KR101486132B1 - 졸-겔 변환 특성을 갖는 고분자를 이용한 미립구의 제조방법 및 이로부터 제조된 미립구 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 졸-겔 변환 특성을 갖는 고분자를 이용한 미립구의 제조방법 및 이로부터 제조된 미립구에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 1차 에멀젼이 투입되는 수성매질에 포함되는 계면활성제로서 졸-겔 변환 특성을 갖는 고분자를 사용하고, 상기 계면활성제로서 사용되는 고분자의 졸-겔 변환 특성을 이용하여 1차 에멀젼 투입 후 형성된 2차 에멀젼 전체를 겔화시킴으로써, 미립구가 형성되기 전에 담체용 고분자 용액의 용매가 수성매질 중으로 빠르게 확산되는 것을 방지하여 미립구의 다공성을 낮추고 표면의 거칠기를 낮추어 구형의 형태를 갖는 미립자를 얻을 수 있으며 생리활성 물질의 봉입률도 증가시킬 수 있는 미립구의 제조방법 및 이로부터 제조된 미립구에 관한 것이다.

Description

졸-겔 변환 특성을 갖는 고분자를 이용한 미립구의 제조방법 및 이로부터 제조된 미립구{A method for preparing microspheres by using a polymer having sol-gel transition property and microspheres prepared thereby}
본 발명은 졸-겔 변환 특성을 갖는 고분자를 이용한 미립구의 제조방법 및 이로부터 제조된 미립구에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 1차 에멀젼이 투입되는 수성매질에 포함되는 계면활성제로서 졸-겔 변환 특성을 갖는 고분자를 사용하고, 상기 계면활성제로서 사용되는 고분자의 졸-겔 변환 특성을 이용하여 1차 에멀젼 투입 후 형성된 2차 에멀젼 전체를 겔화시킴으로써, 미립구가 형성되는 단계에서 담체용 고분자 용액의 용매가 수성매질 중으로 빠르게 확산되는 것을 방지하여 미립구의 다공성을 낮추고 표면의 거칠기를 낮추어 구형의 형태를 갖는 미립자를 얻을 수 있으며 생리활성 물질의 봉입률도 증가시킬 수 있는 미립구의 제조방법 및 이로부터 제조된 미립구에 관한 것이다.
미립자 제조기술의 일반적인 제조방법은 이중유화법(double emulsion method, W/O/W), 상분리법(phase separation method), 분무건조법(spray drying method), 초임계추출법(super critical fluid(SCF) method) 등이 있고 최근에는 균일한 입자 제조가 가능한 단분산(monodispersed) 미립자 제조법 등이 개발되고 있다.
이중유화법은 용매에 생분해성 담체를 용해시키고, 수용성 약물을 수상에 용해시킨 후 1차 에멀젼을 형성시킨 다음, 폴리(비닐 알코올)(PVA)이 용해되어 있는 2차 용액에 상기 1차 에멀젼을 투여하여 미립자를 형성시키는 제조방법이 대표적이다. 타케다(Takeda)사가 이중유화법에 관한 특허(US 4652441)를 등록하고 대량 생산하여 제품화한 이 후 이중유화법에 관련된 다량의 특허가 출원되었다. 특히, 미립자를 구성하는 고분자 조성, 분자량 및 말단기 변화 등을 최적화하여 약물에 따른 미립자의 봉입률 향상 및 초기방출제어의 특징을 가지는 미립자 제조 방법들이 개발되었고, 수용성 약물을 봉입하기 위해 현재까지도 가장 적합한 방법으로 알려져 있다. 그러나, 단점으로는 제조 과정상 온도 및 농도, 교반 속도에 따라 미립자가 다공성을 나타내고 이는 초기 약물 방출률을 높이며 약물의 봉입률을 저하시킨다. 또한 고분자를 용해시키는 용매로 독성이 높은 메틸렌클로라이드를 이용하는데 이것은 수용해도가 20g/L(20℃)로 낮은 편이다. 수용해도가 낮은 유기 용매를 사용해야 수용성 약물을 봉입시키는데 효율적이므로 용매 선정에 제한이 있는 단점이 있다.
상분리법은 1984년 최초 특허 출원되었으며(US 4460563), 관련 제품으로는 Somatuline LA가 있다. 이는 1차 에멀젼을 실리콘 오일 등으로 코아세르베이트를 형성한 후, 고분자를 경화시켜 미립자를 형성시키는 제조방법으로 코아세르베이트의 pH, 온도, 조성의 변화 등으로 미립자의 입자크기, 봉입률 등을 조절하는 것이 기술의 동향이다. 상분리법의 장점으로는 설비에 대한 이슈 없이 화학적 조성의 조절만으로 입자 조절이 가능하다는 것이다. 그러나 다량의 용매를 사용해야 하고 코아세르베이트 형성시 변수가 매우 많은 단점이 있다.
분무건조법은 1차 에멀젼을 고온의 기류(hot air) 상에 분무함으로써 미립자를 형성하는 방법이다. 알케르메스(Alkermes)사에서는 고온의 기류 상에 분무함으로써 봉입 약물이 제한되는 단점을 보완하고, LN2를 이용하여 급냉시키고 에탄올로 추출하는 방법을 개발하였다. 이 냉동 분무건조법 개발 이후 유사 기술 개발이 최근 동향이다. 분무 노즐의 형태 개발 또한 다양한데, 아토마이저(atomizer), 전극(electrode), 초음파분무기(sonicator) 등을 이용하여 미세하고 균일한 입자 형성을 가능하게 하기도 한다. 분무건조법은 대량생산이 용이한 장점이 있지만 구형의 입자 형성이 어렵고 냉동 분무건조법 이외에는 고온의 기류 상에서 분무해야하는 단점이 있다.
초임계추출법은 초임계 유체로서 대표적인 CO2를 역용매(anti-solvent)로 이용하여 1차 에멀젼을 초임계 유체로 분사시키는 기술이다. 초임계추출법은 친환경적이고 잔류 용매 등을 제거하는 추가공정이 필요하지 않은 장점이 있지만 대량생산시 입자 크기 분포 제어가 어려운 단점이 있다.
기존 이중유화법을 이용하여 미립자를 제조하는 경우, 1차 에멀젼을 수성 매질에 투입하여 입자를 형성하고 1차 에멀젼에 사용된 용매가 수성매질로 확산하는 단계가 미립자를 제조하는 데 매우 중요한 단계이다. 이 단계에서 용매가 수성매질로 확산되는 속도에 의해 미립자의 입자크기, 다공성, 표면의 거칠기(roughness), 봉입률 등이 결정된다. 용매 확산 속도는 용매의 종류, 용매의 수용해도, 수성매질의 온도, 수성매질을 구성하는 계면활성제의 종류 및 농도, 교반속도 등으로 결정된다.
상기 단계에서 용매가 수성매질로 확산하는 속도를 빠르게 하기 위하여는 수용해도가 높은 용매를 선택하거나, 수성매질의 온도를 높이거나, 수성 매질을 구성하는 계면활성제의 농도를 감소시키는 등의 방법을 사용할 수 있다. 용매 확산 속도를 빠르게 하면 담체를 구성하는 고분자의 경화시간이 단축되어 미립자의 다공성이 높아지고 입자크기가 상대적으로 크며, 봉입률은 낮아지는 단점이 있다. 이에 따라 에틸아세테이트와 같은 수용해도가 높은 용매는 수성매질에서 빠른 속도로 확산되어 구형 형성이 어렵고, 봉입률이 낮으며, 다공성의 입자가 형성되기가 쉽다. 따라서, 수용해도가 높은 용매를 사용할 때에는 수성매질의 농도를 높히거나, 온도를 낮추어 용매가 빠른 속도로 수성매질로 확산되는 것을 방지해야 한다. US 6565777에서는 에틸아세테이트를 이용한 다단계 미립자 제조방법을 개시하고 있다. 수성매질의 부피를 초기에 감소시켜 에틸아세테이트가 입자 형성전 수성매질로 빠른 속도로 확산되는 것을 방지하여 미립자를 형성하고 이후, 다량의 수성매질로 희석하여 잔류용매를 증발시키는 방법이다. 그러나, 수율이 10-20%로 감소하는 단점이 있다. 따라서, 용매의 제한을 두지 않고 다양한 방법으로 미립자를 형성하기 위해 용매 확산시간을 제어할 수 있는 기술에 대한 수요가 매우 높다.
고분자를 경화시키고, 용매를 수성매질로 확산시키기 위해 통상적으로 교반단계를 거친다. 교반은 상온 교반, 가온 교반, 감압 교반 등이 있다. 상온 교반의 경우, 대량 생산 시 교반시간이 증가하고, 장기간 교반시 수용성 약물은 빠져나오게 되어 봉입률이 낮아진다. 가온교반시에는, 고분자의 경화속도가 높아져 교반시간은 감소하나 다공성을 나타내거나, 함량이 낮아지는 단점이 있다. 감압교반시, 용매가 수성매질로 확산되는 동시에 감압에 의해 증발하여 빠른 시간 내에 용매 증발이 가능하고 의약품용 잔류용매기준에 적합한 미립자를 제조할 수 있는 장점이 있다. 그러나, 감압교반시에는 반응부피가 클 경우 원하는 진공에 도달하기 어렵고 진공도 낮아지는 단점이 있고, 진공의 조절로 교반시 용매의 버블링이 발생하지 않도록 주의해야 한다. 특히 계면활성제가 포함되어 있는 경우에는 버블링 현상이 더 심해져서 진공압력을 조절하는 조건을 설정해야 한다. 이러한 점을 해결하기 위해 US 7029700에서는 수성매질 전체를 냉각시킨 후 감압으로 용매를 제거하는 방법을 사용하였다. 또한, US 6020004에서는 1차 에멀젼을 냉각시켜 동결건조시킴으로써 미립구 입자를 수득하는 제조방법을 개시한바 있다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자들은 1차 에멀젼이 투입되는 수성매질에 포함되는 계면활성제로서 졸-겔 변환 특성을 갖는 고분자를 사용하여 1차 에멀젼 투입 후 형성된 2차 에멀젼 전체를 겔화시킴으로써, 미립구가 형성되는 단계에서 담체용 고분자 용액의 용매가 수성매질 중으로 빠르게 확산되는 것을 방지하여 미립구의 다공성을 낮추고 표면의 거칠기를 낮추어 구형의 형태를 갖는 미립자를 얻을 수 있으며 나아가 용매의 선택이나 기타 교반이나 용매 증발 단계에서의 까다로운 조건에 구속됨 없이 손쉽게 높은 수준의 미립구 봉입률을 달성할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다. 또한 본 발명에 따른 미립구 제조방법에 따를 경우 1차 에멀젼 대비 낮은 2차 에멀젼 부피비로 원하는 양의 미립구를 얻을 수 있으므로 반응부피 감소를 통한 획기적인 공정효율의 증대도 가능하다.
본 발명의 목적은 구형의 형태를 갖는 미립자를 얻을 수 있으며 생리활성 물질의 봉입률도 증가시킬 수 있는 미립구의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법으로부터 제조된 미립구를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 미립구를 유효성분으로 포함하는 약물 전달체를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 담체용 고분자 내에 생리활성 물질이 봉입된 미립구의 제조방법을 제공한다.
1) 생리활성 물질과 담체용 고분자가 혼합된 1차 에멀젼을, 졸-겔 변환(sol-gel transition) 특성을 갖는 고분자가 용해된 수성매질에 투입하여 2차 에멀젼을 형성시키는 단계(단계 1); 및
2) 상기 2차 에멀젼에 대하여 겔화반응을 진행시키는 단계(단계 2).
바람직하기로, 본 발명의 미립구의 제조방법은 상기 단계 2) 이후에 잔류 용매 및 수성매질을 제거하고 미립구를 회수하는 단계(단계 3)를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 1차 에멀젼이 투입되는 수성매질에 포함되는 계면활성제로서 졸-겔 변환 특성을 갖는 고분자를 사용하고, 상기 계면활성제로서 사용되는 고분자의 졸-겔 변환 특성을 이용하여 1차 에멀젼 투입 후 형성된 2차 에멀젼에 대하여 겔화반응을 진행시킴으로써, 미립구가 형성되는 단계에서 담체용 고분자 용액의 용매가 수성매질 중으로 빠르게 확산되는 것을 방지하여 미립구의 다공성을 낮추고 표면의 거칠기를 낮추어 구형의 형태를 갖는 미립자를 얻을 수 있으며 생리활성 물질의 봉입률도 증가시키는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기한 바와 같이 2차 에멀젼을 겔화시키는 방식을 이용함으로써 수용해도가 높은 용매도 사용이 가능하여 용매의 제한이 없는 효과도 갖는다.
또한, 본 발명은 겔화 후 잔류 용매 및 수성매질의 제거 단계에서 교반 과정 없이, 예컨대 진공 건조법 등을 사용하여 잔류 용매 및 수성매질 전체를 증발시킴으로써 빠른 속도로 잔류 용매 및 수성매질을 제거할 수 있고 경우에 따라서는 세척과정 없이 수성매질 전체를 건조시켜 그 자체를 이용할 수도 있는 것을 특징으로 한다.
더 나아가, 교반하지 않고 용매를 빠른 속도로 증발시키므로 반응 부피가 작음에도 불구하고 우수한 봉입률을 가질 수 있어 반응 부피를 현저히 감소시켜 대량생산이 용이한 장점도 있다.
또한, 본 발명은 수성매질에 포함되는 졸-겔 변환 특성을 갖는 계면활성제 고분자의 농도를 조절하여 입자의 크기를 조절할 수 있는 효과가 있다.
상기 단계 1은, 생리활성 물질과 담체용 고분자가 혼합된 1차 에멀젼을, 졸-겔 변환(sol-gel transition) 특성을 갖는 고분자가 용해된 수성매질에 투입하여 2차 에멀젼을 형성시키는 단계로서, 수성매질 중에 계면활성제로서 졸-겔 변환 특성을 갖는 고분자가 용해되어 있는 용액 중에 생리활성 물질과 담체용 고분자를 포함하는 1차 에멀젼을 투입하여 2차 에멀젼을 형성시키는 단계이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "생리활성 물질"은 생물이 생을 영위함에 있어서 생체의 기능을 증진시키거나 혹은 억제시키는 물질로서, 생체 내에서 기능 조절에 관여하는 물질의 결핍이나 과도한 분비에 의해 비정상적인 병태를 보일 때 이를 바로잡아주는 역할을 하는 물질을 의미한다.
본 발명에서, 상기 생리활성 물질은 LHRH(luteinizing hormone-release hormone) 동족체, 펩타이드, 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 구체적으로, 상기 생리활성 물질로는 LHRH 동족체 중 작용제(agonist)로서 고세렐린, 초산 류프롤라이드, 트립토렐린, 부세렐린, 나파렐린 등을 사용할 수 있고, 길항제로서 세트로렐릭스, 및 알지타이드 등을 사용할 수 있다. 이 외에도 단백질, DNA, 화학 약물(chemical drug) 등 수용성 및 비수용성 약물 모두를 제한 없이 사용할 수 있다. 또한, 상기 생리활성 물질은 단독, 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기한 바와 같이 본 발명은 겔화 반응에 의해 담체용 고분자 용액의 용매가 수성매질로 확산되는 것을 제어하므로, 담체용 고분자를 용해시키기 위해 사용하는 용매의 종류에 특별한 제한이 없다. 예시적으로, 본 발명에서, 상기 1차 에멀젼은 상기 담체용 고분자를 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아마이드, 및 에틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 용매에 용해시켜 만들 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어 "담체용 고분자"는 생리활성 물질을 전달하기 위해 이를 담지하는 역할을 하는 고분자를 의미한다.
본 발명에서, 상기 담체용 고분자로는 통상의 고분자들이 사용될 수 있다. 바람직하기로, 상기 담체용 고분자는 생분해성 고분자일 수 있다. 구체적으로, 상기 담체용 고분자는 폴리락타이드(polylactide, PLA), 폴리글로콜라이드(polyglycolide, PGA), 폴리(락타이드-코-글리코라이드)(polylactide-co-glycolide, PLGA) 등의 폴리에스테르(polyester), 폴리오르토에스테르(polyorthoester), 폴리안히드라이드(polyanhydride), 폴리아미노산(polyaminoacid), 폴리아세탈(polyacetal), 폴리시아노아크릴레이트(polycyanoacrylate), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리디옥사논, 폴리알킬렌알킬레이트 등으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 단계 1)에서 사용 가능한 수성매질로는 물을 예로 들 수 있지만 물에 국한되지 않고 약물을 용해시킬 수 있는 모든 용매가 가능하다.
통상적으로 이중유화법의 2차 에멀젼에는 입자의 형성을 용이하게 하기 위해 계면활성제가 첨가된다. 가장 대표적으로는 비이온성 계면활성제인 폴리(비닐 알코올)을 예로 들 수 있다. 이에 국한하지 않고 폴리소르베이트, 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜 등이 사용될 수 있다. 본 발명에서는 이러한 통상적인 계면활성제를 대체하여 졸-겔 변환의 특성을 갖는 고분자를 계면활성제로 이용하여 입자를 형성시키고 용매의 빠른 증발을 위해 겔화시키는 과정으로 제조방법을 개발하였다. 보통 1차 에멀젼을 2차 에멀젼에 투입시 담체용 고분자가 빠른 속도로 경화하고, 용매를 증발시키기 위해 2차 에멀젼의 부피가 1차 에멀젼의 부피 대비 100-200배 이상 달해야 한다. 부피비가 낮을 경우 담체용 고분자의 경화속도가 느려지고 그만큼 약물의 봉입효율이 낮아진다. 본 발명에서는 부피비가 10-20배 정도이지만 겔화되어 교반하지 않고 용매를 빠른 속도로 증발시키므로 반응 부피가 작음에도 불구하고 봉입효율이 높아지는 특징이 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "졸-겔 변환(sol-gel transition) 특성을 갖는 고분자"는 특정 자극에 의해 졸 상태로부터 겔 상태로 변환되는 특성을 갖는 고분자를 의미한다. 상기 특정 자극은 고분자 종류에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 온도 변화, 압력 변화, pH 변화, 또는 염의 첨가 등이 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 졸-겔 변환(sol-gel transition) 특성을 갖는 고분자는 졸-겔 변환이 가능하고 입자 형성을 용이하게 하는 고분자라면 제한 없이 사용이 가능하다. 구체적으로, 졸-겔 변환 특성을 갖는 고분자로는 메틸 셀룰로즈(methyl cellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로즈(hydroxypropylmethylcellulose, HPMC), 에틸히드록시에틸셀룰로즈(ethylhydroxyethylcellulose, EHEC), 자일로글루칸(xyloglucan), 키토산(chitosan), 폴리(N-이소프로필아미드)(poly(N-isopropylamide), PNIPAM), 폴리(N-이소프로필아미드-코-아크릴산)(poly(N-isopropylamide-co-acrylic acid)), 폴록사머(poloxamer, PEO-PPO-PEO), Poloxamer-g-PAA, PAA-g-poloxamer, PEO-PLGA-PEO, 및 폴리(비닐 알코올)(poly(vinyl alcohol))로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 단계 2)는, 상기 2차 에멀젼에 대하여 겔화반응을 진행시키는 단계로서, 수성매질 중으로 확산되는 용매의 확산속도를 늦추기 위하여 상기 2차 에멀젼을 겔화시키는 단계이다.
상기 단계 2)에서, 2차 에멀젼이 겔화됨으로써 용매의 수용해도는 급격히 낮아지고, 이로써 용매의 종류에 제한 없이 미립자 형성이 가능하다.
상기 단계 2)에서, 겔화는 상기 단계 1)에서 설명한 바와 같이 사용된 졸-겔 변환 특성을 갖는 고분자의 종류에 따라 공지의 방법으로 적절히 수행될 수 있다. 예를 들어, 메틸 셀룰로즈의 경우 적정 농도의 NaCl을 첨가하거나, NaCl를 첨가하고 가온하여 겔화시킬 수 있으며, 폴록사머의 경우 폴록사머의 종류 및 농도에 따라 다르겠지만, 가온하여, 바람직하기로 35 내지 50℃, 가장 바람직하기로 40℃로 가온하여 겔화시킬 수 있다. 또한, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 에틸히드록시에틸셀룰로즈, 자일로글루칸, 키토산, 폴리(N-이소프로필아미드), 폴리(N-이소프로필아미드-코-아크릴산), Poloxamer-g-PAA, PAA-g-poloxamer, PEO-PLGA-PEO, 폴리(비닐 알코올)의 경우 겔화될 수 있는 적절한 농도에서, 적정 온도로 가온하면 겔화시킬 수 있으며, 경우에 따라서는 NaCl과 같은 첨가제를 첨가할 수도 있고, 경우에 따라서는 pH를 조절할 수도 있다.
상기 단계 3은, 잔류 용매 및 수성매질을 제거하여 미립구를 회수하는 단계로서, 겔화물로부터 용매를 제거하여 미립구를 회수하는 단계이다.
바람직하기로, 상기 단계 3)의 잔류 용매 및 수성매질의 제거는 진공 건조법을 사용하여 수행할 수 있다. 구체적으로, 상기 진공 건조법은 0~0.99 Torr의 범위를 갖는 진공 하에서 용매를 증발시킴으로써 수행될 수 있다.
상기 단계 3)에서, 진공 건조법을 사용하여 잔류 용매 및 수성매질 전체를 증발시킴으로써 빠른 속도로 잔류용매 및 수성매질을 제거할 수 있고 경우에 따라서는 세척과정 없이 수성매질 전체를 건조시켜 그 자체를 이용할 수도 있다. 이와 같이 본 발명의 제조방법에 따를 경우 용매의 제거를 위해 통상 수행되는 교반 과정을 생략할 수 있으므로 교반 과정을 거치는 동안 봉입된 약물이 빠져나와 봉입률이 낮아지거나 잔류 용매의 잔존 등의 기존 이중유화법의 단점을 극복할 수 있다.
상기 본 발명에 따른 제조방법의 또 다른 장점은 미립구를 형성하는 담체용 고분자를 녹일 수 있는 용매가 제한되지 않는다는 점이다. 수용해도가 높아 혼화성(miscibility)이 높은 에틸아세테이트, 아세톤 등은 종래 이중유화법으로 제조할 경우 구형이 형성되지 않거나 봉입률이 대략적으로 50% 미만으로 상당히 낮은 경향을 보인다. 원인으로는 다양한 요소가 존재하지만 그 중에서도 미립구가 구형으로 형성이 되기 전에 용매가 수성매질로 빠르게 확산하기 때문이다. 구형을 형성하고 봉입률을 높이기 위해서는 용매의 수용해도를 감소시켜야 한다. 본 발명에서는 졸-겔 변환 특성을 가지는 고분자를 적절한 농도로 수성매질 중에 용해시키고 여기에 1차 에멀젼을 투입하여 2차 에멀젼을 형성시킨 후 2차 에멀젼 전체를 겔화시켜 용매의 수용해도를 감소시킨다. 이러한 제조 방법으로는 에틸아세테이트를 이용해도 봉입률이 70 내지 100 중량%이고 입자크기가 5 내지 10 ㎛로 균일하게 형성될 수 있는 특장점이 있다.
또한, 졸-겔 변환 특성을 가지는 고분자의 농도를 조절함으로써 1 내지 10 ㎛ 범위의 입자크기를 갖는 균일하고 작은 미립자 형성이 가능하다. 더 나아가, 2차 에멀젼 형성시, 종래 제조방법의 1/10 내지 1/20로 반응 부피를 현저히 감소시킬 수 있어 대량생산시 매우 유리한 장점이 있다.
또한, 본 발명은 상기 방법으로 제조된 담체용 고분자 내에 생리활성 물질이 봉입된 미립구를 제공한다.
즉, 본 발명의 미립구는 담체용 고분자 내에 생리활성 물질을 봉입한 미립구에 있어서, 담체용 고분자 및 생리활성 물질을 졸-겔 변환 특성을 갖는 고분자로 유화시켜 형성한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 미립구를 유효성분으로 포함하는 약물 전달체를 제공한다.
본 발명에서, 상기 약물 전달체는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 pH 조절제를 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 약물 전달체는 주사제의 형태일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 약물 전달체가 주사제의 형태일 경우, 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 주사용수이며, pH 조절제는 염산 등의 산, 또는 수산화 나트륨과 같은 염기일 수 있다. 이때 주사제의 pH는 바람직하기로 약 6.0 내지 8.0, 더욱 바람직하기로 약 7.2 내지 7.8로 조절할 수 있다.
또한, 본 발명은 담체용 고분자 내에 생리활성 물질이 봉입된 미립구에 있어서, 담체용 고분자 및 생리활성 물질이 졸-겔 변환 특성을 갖는 고분자에 의해 유화되어 형성되는 미립구를 제공한다.
본 발명에서, 상기 담체용 고분자, 생리활성 물질 및 졸-겔 변환 특성을 갖는 고분자는 상기 미립구의 제조방법에서 설명한 바와 동일한 것을 사용할 수 있다.
본 발명은 생리활성 물질의 수용액과 용매 중에 용해시킨 담체용 고분자 용액을 포함하는 1차 에멀젼을, 수성매질 중의 졸-겔 변환(sol-gel transition) 특성을 갖는 고분자의 용액에 투입하여 2차 에멀젼을 형성한 후, 상기 2차 에멀젼을 겔화시킨 다음 용매를 제거하여 미립구를 회수함으로써 미립구가 형성되기 전에 담체용 고분자 용액의 용매가 수성매질 중으로 빠르게 확산되는 것을 방지하여 미립구의 다공성을 낮추고 표면의 거칠기를 낮추어 구형의 형태를 갖는 미립자를 얻을 수 있으며 생리활성 물질의 봉입률도 증가시킬 수 있다. 또한, 2차 에멀젼 전체를 겔화시키는 방식을 이용함으로써 수용해도가 높은 용매도 사용이 가능하여 용매의 제한이 없는 효과도 갖는다. 더 나아가, 겔화 후 용매의 제거 단계에서 진공 건조법을 사용하여 잔류 용매 및 수성매질 전체를 증발시킴으로써 빠른 속도로 잔류용매 및 수성매질을 제거할 수 있고 경우에 따라서는 세척과정 없이 수성매질 전체를 건조시켜 그 자체를 이용할 수도 있다. 또한, 수성매질에 포함되는 졸-겔 변환 특성을 갖는 고분자의 농도를 조절하여 입자의 크기를 조절할 수 있는 효과가 있고 교반 과정이 생략가능하다. 더 나아가, 반응 부피를 현저히 감소시켜 대량생산이 용이한 장점도 있다.
도 1은 실시예 2, 5 및 비교예 2에 따라 제조된 미립구 표면의 SEM(scanning electron microscope) 사진이다. 이때 a는 실시예 2의 메틸 셀룰로즈를 이용한 미립구, b는 실시예 5의 폴록사머를 이용한 미립구, c는 비교예 2의 미립구를 나타낸다.
도 2는 실시예 1 내지 5에 따라 제조된 미립구의 in-vitro 방출시험 결과를 나타낸 그래프이다. 이때 ▲는 실시예 1, □는 실시예 2, ○는 실시예 3, ◆는 실시예 4, ■는 실시예 5의 미립구를 나타낸다.
이하, 실시예를 통해 본 발명의 구성 및 효과를 보다 더 구체적으로 설명하고자 하나, 이들 실시예는 본 발명의 예시적인 기재일뿐 본 발명의 범위가 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 메틸 셀룰로즈의 겔화를 이용한 초산 류프롤라이드 함유 미립구의 제조
초산 류프롤라이드 100mg을 증류수 100㎕에 용해한 다음 PLGA(Resomer RG502H) 900mg을 에틸아세테이트 1mL에 용해한 고분자 용액에 혼합하여 1차 에멀젼을 제조하였다. 제조된 1차 에멀젼을 미리 제조된 10% 메틸셀룰로오스를 함유하는 20mL 증류수 용액에 호모게나이저로 분산시켰다. 2차 에멀젼을 형성한 후 NaCl 1g을 첨가하고 40℃로 온도를 올려 겔화시켰다. 진공상태에서 2시간 동안 잔류 용매 및 매질을 제거하고 고형화된 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구는 증류수로 수회 세척한 후 동결건조하였다.
실시예 2: 메틸 셀룰로즈의 겔화를 이용한 초산 류프롤라이드 함유 미립구의 제조
초산 류프롤라이드 90mg을 증류수 100㎕에 용해한 다음 PLGA(Resomer RG502H) 810mg을 에틸아세테이트 1mL에 용해한 고분자 용액에 혼합하여 1차 에멀젼을 제조하였다. 제조된 1차 에멀젼을 미리 제조된 7.5% 메틸셀룰로오스를 함유하는 20mL 증류수 용액에 호모게나이저로 분산시켰다. 2차 에멀젼을 형성한 후 NaCl 1g을 첨가하고 40℃로 온도를 올려 겔화시켰다. 진공상태에서 2시간 동안 잔류 용매 및 매질을 제거하고 고형화된 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구는 증류수로 수회 세척한 후 동결건조하였다.
실시예 3: 메틸 셀룰로즈의 겔화를 이용한 초산 류프롤라이드 함유 미립구의 제조
초산 류프롤라이드 160mg을 증류수 100㎕에 용해한 다음 PLGA(Resomer RG502H) 640mg을 에틸아세테이트 1mL에 용해한 고분자 용액에 혼합하여 1차 에멀젼을 제조하였다. 제조된 1차 에멀젼을 미리 제조된 7.5% 메틸셀룰로오스를 함유하는 20mL 증류수 용액에 호모게나이저로 분산시켰다. 2차 에멀젼을 형성한 후 NaCl 1g을 첨가하고 40℃로 온도를 올려 겔화시켰다. 진공상태에서 2시간 동안 잔류 용매 및 매질을 제거하고 고형화된 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구는 증류수로 수회 세척한 후 동결건조하였다.
실시예 4: 메틸 셀룰로즈의 겔화를 이용한 초산 류프롤라이드 함유 미립구의 제조
초산 류프롤라이드 160mg을 증류수 150㎕에 용해한 다음 PLGA(Lakeshore 5050DLG2A) 640mg을 에틸아세테이트 1mL에 용해한 고분자 용액에 혼합하여 1차 에멀젼을 제조하였다. 제조된 1차 에멀젼을 미리 제조된 7.5% 메틸셀룰로오스를 함유하는 20mL 증류수 용액에 호모게나이저로 분산시켰다. 2차 에멀젼을 형성한 후 NaCl 1g을 첨가하고 40℃로 온도를 올려 겔화시켰다. 진공상태에서 2시간 동안 잔류 용매 및 매질을 제거하고 고형화된 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구는 증류수로 수회 세척한 후 동결건조하였다.
실시예 5: 폴록사머의 겔화를 이용한 초산 류프롤라이드 함유 미립구의 제조
초산 류프롤라이드 100mg을 증류수 100㎕에 용해한 다음 PLGA(PLGA5005) 900mg을 에틸아세테이트 1mL에 용해한 고분자 용액에 혼합하여 1차 에멀젼을 제조하였다. 제조된 1차 에멀젼을 미리 제조된 18% 폴록사머(poloxamer407)를 함유하는 20mL 증류수 용액에 호모게나이저로 분산시켰다. 2차 에멀젼을 형성한 후 40℃로 온도를 올려 겔화시켰다. 그 다음 진공상태에서 2시간 동안 잔류 용매 및 매질을 제거하고 고형화된 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구는 증류수로 수회 세척한 후 동결건조하였다.
실시예 6: 폴록사머의 겔화를 이용한 초산 류프롤라이드 함유 미립구의 제조
초산 류프롤라이드 60mg을 증류수 100㎕에 용해한 다음 PLGA(Resomer RG502H) 540mg을 에틸아세테이트 1mL에 용해한 고분자 용액에 혼합하여 1차 에멀젼을 제조하였다. 제조된 1차 에멀젼을 미리 제조된 18% 폴록사머(poloxamer407)를 함유하는 20mL 증류수 용액에 호모게나이저로 분산시켰다. 2차 에멀젼을 형성한 후 40℃로 온도를 올려 겔화시켰다. 그 다음 진공상태에서 2시간 동안 잔류 용매 및 수성매질을 제거하고 고형화된 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구는 증류수로 수회 세척한 후 동결건조하였다.
실시예 7: 폴록사머의 겔화를 이용한 초산 류프롤라이드 함유 미립구의 제조
초산 류프롤라이드 200mg을 증류수 300㎕에 용해한 다음 PLGA(Resomer RG503H) 800mg을 에틸아세테이트 3mL에 용해한 고분자 용액에 혼합하여 1차 에멀젼을 제조하였다. 제조된 1차 에멀젼을 미리 제조된 20% 폴록사머(poloxamer407)를 함유하는 20mL 증류수 용액에 호모게나이저로 분산시켰다. 2차 에멀젼을 형성한 후 40℃로 온도를 올려 겔화시켰다. 그 다음 진공상태에서 2시간 동안 잔류 용매 및 수성매질을 제거하고 고형화된 미립구를 제조하였다. 제조된 미립구는 증류수로 수회 세척한 후 동결건조하였다.
비교예 1: 종래 이중유화법을 이용한 초산 류프롤라이드 함유 미립구의 제조
초산 류프롤라이드 50mg을 증류수 100㎕에 용해한 다음 PLGA(Lakeshore 7525DLPLG2A) 450mg을 메틸렌클로라이드 1mL에 용해한 고분자 용액에 혼합하여 1차 에멀젼을 제조하였다. 제조된 1차 에멀젼을 미리 제조된 1% 폴리비닐알코올(분자량 30,000-50,000)을 함유하는 200mL 증류수 용액에 호모게나이저로 분산시켰다. 2차 에멀젼을 형성한 후 2시간 동안 교반시키며 잔류 용매 및 수성매질을 제거하였다. 고형화된 미립구는 증류수로 수회 세척한 후 동결건조하였다.
비교예 2: 종래 이중유화법을 초산 류프롤라이드 함유 미립구의 제조
초산 류프롤라이드 100mg을 증류수 100㎕에 용해한 다음 PLGA(Lakeshore 7525DLPLG2A) 900mg을 메틸렌클로라이드 1mL에 용해한 고분자 용액에 혼합하여 1차 에멀젼을 제조하였다. 제조된 1차 에멀젼을 미리 제조된 1% 폴리비닐알코올(분자량 30,000-50,000)을 함유하는 350mL 증류수 용액에 호모게나이저로 분산시켰다. 2차 에멀젼을 형성한 후 2시간 동안 교반시키며 잔류 용매 및 수성매질을 제거하였다. 고형화된 미립구는 증류수로 수회 세척한 후 동결건조하였다.
비교예 3: 고분자 용매로 에틸아세테이트를 이용한 초산 류프롤라이드 함유 미립구의 제조
비교예1과 2의 방법으로 에틸아세테이트 이용한 미립구 제조시 구형의 입자가 형성되지 않고 봉입률이 10% 미만으로 되어 종래 이중유화법으로는 제조가 불가능한 것으로 확인되었다. 따라서, 에틸아세테이트를 이용한 미립구를 제조하기 위해 통상적으로 사용하는 다단계 미립구 형성법을 이용하여 비교예로 이용하였다. 초산 류프롤라이드 50mg을 증류수 100㎕에 용해한 다음 PLGA(Lakeshore 7525DLPLG2A) 500mg을 에틸아세테이트 1mL에 용해한 고분자 용액에 혼합하여 1차 에멀젼을 제조하였다. 제조된 1차 에멀젼을 미리 제조된 1% 폴리비닐알코올(분자량 30,000-50,000)과 10% NaCl을 함유하는 6mL 증류수 용액에 호모게나이저로 분산시켰다. 형성된 2차 에멀젼을 1% 폴리비닐알코올과 10% NaCl을 함유하는 10ml 증류수 용액에 첨가하여 3차 에멀젼을 형성하고, 1% 폴리비닐알코올과 10% NaCl을 함유하는 200ml 증류수에 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 고형화된 미립구는 증류수로 수회 세척한 후 동결건조하였다.
하기 표 1에 실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 2의 성분 및 함량을 요약하였다.
구분 PLGA 농도
(mg/ml)		 PLGA용
용매		 API 첨가량
(중량%)		 API용 용매
(DW, v/v)		 수성매질 내 계면활성제 계면활성제 농도
(%)		 수성매질 부피
(ml)
실시예 1 900 에틸아세
테이트		 10 10 메틸 셀룰로즈 10 20
실시예 2 810 에틸아세
테이트		 10 10 메틸 셀룰로즈 7.5 20
실시예 3 640 에틸아세
테이트		 20 10 메틸 셀룰로즈 7.5 20
실시예 4 640 에틸아세
테이트		 20 15 메틸 셀룰로즈 7.5 20
실시예 5 900 에틸아세
테이트		 10 15 폴록사머 18 20
실시예 6 540 에틸아세
테이트		 10 10 폴록사머 18 20
실시예 7 800 에틸아세
테이트		 20 10 폴록사머 20 20
비교예 1 450 메틸렌
클로라이드		 10 10 폴리(비닐 알코올) 1 200
비교예 2 900 메틸렌
클로라이드		 10 10 폴리(비닐 알코올) 1 350
비교예 3 500 에틸아세테이트 10 10 폴리(비닐 알코올) 1 200
실험예 1: 초산 류프롤라이드 함유 미립구의 표면형태 측정
실시예 2, 5 및 비교예 2에 따라 제조된 미립구의 표면을 주사전자현미경(SEM)을 사용하여 관찰하고, 그 측정결과를 도 1a, 도 1b 및 도 1c에 각각 나타내었다.
측정결과 메틸 셀룰로즈와 폴록사머의 겔화를 이용한 실시예 2 및 5의 미립구의 경우, 표면에 다공성이 적어 비교적 매끈한 표면을 나타내었고, 입자의 크기도 균일한 분포를 나타내었다. 이에 비해 폴리(비닐 알코올)을 이용하여 종래 이중유화법으로 제조한 비교예 2의 미립구의 경우, 표면에 다공성이 보이고, 울퉁불퉁한 표면을 나타내며, 불규칙적인 형태를 갖는 큰 입자가 관찰되었다.
한편, 실시예 2, 3 및 4에 따라 제조된 미립구의 경우보다 실시예 1과 5에 따라 제조된 미립구의 경우가 작은 입자 크기를 가지는 것으로 확인되었다(미도시).
실험예 2: 미립구의 초산 류프롤라이드 봉입량 측정
약물의 봉입률은 미립구 일정량을 디메틸설폭시드(DMSO)에 완전히 용해시킨 후 실린지 필터로 여과하여 검액으로 사용하고, HPLC를 이용하여 미립구 내에 봉입되어 있는 약물의 함량을 측정하였다. 이때 HPLC 분석을 위해 C18 컬럼(150 mm L. × 4.6 mm I.D. 5㎛)과 Gemini-NX C18 컬럼(4.0 mm L. × 3.0 mm I.D.)을 사용하였다. 시료의 용매 및 이동상은 포타슘카보네이트와 25% 아세토니트릴(ACN) 수용액(pH 7.0)이며, UV 220nm에서 검출하였다.
제조된 미립구 중 약물의 함량을 측정하여 그 봉입률을 하기 표 2에 나타내었다.
구분 약물 봉입률(중량%)
실시예 1 79.8
실시예 2 89.3
실시예 3 88.0
실시예 4 100.0
실시예 5 83.6
실시예 7 83.6
비교예 1 99
비교예 2 45.3
비교예 3 30
상기 표 2를 통해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 대부분의 미립구 제형의 경우 고분자 담체를 용해시키기 위해 수용해도가 높은 용매인 에틸아세테이트를 사용한 경우에도 약물 봉입률이 70-100 중량%인 것으로 확인되었다. 반면, 본 발명에 따른 졸겔 변환 특성을 갖는 고분자를 이용하지 않은 경우에는 독성이 높은 용매인 메틸렌클로라이드를 사용할 때 약물 봉입효율이 45~99.5 중량% 범위 내에서 확인되었으나 에틸아세테이트를 사용한 경우 봉입률이 30 중량%를 넘지 못하는 것으로 확인되었다.
실험예 3: 초산 류프롤라이드 함유 미립구의 in - vitro 방출시험
본 발명의 초산 류프롤라이드 함유 미립구의 in-vitro 방출시험을 하기와 같이 수행하였다.
먼저, 시험액은 0.1 mol/L 젖산 200mL, 20(w/v)% 폴리소르베이트 80 5mL 및 2(w/v)% 폴리(비닐 알코올)(PVA) 200mL를 동일 용기에 취해 증류수를 첨가하여 1000mL로 만들어 제조하였다. 그 다음, 제조된 미립구 100mg를 120ml 유리시험관에 넣은 다음 시험액 100ml를 넣고 고무마개로 밀봉하여 즉시 흔들어 섞은 후 알루미늄 마개로 닫았다. 48±0.5℃에서 인큐베이션하면서 1, 9 및 48시간 후 주사바늘 23 게이지를 장착한 유리주사기를 사용하여 각 현탁액 1ml씩을 뽑아내었다. 그 다음, 즉시 원심 분리하여 얻은 상층액을 검액으로 하여 HPLC 분석하고, 그 방출결과를 표 3 및 도 3에 나타내었다.
시간 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예1 비교예2
1시간 14.9 6.3 2.1 9.3 13.1 9.6 10.4
9시간 52.8 32.3 34.2 42.4 60.4 33.4 39.7
48시간 89.6 90.0 85.3 102.7 85.1 87.1 88.4
방출률(%)은 여러 가지 복합적인 요인에 따라 다르겠지만 일반적으로 약물의 확산속도가 빠르고, 같은 중량일 때, 표면적이 커지는 효과가 있는 작은 입자들의 방출속도가 더 빠르다.
상기 표 3을 보면, 본 발명에 따라 제조된 미립구의 경우 전체적인 방출률이 85% 이상으로 실시예의 미립구가 높은 약물 봉입량에도 불구하고 비교예의 미립구와 유사한 방출거동을 보임을 알 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 단계를 포함하는 생분해성 고분자 내에 생리활성 물질이 봉입된 미립구의 제조방법:
    1) 생리활성 물질과 생분해성 고분자가 혼합된 1차 에멀젼을, 메틸 셀룰로즈(methyl cellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로즈(hydroxypropylmethylcellulose, HPMC), 에틸히드록시에틸셀룰로즈(ethylhydroxyethylcellulose, EHEC), 자일로글루칸(xyloglucan), 키토산(chitosan), 폴리(N-이소프로필아미드)(poly(N-isopropylamide), PNIPAM), 폴리(N-이소프로필아미드-코-아크릴산)(poly(N-isopropylamide-co-acrylic acid)), 폴록사머(poloxamer, PEO-PPO-PEO), Poloxamer-g-PAA, PAA-g-poloxamer, PEO-PLGA-PEO, 및 폴리(비닐 알코올)(poly(vinyl alcohol))로 이루어진 군에서 선택된 졸-겔 변환(sol-gel transition) 특성을 갖는 고분자가 용해된 수성매질에 투입하여 2차 에멀젼을 형성시키는 단계(단계 1); 및
    2) 상기 2차 에멀젼에 대하여 겔화반응을 진행시키는 단계(단계 2).
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 2) 이후에 잔류 용매 및 수성매질을 제거하고 미립구를 회수하는 단계(단계 3)를 추가로 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 생리활성 물질은 LHRH(luteinizing hormone-release hormone) 동족체, 펩타이드, 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 생리활성 물질은 고세렐린, 초산 류프롤라이드, 트립토렐린, 부세렐린, 나파렐린, 세트로렐릭스, 및 알지타이드로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 1차 에멀젼은 상기 생분해성 고분자를 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아마이드, 및 에틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 용매에 용해시켜 만드는 것인 방법.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 및 폴리(락타이드-코-글리코라이드)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 방법.
  8. 삭제
  9. 제2항에 있어서, 상기 단계 3)의 잔류 용매 및 수성매질의 제거는 0~0.99 Torr의 범위를 갖는 진공 하에서 잔류 용매 및 수성매질을 증발시킴으로써 수행되는 방법.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 생분해성 고분자 내에 생리활성 물질이 봉입된 미립구에 있어서, 상기 미립구는 생분해성 고분자 및 생리활성 물질이 메틸 셀룰로즈(methyl cellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로즈(hydroxypropylmethylcellulose, HPMC), 에틸히드록시에틸셀룰로즈(ethylhydroxyethylcellulose, EHEC), 자일로글루칸(xyloglucan), 키토산(chitosan), 폴리(N-이소프로필아미드)(poly(N-isopropylamide), PNIPAM), 폴리(N-이소프로필아미드-코-아크릴산)(poly(N-isopropylamide-co-acrylic acid)), 폴록사머(poloxamer, PEO-PPO-PEO), Poloxamer-g-PAA, PAA-g-poloxamer, PEO-PLGA-PEO, 및 폴리(비닐 알코올)(poly(vinyl alcohol))로 이루어진 군에서 선택된 졸-겔 변환 특성을 갖는 고분자에 의해 유화되어 형성되는 미립구.
  14. 제13항에 있어서, 상기 미립구는 메틸셀룰로오스 또는 폴록사머에 의해 유화되어 형성되는 것인 미립구.
  15. 생분해성 고분자 내에 생리활성 물질이 봉입된 미립구에 있어서, 상기 미립구는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 및 폴리(락타이드-코-글리코라이드)로 이루어진 군에서 선택된 생분해성 고분자; 및 고세렐린, 초산 류프롤라이드, 트립토렐린, 부세렐린, 나파렐린, 세트로렐릭스, 및 알지타이드로 이루어진 군에서 선택된 생리활성 물질이, 메틸 셀룰로즈(methyl cellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로즈(hydroxypropylmethylcellulose, HPMC), 에틸히드록시에틸셀룰로즈(ethylhydroxyethylcellulose, EHEC), 자일로글루칸(xyloglucan), 키토산(chitosan), 폴리(N-이소프로필아미드)(poly(N-isopropylamide), PNIPAM), 폴리(N-이소프로필아미드-코-아크릴산)(poly(N-isopropylamide-co-acrylic acid)), 폴록사머(poloxamer, PEO-PPO-PEO), Poloxamer-g-PAA, PAA-g-poloxamer, PEO-PLGA-PEO, 및 폴리(비닐 알코올)(poly(vinyl alcohol))로 이루어진 군에서 선택된 졸-겔 변환 특성을 갖는 고분자에 의해 유화되어 형성되는 미립구.
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