KR840001672B1

KR840001672B1 - 안트라사이클린유도체의 신제조법

Info

Publication number: KR840001672B1
Application number: KR1019810001101A
Authority: KR
Inventors: 하마오 우메자와; 도미오 다께우찌; 히로시 나가나와; 구니아끼 다쓰다
Original assignee: 자이단호오진 비세이부쓰 까가구 겐뀨우가이; 이찌가와 도구지
Priority date: 1981-04-01
Filing date: 1981-04-01
Publication date: 1984-10-13
Also published as: KR850002017A; KR830005259A; KR850000528B1

Abstract

내용 없음.

Description

안트라사이클린유도체의 신제조법

본원 발명은 안트라사이클린유도체의 신제조법에 관한 것이며, 상세하게는 다오노마이신을 출발원료로 하는 다음의 일반식

(식중, R¹은 테트라히드로피라닐기 ; 6-아세톡시메틸테트라히드로피라닐기, 6-메톡시완트라히드로피라닐기, 6-카르보메톡시테트라히드로피라닐기와 같은 6-치환테트라히드로피라닐기 ; 테트라히드로푸라닐기 ; 1-메톡시에틸기, 1-에톡시에틸기, 1-브티록시에틸기, 1-이소브티록시에틸기, 1-(6-메틸헵틸옥시)에틸기 및 시크로헥실옥시에틸기와 같은 알킬옥실기를 나타냄)으로 표시되는 안트라하이클린 글리코시드 또는 그 산부가염의 신규의 제조방법에 관한 것이다.

본원 발명자들은 앞서 다우노마이신에서 유도된 다음의 일반식 IV

(단메식중 R²는 탄소수 1-6개의 알킬기 또는 벤질기를 나타냄)

으로 표시되는 안트라사이클린글리코시드에 수산기와의 반응 시약인 디히드로피란, 디히드로피란유도체, 디히드로풀란, 디히드로풀란유도체, 또는 비닐에에테르유도체를 반응시켜 4위에 테트라히드로피라닐기, 6-치환테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸라닐기, 1-알콕시에틸기 등을 도입하여, 얻어진 생성물을 가수분해하여 14위의 아실기를 탈리함으로써 독성이 낮고, 강한 제암작용을 갖고 신규의 안트라사이클린글리코시드를 제조하는 것에 성공하여, 이것을 특허 출원했다.(일본국 특원소 54-110255, 54-11702). 그 제조법을 개설하면 다음식 V.

로 표시되는 다우노마이신 또는 그 염에, 불황성유기 용매의 존재하에, 할로겐 원자, 특히 취소를 작용시켜 14위를 취소화시켜, 다음의 식 I'

로 표시되는 다우노마이신의 취소화합물 또는 그 염에 유도하고, 이어서 이 화합물을 예를들어 아세톤 중에서 R²COOK(여기서, R²는 탄소수가 1-6개의 알킬기 또는 벤질기, K는 알칼리금속을 나타냄)과 반응시켜 상기 IV식으로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 이 화합물을 산촉매, 예를 들면 P-톨루엔술폰산의 존재하에 디메틸포름아미드중에서 디히드로푸란유도체, 디히드로피란, 디히드로피란유도체, 알킬비닐에에테르 등의 비닐에에테르유도체를 반응시켜, 다음의 일반식 VI

단, 식중 R³는 상기 IV식과 같은 뜻을 가지며, R³는 1-에톡시에틸 등의 1-알콕시에틸기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 6-메톡시테트라히드로피라닐기, 6-카르보메톡시테라히드로피라닐기 또는 6-아세톡시메닐테트라히드로피라닐기 등의 6-치환테트라히드로피라닐기를 나타냄)으로 표시되는 화합물에 유도하고, 다음에 이 생성물을 저급알코올, 함수아세톤 등의 유기용매 중에서 알칼리의 존재하에 가수분해하여, 14위를 탈아실화해서 최종적으로 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 얻는 것을 내용으로 하는 것으로서, 다우노마이신을 출발원료로 하여 이상의 4공정을 거쳐, 4'치환유도체를 얻는 방법이다. 이 방법은 복잡할 뿐만 아니라, 수율도 그것에 수반해서 낮다고 하는 결점이 있었다. 수율이 낮은 이유는 이 방법에 있어서 다우노마이신의 14위가 취소화할 경우에 식 I로 표시되는 화합물인 동시에 다음식 Ⅶ

로 표시되는 화합물이 생성하여 목적으로 하는 케토형화합물의 수량을 저하시킨다. 또한 이 방법은 앞서도 기술한 것처럼 4공정을 요한다고 하는 복잡성이 있으며, 그 결과 전체적 수율이 저하하게 되어, 더욱 합리적인 방법의 확립이 요청되었다.

본원 발명자들은 목적화합물 Ⅲ의 수율을 개선하는 방법을 연구하였던 바, 다우노마이신의 14위의 취소화에 종래법에 사용되는 것보다 소량의 메탄올을 사용함으로써 화합물 Ⅶ의 생성이 감소하여, 그리고 생성물로서 화합물 I이 얻어지는 것을 발견했다.

본원 발명자들은 다시 이 생성물 Ⅶ을 실온에서 아세톤으로 처리하면 식 Ⅶ화합물이 식 I의 케토형 화합물에 이행한다고 하는 흥미있는 중요한 사실을 발견했다. 실제로 이 방법을 실시할 경우에는 후술하는 실시예에 기술하는 것처럼, 다우노마이신의 산부가염, 예를 들어 다우마이신염산염을 무수메탄올중에 용해하여 오르트개미산메틸 또는 더옥산 등의 존재하에서 할로겐의 염화메티렌용액과 반응시켜, 반응액을 건조에에테르중에 비워서 생긴 침전물을 아세톤으로 처리하여 식 I의 화합물로 조제하는 방법이 취해진다.

본원 발명에서는 이처럼 다우노마이신에서 효율좋게 얻어지는 식 I화합물의 4'위에 테트라히드로피라닐, 6-치환테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 1-알콕시에틸, 1-(6-메틸헵틸옥시)에틸, 1-(6-메틸헵틸옥시)에틸, 시클로헥실옥시 등의 4'-치환체를 만든 다음, 그것을 탈할로겐화하여 Ⅲ식의 아드리아마이신유도체를 제조하는 것을 요지로 한다.

즉 본원 발명에서는 앞서의 특허출원에서 사용한 것처럼, 한번14위를 취소화한 다음, 다시 취소를 아실록시기로 치환하여, 그것을 보호기로 해서 4'위의 피라닐, 푸라닐, 에에테르화를 한 다음에 14위의 탈아실기화를 하는 4단의 공정이 아니고, 먼저 14위를 할로겐화여, 더구나 그 대부분을 케토형의 14위의 할로겐화합물로 하고, 그 할로겐을 아실록시기로 치환함이 없이, 그대로 피라닐, 푸라닐, 에에테르화한 다음, 탈할로겐화한다고 하는 다우노마이신에서 3공정으로 목적으로 하는 Ⅲ식으로 표시되는 화합물을 얻는데 성공했다. 이것을 요약하면,

(a)식 V의 다우노마이신의 14위를 할로겐(적합하게는 취소)을 소량의 메탄올을 포함하는 불황성유 기용매중에서 할로겐화(적합하게는 취소화)한다.

(b)얻어진 할로겐화(적합하게는 취소화) 다우노마이신을 아세톤으로 전처리해서 하이드록실화제와 반응시켜 14위를 파라닐화, 푸라닐화, 에에테르화한다.

(c)식 Ⅱ로서 얻어진 할로겐화다우노마이신 유도체를 유기용매중에서 가수분해하여, 식 Ⅲ의 안크라사이클린글리코시드 또는 그 산부가염으로 한다.

본원 발명의 방법은 구체적으로 기술하면, 식 V로 표시되는 다우노마이신을 앞서 기술한 방법으로 할로겐화한 다음, 아세톤으로 케토형으로 조제하여 식 I의 화합물로 하고, 이 화합물을 산촉매, 예를 들어 P-톨루엔술폰산, 또는 칸파-술폰산 등의 존재하에 있어서 유기용매, 예를 들어 디멜틸포름아미드 등 안에서 디히드로피란, 디히드로푸란 또는 그 유도체나 알킬비닐에에테르를 반응시켜, 4'위에 그 기를 도입하여 다음의 일발식 Ⅱ

(식중, X는 할로겐원자, R²는 테트라히드로피라닐기 ; 6-아세톡시메틸테트라히드로피라닐기, 6-아세톡시메틸테트라히드르피라닐기, 6-카르보메톡시테트라히드로피라닐기와 같은 6-치환테트라히드로피라닐기 ; 테트라히드로푸라닐기 ; 1-메톡시에틸기, 1-에톡시에틸기, 1-부티록시에틸기, 1-이소부티록시에틸기, 1-(6-메틸헵틸옥시) 에틸기 및 시클로헥실옥실에틸기와 같은 알킬옥시에틸기를 나타냄)으로 표시되는 화합물을 얻고, 다시 이 화합물을 저급알콜 도는 아세톤수중에서, 알칼리 처리하여, 14위를 탈할로겐화시키는 반응과, 식 Ⅲ으로 표시되는 최종목적물을 얻는 방법이다. 이 방법은 케타알화합물의 생성이 거의 없고, 또한 상기 방법에 비해 1공정 적고, 또한 얻어지는 목적물의 수율, 순도도 향상하여 공업적으로 유리하다.

본원 발명의 4'-위의 치환기는 다음의 실시예에도 나타낸 것처럼, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸라닐기로서 예시했지만, 앞서의 출원에 기재한 것처럼, 그 외에 6-메톡시테트라히드로피라닐, 6-카르보메톡시테트라히드로피라닐, 또는 아세톡시메틸테트라히드로피라닐기와 같은 6-치환테트라히드로피라닐기 ; 테트라히드로푸라닐기, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 1-부티록시에틸, 1-이소부티록시에틸, 1-(6-메틸헵틸옥시)에틸 또는 시클로헥실옥에틸기와 같은 알킬옥시에틸기를 공여할 수 있는 디히드로피란화합물, 디히드로푸란화합물 또는 알킬비닐에에테르 등을 사용하여, 상기 기를 치환한 유도체의 제조도 가능하다.

이들 테트라히드로피라닐화 또는 테트라히드로푸라닐화 또는 에에테르화(이들은 널리 총칭해서 에에테르화하고 호칭하는 경우도 있다)에 사용되는 무수의 유기용매로서는 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드(DMF), 테트라히드로푸란(THF), 디메닐술폭시드(DMSO), 디옥산 또는 아세트니트릴을 단일 또는 화합제로서 사용하는 공지의 방법을 사용할 수 있고, 이 경우에 사용하는 산촉매로서는 술폰산류가 바람직하게 사용되며, 특히 P-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 도는 DL-칸퍼술폰산이 바람직하게 사용되지만, 물론 이것에 한정되는 것은 아니다. 이들 용매와, 산촉매와의 조합의 예로서는 무수의 DMF와 P-톨루엔술폰산, 무수 DMSO와 무수 THF의 혼합, 도는 무수 DMSO와 무수디옥산의 혼합과 P-톨루엔술폰산, 무수 DMF와 DL-칸퍼술폰산 등을 사용하여, 실온에서 20분 내지 50시간으로 에에테르화를 종료할 수 있다.

또, 탈할로겐화반응은 14-할로겐화물을 물과 혼합할 수 있는 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 등의 저급 알킬 또는 아세톤수 동을 사용하여, 알칼리의 존재하, 예를 들어 수산화나트륨의 존재하에서 실온 내지는 약간 가온상태에서 실시하여, 탈할로겐의 정도는 TLC 등에 의해 확인할 수 있다.

본원 발명의 화합물은 사용하는 출발원료에 의해 염기의 형태, 또는 산부가염의 형태로 회수되지만, 유리의 것을 방법의 조염반응에 의해 산부가염으로 바꾸거나 반대로 산부가염을 유리의 염으로서 회수할 수 있다.

본원 발명의 에에테르화에 의해 생성하는 테트라히드로피라닐화합물, 테트라히드로푸라닐화합물 또는 알콕시에틸화합물은 입체이성체중의 디아스테레오마 a,b의 혼합물로서 생성되며 이들은 공지의 방법에 의해 분리되어, 안트라사이클링글리코시드류의 정제에 사용되는 상법에 의해 정제된다.

예를들면 반응생성물을 여과하여 고형물을 제거하고, 여액을 농축 건조시켜 얻은 조제(粗製)의 분말을 알루미나 도는 실리카겔 등을 사용하는 컬럼크로마토그래피, TLC등에 의해 정제한다. 디마스테레오머 a,b의 관계는 이 양화합물이 그 카아렐센터의 메틴, 프로톤의 케미컬싯프트가 다르므로, 4'-0-치환화합물의 카이럴센터가 절대구조 R와 S의 관계에 있는 것으로 생각된다.

그리고, 본원 발명의 생성화합물은 여러가지 실험 동물종양에 대해 항암성을 나타내며, 의약으로서 사용 가능한 유용물질이고, 그 명세에 대해서는 앞서 기술한 출원명세서(일본국 특원소 54-110255)에 기재하고 있다.

다음에 본원 발명의 실시의 일례를 나타내지만, 본원 발명은 이것에 제한되는 것은 아니다.

[실시예1]

4'-0-테트라히드로피라닐 아드리아마이신 a 및 b

14-브롬다우노마이신염산염 6.0g을 건조디메틸름아미드 100ml에 용해한다. 디히드로피란 25ml및 DL-칸파술폰산 25mg을 가하여 15℃에서 6시간 반응시킨다. 반응경과를 실리카겔박층크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올=9:1(용))로 관찰하면, 출발물질의 소실과 함께, Rf치 0.32 및 0.44를 나타내는 새로운 2물질의 생성을 볼 수 있다. 반응액을 아세톤 1l, 물 500ml로 이루어진 혼액중에 부어, 심하게 휘저어 섞으면서, 0.5규정인산 3나트륨용액을 첨가하여, pH 11±0.1로 유지한다. 박층크로마토그래피로 검출하면, 상기 Rf치를 나타내는 물질이 점차 감소하여 Rf치 0.12 및 0.23을 나타내는 물질로 이행하는 것을 볼 수 있다. 25℃에서 1시간 반응시킨 다음 1규정염산을 가하여 중화한다. 반응액에서 아세톤을 감압하에 증발시켜 얻은 농축액을 염화메틸렌 500ml 및 20ml로 추출한다. 염화메틸렌층을 합하여, 물 500ml로 3회 씻고, 무수황산 나트륨을 가하여 건조한다. 염화메틸렌용액을 50g의 실리카컬럼(메르크사제키이제르겔 60,70∼230메시)을 통해서 목적물을 흡착시켜, 클로로포름 1l를 씻어서 클로로포름메탄올혼액으로 순차용출한다. 용출액은 200ml씩 분획하여, 각 분획중의 성분을 박층크로마로그래피로 검출한다. Rf치 0.23을 나타내는 분획을 모아 감압하에서 농축하면, 4'-0-테트라히드로피라닐아드리아마이신 b1.7g이 암적색고체로서 잔류했다(수율 29%). 잔류물을 염화메틸렌에서 재결정하여 순물질 0.54g이 얻어졌다. 분해점 191∼192℃

NMR(CDC1, ppm₃1.33(6'위), 1.50∼1.96(테트라히드로피라닐), 4.07(4위-0-메틸), 4.73(14위), 4.72(테트라히드로피라닐의 아노멜릭), 5.27(1'-위), 7.31∼8.06(1∼3위)

IR(KBr, cm^-1) 3680, 3530, 3390, 1720, 1618, 1578, 1407, 1294, 1209, 1121, 1110, 1075, 1000, 988, 960, 815, 761

[α]_D ¹⁹+202.7℃ (C=0.75, CHCl₃)

Rf치 0.13을 나타내는 분획으로부터는 4'-0-테트라히드로피라닐아드리아마이신 a 0.65g이 얻어졌다.

[실시예 2]

4'-0-테트라히드로피라닐아드리아마이신 a 및 b

다우노마이신염산염 226mg을 무수메탄올 4ml에 용해하여, 오르트개미산메틸 0.2ml 및 디옥산 8ml을 가한다. 이어서 취소의 염화메틸렌용액(10% W/V) 0.83ml을 첨가하여 25℃에서 40분간 반응시킨다. 반응액을 건조에에테르 50ml중에 비워, 생긴 침전물을 원심분리기에 의해 압축해서 상징액(上澄液)을 버린다. 침전물을 건조에에테르 5ml로 2회 씻고, 다시 아세톤 12ml을 가하여, 25℃에서 1시간 휘저어 섞는다. 반응액을 재차 원침처리(遠沈處理)하여, 침전물을 에에테르로 2회 씻고, 이어서 건조하면, 적색분말상의 14-브롬다우노마이신염산염 226mg이 얻어졌다(수율 87%). 본 물질을 건조디멜틸포름아미드 7ml에 용해하고, 디히드로피란 2ml 및 P-톨루엔술폰산무수물 10mg을 가하고 20℃에서 3시간 반응시킨다. 반응액을 아세톤 60ml, 물 30ml의 혼액중에 붓고, 1규정수산화나트륨을 가하여 pH 11.0∼11.5에 30분 유지하고, 다시 회염산을 가하여 중화한다. 반응액보다 대부분의 아세톤을 감압유거하여 얻을 농축액을 클로로포름 30ml로 3회 추출한다. 각 클로로포름층을 합하여, 3회 수세하고 나서, 무수황산나트륨으로 건조한다. 클로로포름용액을 감압농축하여 얻은 암적색 고체를 실리카겔박층크로마토그래피판(메르크사제 실리카겔 60, 20×20cm 두께 2mm)상에서 정제한다. 클로로포름-메탄올=9:1비의 혼합용매로 전개하였더니 양호한 분리가 행해졌다. Rf치 0.23을 나타내는 부분을 실리카겔 분말과 함께 긁어내어, 클로로포름-메탄올=2:1비의 혼합용매로 추출해서 얻은 용액을 농축하면, 적갈색 고체로서, 4'-0-테트라히드로피라닐아드리아마이신 b54mg이 얻어졌다(통산수율 16%).

Rf치 0.13의 부분을 마찬가지로 처리하여, 4'-0-테트라히드로피라닐아드리아마이신 a 39mg이 얻어졌다(통산수율 16%).

[실시예 3]

4'-0-테트라히드로프라닐아드리아마이신

14-브롬다우노마이신 염산염 1.10g을 디메틸포름아미드 30ml로 용해하고, 디히드로푸란 0.2ml 및 DL-칸퍼술폰산 소량을 첨가하여, 20∼25℃에서 3시간 반응시킨다. 반응액을 아세톤 200ml과 물 100ml의 혼합중에 부어, 심하게 휘저어 섞으면서, 0.5 규정인산 3 나트륨 용액을 가하여, pH 11±0.1로 1시간 유지한다. 1규정염산으로 반응액을 중화하여, 아세톤을 감압하에 증발시킨다. 농축액을 염화메틸렌 50ml로 2회 추출하여, 염화메틸렌층을 3회 수세한다. 염화메틸렌용액을 20g의 실리카겔컬럼(메르크사제 실리카겔 60)에 통하면 목적물이 흡착한다. 클로로포름 메탄올혼액으로 순차용출하고, 용출분획을 박층크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1(용))으로 검출하여, Rf치 0.16 및 0.19를 나타내는 물질의 분획을 모은다. 용액을 농축건고하면, 암적색 고체의 4'-0-테트라히드로푸라닐아드리아마이신 350mg이 얻어졌다(수율 33%).

분해점 189∼194℃

NMR(CDCl_3,ppm) 1.25∼1.27(6'-메틸), 1.67∼2.30(테트라히드로푸라닐), 4.07(4위-0-메틸), 4.75(14위), 5.17, 5.38(테트라히드로푸라닐의 아노멜릭), 5.30(1'위) 7.30 8.07(1∼3위)

Claims

다우노마이신 또는 그 염을 불활성 유기용매의 존재하에서 할로겐화한 다음, 아세톤으로 처리하여, 하기 I식으로 표시되는 14-할로게노다우노마이신, 또는 그 염을 유기용매 중에서, 산촉매의 존재하에 있어서, 디히드로피란 2-아세톡시메틸-3, 4-디히드로-2H-피란, 2-메톡시-3, 4-디히드로-2H-피란 2-카르보메톡시-3, 4-디히드로-2H-피란과 같은 디히드로피란유도체 ; 디히드로푸란, 디히드로푸란유도체 ; 메틸비닐에에테르, 부틸비닐에에테르, 이소부틸비닐에에테르, 6-메틸헵틸비닐에에테르, 시클로헥실비닐에에테르와 같은 알킬비닐에에테르를 반응시켜 얻어지는 다음의 일반식 Ⅱ로 표시되는 14-할로겐다우노마이신 유도체 또는 그 염을 저급알코올 또는 아세톤수 중에서 알칼리처리하여 탈할로겐화하는 것을 특징으로 하는 다음의 일반식 Ⅲ으로 표시되는 안트라사이클린글리코시드 또는 그 산부가염의 제조법.

(식중, X는 할로겐원자를 나타냄)

(식중, R²은 테트라히드로피라닐기 ; 6-아세톡시메틸테트라히드로피라닐기, 6-메톡시테트라히드로피라닐기, 6-카르보메톡시테트라히드로피라닐기와 같은 6-치환테트라히드로피라닐기 ; 테트라히드란푸라닐기 ; 1-메톡시에틸기, 1-에톡시에틸기, 1-브티록시에틸기, 1-이소브티록에틸기, 1-(6-메틸헵틸옥시) 에틸기 또는 시클로헥실옥시에틸기와 같은 알킬옥시에틸기를 나타내며, X는 할로겐원자를 나타냄).

(식중, R¹은 Ⅱ식의 R¹과 같음)