KR100341166B1 - 안트라사이클린디사카라이드,이의제조방법및이를함유하는약학조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 각각 일반식 (I) 및 (Ⅱ)의 화합물, 이의 약학적 허용염, 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
Description
다우노비신 및 독소루비신은 현재 다양한 고형 종양 및 백혈병의 치료에 임상적으로 사용되는 잘 알려진 항생제이다 (F. Arcamone의 "Doxorubicin: Anticancer Antibiotics", 뉴욕 소재 아카데믹 프레스에 1981년에 간행, A.C Sartorelli 편집).
본 출원에 설명되어 있는 것과 유사한 구조를 가진 그러나 하나의 글리코시드 기만을 나타내는 화합물이, EP-457215, WO 80/00305 및 WO 90/07519에 기술되어 있다. 아글리콘 부분체에 직접 연결되어 있는 당이 아민 치환된 둘 이상의 당 부분체를 가진 화합물이 예를들어 The Journal of Antibiotics, p 1720-1730, Nov. 93; Tetrahedron Vol. 37, No. 24, 4219-4228 (1981); DE 27 51 359; Carbohydrate Research. 228, 171-90 (1992) 및 DE-3641883에 설명되어 있다.
세개의 글리코시드 부분체를 가지는 화합물이 WO 92/07862에 설명되어 있으나, 이에 대한 활성 데이타가 기재되어 있지 않다.
주지된 바와 같이, 현재 사용되고 있는 항암제에 의해 야기되는 심각한 부작용들로 인하여 별수 없이 그 치료의 혜택을 받는 수많은 환자에서 항암제를 사용하는 것이 제한된다. 더욱이 현재의 치료법에 적절히 반응하지 않는 몇몇 중요한 고형 종양, 예를 들어, 폐암 및 난소암의 치료에는 상당한 발전이 필요하다.
정상적인 세포와 비교하여 병든 세포의 증식에 대하여 저해 작용을 하는데 매우 선택적인 의약품 시장의 도래에 대하여 시급히 필요한 것이 있다.
본 발명은 각기 하기 일반식 (I)과 (Ⅱ)의 화합물 및 항암특성을 가지는 이들의 약학 허용염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R은 H, OH 또는 OR7기이고 여기서 R7은 CHO, COCH3또는 6개 탄소 원자까지를 포함하는 카르복실산의 아크릴 잔기이며;
R1은 H, OH 또는 OCH3이고;
R2는 H 또는 F이고;
R3은 H 또는 OH이고;
R4및 R5는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 H, OH 또는 NH2이고; 및
결합 표시 (∼∼∼)는 치환체 R3, R4및 R5가 수직 또는 수평 위치에 놓여 있는 것을 나타낸다.
상기 식에서 나타난 바와 같이, 식(I) 및 (Ⅱ)는 글리코시드 기의 공간 배역에 있어서 배타적으로 상이하며, 따라서 하기식 (A)로 표시될 수 있다.
상기 식에서 결합 표시 (∼∼∼)는 두 번째 탄수화물 잔기가 첫 번째 당의 탄소원자 4' 위치에서 수직 또는 수평 방향으로 결합할 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 화합물, 이들의 약학적 허용 염의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 탄수화물 부분이 디사카라이드 잔기로 구성되는, 신규의 항암 화합물, 특히 안트라사이클린 유사체를 제공하는 것이다.
아글리콘에 직접적으로 결합된 당은 전혀 아미노 기를 함유하지 않는, 청구된 안트라사이클린 디사카라이드 류는 지금까지 알려진 안트라사이클린보다 더 높은 항암 활성 및 선택성을 나타낸다는 놀라온 발견을 하였다. 유사한 구조를 가지며 두개의 탄수화물 잔기를 포함하는 공지된 안트라사이클린에서, 아글리콜에 결합된 당은 언제는 미치환 또는 치환된 아미노 산을 함유하는 것은 주목할 만한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 상술한 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)의 화합물 및 이의 약학 허용 염으로서, 상기 식에서 R, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 상기 화합물 또는 약학 허용 산, 바람직하게는 염산과의 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특히 바람직한 것은 하기 화합물이다:
a)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실)-α-L-라익소-엑소피라노실]다우노루비시논 클로르하이드레이트:
b)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실)-α-L-아라비노-엑소피라노실]다우노루비시논 클로르하이드레이트:
c)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실)-α-L-라익소-엑소피라노실]독소루비시논 클로르하이드레이트:
d)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실)-α-L-아라비노-엑소피라노실]독소루비시논 클로르하이드레이트:
e)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실)-α-L-아라비노-엑소피라노실]-4-데메톡시-다우노루비시논 클로르하이드레이트:
f)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실)-α-L-라익소-엑소피라노실]-4-데메톡시-다우노루비시논 클로르하이드레이트:
g)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실)-α-L-라익소-엑소피라노실]-4-데메톡시-독소루비시논 클로르하이드레이트:
h)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실)-α-L-아라비노-엑소피라노실]-4-데메톡시-독소루비시논 클로르하이드레이트:
i)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,4,6-테트라데옥시-4-아미노-α-L-에리트로-엑소피라노실)-α-L-라익소-엑소피라노실]다우노루비시논 클로르하이드레이트:
j)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,4,6-테트라데옥시-4-아미노-α-L-에리트로-엑소피라노실)-α-L-라익소-엑소피라노실]-4-데메톡시-다우노루비시논 클로르하이드레이트:
k)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,4,6-테트라데옥시-4-아미노-α-L-에리트로-엑소피라노실)-α-L-라익소-엑소피라노실]독소루비시논 클로르하이드레이트:
l)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,4,6-테트라데옥시-4-아미노-α-L-에리트로-엑소피라노실)-α-L-라익소-엑소피라노실]-4-데메톡시-독소루비시논 클로르하이드레이트:
m)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실)-α-L-라익소-엑소피라노실]-4-데메톡시-8-플루오로-다우노루비시논 클로르하이드레이트:
n)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실)-α-L-라익소-엑소피라노실]-4-데메톡시-8-플루오로-독소루비시논 클로르하이드레이트.
일반식 (I) 및 (Ⅱ)의 화합물은 하기 단계로 구성되는 방법으로 제조될 수 있다:
a) 일반식 (Ⅲ)의 화합물의 축합
상기 식에서 R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같고, R6은 H 또는 OR7이고 여기서 R7은 바람직하게는 아세틸-, 디메틸테르부틸실릴- 또는 p-메톡시페닐디페닐메틸 기에서 선택되는 하기식 식 (Ⅳ) 또는 (Ⅴ)와의 알콜성 작용을 위한 보호기이며,
상기 식에서, R8은 H 또는 보호된 -OH기, 바람직하게는 p-니트로벤조에이트이고; R9및 R10은 동일하거나 상이하며, 각각 H 또는 보호된 OH 기, 바람직하게는 p-니트로벤조에이트 또는 보호된 NH2기, 바람직하게는 트리플루오르아세트아미드 또는 아릴카보시아미드이고 및 X는 축합 조건 하에서, 그 자신을 식 (Ⅲ)의 화합물의 C-7 위치에 있는 하이드록실 기에 결합시키는 안정한 카르보 양이온을 발생할 수 있는 기로서, X는 글리코시드에 사용되는 기, 예를 들어, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐, 바람직하게는 염소, 또는 p-니트로벤졸일옥시 기 중에서 통상적으로 선택된다. 식 (Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 화합물이 따라서 얻어진다:
상기 식에서, R1, R2, R6, R8, R9, R10, 및 결합 표시 (∼∼∼)는 상기에서 정의한 바와 같다;
b) 식 (Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 화합물로부터 OH 및/또는 NH2작용기의 보호 기를 제거하여 식 (I) 및 (Ⅱ)의 화합물을 생성하는 하나 이상의 반응 단계, 상기 식에서, R, R1, R2, R3, R4, R5, 및 결합 표시 (∼∼∼)는 상기에서 정의한 바와 같다;
c) 존재한다면, 식 (I) 및 (Ⅱ)의 전술한 글리코시드를 약학 허용염, 바람직하게는 클로르하이드레이트로 전환하는 단계.
식(Ⅲ)의 화합물을 식(Ⅳ) 또는 (V)의 화합물과 반응시켜 식(Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 화합물로 글리코시드화 시키는 반응 조건은 식 (Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 화합물에 존재하는 치환체의 형태에 따라 변할 수 있다.
글리코시드화는 축합제의 존재 하에서 불활성 유기용매에서 수행된다.
사용된 축합제는 예를 들어, 실버 트리플루오로메탄 설포네이트, 실버 퍼클로레이트, 산화 수은 및 취화 수은의 혼합물, 할로겐화 보론, 티타늄 또는 틴테트라클로라이드 또는 Amberlite와 같은 이온 교환 수지, 실버 트피플레이트, 트리메틸실릴트리플레이트, p-톨루엔설폰 산, 트리플루오로아세트 산이다.
글리코시드화는 바람직하게는 불활성 유기 용제, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 클로로포름, 염화 메틸렌 또는 디클로로에탄 및 이의 혼합물에서 1:1 또는 1:3의 몰비로 수행된다.
반응 온도는 -40℃ 내지 40℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 20℃이고, 반응시간은 15 분 내지 3 시간이다.
반응 혼합물은 활성화된 분자체와 같은 탈수물질을 포함할 수 있다.
반응 중에 또는 반응 종결시에, 반응 혼합물에 피리딘, 콜리틴, N,N-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 또는 1,8-비스-(디메틸아미노)나프탈렌과 같은 유기 염기를 첨가할 수 있다.
본 발명에 따라서, 식 (Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 화합물로부터 OH 및/또는 NH2용 보호기를 제거하여 식 (I)의 화합물을 생성하는 반응은 사용된 보호기의 종류에 따라서 상이한 조건하에서 수행될 수 있다.
동일하거나 또는 상이한, R9및/또는 R10이 각각 트리플루오로아세트아미드와 같은 보호된 NH2기 또는 p-니트로벤조에이트와 같은 보호된 OH기이고, 및/또는 R8은 p-니트로벤조에이트와 같은 보호된 OH기이고, 및/또는 R6이 아세테이트와 같은 보호된 OH기일 때, 물, 메탄올, 에탄올, 피리딘, 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물과 같은 극성 용매에서 그리고 화학양론적 양 또는 과량의 나트륨, 칼륨, 리튬 또는 바륨 히드록사이드 또는 카보네이트와 같은 무기염기 존재 하에서, 탈보호 반응을 수행한다.
반응온도는 0℃ 내지 50℃의 범위이고 반응 시간은 3시간 내지 48시간이다.
R9및/또는 R10이 각각, 알릴카르복시아미드와 같은 보호된 NH2일 때, 불활성 용매에서, Tetrahedron Letters, 30, 3773 (1989)에서 개시된 바와 같은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 J. Org. Chem., 38, 3233 (1973)에서 개시된 바와 같은 테트라카르보닐 니켈과 같은 금속 착물의 존재하에서 탈보호 반응을 수행한다.
R6이 디메틸테르부틸실릴에테르와 같은 보호된 OH일 때, 불활성 용매에서 그리고 J of Antibiot, 37, 853 (1984)에서 개구된 바와 같은 테트라부틸암모늄의 존재하에서 탈보호 반응을 실시한다.
R6이 p-메톡시페닐디페닐메틸에테르와 같은 보호된 OH일 때, 산성 매체, 에를들어 J Org. Chem., 42, 3653 (1984)에서 개시된 바와 수성 아세트 산에서 탈보호 반응을 실시한다.
식 (Ⅲ)의 화합물은 공지되거나 또는 예를 들어, Gazz. Chim. Ital., 114, 517 (1984), Bull. Chem. Soc. Jpn.. 59, 423 (1986), 및 본 발명에 참조 문헌으로 기입되는 본 출원인에 의한 전술한 이태리 특허 출원에서 개시된 바와 같이, 유기화학 분야에 공지된 방법과 공정에 따라서 제조될 수 있다.
식 (Ⅳ) 또는 (V)의 화합물은 공지되거나, 유기화학 분야에서 공지된 이탄당의 합성 방법과 공정 [J. Carbohydr. Chem, 10, 833 (1991); Carbohydr. Res., 74, 199 (1979); Carbohydr. Res., 208, 111 (1980); Tetrahedron, 46, 103 (1990)]에 따라서 제조될 수 있다.
선택적으로, 바람직하게는, R1, R2, R3, R4, 및 R5가 상기에서 정의한바와 같고 및 R이 OH인 식 (I) 및 (Ⅱ)의 안트라사이클린 글리코시드는 R1, R2, R3, R4, R5, 및 결합표시 (∼∼∼)는 상기 정의한 바와 같고 및 R이 H인 식 (I) 및 (Ⅱ)의 글리코시드로부터 14위치의 탄소를 브롬으로 클로로포름에서 치환시킨 후 포름산 나트륨으로 수득한 14-브로모유도체를 48 시간 동안 실온에서 가수분해함으로써 제조될 수 있다.
바람직하게는, 식 (I) 및 (Ⅱ)의 글리코시드는 메틸 알코올에서 염산으로 처리하여 약학적 허용염, 예를들어, 클로르하이드레이트로 전환된다.
본 발명은 또한, 활성 물질로서 식 (I) 또는 (Ⅱ)의 화합물, 또는 약학적 허용 희석액 또는 담체와 결합된 약학 허용염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 식 (I) 또는 (Ⅱ)의 화합물의 치료적 유효양은 불활성 담체와 연관된다. 조성물은 통상의 담체를 이용하는 통상적인 방법으로 배합될 수 있다.
청구된 화합물은 인체 및 다른 포유 동물의 치유적 치료에 유용하다. 특히,전술한 화합물들은 치료적 유효 양으로 투여되었을 때, 양호한 항암제이다.
하기 실시예들은 본 발명을 더욱 상세히 설명할 것이다.
실시예 1
7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실]-4-데메톡시-다우노루비시논 클로르하이드레이트 (식 Ⅱ의 화합물, R=R1=R2=H R3=R5=OH, R=NH2)
4-데메톡시다우노루비시는 (식 Ⅲ의 화합물, R1=R2=R6=H) (300 mg, 0.81 mmol) 및 2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-4-O-p-니트로벤조일-3-트리플루오로아세트아미도-α-L-라익소-엑소피라노실)-3-O-p-니트로벤조일-α-L-라익소-엑소피라노실-p-니트로벤조에이트 (식 Ⅳ의 화합물, R3=R5=p-니트로벤조일-옥시-, R4=트리플루오로아세트아미도-, X=p-니트로벤조일옥시-) (600 mg, 0.72mmol)의 혼합물을 분자체(A4)를 함유하는 메틸 클로라이드(72ml) 및 에틸 에테르(24 ml)에 넣고 -20℃를 유지한 다음 트리메틸실리트리플레이트 (266 μl; 1.44mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 1 시간 교반한 후, 메칠렌 클로라이드로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 및 증발 건조시켰다. 잔사물을 실리카 겔상의 크로마토그래피(용출물 CH2Cl2-EtOH, 99/1)로 처리하여, 360 mg의 7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-4-O-p-니트로벤조일-3-플루오로아세트아미도-α-L-라익소-엑소피라노실)-3-O-p-니트로벤조일-α-라익소-엑소피라노실]-4-데메톡시다우노루비콘 (식 Ⅶ의 화합물, R1=R2=R6=H, R8=R10=p-니트로벤조일옥시-, R9=트리플루오로아세트아미도-)을 산출하였다.
Ba(OH)2를 함유하는 H2O/MeOH 1/1 0.1M 용액 17.6 ml에 식 Ⅶ의 화합물 (R1=R2=R6=H, R8=R10=p-니트로벤조일옥시-, R9=트리플루오로아세트아미도-)을 현탁한 보호된 디글리코시드 현탁액을 3 시간 동안 상온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0.2 M 이황산 칼륨 용액으로 중화시키고 클로로포름으로 추출하였다: 유기 추출물을 수집하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발 건조하고 및 0.002M HCl 용액을 사용하여 취하였다. 산 수성용액을 클로로프름으로 세탁하고 동결 건조시켜 62 mg의 바람직한 생성물을 산출하였다 (식 Ⅱ의 화합물, R=R1=R2=H, R3=R5=OH, R4=NH2). 수율 39%.
NMR 데이터는 아래와 같다:
1H-NMR (DMSO-d6), δ1.05 (d, 3h), 1.15 (d,3H), 1,5-1.95 (m, 4H), 2.1(m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.95 (dd, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.15 (q, 1H), 4.35 (q, 1H), 4.6 (d, 1H), 4.9 (bs, 2H), 5.25 (bs, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 7.95 (bs, 1H), 8.25 (bs, 2H).
유사한 방법에 따라서, 식 (I) 및 (Ⅱ)의 하기 화합물을 수득하였다:
7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실)-α-L-라익소-엑소피라노실]다우노루비콘 클로르하이드레이트 (식 Ⅱ의 화합물,R=R2=H, R1=OCH3, R3=R5=OH, R4=NH2)
1H-NMR (DMSO-d6), δ1.05 (d, 3H), 1.15 (d,3H), 1,35-2.15 (m, 6H), 2.25 (s,3H), 2.95 (dd, 2H), 3.55 (bs, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.05-4.2 (m+q, 2H), 4.35 (q, 1H), 4.9 (bs, 2H), 5.25 (d, 1H), 7.65 (m,1H), 7.9 (d,2H).
7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실)-α-L-아라비노-엑소피라노실]다우노루비콘 클로르하이드레이트 (식 I의 화합물, R=R2=H, R1=OCH3, R3=R5=OH, R4=NH2)
1H-NMR (DMSO-d6), δ1.15 (d, 3H), 1.15 (d,3H), 1,45-1.85(m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.87 (dd, 2H), 2.98 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.85 (q, 1H), 3.9(q, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.84 (m, 2H), 5.13 (bs, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.32 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.8 (m, 2H).
7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실)-α-L-아라비노-엑소피라노실]-4-데메톡시-다우노루비콘 클로르하이드레이트 (식 I의 화합물, R=R1=R2=H, R3=R5=OH, R4=NH2)
1H-NMR (DMSO-d6), δ1.1 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 1,5-1.95 (m, 4H), 2.05-2.2 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.95 (dd, 2H), 3.1 (t, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.6 (bs, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.85-4.00 (q+q, 2H), 3.9 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.2 (d,1H), 5.4 (bs, 2H), 5.7 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.25 (m, 2H).
Claims (16)
- 일반식 (I) 및 (Ⅱ)의 각 화합물 및 이의 약학적 허용 염.R은 H, OH 또는 OR7기이고 여기서 R7은 CHO, COCH3또는 6개 탄소 원자까지를 포함하는 카르복실산의 아크릴 잔기이며;R1은 H, OH 또는 OCH3이고;R2는 H 또는 F이고;R3은 H 또는 OH이고;R4및 R5는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 H, OH 또는 NH2이고; 및결합 표시 (∼∼∼)는 치환체 R3, R4및 R5가 수직 또는 수평 위치에 놓여 있는 것을 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, 하기 군에 속하는 식 (I) 및 (Ⅱ)의 화합물:a)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실)-α-L-라익소-엑소피라노실]다우노루비시논 클로르하이드레이트:b)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실)-α-L-아라비노-엑소피라노실]다우노루비시논 클로르하이드레이트:c)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실)-α-L-라익소-엑소피라노실]독소루비시논 클로르하이드레이트:d)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실)-α-L-아라비노-엑소피라노실]독소루비시논 클로르하이드레이트:e)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실)-α-L-아라비노-엑소피라노실]-4-데메톡시-다우노루비시논 클로르하이드레이트:f)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실)-α-L-라익소-엑소피라노실]-4-데메톡시-다우노루비시논 클로르하이드레이트:g)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실)-α-L-라익소-엑소피라노실]4-데메톡시-독소루비시논 클로르하이드레이트:h)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실)-α-L-아라비노-엑소피라노실]-4-데메톡시-독소루비시논 클로르하이드레이트:i)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,4,6-테트라데옥시-4-아미노-α-L-에리트로-엑소피라노실)-α-L-라익소-엑소피라노실]다우노루비시논 클로르하이드레이트:j)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,4,6-테트라데옥시-4-아미노-α-L-에리트로-엑소피라노실)-α-L-라익소-엑소피라노실]-4-데메톡시-다우노루비시논 클로르하이드레이트:k)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,4,6-테트라데옥시-4-아미노-α-L-에리트로-엑소피라노실)-α-L-라익소-엑소피라노실]독소루비시논 클로르하이드레이트:l)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,4,6-테트라데옥시-4-아미노-α-L-에리트로-엑소피라노실)-α-L-라익소-엑소피라노실]-4-데메톡시-독소루비시논 클로르하이드레이트:m)7-O-[2,6-디데옥시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실)-α-L-라익소-엑소피라노실]-4-데메톡시-8-플루오로-다우노루비시논 클로르하이드레이트:n)7-O-[2,6-디메톡시-4-O-(2,3,6-트리데옥시-3-아미노-α-L-라익소-엑소피라노실)-α-L-라익소-엑소피라노실]-4-데메톡시-8-플루오로-독소루비시논 클로르하이드레이트.
- i) 식 (Ⅲ)의 화합물을 식 (Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 화합물과 축합하여 식(Ⅵ) 또는 (Ⅶ)을 생성하고;ⅱ) 식 (Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 화합물로부터 OH 및/또는 NH2작용기에 대한 보호기를 하나 이상의 반응으로 제거하여 식 (I) 및 (Ⅱ)의 화합물을 생성하고;ⅲ) 존재한다면, 식 (I) 및 (Ⅱ)의 화합물을 약학적 허용염으로 전환하는 단계로 구성되는 일반식 (I) 및 (Ⅱ)의 각 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 제조하는 방법.상기식에서,R은 H, OH 또는 OR7기이고 여기서 R7은 CHO, COCH3또는 6개 탄소 원자까지를 포함하는 카르복실산의 아크릴 잔기이며;R1은 H, OH 또는 OCH3이고;R2는 H 또는 F이고;R3은 H 또는 OH이고;R4및 R5는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 H, OH 또는 NH2이고;결합 표시 (∼∼∼)는 치환체 R3, R4및 R5가 수직 또는 수평 위치에 놓여 있는 것을 나타내며;R6은 H 또는 OR7기이고, 여기서 R7은 아세틸-, 디메틸테르부틸실릴-, 또는 p-메톡시페닐디페닐메틸- 기에서 선택된, 알코올 관능기용 보호기이고;R8은 H 또는 p-니트로벤조에이트와 같은 보호된 OH이고;R9및 R10은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 H 또는 p-니트로벤조일과 같은 보호된 OH, 또는 트리플루우로아세틸- 또는 알릴옥시카르보닐 기에 의해 보호된 NH2기이고;X는 할로겐 또는 p-니트로벤조일옥시 기에서 선택된 기이다.
- 제 1 항의 화합물에서 R1, R2, R3, R4, R5는 상기에서 정의한 바와 같고, R이OH기인 식 (I) 및 (Ⅱ)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 제조하는 방법에 있어서,i) R1, R2, R3, R4, R5및 결합표시(∼∼∼)는 상기에서 정의 된 바와 같고, R은 H인 식 (I) 및 (Ⅱ)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염에서 14 위치의 탄소를 치환하고;ⅱ) 결과된 14-브로모 유도체를 가수분해하여 R1, R2, R3, R4, R5는 상기에서 정의 된 바와 같고, R은 OH인 식 (I) 및 (Ⅱ)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 단계 i는 실버 트리플레이트, 실버 퍼클로레이트, 산화 수은과 취화 수은의 혼합물, 트리메틸실리트리플레이트, p-톨루엔설폰 산, 트리플루오로아세트 산, 보론 할라이드, 틴 테트라클로라이드, 티타늄 테트라클로라이드 또는 Amberlite형과 같은 이온 교환 수지로 구성되는 군으로부터 선택된 축합제의 존재하에서 수행되는 방법.
- 제 3 항 또는 제 5 항에 있어서, 식 (Ⅲ)의 화합물은 불활성 유기용매에서 용해되고, 축합은 탈수 물질과 같은 분자체의 존재하에서 수행되는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 반응 혼합물은 피리딘, 콜리딘, N,N-디메틸아미노피리딘,트리에틸아민 또는 1,8-비스-(디메틸아미노)-나프탈렌으로 구성되는 군으로부터 선택된 유기 염기와의 축합 반응 동안 첨가되는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 단계 i)에서의 할로겐은 염소 또는 브로민인 방법.
- 제 3 항에 있어서, 단계 ⅱ)에서의 NH2관능기를 보호하는 트리플루오로아세틸 기 및/또는 OH 관능기를 보호하는 p-니트로벤조일- 및/또는 아세틸-기를 수산 또는 탄산 나트륨, 칼륨, 리튬 또는 바륨으로 구성되는 기로부터 선택된 무기 염기의 작용으로 제거하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 단계 ⅱ)에서의 NH2관능기를 보호하는 알릴옥시카르보닐 기를 니켈 또는 팔라듐 유기 착체의 작용으로 제거하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 단계 ⅱ)에서의 OH 관능기를 보호하는 메톡시페닐메틸기를 유기산의 작용으로 제거하는 방법.
- 제 11 항에 있어서, 상기 유기산은 아세트 산인 방법.
- 제 3 항에 있어서, 단계 ⅱ)에서의 OH 관능기를 보호하는 디메틸테르부틸실릴 기를 테트라부틸암모늄 플루오라이드 존재하에서 제거하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 단계 ⅲ)에서의 식 (I) 및 (Ⅱ)의 화합물을 약학적 허용가능한 클로르하이드레이트로 전환하는 방법.
- 제 4 항에 있어서, 단계 i)에서의 브롬화는 클로로포름에서 브롬을 사용하여 수행되는 방법.
- 제 4 항에 있어서, 단계 ⅱ)에서의 가수분해는 포름산 나트륨을 사용하여 수행되는 방법.
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