KR890000617B1 - 티오알카노일-카르니틴의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 새로운 종류의 치오알카노일-카르니틴에 관한 것이다.
(상기식에서 R은 2-6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분직쇄 알킬렌이고, R1은 1-4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 저급알킬기를 뜻하고, X-는 할로겐 음이온을 뜻한다).
R이 직쇄 또는 분지쇄기이며, 지오알카노일기 R1COS-는 화합물(Ⅰ)에서 말단 위치 또는 비말단 위치에 위치한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 우수한 점액 분해작용 및 진해작용과 낮은 특성을 가짐을 하기에서와 같이 알수 있다. 또한 본 발명은 점액분해 및 진해작용을 갖는 약학적 조성물에 관한 것인데, 이 조성물은 통상 약학분야에서 사용되고 있는 부형제와 활성 성분으로서 최소한 하나의 화합물(Ⅰ)로 이루어진다.
끝으로 본 발명은 지오알카노일-카르니틴(Ⅰ)의 제조방법에 관한것으로, 이 방법은 다음과 같은 특징을 갖는다.
다음 일반식(Ⅱ)의 치오산을,
R1COSH (Ⅱ)
(상기식에서R1은 전술한 바와같다).
(a) 일반식(Ⅰ)에서 치오알카노일기 R1COS-가 말단위치에 있으면, 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고,
(상기식에서 n은 다음 반응식에 따라, 0-4의 정수를 뜻한다:
(b) 또는 일반식(Ⅰ)에서 치오알카노일기 R1COS-가 비말단 위치에 있으면, 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜서 제조한다.
(상기식에서 다음 반응식에 따라 m과 m1은 0-3의 정수이고, R2는 1-4개의 탄소원자를 갖는 저급알킬기이다.
R기는 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 에틸-에틸렌, 프로펠렌, 1-메틸 트리메틸렌과 그 메틸 트리메틸렌으로부터 선택하는 것이 바람직하다. R1과 R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필과 부틸로부터 선택하는 것이 바람직하다.
(Ⅱ)와 (Ⅲ)사이와 (Ⅱ)와 (Ⅳ)사이의 반응은 매우 쉽게 일어난다. 반응물들은 용매와 현탁화제 없이 충분히 접촉시키고 실온내지 50℃사이의 온도에서 몇시간 내지 몇일동안 반응혼합물을 계속해서 교반시킨다. (Ⅲ)과 (Ⅳ)에 있어서 과량의 치오산(Ⅱ)을 사용하는 것이 바람직하며, 초과량은 반응을 용매의 존재하에 행하면 약3 : 1(몰)로 하고 용매없이 하면 30 : 1(몰)로 한다. 용매와 현탁화제, 분리 및 정제방법은 유기합성에 통상 사용되는 방법으로한다.
다음 실시예는 본 발명의 화합물의 제조방법과 이들의 화학-물리적 특성을 예를 든 것이고 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
3-치오아세틸 프로피오닐-카르니틴(ST 405)
(1)아크릴로일 카르니틴의 제조
40㎖의 H2O에 용해시킨 4그람의 브로모프로피오닐 카르니틴 용액에 OH형태로 활성화된 100cc의 IR 45 암버라이트 수지를 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 계속해서 교반한다음 여과하고 동결건조한다.
이렇게 얻은 원료를 1.5% Na2HPO4로 완충된 실리카겔로 크로마토그라피하에 정제하고 메타놀로 용출한다. 용출액을 HCl과 처리한 다음 동결건조하면 1.5그람의 순수한 생성물을 얻는다. 수율 42%
(2)3-치오아세틸 프로피오닐-카르니틴의 제조
전단계(1)에서 얻은 아크릴로일 카르니틴 분자내염(0.008몰)을 40㎖의 무수 에타놀에 현탁시키고, 생성된 현탁액에 치오초산(0.0238몰)을 첨가하고, 현탄액을 3시간동안 교반한 다음 무수 에틸 에테르로 침전시키고 하룻밤 냉동기에 저장한다. 침전된 오일은 니켄테이숀에 의하여 분리시키고 이를 에타놀에 용해시키고 에틸 에테르로 침전시켜서 반복하여 정제한다. 이렇게 얻은 원료를 물로 포집하고, 0℃에서 농 HCl로 산성화한 다음 동결 건조하면, 1.9그람의 생성물을 얻는다. 수율 75%
[실시예 2]
5-치오아세틸 펜타노일-카르니틴(ST 412)
(1)아릴 아세틸-카르니틴의 제조
15cc의 트리플루오로초산에 용해한 카르니틴 염화수소산염(9그람,0.045몰)용액에 0.13몰의 아릴 아세틸염화물을 첨가하고, 생성된 용액을 4시간동안 45℃에서 유지한 다음 용액에 아세톤을 첨가하고, 미반응 카르니틴을 분리하고 에틸 에테르를 첨가하여 침전물을 얻는다. 이렇게 얻은 원료를 이소프로파놀-에틸 에테르로 침전기켜 정제하면, 9.5그람의 생성물을 얻는다. 수율 66%
(2)5-치오아세틸 펜타노일-카르니틴의 제조
22.4그람(0.38몰)의 치오초산을 전단계(1)의 아릴 아세틸 카르니틴 (4그람,0 .013몰)에 첨가하고 생성용액을 하룻밤 40℃에서 유지한 다음 에틸 에테르 용액에 첨가하고 여기서 형성된 침전물을 디켄테이숀하여 분리시키고 침전물을 물에 용해시키고 에틸 에테르를 세번 추출한다. 추출물을 농축하고 아세톤으로 세척하면, 3.9그람의 생성물을 얻는다. 수율 84%
[실시예 3]
3-치오아세틸 부티릴 카르니틸(ST 406)
(1)크로토노일 카르니틴의 제조
8cc(0.08몰)의 염화 크로토노일을 트리플루오로초산에 용해한 카르니틴 염화수소산염(8그람:0.04몰)용액에 첨가하고 반응 혼합물을 하룻밤 50℃에서 교반한 다음, 에틸 에테르를 혼합물에 첨가하고 침전물을 형성시킨다. 침전물을 여벌하고 다음 반응에서 사용한다.
(2)3-치오아세틸 부티릴-카르니틴의 제조
15cc(0.20몰)의 치오초산을 전단계(1)의 크로토노일 카르니틴(3.5그람,0.01몰)에 첨가하고, 반응 혼합물을 4일동안 실온에서 교반하고, 에틸 에테르를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이를 에타놀에 용해시키고 다시 이를 에틸 에테르로 침전시켜서 정제하여 오일을 얻는다. 침전을 세번 되풀이 한다음, 침전물을 물에 용해시키고, 에틸 에테르로 세번 추출하고 수용액을 동결 건조하면, 2.6그람의 생성물을 얻는다. 수율 70%
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물의 섬모운동에서 급성독성, 거담성, 점막분해작용과 그 효과를 연구하면 다음과 같다.
급성독성
일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 LD 50을 새앙쥐에 e.p.투약하여 베일방법(평균 유효량(LD 50 또는 ED 50)의 일반적 계산과 이들의 사용지시에 대한 표”,Biom etrics,249-253, 1952)으로 평가하여 표1에 표시했다.
[표 1]
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물의 LD 50과 표준한계 ㎎/Kg e.p., 베일방법 N=4, K=4
거담작용
본 시험은 페리등에 의하여 서술된 다음 방법(J.Pharm.Exp.Ther. 73, 65, 19 41)에 의하며, 체중 2-3Kg의 숫들토기를 에틸 우레탄으로 전신 마취하여 행한다.
수술대에 대하여 60℃경사로 아래쪽으로 머리 상부가 위치한 전신마취 동물을 이들의 기관에 배관을 삽입시키고, 각 배관을 정습도(80%)에서 고정유동 속도의 예열공기(36-38℃)를 공급하는 공급기에 연결한다. 각 배관의 저부 말단에 눈금실린더를 맞추고, 여기서 기관지 분비물을 수집한다. 모든 동물은 자발적으로 숨을 쉬고 결과적으로 이들은 정상 호흡에 적합한 공기 흡입구를 자동 조절한다. 배관 삽입한 다음 한 시간후 증류수에 용해한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 20-40㎎의 투여량으로 경구 투여(위핌프용 고무관으로)한다. 각 투여량을 5마리의 동물에 투여한다. 비교 동룸(8)에는 물만 공급한다. 분비물양은 투여후 1,2과 4시간 후에 측정한다. 표 2에 요약된 결과는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 거담작용을 주지않는 것을 나타낸다.
점액분해작용
본 시험은 모란디니등에 의하여 서술된 방법(Lotta contro latubercolosi 47, n .4. 1977)을 사용하여 시험관내에서 행한다. 트롬보탄성 그라프는 인체 타액의 유동적 성질상에서 아세틸시스테인과 일반식(Ⅰ)의 화학물에 의하여 유도되는 변화에 따라 사용된다. 표 3에 요약된 결과는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 아세틸 시스테인에 의하여 유도되는 것보다 훨씬 감소된 인체 타액 밀도를 가져옴을 나타낸다.
섬모 운동에 대한 효과
섬모운동에 영향을 미치는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 능력은 시험화합물의 용액에 침지시킨 쥐 기관환의 섬모운동을 현미경으로 관찰하여 연구했다.
이러한 기술로 화합물 농도와 접촉시간에 관한 연구가 가능하고, 시험 화합물에 의하여 발생하는 섬모운동 저지는 섬모상패로부터 점액제거율에 관계된다. 용액 형태로 사용되는 물질은 상기 저지가 접촉으로부터 15분 이내에 일어나지 않도록 해야한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 2% 수용액은 섬모운동 저지가 18-22분에서 일어나도록한다.
[표 2]
기관지 분비물에서 일반식(Ⅰ)의 화합물의 효과
n=그룹당 6마리 동물
[표 3]
일반식(Ⅰ)의 화합물과 아세틸시스테인의 시험관내에서의 점액분해활성 : 인체타액 밀도의 변이 :
(*)점액분해 활성색인
실험적으로 볼 수 있는 바와같이, 본 발명의 화합물은 타액의 유동적 성질을 우수하게 변이시킨다. 얻은 결과를 보면, 아세틸시스테인에 의하여 일어나는것보다 항상 더 높게 더 큰 투여량(또는 더 낮은 희석)과 더 적은 투여량(또는 더 높은 희석)에서 타액밀도의 감소를 나타낸다. 또한 어느 화합물도 기관지 분비물을 증가시키지 않으므로 허용된 것보다 더 짧은 시간 간격으로 기간환 제제의 상피의 섬모운동을 저지할 수 없다.
본 발명은 호흡기관 질병 치료에 유용하고, 환자의 필요에 따라 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물을 치료적으로 효과적인 양을 경구 또는 비경구적으로 투여한다. 경구 또는 비경구적으로 투여된 일반식(Ⅰ)의 화합물의 투여량은 통상 매일 체중 Kg당 약 15-70㎖이고, 투여량은 환자의 나이, 체중 및 일반적인 상태에 따라 의사의 지시에 의하여 더 크게 또는 더 적게 투여할 수 있다.
또한 화합물의 약학 기술계의 숙련자에게 공지된 통상의 방법에 의하여 제조된 약학적 형태로 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 이러한 형태는 정제, 갑셀, 용액, 시럽등과 같은 액체 및 고체경구단위 투약형태와 앰플과 약병용 살균용액과 같은 주사용액 형태가 있다. 경구 또는 비경구 투약에 적합한 조성물의 비제한적 예를들면 다음과 같다.
약학적 조성물
에어로졸 투약 또는 근육내 투약용 앰플
각 앰플 함유성분 :
ST -405 0.40g
이성중 아황산 나트륨 10㎎
발열성물질-유리, 증류수 3㎖
시럽
ST -405 4.0g
솔비톨, 70퍼센트 15g
자당 50g
에타놀 1㎖
p-하드록시벤조에이트 0.2㎎
향미료 0.5㎎
증류수 100㎖ 까지 충분한 량
삭카린 0.20g
성인용 좌약
ST -405 0.40g
메타중 아황산 나트륨 0.020g
1좌약에 충분한 양의 부형제
소아용 좌약
ST -405 0.20g
아성중 아황산 나트륨 0.010g
1좌약에 충분한 양의 부형제
유아용 좌약
ST -405 0.10g
메타중 아황산 나트륨 0.005g
1좌약에 충분한 양의 부형제
일회-복용 사키드(5g)
각 100그람이 함유하는 성분 :
ST -405 3.80g
삭카린 0.20g
오렌지 향료 0.5g
오렌지 친액 10g
자당 100그람 나머지량
Claims (2)
- 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 티오알카노일기(R1COS-)가 말단위치에 있을때 일반식(Ⅱ)의 티오산을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 티오알카노일 카르니틴의 제조방법일반식(Ⅰ)
일반식(Ⅱ)R1COSH일반식(Ⅲ)
상기 Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ 식에서 R은 2-6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를 뜻하고 R1은 1-4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 저급알킬기를 뜻하며 X-는 할로겐 음이온을 뜻하며 n은 아래의 반응식에 의한, 0과 4의 정수를 뜻한다.반응식
- 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 티오알카노일기(R1COS-)가 비말단 위치에 있을때 일반식(Ⅱ)의 티오산을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 티오알카노일 카르니틴의 제조방법.일반식(Ⅳ)
상기 (Ⅳ)식에서 R2는 1-4개의 탄소원자를 갖는 저급알킬기를 뜻하고 m과 m1은 아래 반응식에 의한 0과 3의 정수를 뜻한다.반응식
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