KR900006444B1 - 2-아미노-3,5-디브로모벤질아민 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 기관지 천식 치료 및 진해거담제로 유용한 다음 구조식(I)의 화합물 2-아미노
-3,5-디브로모-N-(트란스-4-히드록시시클로헥실)벤질아민 또는 그의 염산염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식(I)의 공지의 제조방법을 예로 들면 독일공개특허 2218647, 2223193호, 스페인특허 534063호등에 그 제조방법이 기술되어 있다.
상기 구조식(I)의 공지의 제조방법을 살펴보면, 첫째 2-아이노-3,5-디브로모벤즈알데히드와 트란스-4-아미노시클로헥산올을 포름산과 반응시켜 환원적 아민화(Reductive amination) 반응으로 구조식(I)을 제조하거나 2-아미노-3,5-디브로모벤즈알데히드와 트란스-4-아미노시클로헥산올을 반응시켜 얻어진 구조식(II)의 이민을 수소화붕소나트륨(NaBH4)으로 환원하여 구조식(I)을 제조하는 방법, 둘째, O-톨루이딘의 아미노그룹을 디아세틸화하고 N-브로모석신이미드로 브롬화하여 5-브롬화된 벤질브로마이드를 제조한 다음 트란스-4-아미노시클로헥산올과 반응시켜 구조식(Ⅲ)의 화합물을 얻고 탈아세틸화를 거쳐 3-위치에 다시 브롬화 반응을 시켜 구조식(I)을 제조하는 방법등이 있다.
제조방법(I)
제조방법(II)
그러나, 이들 방법중 첫째 방법은 2-아미노-3,5-디브로모벤즈알데히드를 제조하기 위해서는 여러단계를 거쳐야 하는 어려움이 있으므로 그 제조방법이 용이하지 않으며 환원적 아민화 반응시는 고온(l50℃-250℃)를 필요로 하며 수율이 낮은 단점이 있다. 둘째 방법은 반응공정이 길어 수율이 낮고 트란스-4-아미노시클로헥산올을 사용함으로써 N- 또는 O-알킬화 반응이 동시에 일어날 수 있으므로 수율 및 정제분리에 어려움이 있다. 따라서 본 발명은 새로운 제조경로를 택하여 종래의 방법에 의한 상기 결점을 보완 개선하여 높은 수율과 순도로 쉽게 공업화할 수 있는 제조방법을 제공한다.
본 발명은 2-아미노벤조산으로부터 브롬화 반응을 하여 제조된 구조식(IV)의 화합물을 구조식(V)인 알킬클로로포름에이트와 반응시켜 구조식(VI)의 혼합무수물을 제조한 후 한 반응용기내에서 수소화붕소나트륨으로 환원하여 구조식(Ⅶ)의 알코올을 쉽게 제조하고 통상의 방법에 따라 구조식(Ⅷ)의 할라이드 또는 설포네이트로 제조하여 이 화합물을 트란스-4-아미노시클로헥산을 또는 그의 염산염인 구조식(IX)으로부터 제조되어진 알코올이 실릴화합물로 보호된 구조식(X)와 반응시켜 구조식(ⅩⅠ)화합물을 제조하고 알코올이나 물로서 쉽게 보호화시킴으로서 목적화합물인 구조식(I)을 높은 수율과 순도로 용이하게 제조할 수 있는 방법이다.
본 발명을 간단히 도약하면 다음과 같다.
(상기 식중 R1은 메틸, 에틸등의 알킬그룹이나 또는 벤질그룹을 나타내며 X는 C1, Br, OMs, OTs과 같은 할로겐 또는 설포네이트를 나타냄).
본 발명을 즘더 상세히 설명하면 상기 구조식(IV)의 화합물은 공지의 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다(독일공개특허 2911266호).
구조식(Ⅳ)로부터 본 발명의 새로운 경로인 구조식(VI)을 제조하기 위하여 구조식(Ⅳ)와 알킬클로로포름에이트의 반응몰비는 1:1.0-1.5당량을 사용하는 것이 바람직하며 용매는 디옥산, 테트라히드로푸란과 디클로로메탄, 디클로로에탄 같은 할로겐화 탄화수소등이 적합하고 염기로서는 트리에틸아민, 디에틸아민 등이 사용될 수 있다. 반응 온도는 -10℃-+10℃ 범위내에서 3시간내에 반응은 거의 완결된다. 또한 구조식(Ⅶ)의 화합물을 얻기 위하여 구조식(VI)과 수소화붕소나트륨의 반응 몰비는 1:1.0-5.0당량을 사용하는것이 바람직하며 용매로는 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디클로로메탄, 디클로로에탄 같은 할로겐화 탄화수소와 메탄올, 에탄올과의 혼합용매가 바람직하다. 반응 온도는 0℃-40℃ 범위내에서 4시간내에 반응이 완결되어 구조식(Ⅶ)의 알코올을 쉽게 제조할 수 있다.
구조식(Ⅸ)로부터 실리화시켜 얻은 본 발명의 특징적인 새로운 구조식(X)을 얻기 위해서는 트리메틸클로로실란, 헥사메틸디실라잔 등과 같은 실릴화 시약을 여분으로 사용하는 것이 바람직하다. 이때 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류 및 아세토니트릴, N,N'-디메틸포름아미드, N,N'-디메틸아세트아미드 등과 같은 어프로틱(aprotic) 용매가 좋다.
용매에 따라 환류 온도 내지 130℃ 온도 범위내에서 15시간내에 반응은 거의 완결되며 트리메틸클로로실란과 같은 할로겐실릴화 시약을 사용할 때는 염기로서 1당량의 트리에틸아민, 디에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이 사용될 수 있다.
그리고 본 발명의 목적화합물인 구조식(I)을 제조하기 위하여 구조식(Ⅶ)으로부터 통상의 방법에 따라 제조된 구조식(Ⅷ)의 화합물을 구조식(X)의 화합물과 반응시킬때 용매로서는 아세토니트릴, N,N'-디메틸포름아미드, N,N'-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 등 어프로틱 용매를 사용할 수 있으며 용매에 따라 환류 온도 내지 130℃ 온도 범위내에서 10시간내에 반응은 거의 완결되며 생성된 구조식(ⅩⅠ)의 화합물은 알코올 또는 물로 쉽게 탈실릴화되어 목적화합물(I)을 높은 수율과 순도로 쉽게 제조할 수 있다. 이때 트리에틸아민, 디에틸아민 등과 같은 유기염기나 탄산칼륨, 탄산나트륨 등과 같은 무기염기를 사용할 수 있으며 구조식(X)가 염산염인 경우는 2당량의 염기를 사용하고 염산염이 아닌 경우는 1당량의 염기를 사용하는 것이 바람직하다.
다음의 실시예는 본 발명을 이해하고 실시할 수 있도록 하기 위한 것이지 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
NMR은 80MHZ(Bruker)를 사용하였으며 화학적 이동은 ppm으로 나타내었다.
[실시예 1]
2-아미노-3,5-디브로모벤질 알코올(Ⅶ)
테트라히드로푸란 300㎖에 2-아미노-3,5-디브로모벤조산 58.7그람과 트리에틸아민 20.1그람을 넣고 0℃로 냉각한다. 여기에 에틸클로로포름에이트 21.6그람을 30분간 적가하고 0℃에서 30분간 교반한다. 수소화붕소나트륨을 한번에 가한 후 메탄올 120ml를 1시간 동안 적가한다. 0℃에서 1시간 교반한 다음 6N-염산수용액 300m1를 천천히 가한다. 반응물에 디클로로메탄 300ml를 가하여 추출하고 10% 수산화탄산나트륨용액으로 세척한다. 디클로로메탄층을 물로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하여 감압농축하면 목적화합물 47.5그람(수율 85%)을 얻는다(융점:165℃-167℃).
[실시예 2]
2-아미노-3,5-디브로모벤질클로리드(Ⅷ)
테트라히드로푸란 300㎖에 2-아미노-3,5-디브로모벤질알코올 28.1그람과 티오닐클로리드 18그람을 넣고 3시간 동안 환류시킨다. 용매와 여분의 티오닐클로리드를 감압농축하여 제거하고, 시럽상태의 잔유물이 정량적으로 얻어진다. 이것을 아세토니트릴로 재결정하면 목적화합물 26.4그람(수율 88%)을 얻는다.
[실시예 3]
트란스-4-아미노-(O-트리메틸실릴)시클로헥산올염산염(X)
디클로로에탄 150m1에 트란스-4-아미노시클로헥산을 염산염 7.6그람, 헥사메틸디실라잔 32.3그람과 황산암모늄을 촉매량 넣고 질소하에서 15시간 환류한다.
용매와 여분의 헥사메틸디실라잔을 감압농축하여 제거하면 목적화합물이 정량적으로 얻어진다.
용매:DMSO-d6.
내부표준물질:디클로로메탄(5.27ppm).
[실시예 4]
2-아미노-3,5-디브로모-N-(트란스-4-히드록시시클로헥실) 벤질아민(I) 염산염
실시예 3에서 얻은 농축 잔유물에 N,N'-디에틸포를아미드 125ml을 가하고 2-아미노-3,5-디브로모벤질클로리드 11.5그람과 트리에틸아민 7.80그람을 가하여 질소하에서 100℃에서 10시간 교반시킨다. TLC로 반응이 거의 완결되었음을 확인한 후 실온으로 냉각한다. 이 반응액에 디클로로메탄 200m1와 물 100m1를 가하여 10분간 교반 후 유기층을 취하여 물로 세척하고 0℃로 냉각한다.
이 용액에 이소프로필 알코올의 포화염산용액 1당량을 적가하고 1시간 동안 0℃-10℃에서 교반한다. 생성된 침전물을 여과하여 건조하면 목적화합물 13.1그람(수율 82%)을 얻는다.
융점:232℃ -235℃.
TLC:실리카겔 GF254/헥산 : 초산에틸 : 프로필알코올 : 암모니아수=(70:20:10:0.2) Rf=0.3.
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