DE3240112A1 - Thioalkanoyl-carnitine, verfahren zu ihrer herstellung und mukolytische pharmazeutische zubereitungen, die dieselben enthalten - Google Patents

Thioalkanoyl-carnitine, verfahren zu ihrer herstellung und mukolytische pharmazeutische zubereitungen, die dieselben enthalten

Info

Publication number
DE3240112A1
DE3240112A1 DE19823240112 DE3240112A DE3240112A1 DE 3240112 A1 DE3240112 A1 DE 3240112A1 DE 19823240112 DE19823240112 DE 19823240112 DE 3240112 A DE3240112 A DE 3240112A DE 3240112 A1 DE3240112 A1 DE 3240112A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carnitine
thioalkanoyl
cooh
compounds
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19823240112
Other languages
English (en)
Other versions
DE3240112C2 (de
Inventor
Claudio 00144 Roma Cavazza
Maria Ornella 00180 Roma Tinti
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA filed Critical Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Publication of DE3240112A1 publication Critical patent/DE3240112A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3240112C2 publication Critical patent/DE3240112C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/22—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Dr. Walter Nielsch
Patentanwalt
Siriusweg 43,2000 Hamburg 65 Fernruf: 604165
Thioalkanoyl-carnitine, Verfahren zu ihrer Herstellung und mukolytische pharmazeutische Zubereitungen, die dieselben enthalten
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. 47, Viale Shakespeare, Rom (Italien)
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von Thioalkanoyl-carnitinen der allgemeinen Formel (I)
( CH3)3N-CH2-pH-CH2-C00H ^
X~ OCO-R-SCO-R1
worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R.. eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und X~ ein Halogenanion darstellt.
Es ist ersichtlich, daß in Abhängigkeit von R, welches eine geradkettige oder verzweigte Gruppe ist, die Thioalkanoylgruppe R^COG-sich in den Verbindungen der Formel (I) entweder in endständiger oder nicht endständiger Position befindet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind mit bemerkenswerten mukolytischen und antitussiven Aktivitäten und niedriger Toxizität versehen, wie dies nachstehend gezeigt werden wird. Daher bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf pharmazeutische Zubereitungen mit mukolytischer und antitussiver Aktivität, welche als aktiven Bestandteil mindestens eine der Verbindungen der Formel (I), vermischt mit den üblichen Verdünnungsmitteln, Bindemitteln und sonstigen -Zusätzen, die üblicherweise in der pharmazeutischen Technologie Verwendung finden, enthält.
Schließlich bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung der Thioalkanoyl-carnitine der allgemeinen Formel (I). Dieses Verfahren ist in seiner allgemeinen Form gekennzeichnet durch:
ORIGilMAL·
Umsetzen einer Thiosäure der allgemeinen Formel (II)
R1COSH ClI)
worin R1 die schon genannte Bedeutung hat,
(a) für den Fall, daß in den Verbindungen der Formel (I) die Thioalkanoylgruppe R1COS- sich in endständiger Position befindet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
(CH3 )3N-CH2-CH-CH2-COOH (III)
χ- OCO(CH2Jn-CH-CH2
worin η einen Wert zwischen null und vier bedeutet, gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
R1COSH+* CH3 )3N-CH2-CH-t:H2-COOH—*( I, endständiges Thio-X- IcO(CK2Jn-CH-CH2 alkanOyl)
oder
(b) für den Fall, daß in den Verbindungen der Formel (I) die Thioalkanoylgruppe R1COS- sich in nicht endständiger Position befindet, mit einer Verbindung der.allgemeinen Formel (IV)
(CH3 J3N-CH2-CH-CH2-COOH
χ- 0C0-( CH2)mCH-CH-(CH2)m1-R2
worin m und m Werte zwischen null und drei darstellen und R2 eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, gemäß dem folgenden Reaktionsschema umsetzt;
R-COSH+fCHo J3N-CH2-CH-CH2-COOH-^ I, nicht endständiges Thio-J J * \ * alkanoyl)
X- 0C0( CH2)m-CH=CH-(CH2)m1-R2
R ist vorzugsweise ausgesucht aus der Klasse bestehend aus Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Äthyl-äthylen, Propylen, 1-Methyl-trimethylen und 2-MethyI-trimethylen.
R1 und Rp sind vorzugsweise ausgesucht aus der Klasse bestehend aus Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und Butyl.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) und zwischen (II) und (IV) findet sehr leicht statt. Es ist ausreichend, die Reaktionsteilnehmer miteinander in Kontakt zu bringen, sogar in Abwesenheit von Lösungsmitteln und Suspensionsmitteln und das Reaktionsgemisch unter Rühren einige Stunden bis zu einigen Tagen bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und 50 C zu halten. Es wird bevorzugt* einen Überschuß an Thiosäure der Formel (II) in Bezug auf die Verbindungen (III) und (IV) einzusetzen. Der Überschuß variiert von etwa 3:1 (molar), wenn die Umsetzung in Gegenwart von Lösungsmitteln ausgeführt wird und bis 30:1 (molar) in Abwesenheit von Lösungsmitteln.
Die Lösungsmittel und Suspensionsmittel - für den Fall, daß sie verwendet werden - und die ^ Isolations- und Reinigungsverfahren sind im allgemeinen jene, die bei organischen Synthesen Verwendung finden.
Die folgenden, nicht beschränkenden Beispiele verdeutlichen das Verfahren zur Herstellung einiger der Verbindungen der Erfindung und ihre chemisch-physikalischen Eigenschaften.
Beispiel 1
3-Thioacetyl-propionyl-carnitin (ST 405)
(CH3,3-5-CH2-CH-CH2-COOH (CH3,3-S-CH2-CH-CH2-COOH ' .CH ) -Br *" Cl" OCO-CH=CH2
(CH3)3-N-CH2-CH-CH2-COOH
Cl- OCO-(CH2J2-SCO-CH3
(1) Herstellung von Acryloylcarnitin
Zu einer Lösung von 4 g Brompropionylcarnitin in 40 ml Wasser wurden 100 ml IR 45 Amberlite-Harz aktiviert in OII-Form zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden durchgerührtf dann filtriert und gefriergetrocknet.
ORfQfMAl
Das so erhaltene Rohmaterial wurde mittels Chromatographie mit Silikagel, gepuffert mit 1,5% Fa2HPO4, gereinigt und mit Methanol eluiert. Das Eluat wurde mit Chlorwasserstoffsäure behandelt und anschließend lyophilisiert; 1,5 g des reinen Produktes wurde erhalten. Ausbeute
NMR D2OO 6,6 - 6,3 (3H, m, CH«CH2); 5,6 (1H, m, -CH-);
3,8 (2H, m,^N-CH2); 3,3 (9H, s,
CH 2,6 (2H, d, -CH2CO).
(2) Herstellung von 3-Thioacetyl-propionyl-carnitin Acryloylcami tin inneres Salz (0,008 Mol), erhalten in der vorstehenden Stufe (1), wurde in 4-0 ml absolutem Äthanol suspendiert. Zu der erhaltenen Suspension wurde Thioessigsäure (0,0238 Mol) zugefügt. Die Suspension wurde 3 Stunden durchgerührt, dann wurde mit wasserfreiem Äthyläther ausgefällt und im Kühlschrank über Nacht aufbewahrt. Ein ausgefallenes öl wurde durch Dekantieren abgetrennt und wiederholt gereinigt durch Auflösen des Öls in Äthanol und dessen Ausfällung durch Äthyläther. Das so erhaltene Rohmaterial wurde mit Wasser aufgenommen, angesäuert mit konzentrierter Chlorwaoserstoffsäure bei 0° C und anschließend wurde lyophilisiert. Es wurde 1,9 β des Produktes erhalten. Ausbeute: 75$.
NMR D2O d 5,6 (1H, m, -CH-); 3,8 (2H, m,
3,3 (9H, s, (CH3J3 N);
3,0 - 2;6 (6H, m-, -CH2COOH, -COCH2CH2-S-); 2,3 (3H, S, -COCH3).
Beispiel 2
5-Thloacetyl-pentanoyl-carnitin (ST 412)
(CH3 J3-N-CH2-CH-CH2-COOH (CH3 J3-N-CH2-CH-CH2-COOH
Cl" OH Cl" OCO-(CH2)2-CH=CH2
(CH3 J3-N-CH2-CH-CH2-COOH
Cl" 0C0-(CH2 J4-SCOCH3
(1) Herstellung von Allylacetyl-carnitin
Zu einer Lösung von Carnitin«Hydrochlorid (9 g; 0,045 Mol) in 15 ml Trifluoressigsäure wurden 0,13 Mol Allylacetylchlorid zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde bei 45° C für 4 Stunden gehalten. Anschließend wurde Aceton zu der Lösung gegeben. Das nicht umgesetzte Carnitin wurde abgetrennt und Äthyläther zugefügt, wodurch ein Niederschlag erhalten wurde. Das so erhaltene Rohmaterial wurde durch Ausfällung aus Isopropanol-Äthyläther gereinigt. 9,5 gvdes Produktes wurden erhalten. Ausbeute 66%.
NMR D2O £ 5,7 (2H, m, -CH» CH2, -CH-);
5,1 (2H, m. -CH- CH2-); 3,8 (2H, m,^N-CH2-J; 3,3 (9H, S, (CH3J3-N); 2,8 (2H, d,-CH2COOHJ;
2;5 (4H, m, -COCH2-CH2-).
(2) Herstellung von 5-Thioacetyl-pentanoyl-carnitin 22,4 g (0,38 Mol) Thloessigsäure wurden zu dem Allylacetylcamltln (4 g; 0,013 Mol) aus der vorstehenden Stufe (1) hinzugegeben· Die erhaltene Lösung wurde bei 40° C Über Nacht gehalten. Anschließend wurde Äthyläther zu der Lösung hinzugefügt und der gebildete Niederschlag durch Dekantieren isoliert. Der Niederschlag wurde in Wasser aufgelöst und dreimal mit Äthyläther extrahiert. Die wässerige Phase wurde konzentriert und mit
• ·
Aceton gewaschen, wodurch 3,9 g des Produktes erhalten wurden* Ausbeute 84%.
NMR D2O (J 5,6 (1H, m, -CH-); 3,7 (2H,m,^N-CHg-);
O
3,2 (9H. s, (CH3 J3-N-);
2,7 (6H, ra, -CH2COOH; OCOCH2-.; CH2S);
2,4 (3H. 8, -COCH3);
1,6 (4H, m, -COCH2CH2CH2CHa S-).
Beispiel 3 3-Thioacetyl-butyryl-carnitln (ST 406)
(CH3) 3-M-CH2-CH-CH2-C00H + CH3CH-CHCOCl
Cl-OH
(CH3 J3-N-CH2-CH-CH2-COOH
Cl- OCOCH- CH-CH3
(CHj)3-N-CH2-CH-CH2-COOH
Cl" OCOCH2-CH-CH3 SCOCH3
(1) Herstellung von Crotonoylcarnltln
8 ml (0,08 Mol) Crotonoylchlorid wurden zu einer Lösung von Carnitin'Hydrochlorid (8 g; 0,04 Mol) in Trifluoressigsäure hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rühren bei 50° C gehalten. Anschließend wurde Äthyläther zu dem Gemisch hinzugefügt und ein Niederschlag gebildet. Der Niederschlag wurde abfiltriert und als solcher in der an-
schließenden Umsetzung eingesetzt.
NMR D2O <5 7,5 - 6,9 (1H, m, -OCOCH- CH-);
6,3 - 5,5 (2H, m, -OCOCH=CH-; -CH-);
— b
3,8 (2H, m,^N-CH2-); 3,3 (9H, s, (CH3J3-N);
2,8 (2H, d, -CH2COOH); 2,0 (3H, d, =CH-CH3).
(2) Herstellung von 3-Thloacetyl-butyryl-carnitin 15 ml (0,20 Mol) Thioessignätire wurde zu dem CrotonoylcGirnitin (3,5 g; 0,01 Mol) aus der vorstehenden Stufe (1) hinzugefügt. Das ReaJctionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 4 Tage durchgerührt. Äthyläther wurde dann zu dem Realctionsgemisch zugegeben. Ein öl wurde erhalten, welches durch Auflösen in Äthanol und erneuter Fällung mit Äthyläther gereinigt wurde. Die Fällung wurde dreimal wiederholt. Anschließend wurde der Niederschlag in Wasser aufgelöst und dreimal mit Äthyläther extrahiert. Die wässerige Lösung wurde lyophilisiert, 2,6 g des Produktes wurden erhalten. Ausbeute 70%,
NMR D2O (J 5,5 (1H, m, -CH-); 3,8 (2H, m
+ 3,2 (9H, 8, (CH3J3-N);
2,6 - 2,9 <4H, m, -CH2 COOH; -OCOCH2-);
2,4 (3H, s, -COCH3); 2,2 (1H, m, -CH-SCO-);
1,4 (3H, d, -CH-CH3).
Die akute Toxizität, die mukolytische Aktivität sowie die Aktivi tät der Expektoration und der Effekt der Clllarmotilität der Ver bindungen der Formel (I) wurden untersucht.
Akute Toxizltät
LDc0 der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde mit der Weil-Methode ("Tables for convenient calculation of median effective dose (U)50 oder ED50) and instructions in their use", Biometrics, 249 - 253, 1952) durch i.p. Verabreichung an Mäuse bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I wiedergegeben.
Tabelle I
LD50 und Grenzwerte, mg/kg i.p·, der Verbindungen der Formel (I)· Weil-Methode N β 4, K » 4.
Verbindung * LD50 Grenzwerte
ST-405
ST-406
ST-412		 378
97
1540		 409 - ?92
115 - 82
1760 - 1320
Aktivität der Expektorantien
Die Tests wurden an männlichen Kaninchen mit einem Gewicht von 2-3 kg durchgeführt, anaesthesiert mit Äthylurethan gemäß dem von Perry et al. beschriebenen Verfahren (J. Pharm. Exp. Ther.
TJ-1 65, 1941).
Die anaesthesierten Tiere mit einem abwärts auf einem Operationstisch mit einem Winkel von 60° befestigten Kopf hatten eine Kanu-Ie in ihre Trachea eingesetzt. Jede Kanüle war mit einer Zuführungsvorrichtung verbunden, die eine ständige Fließrate von vorerhitzter luft (36-38° C) mit konstanter Feuchtigkeit (8096) lieferte. An dem unteren Ende einer jeden Kanüle wurde ein graduierter Zylinder angebracht, worin das Bronchialsekret aufgefangen wurde. Alle Tiere atmeten'spontan und dementsprechend regulierten sie die Einatmungsluft zur normalen Respiration. Eine Stunde nach dem Einsatz der Kanüle wurden den Tieren oral
BAD ORIGINAL"
(durch einen Magenschlauch) die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), aufgelöst in destilliertem Wasser, in Dosen zwischen 20 und 40 mg verabreicht. Jede Dosis des Arzneimittels wurde an 5 Tiere verabfolgt. Den Kontrolltieren (8) wurde nur Wasser gegeben. Die Menge der Sekretion wurde nach 1, 2 und 4 Stunden nach der Verabreichung bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt und sie zeigen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) keine.Aktivität im Hinblick auf die Expektoration ausüben.
Mukolytische Aktivität
Die Tests wurden in vitro ausgeführt nach dem Verfahren, welches von Morandini et al. beschrieben worden ist (Lotta contro la tubercolosi 47, n. 4, 1977). Ein Thromboelastograph wurde verwendet, um die Variationen festzustellen, die durch die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Acetylcysteln auf die rheologischen Eigenschaften des Humansputums ausgeübt werden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt wiedergegeben. Sie zeigen, daß die Verbindungen der Formel (I) eine größere Herabsetzung der Human-Sputum-Dichte bewirken als jene, die durch Acetylcystein erzielt wird.
Effekt auf die ciliare Aktivität
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), die ciliare Motilität herabzusetzen, wurde untersucht durch die Beobachtung der ciliaren Bewegung unter dem Mikroskop an Ratten-Trachea-Ringen, die mit lösungen der Testverbindungen durchtränkt waren.
Durch diese Technik ist es möglich festzustellen, welcher Zusammenhang mit der Verbindungskonzentration und Kontaktzeit der Testverbindungen besteht, sowie die Blockierung der ciliaren Bewegung, hervorgerufen durch die Testverbindungen, welche in Bezug steht zur Schleim-Ausräumung aus dem ciliaren Epithel.
Substanzen, die in Form von Lösungen Verwendung finden, müssen gestatten, daß die vorstehende Blockierung in nicht weniger als 15
Minuten, vom Kontakt an gerechnet, eintritt.
2%ige wässerige Lösungen der Verbindungen der Formel (I) bewirkten die Blockierung der cillaren Bewegung innerhalb von 18-22 Minuten.
Tabelle II
Effekt der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf die bronchiale Sekretion
Verbindungen Prozentsatz-Variationen + s.e. der bronchialen
Sekretion gegen Basalwerte in den folgenden
Zeitintervallen nach Verabreichung		 2 Stunden 4 Stunden
1 Stunde +2,2+0,05 +3,5+0,04
Kontrolle (H2O) +1,3+0,04 +1,9+0,04 +3,6+0,05
ST-405 +1,1+0;03 +1,9+0,05 +3,4+0,04
ST-406 ♦1I4+0j05 +2,1+0,05 +3,1+0,03
ST-412 +1,3+0,04
η a 6 Tiere pro Gruppe
Tabelle III
Mukolytische Aktivität in vitro von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Acetylcystein: Modifikationen der Human-Sputum-Dichte
- 13 -
Verbindungen Prozentsatzabsenkung + s.e. aus der Zeichnung ge
gen Maximum-Spitze (+) nach Zugabe von 1 ml einer
10bigen Lösung der Testverbindungen bei der ange
zeigten Verdünnung		 1/60
ST-405 1 /30
ST-406 79 70
ST-412 88 64
Acetylcystein 87 55
84
(+) Mukolytischer Aktivitäts-Index
Wie experimentell nachgewiesen, modifizieren die Verbindungen dieser Erfindung signifikant die Theologischen Eigenschaften von Sputum. Bei Durchsicht der erhaltenen Ergebnisse ergibt sich, daß eine Absenkung der Sputum-Dlchte bei den größeren Dosen (oder niedrigen Verdünnungen) und bei den kleineren Dosen (oder höheren Verdünnungen) konstant höher sind als jene, die durch Acetylcystein bewirkt wird. Andererseits erhöht keine der Verbindungen die Bronchialsekretion, noch sind diese fähig, die ciliare Bewegung des Epithels der Trachea-Ring-Präparate in Zeitintervallen zu blockieren, die kurzer sind als erlaubt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind therapeutisch wertvoll für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes. Den Patienten, die diese benötigen, wird oral oder parenteral eine therapeutisch effektive Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) verabreicht.
Die Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), oral oder parenteral verabreicht, liegt im allgemeinen zwischen etwa 15 und etwa 70 mg/kg Körpergewicht/Tag. Es können auch größere oder kleinere Dosen durch den behandelnden Arzt verabreicht werden
-H-
unter Berücksichtigung des Alters, Gewichts und des Allgemeinzustandes des Patienten unter Verwendung der ärztlichen Erfahrungen.
In der Praxis werden die Verbindungen oral oder parenteral in irgendeiner der üblichen pharmazeutischen Formen verabreicht, die nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann der pharmazeutischen Technologie geläufig sind. Diese Formen umfassen feste und flüssige orale Einheitsdosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirupe und dergleichen wie auch injizierbare Formen, wie sterile Lösungen für Ampullen und Fläschchen. Nachstehend werden einige nicht beschränkend wirkende Beispiele für geeignete Arzneimittelzubereitungen beschrieben, die für orale oder parenterale Verabreichungen geeignet sind.
Pharmazeutische Zubereitungen
Ampullen für Aerosol-Verabreichung oder intramuskuläre Verabreichung
jede Ampulle enthält:
ST-405 0,40 g
Natriummetabisulfit 10 mg
pyrogenfreies, destilliertes Wasser 3 ml
ST-405 4,0 g
Sorbitol, 70 Prozent 15 g
Sucrose 50 g
Xthariol 1 ml
p-Hydroxybenzoat 0,2 mg
Geschmacksmittel " 0,5 ml
destilliertes Wasser aufgefüllt auf 100 ml
Sacharin 0,20 g
Suppositorlen für Erwachsene
ST-405 0,40 g
Hatriummetabisulfit 0,020 g
Suppositorienmasse für 1 Suppositorium
Snpposltorien für Kinder
ST-405 0,20 g
Natriummetabisulfit 0,010 g
Suppositorienmasse für 1 Suppositorium
Suppositorlen für nicht entwöhnte Babies
ST-405 ' 0,10 g
Natriummetabisulfit 0,005 g
Suppositorienmasse für 1 Suppositorium
Einzeldosis für Handtäschchen (5 κ)
jeweils 100 g "enthält:
ST-405 ' 3,80 g
Sacharin 0,20 g
Orangenaroma 0,5 g
Orangenlyophillsat 10 g
Sucrose zum Auffüllen auf 100 g
BAD ORIGINAL

Claims (6)

  1. Dr. Walter Nielsch
    Patentanwalt
    .Siriusweg 43,2000 Hamburg 65
    Fernruf: 504165 ^
    tentansprüche:
    TlThioalkanoyl-carnitine der allgemeinen Formel (I)
    (CH3) N-CH2-CH-CH2-COOH (j)
    X~ OCO-R-SCO-R1
    worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R1 eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und X" ein Halogenanion darstellt.
  2. 2. Als Thioalkanoyl-carnitin nach Anspruch 1, 3-Thioacetyl-propionyl-carnitin·
  3. 3. Als Thioalkanoyl-carnitin nach Anspruch Ϊ t 5-Thioacetyl-pentanoyl-carnitin.
  4. 4. Als Thioalkanoyl-carnitin nach Anspruch 1, 3-Thioacetyl-butyryl-carnitin.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Thioalkanoyl-carnitine (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Thiosäure der allgemeinen Formel (II)
    R1COSH (II)
    worin R1 die schon genannte Bedeutung hat,
    (a) für den Fall, daß in den Verbindungen der Formel (I) die Thioalkanoylgruppe R1COS-SiCh in endständiger Position befindet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
    CH-CH2-COOh' (III) b
    worin η einen Wart awiaohen null und vier bedeutet, gomäß dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt wird:
    R1 COSH+( CH3 J3N-CH2-CH-CH2-COOH-X I, endständiges TMo-χ-J alkanoyl)
    0C0(CH2 Jn-CH-CH2
    oder
    (b) für den Fall, daß in den Verbindungen der Formel (I) die Thioalkanoylgruppe R1COS- sich in nicht endständiger Position befindet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    +
    ( CH3 J3N-CH2-CH-CH2-COOH (IV)
    X~ 0C0-( CH2)mCH-CH-(CH2 )m1-R2
    worin m und m Werte zwischen null und drei darstellen und
    R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, gemäß dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt wird:
    -CH2-PH-CH2-COOH-* ( I,
    x. , alkanoyl)
    0C0(CH2 )m-CH«CH-( CH2 )m1 -R2
  6. 6. Pharmazeutische Arzneimittelzubereitung mit mukolytischen und antitussiven Aktivitäten, die eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 als aktive Komponente enthält.
    R1COSH+(CH3J3N-CH2-Ph-CH2-COOH-A(I, nicht endständiges Thio-
DE19823240112 1981-12-03 1982-10-29 Thioalkanoyl-carnitine, verfahren zu ihrer herstellung und mukolytische pharmazeutische zubereitungen, die dieselben enthalten Granted DE3240112A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT49835/81A IT1172127B (it) 1981-12-03 1981-12-03 Tioacil - carnitine procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono ad azione mucclitica

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3240112A1 true DE3240112A1 (de) 1983-06-09
DE3240112C2 DE3240112C2 (de) 1992-06-25

Family

ID=11271675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19823240112 Granted DE3240112A1 (de) 1981-12-03 1982-10-29 Thioalkanoyl-carnitine, verfahren zu ihrer herstellung und mukolytische pharmazeutische zubereitungen, die dieselben enthalten

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4518613A (de)
JP (1) JPS58113172A (de)
KR (1) KR890000617B1 (de)
AT (1) AT386408B (de)
BE (1) BE894959A (de)
CA (1) CA1188317A (de)
CH (1) CH651019A5 (de)
DE (1) DE3240112A1 (de)
DK (1) DK535482A (de)
ES (1) ES8401752A1 (de)
FR (1) FR2517672B1 (de)
GB (1) GB2110670B (de)
IE (1) IE53965B1 (de)
IT (1) IT1172127B (de)
LU (1) LU84496A1 (de)
NL (1) NL8204638A (de)
SE (1) SE453191B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3726945A1 (de) * 1987-08-13 1989-02-23 Dietl Hans L-carnitinderivate der valproinsaeure und diese enthaltende arzneimittel

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101552800B1 (ko) * 2014-10-24 2015-09-11 허태준 유류탱크의 결로 및 유류유출 방지장치
WO2018226854A2 (en) * 2017-06-06 2018-12-13 Wayne State University Antifouling polymer coatings and reverse coating method
KR102499363B1 (ko) * 2022-01-27 2023-02-13 주식회사 성문 컨테이너 외부 단열 방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6022045B2 (ja) * 1977-11-17 1985-05-30 日本冶金工業株式会社 冷却材の添加方法
JPS5579821A (en) * 1978-12-11 1980-06-16 Japan Steel Works Ltd:The Manufacture of low-carbon high-chromium alloy steel by heat-insulated furnace for molten steel
IT1116037B (it) * 1979-04-23 1986-02-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri e ammidi di acil carnitine loro procedimenti di preparazione e loro uso terapeutico
JPS56130419A (en) * 1980-03-15 1981-10-13 Nippon Steel Corp Production of chromium-containing steel
US4327111A (en) * 1980-07-14 1982-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-Substituted mercaptoacyl pripionamides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS ERMITTELT *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3726945A1 (de) * 1987-08-13 1989-02-23 Dietl Hans L-carnitinderivate der valproinsaeure und diese enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DK535482A (da) 1983-06-04
BE894959A (fr) 1983-03-01
IT8149835A0 (it) 1981-12-03
GB2110670A (en) 1983-06-22
KR840002351A (ko) 1984-06-25
LU84496A1 (fr) 1983-06-13
DE3240112C2 (de) 1992-06-25
SE8206129D0 (sv) 1982-10-28
IE53965B1 (en) 1989-04-26
US4518613A (en) 1985-05-21
CH651019A5 (it) 1985-08-30
IT1172127B (it) 1987-06-18
JPH0332545B2 (de) 1991-05-13
FR2517672A1 (fr) 1983-06-10
AT386408B (de) 1988-08-25
ATA438182A (de) 1988-01-15
ES517888A0 (es) 1984-01-01
KR890000617B1 (ko) 1989-03-22
IE822553L (en) 1983-06-03
SE8206129L (sv) 1983-06-04
SE453191B (sv) 1988-01-18
NL8204638A (nl) 1983-07-01
JPS58113172A (ja) 1983-07-05
FR2517672B1 (fr) 1987-06-19
ES8401752A1 (es) 1984-01-01
GB2110670B (en) 1985-06-12
CA1188317A (en) 1985-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2910942A1 (de) 2-(m-benzoyl-phenoxy)-propionsaeurederivate und sie enthaltende arzneimittel
DE69919341T2 (de) Salpetersäuresalz von antiulcus arzneimitteln
DE2122273C3 (de) Substituierte Phenylessigsäureverbindungen, sie enthaltende entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0110869B1 (de) Thienylessigsäureamidderivate und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon sowie Verfahren zu deren Herstellung
CH615410A5 (en) Process for the preparation of novel alpha-ethylbenzhydrol derivatives
DE3240112A1 (de) Thioalkanoyl-carnitine, verfahren zu ihrer herstellung und mukolytische pharmazeutische zubereitungen, die dieselben enthalten
DE2821704A1 (de) Methylmethioninsulfoniumverbindungen
DE2818351A1 (de) Benzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung
DE2457309A1 (de) 2-phenylhydrazinothiazolin- beziehungsweise 2-phenylhydrazinothiazininderivate sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben
DE3212027C2 (de)
DE3407507A1 (de) Neue o-(2,6-dichloranilino)-phenylessigsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2705896C3 (de) 2,5-disubstituierte Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Mittel mit einem solchen Benzamid als Wirkstoff
DE2609574C3 (de) 1 -^-Fluor-S-trifluormethylthiophenyD-piperazin, dessen Salze, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel
US4218447A (en) Acyl derivatives of hellebrigenin
DE2755122C2 (de) Neue Acylderivate des Hellebrigenins, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DD142875A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-aminoaethanolderivaten
CH516593A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von a-Aminobenzyl-penicillin
DE3224824A1 (de) Ester des 2-thenoylmercaptopropionylglycins mit substituierten hydroxybenzolen, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, welche diese enthalten
DD253616A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen pleunromutilinderivaten
DE2525848C3 (de) Substituierte Amide der 3-Methyl-4phenyl-3-butensäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE1468067C3 (de) alpha, alpha-dialkylsubstKulerte 1-Naphthylesslgsauren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2233069A1 (de) Neue pyrazolyl-phenylalkylaminoalkyl-ketone und verfahren zu deren herstellung
DE2166662A1 (de) Tricyclische derivate von aliphatischen omega-alkoholen und verfahren zu ihrer herstellung
AT390254B (de) Verfahren zur herstellung von neuen aminderivaten der 4-phenyl-4-oxo-2-butensaeure und von deren salzen
AT211302B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Monoalkylaminopropionyl-toluidide und deren Salze

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee