JPS61210081A - ラブダン誘導体およびそれらの製造方法 - Google Patents
ラブダン誘導体およびそれらの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はラブダン類に関する。より詳細には、本発明は
、式I H2OCH3 〔式中、 (a) R1は水素、式R2C0(式中R2は水素ま
たは低級アルキルである)で示される基、または弐R4
R4R5Si (式中R3、R4およびR5は各々独立
して低級アルキルである)で示される基であり、 式R1oo(CH2)n(式中R10は水素または低級
アルキルであシそしてnは1.2または3である)で示
される基または式R11R12NCHR15(式○ 中R1,は水素、低級アルキル、式(CH3) 5co
cは式R14C○(式中R14は水素または低級アルキ
ルである)で示される基で6D、R12は水素または低
級アルキルであシ、R13は水素、低級アルキル、ベン
ジルまたは式CH20Hで示XはCHR,5(式中R1
5は水素、低級アルキルまたは式0R16(式中R16
は水素、低級アルキルまたは弐〇0R17(式中R1は
低級アルキルである)で示される基である)で示される
基である)であり、そしてmは0または1である)で示
される基;または弐NR15(式中R1sは低級アルキ
ルである)で示される基を形成する)でアシ;そしてR
6とR7は一緒に式C○で示される基または式SOで示
される基を形成し、 (C) R9は水素であり、 (d) R1とR9は一緒になって弐〇〇で示される
基、式SOで示される基または式CHNR19R20(
式中R19およびR20は各々独立して低級アルキルで
あり、そしてR19とR20はそれらが結合しよびmは
前述のとおりである)で示される基を形成する)で示さ
れる基を形成するが、ただし くe) Ryが水素またはR6co (式中R8は水
素または低級アルキルである)であ#) j R1が水
素、R2CoまたはR4R4R5Si (式中R5、R
4オヨびR5は前述のとおりである)であシ;そしてR
9が水素である場合には、R6は水素またはR8C0(
式中R8は水素または低級アルキルである)ではなく、 (f) R9が水素でありセしてR6とR7が一緒に
なってCot−表わす場合にはR1は水素またはR2C
’0ではなく、 (g) R(5が水素またはR,3co (式中R8
は水素または低級アルキルである)であす;そしてR7
が水素またはR6co (式中R8は水素または低級ア
ルキルである)である場合;あるいはR6とR7が一緒
になってCoまたはSOを表わす場合には、R1とR9
が一緒になってCOまたはSOを表わすことはない〕 で示されるラブダン類;それらの光学および幾何異性体
、またはそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩に関する
。それらは、単独または不活性助剤と組合せて眼内圧の
低下に有用である。
、式I H2OCH3 〔式中、 (a) R1は水素、式R2C0(式中R2は水素ま
たは低級アルキルである)で示される基、または弐R4
R4R5Si (式中R3、R4およびR5は各々独立
して低級アルキルである)で示される基であり、 式R1oo(CH2)n(式中R10は水素または低級
アルキルであシそしてnは1.2または3である)で示
される基または式R11R12NCHR15(式○ 中R1,は水素、低級アルキル、式(CH3) 5co
cは式R14C○(式中R14は水素または低級アルキ
ルである)で示される基で6D、R12は水素または低
級アルキルであシ、R13は水素、低級アルキル、ベン
ジルまたは式CH20Hで示XはCHR,5(式中R1
5は水素、低級アルキルまたは式0R16(式中R16
は水素、低級アルキルまたは弐〇0R17(式中R1は
低級アルキルである)で示される基である)で示される
基である)であり、そしてmは0または1である)で示
される基;または弐NR15(式中R1sは低級アルキ
ルである)で示される基を形成する)でアシ;そしてR
6とR7は一緒に式C○で示される基または式SOで示
される基を形成し、 (C) R9は水素であり、 (d) R1とR9は一緒になって弐〇〇で示される
基、式SOで示される基または式CHNR19R20(
式中R19およびR20は各々独立して低級アルキルで
あり、そしてR19とR20はそれらが結合しよびmは
前述のとおりである)で示される基を形成する)で示さ
れる基を形成するが、ただし くe) Ryが水素またはR6co (式中R8は水
素または低級アルキルである)であ#) j R1が水
素、R2CoまたはR4R4R5Si (式中R5、R
4オヨびR5は前述のとおりである)であシ;そしてR
9が水素である場合には、R6は水素またはR8C0(
式中R8は水素または低級アルキルである)ではなく、 (f) R9が水素でありセしてR6とR7が一緒に
なってCot−表わす場合にはR1は水素またはR2C
’0ではなく、 (g) R(5が水素またはR,3co (式中R8
は水素または低級アルキルである)であす;そしてR7
が水素またはR6co (式中R8は水素または低級ア
ルキルである)である場合;あるいはR6とR7が一緒
になってCoまたはSOを表わす場合には、R1とR9
が一緒になってCOまたはSOを表わすことはない〕 で示されるラブダン類;それらの光学および幾何異性体
、またはそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩に関する
。それらは、単独または不活性助剤と組合せて眼内圧の
低下に有用である。
本発明のラブダンの下位に属するものとして式I〔式中
、 (a) R1およびR9は水素でありそしてR6は式
R8C0(式中R8は式R11R12NCHR15(式
中R11、Rj2およびR13は前述のとおりである)
で示される基である)で示される基であるか、(b)
R1およびR9は水素でるり、そしてR7は式Rnc
o (式中R8は式R11R12NCHR1s (式中
R11、R12およびR11Sは前述のとおシである)
で示される基である)で示される基であるか、よび式R
1oO(CH2)n(式中R10は水素または低級アル
キルでめシそしてnは1.2または3である)で示され
る基である〕であるか、基および式R100(CH2)
n(式中R10は水素または低級アルキルであシそして
nは1.2または3である)で示される基である)で示
される基であるか;および (e) R1およびR9は一緒になって式CHNR1
9R20(式中R1およびR21)は前述のとおシであ
る)で示される基である〕の化合物がある。
、 (a) R1およびR9は水素でありそしてR6は式
R8C0(式中R8は式R11R12NCHR15(式
中R11、Rj2およびR13は前述のとおりである)
で示される基である)で示される基であるか、(b)
R1およびR9は水素でるり、そしてR7は式Rnc
o (式中R8は式R11R12NCHR1s (式中
R11、R12およびR11Sは前述のとおシである)
で示される基である)で示される基であるか、よび式R
1oO(CH2)n(式中R10は水素または低級アル
キルでめシそしてnは1.2または3である)で示され
る基である〕であるか、基および式R100(CH2)
n(式中R10は水素または低級アルキルであシそして
nは1.2または3である)で示される基である)で示
される基であるか;および (e) R1およびR9は一緒になって式CHNR1
9R20(式中R1およびR21)は前述のとおシであ
る)で示される基である〕の化合物がある。
本明細書全体にわたって用いられる用語「アルキル」と
は、不飽和を含まず1〜8個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状炭化木葉基、例えばメチル、エチル、1
−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、1−はブチル
、2−にブチル、3−ヘキシル、4−ヘプチル、2−オ
クチルなどのことであり;用語「アルカノール」とは、
アルキル基と水酸基との組合せにょ多形成される化合物
のことである。アルカノールの例としては、メタノール
、エタノール、1−および2−プロパツール、1.2−
ジメチルエタノール、ヘキサノール、オクタツールなど
が挙げられる。用語「アルカン酸」とはカルボキシル基
と水素原子またはアルキル基との組合せにょ多形成され
る化合物のことでらる。アルカン酸の例としては、蟻酸
、酢酸、プロ・ぞン酸、2.2−ジメチル酢酸、ヘキサ
ン酸、オクタン酸などがあシ;用語「ハロゲン」とは弗
素、塩素、臭素または沃素よりなる一族の一員のことで
ある。
は、不飽和を含まず1〜8個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状炭化木葉基、例えばメチル、エチル、1
−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、1−はブチル
、2−にブチル、3−ヘキシル、4−ヘプチル、2−オ
クチルなどのことであり;用語「アルカノール」とは、
アルキル基と水酸基との組合せにょ多形成される化合物
のことである。アルカノールの例としては、メタノール
、エタノール、1−および2−プロパツール、1.2−
ジメチルエタノール、ヘキサノール、オクタツールなど
が挙げられる。用語「アルカン酸」とはカルボキシル基
と水素原子またはアルキル基との組合せにょ多形成され
る化合物のことでらる。アルカン酸の例としては、蟻酸
、酢酸、プロ・ぞン酸、2.2−ジメチル酢酸、ヘキサ
ン酸、オクタン酸などがあシ;用語「ハロゲン」とは弗
素、塩素、臭素または沃素よりなる一族の一員のことで
ある。
用語「アルカノイル」とは、アルカン酸から水酸官能基
を除くことによ多形成される基のことである。アルカノ
イル基の例としてはホルミル、アセチル、プロピオニル
、2.2−ジメチルアセチル、ヘキサノイル、オクタノ
イルなどが挙けられる。前述の基のいずれにも適用され
る用語「低級」とは6個まで(6個を含む)の炭素原子
を含む炭素骨格を有する基のことである。
を除くことによ多形成される基のことである。アルカノ
イル基の例としてはホルミル、アセチル、プロピオニル
、2.2−ジメチルアセチル、ヘキサノイル、オクタノ
イルなどが挙けられる。前述の基のいずれにも適用され
る用語「低級」とは6個まで(6個を含む)の炭素原子
を含む炭素骨格を有する基のことである。
本明細書に示される弐において、各種置換分は、ラブダ
ン核に2fli類の表示法の一方にょシ結合しているも
のとして示される。すなわち、実線(−)はβ−配位(
すなわち分子平面の上方)にある置換分を示し、そして
破線(−−−−)はα−配位(すなわち分子平面の下方
)にある置換分を示す。それらの式はすべて絶対立体化
学 ゛配置にある化合物を示すよう描かれている。
ン核に2fli類の表示法の一方にょシ結合しているも
のとして示される。すなわち、実線(−)はβ−配位(
すなわち分子平面の上方)にある置換分を示し、そして
破線(−−−−)はα−配位(すなわち分子平面の下方
)にある置換分を示す。それらの式はすべて絶対立体化
学 ゛配置にある化合物を示すよう描かれている。
ラブダン核を有する出発物質が天然に存在テるか
′または天然物質から鰐導される限りは、それらおよび
その最終生成物は本明細書に記載される単一の糖体配置
で存在するラブダン核を有する。
′または天然物質から鰐導される限りは、それらおよび
その最終生成物は本明細書に記載される単一の糖体配置
で存在するラブダン核を有する。
しかしながら、本発明の方法は、2セミ系統のラブダン
類の合成にも適用するこぶを意図されているものである
。
類の合成にも適用するこぶを意図されているものである
。
ラブダン核の光学中心のほかに、その上の置分も、本発
明化合物の光学特性に寄与しそして常法により、例えば
光学活性酸を用いることによりそれらを分割する手段を
提供するキラール中心を含みうる。ある基をキラール中
心に接続している波線(〜)はその中心の立体化学が未
知である、すなわち、その基は任意の可能な配位状態で
存在しうろことを示している。本発明は、本発明化合物
のすべての光学異性体およびラセミ体を包含し、かかる
化合物はラブダン核のキラール中心のほかにキラール中
心を有する。
明化合物の光学特性に寄与しそして常法により、例えば
光学活性酸を用いることによりそれらを分割する手段を
提供するキラール中心を含みうる。ある基をキラール中
心に接続している波線(〜)はその中心の立体化学が未
知である、すなわち、その基は任意の可能な配位状態で
存在しうろことを示している。本発明は、本発明化合物
のすべての光学異性体およびラセミ体を包含し、かかる
化合物はラブダン核のキラール中心のほかにキラール中
心を有する。
本発明の新規ラブダン類は、反応スキームAおよびBに
示された方法により合成される。
示された方法により合成される。
塩基性ラブダン化合物A(式中R7はアルカノイルであ
り、そしてR19およびR20は前述のとおプである)
を製造するために、1α、9α−ジヒドロキシラブダン
化合物2(式中R7はアルカノ(式中R21はアルキル
でありそしてR1およびR20は前述のとおりでおる) で示されるホルムアミドジアルキルアセタールと縮合さ
せて塩基性ラブダン化合物旦とする。
り、そしてR19およびR20は前述のとおプである)
を製造するために、1α、9α−ジヒドロキシラブダン
化合物2(式中R7はアルカノ(式中R21はアルキル
でありそしてR1およびR20は前述のとおりでおる) で示されるホルムアミドジアルキルアセタールと縮合さ
せて塩基性ラブダン化合物旦とする。
この縮合は添加溶媒を存在させることなく、過剰のホル
ムアミドジアルキルアセタールを反応成分兼溶媒として
用いて行うのが好ましい。しかしながら、双極性非極性
溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキテメチルホスホ為アミドまたはジメチルスルホ
キシドを反応媒質として用いてもよい。縮合の行われる
温度は決定的なものではない。妥当な反応速度を確保す
るために、約25°〜約100℃の範囲の縮合温度が一
般には用いられる。約45゜〜約65℃の温度が好まし
い。
ムアミドジアルキルアセタールを反応成分兼溶媒として
用いて行うのが好ましい。しかしながら、双極性非極性
溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキテメチルホスホ為アミドまたはジメチルスルホ
キシドを反応媒質として用いてもよい。縮合の行われる
温度は決定的なものではない。妥当な反応速度を確保す
るために、約25°〜約100℃の範囲の縮合温度が一
般には用いられる。約45゜〜約65℃の温度が好まし
い。
式4(式中R19およびR20は前述のとおりでアリ、
そしてR6はアルカノイルである)で示されるラブダン
化合物を製造するために、7β−アルカノイルオキシ−
6β−ヒドロキシ−ラブダン化合物Aを6β−アルカノ
イルオキシ〜7β−ヒドロキシラブダン化合物迭に転位
させる。
そしてR6はアルカノイルである)で示されるラブダン
化合物を製造するために、7β−アルカノイルオキシ−
6β−ヒドロキシ−ラブダン化合物Aを6β−アルカノ
イルオキシ〜7β−ヒドロキシラブダン化合物迭に転位
させる。
この転位はアルカリ金属水酸化物を含む水性アルカノー
ル中で行うのが好都合である。アルカノールとしては例
えばメタノール、エタノール、1−および2−プロパツ
ールおよびt−ブタノールなどが挙げられる。メタノー
ルが好ましい。
ル中で行うのが好都合である。アルカノールとしては例
えばメタノール、エタノール、1−および2−プロパツ
ールおよびt−ブタノールなどが挙げられる。メタノー
ルが好ましい。
アルカリ金属水酸化物としては、例えば水酸化リチウム
、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げられる
。水酸化ナトリウムが好ましい。転位は、はぼ周囲温度
で行うのが好ましいが、それを約0°〜約25℃の範囲
の低下させた温度、るるいは約25°〜35℃の高めら
れた温度で行ってもよい。
、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げられる
。水酸化ナトリウムが好ましい。転位は、はぼ周囲温度
で行うのが好ましいが、それを約0°〜約25℃の範囲
の低下させた温度、るるいは約25°〜35℃の高めら
れた温度で行ってもよい。
この転位は好ましくは、例えば互をエーテル性の溶媒例
えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、1.2−ジメト
キシエタンあるいはビス−(2−メトキシエチル)エー
テル中で約0℃の低下させた温度においてリチウム1.
1.1,3.3.3−ヘキサメチルジシラジドで処理す
ることにより行われうる。
えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、1.2−ジメト
キシエタンあるいはビス−(2−メトキシエチル)エー
テル中で約0℃の低下させた温度においてリチウム1.
1.1,3.3.3−ヘキサメチルジシラジドで処理す
ることにより行われうる。
式互(式中R19およびR20は前述のとおりである)
で示される塩基性ラブダン化合物足を与えるために、6
β−フルカッイルオキシ−7β−ヒドロキシラブダン化
合物迭を加水分解して6β、7β−ジヒドロキシラブダ
ン化合物足とする。
で示される塩基性ラブダン化合物足を与えるために、6
β−フルカッイルオキシ−7β−ヒドロキシラブダン化
合物迭を加水分解して6β、7β−ジヒドロキシラブダ
ン化合物足とする。
この加水分解は、アルカリ炭酸塩例えばリチウム、ナト
リウムまたはカリウムの炭酸塩(炭酸カリウムが好まし
い)を含む水性アルカノール例えば水性メタノール、エ
タノール、1−または2−プロノぞノールまたはt−ブ
タノール(水性メタノールが好ましい)中で約10°〜
約75℃の範囲の温度の加水分解温度(約25℃の加水
分解温度が好ましい)で行われる。
リウムまたはカリウムの炭酸塩(炭酸カリウムが好まし
い)を含む水性アルカノール例えば水性メタノール、エ
タノール、1−または2−プロノぞノールまたはt−ブ
タノール(水性メタノールが好ましい)中で約10°〜
約75℃の範囲の温度の加水分解温度(約25℃の加水
分解温度が好ましい)で行われる。
弐互で示される6β、7β−ジヒドロキシラブダンはま
た、迭から互への転化について前述した方法により式)
で示される7β−フルカッイルオキシ−6β−ヒドロキ
シラブダン化合物を加水分解することによって製造され
うる。
た、迭から互への転化について前述した方法により式)
で示される7β−フルカッイルオキシ−6β−ヒドロキ
シラブダン化合物を加水分解することによって製造され
うる。
塩基性ラブダン核中に6β、7β−サルファイドまたは
6β、7β−カーボネート官能を導入するため、すなわ
ち、式Z(式中XはそれぞれSO−またはCOである)
で示される化合物を製造するために、式互で示される6
β、7β−ジヒドロキシラブダンを式11 %式% (式中Halはブロモまたはクロロ、好ましくはクロロ
でろシ、そして2はSOまたはCOである)で示される
化合物で、有機塩基例えばトリメチル−およびトリエチ
ルアミン、ピリジン、ルチジンまたはコリジンの存在下
に約−25°〜約25℃の範囲の低下させた温度で処理
する。好ましい有機塩基はピリジンであり、また好まし
い反応温度は約0℃である。
6β、7β−カーボネート官能を導入するため、すなわ
ち、式Z(式中XはそれぞれSO−またはCOである)
で示される化合物を製造するために、式互で示される6
β、7β−ジヒドロキシラブダンを式11 %式% (式中Halはブロモまたはクロロ、好ましくはクロロ
でろシ、そして2はSOまたはCOである)で示される
化合物で、有機塩基例えばトリメチル−およびトリエチ
ルアミン、ピリジン、ルチジンまたはコリジンの存在下
に約−25°〜約25℃の範囲の低下させた温度で処理
する。好ましい有機塩基はピリジンであり、また好まし
い反応温度は約0℃である。
アミノアシルオキシおよびアミノアセタール部分の存在
によシ特徴付けられる塩基性ラブダンを製造するために
は、7β−ヒドロキシラブダン化合物見を穴口 R1IRl 2NCHR15co2H12(式中R11
、R12およびRL5は前述のとおりである) で示されるアミノ酸でエステル化する。この工x f
k化は、ハロ炭素例えばジクロロメタンまたはトリクロ
ロメタン中でカルボジイミド例、tばジシクロへキシル
カルボシイオドおよび触媒例えば4− (N、N−ジメ
チルアミノ)ピリジンの存在下に約06〜約50℃の範
囲の反応温度で行うのが好都合である。ジクロロメタン
およびジシクロへキシルカルボジイミドがそれぞれ好ま
しいハロ炭素およびカルボジイミドである。
によシ特徴付けられる塩基性ラブダンを製造するために
は、7β−ヒドロキシラブダン化合物見を穴口 R1IRl 2NCHR15co2H12(式中R11
、R12およびRL5は前述のとおりである) で示されるアミノ酸でエステル化する。この工x f
k化は、ハロ炭素例えばジクロロメタンまたはトリクロ
ロメタン中でカルボジイミド例、tばジシクロへキシル
カルボシイオドおよび触媒例えば4− (N、N−ジメ
チルアミノ)ピリジンの存在下に約06〜約50℃の範
囲の反応温度で行うのが好都合である。ジクロロメタン
およびジシクロへキシルカルボジイミドがそれぞれ好ま
しいハロ炭素およびカルボジイミドである。
約25Cの反応温度が好ましい。前記アミノ酸のハロゲ
ン化水素酸塩例えばアミノ酸塩酸塩を7β−ヒドロキシ
ラブダンのエステル化過程に用いてもよい。
“ ラフタン核の7β−位の7ミノアシルオキシ官能基およ
びその1α−位の遊離水酸基により特徴付けられる塩基
性ラブダンを構築するには、すなわち式2(式中R11
、R12およびR13は前述のとおシである)で示され
る化合物を合成するには、7β−アルカノイルオキシラ
ブダン化合物2を、約25℃の反応温度において水性ア
ルカノール(例えばメタノール)中でアルカリ金属炭酸
塩例えば炭酸ナトリウムを用いて通常の条件の下に加水
分解して既知の1α、6β、7β、9α−テトラヒドロ
キシラブダン旦としこれを式ぜR,1R12NCHR1
3co2H12(式中R11、R12およびR15は前
述のとおシである) で示される化合物で、前述の旦から益への転化について
用いられたものと実質的に同様の反応条件下にエステル
化する。
ン化水素酸塩例えばアミノ酸塩酸塩を7β−ヒドロキシ
ラブダンのエステル化過程に用いてもよい。
“ ラフタン核の7β−位の7ミノアシルオキシ官能基およ
びその1α−位の遊離水酸基により特徴付けられる塩基
性ラブダンを構築するには、すなわち式2(式中R11
、R12およびR13は前述のとおシである)で示され
る化合物を合成するには、7β−アルカノイルオキシラ
ブダン化合物2を、約25℃の反応温度において水性ア
ルカノール(例えばメタノール)中でアルカリ金属炭酸
塩例えば炭酸ナトリウムを用いて通常の条件の下に加水
分解して既知の1α、6β、7β、9α−テトラヒドロ
キシラブダン旦としこれを式ぜR,1R12NCHR1
3co2H12(式中R11、R12およびR15は前
述のとおシである) で示される化合物で、前述の旦から益への転化について
用いられたものと実質的に同様の反応条件下にエステル
化する。
別法として、式2の塩基性2プダン類は、式益で示され
るラブダン類のアミノアセタール部分を加水分解するこ
とによって製造することもできる。この加水分解は、約
06〜50℃、好ましくt’j:約250の温度・で、
水性アルカノール(例えばメタノール、エタノールまた
は1−または2−プ゛ロバノール)好ましくは水性メタ
ノール中で式益で示されるアミノアセタールをアルカン
酸例えば酢酸またはプロパン酸、好ましくは酢酸で処理
することによシ行うこともできる。
るラブダン類のアミノアセタール部分を加水分解するこ
とによって製造することもできる。この加水分解は、約
06〜50℃、好ましくt’j:約250の温度・で、
水性アルカノール(例えばメタノール、エタノールまた
は1−または2−プ゛ロバノール)好ましくは水性メタ
ノール中で式益で示されるアミノアセタールをアルカン
酸例えば酢酸またはプロパン酸、好ましくは酢酸で処理
することによシ行うこともできる。
式2で示される塩基性ラブダン類はまた、式」で示され
る化合物の脱シリル化により製造場れる。そのシリル基
の除去は、例えば1α−シリオキシラブダン旦を約25
℃の温度でアセトニトリル中水性弗化水素で処理するこ
とにより行われる。
る化合物の脱シリル化により製造場れる。そのシリル基
の除去は、例えば1α−シリオキシラブダン旦を約25
℃の温度でアセトニトリル中水性弗化水素で処理するこ
とにより行われる。
7β−位に塩基性部分、および1α−位にシリルオキシ
基を有するラブダン系を得るには、すなわち1式」(式
中R3% R4% R5% R11九R12およびR1
5は前述のとおりである)で示される塩基性ラブダン類
を提供するには、7β−アルカノイルオキシ−1a−ヒ
ドロキク2プダン2をシリル化して7β−フルカッイル
オキシ−1α−シリルオキシラブダン聾とし、これを加
水分解して7β−ヒドロキシ−1α−シリルオキシ2プ
ダンロとし、そして塩基性ラブダンし」、に転化する。
基を有するラブダン系を得るには、すなわち1式」(式
中R3% R4% R5% R11九R12およびR1
5は前述のとおりである)で示される塩基性ラブダン類
を提供するには、7β−アルカノイルオキシ−1a−ヒ
ドロキク2プダン2をシリル化して7β−フルカッイル
オキシ−1α−シリルオキシラブダン聾とし、これを加
水分解して7β−ヒドロキシ−1α−シリルオキシ2プ
ダンロとし、そして塩基性ラブダンし」、に転化する。
このシリル化を行うには、1α−ヒドロキシラブダン化
合物2を、約0°〜75℃の範囲の温度、好ましくは約
25℃の反応温度で、双極性非極性溶媒例えばジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホ
スホルアミドまたはジメチルスルホキシド、好ましくは
ジメチルホルムアミド中、式ム R4R4R581NR25COCCF3 1j(式中
R5、R4およびR5は前述のとおシであり、そしてR
25はアルキルである) で示されるN−(トリアルキルシリル)−N−アルキル
トリフルオロアセトアミド、極めて好ましくは、N−(
t−ブチルジメチルシリル)−N−メチルトリフルオロ
アセトアミドで処理して式じの化合物を得る。
合物2を、約0°〜75℃の範囲の温度、好ましくは約
25℃の反応温度で、双極性非極性溶媒例えばジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホ
スホルアミドまたはジメチルスルホキシド、好ましくは
ジメチルホルムアミド中、式ム R4R4R581NR25COCCF3 1j(式中
R5、R4およびR5は前述のとおシであり、そしてR
25はアルキルである) で示されるN−(トリアルキルシリル)−N−アルキル
トリフルオロアセトアミド、極めて好ましくは、N−(
t−ブチルジメチルシリル)−N−メチルトリフルオロ
アセトアミドで処理して式じの化合物を得る。
この加水分解は、7β−フルカッイルオキシ−1α−ト
リアルキルシリルオキシラブダン13を水性アルカノー
ル中アルカリ金属炭酸塩で処理することによ)行われる
。アルカリ金属炭酸塩としては、例えば炭酸リチウム、
炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。アル
カノールとしては、例えばメタノール、エタノール、1
−および2−プロノミノールおよびt−ブタノールが挙
げられる。炭酸カリウムおよびメタノールが好ましいア
ルカリ金属炭酸塩およびアルカノールである。反応温度
は、必らずしも決定的なものではないが、その加水分解
を約60゜〜約100℃の範囲の高められた温度で行う
のが好ましい。約80℃の加水分解温度が極めて好まし
い。
リアルキルシリルオキシラブダン13を水性アルカノー
ル中アルカリ金属炭酸塩で処理することによ)行われる
。アルカリ金属炭酸塩としては、例えば炭酸リチウム、
炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。アル
カノールとしては、例えばメタノール、エタノール、1
−および2−プロノミノールおよびt−ブタノールが挙
げられる。炭酸カリウムおよびメタノールが好ましいア
ルカリ金属炭酸塩およびアルカノールである。反応温度
は、必らずしも決定的なものではないが、その加水分解
を約60゜〜約100℃の範囲の高められた温度で行う
のが好ましい。約80℃の加水分解温度が極めて好まし
い。
ラブダン核の7β−位への塩基性部分の導入、すなわち
、7β−ヒドロキシラブダン化合物Uから7β−アミノ
アルキルカルボニルオキシラブダンづへの転化は7β−
ヒトμキシラブダン旦から7β−アミノアルキルカルボ
ニルオキシラブダン益への転化に用いられるものと実質
的に同様の方法によシ行われる。例えば、7α−ヒドロ
キシラブダン目を、遊離のまたはハロゲン化水素酸塩と
してのアミノ酸しでハロ炭素溶媒例えばジクロロメタン
中触媒例えば4−ジメチルアミノピリジンおよびカルボ
ジイミド例えばジシクロへキシルカルボジイミドの存在
下にほぼ周囲温度(約25C)で処理して式ヨで示され
る化合物とする。
、7β−ヒドロキシラブダン化合物Uから7β−アミノ
アルキルカルボニルオキシラブダンづへの転化は7β−
ヒトμキシラブダン旦から7β−アミノアルキルカルボ
ニルオキシラブダン益への転化に用いられるものと実質
的に同様の方法によシ行われる。例えば、7α−ヒドロ
キシラブダン目を、遊離のまたはハロゲン化水素酸塩と
してのアミノ酸しでハロ炭素溶媒例えばジクロロメタン
中触媒例えば4−ジメチルアミノピリジンおよびカルボ
ジイミド例えばジシクロへキシルカルボジイミドの存在
下にほぼ周囲温度(約25C)で処理して式ヨで示され
る化合物とする。
6β、7β−サルファイドまたは6β、7β−カーボネ
ート官能部および1α−水酸基を有する2ブダン化合物
、すなわち、式ビ(式中XはSOまたはCOでめる)で
示される化合物を合成するためには、式目で示される1
α−シリルオキシラブダン化合物を、式互で示される化
合物から式2で示される化合物への転化に用いられるも
のと実質的に同様な方法によシ、弐Uで示される1α−
シリルオキシラブダン−6β、7β−サル7アイトまた
はカーボネート化合物に転化し、次いで1α−シリルオ
キシ2プダン化合物づから1α−ヒドロキシラブダン化
合物2への転換について前述した方法により脱シリル化
する。
ート官能部および1α−水酸基を有する2ブダン化合物
、すなわち、式ビ(式中XはSOまたはCOでめる)で
示される化合物を合成するためには、式目で示される1
α−シリルオキシラブダン化合物を、式互で示される化
合物から式2で示される化合物への転化に用いられるも
のと実質的に同様な方法によシ、弐Uで示される1α−
シリルオキシラブダン−6β、7β−サル7アイトまた
はカーボネート化合物に転化し、次いで1α−シリルオ
キシ2プダン化合物づから1α−ヒドロキシラブダン化
合物2への転換について前述した方法により脱シリル化
する。
本発明方法のラブダン出発物質、すなわち、式i〔式中
R7は水素または式RBco (式中R8は前述のとお
りである)で示される基である〕で示されるラブダン類
は、米国特許第4,134,986号明細書に記載され
ておシ、そこに開示された化合物から常法により製造す
ることもできる。
R7は水素または式RBco (式中R8は前述のとお
りである)で示される基である〕で示されるラブダン類
は、米国特許第4,134,986号明細書に記載され
ておシ、そこに開示された化合物から常法により製造す
ることもできる。
本発明のラブダン類は、J、Caprioliらの記載
した方法(r Invest、 Ophthalmol
。Vls 、 8ci、J25.2<58(1984)
参照)により測定される眼内圧低下機能によシ、高眼内
圧の治療に有用である。流出圧低下率(%)として表現
される測定結果を表に示す。
した方法(r Invest、 Ophthalmol
。Vls 、 8ci、J25.2<58(1984)
参照)により測定される眼内圧低下機能によシ、高眼内
圧の治療に有用である。流出圧低下率(%)として表現
される測定結果を表に示す。
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7β−(N、N−ジエチルアミノアセトキシ)7β−(
N−アセチルアミノアセトキシ)−キシラブダ−14−
エン−11−オン 7β−(N、N−ジエチルアミノアセトキシ)ロキシー
ラプダー14−エン−11−オン7β−(N、N−ジメ
チルアミノアセトキシ)−8,1,5−エポキシ−1α
、6β、9α−トリ゛ヒドロ 2 30キシ−ラブダ
−14−エン−11−オン8.13−エポキシ−1α、
6β、9α−トリヒドロキキシ)ラブダ−14−エン−
11−オン眼内圧低下は、かかる治療を必要とする対象
者に本発明ラブダン類を有効局所投与量の0.01〜3
09b溶液または懸濁液として投与すると達成される。
N−アセチルアミノアセトキシ)−キシラブダ−14−
エン−11−オン 7β−(N、N−ジエチルアミノアセトキシ)ロキシー
ラプダー14−エン−11−オン7β−(N、N−ジメ
チルアミノアセトキシ)−8,1,5−エポキシ−1α
、6β、9α−トリ゛ヒドロ 2 30キシ−ラブダ
−14−エン−11−オン8.13−エポキシ−1α、
6β、9α−トリヒドロキキシ)ラブダ−14−エン−
11−オン眼内圧低下は、かかる治療を必要とする対象
者に本発明ラブダン類を有効局所投与量の0.01〜3
09b溶液または懸濁液として投与すると達成される。
特に有効な量は1日あたシ196製剤約3滴である。し
かしながら任意の特定の対象者に対する具体的投与量レ
ジメン(regimen )は個々のニーズおよび前記
化合物の投与を管理監督する人の職業的判断に従って調
整されるものであることは理解されるべきである。更に
、ここに記載の投与量は例示に過ぎず、本発明の範囲ま
たは実施をいささかも限定するものでないことも理解さ
れるべきである。
かしながら任意の特定の対象者に対する具体的投与量レ
ジメン(regimen )は個々のニーズおよび前記
化合物の投与を管理監督する人の職業的判断に従って調
整されるものであることは理解されるべきである。更に
、ここに記載の投与量は例示に過ぎず、本発明の範囲ま
たは実施をいささかも限定するものでないことも理解さ
れるべきである。
本発明の化合物は高血圧症、うつ血性心麻痺、気管支喘
息および乾癖の治療にも有効である。
息および乾癖の治療にも有効である。
本発明の化合物には次のものが含まれる。□(1)1α
−アセトキシ−7β−(N、N−ジメチルアミノアセト
キシ) −8,13−エポキシ−6β。
−アセトキシ−7β−(N、N−ジメチルアミノアセト
キシ) −8,13−エポキシ−6β。
9α−ジヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン。
(2)7β−(N、N−ジメチルアミノアセトキシ)−
8,13−エポキシ−6β−ヒドロキシラブダ−14−
エン−11−オン1α、9αサルファイド。
8,13−エポキシ−6β−ヒドロキシラブダ−14−
エン−11−オン1α、9αサルファイド。
(3)7β−(N、N−ジメチルアミノアセトキシ)−
8,15−エポキシ=1α、6β、9α−トリヒドロキ
シラブダ−14−エン−11−オン1.9−ピロリジン
ホルムアミドアセタール。
8,15−エポキシ=1α、6β、9α−トリヒドロキ
シラブダ−14−エン−11−オン1.9−ピロリジン
ホルムアミドアセタール。
(4J 6β−(N−(t−ブトキシカルボニル)アミ
ノアセトキシ) −8,13−エポキシ−1α。
ノアセトキシ) −8,13−エポキシ−1α。
7β、9α−トリヒドロキシラブター14−エン−11
−オン。
−オン。
L5) 8 、13−エポキシ−7β−ホルミルオキ
シ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−
エン−11−オン1,9ジメチルホルムアミドアセター
ル。
シ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−
エン−11−オン1,9ジメチルホルムアミドアセター
ル。
(6)7β−(N、N−ジメチルアミノアセトキシ)−
8,13−エポキシ−1α−ホルミルオキシ−6β、9
α−ジヒドロキシラブダ−14−工/−11−オン。
8,13−エポキシ−1α−ホルミルオキシ−6β、9
α−ジヒドロキシラブダ−14−工/−11−オン。
(力 7β−(N、N−ジメチルアミノアセトキシ)−
8,13−エポキシ−6β−ヒドロキシラブダ−14−
エン−11−オン1α、9α−カーボネート。
8,13−エポキシ−6β−ヒドロキシラブダ−14−
エン−11−オン1α、9α−カーボネート。
18)7β−(N、N−ジメチルアミノアセトキシ)−
8,13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキ
シラブダ−14−エン−11−オン1.9ピペリジンホ
ルムアミドアセターA″。
8,13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキ
シラブダ−14−エン−11−オン1.9ピペリジンホ
ルムアミドアセターA″。
(9)7β−(N、N−ジメチルアミノアセトキシ)−
8,13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキ
シラブダ−14−エン−11−オン1.9モルホリンホ
ルムアミドアセタール。
8,13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキ
シラブダ−14−エン−11−オン1.9モルホリンホ
ルムアミドアセタール。
四 7β−(N、N−ジメチルアミノアセトキシ)−8
,13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシ
ラブダ−14−エン−11−オン1.9チオモルホリン
ホルムアミドアセタール。
,13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシ
ラブダ−14−エン−11−オン1.9チオモルホリン
ホルムアミドアセタール。
αυ 8,13−エポキシ−1α、9α−ジヒドロキシ
ラブダ−14−エン−オン1,9−ジメチルホルムアミ
ドアセタール6β、7β−カーボネート。
ラブダ−14−エン−オン1,9−ジメチルホルムアミ
ドアセタール6β、7β−カーボネート。
σ邊 7β−アミノアセトキシ−8,13−エポキシ−
1α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン
−11−オン。
1α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン
−11−オン。
0謙 7β−(1−ピペリジノアセトキシ)−8,13
−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ
−14−エン−11−オン。
−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ
−14−エン−11−オン。
(14+ 7β−(1−ピロリジノアセトキシ)−8
,13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシ
ラブダ−14−エン−11−オン。
,13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシ
ラブダ−14−エン−11−オン。
(1517β−(4−モルホリノアセトキシ)−8,1
3−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブ
ダ−14−エン−11−オン。
3−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブ
ダ−14−エン−11−オン。
σe 7β−(4−チオモルホリノアセトキシ)−8,
13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラ
ブダ−14−エン−11−オン。
13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラ
ブダ−14−エン−11−オン。
αη 8.13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒ
ドロキシ−7β−(2−アミノプロピオニルオキシ)ラ
ブダ−14−工/−11−オン。
ドロキシ−7β−(2−アミノプロピオニルオキシ)ラ
ブダ−14−工/−11−オン。
α88,13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒド
ロキシ−7β−(2−アミノ−3−7エニルプロビオニ
ルオキシ)ラブダ−14−エン−11−オン。
ロキシ−7β−(2−アミノ−3−7エニルプロビオニ
ルオキシ)ラブダ−14−エン−11−オン。
有効量の本発明化合物は、対象者に、各種の方法のうち
任意の方法によシ、例えば、カプセルまたは錠剤などの
ように経口的に、滅菌溶液または懸濁液の形で非経腸的
に、場合によっては滅菌溶液または懸濁液の形で静脈内
に、そして溶液、懸濁液または軟膏の形でおよびエーロ
ゾルスプレーによシ局所的に投与することができる。本
発明の2ブダン類はそれら自体で有効ではめるが、溶解
度を高める等の目的からそれらの薬学的に許容しうる付
加塩の形で組成および投与してもよい。
任意の方法によシ、例えば、カプセルまたは錠剤などの
ように経口的に、滅菌溶液または懸濁液の形で非経腸的
に、場合によっては滅菌溶液または懸濁液の形で静脈内
に、そして溶液、懸濁液または軟膏の形でおよびエーロ
ゾルスプレーによシ局所的に投与することができる。本
発明の2ブダン類はそれら自体で有効ではめるが、溶解
度を高める等の目的からそれらの薬学的に許容しうる付
加塩の形で組成および投与してもよい。
薬学的に許容しうる付加塩の好ましいものとしては例え
ば、鉱酸例えば塩酸、硫酸、硝酸などの塩、−塩基性カ
ルボン酸例えば酢酸、プロピオン酸などの塩、二塩基性
カルボン酸例えばマレイン酸、フマール酸などの塩、お
よび三塩基性カルボン酸例えばクエン酸などの塩が挙げ
られる。
ば、鉱酸例えば塩酸、硫酸、硝酸などの塩、−塩基性カ
ルボン酸例えば酢酸、プロピオン酸などの塩、二塩基性
カルボン酸例えばマレイン酸、フマール酸などの塩、お
よび三塩基性カルボン酸例えばクエン酸などの塩が挙げ
られる。
有効量の本発明化合物は、例えば不活性希釈剤または可
食性担体と共に経口投与してもよい。
食性担体と共に経口投与してもよい。
それらをゼラチンカプセルに封入してもあるいは錠剤に
圧縮してもよい。経口療法投与目的には、前述の化合物
を賦形剤に取り込みそして錠剤、トローチ、カプセル、
エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェーハ、チューイン
ガムなどの形で用いてもよい。これらの製剤は、少くと
も0.5チの活性化合物を含むべきであるが、個々の剤
層に応じて変えてもよく、また好都合にはユニットの重
量の4%〜約70チとしてもよい。かかる組成物中の活
性化合物の量は適当な投与量が得られるようなものとす
る。本発明による好ましい組成物および製剤は経ロ投与
量ユニット剤層が0.1〜30峠の活性化合物を含むよ
うに調製される。
圧縮してもよい。経口療法投与目的には、前述の化合物
を賦形剤に取り込みそして錠剤、トローチ、カプセル、
エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェーハ、チューイン
ガムなどの形で用いてもよい。これらの製剤は、少くと
も0.5チの活性化合物を含むべきであるが、個々の剤
層に応じて変えてもよく、また好都合にはユニットの重
量の4%〜約70チとしてもよい。かかる組成物中の活
性化合物の量は適当な投与量が得られるようなものとす
る。本発明による好ましい組成物および製剤は経ロ投与
量ユニット剤層が0.1〜30峠の活性化合物を含むよ
うに調製される。
錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは次の成分を含ん
でいてもよい:結合剤例えば微結晶性セルロース、トラ
ガカントゴムまたはゼラチン:賦形剤例えばスターチま
たはラクトース、崩壊剤例えばアルギン酸、コーンスタ
ーチなど;潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム;滑
剤例えばコロイド性二酸化ケイ素;および甘味剤例えば
シュークロースまたはサッカリン、あるいは香味付与剤
例えばペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレン
ジ香味料を添加してもよい。投与量ユニット剤層がカプ
セルの場合には、それは前述のタイプの物質のほかに、
液状担体例えば脂肪油を含んでいてもよい。他の投与量
ユニット剤層は、その投与量ユニットの物理的形状を改
変する他の様々な物質を例えばコーティングとして含ん
でいてもよい。すなわ敷錠剤または丸薬は糖、シェラツ
クまたはその他の腸溶コーティング剤で被覆されていて
もよい0シ゛ロツプは、活性化合物のほかに、甘味剤と
してめシェークロース、および保存剤、色素および着色
剤および香味付与剤を含有してもよい。
でいてもよい:結合剤例えば微結晶性セルロース、トラ
ガカントゴムまたはゼラチン:賦形剤例えばスターチま
たはラクトース、崩壊剤例えばアルギン酸、コーンスタ
ーチなど;潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム;滑
剤例えばコロイド性二酸化ケイ素;および甘味剤例えば
シュークロースまたはサッカリン、あるいは香味付与剤
例えばペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレン
ジ香味料を添加してもよい。投与量ユニット剤層がカプ
セルの場合には、それは前述のタイプの物質のほかに、
液状担体例えば脂肪油を含んでいてもよい。他の投与量
ユニット剤層は、その投与量ユニットの物理的形状を改
変する他の様々な物質を例えばコーティングとして含ん
でいてもよい。すなわ敷錠剤または丸薬は糖、シェラツ
クまたはその他の腸溶コーティング剤で被覆されていて
もよい0シ゛ロツプは、活性化合物のほかに、甘味剤と
してめシェークロース、および保存剤、色素および着色
剤および香味付与剤を含有してもよい。
これら様々な組成物の調製に用いられる材料は薬学的に
純粋で使用量において無毒であるべきである。
純粋で使用量において無毒であるべきである。
非経腸または局所治療投与目的には、本発明の活性化合
物を溶液、懸濁液、軟膏またはクリーム中に破り込んで
もよい。これらの製剤は少くとも(LOlmの活性化合
物を含有するべきであるが、その重量の0.5〜約5c
sの間で変えてもよい。かかる組成物中の活性化合物量
は適当な投与量が得られるようなものとする。本発明の
好ましい組成物および製剤は、非経腸投与量ユニットが
101〜109の活性化合物を含有するように調製され
る。
物を溶液、懸濁液、軟膏またはクリーム中に破り込んで
もよい。これらの製剤は少くとも(LOlmの活性化合
物を含有するべきであるが、その重量の0.5〜約5c
sの間で変えてもよい。かかる組成物中の活性化合物量
は適当な投与量が得られるようなものとする。本発明の
好ましい組成物および製剤は、非経腸投与量ユニットが
101〜109の活性化合物を含有するように調製され
る。
局所または非経腸投与用の溶液または懸濁液はまた次の
成分を含んでいてもよい二滅菌希釈剤例えば注射用水、
食塩水溶液、固定油、ポリエチレンクリコール、クリセ
リン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶嘩;
抗細菌剤例えばベンジルアルコールま九はメチルパラベ
ン類纂酸化防止剤例えばアスコルビン酸または重亜硫酸
ナトリウム;キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢
酸;緩衝剤例えばアセテート、シトレートまたはホスフ
ェートおよび張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデ
キストロース。非経腸投与用の製剤はアンプルまたは外
い捨てシリンジ内に封入することができ;局所用製剤は
カラス製またはプラスチック製の多数回投与量バイアル
または滴下ビンに封入することもできる。
成分を含んでいてもよい二滅菌希釈剤例えば注射用水、
食塩水溶液、固定油、ポリエチレンクリコール、クリセ
リン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶嘩;
抗細菌剤例えばベンジルアルコールま九はメチルパラベ
ン類纂酸化防止剤例えばアスコルビン酸または重亜硫酸
ナトリウム;キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢
酸;緩衝剤例えばアセテート、シトレートまたはホスフ
ェートおよび張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデ
キストロース。非経腸投与用の製剤はアンプルまたは外
い捨てシリンジ内に封入することができ;局所用製剤は
カラス製またはプラスチック製の多数回投与量バイアル
または滴下ビンに封入することもできる。
以下の実施例は例示目的にすぎず本発明を限定するもの
と解されてはならない。温度はすべて摂氏温度である。
と解されてはならない。温度はすべて摂氏温度である。
実施例 1
7β−アセトキシ−8,13−エポキシ−1α、6β。
9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン
ー1.9−ジメチルホルムアミドアセタール7β−アセ
トキシ−8,13−エポキシ−1α、6β。
ー1.9−ジメチルホルムアミドアセタール7β−アセ
トキシ−8,13−エポキシ−1α、6β。
9α−トリヒPロキシラプダー14−二ンー11−オン
(100wI9)?11L/のジメチルホルムアミドツ
メチルアセタールに溶解した。その混合物を室温で1時
間お工び55°で一夜窒素下に攪拌した。その混合物を
エーテルKM解し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、そして濃縮して油状物を得た。その油状物
を最少量のジクロロメタンに溶解しセして10fのシリ
カゲル(230〜400メツシユ)t−用いてクロマト
グラフィにかけた。溶出剤:8%3mのジクロロメタン
、8X31の3%メタノール/ジクロロメタンおよび3
%3mの5チメタノール/ジクロロメタン。適切な画分
から溶媒全蒸発させた後”60°(1ms)で乾燥して
90′H?(79,1%)の生成物を油状物として得た
。
(100wI9)?11L/のジメチルホルムアミドツ
メチルアセタールに溶解した。その混合物を室温で1時
間お工び55°で一夜窒素下に攪拌した。その混合物を
エーテルKM解し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、そして濃縮して油状物を得た。その油状物
を最少量のジクロロメタンに溶解しセして10fのシリ
カゲル(230〜400メツシユ)t−用いてクロマト
グラフィにかけた。溶出剤:8%3mのジクロロメタン
、8X31の3%メタノール/ジクロロメタンおよび3
%3mの5チメタノール/ジクロロメタン。適切な画分
から溶媒全蒸発させた後”60°(1ms)で乾燥して
90′H?(79,1%)の生成物を油状物として得た
。
分析値(c2sHstpNOy )二
計算値: C64,491H8,44% N3[1%
実測値:C64,69チ H&25俤 N五〇9チ実施
例 2 6β−アセトキシ−8,13−エポキシ−1α、7β。
実測値:C64,69チ H&25俤 N五〇9チ実施
例 2 6β−アセトキシ−8,13−エポキシ−1α、7β。
9α−トリヒドロキシラブダー14−エン−11−オン
ー1.9−ジメチルホルムアミドアセタール200qの
7β−アセトキシ−8,13−エポキシ−1α、6β、
9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン
のジメチルホルムアミドジメチルアセタール21中の溶
液を窒素下に65°で一夜攪拌しそして室温まで放冷し
九。その混合物に101の水散化ナトリウムの20%水
−メタノール性溶液會添加した。その混合物音室温で一
夜攪拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽
和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、そして無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。濾過後溶媒を蒸発させて油状物を
得た。その物質t−20?のシリカゲル(250〜40
0メツシユl用いてフラッジ(flash )クロマト
グラフィにかけた(m出剤: 50X1511Ltの3
0/70酢酸エチル/ヘキサン)。適切な画分を蒸発後
80°(1罪)で乾燥して81q(35,6俤)の生成
物を得た。
ー1.9−ジメチルホルムアミドアセタール200qの
7β−アセトキシ−8,13−エポキシ−1α、6β、
9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン
のジメチルホルムアミドジメチルアセタール21中の溶
液を窒素下に65°で一夜攪拌しそして室温まで放冷し
九。その混合物に101の水散化ナトリウムの20%水
−メタノール性溶液會添加した。その混合物音室温で一
夜攪拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽
和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、そして無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。濾過後溶媒を蒸発させて油状物を
得た。その物質t−20?のシリカゲル(250〜40
0メツシユl用いてフラッジ(flash )クロマト
グラフィにかけた(m出剤: 50X1511Ltの3
0/70酢酸エチル/ヘキサン)。適切な画分を蒸発後
80°(1罪)で乾燥して81q(35,6俤)の生成
物を得た。
mp173〜175°。
分析値(C25Hs9NO7) :
計算値:C64,49チ H&44チ N五〇1チ実5
[IJ値: C64,59% Ha56% N2.8
i実施例 3 8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン−1,9−
ジメチルホルムアミドアセタール 22511Pの7β−アセトキシ−8,13−工Iキシ
ー1α、6β、9α−テトラヒドロキシラブダ−14−
エン−11−オンー1.9−ジメチルホルムアミドアセ
タールの溶液t−201水性メタノール中の飽和炭散カ
リウム溶液51R1中で窒素下に室温で5時間攪拌した
。そのIll液を水で希釈しそしてエーテルで2回抽出
した。エーテル抽出液全2回水洗しそして無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。濾過後溶媒を蒸発させて得られる油
状物は放置すると結晶化した。結晶t−113°(1m
fi)で乾燥して192■(8&5チ)の生成物を得た
。
[IJ値: C64,59% Ha56% N2.8
i実施例 3 8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン−1,9−
ジメチルホルムアミドアセタール 22511Pの7β−アセトキシ−8,13−工Iキシ
ー1α、6β、9α−テトラヒドロキシラブダ−14−
エン−11−オンー1.9−ジメチルホルムアミドアセ
タールの溶液t−201水性メタノール中の飽和炭散カ
リウム溶液51R1中で窒素下に室温で5時間攪拌した
。そのIll液を水で希釈しそしてエーテルで2回抽出
した。エーテル抽出液全2回水洗しそして無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。濾過後溶媒を蒸発させて得られる油
状物は放置すると結晶化した。結晶t−113°(1m
fi)で乾燥して192■(8&5チ)の生成物を得た
。
mp136〜144°。
分析値(C25Hs7NO6) :
計算値:C65,22チ H&81チ N&61チ実測
値:C65,18% H&76% N五25チ実施
例 4 8.13−エポキシ−1α、9α−ジヒドロキシラプグ
ー14−エン−11−オン−1α、9α−ツメチルホル
ムアミドアセタール−6β、7β−サルファイド 200■の8,13−ニブキシ−1α、6β、7β。
値:C65,18% H&76% N五25チ実施
例 4 8.13−エポキシ−1α、9α−ジヒドロキシラプグ
ー14−エン−11−オン−1α、9α−ツメチルホル
ムアミドアセタール−6β、7β−サルファイド 200■の8,13−ニブキシ−1α、6β、7β。
9α−テトラヒドロキシラブダ−14−エン−11−オ
ンー1α、9α−ツメチルホルムアミドアセタールの乾
燥ピリシン2d中の攪拌溶液に、α2−のチオニルクロ
ライドの乾燥ピリジン41中の溶液を徐々に滴加した。
ンー1α、9α−ツメチルホルムアミドアセタールの乾
燥ピリシン2d中の攪拌溶液に、α2−のチオニルクロ
ライドの乾燥ピリジン41中の溶液を徐々に滴加した。
その混合物1−aoで15分間□攪拌し、水に注ぎそし
てエーテルで2回抽出し九。抽出液t2回水洗し、無水
硫酸ナトリウム□で乾燥しそしてF遇した。濃縮して油
状物を得た。その物′4Itvr最少量の25チ酢酸エ
チル/ヘキサンに溶解しセして259のシリカゲル(2
30〜400ンツシ;&−:溶出剤: 20X15−の
25チ酢駿エチル/ヘキサン)でのフラッシュクロマト
グラフィVcより精製し九、適切な画分を濃縮した後4
0°(1fi)で乾燥して0.148f(6&796)
の生成物を得た。mp 157〜162’。
てエーテルで2回抽出し九。抽出液t2回水洗し、無水
硫酸ナトリウム□で乾燥しそしてF遇した。濃縮して油
状物を得た。その物′4Itvr最少量の25チ酢酸エ
チル/ヘキサンに溶解しセして259のシリカゲル(2
30〜400ンツシ;&−:溶出剤: 20X15−の
25チ酢駿エチル/ヘキサン)でのフラッシュクロマト
グラフィVcより精製し九、適切な画分を濃縮した後4
0°(1fi)で乾燥して0.148f(6&796)
の生成物を得た。mp 157〜162’。
分析値(C25HssNOy8 ) :計算値: c5
a82% N7.s1* NZ、98%実測値:
c5&721 N7.511 N2.56%実施例
5 7β−(N−(t−プトキシカルゲニル)アミノアセト
キシ) −8,13−ニブキシ−1α、6β、9α−ト
リヒドロキシラプダー14−エン“−11−オン5−の
ジクロロメタンに溶糎された10019の8.15−工
4キシ−1α、6β、7β、9α−テトラヒドロキシラ
ツメー14−二ンー11−オン、34.1岬の4−ジメ
チルアミノピリジンお工び47.6w9のN−t−ブト
キシカル2ニルグリシンの混合物に61.6■のジシク
ロへキシルカルlジイミド會2117の□ジクロロメタ
ンに溶解した溶液會添茄した。その混合物゛を窒素下に
4時間攪拌し九。
a82% N7.s1* NZ、98%実測値:
c5&721 N7.511 N2.56%実施例
5 7β−(N−(t−プトキシカルゲニル)アミノアセト
キシ) −8,13−ニブキシ−1α、6β、9α−ト
リヒドロキシラプダー14−エン“−11−オン5−の
ジクロロメタンに溶糎された10019の8.15−工
4キシ−1α、6β、7β、9α−テトラヒドロキシラ
ツメー14−二ンー11−オン、34.1岬の4−ジメ
チルアミノピリジンお工び47.6w9のN−t−ブト
キシカル2ニルグリシンの混合物に61.6■のジシク
ロへキシルカルlジイミド會2117の□ジクロロメタ
ンに溶解した溶液會添茄した。その混合物゛を窒素下に
4時間攪拌し九。
その混合物t−濾過しそしてF液を蒸発乾個した。
残留物tシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ(
ヘキサン:酢酸エチル(11))により精製し九。適切
な画分を合一しそして真空蒸発乾個した。残留物tヘキ
サンから結晶化させ、濾過しそして乾燥して1o7.3
q(75,2%)の生成物を得た1mp94〜100°
。
ヘキサン:酢酸エチル(11))により精製し九。適切
な画分を合一しそして真空蒸発乾個した。残留物tヘキ
サンから結晶化させ、濾過しそして乾燥して1o7.3
q(75,2%)の生成物を得た1mp94〜100°
。
分析値(C27)143NO9) :
計算値:C61,68% H&’261 N2.6
6%実測値: C62,12慢 )1a5B1 N2.
5791実施例 6 7β−(N、N−ジエチルアミノアセトキシ)−8,1
3−エlキシー1α、6β、9α−トリヒドロキシラツ
〆−14−工ン−11−オン−1α、9α−ジメチルホ
ルムアミドアセタール 611jOツクetaメタン中の150wIIの8.1
3−エIキシ−1α、6/、7β、9α−テトラヒドロ
キシラプダリ14−二ン′−11−オンジメチルホルム
アミドアセタール、59.419のジエチルグリシン塩
酸塩、44.6 wgの4− (N、N−ツメチルアミ
ノ)ピリジンの混合物にジクロロメタン311j[溶解
され九8α5岬のジシクロへキシルカルゲジイξドを添
加した。その混合物で周囲温度で窒素下に一夜攪拌した
。その混合物k濾過しそして真空下に蒸発乾個し友。そ
の残留物tヘキサン:酢゛酸エチル(1:1)’1m用
いてフランシュクロマトグラフィにかけた。適切な画分
を合一シそシテ蒸発乾個して13a311P(72,8
%)の生成物を得た。mp129〜133°。
−分析値(C29H48N207 ) :計算
値:C64,89% N9.05% N5.229
6実測値: C65,17% HIL87% N&4
6嚢実施例 7 7β−アセトキシ−1α−(t−プチルジメチルシリル
オキシ)−6β、9α−ジヒドロキシ−8,13−エポ
キシラブダ−14−エン−11−オン1、 CI Or
の7β−アセトキシ−8,15−エポキシ−1α、6β
、9α−トリヒドロキシラブダ−14−二ンー11−オ
ンのツメチルホルムアミP5ゴ中の溶液に610μtの
N−(t−ブチルジメチルシリル)−N−メチル−トリ
フルオロアセトアミドを滴加し、そしてその反応混合物
を1時間攪拌した。その混合物上−夜室温に放置し次い
で5Mの172飽和プラインで希釈しそしてジエチルエ
ーテルで抽出した。合一した抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過しそしてFfik蒸発した。残留物を
酢酸エチル−ヘキサン(1:3)y溶出剤として用いて
シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィにか
けた。
6%実測値: C62,12慢 )1a5B1 N2.
5791実施例 6 7β−(N、N−ジエチルアミノアセトキシ)−8,1
3−エlキシー1α、6β、9α−トリヒドロキシラツ
〆−14−工ン−11−オン−1α、9α−ジメチルホ
ルムアミドアセタール 611jOツクetaメタン中の150wIIの8.1
3−エIキシ−1α、6/、7β、9α−テトラヒドロ
キシラプダリ14−二ン′−11−オンジメチルホルム
アミドアセタール、59.419のジエチルグリシン塩
酸塩、44.6 wgの4− (N、N−ツメチルアミ
ノ)ピリジンの混合物にジクロロメタン311j[溶解
され九8α5岬のジシクロへキシルカルゲジイξドを添
加した。その混合物で周囲温度で窒素下に一夜攪拌した
。その混合物k濾過しそして真空下に蒸発乾個し友。そ
の残留物tヘキサン:酢゛酸エチル(1:1)’1m用
いてフランシュクロマトグラフィにかけた。適切な画分
を合一シそシテ蒸発乾個して13a311P(72,8
%)の生成物を得た。mp129〜133°。
−分析値(C29H48N207 ) :計算
値:C64,89% N9.05% N5.229
6実測値: C65,17% HIL87% N&4
6嚢実施例 7 7β−アセトキシ−1α−(t−プチルジメチルシリル
オキシ)−6β、9α−ジヒドロキシ−8,13−エポ
キシラブダ−14−エン−11−オン1、 CI Or
の7β−アセトキシ−8,15−エポキシ−1α、6β
、9α−トリヒドロキシラブダ−14−二ンー11−オ
ンのツメチルホルムアミP5ゴ中の溶液に610μtの
N−(t−ブチルジメチルシリル)−N−メチル−トリ
フルオロアセトアミドを滴加し、そしてその反応混合物
を1時間攪拌した。その混合物上−夜室温に放置し次い
で5Mの172飽和プラインで希釈しそしてジエチルエ
ーテルで抽出した。合一した抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過しそしてFfik蒸発した。残留物を
酢酸エチル−ヘキサン(1:3)y溶出剤として用いて
シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィにか
けた。
適切な画分を蒸発して1.24r(97,2%)の生成
物を得た。
物を得た。
実施例 日
1α−(t−ブチルツメチルシリルオキシ)−8,13
−エポキシ−6β、7β、9α−トリヒPロキシラプダ
ー14−エン=神=;≠−11−オン1、24 tの7
β−アセトキシ−1α−(t−ブチルジメチルシリルオ
キシ) −8,13−工4キシー6β19α−ノヒドロ
キシラプダー14−工ン−11−オン、4aの飽和炭酸
カリウム浴液お工び1611Llのメタノールの溶g2
so°で1時間加熱した。その反応混合物を冷却し飽和
塩化ナトリウム溶液で希釈し、そしてエーテルで抽出し
た。
−エポキシ−6β、7β、9α−トリヒPロキシラプダ
ー14−エン=神=;≠−11−オン1、24 tの7
β−アセトキシ−1α−(t−ブチルジメチルシリルオ
キシ) −8,13−工4キシー6β19α−ノヒドロ
キシラプダー14−工ン−11−オン、4aの飽和炭酸
カリウム浴液お工び1611Llのメタノールの溶g2
so°で1時間加熱した。その反応混合物を冷却し飽和
塩化ナトリウム溶液で希釈し、そしてエーテルで抽出し
た。
合一したエーテル抽出液ケ無水炭酸カリウムで乾燥し、
濾過し、そしてF液r蒸発させた。その残留物を酢酸エ
チル−ヘキサン(1:3)t−溶出剤として用いたシリ
カゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィにかけ友
。適切な画分を蒸発させて646M9(56,5チ)の
生成物上寿た。
濾過し、そしてF液r蒸発させた。その残留物を酢酸エ
チル−ヘキサン(1:3)t−溶出剤として用いたシリ
カゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィにかけ友
。適切な画分を蒸発させて646M9(56,5チ)の
生成物上寿た。
実施例 9
7β−(N、N−ツメチルアミノアセトキシ)−8,1
3−エポキシ−6β、9α−ジヒドロキシ−1α−(を
−ブチルツメチルシリルオキシ)ラブダ−14−エン−
11−オン塩酸塩 8.13−エポキシ−6β、7β、9α−トリヒドロキ
シ−1α−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ラブダ
−14−エン−11−オン(10011P)t−29、
Otsyのジメチルグリシン塩酸塩お工び26.0■の
4−ツメチルアミノピリジン金倉む41のジクロロメタ
ンに溶解した。前記混合物に11のジクロロメタンに溶
解された48■のN、N −ジシクロへキシルカルダノ
イミドを添加した。
3−エポキシ−6β、9α−ジヒドロキシ−1α−(を
−ブチルツメチルシリルオキシ)ラブダ−14−エン−
11−オン塩酸塩 8.13−エポキシ−6β、7β、9α−トリヒドロキ
シ−1α−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ラブダ
−14−エン−11−オン(10011P)t−29、
Otsyのジメチルグリシン塩酸塩お工び26.0■の
4−ツメチルアミノピリジン金倉む41のジクロロメタ
ンに溶解した。前記混合物に11のジクロロメタンに溶
解された48■のN、N −ジシクロへキシルカルダノ
イミドを添加した。
その混合物を周囲温度で18時間攪拌した。その混合物
上綿栓を通して濾過しそしてそのF液を蒸発乾個した。
上綿栓を通して濾過しそしてそのF液を蒸発乾個した。
その残留物tエーテルに懸濁し、濾過しそして蒸発乾個
した。その残留物tヘキサン:酢酸:メタノール(10
:10:1)!−用いてシリカゲルでの7ラツシユクロ
マトグラフイKかけた。適切な画分を合一そして蒸発乾
個して87.E3v(74,7チ)の生成物を得た。そ
の生成物tエーテルに溶解すると塩酸塩(mp227〜
228°)が沈殿した。
した。その残留物tヘキサン:酢酸:メタノール(10
:10:1)!−用いてシリカゲルでの7ラツシユクロ
マトグラフイKかけた。適切な画分を合一そして蒸発乾
個して87.E3v(74,7チ)の生成物を得た。そ
の生成物tエーテルに溶解すると塩酸塩(mp227〜
228°)が沈殿した。
分析値(C3oHs4Cffi07Si ) :計算値
:C59,61チ H9,02チ N2.32%実測値
: C6Q、06チ 1(9,22チ N2.19%実
施例 10 7β−(N、N−ジエチルアミノアセトキシ)−8,1
3−エポキシ−6β、9α−ノヒドロキシー1α−(を
−ブチルジメチルシリルオキシ)ラブダ−14−エン−
11−オン塩酸塩 8.13−エポキシ−6β、7β、9α−トリヒドロキ
シ−1α−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ラブダ
−14−zy−ll−オニ/ (50M9) t−21
1LtO乾燥ジクロロメタン中の17.419のN、N
−ジエチルグリシン塩酸塩お工び1五1m1Pの4−(
N、N−ジメチルアミノ)ピリジンと混合した。封入管
内の前記混合物に1−のジク筒ロメタンに溶解したジシ
クロへキシルカルゼジイミド(2411P)t−添加し
た。その混合物を周囲温度に一夜放置した。ジシクロヘ
キシル尿素″tF去t、た。
:C59,61チ H9,02チ N2.32%実測値
: C6Q、06チ 1(9,22チ N2.19%実
施例 10 7β−(N、N−ジエチルアミノアセトキシ)−8,1
3−エポキシ−6β、9α−ノヒドロキシー1α−(を
−ブチルジメチルシリルオキシ)ラブダ−14−エン−
11−オン塩酸塩 8.13−エポキシ−6β、7β、9α−トリヒドロキ
シ−1α−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ラブダ
−14−zy−ll−オニ/ (50M9) t−21
1LtO乾燥ジクロロメタン中の17.419のN、N
−ジエチルグリシン塩酸塩お工び1五1m1Pの4−(
N、N−ジメチルアミノ)ピリジンと混合した。封入管
内の前記混合物に1−のジク筒ロメタンに溶解したジシ
クロへキシルカルゼジイミド(2411P)t−添加し
た。その混合物を周囲温度に一夜放置した。ジシクロヘ
キシル尿素″tF去t、た。
F液を蒸発乾個し、その残留物を酢酸エチルに懸濁しそ
して濾過し九。そのFillヘキサン:酢酸エチル(5
:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィにかけ九。適切な画分を合一しそして真空下に蒸発
乾個し九、その残留物音エーテルに溶解し、そζから生
成物を塩酸塩として沈殿させて32.711Fの生成物
(mp200〜210°)を得九。
して濾過し九。そのFillヘキサン:酢酸エチル(5
:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィにかけ九。適切な画分を合一しそして真空下に蒸発
乾個し九、その残留物音エーテルに溶解し、そζから生
成物を塩酸塩として沈殿させて32.711Fの生成物
(mp200〜210°)を得九。
分析値L C52TlsaCハ0ySi ) :計算値
:C6(L77チ H9,26−N2.2196実測値
:C’60.88チ 8968% N 2.53チ実施
例 11 7β−(N、N−ジメチルアミノアセトキシ)−8,1
3−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシ−ラ
ブダ−14−エン−11−オン塩酸塩7β−(N、N−
ジメチルアミノアセトキシ)−8,15−エポキシ−1
α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−
11−オンツメチルホルムアミドアセタール(1〇五1
11)t−1,4gのメタノールと1.4gの80S酢
酸との混合物に溶解した。その混合物を周囲温度で5日
間攪拌した後、蒸発乾個し九。その残留物をエーテルに
#l解し、セして5−重炭酸ナトリウム溶液で数回抽出
した。有機相上無水硫酸ナトリウムで乾燥し、−過しそ
して蒸発乾個した。残留物tヘキサン:酢酸エチル:メ
タノン(10:10 :1)中和充填したシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィKかけた。適切な画分を
蒸発乾個した。残留物をエーテルに溶解しそしてエーテ
ル性塩化水素で処理して2811f(50,556)の
生成物(mp255〜260°)(分解)t−得た。
:C6(L77チ H9,26−N2.2196実測値
:C’60.88チ 8968% N 2.53チ実施
例 11 7β−(N、N−ジメチルアミノアセトキシ)−8,1
3−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシ−ラ
ブダ−14−エン−11−オン塩酸塩7β−(N、N−
ジメチルアミノアセトキシ)−8,15−エポキシ−1
α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−
11−オンツメチルホルムアミドアセタール(1〇五1
11)t−1,4gのメタノールと1.4gの80S酢
酸との混合物に溶解した。その混合物を周囲温度で5日
間攪拌した後、蒸発乾個し九。その残留物をエーテルに
#l解し、セして5−重炭酸ナトリウム溶液で数回抽出
した。有機相上無水硫酸ナトリウムで乾燥し、−過しそ
して蒸発乾個した。残留物tヘキサン:酢酸エチル:メ
タノン(10:10 :1)中和充填したシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィKかけた。適切な画分を
蒸発乾個した。残留物をエーテルに溶解しそしてエーテ
ル性塩化水素で処理して2811f(50,556)の
生成物(mp255〜260°)(分解)t−得た。
分析値(C2aHaoCIROy ) :計算値:C!
181% )1a241 N2.865に実測値:
cs&77% Ha19s N2.73%実施例
12 7β−(N、N−ジエチルアミノアセトキシ)−8,1
3−ニーキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブ
ダ−14−エン−11−オン塩酸塩 7β−(N、N−ジエチルアミノアセトキシ)−8゜1
5−工?キシー1α、6β、9α−トリヒドロキシラツ
ダー14−エン−11−オン1.9−ジメチルホルムア
ミドアセタール(84,111P)t−217のメタノ
ール;酢@:水(10:8:2)混合物に@解しそして
周囲温度で窒素下に一夜放置した。その混合物を飽和水
性重炭酸す) IJウム溶液で塩基性とじ九。生成物を
ジクロロメタン中に抽出し、無水価数す) IJウムで
乾燥し、−過しそして蒸発させた。その残留物上エーテ
ルに溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理し九。エー
テル懸濁液を蒸発させ、そして残留物上エーテルに再懸
濁した。固体’t濾過しそして80°で1時間真空乾燥
して42.2岬(52,0優)の生成物(mp149〜
156°(分解))を得九〇 分析値(C2dH4sCハ07): 計算値二〇6126qb )Ia5B% N2.70
%実測値二059.66* I(a52% N3.
11%笑施例 13 7β−(メト中ジアセトキシ)−8,13−エポ中シー
1α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン
−11−オン 8.13−工4キシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン(100■
)734.2■の4−ツメチルアミノピリジンおよび2
4.5 qのメトキシ酢酸と共に5 rntのジクロロ
メタンに溶解した。その溶液に、2Mのジクロロメタン
に溶解された61.7■のジシクロへキシルカルボシイ
ミド七添加し、そしてその混合物を一夜窒素雰囲気下に
攪拌した。その混合物k濾過し、蒸発乾個し、そしてジ
クロロメタン:メタノール(10:Q、2)中に充填し
たフラッシュシリカゲルカラムにかけた。適切な画分を
合一しそして蒸発乾個した。残留物上ヘキサンで磨砕し
て49.511v(41,4チ)の生成物(mp164
〜170°)1&:得た。
181% )1a241 N2.865に実測値:
cs&77% Ha19s N2.73%実施例
12 7β−(N、N−ジエチルアミノアセトキシ)−8,1
3−ニーキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブ
ダ−14−エン−11−オン塩酸塩 7β−(N、N−ジエチルアミノアセトキシ)−8゜1
5−工?キシー1α、6β、9α−トリヒドロキシラツ
ダー14−エン−11−オン1.9−ジメチルホルムア
ミドアセタール(84,111P)t−217のメタノ
ール;酢@:水(10:8:2)混合物に@解しそして
周囲温度で窒素下に一夜放置した。その混合物を飽和水
性重炭酸す) IJウム溶液で塩基性とじ九。生成物を
ジクロロメタン中に抽出し、無水価数す) IJウムで
乾燥し、−過しそして蒸発させた。その残留物上エーテ
ルに溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理し九。エー
テル懸濁液を蒸発させ、そして残留物上エーテルに再懸
濁した。固体’t濾過しそして80°で1時間真空乾燥
して42.2岬(52,0優)の生成物(mp149〜
156°(分解))を得九〇 分析値(C2dH4sCハ07): 計算値二〇6126qb )Ia5B% N2.70
%実測値二059.66* I(a52% N3.
11%笑施例 13 7β−(メト中ジアセトキシ)−8,13−エポ中シー
1α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン
−11−オン 8.13−工4キシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン(100■
)734.2■の4−ツメチルアミノピリジンおよび2
4.5 qのメトキシ酢酸と共に5 rntのジクロロ
メタンに溶解した。その溶液に、2Mのジクロロメタン
に溶解された61.7■のジシクロへキシルカルボシイ
ミド七添加し、そしてその混合物を一夜窒素雰囲気下に
攪拌した。その混合物k濾過し、蒸発乾個し、そしてジ
クロロメタン:メタノール(10:Q、2)中に充填し
たフラッシュシリカゲルカラムにかけた。適切な画分を
合一しそして蒸発乾個した。残留物上ヘキサンで磨砕し
て49.511v(41,4チ)の生成物(mp164
〜170°)1&:得た。
分析値(C25H360e ) :
計算値二062.7Ots Ha25qb実測値:06
2.51% H&22% 冥施例 14 7β−(2−(N−t、−ブトキシカルボニル)アミノ
グロノ9ノイルオキシ)−8,13−エポキシ−1α。
2.51% H&22% 冥施例 14 7β−(2−(N−t、−ブトキシカルボニル)アミノ
グロノ9ノイルオキシ)−8,13−エポキシ−1α。
6β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−11
−オン 8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン(100m
1P)t5Mのジクロロタン中の34.2Fの4−ジメ
チルアミノピリジンおよび51.41PのN−1−ブト
キシカルボニル−L−アラニンと共に攪拌した。21+
!jのジクロロメタンに溶解されたジシクロへキシルカ
ルボシイミド(<5L719)をその混合物に添加し、
そして周囲温度で窒素下に一夜放置した。その混合物を
エーテルで希釈し、F遇しそして蒸発乾個した。残留物
上、ヘキサン:酢酸エチル(3:1)中に充填したシリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィにかけた。適切
な画分を合一し、そして蒸発乾洞した。残留物上へキサ
ンで磨砕して74.1η(5Q、611)の生成物(m
p117〜122°(分解))を得た。
−オン 8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン(100m
1P)t5Mのジクロロタン中の34.2Fの4−ジメ
チルアミノピリジンおよび51.41PのN−1−ブト
キシカルボニル−L−アラニンと共に攪拌した。21+
!jのジクロロメタンに溶解されたジシクロへキシルカ
ルボシイミド(<5L719)をその混合物に添加し、
そして周囲温度で窒素下に一夜放置した。その混合物を
エーテルで希釈し、F遇しそして蒸発乾個した。残留物
上、ヘキサン:酢酸エチル(3:1)中に充填したシリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィにかけた。適切
な画分を合一し、そして蒸発乾洞した。残留物上へキサ
ンで磨砕して74.1η(5Q、611)の生成物(m
p117〜122°(分解))を得た。
分析値(028B45NO9) :
計算値:C62,31% H&42− N2.59%実
測値: C62,20fb H&39% N2.9
9%実施例 15 7β−(N−アセチルアミノアセトキシ)−8,1!1
−ニブキシ−1α16β、9α−トリヒドロキシラブダ
−14−工ン−11−オン 8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン(100w
I)rジクロロメタン5―中の34.2岬の4−ジメチ
ルアミノピリジンお工び31.8mgのhl−アセチル
グリシンと共に攪拌した。21のジクロロメタンに溶解
され九ジシクロへキシルカルメゾイミド(1,7mg)
rその溶液に添加し、そして得られた混合物を周囲温度
で窒素下に一夜攪拌した。その混合物’t−濾過しそし
て蒸発乾個した。その残留物を、ヘキサン:酢酸エチル
(1:1)中に充填されたシリカゲルでの7ラツシユク
ロマトグラフイにかけた。適切な画分金合−しそして蒸
発乾個した。その残留物tシクロヘキサンで磨砕して2
6.6W(21,0%)の生成物(mp106〜110
°)t−得た。
測値: C62,20fb H&39% N2.9
9%実施例 15 7β−(N−アセチルアミノアセトキシ)−8,1!1
−ニブキシ−1α16β、9α−トリヒドロキシラブダ
−14−工ン−11−オン 8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン(100w
I)rジクロロメタン5―中の34.2岬の4−ジメチ
ルアミノピリジンお工び31.8mgのhl−アセチル
グリシンと共に攪拌した。21のジクロロメタンに溶解
され九ジシクロへキシルカルメゾイミド(1,7mg)
rその溶液に添加し、そして得られた混合物を周囲温度
で窒素下に一夜攪拌した。その混合物’t−濾過しそし
て蒸発乾個した。その残留物を、ヘキサン:酢酸エチル
(1:1)中に充填されたシリカゲルでの7ラツシユク
ロマトグラフイにかけた。適切な画分金合−しそして蒸
発乾個した。その残留物tシクロヘキサンで磨砕して2
6.6W(21,0%)の生成物(mp106〜110
°)t−得た。
分析値(C2aHs7NOB ) :
計算値: C61,649b H7,991N2.9
91実測値: C62,01% Ha27S N2
.6096冥施例 16 7β−(4−モルホリノアセトキシ)−8,13−二4
キシー1α、6β、9α−トリヒドロキシラ1ダー14
−エン−11−オン塩酸塩水和物8.13−エポキシ−
1α、6β、7β、9α−テトラヒドロキシラブダ−1
4−エン−11−オン(100v)t’s−のジクロロ
メタンに溶解しそして34.2 qの4− N、N−ジ
メチルアミノピリジンお工び49.3 w9の(4−モ
ルホリノ)酢酸塩酸塩と共に攪拌した。2−のジクロロ
メタン中のジクロロへキシルカルメジイミド(61,7
■)tその混合物に添加しそして窒素下に周囲温度で一
夜攪拌した。その混合物tエーテルで希釈しそして濾過
した。そのF液を蒸発させた。残留物tヘキサン:酢酸
エチル(1:1)中のシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィにかけそしてヘキサン:酢酸エチルニメタノ
ール(10:10:1 )で溶出した。適切な画分を合
一しそして蒸発させた。その残留物をエーテルに溶解し
そしてエーテル性塩化水素で処理してss、5q(3a
4*)の生成物(Iop165〜175°(分解))を
得た。
91実測値: C62,01% Ha27S N2
.6096冥施例 16 7β−(4−モルホリノアセトキシ)−8,13−二4
キシー1α、6β、9α−トリヒドロキシラ1ダー14
−エン−11−オン塩酸塩水和物8.13−エポキシ−
1α、6β、7β、9α−テトラヒドロキシラブダ−1
4−エン−11−オン(100v)t’s−のジクロロ
メタンに溶解しそして34.2 qの4− N、N−ジ
メチルアミノピリジンお工び49.3 w9の(4−モ
ルホリノ)酢酸塩酸塩と共に攪拌した。2−のジクロロ
メタン中のジクロロへキシルカルメジイミド(61,7
■)tその混合物に添加しそして窒素下に周囲温度で一
夜攪拌した。その混合物tエーテルで希釈しそして濾過
した。そのF液を蒸発させた。残留物tヘキサン:酢酸
エチル(1:1)中のシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィにかけそしてヘキサン:酢酸エチルニメタノ
ール(10:10:1 )で溶出した。適切な画分を合
一しそして蒸発させた。その残留物をエーテルに溶解し
そしてエーテル性塩化水素で処理してss、5q(3a
4*)の生成物(Iop165〜175°(分解))を
得た。
分析値(C26HaaC房09):
計算値: c56.76fb Eaos* N2.
54%実測値:C57,01チ H7,69悌 N2.
77%実施例 17 7β−(N−(2−ニトロフェニルスルフェニル)アミ
ノアセトキシ)−8,13−エポキシ−1α。
54%実測値:C57,01チ H7,69悌 N2.
77%実施例 17 7β−(N−(2−ニトロフェニルスルフェニル)アミ
ノアセトキシ)−8,13−エポキシ−1α。
6β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−11
−オン 8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9α−トリヒ
ドロキシラブダ−14−エン−11−オン(325■)
、361.7vのN−(2−ニトロフェニルスルフエー
ル)グリシンジシクロヘキシルアンモニウム塩お工び1
40岬の4− N、N−ジメチルアミノピリジン塩識塩
’i251a/のジクロロメタンに懸濁した。溶解が生
じた後、27A3qのジシクロへキシルカルメジイミド
のジクロロメタン51中のfstf!Lt−添加した。
−オン 8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9α−トリヒ
ドロキシラブダ−14−エン−11−オン(325■)
、361.7vのN−(2−ニトロフェニルスルフエー
ル)グリシンジシクロヘキシルアンモニウム塩お工び1
40岬の4− N、N−ジメチルアミノピリジン塩識塩
’i251a/のジクロロメタンに懸濁した。溶解が生
じた後、27A3qのジシクロへキシルカルメジイミド
のジクロロメタン51中のfstf!Lt−添加した。
その混合物全周囲温度で一夜放置した。その混合物kF
遇しそしてそのF液を蒸発乾個した。その残留物をジク
ロロメタン:メタノール(10:[L2)中のシリカゲ
ルでの7ラツシユクロマトグラフイにかけた。適切な画
分を合一しそして蒸発乾個した。残留物tヘキサン:エ
ーテルから結晶化させて2つの収穫物として15五5t
q(5(L1%)の生成物(mp104°(分解))を
得九。
遇しそしてそのF液を蒸発乾個した。その残留物をジク
ロロメタン:メタノール(10:[L2)中のシリカゲ
ルでの7ラツシユクロマトグラフイにかけた。適切な画
分を合一しそして蒸発乾個した。残留物tヘキサン:エ
ーテルから結晶化させて2つの収穫物として15五5t
q(5(L1%)の生成物(mp104°(分解))を
得九。
分析値(028E38N209B ) :計算値: C
5&11% )16.62% N4.84’16実
測値:C57,63チ H6,61−NS、41一実施
例 18 8.13−エポキシ−9α−ヒドロキシ−1α−(を−
ブチルジメチルシリルオキシ)ラブダー14−エン−1
1−オン6β、7β−サルファイド8.15−二Iキシ
ー6β、7β、9α−トリヒドロキシ−1α−(t−ブ
チルツメチルシリルオキシ)ラブダー14−エン−11
−オン(200q)t−200−のチオニルクロライド
と共に2.0−のビリノンに5°で溶解し九。0.5時
間後、その混合物を水に注ぎそして酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出液を合一し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
F遇しそして真空蒸発乾個した。残留物をフランシュク
ロマトグラフィ(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル(
!1:1) )にかけた。適切な画分を合一しそして蒸
発乾個して122.2’llの生成5物(mp107〜
109°)を得九。
5&11% )16.62% N4.84’16実
測値:C57,63チ H6,61−NS、41一実施
例 18 8.13−エポキシ−9α−ヒドロキシ−1α−(を−
ブチルジメチルシリルオキシ)ラブダー14−エン−1
1−オン6β、7β−サルファイド8.15−二Iキシ
ー6β、7β、9α−トリヒドロキシ−1α−(t−ブ
チルツメチルシリルオキシ)ラブダー14−エン−11
−オン(200q)t−200−のチオニルクロライド
と共に2.0−のビリノンに5°で溶解し九。0.5時
間後、その混合物を水に注ぎそして酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出液を合一し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
F遇しそして真空蒸発乾個した。残留物をフランシュク
ロマトグラフィ(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル(
!1:1) )にかけた。適切な画分を合一しそして蒸
発乾個して122.2’llの生成5物(mp107〜
109°)を得九。
分析値(C26HaaOySB1) :計算値: C5
9,0596Ha409b実IJ値: C3a7496
H&24%実施例 19 8.13−エポキシ−1α、9α−ノとドロキシラブダ
−14−工ン−11−オン 6β、7β−サルファイド 8113−エポキシ−9α−ヒドロキシ−1α(t−プ
チルジメメチシリルオキシ)−ラブダ−14−エン−1
1−オン 6β、7β−サルファイド(487,5”F
)k25mのアセトニトリルお工び40%水性弗化水累
木葉95:5)に−解しそして周囲温度で6時間攪拌し
た。その混合物全飽和水性重炭醸す) IJウム溶液で
塩基性としそして層分離した。水性相を酢酸エチルで抽
出しそれ上次に有機相と合一した。合一した有機相を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、テ遇しそして蒸発乾個した
。その残留物tヘキサン:酢酸エチル(3:1)中のシ
リカゲルでの7ラツシエクロマトグラフイにかけた。適
切な画分を合一しそして蒸発乾個して20a7■<54
.6%)の生成物(mp186〜193°(分解))を
得た。
9,0596Ha409b実IJ値: C3a7496
H&24%実施例 19 8.13−エポキシ−1α、9α−ノとドロキシラブダ
−14−工ン−11−オン 6β、7β−サルファイド 8113−エポキシ−9α−ヒドロキシ−1α(t−プ
チルジメメチシリルオキシ)−ラブダ−14−エン−1
1−オン 6β、7β−サルファイド(487,5”F
)k25mのアセトニトリルお工び40%水性弗化水累
木葉95:5)に−解しそして周囲温度で6時間攪拌し
た。その混合物全飽和水性重炭醸す) IJウム溶液で
塩基性としそして層分離した。水性相を酢酸エチルで抽
出しそれ上次に有機相と合一した。合一した有機相を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、テ遇しそして蒸発乾個した
。その残留物tヘキサン:酢酸エチル(3:1)中のシ
リカゲルでの7ラツシエクロマトグラフイにかけた。適
切な画分を合一しそして蒸発乾個して20a7■<54
.6%)の生成物(mp186〜193°(分解))を
得た。
分析値CC20H3007S ) :
計算値:C57,95チ H7,31%実測値: C3
EL27J H7,21%笑施例 20 8.13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキ
シ−7β−(2−(2−二トロフェニルスルフェニルア
ミノ)グロピオニルオキシ〕ラブダ−14−エン−11
−オン 8.16−ニポキシー1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブダ−14−エン−11−オンを、863
1111の2−(2−ニトロフェニルスルフェニルアミ
ノ)fロピオン酸、シンクロヘキシルアンモニウム塩、
3251111の4−ツメチルアミノピリジン塩酸塩お
工び547qのジシクロへキシルカルメジイミドと共に
501Rtの乾燥ジクロロメタンに溶解した。その混合
物r周囲温度で窒素下に一夜攪拌した後、それtエーテ
ルで狗釈しそして濾過した。そのFfill−蒸発させ
そして残留物tジクロロメタンに溶解しそしてジクロロ
メタン:メタノール(10:Q、2)と共九充填したシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにかけた。適
切な画分を合一しそして蒸発させた。その残留物上ヘキ
サン:エーテルから結晶化させて627.6η(53チ
)の生成物(mp209〜216°)【得た。
EL27J H7,21%笑施例 20 8.13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキ
シ−7β−(2−(2−二トロフェニルスルフェニルア
ミノ)グロピオニルオキシ〕ラブダ−14−エン−11
−オン 8.16−ニポキシー1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブダ−14−エン−11−オンを、863
1111の2−(2−ニトロフェニルスルフェニルアミ
ノ)fロピオン酸、シンクロヘキシルアンモニウム塩、
3251111の4−ツメチルアミノピリジン塩酸塩お
工び547qのジシクロへキシルカルメジイミドと共に
501Rtの乾燥ジクロロメタンに溶解した。その混合
物r周囲温度で窒素下に一夜攪拌した後、それtエーテ
ルで狗釈しそして濾過した。そのFfill−蒸発させ
そして残留物tジクロロメタンに溶解しそしてジクロロ
メタン:メタノール(10:Q、2)と共九充填したシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにかけた。適
切な画分を合一しそして蒸発させた。その残留物上ヘキ
サン:エーテルから結晶化させて627.6η(53チ
)の生成物(mp209〜216°)【得た。
分析値(C29B41N209S ) :計算値: C
3a76% )16.82$ N4゜72%実測値
: C3a60% H7,Ol N4.74%冥施
例 21 8.13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキ
シ−7β−(2−テトラヒドロフラノイルオキシ)−ラ
ブダ−14−エン−11−オン 8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン(500w
q)2.157.6qの2−テトラヒドロ7ラン醸、1
7419の4−ジメチルアミノピリジンお工び420w
9のジシクロへキシルカルメジイミドと共に501の乾
燥ジクロロメタンに溶解した。
3a76% )16.82$ N4゜72%実測値
: C3a60% H7,Ol N4.74%冥施
例 21 8.13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキ
シ−7β−(2−テトラヒドロフラノイルオキシ)−ラ
ブダ−14−エン−11−オン 8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン(500w
q)2.157.6qの2−テトラヒドロ7ラン醸、1
7419の4−ジメチルアミノピリジンお工び420w
9のジシクロへキシルカルメジイミドと共に501の乾
燥ジクロロメタンに溶解した。
その混合物を周囲温度で窒素下に一夜攪拌した。
その混合物を等容のエーテルで希釈しそして一過した。
そのPfit−蒸発させそしてその残留物をジクロロメ
タン:メタノール(10:α2)中のシリカゲルでの7
ラツシユクロマトグラフイにかけた。適切な画分を合一
し、蒸発させ、そして残留物tシクロヘキサンから結晶
化させて180.5jlPC2a41の生成物(Ilo
p162〜165つt得た。
タン:メタノール(10:α2)中のシリカゲルでの7
ラツシユクロマトグラフイにかけた。適切な画分を合一
し、蒸発させ、そして残留物tシクロヘキサンから結晶
化させて180.5jlPC2a41の生成物(Ilo
p162〜165つt得た。
分析値(C25HsaOa ) :
計算値: C64,54To IIB、25%笑測値:
C64,25% )111実施例 22 7β−(1−ピペリツノアセトキシ) −8,13−エ
ポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブド−1
4−二ン−11−オン−1,9−ノメチルホルムアミド
アセタール 8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブダ−14−二/−11−オンー1.9−
ジメチルホルムアミドアセタール(750v)を51
&311Pの2−(1−ピペリジノ)酢駿塩駿塩、22
84の4−ジメチルアミノピリジンお!ヒ402m1P
+7)ジシクロへキシルカルメジイミドと共に501j
のジクロロメタンに溶解した。
C64,25% )111実施例 22 7β−(1−ピペリツノアセトキシ) −8,13−エ
ポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブド−1
4−二ン−11−オン−1,9−ノメチルホルムアミド
アセタール 8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブダ−14−二/−11−オンー1.9−
ジメチルホルムアミドアセタール(750v)を51
&311Pの2−(1−ピペリジノ)酢駿塩駿塩、22
84の4−ジメチルアミノピリジンお!ヒ402m1P
+7)ジシクロへキシルカルメジイミドと共に501j
のジクロロメタンに溶解した。
その混合物を周囲温度で窒素下に36時間攪拌し、等容
のエーテルで希釈しそしてF遇した。
のエーテルで希釈しそしてF遇した。
そのFfik蒸発させ友。その残留物tへΦサン:酢酸
エチル(1:1)中のシリカゲルでの7ラツシユクロマ
トグラフイにかけた後、適切な画分を合一しそして蒸発
させ友。その残留物tヘキサンから結晶化させて2B&
5M9(29,61の生成物(ml)’150〜155
°(分解))を得た。
エチル(1:1)中のシリカゲルでの7ラツシユクロマ
トグラフイにかけた後、適切な画分を合一しそして蒸発
させ友。その残留物tヘキサンから結晶化させて2B&
5M9(29,61の生成物(ml)’150〜155
°(分解))を得た。
分析値(C5oHaaN20y ) :計算値: C6
Fs、655k )Ia831 N5.101実測
値: C65,68% H&91% N5.22%
実施例 23 7β−(N、N−ツメチルアミノアセトキシ)−8,1
3−xyzキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラ
ブダ−14−エン−11−オン 1,9−ツメチルホル
ムアミドアセタール 8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブダ−14−工ン−11−オン ジメチル
ホルムアミドアセタール(750岬)t−501のジク
ロロメタンに溶解しそしてN、N−ジメチルグリシン塩
酸塩(247,5■)、4−ツメチルアミノピリジン(
227,5q)お工びジシクロへキシルカルメジイミド
(、ao2.4q)と共に周囲温度で窒素下に攪拌した
。その混合物を等容のエーテルで希釈し、−過しそして
蒸発させ友。
Fs、655k )Ia831 N5.101実測
値: C65,68% H&91% N5.22%
実施例 23 7β−(N、N−ツメチルアミノアセトキシ)−8,1
3−xyzキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラ
ブダ−14−エン−11−オン 1,9−ツメチルホル
ムアミドアセタール 8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブダ−14−工ン−11−オン ジメチル
ホルムアミドアセタール(750岬)t−501のジク
ロロメタンに溶解しそしてN、N−ジメチルグリシン塩
酸塩(247,5■)、4−ツメチルアミノピリジン(
227,5q)お工びジシクロへキシルカルメジイミド
(、ao2.4q)と共に周囲温度で窒素下に攪拌した
。その混合物を等容のエーテルで希釈し、−過しそして
蒸発させ友。
その残留物tヘキサン:酢識エチル:メタノール(10
:2:1)中のシリカゲルでの7ラツシユクロマトグラ
フイにかけた。適切な画分を合一しそして蒸発させ九。
:2:1)中のシリカゲルでの7ラツシユクロマトグラ
フイにかけた。適切な画分を合一しそして蒸発させ九。
得られた油状物に20°で真空乾燥して800q(89
,0%)の生成物(mp55〜60°)f:得た。
,0%)の生成物(mp55〜60°)f:得た。
分析値(C2rHasN20y ) :計算値: C1
173チ H&74係 封&50チ実測値;C6五56
96 )1&86% NS、SSチ実施例 24 7β−(1−ピペリジノアセトキシ)−8,13−ニー
キシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ−14
−エン−11−オン塩酸塩ヘミニーテレ′−ドアβ−(
1−ピペリジノアセトキシ)−8,13−エポキシ−1
α、6β、9α−トリヒドロキシラプメー14−工ン−
11−オン−1,9−ジメチルホルムアミドアセタール
(259,511F)t−511111のメタノールお
1び5−の80s酢jl!に溶解した。その混合物を窒
素下に周囲温度で一夜攪拌し、蒸発させ、水で希釈し、
重炭酸す) IJウム溶液で中和し、そしてエーテルで
抽出し九。エーテル抽出1[ヲ合−レ、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、−過しそして蒸発させた。その残留物を
無水エーテルに#l解し、そこから塩酸塩tエーテル性
塩化水素の添加により沈殿させた。その沈殿を一過し、
無水エーテルで洗浄しそして110°で1時間真空乾燥
Lテ16a2q(62,69k ) (7)生成物(m
p190〜194’)i得た。
173チ H&74係 封&50チ実測値;C6五56
96 )1&86% NS、SSチ実施例 24 7β−(1−ピペリジノアセトキシ)−8,13−ニー
キシ−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ−14
−エン−11−オン塩酸塩ヘミニーテレ′−ドアβ−(
1−ピペリジノアセトキシ)−8,13−エポキシ−1
α、6β、9α−トリヒドロキシラプメー14−工ン−
11−オン−1,9−ジメチルホルムアミドアセタール
(259,511F)t−511111のメタノールお
1び5−の80s酢jl!に溶解した。その混合物を窒
素下に周囲温度で一夜攪拌し、蒸発させ、水で希釈し、
重炭酸す) IJウム溶液で中和し、そしてエーテルで
抽出し九。エーテル抽出1[ヲ合−レ、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、−過しそして蒸発させた。その残留物を
無水エーテルに#l解し、そこから塩酸塩tエーテル性
塩化水素の添加により沈殿させた。その沈殿を一過し、
無水エーテルで洗浄しそして110°で1時間真空乾燥
Lテ16a2q(62,69k ) (7)生成物(m
p190〜194’)i得た。
分析値(C2?E49C甜07.5):計算[: C6
1,40S H&72% N2.47−実測値:C
4Si、11* H&88% N2.59%実施例
25 1α−(N−t−ツチルアiノアセトキシ)−6β、9
α−ジヒドロキシ−8,13−エポキシ−7β−テトラ
ヒドロフラノ−2−イルオキシ)−ラブダ−14−エン
−11−オン塩酸塩水和物 8.13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキ
シ−7β−(2−テトラヒドロフラノイルオキシ)−ラ
ブダ−14−エン−11−オン(200q)’に5°に
冷却しながらジメチルアニリン(5a7μt)と共に乾
燥ジクロロメタン(2猷)に溶解した。その溶液に、ブ
ロモアセチルブロマイド(a 9.1 itL )の乾
燥ジクロロメタン(2rnり中の溶液tα5時間かけて
滴加した。5°で1時間後、その混合物を周囲温度まで
昇温させそして氷と飽和水性重炭酸ナトリウム溶液との
混合物に注いだ。その溶液全酢酸エチルで抽出しそして
有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそし
て蒸発させた。残留物全乾燥ジクロロメタン(11IL
t)に溶解しそして窒素下に攪拌し九。t−ブチルアミ
ン(91,2μt)の酢酸エチル(21)中の溶液を添
加した。その混合物上周囲温度で一夜攪拌し、ノクロロ
メタン(1011!j)で希釈し、そして水、次に飽和
水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。
1,40S H&72% N2.47−実測値:C
4Si、11* H&88% N2.59%実施例
25 1α−(N−t−ツチルアiノアセトキシ)−6β、9
α−ジヒドロキシ−8,13−エポキシ−7β−テトラ
ヒドロフラノ−2−イルオキシ)−ラブダ−14−エン
−11−オン塩酸塩水和物 8.13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキ
シ−7β−(2−テトラヒドロフラノイルオキシ)−ラ
ブダ−14−エン−11−オン(200q)’に5°に
冷却しながらジメチルアニリン(5a7μt)と共に乾
燥ジクロロメタン(2猷)に溶解した。その溶液に、ブ
ロモアセチルブロマイド(a 9.1 itL )の乾
燥ジクロロメタン(2rnり中の溶液tα5時間かけて
滴加した。5°で1時間後、その混合物を周囲温度まで
昇温させそして氷と飽和水性重炭酸ナトリウム溶液との
混合物に注いだ。その溶液全酢酸エチルで抽出しそして
有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそし
て蒸発させた。残留物全乾燥ジクロロメタン(11IL
t)に溶解しそして窒素下に攪拌し九。t−ブチルアミ
ン(91,2μt)の酢酸エチル(21)中の溶液を添
加した。その混合物上周囲温度で一夜攪拌し、ノクロロ
メタン(1011!j)で希釈し、そして水、次に飽和
水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。
そのジクロロメタン層を蒸発させそして残留物tヘキサ
ン:酢酸エチル:メタノール(10:10:0.01)
中のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにかけ
た。適切な画分上台−しそして蒸発させた。その残留物
を無水エーテルに浴解しそしてエーテル性塩化水素で処
理した。
ン:酢酸エチル:メタノール(10:10:0.01)
中のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにかけ
た。適切な画分上台−しそして蒸発させた。その残留物
を無水エーテルに浴解しそしてエーテル性塩化水素で処
理した。
沈殿上濾過し、エーテル洗浄しそして真空乾燥して1.
22■(44,8%)の生成物(mp165〜170°
)を得た。
22■(44,8%)の生成物(mp165〜170°
)を得た。
分析値(Cs1HaqNOq・HCL−H2o ) :
計算値:C3a70チ ■&28チ N2.21%実測
値: c5EL9i Hao2’s N2.12%
実施例 26 6β、9α−ジヒドロキシ−8,13−二Iキシ−1α
−(N−2−プロピルアミノアセトキシ)−7β−テト
ラヒドロフラノ−2−イルオキシ)ラブダ−14−エン
−11−オン塩酸塩水和物8.13−エポキシ−7β−
(2−テトラヒドロフラノイルオキシ)−1α、6β、
9α−トリヒドロ中シラプダー14−エン−11−オン
(400η)を窒素下に5℃で乾燥ソクロロメタン(4
1)中のN、N−ツメチルアニリン(117,4μL)
と混合した。ブロモアセチルブロマイド(9&2μt)
の乾燥ノクロロメタン(4M)中の溶液を添加し。
計算値:C3a70チ ■&28チ N2.21%実測
値: c5EL9i Hao2’s N2.12%
実施例 26 6β、9α−ジヒドロキシ−8,13−二Iキシ−1α
−(N−2−プロピルアミノアセトキシ)−7β−テト
ラヒドロフラノ−2−イルオキシ)ラブダ−14−エン
−11−オン塩酸塩水和物8.13−エポキシ−7β−
(2−テトラヒドロフラノイルオキシ)−1α、6β、
9α−トリヒドロ中シラプダー14−エン−11−オン
(400η)を窒素下に5℃で乾燥ソクロロメタン(4
1)中のN、N−ツメチルアニリン(117,4μL)
と混合した。ブロモアセチルブロマイド(9&2μt)
の乾燥ノクロロメタン(4M)中の溶液を添加し。
そしてその混合物上その温度で2時間攪拌した。
前記混合物全周囲温度まで昇温させそして氷/水で急冷
した。その混合物上酢酸エチル中に抽出しそして有機相
奮希水性重炭酸す) IJウム溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトIJウムで乾燥し、F遇しそして蒸発させた。残留
物を乾燥ノクロロメタン(2d)に溶解した。1−の得
られた混合物″ft2−グロビルアミン(146,2g
)の酢酸エチル(1d)中の溶液に添加した。その混合
物を窒素下に周囲温度で一夜攪拌した。その混合物′i
!?1νの飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し1層
上分離し、そしてその相tヘキサン:酢酸エチル:メタ
ノール(10:10:Q、1)中のシリカゲルでの7ラ
ツシユクロマトグラフイにかけた。適切な画分を合一し
そして蒸発させた。残留物を無水エーテルに溶解しそし
てエーテル性塩化水素で処理して1001PL37.5
es)の生成物(mp144〜155°)を得た。
した。その混合物上酢酸エチル中に抽出しそして有機相
奮希水性重炭酸す) IJウム溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトIJウムで乾燥し、F遇しそして蒸発させた。残留
物を乾燥ノクロロメタン(2d)に溶解した。1−の得
られた混合物″ft2−グロビルアミン(146,2g
)の酢酸エチル(1d)中の溶液に添加した。その混合
物を窒素下に周囲温度で一夜攪拌した。その混合物′i
!?1νの飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し1層
上分離し、そしてその相tヘキサン:酢酸エチル:メタ
ノール(10:10:Q、1)中のシリカゲルでの7ラ
ツシユクロマトグラフイにかけた。適切な画分を合一し
そして蒸発させた。残留物を無水エーテルに溶解しそし
てエーテル性塩化水素で処理して1001PL37.5
es)の生成物(mp144〜155°)を得た。
分析値(C5oHsoCffi01o ) :計算値:
C3a09% H&14% N2.26%笑測値
: C3a29% Ha03% N2.25%実施例
27 6β、9α−ジヒドロキシ−8,13−エポキシ−1α
−(4−モルホリノアセトキシ)−7β−(2−テトラ
ヒドロフラノ−2−イルオキシ)ラブダ−14−エン−
11−オン塩酸塩1/2水和物8.13−エポキシ−1
α、6β、9α−トリヒドロキシ−7β−(2−テトラ
ヒドロフラノイルオキシ)ラブダ−14−エン−11−
オン(40011F)t”窒素下に5°で乾燥ジクロロ
メタン(4紅)中のN。
C3a09% H&14% N2.26%笑測値
: C3a29% Ha03% N2.25%実施例
27 6β、9α−ジヒドロキシ−8,13−エポキシ−1α
−(4−モルホリノアセトキシ)−7β−(2−テトラ
ヒドロフラノ−2−イルオキシ)ラブダ−14−エン−
11−オン塩酸塩1/2水和物8.13−エポキシ−1
α、6β、9α−トリヒドロキシ−7β−(2−テトラ
ヒドロフラノイルオキシ)ラブダ−14−エン−11−
オン(40011F)t”窒素下に5°で乾燥ジクロロ
メタン(4紅)中のN。
N−ジメチルアニリン(117,4μt)と混合した。
ブロモアセチルブロマイド(9a2μt)の乾燥ジクロ
ロメタン(4d)中の溶液を添加し、そしてその混合物
t5°で2時間攪拌した。その混合物を周囲温度まで昇
温させ、氷/水で急冷し、そして酢酸エチル中に抽出し
た。有機相を含水性重炭酸す) IJウム溶液で洗浄し
そして、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、戸遇しそして蒸
発させた。
ロメタン(4d)中の溶液を添加し、そしてその混合物
t5°で2時間攪拌した。その混合物を周囲温度まで昇
温させ、氷/水で急冷し、そして酢酸エチル中に抽出し
た。有機相を含水性重炭酸す) IJウム溶液で洗浄し
そして、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、戸遇しそして蒸
発させた。
その残留物を乾燥ジクロロメタン(211t)K溶解し
た。111jの得られた混合物tモルホリン(149,
8μt)の酢酸エチル(1μ)中の溶液に添加した。そ
の混合物kil累下に周囲温度で一夜攪拌した。その混
合物を飽和水性重炭酸す) IJウムl液(1継)で抽
出した。その有機相tヘキサン:酢酸エチル(1:1)
中のシリカゲルでの7ラツシユクロマトグラフイにかけ
た。適切な画分を合一しそして蒸発させた。その残留物
を無水エーテルに溶解し、そしてエーテル性塩化水素で
処理して110■(40,1チ)の生成物(mp150
〜154°)を得た。
た。111jの得られた混合物tモルホリン(149,
8μt)の酢酸エチル(1μ)中の溶液に添加した。そ
の混合物kil累下に周囲温度で一夜攪拌した。その混
合物を飽和水性重炭酸す) IJウムl液(1継)で抽
出した。その有機相tヘキサン:酢酸エチル(1:1)
中のシリカゲルでの7ラツシユクロマトグラフイにかけ
た。適切な画分を合一しそして蒸発させた。その残留物
を無水エーテルに溶解し、そしてエーテル性塩化水素で
処理して110■(40,1チ)の生成物(mp150
〜154°)を得た。
分析値(C31H49C仄1o−s ) :計算値:
C3a24% )(7,74S N2.19%実測
値: C5&541 87.76qb N2.17%実
施例 28 8.13−エポキシ−7β−(2−メチルテトラヒドロ
フラノ−2−イルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒ
ドロキシーラプダ−14−エン−11−オン8.13−
エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラヒドロキシ
ラブダ−14−エン−11−オン(50011P)t%
ジクロロメタン(501!j)中の4−ツメチルアミノ
ピリジン(174,3q)、2−メチル−2−テトラヒ
ドロ7ラン酸(179,2W)お工びジシクロへキシル
カルlジイミド(30F3.3”i) h*混合し次。
C3a24% )(7,74S N2.19%実測
値: C5&541 87.76qb N2.17%実
施例 28 8.13−エポキシ−7β−(2−メチルテトラヒドロ
フラノ−2−イルオキシ)−1α、6β、9α−トリヒ
ドロキシーラプダ−14−エン−11−オン8.13−
エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラヒドロキシ
ラブダ−14−エン−11−オン(50011P)t%
ジクロロメタン(501!j)中の4−ツメチルアミノ
ピリジン(174,3q)、2−メチル−2−テトラヒ
ドロ7ラン酸(179,2W)お工びジシクロへキシル
カルlジイミド(30F3.3”i) h*混合し次。
千の混合物を周囲温度で窒素下に一夜攪拌した。その混
合物を等容のエーテルで希釈し、炉遇しそして蒸発させ
た。その残留物1rニジクロロメタン:メタノール(1
0:(L4)中のシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィにかけた。
合物を等容のエーテルで希釈し、炉遇しそして蒸発させ
た。その残留物1rニジクロロメタン:メタノール(1
0:(L4)中のシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィにかけた。
適切な画分を合一し、蒸発させそして残留物をシクロヘ
キサン:エーテルから結晶化させて354.611f(
52,8%)の生成物(101) 154〜164°)
を得た。
キサン:エーテルから結晶化させて354.611f(
52,8%)の生成物(101) 154〜164°)
を得た。
分析値(C26H4oOs ) :
計算値: C64,961b Haal−実測値:
C65,04% )HL40%実施例 29 1α−(N−t−ブチルアミノアセトキシ)−6β。
C65,04% )HL40%実施例 29 1α−(N−t−ブチルアミノアセトキシ)−6β。
9α−ジヒドロキシ−8113−エポキシ−7β−(2
−メチルテトラヒドロフラノ−2−イルオキシ)ラブダ
−14−エン−11−オン塩酸塩水和物 8.13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキ
シ−7β−(2−メチルテトラヒドロフラノ−2−イル
オキシ)ラブダ−14−エン−11−オン(16+、o
my)’t OoでN、N−ツメチルアニリン(、aa
、311If)!含むツクooメタy(2mJ)に溶解
した。ブロモアセチルブロマイド(8五4■)のジクロ
ロメタン(2tttl )中の溶液’(l−15分かけ
て滴加した。その混合物上室温まで徐々に昇温させなが
ら2時間攪拌した。その混合物を水と酢酸エチルの間に
分配した。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして蒸発
させた。
−メチルテトラヒドロフラノ−2−イルオキシ)ラブダ
−14−エン−11−オン塩酸塩水和物 8.13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキ
シ−7β−(2−メチルテトラヒドロフラノ−2−イル
オキシ)ラブダ−14−エン−11−オン(16+、o
my)’t OoでN、N−ツメチルアニリン(、aa
、311If)!含むツクooメタy(2mJ)に溶解
した。ブロモアセチルブロマイド(8五4■)のジクロ
ロメタン(2tttl )中の溶液’(l−15分かけ
て滴加した。その混合物上室温まで徐々に昇温させなが
ら2時間攪拌した。その混合物を水と酢酸エチルの間に
分配した。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして蒸発
させた。
その残留物でジクロロメタン(1μ)に溶解し、そして
窒素下に、t−ブチルアミン(100■)の酢酸エチル
(211中の溶液と共に攪拌した。
窒素下に、t−ブチルアミン(100■)の酢酸エチル
(211中の溶液と共に攪拌した。
その混合物を周囲温度で一夜攪拌し、ジクロロメタンで
希釈しそして飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した
。その有機層ケ分離しそして蒸発させた。残留物をヘキ
サン:酢酸エチル:メタノール(10:10:(11)
中のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにかけ
た。適切な画分を合一しそして蒸発させた。その残留物
を無水エーテルに溶解しそしてエーテル性塩化水素で処
理して6511Iq(29,3L)の生成物(mp15
6〜161°)を得た。
希釈しそして飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した
。その有機層ケ分離しそして蒸発させた。残留物をヘキ
サン:酢酸エチル:メタノール(10:10:(11)
中のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにかけ
た。適切な画分を合一しそして蒸発させた。その残留物
を無水エーテルに溶解しそしてエーテル性塩化水素で処
理して6511Iq(29,3L)の生成物(mp15
6〜161°)を得た。
分析値(C52Hs4CjlJO1o ) :計算値:
059.28% H&41% N2.16%実測
値: C59,40% H&41% N2.70%
笑施例 50 7β−(2,2−ジメチル−1,3−ノオキンラノー4
−イルオキシ) −8,13−エポキシ−1α、6β。
059.28% H&41% N2.16%実測
値: C59,40% H&41% N2.70%
笑施例 50 7β−(2,2−ジメチル−1,3−ノオキンラノー4
−イルオキシ) −8,13−エポキシ−1α、6β。
9α−トリヒPロキシラプダー14−エン−11−オン
8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキクラブダ−14−エン−11−オン(500r
q)hジクロロメタン(50〜)に溶解しそして窒素下
に周囲温度で2,2−ツメチル−1,3−ジオキソラン
−4−カルゼン酸カリウム塩(250■)、4−ツメチ
ルアミノピリジン塩酸塩(215,61!q)お工びノ
シクロへキシルカルIジイミド(294,3η)と共に
攪拌した。その混合物を等容のエーテルで希釈しそして
濾過した。そのPfit蒸発させ次。その残留物tヘキ
サン:酢酸エチル(3:1)中のシリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィにかけた。適切な画分上台−しそ
して蒸発させて35CL8■(5(L5%)の生成物(
mplooo(軟化))を得た。
ヒドロキクラブダ−14−エン−11−オン(500r
q)hジクロロメタン(50〜)に溶解しそして窒素下
に周囲温度で2,2−ツメチル−1,3−ジオキソラン
−4−カルゼン酸カリウム塩(250■)、4−ツメチ
ルアミノピリジン塩酸塩(215,61!q)お工びノ
シクロへキシルカルIジイミド(294,3η)と共に
攪拌した。その混合物を等容のエーテルで希釈しそして
濾過した。そのPfit蒸発させ次。その残留物tヘキ
サン:酢酸エチル(3:1)中のシリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィにかけた。適切な画分上台−しそ
して蒸発させて35CL8■(5(L5%)の生成物(
mplooo(軟化))を得た。
分析値(C26H4009) :
計算値: C62,87% H&13%実測値: C
65,17961(a59%実施例 31 7β−(2,3−ジヒドロキシプロピオニルオキシ)−
8,13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキ
シラブダ−14−エン−11−オン 8.13−エポキシ−7β−(2,2−ツメチル−1,
3−ジオキフラノー4−イルオキシ)−1α、6β。
65,17961(a59%実施例 31 7β−(2,3−ジヒドロキシプロピオニルオキシ)−
8,13−エポキシ−1α、6β、9α−トリヒドロキ
シラブダ−14−エン−11−オン 8.13−エポキシ−7β−(2,2−ツメチル−1,
3−ジオキフラノー4−イルオキシ)−1α、6β。
9α−トリヒPロキシラプダー14−エン−11−オン
(204y9)を窒素下に80qb酢酸(2M)とメタ
ノール(0,4d)の混合物に溶解し、そしてその混合
物を周囲温度で3日間攪拌した。その混合物全蒸発させ
次。その洩留物七へΦサン:酢酸エチル:メタノール(
10:10:0.01)中のシリカゲルでのフラッシュ
クロマトグラフィにかけた。適切な画分上台−しそして
蒸発させた。その残留物tシクロヘキサン;エーテルか
ら結晶化させて85,0ηt45.3es)の生成物(
mp162〜178°)ケ得た。
(204y9)を窒素下に80qb酢酸(2M)とメタ
ノール(0,4d)の混合物に溶解し、そしてその混合
物を周囲温度で3日間攪拌した。その混合物全蒸発させ
次。その洩留物七へΦサン:酢酸エチル:メタノール(
10:10:0.01)中のシリカゲルでのフラッシュ
クロマトグラフィにかけた。適切な画分上台−しそして
蒸発させた。その残留物tシクロヘキサン;エーテルか
ら結晶化させて85,0ηt45.3es)の生成物(
mp162〜178°)ケ得た。
分析値(023H3609):
計算値: C6Q、58% B 7.96チ実測値:
C60,46% H&05%実施例 32 1α−(N−t−ブチルアミノアセトキシ)−6β。
C60,46% H&05%実施例 32 1α−(N−t−ブチルアミノアセトキシ)−6β。
9α−ジヒドロキシ−7β−(2,2−ツメチル−1,
3−ジオキソシノー4−イルオキシ)−8#11−エポ
キシラブダ−14−エン−11−オン7β−(2,2−
ツメチル−1,3−ジオキソシノー4−イルオキシ)
−8,13−エポキシ−1α。
3−ジオキソシノー4−イルオキシ)−8#11−エポ
キシラブダ−14−エン−11−オン7β−(2,2−
ツメチル−1,3−ジオキソシノー4−イルオキシ)
−8,13−エポキシ−1α。
6β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−11
−オン(500q)′lt窒素下にN、N−ジメチルア
ニリン(137,6μt>を含む乾燥ジクロロメタン(
6g)に溶解した。その混合物t−5°に冷却した。乾
燥ジクロロメタン(6g)に溶解したブロモアセチルブ
ロマイド(IQ5.6μt>Wその攪拌溶液に岳加し、
そしてその混合物を徐々に周囲温度に昇温させながら2
時間放置した。その混合物tエーテルと水の間に分配し
た。その有機相會分離し、飽和水性重炭酸す) IJウ
ム浴液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
そして蒸発させ次。その残留物をジクロロメタン(51
17)K溶解しそして窒素下に1ONの酢酸エチルに溶
解したt−ブチルアミン(214,311j)と共に攪
拌した。その混合物を周囲温度に一夜放置し九。その混
合物全酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリウム溶液の間
に分配した。その有機層を蒸発させた。その残留物をヘ
キサン:酢酸エチル:メタノール(10:10:al
)中のシリカゲルでの7ラツシユクロマトグラフイにか
けた。適切な一分を合一しそして蒸発させ九、その残留
物をエーテルに溶解し、そしてエーテル性塩化水素で処
理して3o五111F(4翫2qIb)の生成物(mp
170〜176°(分解))II−得た。
−オン(500q)′lt窒素下にN、N−ジメチルア
ニリン(137,6μt>を含む乾燥ジクロロメタン(
6g)に溶解した。その混合物t−5°に冷却した。乾
燥ジクロロメタン(6g)に溶解したブロモアセチルブ
ロマイド(IQ5.6μt>Wその攪拌溶液に岳加し、
そしてその混合物を徐々に周囲温度に昇温させながら2
時間放置した。その混合物tエーテルと水の間に分配し
た。その有機相會分離し、飽和水性重炭酸す) IJウ
ム浴液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
そして蒸発させ次。その残留物をジクロロメタン(51
17)K溶解しそして窒素下に1ONの酢酸エチルに溶
解したt−ブチルアミン(214,311j)と共に攪
拌した。その混合物を周囲温度に一夜放置し九。その混
合物全酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリウム溶液の間
に分配した。その有機層を蒸発させた。その残留物をヘ
キサン:酢酸エチル:メタノール(10:10:al
)中のシリカゲルでの7ラツシユクロマトグラフイにか
けた。適切な一分を合一しそして蒸発させ九、その残留
物をエーテルに溶解し、そしてエーテル性塩化水素で処
理して3o五111F(4翫2qIb)の生成物(mp
170〜176°(分解))II−得た。
分析値(’CC52HsaCaC) :計算値:C57
,85% )Ia2i% N2.11%実測値: C
5&05% Ha02% N2.00%実施例 33 8.11−エポキシ−7β−(ピログルタモイルオキシ
)−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−
エン−11−オン 8.11−工4キシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン(500q
)tジクロロメタン(5om)に溶解し、そして窒素下
に周囲温度で一夜ビログルタミン酸(175,3q)、
4−ジメチルアミノピリジン(174,3M9)および
ジクロロへキシルヵルゲノイミド<50%3wlI)と
共に攪拌した。その混合物を等容のエーテルで希釈しそ
して一過した。そのF液を蒸発させ友。その残留物をヘ
キサン:酢酸エチル:メタノール(10:10:1)中
のシリカゲルでのクロマトグラフィ忙かけた。適切な画
分を合一しそして蒸発させた。その残留物をエーテルに
溶解しそしてヘキサンで沈殿させて266.9wp(4
1,01O生成物(mp 150〜1600) k得た
。
,85% )Ia2i% N2.11%実測値: C
5&05% Ha02% N2.00%実施例 33 8.11−エポキシ−7β−(ピログルタモイルオキシ
)−1α、6β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−
エン−11−オン 8.11−工4キシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン(500q
)tジクロロメタン(5om)に溶解し、そして窒素下
に周囲温度で一夜ビログルタミン酸(175,3q)、
4−ジメチルアミノピリジン(174,3M9)および
ジクロロへキシルヵルゲノイミド<50%3wlI)と
共に攪拌した。その混合物を等容のエーテルで希釈しそ
して一過した。そのF液を蒸発させ友。その残留物をヘ
キサン:酢酸エチル:メタノール(10:10:1)中
のシリカゲルでのクロマトグラフィ忙かけた。適切な画
分を合一しそして蒸発させた。その残留物をエーテルに
溶解しそしてヘキサンで沈殿させて266.9wp(4
1,01O生成物(mp 150〜1600) k得た
。
分析値(025H317NO6) :
計算値: C62,60チ H7,79’4 N2.9
2チ実測値: C62,94% H7,94% N
2.66%実施例 34 8.13−エポキシ−7β−(N−(2−ニトロ7エ二
ルスルフエニル)ゾロリルオキシ)−1α、6β。
2チ実測値: C62,94% H7,94% N
2.66%実施例 34 8.13−エポキシ−7β−(N−(2−ニトロ7エ二
ルスルフエニル)ゾロリルオキシ)−1α、6β。
9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン
8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9α−テトラ
ヒドロキシラブダ−14−エン−11−オンt750q
)kジクactメ/”(5014)中で4−(N、N−
ジメチルアミノ)ピリジン塩酸塩C525M?)、N−
(2−ニトロフェニルスルフェニル)fロリン ジシク
ロヘキシルアンモニウム塩(917,2q)およびジシ
クロへキシルカルゲジイミド(505,Oq)と混合し
た。その混合物上周囲温度で窒素下に一夜攪拌した。そ
の混合物を等容のエーテルで希釈し、F遇しそして蒸発
させた。その残留物tジクロロメタン:メタノール(1
0:0.2)中のシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィにかけた。適切な画分子合−しそして蒸発乾個し
九。その残留物rヘキサン:エーテルから結蟲化さ・せ
て8B0.5Wの生成物(mp125〜129°)t−
得た。
ヒドロキシラブダ−14−エン−11−オンt750q
)kジクactメ/”(5014)中で4−(N、N−
ジメチルアミノ)ピリジン塩酸塩C525M?)、N−
(2−ニトロフェニルスルフェニル)fロリン ジシク
ロヘキシルアンモニウム塩(917,2q)およびジシ
クロへキシルカルゲジイミド(505,Oq)と混合し
た。その混合物上周囲温度で窒素下に一夜攪拌した。そ
の混合物を等容のエーテルで希釈し、F遇しそして蒸発
させた。その残留物tジクロロメタン:メタノール(1
0:0.2)中のシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィにかけた。適切な画分子合−しそして蒸発乾個し
九。その残留物rヘキサン:エーテルから結蟲化さ・せ
て8B0.5Wの生成物(mp125〜129°)t−
得た。
分析値(C5IHa2N20q8 ) :計算値: C
6Q、17% H6,86% N4.52チ実測値:C
60,69qb H7,09チ N 4.53チ実施例
35 8.13−エポキシ−7β−プロリルオキシラブダ−1
4−工ン−11−オン 8.13−エポキシ−7β−(N−(2−ニトロフエニ
ルスルフェニル)クロリルオキシ)−1α。
6Q、17% H6,86% N4.52チ実測値:C
60,69qb H7,09チ N 4.53チ実施例
35 8.13−エポキシ−7β−プロリルオキシラブダ−1
4−工ン−11−オン 8.13−エポキシ−7β−(N−(2−ニトロフエニ
ルスルフェニル)クロリルオキシ)−1α。
6β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−11
−オニy (48011F) k工fk (20mA)
Ic溶解した。飽和エーテル性塩化水素(2N)を添
加し、そしてその混合物を15分間攪拌した。沈殿1[
過し、エーテル洗浄しそして80°で乾燥して1251
1F(31,0%)の生成物(mp180〜195’)
を得た。
−オニy (48011F) k工fk (20mA)
Ic溶解した。飽和エーテル性塩化水素(2N)を添
加し、そしてその混合物を15分間攪拌した。沈殿1[
過し、エーテル洗浄しそして80°で乾燥して1251
1F(31,0%)の生成物(mp180〜195’)
を得た。
分析値(C25H42Cム08):
計算値:C57,75チ H&16★ N2.69チ実
測値: C3a16% B7.89% Ni24%
実施例 36 8.13−エポキシ−6−(テトラヒドロフラノ−2−
イルオキシ)−1α、7β、9α−トリヒドロキシラブ
ダ−14−エン−11−オン8.13−エポキシ−7β
−(テトラヒドロフラノ−2−イルオキシ)−1α、6
β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−11−
オン(200ff+9)?乾燥テトラヒドロフラン(5
ゴ)に浴解しそして78°に維持した。リチウムビス(
ツメチルシリル)アミド(492,2μt、テトラヒド
ロフラン中1M)’i添加し、そしてその混合物ゲ0°
に加温した。その混合物γ6時間攪拌後付加的なリチウ
ムビス(トリメチルシリル)アミド(200μt、テト
ラヒドロフラン中IM)i添加した。
測値: C3a16% B7.89% Ni24%
実施例 36 8.13−エポキシ−6−(テトラヒドロフラノ−2−
イルオキシ)−1α、7β、9α−トリヒドロキシラブ
ダ−14−エン−11−オン8.13−エポキシ−7β
−(テトラヒドロフラノ−2−イルオキシ)−1α、6
β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−11−
オン(200ff+9)?乾燥テトラヒドロフラン(5
ゴ)に浴解しそして78°に維持した。リチウムビス(
ツメチルシリル)アミド(492,2μt、テトラヒド
ロフラン中1M)’i添加し、そしてその混合物ゲ0°
に加温した。その混合物γ6時間攪拌後付加的なリチウ
ムビス(トリメチルシリル)アミド(200μt、テト
ラヒドロフラン中IM)i添加した。
全6時間の後、その反応混合物音ヘキサン:酢酸エチル
:メタノール(2:1:0.01)中のシリカゲルでの
フラッシュクロットグラフィにかけて610〜(34,
0係)の生成物(mplo[1〜115°)を得た。
:メタノール(2:1:0.01)中のシリカゲルでの
フラッシュクロットグラフィにかけて610〜(34,
0係)の生成物(mplo[1〜115°)を得た。
分析値(C25H3808) :
計算値”、C64,5β% H&23%実測値: C
64,02% Ha16%実施例 !17 1α−(N−1−!チルアミノアセトキシ)−7β。
64,02% Ha16%実施例 !17 1α−(N−1−!チルアミノアセトキシ)−7β。
9α−ジヒドロキシ−8,15−エポキシ−6β−(テ
トラヒPロフラノー2−イルオキシラブダ)−14−エ
ン−11−オン 8.13−エポキシ−6β−(テトラヒドロフラノ−2
−イルオキシ)−1α、7β、9α−トリヒドロキシラ
ブダ−14−エン−11−オンC500η)iN、N−
ジメチルアニリン(0,11M)i含む乾燥ジクロロメ
タン(5M)中の溶液に窒素下に水浴中で攪拌しながら
ブロモアセチルブロマイド(0,075m1)のジクo
oメJlンC6rttl)中の溶液1r滴加した。その
溶液k O’で1時間攪拌した。その溶液を氷/水/酢
酸エチルに注ぎ。
トラヒPロフラノー2−イルオキシラブダ)−14−エ
ン−11−オン 8.13−エポキシ−6β−(テトラヒドロフラノ−2
−イルオキシ)−1α、7β、9α−トリヒドロキシラ
ブダ−14−エン−11−オンC500η)iN、N−
ジメチルアニリン(0,11M)i含む乾燥ジクロロメ
タン(5M)中の溶液に窒素下に水浴中で攪拌しながら
ブロモアセチルブロマイド(0,075m1)のジクo
oメJlンC6rttl)中の溶液1r滴加した。その
溶液k O’で1時間攪拌した。その溶液を氷/水/酢
酸エチルに注ぎ。
酢酸エチルで抽出し、冷重炭酸ナトリウム溶液、水で洗
浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し友。濾過後溶
媒を蒸発させて得られた油状物音ジクロロメタン(31
1Ll)に溶解シそしてt−プチルアミン(0,5?
)の酢酸エチル(3ば)中の溶液に添加し友。その混合
物を一夜攪拌し、氷/水/酢酸エチルに注いだ。層七分
離しそして有機相t2回水、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し友。濾過後溶
媒を蒸発させて得られた油状物音ジクロロメタン(31
1Ll)に溶解シそしてt−プチルアミン(0,5?
)の酢酸エチル(3ば)中の溶液に添加し友。その混合
物を一夜攪拌し、氷/水/酢酸エチルに注いだ。層七分
離しそして有機相t2回水、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
p過後溶媒會蒸発させて油状物を得た。その油状物tエ
ーテルに浴解しそしてエーテル性塩化水素で処理して1
6911v(41,4チ)の生成物(mp165〜17
6°)を得た。
ーテルに浴解しそしてエーテル性塩化水素で処理して1
6911v(41,4チ)の生成物(mp165〜17
6°)を得た。
分析値(C31H49NO9・HCt−H2O) :計
算値: c5a71% H&26% N2.21%
笑測値:C50,47% 8801% N2.13%実
施例 38 8.16−ニポキシー6−(2,2−ツメチル−1,3
−ノオキソラノー4−イルオキシ)−1α、7β、9α
−トリヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン8.
16−ニポキシー1−7β−(2,2−ソメチル−1.
3−ノオキンラノー4−イルオキシ)−1α。
算値: c5a71% H&26% N2.21%
笑測値:C50,47% 8801% N2.13%実
施例 38 8.16−ニポキシー6−(2,2−ツメチル−1,3
−ノオキソラノー4−イルオキシ)−1α、7β、9α
−トリヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン8.
16−ニポキシー1−7β−(2,2−ソメチル−1.
3−ノオキンラノー4−イルオキシ)−1α。
6β、9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−11
−オン(1,4f)t−乾燥テトラヒドロフラン(3α
m/)に窒素下に溶解しそして5°に冷却した。
−オン(1,4f)t−乾燥テトラヒドロフラン(3α
m/)に窒素下に溶解しそして5°に冷却した。
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(2,82M
、テトラヒドロフラン中IM)’i攪拌しながら添加し
た。その混合物t5°で2時間放置した。
、テトラヒドロフラン中IM)’i攪拌しながら添加し
た。その混合物t5°で2時間放置した。
その生成物を飽和水性重炭酸ナトリウムm液お工び酢酸
エチルの間に分配し友。有機層を分離し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、F遇しそして蒸発させた。その残留物
tヘキサン:酢酸エチル(3:1)に溶解しそしてシリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィにかけ80oI
rLtのヘキサン:酢酸エチルi:1)で溶出し次に9
001のヘキサン:酢酸エテル(2:1)で溶出した。
エチルの間に分配し友。有機層を分離し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、F遇しそして蒸発させた。その残留物
tヘキサン:酢酸エチル(3:1)に溶解しそしてシリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィにかけ80oI
rLtのヘキサン:酢酸エチルi:1)で溶出し次に9
001のヘキサン:酢酸エテル(2:1)で溶出した。
適切な画分を合一しそして蒸発させた。その残留物全ヘ
キサン:酢酸エチルから結晶化させて47 (lyt5
五6チ)の生成物(mp110〜120°)を得た。
キサン:酢酸エチルから結晶化させて47 (lyt5
五6チ)の生成物(mp110〜120°)を得た。
分析値(C26H4009) :
計算値:062.87% Hal 3%実測値: C6
A251 f(a28%28%実施9 8.16−ニポキシー6− (2,3−ジヒドロキシプ
ロピオニルオキシ)−1α、7β、9α−トリヒドロキ
シラブダ−14−工ン−11−オン8.13−二Iキシ
−6β−(2,2−ツメチル−1,3−ジオキンシノー
4−イルオキシ)−1α、7β。
A251 f(a28%28%実施9 8.16−ニポキシー6− (2,3−ジヒドロキシプ
ロピオニルオキシ)−1α、7β、9α−トリヒドロキ
シラブダ−14−工ン−11−オン8.13−二Iキシ
−6β−(2,2−ツメチル−1,3−ジオキンシノー
4−イルオキシ)−1α、7β。
9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン
(39011I?)’t−80饅酢酸(4,5μ)に浴
解し。
(39011I?)’t−80饅酢酸(4,5μ)に浴
解し。
そして50°で2日間窒素下にメタノール(4,5jl
j)と共に攪拌した。溶媒を蒸発させそして残留物tク
ロロホルムと飽和重炭酸ナトリウムm液の間に分配した
。クロロホルム抽出液上台−し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過しそして蒸発させ文。残留物上ノクロロメ
タン:メタノール(19:1)中のシリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィにかけた。適切な画分を合一し
、蒸発させそして残留物t100°、で一夜真空乾燥し
て9111f(25,39&)の生成物(ml) 22
5〜255°)を得た。
j)と共に攪拌した。溶媒を蒸発させそして残留物tク
ロロホルムと飽和重炭酸ナトリウムm液の間に分配した
。クロロホルム抽出液上台−し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過しそして蒸発させ文。残留物上ノクロロメ
タン:メタノール(19:1)中のシリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィにかけた。適切な画分を合一し
、蒸発させそして残留物t100°、で一夜真空乾燥し
て9111f(25,39&)の生成物(ml) 22
5〜255°)を得た。
分析値(CzsHs60w ) :
計算値: C6CL51 I(7,96%実測値:
C59,07% H7,88%実施例 40 8.13−エポキシ−1α#6β、7β、9α−ラブダ
−14−エン−11−オン−6,7−カーゼネート1.
9−ジメチルホルムアミドアセタール8.13−工Iキ
シ−1α、6β、7β、9α−ラブダ−14−工ン−1
1−オン1.9−ツメチルホルムアミドアセターk (
1,059f ) 1pN、N’ −カルylニルジイ
ミダゾール([1L5cl )お工びトリエチルアミン
(α551114)?j−含むトルエン(2511j)
中で還流加熱した。3時間後1反応混合物で蒸発させそ
して残留物を直接フラッシュクロマトグラフィKかけた
。50m酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、適切な画分を
合一した後0.976ftB7Ls)の生成物を得九。
C59,07% H7,88%実施例 40 8.13−エポキシ−1α#6β、7β、9α−ラブダ
−14−エン−11−オン−6,7−カーゼネート1.
9−ジメチルホルムアミドアセタール8.13−工Iキ
シ−1α、6β、7β、9α−ラブダ−14−工ン−1
1−オン1.9−ツメチルホルムアミドアセターk (
1,059f ) 1pN、N’ −カルylニルジイ
ミダゾール([1L5cl )お工びトリエチルアミン
(α551114)?j−含むトルエン(2511j)
中で還流加熱した。3時間後1反応混合物で蒸発させそ
して残留物を直接フラッシュクロマトグラフィKかけた
。50m酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、適切な画分を
合一した後0.976ftB7Ls)の生成物を得九。
ヘキサンから再結晶させて得られた分析試料tXmp1
58〜140°を有した。
58〜140°を有した。
分析値(C24H25NO7) :
計算値:C64,12チ H7,85チN五12チ実測
値:C6五91チH7,98チ N3.08%実施例
41 8.13−エポキシ−6β−メトキシアセトキシ−1α
、7β、9α−ラブダ−14−エン−11−オンα31
7tの8,16−ニポキシー7β−メトキシアセトキシ
−1α、6β、9α−ラブダ−14−エン−11−オン
のテトラヒドロ7ラン(75m)中の攪拌溶液に、水浴
中でヘキサン(1,56d)中のI M IJチウムビ
ス(トリメチルシリル)アミド1[加した。その浴Mk
O°で1時間攪拌し、氷/水に注ぎ、そして酢酸エチル
で抽出した。有機抽出液75回水洗し、1回飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄しそして無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。濾過後溶媒を蒸発して油状物會得之。
値:C6五91チH7,98チ N3.08%実施例
41 8.13−エポキシ−6β−メトキシアセトキシ−1α
、7β、9α−ラブダ−14−エン−11−オンα31
7tの8,16−ニポキシー7β−メトキシアセトキシ
−1α、6β、9α−ラブダ−14−エン−11−オン
のテトラヒドロ7ラン(75m)中の攪拌溶液に、水浴
中でヘキサン(1,56d)中のI M IJチウムビ
ス(トリメチルシリル)アミド1[加した。その浴Mk
O°で1時間攪拌し、氷/水に注ぎ、そして酢酸エチル
で抽出した。有機抽出液75回水洗し、1回飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄しそして無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。濾過後溶媒を蒸発して油状物會得之。
その油状物を最少量の35チ酢酸エチル/ヘキサンに溶
解しそして200fのシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィにかけfc6適切な画分から溶媒を蒸発させ
て0.1471(46,4%)の生成物(mp164〜
165°)【得次。
解しそして200fのシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィにかけfc6適切な画分から溶媒を蒸発させ
て0.1471(46,4%)の生成物(mp164〜
165°)【得次。
分析値(C25H36o8 ) :
計算値:C62,71チ H7,76%笑測@:C6C
1,96チ H7,70チ実施例 42 7β−(1,2: 5,4−ジイソグロピリデインーD
−がラクトウロノイルオキシ)−8,13−エポキシ−
1α、6β、9α−トリヒPロキシラブダー14−エン
−11−オン 8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9α−トリヒ
ドロキシラブダー14−エン−11−オン(5oO■)
、1,2 : 3.4−ノイソグロビリデインがラクト
ウロンl!ff1(410ffV)、4−ツメチルアミ
ノピリジン(180++w)お工びノシクロへキシルカ
ルボッイミド(55rlli)’tノクロロメタン(5
0ml )に溶解しそして周囲温度で一夜窒素下に攪拌
した。その混合物を戸遇しそして蒸発させた。
1,96チ H7,70チ実施例 42 7β−(1,2: 5,4−ジイソグロピリデインーD
−がラクトウロノイルオキシ)−8,13−エポキシ−
1α、6β、9α−トリヒPロキシラブダー14−エン
−11−オン 8.13−エポキシ−1α、6β、7β、9α−トリヒ
ドロキシラブダー14−エン−11−オン(5oO■)
、1,2 : 3.4−ノイソグロビリデインがラクト
ウロンl!ff1(410ffV)、4−ツメチルアミ
ノピリジン(180++w)お工びノシクロへキシルカ
ルボッイミド(55rlli)’tノクロロメタン(5
0ml )に溶解しそして周囲温度で一夜窒素下に攪拌
した。その混合物を戸遇しそして蒸発させた。
その残留物を酢酸エチルを用いて磨砕しそして濾過した
。そのp液を蒸発させそして残留物音ノクロロメタン:
メタノール(98:2)中のシリカゲルでのフラッシュ
クロマトグラフィにかけた。適切な画分を合一しそして
蒸発させた。残留物音ヘキサンニエーテルから結晶化さ
せて209111F(24,6%)の生成物(mp 2
29〜233°)會得次。
。そのp液を蒸発させそして残留物音ノクロロメタン:
メタノール(98:2)中のシリカゲルでのフラッシュ
クロマトグラフィにかけた。適切な画分を合一しそして
蒸発させた。残留物音ヘキサンニエーテルから結晶化さ
せて209111F(24,6%)の生成物(mp 2
29〜233°)會得次。
分析値(c32Haa012) :
計算値:C61,51チ N 7.76チ夾測値: C
6Q、96チ N 7.78チ実施例 43 7β−(3−(ソ/チルホスフィニル)fロピオニルオ
キシ)−8,j3−エポキシ−1α、6β、9α−トリ
ヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン8.16−
ニポキシー1α、6β、7β、9α−テトラヒドロキシ
ラブグー14−エン−11−オン(6ooη)。
6Q、96チ N 7.78チ実施例 43 7β−(3−(ソ/チルホスフィニル)fロピオニルオ
キシ)−8,j3−エポキシ−1α、6β、9α−トリ
ヒドロキシラブダ−14−エン−11−オン8.16−
ニポキシー1α、6β、7β、9α−テトラヒドロキシ
ラブグー14−エン−11−オン(6ooη)。
2−カルゲキシエチルノメチルホスフインオキサイド(
300■)、ツメチルアミノピリジン(,2011IF
)、ジンクロヘキ/ルヵルボノイミド(440■)およ
びジクロロメタン(60μ)の溶液を室温で16時間攪
拌した。その懸濁液2F遇しそしてamすることなくシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにかけた(浴
出剤:4慢メタノール/ゾクロロメクン)、、適切な画
分を濃縮してα5551(6a7チ)の生成物(、mp
252〜259°)r得た。
300■)、ツメチルアミノピリジン(,2011IF
)、ジンクロヘキ/ルヵルボノイミド(440■)およ
びジクロロメタン(60μ)の溶液を室温で16時間攪
拌した。その懸濁液2F遇しそしてamすることなくシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにかけた(浴
出剤:4慢メタノール/ゾクロロメクン)、、適切な画
分を濃縮してα5551(6a7チ)の生成物(、mp
252〜259°)r得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 (a)R_1は水素、式R_2CO(式中R_2は水素
または低級アルキルである)で示される基、ま たはR_3R_4R_5Si(式中R_3、R_4およ
びR_5は各各独立して低級アルキルである)で示され る基であり、 (b)R_6およびR_7は各々独立して水素、式R_
8CO(式中R_8は水素、低級アルキル、▲数式、化
学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
ます▼、CH_3CHOH、HOCH_2CHOH、▲
数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、
式R_1_0(CH_2)_n(式中R_1_0は水素
または低級アルキルであり、そしてnは1、2または3
である)で示される基または式 R_1_1R_1_2NCHR_1_3{式中R_1_
1は水素、低級アルキル、式▲数式、化学式、表等があ
ります▼で示される基、式▲数式、化学式、表等があり
ます▼ で示される基または式R_1_4CO(式中R_1_4
は水素または低級アルキルである)で示され る基であり、R_1_2は水素または低級アルキルであ
り、R_1_3は水素、低級アルキル、ベンジルまたは
式CH_2OHで示される基であり、R_1_1とR_
1_2はそれらが結合している窒素原子と一緒に式▲数
式、化学式、表等があります▼(式中XはCHR_1_
5(式中R_1_5は水素、低級アルキルまたは式OR
_1_6(式中R_1_6は水素、低級アルキルまたは
式COR_1_7(式中R_1_7は低級アルキルであ
る)で示される基である)で示される基である)であり
、そしてmは0または1である)で 示される基;または式NR_1_8(式中R_1_8は
低級アルキルである)で示される基を形成す る}であり;そしてR_1とR_7は一緒に式COで示
される基または式SOで示される基を形成し、 (c)R_9は水素であり、 (d)R_1とR_9は一緒になつて式COで示される
基、式SOで示される基または式CHNR_1_9R_
2_0(式中R_1_9およびR_2_0は各々独立し
て低級アルキルであり、そしてR_1_9とR_2_0
はそれらが結合している窒素原子と共に▲数式、化学式
、表等があります▼ (式中Xおよびmは前述のとおりである) で示される基を形成する)で示される基を 形成するが、 ただし (e)R_7が水素またはR_8CO(式中R_8は水
素または低級アルキルである)であり;R_1が水素、
R_2COまたはR_3R_4R_5Si(式中R_3
、R_4およびR_5は前述のとおりである)であり;
そしてR_9が水素である場合にはR_6は水素または
R_8CO(式中R_8は水素または低級アルキルであ
る)ではなく、 (f)R_9が水素でありそしてR_6とR_7が一緒
になつてCOを表わす場合にはR_1は水素またはR_
2COではなく、 (g)R_6が水素またはR_8CO(式中R_8は水
素または低級アルキルである)であり;そして R_7が水素またはR_8CO(式中R_8は水素また
は低級アルキルである)である場合;ある いはR_6とR_7が一緒になつてCOまたはSOを表
わす場合にはR_1とR_9が一緒になつてCOまたは
SOを表わすことはない〕 で示される化合物、その光学および幾何異性体、または
その薬学的に許容しうる酸付加塩。 2)R_1およびR_9が水素であり、そしてR_6が
式R_8CO(式中R_8は式R_1_1R_1_2N
CHR_1_3(式中R_1_1、R_1_2およびR
_1_3は前述のとおりである)で示される基である)
で示される基である特許請求の範囲第1項記載の化合物
。 3)R_1およびR_9が水素であり、そしてR_7が
式R_8CO(式中R_8は式R_1_1R_1_2N
CHR_1_3(式中R_1_1、R_1_2およびR
_1_3は前述のとおりである)で示される基である)
で示される基である特許請求の範囲第1項記載の化合物
。 4)R_1およびR_9が水素であり、そしてR_6が
式R_8CO〔式中R_8は▲数式、化学式、表等があ
ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、CH_
3CHOH、HOCH_2CHOH、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、▲数式、化学式、表等があります▼および式R_1_
0O(CH_2)_n(式中R_1_0は水素または低
級アルキルであり、そしてnは1、2または3である)
で示される基である〕である特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 5)R_1およびR_9が水素でありそしてR_7が式
R_8CO〔式中R_8は式▲数式、化学式、表等があ
ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、CH_
3CHOH、HOCH_2CHOH、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、▲数式、化学式、表等があります▼で示される基およ
び式R_1_0O(CH_2)_n(式中R_1_0は
水素または低級アルキルでありそしてnは1、2または
3である)で示される基である〕で示される基である特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 6)R_1とR_9が一緒になつて式CHNR_1_9
R_2_0(式中R_1_9およびR_2_0は前述の
とおりである)で示される基を形成する特許請求の範囲
第1項記載の化合物。 7)7β−〔N,N−ジエチルアミノアセトキシ)−8
,13−エポキシ−1α,6β,9α−トリヒドロキシ
ラブダ−14−エン−11−オン−1,9−ジメチルホ
ルムアミドアセタ−ルである特許請求の範囲第3項記載
の化合物。 8)7β−(N,N−ジメチルアミノアセトキシ)−8
,13−エポキシ−1α,6β,9α−トリヒドロキシ
ラブダ−14−エン−11−オンである特許請求の範囲
第3項記載の化合物。 9)7β−(N,N−ジエチルアミノアセトキシ)−8
,13−エポキシ−1α,6β,9α−トリヒドロキシ
ラブダ−14−エン−11−オンである特許請求の範囲
第3項記載の化合物。 10)7β−〔2−(N−t−ブトキシカルボニル)ア
ミノプロパノイルオキシ〕−8,13−エポキシ−1α
,6β,9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−1
1−オンである特許請求の範囲第3項記載の化合物。 11)7β−(N−アセチルアミノアセトキシ)−8,
13−エポキシ−1α,6β,9α−トリヒドロキシラ
ブダ−14−エン−11−オンである特許請求の範囲第
3項記載の化合物。 12)8,13−エポキシ−1α,6β,9α−トリヒ
ドロキシ−7β−(2−テトラヒドロフラノイルオキシ
)ラブダ−14−エン−11−オンである特許請求の範
囲第4項記載の化合物。 13)活性成分としての特許請求の範囲第1項記載の化
合物を薬学的に許容しうる担体と組合せてなる薬学的組
成物。 14)特許請求の範囲第1項記載の化合物の、高まつた
眼内圧の治療に有用な医薬の調製のための使用。 15)式1 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 (a)R_1は水素、式R_2CO(式中R_2は水素
または低級アルキルである)で示される基、ま たは式R_3R_4R_5Si(式中R_3、R_4お
よびR_5は各々独立して低級アルキルである)で示 される基であり、 (b)R_6およびR_7は各々独立して水素、式R_
8CO(式中R_8は水素、低級アルキル、▲数式、化
学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
ます▼、CH_3CHOH、HOCH_2CHOH、▲
数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、
式R_1_0O(CH_2)_n(式中R_1_0は水
素または低級アルキルでありそしてnは1、 2または3である)で示される基または式 R_1_1R_1_2NCHR_1_3(式中R_1_
1は水素、低級アルキル、式▲数式、化学式、表等があ
ります▼で示される基、式▲数式、化学式、表等があり
ます▼ で示される基または式R_1_4CO(式中R_1_4
は水素または低級アルキルである)で示され る基であり、R_1_2は水素または低級アルキルであ
り、R_1_3は水素、低級アルキル、ベンジルまたは
式CH_2OHで示される基であり、R_1_1とR_
1_2はそれらが結合している窒素原子と一緒に式▲数
式、化学式、表等があります▼(式中XはCHR_1_
5(式中R_1_5は水素、低級アルキルまたは式OR
_1_6(式中R_1_6は水素、低級アルキルまたは
式COR_1_7(式中R_1_7は低級アルキルであ
る)で示される基である)で示される基である)であり
、そしてmは0または1である)で 示される基;または式NR_1_8(式中R_1_8は
低級アルキルである)で示される基を形成す る}であり;そしてR_6とR_7は一緒に式COで示
される基または式SOで示される基を形成し、 (c)R_9は水素であり、 (d)R_1とR_9は一緒になつて式COで示される
基、式SOで示される基または式CHNR_1_9R_
2_0(式中R_1_9およびR_2_0は各々独立し
て低級アルキルであり;そしてR_1_9とR_2_0
はそれらが結合している窒素原子と共に式▲数式、化学
式、表等があります▼ (式中Xおよびmは前述のとおりである) で示される基を形成する)で示される基を 形成するが、 ただし (e)R_7が水素またはR_8CO(式中R_8は水
素または低級アルキルである)であり;R_1が水素、
R_2COまたはR_3R_4R_5Si(式中R_3
、R_4およびR_5は前述のとおりである)であり;
そしてR_9が水素である場合には、R_6は水素また
はR_8CO(式中R_8は水素または低級アルキルで
ある)ではなく、 (f)R_9が水素でありそしてR_6とR_7が一緒
になつてCOを表わす場合にはR_1は水素またはR_
2COではなく、 (g)R_6が水素またはR_8CO(式中R_8は水
素または低級アルキルである)であり;そして R_7が水素またはR_8CO(式中R_8は水素また
は低級アルキルである)である場合;ある いはR_6とR_7が一緒になつてCOまたはSOを表
わす場合には、R_1とR_9が一緒になつてCOまた
はSOを表わすことはない〕 で示される化合物;その光学および幾何異性体またはそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩の製造方法であつて、 (a)式¥2¥ ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R_7は低級アルカノイルである) で示される化合物を式10 ▲数式、化学式、表等があります▼¥10¥ (式中R_2_1は低級アルキルでありそしてR_1_
9およびR_2_0は各々独立して低級アルキルである
) で示されるホルムアミドジアルキルアセタ ールと縮合させて式¥3¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥3¥ (式中R_7、R_1_9およびR_2_0は前述のと
おりである) で示される本発明化合物とし (b)場合により、式¥3¥で示される化合物を転位さ
せて式¥4¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥4¥ (式中R_6は低級アルカノイルでありそしてR_1_
9およびR_2_0は独立して低級アルキルである) で示される本発明化合物とし、 (c)場合により、式¥3¥で示される化合物を加水分
解して式¥5¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥5¥ (式中R_1_9およびR_2_0は独立して低級アル
キルである) で示される本発明化合物とし、 (d)場合により、式¥5¥で示される化合物を式Ha
l−Z−Hal(式中Halはブロモまたはクロロであ
り、そしてZはSOまたはCOである)で示される化合
物で処理して式¥7¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥7¥ (式中ZはSOまたはCOであり、そしてR_1_9お
よびR_2_0は独立して低級アルキルである)で示さ
れる本発明化合物とし、 (e)場合により、式¥5¥で示される化合物を式¥1
2¥ R_1_1R_1_2NCHR_1_3COOH¥12
¥(式中R_1_1、R_1_2およびR_1_3は前
述のとおりである) で示されるアミノ酸でエステル化して式¥6¥▲数式、
化学式、表等があります▼¥6¥ 〔式中R_1_9およびR_2_0は独立して低級アル
キルであり、R_1_1は水素、低級アルキル、式▲数
式、化学式、表等があります▼で示される基、式▲数式
、化学式、表等があります▼で 示される基または式R_1_4CO(式中R_1_4は
水素または低級アルキルである)で示される 基であり;R_1_2は水素または低級アルキルであり
;R_1_3は水素、低級アルキル、ベンジルまたは式
CH_2OHで示される基であり;R_1_1とR_1
_2はそれらが結合している窒素原子と一緒に、式▲数
式、化学式、表等があります▼(式中XはCHR_1_
5(式中R_1_5は水素、低級アルキルまたは式OR
_1_6(式中R_1_6は水素、低級アルキルまたは
式COR_1_7(式中R_1_7は低級アルキルであ
る)で示される基である)で示される基で ある)でありそしてmは0または1である)で示される
基;または式NR_1_8(式中R_1_8は低級アル
キルである)で示される基を形成 する〕 で示される本発明化合物とし、 (f)場合により、式¥6¥で示される化合物を加水分
解するか、または式¥8¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥8¥ で示される化合物を式¥12¥ R_1_1R_1_2NCHR_1_3COOH¥12
¥(式中R_1_1、R_1_2およびR_1_3は前
述のとおりである) で示される化合物で工程(e)に記載の方法と同様にし
てエステル化して式¥9¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥9¥ で示される本発明化合物とし、 (g)協合により、式¥2¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥2¥ で示される化合物を式¥16¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥16¥ (式中R_3、R_4およびR_5は前述のとおりであ
り、そしてR_2_3はアルキルである)で示されるN
−(トリアルキルシリル)− N−アルキルトリフルオロアセトアミドで 処理して式¥13¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥13¥ (式中R_7は低級アルカノイルであり、そしてR_3
、R_4およびR_5は各々独立して低級アルキルであ
る) で示される本発明化合物とし、 (h)場合により、式¥13¥で示される化合物を加水
分解して式¥14¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥14¥ (式中R_3、R_4およびR_5は各々独立して低級
アルキルである) で示される本発明化合物とし、 (j)場合により、式¥14¥で示される化合物を式 R_1_1R_1_2NCHR_1_3COOH¥12
¥で示されるアミノ酸で処理して式¥15¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥15¥ (式中R_3、R_4、R_5、R_1_1、R_1_
2およびR_1_3は前述のとおりである) で示される本発明化合物とし、あるいは (k)場合により、式¥14¥で示される化合物を式H
al−Z−Hal(式中Halはブロモまたはクロロで
あり、そしてZはSOまたはCOである)で示される化
合物で処理して式¥16¥▲数式、化学式、表等があり
ます▼¥16¥ (式中、R_3、R_4、R_5およびZは前述のとお
りである) で示される化合物とし、 (1)場合により式¥16¥で示される化合物中のシリ
ル基を水性弗化水素で処理することに より除去して式¥17¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥17¥ (式中Zは前述のとおりである) で示される化合物とし、そして (m)場合により、式¥15¥で示される化合物中のシ
リル基を除去して式¥9¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥9¥ (式中R_1_1R_1_2およびR_1_3は前述の
とおりである) で示される本発明化合物とする ことよりなる前記製造方法。 で示される基である)で示される基である)であり、そ
してmは0または1である)で 示される基;または式NR_1_8(式中R_1_8は
低級アルキルである)で示される基を形成す る}であり;そしてR_1とR_7は一緒に式COで示
される基または式SOで示される基を形成し、 (c)R_9は水素であり、 (d)R_1とR_9は一緒になつて式COで示される
基、式SOで示される基または式CHNR_1_9R_
2_0(式中R_1_9およびR_2_0は各々独立し
て低級アルキルであり、そしてR_1_9とR_2_0
はそれらが結合している窒素原子と共に▲数式、化学式
、表等があります▼ (式中Xおよびmは前述のとおりである) で示される基を形成する)で示される基を 形成するが、 ただし (e)R_7が水素またはR_8CO(式中R_8は水
素または低級アルキルである)であり;R_1が水素、
R_2COまたはR_3R_4R_5Si(式中R_3
、R_4およびR_5は前述のとおりである)であり;
そしてR_9が水素である場合にはR_6は水素または
R_8CO(式中R_8は水素または低級アルキルであ
る)ではなく、 (f)R_9が水素でありそしてR_6とR_7が一緒
になつてCOを表わす場合にはR_1は水素またはR_
2COではなく、 (g)R_6が水素またはR_8CO(式中R_8は水
素または低級アルキルである)であり;そして R_7が水素またはR_8CO(式中R_8は水素また
は低級アルキルである)である場合;ある いはR_6とR_7が一緒になつてCOまたはSOを表
わす場合にはR_1とR_9が一緒になつてCOまたは
SOを表わすことはない〕 で示される化合物、その光学および幾何異性体、または
その薬学的に許容しうる酸付加塩。 2)R_1およびR_9が水素であり、そしてR_6が
式R_8CO(式中R_8は式R_1_1R_1_2N
CHR_1_3(式中R_1_1、R_1_2およびR
_1_3は前述のとおりである)で示される基である)
で示される基である特許請求の範囲第1項記載の化合物
。 3)R_1およびR_9が水素であり、そしてR_7が
式R_8CO(式中R_8は式R_1_1R_1_2N
CHR_1_3(式中R_1_1、R_1_2およびR
_1_3は前述のとおりである)で示される基である)
で示される基である特許請求の範囲第1項記載の化合物
。 4)R_1およびR_9が水素であり、そしてR_6が
式R_8CO〔式中R_8は▲数式、化学式、表等があ
ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、CH_
3CHOH、HOCH_2CHOH、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、▲数式、化学式、表等があります▼および式R_1_
0O(CH_2)_n(式中R_1_0は水素または低
級アルキルであり、そしてnは1、2または3である)
で示される基である〕である特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 5)R_1およびR_9が水素でありそしてR_7が式
R_8CO〔式中R_8は式▲数式、化学式、表等があ
ります▼、CH_3C、CH_3CHOH、HOCH_
2CHOH、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
があります▼で示される基および式R_1_0O(CH
_2)_n(式中R_1_0は水素または低級アルキル
でありそしてnは1、2または3である)で示される基
である〕で示される基である特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 6)R_1とR_9が一緒になつて式CHNR_1_9
R_2_0(式中R_1_9およびR_2_0は前述の
とおりである)で示される基を形成する特許請求の範囲
第1項記載の化合物。 7)7β−〔N,N−ジエチルアミノアセトキシ)−8
,13−エポキシ−1α,6β,9α−トリヒドロキシ
ラブダ−14−エン−11−オン−1,9−ジメチルホ
ルムアミドアセタールである特許請求の範囲第3項記載
の化合物。 8)7β−(N,N−ジメチルアミノアセトキシ)−8
,13−エポキシ−1α,6β,9α−トリヒドロキシ
ラブダ−14−エン−11−オンである特許請求の範囲
第3項記載の化合物。 9)7β−(N,N−ジエチルアミノアセトキシ)−8
,13−エポキシ−1α,6β,9α−トリヒドロキシ
ラブダ−14−エン−11−オンである特許請求の範囲
第3項記載の化合物。 10)7β−〔2−(N−t−ブトキシカルボニル)ア
ミノプロパノイルオキシ〕−8,13−エポキシ−1α
,6β,9α−トリヒドロキシラブダ−14−エン−1
1−オンである特許請求の範囲第3項記載の化合物。 11)7β−(N−アセチルアミノアセトキシ)−8,
13−エポキシ−1α,6β,9α−トリヒドロキシラ
ブダ−14−エン−11−オンである特許請求の範囲第
3項記載の化合物。 12)8,13−エポキシ−1α,6β,9α−トリヒ
ドロキシ−7β−(2−テトラヒドロフラノイルオキシ
)ラブダ−14−エン−11−オンである特許請求の範
囲第4項記載の化合物。 13)活性成分としての特許請求の範囲第1項記載の化
合物を薬学的に許容しうる担体と組合せてなる薬学的組
成物。 14)特許請求の範囲第1項記載の化合物の、高まつた
眼内圧の治療に有用な医薬の調製のための使用。 15)式1 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 (a)R_1は水素、式R_2CO(式中R_2は水素
または低級アルキルである)で示される基、ま たは式R_3R_4R_5Si(式中R_3、R_4お
よびR_5は各々独立して低級アルキルである)で示 される基であり、 (b)R_6およびR_7は各々独立して水素、式R_
8CO(式中R_8は水素、低級アルキル、▲数式、化
学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
ます▼、CH_3CHOH、HOCH_2CHOH、▲
数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、
式R_1_0O(CH_2)_n(式中R_1_0は水
素または低級アルキルでありそしてnは1、 2または3である)で示される基または式 R_1_1R_1_2NCHR_1_3(式中R_1_
1は水素、低級アルキル、式▲数式、化学式、表等があ
ります▼で示される基、式▲数式、化学式、表等があり
ます▼ で示される基または式R_1_4CO(式中R_1_4
は水素または低級アルキルである)で示され る基であり、R_1_2は水素または低級アルキルであ
りNR_1_3は水素、低級アルキル、ベンジルまたは
式CH_2OHで示される基であり、R_1_1とR_
1_2はそれらが結合している窒素原子と一緒に式▲数
式、化学式、表等があります▼(式中XはCHR_1_
5(式中R_1_5は水素、低級アルキルまたは式OR
_1_6(式中R_1_6は水素、低級アルキルまたは
式COR_1_7(式中R_1_7は低級アルキルであ
る)で示される基である)で示される基である)であり
、そしてmは0または1である)で 示される基;または式NR_1_8(式中R_1_8は
低級アルキルである)で示される基を形成す る}であり;そしてR_6とR_7は−緒に式COで示
される基または式SOで示される基を形成し、 (c)R_9は水素であり、 (d)R_1とR_9は−緒になつて式COで示される
基、式SOで示される基または式CHNR_1_9R_
2_0(式中R_1_9およびR_2_0は各々独立し
て低級アルキルであり;そしてR_1_9とR_2_0
はそれらが結合している窒素原子と共に式▲数式、化学
式、表等があります▼ (式中Xおよびmは前述のとおりである) で示される基を形成する)で示される基を 形成するが、 ただし (e)R_7が水素またはR_8CO(式中R_8は水
素または低級アルキルである)であり;R_1が水素、
R_2COまたはR_3R_4R_5Si(式中R_5
、R_4およびR_5は前述のとおりである)であり;
そしてR_9が水素である場合には、R_6は水素また
はR_8CO(式中R_8は水素または低級アルキルで
ある)ではなく、 (f)R_9が水素でありそしてR_6とR_7が一緒
になつてCOを表わす場合にはR_1は水素またはR_
2COではなく、 (g)R_6が水素またはR_8CO(式中R_8は水
素または低級アルキルである)であり;そして R_7が水素またはR_8CO(式中R_8は水素また
は低級アルキルである)である場合;ある いはR_6とR_7が一緒になつてCOまたはSOを表
わす場合には、R_1とR_9が一緒になつてCOまた
はSOを表わすことはない〕 で示される化合物;その光学および幾何異性体またはそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩の製造方法であつて、 (a)式¥2¥ ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R_7は低級アルカノイルである) で示される化合物を式¥10¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥10¥ (式中R_2_1は低級アルキルでありそしてR_1_
9およびR_2_0は各々独立して低級アルキルである
) で示されるホルムアミドジアルキルアセタ ールと縮合させて式¥3¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥3¥ (式中R_7、R_1_9およびR_2_0は前述のと
おりである) で示される本発明化合物とし (b)場合により、式¥3¥で示される化合物を転位さ
せて式¥4¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥4¥ (式中R_6は低級アルカノイルでありそしてR_1_
9およびR_2_0は独立して低級アルキルである) で示される本発明化合物とし、 (c)場合により、式¥3¥で示される化合物を加水分
解して式¥5¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥5¥ (式中R_1_9およびR_2_0は独立して低級アル
キルである) で示される本発明化合物とし、 (d)場合により、式¥5¥で示される化合物を式Ha
l−Z−Hal(式中Halはブロモまたはクロロであ
り、そしてZはSOまたはCOである)で示される化合
物で処理して式¥7¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥7¥ (式中ZはSOまたはCOであり、そしてR_1_9お
よびR_2_0は独立して低級アルキルである)で示さ
れる本発明化合物とし、 (e)場合により、式¥5¥で示される化合物を式¥1
2¥ R_1_R_1_2NCHR_1_3COOH¥12¥
(式中R_1_1、R_1_2およびR_1_3は前述
のとおりである) で示されるアミノ酸でエステル化して式¥6¥▲数式、
化学式、表等があります▼¥6¥ 〔式中R_1_9およびR_2_0は独立して低級アル
キルであり、R_1_1は水素、低級アルキル、式▲数
式、化学式、表等があります▼で示される基、式▲数式
、化学式、表等があります▼で 示される基または式R_1_4CO(式中R_1_4は
水素または低級アルキルである)で示される 基であり;R_1_2は水素または低級アルキルであり
;R_1_3は水素、低級アルキル、ベンジルまたは式
CH_2OHで示される基であり;R_1_1とR_1
_2はそれらが結合している窒素原子と一緒に、式▲数
式、化学式、表等があります▼(式中XはCHR_1_
5(式中R_1_5は水素、低級アルキルまたは式OR
_1_6(式中R_1_6は水素、低級アルキルまたは
式COR_1_7(式中R_1_7は低級アルキルであ
る)で示される基である)で示される基で ある)でありそしてmは0または1である)で示される
基;または式NR_1_8(式中R_1_8は低級アル
キルである)で示される基を形成 する〕 で示される本発明化合物とし、 (f)場合により、式¥6¥で示される化合物を加水分
解するか、または式¥8¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥8¥ で示される化合物を式¥12¥ R_1_2R_1_2NCHR_1_3COOH¥12
¥(式中R_1_1、R_1_2およびR_1_3は前
述のとおりである) で示される化合物で工程(e)に記載の方法と同様にし
てエステル化して式¥9¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥9¥ で示される本発明化合物とし、 (g)協合により、式¥2¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥2¥ で示される化合物を式¥16¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥16¥ (式中R_3、R_4およびR_5は前述のとおりであ
り、そしてR_2_3はアルキルである)で示されるN
−(トリアルキルシリル)− N−アルキルトリフルオロアセトアミドで 処理して式¥13¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥13¥ (式中R_7は低級アルカノイルであり、そしてR_3
、R_4およびR_5は各々独立して低級アルキルであ
る) で示される本発明化合物とし、 (h)場合により、式¥13¥で示される化合物を加水
分解して式¥14¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥14¥ (式中R_3、R_4およびR_5は各々独立して低級
アルキルである) で示される本発明化合物とし、 (j)場合により、式¥14¥で示される化合物を式 R_1_1R_1_2NCHR_1_3COOH¥12
¥で示されるアミノ酸で処理して式¥15¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥15¥ (式中R_3、R_4、R_5、R_1_1、R_1_
2およびR_1_3は前述のとおりである) で示される本発明化合物とし、あるいは (k)場合により、式¥14¥で示される化合物を式H
al−Z−Hal(式中Halはブロモまたはクロロで
あり、そしてZはSOまたはCOである)で示される化
合物で処理して式¥16¥▲数式、化学式、表等があり
ます▼¥16¥ (式中、R_3、R_4、R_5およびZは前述のとお
りである) で示される化合物とし、 (1)場合により式¥16¥で示される化合物中のシリ
ル基を水性弗化水素で処理することに より除去して式¥17¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥17¥ (式中Zは前述のとおりである) で示される化合物とし、そして (m)場合により、式¥15¥で示される化合物中のシ
リル基を除去して式¥9¥ ▲数式、化学式、表等があります▼¥9¥ (式中R_1_1、R_1_2およびR_1_3は前述
のとおりである) で示される本発明化合物とする ことよりなる前記製造方法。
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