KR840002159B1

KR840002159B1 - 테트라 히드로 티오피라노[3,2-b] 인돌 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR840002159B1
Application number: KR1019810000158A
Authority: KR
Inventors: 야스오 마끼스미; 다까시 사사다니
Original assignee: 시오노기 세이야꾸가부시기가이샤; 요시도시 가즈오
Priority date: 1981-01-20
Filing date: 1981-01-20
Publication date: 1984-11-24
Also published as: KR830005229A

Abstract

내용 없음.

Description

테트라 히드로 티오피라노[3,2-b] 인돌 유도체의 제조방법

본 발명은 테트라히드로티오피라노[3, 2-b]인돌 유도체, 약학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.

테트라히드로티오피라노[3,2-b]인돌 유도체 및 약학적으로 허용되는 이들의 염은 진통작용, 항염증작용, 및 항울증작용이 있기 때문에 의약으로서 유용하다.

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물을 제공하는 것이다.

(상기 식에서, R¹는 수소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_7-12아르알킬, C_2-11아실 또는 -Y-

(단, Y는 C_1-4알킬렌 또는 C_1-4옥소알킬렌, R⁵및 R⁶는 각각 수소 또는 C_1-6알킬),

R²는 수소, 또는 C_1-6알킬,

R³는 수소, C_1-6알킬 또는 -Y-

(단, Y, R⁵및 R⁶는 각각 상기에서 정의한 바와 같다),

-

는 피롤리디노, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_1-6알킬피페라지닐 또는 모르폴리노,

R⁴는 수소 또는 C_1-6알킬,

n는 0,1 또는 2의 정수)

본 명세서에서 사용되는 여러가지의 용어는 하기와 같이 정의된다.

C_1-6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분기 또는 환상의 알킬기를 의미하며, 이를테면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸 등을 포함한다. C_2-6알케닐은 상기의 알킬기에 있어서 1 이상의 이중결합을 갖는 기를 의미하며, 이를테면 비닐, 알릴, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 이소펜테닐 등을 포함한다. C_2-6알키닐은 상기의 알킬기에 있어서 1 이상의 삼중결합을 갖는 기를 의미하며, 이를테면 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 4-펜티닐 등을 포함한다. 아릴기는 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미딜및 벤즈이미다졸릴 등의 치환 또는 비치환, 탄소환식 또는 복소 환식기를 포함한다.

방향족환상의 치환제는 C_1-4알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), C_1-4알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로톡시, 부톡시, 이소부톡시), 할로겐(예, 염소, 브롬, 요오드), 수산기 등을 포함한다. C_7-12아르알킬은 상기에 정의한 아릴로 치환된 C_1-4알킬을 의미한다. C_2-11아실은 R⁶CO (단, R⁶는 C_1-4알킬, 페닐 또는 치환페닐)로 표시되는 기를 포함한다.

페닐의 치환체는 아릴에서 정의한 것과 동일하다. 즉, C_2-11아실은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 벤조일, 치환벤조일(예, P-C_1-4알킬벤조일, P-C_1-4알콕시벤조일, p-할로게노벤조일) 등을 포함한다.

또 -Y-

기는 아미노알킬, C_1-6알킬아미노알킬, N,N-디-C_1-6알킬아미노알킬 및 이들의 옥소치환체(예, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 에틸아미노프로필, N, N-디메틸아미노프로필, 카로바모일, N-메틸아미노아세틸, 3-(N,N-메틸아미노)-2-옥소-프로필)을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물(이하, 화합물(Ⅰ)이라 칭한다)은 경우에 따라서 4위 및 (또는) 5위에 치환체를 가지며, 1위의 황원자가 산화물 또는 이산화물이 되어도 좋은 4-(치환 또는 비치환-아미노) 메틸-2,3,4,5-테트라히드로피라노[3,2-b]인돌을 포함한다.

또, 본 발명은 화합물(Ⅰ)의 약학적으로 허용되는 염, 예를들면 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 메탄술폰산염, 초산염, 구연산염, 푸마르산염, 사과산염, 호박산염, 말레인산염, 프탈산염, 계피산염, 안식향산염, 아스코르빈산염 등을 포함한다.

화합물(Ⅰ)은 신규의 화합물로서, 2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3,2-b]인돌핵을 갖는 화합물에 대해서는 아직 알려져 있지 않으며, 또 화합물(Ⅰ)은 진통작용, 항염증작용 및 (또는) 항울증작용이 있다는 것에 대해서도 알려져 있지 않다.

화합물(Ⅰ)의 제조방법은 여러가지가 있으나, 그의 일예를 기재하면 하기와 같다.

(식중, R¹, R₂, R³, R⁴및 n는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.

(1) 화합물(Ⅳ)의 제조

인돌 또는 1-치환인돌을 요오드-요오드화칼륨의 존재하에 티오요소로 처리하여 생성되는 이소티우로늄염을 알카리로 가수분해 하는 하리스(Harris)씨의 방법(Tetrahedron Letters, 1969, 4465)에 의해 티올 유도체(Ⅳ)를 얻는다. 또 3-인돌릴티올은 상기 하리스 방법에 의해, 1-메틸-3-인돌릴티올은 마르체스(Ma-rches)씨의 방법(Chim, ind, (Milan), 51, 41(1969))에 의해 제조되어 왔다.

(2) 화합물(Ⅲ)의 제조(공정 (a))

화합물(Ⅲ)은 화합물(Ⅳ)을 탈할로겐화 수소제의 존재하에 4-할로게노-2-부틴-1-올과 반응시켜 제조하며, 반응은 불활성 유기용매중 실온 또는 가열하에 행한다.

(3) 화합물(Ⅱ)의 제조(공정 (b))

화합물(Ⅱ)은 화합물(Ⅲ)을 가열하에 환원시킴으로서 제조하며, 반응은 불활성 유기용매(이를테면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 알콜, 피리딘, 디메틸아닐린 등) 중에서 수행한다.

(4) 화합물(Ⅰ)의 제조

화합물(Ⅱ)로부터 화합물(Ⅰ)을 얻는데는 목적으로 하는 화합물에 따라 여러가지의 방법을 채용할 수가 있으며, 하기에 2,3개의 대표예를 기재한다.

a. 아미노메틸 또는 치환아미노메틸기의 형성

화합물(Ⅱ)에 있어서의 4위의 포르밀기를 아미노메틸로 전환하는데에는 화합물(Ⅱ)를 환원조건하에 암모니아 또는 제 1 또는 제 2 아민을 반응시키거나, 또는 화합물(Ⅱ)를 암모니아 또는 제 1아민 또는 제2아민을 반응시킨다음 필요에 따라 환원시킨다.

화합물(Ⅱ)와 아민과의 반응은 불활성 유기용매 (예, 벤젠 또는 알콜) 중 실온 또는 가열하에 수행한다. 생성되는 시프염기는 금속수소화물, 나트륨-알콜, 포름산 등의 환원제로 환원시킨다.

제2아민을 반응시킨 경우에는 포름산을 사용하는 것이 바람직하다. 환원조작은 생성되는 시프염기를 단리시키지 않고 진행시킬 수가 있다. 또 화합물(Ⅱ)의 반응은 환원조건 즉, 적당한 환원제 존재하에 아민과 함께 수행하여 목적 화합물(Ⅰ)을 얻을 수가 있다.

b. R⁴의 도입

R⁴가 수소인 화합물(Ⅰ)을 상법에 의해 알킬화를 행하면 R⁴가 수소가 아닌 목적 화합물(Ⅰ)이 얻어진다. 일예를 들면, 알카리금속화합물(예, 수소화나트륨, 수산화칼륨)과 할로겐화알킬(예, 요오드화메틸)과를 불활성 유기용매(예, 디메틸포름아미드, 디옥산, 디메틸술폭시드) 중에서 반응시킨다.

c. R¹의 도입 및 치환

화합물(Ⅰ)에 있어서 R¹이 수소인 경우에는 상기 b에서와 같이 수소가 아닌 R¹을 화합물(Ⅰ)에 도입시킬수가 있다. 또 R¹이 수소가 아닌 경우에는 상법에 의해 R¹을 탈리시킨다음 또 다른 치환체 R¹을 도입시킴으로서 목적으로 하는 R¹으로 치환시킬 수가 있다.

d. S-산화

1위 황원자의 산화(술피드 몇 술폭시드의 생성)는 상법에 의해 수행할 수가 있으며, 반응은 불활성유기용매중 통상 사용되는 과산(예, 과염소산, 과요오드산, 과안식향산, m-클로로과안식향산)을 사용하여 실온 또는 가열하에 수행한다.

e. 기타 수식반응

상기 반응이외에도 목적으로 하는 화합물(Ⅰ)에 따라 여러가지의 수식, 치환반응을 상법에 따라 행하여도 좋다. 또 필요에 따라 목적하는 염으로 전환시켜도 좋으며, 염의 생성은 상법에 의해 수행한다.

또, 상기 a 내지 e의 반응에 있어서 화합물(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 반응성 치환기를 필요에 따라 상법에 의해 보호시키고, 적당한 반응 단계에서 이 보호기를 탈리시켜도 좋다.

다음에 본 발명에 따른 대표적인 화합물 몇가지에 대하여 약리시험을 행한 결과를 하기에 기재한다.

1. 시험방법

(1) 항염증작용(카라게닌 부종법)

JCL -위스타르 암컷쥐(체중 180 내지 200g)에 공시화합물을 경구투여하고, 30분 후에 1.0% 카라계닌을 함유하는 0.9% 식염수 0.05㎖를 뒷다리 발바닥에 피하투여하여 투여 3시간 후에 부종의 용적을 측정함으로서 부종억제 백분율을 산출하였다.

(2) 진통작용(초산 라이딩(Writhing)법)

DS 수컷 생쥐(체중, 20 내지 23g)에 공시화합물을 경구투여하고, 30분 후에 0.6% 초산을 0.1㎖/10g 체중의 비율로 복강 투여하여 이후 10분간에 나타나는 고민증상의 유무를 관찰함으로서 ED₅₀치를 산출하였다.

(3) 급성독성

PS 수컷 생쥐(체중, 20 내지 23g)에 공시화합물의 아라비아 고무현탁액을 경구투여하고, 72시간후에 사망율을 조사하여 LD₅₀치를 산출하였다.

2. 시험결과

결과를 제 1표에 기재한다.

제 1 표

상기 제 1표의 결과로 부터 공시화합물은 진통작용 및 항염증 작용을 갖임을 알 수가 있다. 진통작용은 시판의 아미노피린 진통제보다 훨씬 강력함을 알 수가 있다. 본 발명에 따른 기타의 화합물(Ⅰ)은 활성이 거의 동일하며, 또 화합물(Ⅰ)은 항울증 작용이 있음이 판명되었다. 따라서 화합물(Ⅰ)은 진통제, 항염증제 또는 항울증제로 사용할 수가 있다.

본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체 및 필요에 따라서는 기타의 약물과 조합하여 경구 또는 경피 또는 주사 투여할 수가 있다.

본 발명에 따른 화합물류는 특정의 투여방법에 적합한 1종 이상의 담체와 조합 사용하는 것이 바람직하다. 내용 및 외용 고형담체의 예로서는 락토오스, 슈크로오스, 전분, 덱스트린, 탄산수소나트륨, 감초분말, 활석, 카올린, 벤토나이트, 탄산칼슘, 파라핀 등을 열거할 수 있으며, 겔형 또는 액상담체의 예로서는 젤라틴, 물, 에탄올, 이소프로판올, 클로로포름, 글리세롤 등을 열거할 수가 있다.

본 발명에 따른 화합물(Ⅰ)의 적합한 제제형으로서는 정제, 캡슐제, 환제, 연고제, 입제, 분제, 좌제, 도포제 및 주사제 등을 예시할 수가 있다.

본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체의 유무에 관계없이 1종 이상의 화합물(Ⅰ)을 1 내지 500mg 함유하는 치료제를 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 화합물(Ⅰ)의 투여량은 환자의 증상, 연령, 성별 및 투여방법 등에 따라 크게 변화되나, 통상 성인의 경우 1일 약 3 내지 약 500mg 투여한다. 또, 본 화합물은 1회 또는 분할투여할 수 있으며, 급성인 경우에는 한꺼번에 투여하여도 좋다. 또 본 발명은 동물에 화합물(Ⅰ)의 유효량을 투여시킴을 특징으로 하는 방법도 또한 포함한다.

하기에 실시예들을 열거하여 본 발명을 보다 상세하게 서술하겠다.

[실시예 1]

A-(1) 1-에틸-3-인돌릴티올

1-에틸인돌 25g 과 티오요소 15.7g을 메탄올 400㎖에 용해시킨 용액과 요오드화칼륨 34.4g과 요오드 26.3g을 수용액 250㎖ 용해시킨 용액과를 혼합하고, 실온에서 2시간 방치하였다. 이 혼합물을 1시간 교반을 행하고 응축하여 융점이 225.5 내지 228℃ (분해)인 S-(1-에틸-2-인돌릴)이 소티우로늄요오다이드를 얻었다. 이 생성물에 수산화나트륨수용액 200㎖을 첨가하고 아르곤 분위기하의 90℃에서 10분간 가열하여 에테르로 세척한다음 묽은 염산에 의해 산성화한 직후에 에테르로 추출하였다. 추출액을 수세, 건조 및 증발을 행하여 황색유상의 표제화합물을 얻었다.(수율 : 58.4%)

IR :

2540cm^-1

NMR : δ_CDCl31.35t(J=7, 3H) 2.82d(J-2, 1H, D₂O 소실) 4.02q(J=7, 2H)

A-(2), 상기와 같이 동일한 조작에 의해 1-벤질-3-인돌릴티올을 얻었다.

Mp.78-80℃

IR :

2540 cm^-1

NMR : δ_CDl32.90d(J=2, 1H, D₂O, 소실) 5.25(2H)

B-(1)4-포르밀-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노-[3,2-b]인돌

아세톤 300㎖에 1-메틸-3-인돌리티올 15.5g 4-클로로-2-부틴-1-올 8.72g 및 탄산칼륨 12.1g을 순차적으로 첨가하고 실온하 질소기류중에서 16시간 교반하였다. 석출물을 여거하고, 여액을 40℃ 이하에서 농축하여 잔사에 디에틸아민 5㎖를 첨가하여 상온에서 1시간 반응시켰다. 다음에 반응액에 물을 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 증발건고하여 얻어지는 자사를 실리카겔크로마토그래피 행하였다. 벤젠/석유에테르(4:1)로 용출시킨 다음 벤젠-벤젠/에테르(20:1)로 용출시켰다.

그결과 황등색 유상물의 1-메틸-3-(4-히드록시-2-부티닐-티오)인돌 17.7g을 얻었다.(수율78.4%)

IR :

3600, 2210 cm^-1

NMR : δ_CDCl31.57brs(1H) 3.47t(J=2, 2H) 3.68s(3 H) 4.18brt(2H)

d₅-py 3.50s(3H)3.63t(J=2, 2H) 4.51t(J=2, 2H)

건조 톨루엔 200㎖에 상기 생성물 17.5g과 건조피리딘 17.5㎖와를 첨가하고, 질소분위기 중에서 환류시키고 증발건고시켰다.

이와같이하여 얻어지는 잔사를 실리카겔크로마토그래피 행하여 벤젠/석유에테르(8:1)로 용출시킨결과 융점이 100 내지 101℃인 표제의 화합물(수율 76.0%)을 얻었다. 벤젠/석유벤진에서 재결정하여 융점이 100.5 내지 102℃인 결정을 얻었다.

IR :

1730 cm^-1

NMR : δ_CDCl33.50s(3H) 3.76(1H)(1H)9.67d(J=2, 1H)

B-(2) 상기와 똑같이 하여 하기의 화합물을 얻었다.

4-포르밀-5-에틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노-[3,2-b]인돌 : 담황색의 유상물질

IR :

1720 cm^-1

NMR : δ_CDCl31.29t(J=7, 3H) 3.79m(1H)4.07q(J=7, 2H) 9.96d(J=2, 1H)

4-포르밀-5-벤질-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노-[3,2-b]인돌:융점 88-89℃

IR :

1725 cm^-1

NMR : δ_CDCl33.62m(1H) 5.62s(2H) 9.47(J=2, 1H)

[실시예 2]

(1) 4-메틸아미노메틸-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3,2-b]인돌

4-포르밀-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3,2-b]인돌 1,2g을 벤젠 12㎖에 용해시킨 용액에 메틸아민 3.2g의 10% 벤젠용액을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반한다음 증발을 행하여 유상의 4-메틸이미노메틸-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3,2-b]인돌을 얻었다.

IR :

1675 cm^-1

NMR : δ_CDCl33.25brs(3H) 3.60s(3H)

상기 생성물을 메탄올 15㎖ 중에 용해시키고, 영기에 수소화붕소나트륨 138mg을 냉각하에 교반 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 방치하고 증발건고하여 얻어지는 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 수세, 건조 및 증발을 행하여 표제의 화합물 1.16g을 얻었다.(수율 90.8%).

다음에 벤젠/석유벤진에서 재결정하여 융점이 125 내지 128℃인 결정을 얻었다.

NMR : ∂c_DCl32.40s(3H)3.63s(3H)

원소분석. 계산치. C₁₄H₁₈N₂S : C,68.25 ; H,7.36 ; N,11.37

실측기 : C,68.56 ; H,7.18 ; N,11.54

상기 생성물을 아세톤에 용해시키고, 여기에 에테르/염산을 서서히 첨가하여 석출되는 결정을 여취함으로서 융점이 248 내지 250℃ (분해)인 염산염을 얻었다.

원소분석. 계산치. C₁₄H₁₉N₂SC1 : C,59.45 ; H,6.77 ; N,9.90

실측치 : C,59.35 : H,6.87 ; N,9.67

(2) 상기와 똑같은 방법에 의해 하기 제 2표의 2-2 내지 2-9 번호의 화합물을 얻었다.

[실시예 3]

(1) 4-디메틸아미노메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3,2-b]인돌.

50%의 디메틸아민의 수용액 610mg에 99%의 산 575mg과 벤젠을 순차적으로 첨가하고, 이 혼합물을 공비증류에 의해 물을 탈수한다음 벤젠을 유거하였다. 4-포르밀-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3, 2-b]인돌 (1.2g)을 벤젠 15㎖에 용해시킨 용액을 상기 용액에 10분간에 걸쳐 가열 적가하였다.

다음에 5분간 환류시킨다음 빙냉하에 수산화나트륨에 의해 알카리화하고, 에테르로 추출하였다. 추출액을 식염수액으로 세정한다음 건조 및 증발을 행하여 표제의 화합물 780mg을 얻었다(수율 57.5%).

다음에 석유벤진에서 재결정하여 융점이 81 내지 83℃인 결정을 얻었다.

NMR : ∂_CDC132.25s(6H) 3.55s(3H)

원소분석. 계산치. C₁₅H₂₀N₂S : C, 69.19 ; H,7.74 ; N,10.76

실측치 : C,69.31 ; J,7.73 : N,10.58

수산염 : 융점 228∼229.5℃ (분해)

(2) 상기와 같은 동일한 조작에 의해 제 2표의 3-2 내지 3-6 번호의 화합물을 얻었다.

[실시예 4]

(1) 4-메틸아미노메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3,2-b]인돌.

4-메틸아미노-5-벤질-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3,2-b]인돌1.6g을 에테르 20㎖에 용해시킨 용액중에 -70℃의 냉각하에서 액체 암모니아 약 100㎖를 트랩하였다. 환류하에 금속나트륨시편을 적시에 첨가하고, 반응 혼합물의 짙은 녹색이 소실된 후에 1.5시간 동안 환류를 계속하였다.

염화암모늄에 의해 반응 혼합물을 중화시키고, 과잉의 암모니아를 제거하여 얻어지는 잔사를 물을 첨가시킨 다음 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출액을 수세, 건조 및 증발을 행하여 표제의 화합물 1.06g을 얻었다. 수율 91.4%, 벤젠-석유벤진에서 재결정하여 융점이 100 내지 101℃인 결정을 얻었다.

IR:

3460, 3300cm^-1

NMR : ∂_CDCl33.40s(3H) 10.13brs(1H)

원소분석. 계산치. C₁₃H₁₆N₂S : C,67.20 ; H, 6. 94 ; N,12.06

실측치 : C,67.29 ; H,6.97 ; N,11.70

염산염 : 융점 212∼217℃ (분해)

(2) 상기와 동일한 방법에 의해 제 2표의 4-2 번호에 해당하는 화합물을 얻었다.

[실시예 5]

(1) 4-디메틸아미노메틸-5-이소프로필-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3, 2-b]인돌.

건조 디메틸포름아미드 25㎖중에 4-디메틸아미노메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3,2-b]인돌 1.00g을 용해시킨 용액과 50% 수소화나트륨 293mg 와를 교반하에 혼합하고, 40℃에서 1시간 방치하였다.

다음에 디메틸포름아미드 2㎖ 중에 요오드화이소프로필 1.63g을 용해시킨 용액을 상기 반응 혼합물과 혼합시키고 40℃로 2시간 유지시킨다음 시약을 첨가한 후 또 20시간 유지시켰다. 반응 혼합물을 5℃에서 에테르와 빙수로 순차적으로 혼합하고 에테르층을 분리시켰다. 수층을 또 에테르로 추출하여 에테르층을 합한다음 희염산수로 추출하였다. 추출액을 알카리화한 다음 염화메틸렌으로 추출하였다.

추출액을 수세, 건조 및 증발을 행하여 유상의 표제화합물을 얻었다. 수율 77.8%

NMR : δ_CDCl31.52d(J=7) 1.66d (J=7)2.27s(6H)4.56m (J=7, 1H)

수산염 : 융점 135∼138℃ (분해)

원소분석. 계산치. C₁₉H₂₆N₂O₄S : C, 60.29 ; H, 6.92 ; N,7.40

실측치 : C, 60.26 ; H,6.86 ; N,7.22

(2) 상기와 동일한 방법에 의해 제 2표의 5-2 및 5-3 번호의 화합물을 얻었다.

[실시예 6]

(1) 4-메틸아미노메틸-5-이소프로필아미노메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3, 2-b]인돌

(a) 건조 테트라히드로푸란 50㎖ 중에 4-메틸아미노메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3,2-b]인돌 5.47g을 용해시킨 용액과 트리에틸아민 3.58g 및 2-t-부톡시카르보닐옥시이미노-2-페닐아세토니트릴 5.93g과를 혼합하고, 실온에서 4시간 방치한다음 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피를 행하여 벤젠/에테르(20 : 1)로 용출시킨 결과, 4-(N-메틸-N-t-부톡시 카르보닐 아미노 메틸)-2,3,4,,5-테트라히드로티오피라노[3, 2-b]인돌 5.33g을 얻었다(수율 68.2%).

다음에 벤젠/석유벤진에서 재결정하여 융점이 151 내지 153℃ (분해)인 결정을 얻었다.

(b) 건조디메틸포름아미드 15㎖ 중에 상기 생성물 1.6g을 용해시킨 용액을 50% 수소화나트륨 300mg과 혼합하고 40℃에서 1시간 가열을 행하였다.

디메틸포름아미드 2㎖중에 요오드화이소프로필 1.64g을 용해시킨 용액을 상기 반응액에 5℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃로 20시간 유지시킨다음 5℃에서 에테르와 빙수를 순차적으로 첨가하였다.

에테르층을 분리하고, 수층을 에테르로 추출하였다. 추출액을 에테르층과 합하고, 식염수로 세척, 건조및 증발을 행하여 유상의 4-(N-메틸-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸)-5-이소프로필-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3,2-b]인돌을 얻었다.

IR :

1680cm^-1

NMR :δ_CDCl31.50s(9H) 1.54d(J=7) 1.71d(J=7)2.93 (3H)4.67m (J=7, 1H)

생성물을 건조염화메틸렌 20㎖ 중에 용해시키고, 10℃에서 교반하에 트리플루오로초산 4㎖와 혼합한 다음, 실온에서 2시간 방치하였다.

30℃에서 용매를 증발시켜 얻어지는 잔사를 염화메틸렌에 용해시키고 중탄산나트륨용액 및 물로서 10℃하에 순차적으로 세척, 건조 및 증발을 행하여 적색유상물의 표제 화합물을 얻었다(수율 91.6%).

NMR : δ_CDCl31.53d(J=7) 1.69d(J=7) 1.69d(J=7) 2.45s(3H) 4.60 m(J=7, 1H)

수산염 : 융점 183∼187℃ (분해)

원소분석. 계산치. C₁₈H₂₄N₄O₄S : C, 59.32 ; H,6.64 ; N,7.69

실측치 : C,59.12 ; H,6.59 ; N,7.65

(2) 상기와 동일한 조작에 의해 제 2표의 6-2 내지 6-6 번호의 화합물을 얻었다.

[실시예 7]

4-N-메틸-N-(디에틸카르바모일메틸) 아미노메틸-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3, 2-b]인돌.

테트라히드로푸란 30㎖중에 4-메틸아미노메틸-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3, 2-b]인돌 0.9g을 용해시킨 용액과 디메틸포름아미드 5㎖와를 트리에틸아민 740mg과 혼합하였다. 테트라히드로푸란 1㎖ 중에 N,N-디에틸클로로아세트아미드 657mg을 용해시킨 용액을 빙냉하 교반하면서 상기 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 방치하고 증발건고시켰다. 물을 첨가시킨 후 잔사를 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 수세, 건조 및 증발을 행하여 유상물의 표제 화합물 1.26g을 얻었다(수율 95.4%).

IR :

1640cm^-1

NMR : δ_CDCl32.42s(3H)3.63s(3H)4.01s(2H)

수산염 : 융점 : 164∼167℃ (분해)

원소분석. 계산치. C₂₂H₃₁N₃O₅S : C,58.78 ; H,6.95 ; N,9.35

실측치 : C,58.83 ; H,6.80 ; N,9.12

[실시예 8]

4-N-메틸-N-(N,N-디에틸아미노에틸) 아미노메틸-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3,2-b]인돌.

건조테트라히드로푸란 중에 실시예 7에서 얻은 4-N-메틸-N-(디에틸카르바모일메틸) 아미노메틸-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3, 2-b]인돌을 용해시킨 용액을 3몰의 수소화리튬 알루미늄과 혼합하고 2시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 주가하고 알카리로 한다음 클로로포름으로 추출하였다.

추출액을 수세, 건조 및 증발을 행하여 유상물의 표제 화합물을 얻었다.(수율 91.1%)

NMR : δ_CDCl31.00t(J=87, 6H) 2.30s(3H) 3.60s(3H)

수산염 : 융점 180.5∼184℃ (분해)

원소분석. 계산치. C₂₄H₃₅N₃O₈S : C,54 84 H,6.71 ; N,7.99

실측치 : C,54.97 ; H,6.47 ; N,8.09

[실시예 9]

(1) 4-포르밀-4,5-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3,2-b]인돌.

건조테트라히드로푸란 25㎖ 중에 4-포르밀-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3, 2-b]인돌 2.31g을 용해시킨 용액과 50% 수소화나트륨 480mg과를 혼합하고 실온에서 1.5시간 교반하고, 빙냉하에 건조테트라히드로푸란 5㎖ 중에 요오드화메틸 1.7g을 용해시킨 용액을 상기 용액에 5분간에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 또 실온에서 1.5시간 교반을 행하고 수중에 주가하여 에테르로 추출하였다.

추출액을 수세, 건조 및 증발 건고하여 얻어지는 잔사를 액체크로마토그래피를 행하고 벤젠/헥산(5:1)로 용출을 행하여 표제의 화합물 1.62g을 얻었다. 수율 66.2%, 융점 119 내지 123℃

(2) 상기와 동일한 조작에 의해 4-포르밀-4-메틸-5-에틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3,2-b]인돌을 얻었다.

융점 88.5∼90℃

IR :

1720cm^-1

NMR : δ_CDCl31.28t(J=7, 3H) 1.53s(3H)3.99q(J=7, 2H) 9.57s(1H)

[실시예 10]

(1) 4-메틸아미노메틸-4,5-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3,2-b]인돌 메틸아민과 반응시켜 표제의 화합물을 얻었다.(수율 97.4%)

NMR : δ_CDCl30.72brs(1H) 1.38s(3H) 2.37s(3H) 3.80(3H)

염산염 : 융점 222∼225℃

원소분석. 계산치. C₁₅H₂₁N₂SCl : C, 60.69 ; H,7.13 ; N, 9.44

실측치 : C,60.54 ; H,7.46 ; N,9.39

(2) 상기와 동일한 조작에 의하여 제 2표의 10-2 내지 10-6 번호의 화합물을 얻었다.

[실시예 11]

4-N-디메틸아미노메틸-4,5-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3, 2-b]인돌.

실시예 3에서와 동일한 조작에 의해 4-포르밀-4,5-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노 인돌을 디메틸아민과 반응시켜 유상물의 표제 화합물을 얻었다(수율 31.3%).

NMR : δ_CDCl3(3H)2.10s(6H)3.83s(3H)

수산염 : 융점 168∼171℃ (분해)

원소분석. 계산치. C₁₈H₂₆N₂O₅S : C,56.53 ; H,6.85 ; N,7.32

S.38

실측치 : C,56.61 ; H,6.55 ; N,7.04 ; S,8.51

[실시예 12]

4-메틸아미노메틸-5-에틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3,2-b]인돌 1-옥사이드.

메탄올 30㎖ 중에 4-메틸아미노메틸-5-에틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3,2-b]인돌 1.3g을 용해시킨 용액을 과요오드화나트륨 1.12g의 수용액 10㎖과 혼합하고, 실온에서 5시간 유지하였다.

석출물을 여거하고, 여액을 응축시켜 얻어지는 잔사를 염화메틸렌중에 용해시키고, 수세, 건조 및 증발을 행하여 유상물의 표제 화합물을 얻었다(수율 92.8%).

IR :

1010cm^-1

NMR : δ_CDCl31.35t(J=7, 3H),2.41s(3H)4.17q(J=2H) 213

수산염 : 융점 213∼217℃ (분해)

원소분석. 계산치. C₁₇H₂₂N₂O₅S : C,55.72 ; H,6.05 ; N,7.64 ; S,8.75

실측치 : C,55.54 : H,6.07 ; N,7.54 ; S,8.61

[실시예 13]

(1) 4-메틸아미노메틸-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3,2-b] 인돌 1-옥사이드.

(a) 건조테트라히드로푸란 30㎖ 중에 4-메틸아미노메틸-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3, 2-b]인돌 3.2g을 용해시킨 용액을 실시예 6(a)에서와 같이 트리에틸아민과 2-t-부톡시카르보닐옥시이미노-2-페닐아세트니트릴과 반응을 수행하여 4-(N-메틸-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸)-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3, 2-b]인돌을 얻었다. 수율 87.0%, 융점 111.5 내지 114℃(분해)

(b) 상기 생성물을 실시예 12에서와 같이 처리하여 4-(N-메틸-N-t-부톡시카르보닐아민메틸)-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3,2-b]인돌 1-옥사이드를 얻었다. 융점 218 내지 220.5℃ (분해).

생성물을 염화메틸렌 20㎖ 중에 용해시키고, 여기에 트리플루오로초산 4㎖를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 유지시킨 다음, 상법에 의해 처리하여 표제의 화합물 1.13g을 얻었다. 수율 89.7%

IR :

1010cm^-1

NMR : δ_CDCl31.41brs(1H)2.48s(3H)3.72s(3H)

원소분석. 계산치. C₁₄H₁₈N₂OS : C,64.09 ; H,6.91 ; N,10.68

실측치 : C,64.05 ; H,6.93 ; N,10.46

(2) 4-메틸아미노메틸-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3,2-b]인돌 1,1-디옥사이드.

클로로포름 20㎖ 중에 상기 (1) (a)에서 얻은 4-(N-메틸-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3,2-b]인돌 1.7g을 용해시킨 용액을 클로로포름 30㎖ 중에 m-클로로과안식향산 2.37g을 용해시킨 용액과 빙냉하 교반하면서 혼합하고, 얻어지는 혼합물을 실온에서 3시간 유지하였다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 수용액과 물로 세척, 건조 및 증발을 행하여 4-(N-메틸-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸-5-메틸-2,3,4,5-테트라히드로티오피라노[3,2-b]인돌 1,1,-디옥사이드를 얻었다. 융점 222 내지 224.5℃ (분해)

상기 생성물을 상기 (1) (b)에서와 같이 트리 플루오로초산과 처리하여 표제의 화합물을 얻었다. (수율 64.7%)

융점 170-175℃

IR :

1280, 1130cm^-1

NMR : δ_CDCl31.33brs(1H)2.47s(3H)3.73s(3H)

원소분석. 계산치. C₁₄H₁₈N₂O₂S : C,60.41 ; H,6.52 ; N,10.06

실측치 : C,60.61 ; H,6.52 ; N,9.72

참고 : 1) d=분해, 2) 시클로헥실, 3) 화합물의 4위가 메틸기로 치환됨, 4) 이소프로필.

Claims

하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물을 환원성 조건하에 암모니아 또는 제 1급 또는 제 2급 아민과 반응시키거나, 생성물을 산화시켜 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

[상기식중,

R¹는 수소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_7-12아르알킬, C_2-11아실 또는 -Y-
(단, Y는 C_1-4알킬렌 또는 C_1-4옥소알킬렌이며, R⁵및 R⁶는 각각 수소 또는 C_1-6알킬이다.)이고,

R²는 수소 또는 C_1-6알킬이고,

R³는 수소, C_1-6알킬 또는 -Y-
(단, Y, R⁵및 R⁶는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.)이고,

는 피롤리디노, 피페리디닐, 피페라지닐,

4-C_1-6알킬피페라지닐 또는 모르폴리노이고,

R⁴는 수소 또는 C_1-6알킬이고,

n는 0,1 또는 2의 정수이다.]