KR910002282B1 - 인덴 아세틱산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

인덴 아세틱산 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 구조식(I)으로 표시되는 시스-5-플루오로-2-메틸-1-[파라-(메틸설피닐)벤질리덴]인덴-3-아세틱산의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

구조식(I) 화합물은 강력한 소염, 해열, 진통 효과를 나타내는 비스테로이드성 해열 진통제로서 경구적으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.

구조식(I)의 화합물을 제조하는 공지의 방법으로는 한국공개특허공보 제87-127호, 미국특허 제3647853호, 제3654349호, 제3692651호, 제3860659호, 제3868415호, 제3869507호, 제3882239호, 제3897487호, 독일특허 제2039426호, 제2039427호 등에 여러가지 제조방법들이 기술되어 있다.

그러나 본 발명은 상기한 공지 방법과는 전혀 다른 출발 물질을 사용하여 어려운 반응 공정없이 높은 수율로 목적 화합물을 제조하는 방법으로 일반식(II)의 출발 물질을 사용하여 구조식(I)의 목적물질을 제조하는 본 발명 방법을 반응식으로 요약하면 다음과 같다.

일반식(Ⅲ)에서 X는 크로로, 브로모 같은 할로겐 원자이거나 토실레이트, 메탄설포네이트 같은 설포네이트유도체이다.

본 발명의 특징은 최종단계에서 파라-메틸설피닐 치환기가 도입되어 바람직한 이성체인 시스화합물을 제조하는 방법과 새로운 중간 생성물로부터 반응의 수율을 극대화시키며 그 제조공정 단계를 간략화하는 제조방법을 개발한 것이다.

본 발명의 제조방법을 상세히 설명하면, 일반식(II)의 화합물로부터 두가지 방법으로 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조한다.

첫째 방법은 알코올 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 극성용매에 나트륨, 칼륨, 마그네슘과 같은 금속분말을 넣고 가열 환류시킨다.

이용액에 디에틸 메틸말로네이트를 가하고 1 내지 3시간 가열 환류한다. 이혼합물에 일반식(II)인 예를 들어 파라-플루오로벤질클로라이드를 적가시킨 뒤 1 내지 3시간 가열 환류하면 일반식(Ⅲ)인 디엘탈 파라-플루오로벤질 메틸말로네이트가 얻어진다. 이때 일반식(II)의 화합물과 디에틸 메틸말로네이트와 금속분말의 당량비는 1 : 1.5 : 2 또는 1 : 1.2 : 1.5가 바람직하다.

두번째 방법은 일반식(II)의 화합물을 디에틸 말로네이트와 앞의 방법으로 반응시켜 디에틸 파라-플루오로벤질말로네이트를 얻은 후, 이 화합물을 메탄올, 에탄올 등의 극성용매에서 나트륨, 칼륨, 마그네슘과 같은 금속분말과 가열 환류한 후, 이혼합물에 메틸요오드를 넣고 상온 내지 60℃에서 1내지 3시간 환류하면 일반식(Ⅲ)의 새로운 화합물이 얻어진다.

일반식(III)의 화합물로부터 일반식(IV)의 화합물을 제조하는 방법은 두가지로 나눌 수 있다.

첫째 방법은 일반식(III)의 화합물을 포타시움히드록시드 또는 나토륨 히드록시드와 같은 메탈히드록시드 수용액에 넣고 1 내지 3시간 가열 환류한다. 감압증류하여 생성된 에탄올을 날린후 염산 또는 황산과 같은 강산으로 수용액을 산성화한다. 이용액을 잘 교반하면서 장시간(12-24시간) 가열 환류하면 일반식(IV)의 화합물이 얻어진다.

다른 방법으로는 디메틸 설폭시드에 소금을 넣고 가열한 후 일반식(III) 화합물을 넣고 120℃ 내지 160℃에서 4 내지 8시간 교반하면 에틸 파라-플루오로벤질메틸아세트인 새로운 화합물이 얻어진다. 이 화합물을 포타시움히드록시드 또는 나트륨히드록시와 같은 메탈히드록시 수용액에 넣고 1 내지 3시간 가열 환류한 후 염산 또는 황산과 같은 강산으로 산성화하면 일반식(IV)의 화합물이 얻어진다. 이때 소금과 일반식(Ⅲ)의 무게비는 1 내지 1.5가 바람직하다. 두번째 방법의 이론적 발명사상은 문헌[Tetrahedron Lett. No. 12, 957(1973)]에서 예지할 수 있다.

일반식(IV)의 화합물을 다중인산 또는 다중인산과 벤젠, 크실렌 또는 톨루엔과 같은 무극성 용매와 혼합용액에 또는 메탄설포닉산 또는 포스포로스 펜톡시드에 넣고 50℃에서 150℃ 사이에서 1 내지 4시간 동안 교반하면 일반식(V)의 화합물이 얻어진다. 이때 반응온도는 65℃ 내지 70℃가 가장 바람직하다.

일반식(V)의 화합물로부터 일반식(VI)의 화합물을 제조하는 공정은, 먼저 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 리그로인과 같은 무극성 용매 또는 그혼합용액에 아연분말을 넣고 촉매양의 요오드를 첨가한 후 가열 환류한다.

이 용액에 에틸브로모아세테이트와 일반식(V)의 화합물을 넣고 1 내지 4시간 가열 환류시킨 후, 10% 내지 40%의 화산 수용액을 가하고 실온에서 24 내지 72시간 동안 교반하면 일반식(VI)의 화합물이 얻어진다.

이때 일반식(V)의 화합물과 에틸브로모아세테이트의 당량비는 1.5가 바람직하며, 아연과 일반식(V) 화합물의 무게비는 3정도가 바람직하다. 반응의 혼합용액중 벤젠과 리그로인, 톨루엔과 리그로인, 크실렌과 리그로인의 부피비는 2 내지 4가 바람직하다.

일반식(Ⅶ)의 화합물은 일반식(VI)의 화합물을 포타시움히드록시 또는 나토륨히드록시 수용액에서 1 내지 3시간 가열 환류한 후, 황산 또는 염산과 같은 강산으로 산성화하여 얻어진다.

나토륨, 포타시움과 같은 메탈에 메탄올, 에탄올과 같은 알코올을 가한 후 일반식(Ⅶ)의 화합물을 넣고 50℃ 내지 80℃에서 1 내지 3시간 교반한 후, 이 혼합물에 일반식(Ⅷ)의 화합물을 가하고 50℃ 내지 80℃에서 1 내지 3시간 교반하면 구조식(I)의 화합물이 얻어진다.

일반식(Ⅷ)의 화합물은 4-메틸티오벤즈알데히드를 산화제와 예를 들어 과요드산 나토륨, 메타-클로로퍼벤조익산, 클로린퍼옥시드, 과산화수소, 물, 초산, 아세톤 같은 극성용매에서 2 내지 8시간 -10℃ 내지 0℃메서 교반하여 얻어진다.

생성물은 증발, 여과, 추출, 재결정 및 그들의 조합과 같은 종래의 기술에 의해서 분리하고 정제할 수 있다. 예릍 들면, 반응혼합물에 냉각시킴으로써 생성물이 침전되었을 때에는 그것을 여과에 의해 수집되며 만일 침전이 생기지 않으면, 반응혼합물을 감압하에서 건조시까지 농축시키고, 잔류물질을 에테르 디메틸클로라이드, 에틸아세테이트 같은 유기용매와 물의 혼합물과 함께 흔들고 다음에 유기용매를 농축시킴으로써 생성물을 얻는다. 생성물에 부산물이 포함하는 경우는 감압증류, 재결정 등에 의해 더욱 정제할 수 있다.

다음 실시예들로 본 발명은 더 상세히 설명하겠으나, 본 발명은 반드시 이 범위에 국한되는 것은 아니다. 달리 표시가 없으면, 퍼센트, 비율 등은 중량에 의한 것이다.

[실시예 1]

디에틸 파라-플루오로벤질메틸말로네이트(Ⅲ)

나토륨 7.72g(0.34mol)에 에탄올 140ml을 서서히 적하시킨 후 가열 환류한다. 이용액에 디에틸 메틸말로네이트 47.3g(0.27mol)을 가하고 2시간 가열한다.

이혼합물에 파라-플루오로벤질클로라이드(II, X=Cl) 24.2g(0.17mol)을 서서히 적하시킨 뒤, 2시간 가열 교반한다. 감압증류하여 에탄올을 제거한 후, 그 잔사에 에테르를 가하고, 물, 포화소금물의 순서로 세정하고 마그네시움 설페이트로 건조시킨다. 여과후 여과액을 제거하고, 그 잔사를 감압증류(156℃-l57℃/7mmHg)하면 무색의 액체 생성물 45.03g(92.5% 수율)이 얻어진다.

nmr(CDCl₃)ppm : 6.76-7.25(m, 4H), 4.18(q, 4H), 3.17(s, 2H), 1.29(s, 3H), 1.18(t, 3H)

C₁₅H₁₉O₄F에 대한 분석

계산치 : C ; 63.82, H ; 6.78, O ; 22.67

실측치 : C ; 63.89, H ; 6.89, O ; 22.50

[실시예 2]

디에틸 파라-플루오로벤질메틸말로네이트(III)

파라-플루오로벤질브로마이드(II, X-Br) 34.2g(0.2mol)을 실시예 1의 방법에 의거 반응시키면 51.9g(92% 수율)의 무색 액체 생성물이 얻어진다.

[실시예 3]

디에틸 파라-플루오로벤질메틸말로네이트(III)

파라-플루오로벤질토실레이트(Ⅱ,

) 30.8g(0.11mol)을 실시예 1의 방법에 의거 반응시키면 27.6g(89% 수율)의 무색 액체 생성물이 얻어진다.

[실시예 4]

디에틸 파라-플루오로벤질메틸말로네이트(Ⅲ)

나토륨 11.5g(0.5mol)에 에탄올 250ml을 서서히 가하고, 이용액에 디에틸말로네이트 79.8g(0.49mol)을 서서히 적하한 후, 1시간 동안 가열 교반한다. 이반응 혼합물에 파라-플루오로클로라이드(II, X-Cl) 59.3g(0.41mol)을 서서히 적하한 후 2시간 동안 가열 환류시킨다. 생성된 에탄올을 증류한 후, 에테르를 가하고, 물, 포화소금물로 세정하고 마그네시움 설페이트로 건조한다. 마그네시움 설페이트를 여과하여 제거하고, 여과액을 제거하면 디에틸 파라-플루오로벤질말로네이트가 무색 액체로 100g(91% 수율)이 얻어진다.

nmr(CDCl₃)ppm : 6.73-7.33(m, 4H), 4.11(q, 4H), 3.63(t, 2H), 3.18(d, 1H), 1.14(t, 6H)

얻어진 디에틸 파라-플루오로벤질말로네이트 100g(0.37mol)을 나트륨 10.3g(0.45mol)과 에탄올 250ml의 혼합용액에 서서히 가한 후 메틸요오드 105g(0.74mol)을 넣고 상온에서 3시간 교반한다. 에탄올을 증류한 후, 에테르를 가하고 물, 포화소금물을 세정하고, 마그네시움 설페이트로 건조시킨다. 마그네시움 설페이트를 여과하여 제거하고, 여과액을 제거후, 그 잔사를 감압증류하여 무색의 액체 생성물 99.1%(95% 수율)이 얻어진다.

[실시예 5]

파라-플루오로- 알파-메틸히드록시나믹산(IV)

포타시움히드록시드 60g(1.30mol)을 100ml의 물에녹인다. 이용액에 디에틸 파라-플루오로벤질말로네이트(Ⅲ) 34.75g(0.12mol)을 넣고 3시간 교반 가열 환류시킨다. 감압증류하여 에탄올을 제거후 100ml의 물을 가한다. 위의 용액에 12N 염산을 서서히 가해서 용액의 pH를 2이하로 하여 16시간 동안 가열 환류시킨다. 반응물을 식힌 후, 에테르로 반응생성물을 추출하고, 에테르용액을 물, 포화소금물로 세정하고, 마그네시움 설페이트로 건조시킨다. 여과하여 마그네시움 설페이트를 제거한 후, 여과액을 증류하고, 남은 잔사를 감압증류(135℃-136℃/4mmHg)하면 무색 액체 20.36g(91% 수율)이 얻어진다.

nmr(CDCl₃)ppm : 12.1(s, 1H), 7.01(m, 4H), 2.82(m, 3H), 1.18(d, 3H)

[실시예 6]

파라 -플루오로 - 알파 - 메틸히드로시나믹산(Ⅳ)

수분이 있는 디메틸설폭시드 40ml에 소금 5g을 넣고 교반하면서 100℃로 가열시킨다. 이용액에 디에틸 파라-플루오로메틸말로네이트(III) 4.06g(0.014mol)을 적하시킨 후 160℃로 가열하며 5시간 교반한다. 반응물을 식힌 후 소금을 여과하여 제거하고 에틸아세테이트로 유기물을 추출한다. 에틸아세테이트 용액을 물, 포화소금물로 세척한 후 마그네시움 설페이트로 건조시킨다. 여과하여 마그네시움 설페이트를 제거하고 에틸아세테이트를 증류하면 무색의 액체인 에틸 파라-플루오로벤질메틸아세테이트가 2.93g(80% 수율)이 생성된다.

nmr(CDCl₃)ppm : 7.07-7.61(m, 4H), 4.40(q, 2H), 2.78-3.37(m, 3H), 1.37-1.60(m, 6H)

C₁₂H₁₅O₂F에 대한 분석

계산치 : C ; 68.55, H ;7.19, O ; 15.22

실측치 : C ; 68.42, H ; 7.22, O ; 15.40

위의 생성물인 에틸 파라-플루오로벤질메틸아세테이트 2.10g(1mol)을 10N 나트륨히드록시드 수용액 10ml에 넣고 2시간 가열 교반한다. 반응후 10ml의 물을 가한 후 12N 염산을 서서히 가해서 용액의 pH를 2이하로 하여, 에테르로 유기물을 추출한다. 에테르 용액을 물, 포화소금물로 씻어준 후 마그네시움 설페이트로 건조시킨다. 여과하여 마그네시움 설페이트를 제거한 후, 여과액을 증류하면 무색의 액체 1.73g(95% 수율)이얻어진다.

[실시예 7]

6 - 플루오로 - 2 - 메틸인다논(V )

다중인산 100g을 50℃로 가열한 후 여기에 파라-플루오로-알파-메틸히드로시나믹산(IV) 10.8g(0.059mol)을 서서히 적하시킨다. 반응물의 온도를 65℃를 유지하면서 2시간 교반한다. 이 혼합용액에 600ml의 얼음물을 가하고 30분 교반시킨 후, 에틸아세테이트로 유기물을 추출한다. 이 유기용액을 포화탄산수소나트륨수용액, 물, 포화소금물의 순서로 세정하고 마그네시움 설페이트로 건조시킨다. 여과하여 마그네시움 설페이트를 제거하고, 여과물을 감압증류하면 무색의 고체 9.0g(92.8% 수율)이 얻어진다.

m. p. : 33℃

nmr(CDCl₃)ppm : 7.30(m, 3H), 2.57-3.65(m, 3H), 1.31(d, 3H)

[실시예 8]

6 - 플루오로 - 2 - 메틸인다논 (V )

다중인산 6g과 크실렌 10ml을 넣고 70℃로 가열하면서 교반시킨다. 이용액에 파라-플루오로-알파-메틸히드로시나믹산(IV)을 5ml의 크실렌에 용해시켜 서서히 적가한다. 반응물의 온도를 70℃로 유지하면서 2시간 교반시킨다. 실시예 7의 방법에 의거하여 생성물을 추출하여 무색 고체를 얻는다(89% 수율)

[실시예 9]

6 - 플루오로 -2 - 메틸인다논 (V)

메탄설포닉산 40ml을 65℃로 가열하고 여기에 파라-플루오로-알파-메틸히드로시나믹산(IV) 5g을 가한후 2시간 교반한다. 500ml의 얼음물을 가한후 실시예 7의 방법에 의거하여 생성물을 정제하면 고체 생성물이 얻어진다(69% 수율).

[실시예 10]

6 - 플루오로 - 2 - 메타인다논 (V)

15ml의 벤젠에 파라-플루오로-알파-메틸히드로시나믹산(IV) 1g을 넣고 가열 환류시킨다. 이용액에 포스포로스펜톡시드 4g을 가하고 2시간 반응시킨다. 얼음물 40ml을 가한 후, 실시예 7의 방법에 의거하여 생성물을 정제하면 고체 생성물이 얻어진다(72% 수율)

[실시예 11]

5 - 플루오로 -2 - 메틸 - 인데닐아세테이트(Ⅵ)

벤젠과 리그로인 혼합용액(부피비 3 : 1) 180ml에 아연분말 45g(0.69mol)을 넣고 촉매양의 요오드를 첨가한 후 반시간 가열 환류시킨다. 실온으로 반응물을 식힌 후, 에틸 브로모아세테이트 3.9g(0.02mol)과 6-플루오로-2-메틸인다논 13g(0.08mol)을 가한후 교반시키면서 서서히 가열한다. 반응이 개시된 후 나머지 에틸 브로모아세테이트 19g(0.11mol)을 적하시킨다. 두시간 가열 환류시킨 후, 유기용매를 20% 황산용액 100ml로 세척하고, 205 황산용액 300ml을 가하여 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. 유기용매를 분리후 물, 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화소금물의 순서로 세척하고 마그네시움 설페이트로 건조시킨다. 여과하여 마그네시움 설페이트를 제거한 후, 그 여과액을 강압증류하여 제거하면 흰색 고체 15.28g(82.4% 수율)이 얻어진다.

m. p. : 166-167℃

nmr(DMSO-d₆)ppm : 6.73-7.52(m, 3H), 3.61(s, 2H), 3.31(s, 2H), 2.10(s, 3H)

[실시예 12]

5 - 플루오로 - 2 - 메틸인덴 - 3 - 아세틱산 (Ⅷ)

에틸 5-플루오로-2-메틸-3-인데닐아세테이트(VI) 15.28g(0.07mol)을 2N 포타시움히드록시 수용액 10ml와 10ml의 에탄올의 혼합용액에 녹인 후 여기에 10N 포타시움히드록시 수용액 100ml을 가한 후 교반하면서 6시간 동안 가열 환류시킨다. 감압증류하여 에탄올을 제거하고, 물을 가한다. 수용액을 에테르로 씻어준후 6N 염산용액으로 pH를 2이하로 한다. 이때 생성된 고체 침전물을 여과하면 12.2g(90% 수율)의 생성물이 얻어진다.

m. p. : 166-167℃

nmr(DMSO-d₆)ppm : 6.73-7.52(m, 3H), 3.61(s, 2H), 3.31(s, 2H), 2.10(s, 3H)

[실시예 13]

파라- 메틸설피닐벤즈알데히드(Ⅷ)

과요드산 8.35g(0.04mol)을 물 250ml와 아세톤 50ml의 혼합용액에 넣고 -5℃로 차게한다. 이용액에 파라-메틸티오벤즈알데히드 5g(0.03mol)을 아세톤 50ml와 메탄올 250ml의 혼합용액에 녹여서 서서히 적하한다. 반응온도를 -5℃로 유지하면서 48시간 동안 교반한다. 아세톤과 메탄올을 감압증류하여 제거하고, 메틸렌클로라이드와 물을 가하고 유기층을 추출해낸다. 유기층을 물로 세척한 후 감압증류하면 4.55g(82%)의 흰색 고체가 얻어진다.

m. p. : 90-91℃

nmr(CDCl₃)ppm : 10.17(s, 1H), 8.01(Qq, 4H), 2.83(s, 3H)

[실시예 14]

파라 - 메틸설피닐벤즈알데히드(Ⅷ)

과요드산 3.21g(0.01mol)을 물 30ml에 넣고 1-2℃로 차게한다. 이용액에 파라-메틸티오벤즈알데히드 1.4g을 가한 후 2시간 동안 교반시킨다. 침전물을 여과하고, 수용액을 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 물, 포화소금물의 순서로 세척하고, 마그네시움 설페이트로 건조시킨다. 여과하여 마그네시움 설페이트를 제거하고, 용매를 제거하면 1.52g(98% 수율)의 흰색 고체가 얻어진다.

[실시예 15]

파라 - 메틸설피닐벤즈알데히드(Ⅷ)

30% 과산화수소 2.5g을 25ml의 아세톤에 가한 후 -5℃로 차게한다. 이용액에 파라-메틸티오벤즈알데히드 1g을 가한 후 2시간 교반시켜 준다. 아세톤을 감압증류에서 제거후 실시예 14의 방법에 의거하여 생성물을 추출하여 얻는다(75% 수율).

[실시예 16]

파라-메틸설피닐벤즈알데히드(Ⅷ)

8% 클로린 퍼옥시드 10.12g을 20ml의 초산에 넣고 -10℃로 차게한다. 이용액에 파라-메틸티오벤즈알데히드 1.2g을 서서히 가한 후 2시간 동안 가열한다. 초산을 감압증류하여 제거하고 실시예 14의 방법에 의거하여 생성물을 추출하여 얻는다(69% 수율).

[실시예 17]

시스 -5- 플루오로 -2- 메 틸 -l- (파라 - 메틸설피닐벤질리덴) -3- 인데닐아세틴산

나토륨 0.51g(0.02mol)에 서서히 메탄올 25ml를 가한 후 1시간 동안 가열 교반한다. 반응용액을 실온으로 식힌후, 5-플루오로-2-메틸인덴-3-아세틱산(Ⅶ)0.49g(2.1mmol)을 가하고 60℃에서 2시간 교반시켜준다. 이용액에 파라-메틸설피닐벤즈알데히드 0.59(3.0mol)을 가한 후 2시간 동안 60℃를 유지하며 교반시킨다. 반응이 종결되면 메탄올을 제거하고 물 200ml을 가한 후 12N 염산으로 수용액의 pH를 2이하로 만든다. 이때 생성된 고체를 여과한 후 에틸아세테이트로 재결정하면 0.77g(91% 수율)의 흰색 고체를 얻는다.

m. p. : 181.5℃-183.5℃

nmr(DMSO-d₆)ppm : 7.72(q, 4H), 7.32(s, 1H), 7.19(t, 1H), 6.97(d, 1H), 6,66(t, 1H), 3.55(s, 2H), 2.82(s, 3H), 2.18(s, 3H)

Claims (5)

1. 일반식(II) 화합물로 일반식(Ⅲ) 화합물을 제조하고, 일반식(Ⅲ) 화합물로 일반식(Ⅳ) 화합물을 제조하고, 일반식(Ⅳ) 화합물을 다중인산 또는 다중인산과 벤젠, 크실렌, 톨루엔의 혼합용액 또는 메탄설폰닉산 또는 포스포로스펜톡시드와 반응시켜 일반식(V) 화합물을 제조하고, 일반식(V) 화합물을 벤젠, 톨루엔, 크실렌의 무극성 용매와 리그로인의 혼합용매중에서 아연분말과 에틸브로모아세테이트와 반응시켜 일반식(VI) 화합물을 제조하고 이를 황산으로 처리하여 일반식(Ⅶ) 화합물을 제조하고, 일반식(Ⅶ) 화합물과 일반식(Ⅷ) 화합물을 알코용매중에서 반응시키는 구조식(I)의 인덴아세틱산 유도체의 제조방법.

   

   일반식(Ⅱ)에서, X는 크로로, 브로모와 같은 할로겐원자 또는 토실레이트, 메탄설포네이트 같은 설포네이트 유도체이다.
2. 제1항에 있어서, 일반식(II) 화합물로 일반식(III) 화합물을 제조하는 방법이, 일반식(II) 화합물을 디에틸메틸말로네이트와 알콜용매중에서 알카리금속 존재하에 반응시키는 것인 구조식(I)의 인덴아세틱산 유도체의 제조방법.
3. 제1항에 있어서, 일반식(II) 화합물로 일반식(III) 화합물을 제조하는 방법이, 일반식(II) 화합물을 디에틸말로네이트와 반응시킨 후 메틸요오드와 반응시키는 것인 구조식(I)의 인덴아세틱산 유도체의 제조방법.
4. 제1항에 있어서, 일반식(III) 화합물로 일반식(IV) 화합물을 제조하는 방법이 일반식(Ⅲ) 화합물을 알카리금속 수산화물 수용액중에서 가열 환류시키는 것인 구조식(I)의 인덴아세틱산 유도체의 제조방법.
5. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅲ) 화합물로 일반식(IV) 화합물을 제조하는 방법이 일반식(Ⅲ) 화합물을 디메틸설폭사이드 및 나트륨클로라이드와 120°-150℃에서 반응시켜 에틸 파라-플루오로벤젠아세테이트를 제조한 다음 이를 가수분해 시키는 것인 구조식(I)의 인덴아세틱산 유도체의 제조방법.