KR850001573B1

KR850001573B1 - 아미노산 축합 담즙산의 제조방법

Info

Publication number: KR850001573B1
Application number: KR1019840000118A
Authority: KR
Inventors: 박언식; 지영수
Original assignee: 주식회사 대웅제약; 윤영환
Priority date: 1984-01-13
Filing date: 1984-01-13
Publication date: 1985-10-19
Also published as: KR850005451A

Abstract

내용 없음.

Description

아미노산 축합 담즙산의 제조방법

본 발명은 일반식(Ⅱ)인 아미노산의 트리에틸아민염과 일반식(Ⅲ)인 담즙산을 축합시켜 일반식(Ⅰ)인 아미노산 축합 담즙산을 제조하는 방법이다.

여기서 R₁, R₂는 수소, 하이드록실기를, R₃는 수소, 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐기를, X는 -COOH, -CH₂SO₃H기를 TEA는 트리에틸아민을 표시한다.

상기 일반식(Ⅰ)의 물질은 이미 공지된 물질로서 그 제조방법도 F.Cortess A.Norman, A.F.Hoffmann, L. Lack 등에 의하여 공지되어 있다.

이들 공지된 방법을 살펴보면

1) F. Cortess 등의 방법에 따르면 트리포밀콜린산의 카르복실기를 할로겐화제 로 처리하여 반응성이 좋은 트리포밀콜린산할라이드를 제조한 후 아미노산과 반응시켜 아미노산 축합트리포밀콜린산을 제조하고 하이드록실기의 보호기인 포밀기를 가수분해하여 아미노산 축합 담즙산을 제조하였으나 본 방법은 반응 공정이 긴고 수율이 낮은 단점을 갖고 있다.

2) A. Norman 방법이나 A.F. Hoffmann 방법은 담즙산의 혼합산 무수물과 아미노산의 급속염을 물 또는 알콜을 용매로 하여 반응시켜 목적 물질인 아미미산 축합담즙산을 제조하였으나 용매인 물 또는 알콜이 담즙산의 혼합산 무수물을 가수분해시켜 유리담즙산을 생성시키므로 목적물질의 수율의 감소는 물론 목적물질로부터 부생물질인 유리담즙산을 제거하기 위하여 이온교환수지를 사용하는 등의 분리방법이 복잡하고 수율도 60-80%로 낮기 때문에 공업적으로 실시할 수 없다.

3) L. Lack가 개발한 방법은 담즙산과 아미노산의 금속염을 EEDQ ethoxy carbony 1-2-ethoxy-1, 2-dihydro quinoline) 존재하에서 반응시켜 제조하나 EEDQ의 시약이 너무 고가이고 용매로 사용한 알콜과 물이 반응중간체인 답즙산 혼합무수물과 반응하여 담즙유리산이 생성하므로 수율이 떨어지고 부반응 및 미반응 물질이 존재하며 외약용으로 사용할 수 있는 고순도의 목적물질을 제조할 수 없다.

이러한 공지된 방법의 단점을 개선시킨 본 발명은 담즙산을 금속수산화물과 반응시켜 담즙산의 금속염을 제조한후 톨루엔, 벤젠, 메릴렌클로라이드 디클로로에탄 등에 혼탁시킨 후 피바로일클로라이드, 알킬클로로포르메이트 등과 반응시켜 담즙산의 카복실기를 반응성이 강한 혼합 무수물을 제조한 후 별도로 제조한 아미노산의 트리에틸아민염을 가하여 실온에서 반응시킨다. 본 반응은 비극성 용매에서 실시하여야 하며 이렇게 함으로써 극성용매사용시에 발생되는 담즙산의 혼합산무수물이 분해되어 유리답즙산이 생성되어 목적물질과 혼재하는 것을 최소한으로 줄일 수 있다. 또한 담즙산의 혼합무수물 제조시에 디에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, N, N-디메틸아닐린, 2, 6-루티딘 등의 염기를 사용함으로써 담즙산의 혼합무수물이 고수율로 생성되어 목적물질의 수율이 증가한다.

반응이 완료되면 반응액을 농축시킨 후 잔유농축액에 n-헥산, 에테르 또는 이들 혼합액을 가하고 교반함으로써 목적 물질의 트리에틸아민염을 획득하며 트리에틸아민염을 비극성 용매에 용해시킨 후 건조시킨 HCl gas를 통과시킴으로써 아미노산 축합담즙산을 제조한다.

[실시예 1]

KOH 1.3g을 용해시킨 물 50밀리미터에 우루소데스옥시콜린산 7.8그람(0.02몰)을 가하여 용해시킨 후 감압증류 및 건조하여 우루소데스옥시콜린산의 칼륨염을 제조하고 메틸렌클로라이드 100밀리미터에 현탁시키고 피바로일클로라이드 3그람, 2, 6-루티닌 2.5그람을 가하고 -10℃에서 반응액을 계속 교반하여 용액이 투명해지면 별도로 타우린 2.5그람과 TEA 3밀리미터를 메틸렌클로라이드 15밀리미터에 가하고 교반하여 제조한 타우린의 TEA염용액을 소량씩 적가한다. 적가가 끝나면 반용액을 30-40℃로 상승시킨 후 3시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면 반응액이 20-30밀리리터가 될 때까지 감압증류하고 잔유액에 n-헥산, 에테르(1 : 2) 혼합용액을 가하고 빙옥중에서 2시간 교반하고 석출된 결정을 여과, 에테르로 세척한다. 여과물을 톨루엔에 용해한 후 빙옥중에서 교반하면서 건조시킨 HCl gas를 통과시키면 백색의 결정이 석출한다. 석출된 용액을 2시간 더 빙옥중에서 교반하여 여과하고 에테르로 세척한 후 오븐에서 50℃ 정도로 건조시키면 타우로 우루소데스옥시콜린산 8.5그람(85.4%)를 얻는다.

융점 : 188-197℃

[실시예 2]

KOH 1.3g을 용해시킨 물 50밀리리터에 리토콜린산 7.5그람(0.02몰)을 가하여 용해시킨 후 감압증류, 건조하여 리토콜린산의 칼륨염을 얻는다.

이것을 메틸렌클로라이드 100밀리미터에 현탁시킨 후 실시예 1의 방법에 따라 조작하면 타우로리액콜린산 7.8그람(81.1%)을 얻는다.

융점 : 220-225℃

Claims

일반식(Ⅲ)인 담즙산을 KOH로 담즙산의 칼륨염을 제조한 후 파바로일클로라이드, 알킬클로로포르메이트 등을 반응시켜 답즙산의 혼합무수물을 제조하고 톨루엔, 벤젠, 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄 등의 비극성용매내에서 아미노산의 TEA염(Ⅱ)을 반응시켜 아미노산 축합 담즙산의 TEA 염을 제조하고 비극성 용매에 용해한 후 건조 HCl gas를 통과하여 일반식(Ⅰ)인 아미노산 축합 담즙산을 제조하는 방법

R₁, R₂는 수소, 하이드록실기를, R₃는 수소, 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐기를, X는 -COOH, CH₂SO₃H를, TEA는 트리에틸아민염을 표시한다.
특허청구범위 1항에서 축합 반응시에 벤젠, 톨루엔, 메틸렌클로라이드 디클로로에탄 등의 비극성 용매를 사용하는 방법. 단, 상기 4종류의 용매에 국한하지 않는다.
특허청구범위 1항에서 아미노산 축합 담즙산의 TEA염을 결정화시에 n-헥산, 에테르 이들의 혼합용매를 사용하는 방법.
특허청구범위 1항에서 아미노산 축합 합미산의 TEA염으로부터 목적물질인 일반식 (Ⅰ)을 제조시에 TEA염을 비극성 용매에 녹인 후 건조 HCl gas를 통과시켜 제조하는 방법.