KR900009635A - 신규화합물 - Google Patents

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KR900009635A KR1019890018429A KR890018429A KR900009635A KR 900009635 A KR900009635 A KR 900009635A KR 1019890018429 A KR1019890018429 A KR 1019890018429A KR 890018429 A KR890018429 A KR 890018429A KR 900009635 A KR900009635 A KR 900009635A
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리차아드 버클 데릭
리오 핀토우 아이밴
글린 스미스 데이빗
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비이참 그루우프 피이엘시이
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Abstract

내용 없음

Description

신규화합물
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (23)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 제약학상 허용가능한 그의 염, 또는 제약학상 허용가능한 그의 용매화합물.
    상기식에서, A1또는 A2중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 Y가 -CF2-,또는 -CH(OH)-인 CF3-Y-기를 나타내고, Y1은 -0-,-CH2- 또는 R0가 수소, 알킬 또는 알킬카르보닐인 NR0를 나타내고, R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내고, 또는 R1및 R2는 함께 C2-7폴리메틸렌 부분을 나타내고,R3는 수소, 히드록시, 알콕시 또는 아실옥시를 나타내고, R4는 수소 이고 또는 R3및 R4는 함께 결합을 나타내고, R5는 일반식(q) 부분을 나타내거나,
    상기식에서, A가 X가 0, S 또는 NR8(여기서 R8은 CN, NO2, R9가 알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 플루오로알킬, 페닐 또는 치환페닐인 COR9이거나 R9이 상기 정의와 같은 SO2R9이다)인를 나타내거나, A는 결합을 나타내고, A가 X가 0또는 S인를 나타내는 경우, R6는 수소, 할로겐 히드록시,알콕시, 알콕시카르보닐, 카르복시 또는 그의 에스테르 또는 아미드, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노로 부터 선택된 하나이상의 기 또는 원자에 의해 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알킬 또는 알케닐기에 의해 또는 3개 이하의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 알카노일기에 의해, 알킬 알콕시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 페닐기에 의해 선택적으로 치환된 아미노, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴 또는 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로 아릴이고, 및 R7은 수소 또는 알킬을 나타내고, 또는 R6및 R7은 함께, A3가 -N-A-부분의 질소원자에 결합되고, A4는 상기 부분상의 A기에 결합된 일반식 -A3-A4-의 결합 사슬을 나타내고, A3는 치환된 또는 치환되지 않은 메틸렌기를 나타내고, A4는 2또는 3결합원을 나타내며, 결합원 중 하나는 0,S 또는 NR을 선택적으로 나타내고 다른 결합원은 각각 독립적으로 치환된 또는 치환되지 않은 메틸렌기를 나타내고, R은 수소, 알킬, 알카노일, 페닐 C1-4-알킬, 아릴기가 치환 또는 치환되지 않을 수 있는 아릴카르보닐 기를 나타내고, 또는 R은 모노- 또는 비-씨클릭-헤테로아릴카르보닐이고, A가 X가 NR8을 나타내는를 나나탤 경우, R6는 R10이 수소, 알킬, C3-6씨클로알킬, 알케닐, 또는 알키닐인 -NH.R10을 나타내고 R7은 수소 또는 알킬이고 또는 R7및 R10은 함께 C2-4폴리메틸렌을 나타내고, A가 결합을 나타내는 경우, R6및 R7은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 5-7개 고리 원자를 갖는 불포화된 헤테로씨클릭고리를 형성하는데, 이 고리원자는 2개 이하의 질소원자를 더 포함하고 하나의 탄소 원자를 포함하고, 이 탄소 원자는 옥소기 또는 티옥소기로 치환되고, 나머지 고리원자는 치환되거나 치환되지 않는다, 또한 R5는 일반식(b) 부분을 나타내고,
    상기식에서, T1은또는 N이 0 또는 1인 n(O)n을 나타내고 T2는 C-T1과 함께, T1이인 경우, 선택적으로 치환된 아릴기를 나타내거나, T2는 CT1과 함께, T1이 N(O)n인 경우, 선택적으로 치환된, N-헤테로아릴기를 나타낸다. 또는 R5는 일반식(C) 부분을 나타낸다.
    상기식에서, L1은 0 또는 R11이 수소, 알킬, 포르밀, 아세틸 또는 히드록시메틸을 나타내는 NR11을 나타내고, L2은 N 또는 L4가 수소, 할로겐, 포르밀 또는 히드록시메틸인 CL4를 나타내고, L3는 CH2,O,S,L5가 할로겐인는 L6가 수소 또는 알킬인 NL6를 나타내고 R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나 R12는 R13과 함계 옥소 또는 티옥소를 나타내고, P는 1,2 또는 3을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, A1이 CF3-Y-를 나타내고 A2가 수소를 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 -CF2- 또는 -CH(OH)-를 나타내는 화합물.
  4. 제 1-3항중 어느 한 항에 있어서, Y가 -CF2-를 나타내는 화합물.
  5. 제 1-4항중 어므 한 항에 있어서, Y1이 -0-를 나타내는 화합물.
  6. 제1-5항중 어느 한 항에 있어서, R5가 일반식(a)부분을 나타내는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, A가 X가 0인를 나타내고, R6는 R7과 함께 결합사슬 -A3-A4-를 나타내는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, A4가 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2- 를 나타내는 화합물.
  9. 제 1-8항중 어느 한 항에 있어서, R6.N.R7이 피페리도닐기를 나타내는 화합물.
  10. 제 1-6항중 어느 한 항에 있어서, A가 결합을 나타내고 R6및 R7이 그들이 결합된 질소 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 피리도닐기 또는 치환된 또는 치환되지 않은 티오피리도닐기를 형성하는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R6.N.R7부분이 치환 되지 않은 피리도닐을 나타내는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R6.N.R7부분이 2-피리돈-1-일 기를 나타내는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, A가 X가 0또는 S인를 나타내거나 A가 결합을 나타내고, A1또는 A2중 하나가 수소를 나타내고 다른 하가 Y가 -CF2-,또는 -CH(OH)-를 나타내는 CF3-Y기를 나타내고, R1및 R2가 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내거나 R1및 R2가 함께 C2-7폴리메틸렌 부분을 나타내고, R3가 수소, 히드록시, C1-6알콕시 또는 C1-7아실옥시를 나타내고 R4는 수소이거나 R3및 R4가 함께 결합을 나타내고, A가를 나타내는 경우, R6는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-6알콕시 C1-6알콕시카르보닐, 카르복시 또는 하나 또는 두개의 독립적인 C1-6알킬기에 의해 선택적으로 치환된 아미노에 의해 선택적으로치환된 C1-6알킬, 또는 C2-6알케닐, C1-6알킬 또는 C2-6알케닐기에 의해 또는 3개 이하의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알카노일기에 의해, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 페닐기에 의해 선택적으로 치환된 아미노, 또는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, C1-12카르복실릭 아실 또는 하나 또는 두개의 C1-6알킬기에 의해 선택적으로 치환된 아미노 카르보닐 또는 아미노로 부터 선택된 하나 이상의 기 또는 원자에 의해 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, R7은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고, 또는 R6및 R7은 함께 q와 r이 q+r이 1또는 2가 되도록 0-2이고, Z이 CH2,0,S 또는 R이 페닐 또는 나프틸고리에서 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로겐의 하나 또는 두개에 의해 선택적으로 치환된 수소, C1-9알킬, C2-7알카노일, 페닐 C1-4-알킬, 나프틸카르보닐, 페닐카르보닐 또는 벤질카르보닐인 NR 인, -CH2-(CH2)q-Z-(CH2)r-을 나타내고, 또는 R은 모노-또는 비 -시클릭헤테로 아릴카르보닐이고, A가 결합을 나타낼 경우, R6및 R7은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 치환된 또는 치환되지 않은 피리 도닐기 또는 치환된 또는 치환되지 않은 티오피리도닐기를 형성하는 화합물.
  14. 제 1-13항중 어는 한항에 있어서, R1및 R2가 둘다 메틸인 화합물.
  15. 제 1-14항중 어는 한항에 있어서, R5및 R3가 서로에 대하여 상호적으로 트랜스를 충당하는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 트랜스-3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-펜타플루오로에틸-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-3-올, 2,2-디메틸-6-펜타플루오로에틸-4-(2-옥소필로리딘-1-일)-2H-벤조피란, 트랜스-3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-(1-히드록시-2,2,2-트리플루오로에틸-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-3-올, 트랜스-3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-펜타플루오로에틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-3-올, 트랜스-3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-펜타플루오로에틸-4-(2(1H)-피 리돈-1-일)-2H-1-벤조피란-3-올,(-)-트랜스-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)-6-펜타플루오로에틸-2H-1-벤조피란-3-올, (+)-트랜스-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)-6-펜타플루오로에틸-2H-1-벤조피란-3-올, 2,2-디메틸-6-펜타플루오로에틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란 및 2,2-디메틸-6-펜타플루오로에틸-4-(2(1H)피리돈-1-일)-2H-1-벤조피란으로 구성된 군으로 부터 선택된 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염. 또는 제약학상 허용가능한 그의 용매 화합물.
  17. 제1항에 있어서, (-)-트랜스-3,4-디히드로-2,2-디메틸-4-(2-옥소피페리딘-1-일)-6-펜타플루오로에틸-2H-1-벤조피란-3-올 또는 제약학상 허용가능한 그의 염 또는 제약학상 허용가능한 그의 용매 화합물의 화합물.
  18. (1)R5가 (a)부분을 나타내고 A가 X가 또는 S인를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해 일반식(Ⅱ)의 화합물(a) 일반식(Ⅲ)의 아실화제로 아실화시키고, 이어 R7 1이 수소이고, R14가 Z니 3또는 4이고, Y2가 리빙기인 Y2(CH2)8인 경우, 결과 화합물을(b) 일반식(Ⅳ)의 화합물로 고리화시키고, 이어 R15가 수소인 경우, R15를 선택적으로 전환시키거나, 또는
    상기식에서, R1,R2및 Y1은 상기에서 정의한 바와 같고, A1'는 상기 정의된 바와 같은 A1또는 그의 보호형태를 나타내고 A2'는 상기 정의된 바와 같은 A2또는 그의 보호 형태를 나타내고, R3 1는 히드록시, 알콕시 또는 아실옥시이고, R7 1은 수소 또는 알킬이다.
    R11-CO-L (Ⅲ)
    상기식에서, L7은 리빙기이고, R14는 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르복시 또는 R6에 대해 상기 정의된 것과 같이 선택적으로 치환된 아미노에 의해 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 또는 R6에 대해 상기 정의된 것과같이 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로 아릴, 또는 상기 정의된 것과 같이 R6로 전환할수 있는 기이다.
    X=C=N.R15(Ⅳ)
    상기식에서 R15는 수소, 알킬, 알케닐, 3개이하의 할로원자에 의해 선택적으로 치환된 알카노일 또는 알킬, 알콕시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고, X는 산소 또는 황이다.
    (Ⅱ) R5가 (a) 부분을 나태내고 A 가 X가 0 또는 S인를 나타내고, R7및 R8이 함께 일반식(Ⅰ)과 관련하여 상기 정의된 -A3-A4-결합사슬을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해, 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 화합물의 활성형과 반응시키고,
    상기식에서, A1',A2',R1,R2및 Y1은 상기 정의와 같다.
    R17NHCOR16(Ⅵ)
    상기식에서 R16및 R17은 함께 일반식 -A3-A4- 의 결합사슬을 나타낸다.
    (Ⅲ) R5가 (a)부분을 나타내고 A가 결합을 나타내고, R6및 R7이 그들의 결합된 질소와 함께 5-7고리 원자를 갖는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 2개 이하의 질소원자를 더 포함하고 하나의 탄소원자를 포함하며, 상기 탄소원자는 옥소기 또는 티옥소기로 치환되고, 나머지 고리 원자는 치환되거나 치환되지 않는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해, 상기 정의된 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(ⅥA)의 화합물의 활성형태와 반응시키고,
    R7 2NHR6 1(ⅥA)
    상기식에서 R6 1및 R7 2는 그들이 결합된 질소와 함께 상기 헤테로 씨클릭 고리를 형성한다.
    (Ⅳ) R5가 일반식(a)부분을 나타내고 A가 X가 NR8인를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조를 위해 (a) R10이 수소 이외의 것이고 R8이 CN 또는 SO2NH2인 화합물을 제조하기 위해, 일반식(Ⅶ)의 화합물을 포스진(COCl2) 및 시안아미드(R5이 CN인 화합물을 위해) 또는 설파미드(R8이 SO2NH2인 화합물을 위해)와 반응시키거나, 또는 (b) R7및 R10이 함께 C2-4폴리메틸렌인 화합물을 제조하기 위해, 디메틸 N-시아노디티오 이미노카르 보네이트와 일반식(Ⅷ)의 화합물을 받응시키고.
    상기식에서, R1,R2,R4및 R7은 일반식(Ⅰ)과 관련하여 정의된 바와 같고, A1',A2' 및 Y1은 일반식(Ⅱ)와 관련하여 정의된 바와 같다.
    상기식에서, q는 2,3 또는 4이고, 나머지 변수는 상기 정의와 같다.
    (V) R5가 일반식(b) 부분을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조를 위해, (a) (b) 부분에서 T1이를 나타내는 화합물 제조를 위해, 일반식(Ⅸ)의 화합물을 탈보호시키거나 또는 (b)(b) 부분에서 R1이 N(O)n을 나타내는 화합물 제조를 위해 일반식(Ⅹ)의 화합물을 산화사키고 또는
    상기식에서, R1,R2,R4및 Y1은 일반식(Ⅰ)과 관련하여 정의된 것이고, A1',A2' 및 R3'은 일반식(Ⅱ)과 관련하여 정의된 것이고, T1 1은 T4가 히드록실 보호기인를 나타내고, T2 1은 CT1 1과 함께 선택적으로 치환된 알릴기를 나타낸다.
    상기식에서 R1,R2,R3',R4,A1',A2' 및 Y1은 상기 정의와 같고 T2 2는 C-N과 함께 선택적으로 치환된 또는 N-헤테로아릴기를 나타낸다.
    (VI) R5가 일반식(c)부분을 나타내는 일반식(Ⅰ) 화합물 제조를 위해, 상기 정의된 일반식(Ⅴ)의 화합물인 일반식(XI)의 화합물과 반응시키고, 또는
    상기식에서, L1,L2,L3,R12,R13및 p는 일반식(Ⅰ)의 (c)부분과 관련하여 정의된 바와 같다.
    (VII) 일반식(XⅦ)의 화합물을
    (XⅦ)
    상기식에서, R1,R2및 Y1은 일반식(Ⅰ)과 관련하여 정의된 것과 같고, A7및 A8중 하나는 수소를 나타내고 다른 것은 브롬 원자를 나타내고, R3 2는 R3 1을 나타내거나 R3 2는 R4 1과 함께 결합을 나타내고, R5 1은 상기 정의된 것과 같은 R5또는 그의 보호된 형태를 나타낸다.
    (a) 상기 정의된 일반식(XⅥ)의 화합물 또는 (b) 펜타플루오로프로피온산의 알칼리 금속염과 반응시키고 이어 필요하다면, 하나 이상의 하기 선택적(a)-(d)단계를 수행하는, (a) A1'를 A1로 전환시키고/또는 A2'를 A2로 전환시키고, (b) 일반식(Ⅰ)의 화합물을 그 이상의 일반식(Ⅰ)이 화합물로 전환시키고, (c)일반식(Ⅰ)의 화합물의 제약학상 허용가능한 염을 형성하고, (d) 제약학상 허용가능한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 용매화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염을 형성한다.
    일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염, 또는 제약학상 허용가능한 그의 용매화합물의 제조방법.
  19. 효과적인, 비독성양의 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 제약학상 허용가능한 그의 염 또는 제약학상 허용가능한 그의 용매화합물, 및 제약학상 허용가능한 담체로 구성되는 제약학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 흡입 투여로 적용되는 조성물.
  21. 활성치료 물질용 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약학상 허용 가능한 그의 염, 또는 제약학상 허용가능한 그의 용매 화합물.
  22. 호흡기 질환 또는 고혈압 또는 위장관의 평활근 수축과 관련된 질환 또는 심장 혈관질환의 치료 및/또는 폐동맥 고혈압 및 우 심기능부전과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방 및/또는 간질의 치료에 사용되는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염, 또는 제약학상 허용가능한 그의 용매 화합물.
  23. 호흡기 질환 또는 고혈압 또는 위장관의 평활근 수축과 관련된 질환 또는 심장 혈관질환의 치료 및/또는 폐동맥 고혈압 및 위심기능부전과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방 및/또는 간질의 치료를 위한 의약제조를 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염, 또는 제약학상 허용가능한 그의 용매 화합물의 사용.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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