KR840001672B1 - New method of antra cyclin derivatives - Google Patents

Abstract

Title compds. (III; R1=6-substituded tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, alkyloxyethyl) useful as antiumor agents, were prepd. by dehalogenation of II (R2=R1; X=halogen) obtained from I, Thus, 6.0g 14-bromadaunomycin was treated with 25ml dihydropyran in 100ml DMF in the presence of 25mg camphorsulfonic acid at 15oC for 6 hr to give 0.54g 4'-0-tetrahydropyranyladriamycin.

Description

안트라사이클린유도체의 신제조법New manufacturing method of anthracycline derivative

본원 발명은 안트라사이클린유도체의 신제조법에 관한 것이며, 상세하게는 다오노마이신을 출발원료로 하는 다음의 일반식The present invention relates to a new production method of anthracycline derivatives, and in particular, the following general formula using daonomycin as a starting material

(식중, R¹은 테트라히드로피라닐기 ; 6-아세톡시메틸테트라히드로피라닐기, 6-메톡시완트라히드로피라닐기, 6-카르보메톡시테트라히드로피라닐기와 같은 6-치환테트라히드로피라닐기 ; 테트라히드로푸라닐기 ; 1-메톡시에틸기, 1-에톡시에틸기, 1-브티록시에틸기, 1-이소브티록시에틸기, 1-(6-메틸헵틸옥시)에틸기 및 시크로헥실옥시에틸기와 같은 알킬옥실기를 나타냄)으로 표시되는 안트라하이클린 글리코시드 또는 그 산부가염의 신규의 제조방법에 관한 것이다.(Wherein R ¹ is a tetrahydropyranyl group; 6-substituted tetrahydropyranyl group such as 6-acetoxymethyltetrahydropyranyl group, 6-methoxywantrahydropyranyl group, 6-carbomethoxytetrahydropyranyl group; tetra Hydrofuranyl group; Alkyloxyl groups, such as 1-methoxyethyl group, 1-ethoxyethyl group, 1-butyloxyethyl group, 1-isobutyoxyethyl group, 1- (6-methylheptyloxy) ethyl group, and a cyclohexyloxyethyl group It relates to a novel process for producing anthracycline glycosides or acid addition salts thereof.

본원 발명자들은 앞서 다우노마이신에서 유도된 다음의 일반식 IVThe inventors have previously formulated the following general formula IV derived from daunomycin

(단메식중 R²는 탄소수 1-6개의 알킬기 또는 벤질기를 나타냄)(Wherein R ² represents an alkyl group or benzyl group having 1 to 6 carbon atoms)

으로 표시되는 안트라사이클린글리코시드에 수산기와의 반응 시약인 디히드로피란, 디히드로피란유도체, 디히드로풀란, 디히드로풀란유도체, 또는 비닐에에테르유도체를 반응시켜 4위에 테트라히드로피라닐기, 6-치환테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸라닐기, 1-알콕시에틸기 등을 도입하여, 얻어진 생성물을 가수분해하여 14위의 아실기를 탈리함으로써 독성이 낮고, 강한 제암작용을 갖고 신규의 안트라사이클린글리코시드를 제조하는 것에 성공하여, 이것을 특허 출원했다.(일본국 특원소 54-110255, 54-11702). 그 제조법을 개설하면 다음식 V.A tetrahydropyranyl group, 6-substituted at 4th position by reacting an anthracycline glycoside represented by a dihydropyran, a dihydropyran derivative, a dihydrofuran derivative, a dihydrofuran derivative, or a vinyl ether derivative which is a reaction reagent with a hydroxyl group. A tetrahydropyranyl group, a tetrahydrofuranyl group, a 1-alkoxyethyl group and the like are introduced to decompose the obtained product to hydrolyze the acyl group at position 14. It succeeded, and applied for a patent. (Japanese Patent Office 54-110255, 54-11702). The formulation is outlined below.

로 표시되는 다우노마이신 또는 그 염에, 불황성유기 용매의 존재하에, 할로겐 원자, 특히 취소를 작용시켜 14위를 취소화시켜, 다음의 식 I'In the presence of a sulfur-free organic solvent, Daunomycin or a salt thereof is reacted with a halogen atom, in particular, to cancel the 14th position, and the following formula I '

로 표시되는 다우노마이신의 취소화합물 또는 그 염에 유도하고, 이어서 이 화합물을 예를들어 아세톤 중에서 R²COOK(여기서, R²는 탄소수가 1-6개의 알킬기 또는 벤질기, K는 알칼리금속을 나타냄)과 반응시켜 상기 IV식으로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 이 화합물을 산촉매, 예를 들면 P-톨루엔술폰산의 존재하에 디메틸포름아미드중에서 디히드로푸란유도체, 디히드로피란, 디히드로피란유도체, 알킬비닐에에테르 등의 비닐에에테르유도체를 반응시켜, 다음의 일반식 VITo a canceling compound or salt thereof of daunomycin, which is then represented by, for example, R ² COOK in acetone, wherein R ² is an alkyl or benzyl group having 1-6 carbon atoms, and K is an alkali metal. And dihydrofuran derivative, dihydropyran, dihydropyran derivative, alkyl in dimethylformamide in the presence of an acid catalyst, for example P-toluenesulfonic acid. By reacting vinyl ether derivatives such as vinyl ether, the following general formula VI

단, 식중 R³는 상기 IV식과 같은 뜻을 가지며, R³는 1-에톡시에틸 등의 1-알콕시에틸기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 6-메톡시테트라히드로피라닐기, 6-카르보메톡시테라히드로피라닐기 또는 6-아세톡시메닐테트라히드로피라닐기 등의 6-치환테트라히드로피라닐기를 나타냄)으로 표시되는 화합물에 유도하고, 다음에 이 생성물을 저급알코올, 함수아세톤 등의 유기용매 중에서 알칼리의 존재하에 가수분해하여, 14위를 탈아실화해서 최종적으로 일반식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 얻는 것을 내용으로 하는 것으로서, 다우노마이신을 출발원료로 하여 이상의 4공정을 거쳐, 4'치환유도체를 얻는 방법이다. 이 방법은 복잡할 뿐만 아니라, 수율도 그것에 수반해서 낮다고 하는 결점이 있었다. 수율이 낮은 이유는 이 방법에 있어서 다우노마이신의 14위가 취소화할 경우에 식 I로 표시되는 화합물인 동시에 다음식 ⅦWherein R ³ has the same meaning as in Formula IV, and R ³ is a 1-alkoxyethyl group such as 1-ethoxyethyl, tetrahydrofuranyl group, tetrahydropyranyl group, 6-methoxytetrahydropyranyl group, 6- To a compound represented by a 6-substituted tetrahydropyranyl group, such as a carbomethoxyterrahydropyranyl group or a 6-acetoxymenyl tetrahydropyranyl group), and then the product is subjected to organic compounds such as lower alcohol and hydrous acetone. Hydrolyzing in the presence of an alkali in a solvent to deacylate the 14th position to finally obtain a compound represented by the general formula (III), and 4'-substituted through the above four steps using daunomycin as a starting material. It is a method of obtaining a derivative. This method is not only complicated, but also has the disadvantage that the yield is low with it. The reason for the low yield is that the compound represented by the formula (I) when the 14th position of daunomycin is cancelled in this method is

로 표시되는 화합물이 생성하여 목적으로 하는 케토형화합물의 수량을 저하시킨다. 또한 이 방법은 앞서도 기술한 것처럼 4공정을 요한다고 하는 복잡성이 있으며, 그 결과 전체적 수율이 저하하게 되어, 더욱 합리적인 방법의 확립이 요청되었다.The compound represented by is produced and the quantity of the keto type compound made into the objective is reduced. In addition, this method has the complexity of requiring four steps as described above, and as a result, the overall yield is lowered, and a more rational method is required to be established.

본원 발명자들은 목적화합물 Ⅲ의 수율을 개선하는 방법을 연구하였던 바, 다우노마이신의 14위의 취소화에 종래법에 사용되는 것보다 소량의 메탄올을 사용함으로써 화합물 Ⅶ의 생성이 감소하여, 그리고 생성물로서 화합물 I이 얻어지는 것을 발견했다.The present inventors have studied a method for improving the yield of the desired compound III. The production of compound VII is reduced by using a smaller amount of methanol than that used in the conventional method for the cancellation of the 14th place of daunomycin, and the product As a result, it was found that Compound I was obtained.

본원 발명자들은 다시 이 생성물 Ⅶ을 실온에서 아세톤으로 처리하면 식 Ⅶ화합물이 식 I의 케토형 화합물에 이행한다고 하는 흥미있는 중요한 사실을 발견했다. 실제로 이 방법을 실시할 경우에는 후술하는 실시예에 기술하는 것처럼, 다우노마이신의 산부가염, 예를 들어 다우마이신염산염을 무수메탄올중에 용해하여 오르트개미산메틸 또는 더옥산 등의 존재하에서 할로겐의 염화메티렌용액과 반응시켜, 반응액을 건조에에테르중에 비워서 생긴 침전물을 아세톤으로 처리하여 식 I의 화합물로 조제하는 방법이 취해진다.The inventors have found an interesting important fact that, when the product VII is again treated with acetone at room temperature, the compound VII shifts to the keto type compound of formula I. In practice, this method is carried out by dissolving acid addition salts of daunomycin, for example, damycin hydrochloride in anhydrous methanol, in the presence of methyl ortho formate or duoxane, as described in the examples below. A method is prepared in which a precipitate formed by reacting with a methylene solution and emptying the reaction solution in dry ether is treated with acetone to prepare a compound of formula (I).

본원 발명에서는 이처럼 다우노마이신에서 효율좋게 얻어지는 식 I화합물의 4'위에 테트라히드로피라닐, 6-치환테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 1-알콕시에틸, 1-(6-메틸헵틸옥시)에틸, 1-(6-메틸헵틸옥시)에틸, 시클로헥실옥시 등의 4'-치환체를 만든 다음, 그것을 탈할로겐화하여 Ⅲ식의 아드리아마이신유도체를 제조하는 것을 요지로 한다.In the present invention, tetrahydropyranyl, 6-substituted tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1-alkoxyethyl, 1- (6-methylheptyloxy) on the 4 'position of the compound of the formula I obtained efficiently from daunomycin. 4'-substituents such as ethyl, 1- (6-methylheptyloxy) ethyl, and cyclohexyloxy are prepared, and then dehalogenated to prepare adriamycin derivative of type III.

즉 본원 발명에서는 앞서의 특허출원에서 사용한 것처럼, 한번14위를 취소화한 다음, 다시 취소를 아실록시기로 치환하여, 그것을 보호기로 해서 4'위의 피라닐, 푸라닐, 에에테르화를 한 다음에 14위의 탈아실기화를 하는 4단의 공정이 아니고, 먼저 14위를 할로겐화여, 더구나 그 대부분을 케토형의 14위의 할로겐화합물로 하고, 그 할로겐을 아실록시기로 치환함이 없이, 그대로 피라닐, 푸라닐, 에에테르화한 다음, 탈할로겐화한다고 하는 다우노마이신에서 3공정으로 목적으로 하는 Ⅲ식으로 표시되는 화합물을 얻는데 성공했다. 이것을 요약하면,That is, in the present invention, as used in the above patent application, once the 14th position is canceled, the cancellation is replaced with an acyloxy group, and the protecting group is used as pyranyl, furanyl and etherification at the 4 'position. Next, instead of the four-stage process of deacylating the 14th position, first, the 14th position is halogenated, and most of them are made into the keto-type 14th position halogen compound, and the halogen is not substituted with an acyloxy group. It succeeded in obtaining the compound represented by the target formula III by three steps in the daunomycin called pyranyl, furanyl, and etherification, and then dehalogenation. To summarize this,

(a)식 V의 다우노마이신의 14위를 할로겐(적합하게는 취소)을 소량의 메탄올을 포함하는 불황성유 기용매중에서 할로겐화(적합하게는 취소화)한다.(a) Halogen (preferably canceled) of the 14th position of daunomycin of formula V is halogenated (preferably cancelled) in a sulfur-free organic solvent containing a small amount of methanol.

(b)얻어진 할로겐화(적합하게는 취소화) 다우노마이신을 아세톤으로 전처리해서 하이드록실화제와 반응시켜 14위를 파라닐화, 푸라닐화, 에에테르화한다.(b) Halogenated (preferably cancelled) The daunomycin is pretreated with acetone and reacted with a hydroxylating agent to paralyze, furanylate and etherify position 14.

(c)식 Ⅱ로서 얻어진 할로겐화다우노마이신 유도체를 유기용매중에서 가수분해하여, 식 Ⅲ의 안크라사이클린글리코시드 또는 그 산부가염으로 한다.(c) The halogenated daunomycin derivative obtained as formula (II) is hydrolyzed in an organic solvent to be an anthracycline glycoside of formula (III) or an acid addition salt thereof.

본원 발명의 방법은 구체적으로 기술하면, 식 V로 표시되는 다우노마이신을 앞서 기술한 방법으로 할로겐화한 다음, 아세톤으로 케토형으로 조제하여 식 I의 화합물로 하고, 이 화합물을 산촉매, 예를 들어 P-톨루엔술폰산, 또는 칸파-술폰산 등의 존재하에 있어서 유기용매, 예를 들어 디멜틸포름아미드 등 안에서 디히드로피란, 디히드로푸란 또는 그 유도체나 알킬비닐에에테르를 반응시켜, 4'위에 그 기를 도입하여 다음의 일발식 ⅡThe method of the present invention specifically describes that the daunomycin represented by the formula V is halogenated by the method described above, and then prepared in the keto form with acetone to form a compound of formula I, which is an acid catalyst, for example In the presence of P-toluenesulfonic acid or canpa-sulfonic acid or the like, dihydropyran, dihydrofuran or its derivatives or alkylvinyl ethers are reacted in an organic solvent such as dimeltylformamide, and the Introduced the following single equation Ⅱ

(식중, X는 할로겐원자, R²는 테트라히드로피라닐기 ; 6-아세톡시메틸테트라히드로피라닐기, 6-아세톡시메틸테트라히드르피라닐기, 6-카르보메톡시테트라히드로피라닐기와 같은 6-치환테트라히드로피라닐기 ; 테트라히드로푸라닐기 ; 1-메톡시에틸기, 1-에톡시에틸기, 1-부티록시에틸기, 1-이소부티록시에틸기, 1-(6-메틸헵틸옥시) 에틸기 및 시클로헥실옥실에틸기와 같은 알킬옥시에틸기를 나타냄)으로 표시되는 화합물을 얻고, 다시 이 화합물을 저급알콜 도는 아세톤수중에서, 알칼리 처리하여, 14위를 탈할로겐화시키는 반응과, 식 Ⅲ으로 표시되는 최종목적물을 얻는 방법이다. 이 방법은 케타알화합물의 생성이 거의 없고, 또한 상기 방법에 비해 1공정 적고, 또한 얻어지는 목적물의 수율, 순도도 향상하여 공업적으로 유리하다.(Wherein X is a halogen atom, R ² is a tetrahydropyranyl group; 6-acetoxymethyltetrahydropyranyl group, 6-acetoxymethyltetrahydrpyranyl group, 6-carbomethoxytetrahydropyranyl group) Substituted tetrahydropyranyl group; Tetrahydrofuranyl group; 1-methoxyethyl group, 1-ethoxyethyl group, 1-butyoxyethyl group, 1-isobutyoxyethyl group, 1- (6-methylheptyloxy) ethyl group, and cyclohexyloxyl To an alkyloxyethyl group such as an ethyl group), and the compound is subjected to alkali treatment in lower alcohol or acetone water to dehalogenate the 14th position, and to obtain the final object represented by Formula III. to be. This method has little production of ketal compounds, and is less than one step compared with the above method, and also improves the yield and purity of the target product to be obtained, which is industrially advantageous.

본원 발명의 4'-위의 치환기는 다음의 실시예에도 나타낸 것처럼, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸라닐기로서 예시했지만, 앞서의 출원에 기재한 것처럼, 그 외에 6-메톡시테트라히드로피라닐, 6-카르보메톡시테트라히드로피라닐, 또는 아세톡시메틸테트라히드로피라닐기와 같은 6-치환테트라히드로피라닐기 ; 테트라히드로푸라닐기, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 1-부티록시에틸, 1-이소부티록시에틸, 1-(6-메틸헵틸옥시)에틸 또는 시클로헥실옥에틸기와 같은 알킬옥시에틸기를 공여할 수 있는 디히드로피란화합물, 디히드로푸란화합물 또는 알킬비닐에에테르 등을 사용하여, 상기 기를 치환한 유도체의 제조도 가능하다.The substituent on the 4'-position of the present invention is exemplified as a tetrahydropyranyl group and a tetrahydrofuranyl group, as shown in the following examples, but as described in the above application, other 6-methoxytetrahydropyranyl, 6-substituted tetrahydropyranyl groups such as 6-carbomethoxytetrahydropyranyl or acetoxymethyltetrahydropyranyl group; Alkyloxyethyl groups such as tetrahydrofuranyl group, 1-methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 1-butyoxyethyl, 1-isobutyoxyethyl, 1- (6-methylheptyloxy) ethyl or cyclohexyloxyethyl group Using the dihydropyran compound, dihydrofuran compound, alkylvinyl ether, etc. which can donate, preparation of the derivative which substituted the said group is also possible.

이들 테트라히드로피라닐화 또는 테트라히드로푸라닐화 또는 에에테르화(이들은 널리 총칭해서 에에테르화하고 호칭하는 경우도 있다)에 사용되는 무수의 유기용매로서는 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드(DMF), 테트라히드로푸란(THF), 디메닐술폭시드(DMSO), 디옥산 또는 아세트니트릴을 단일 또는 화합제로서 사용하는 공지의 방법을 사용할 수 있고, 이 경우에 사용하는 산촉매로서는 술폰산류가 바람직하게 사용되며, 특히 P-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 도는 DL-칸퍼술폰산이 바람직하게 사용되지만, 물론 이것에 한정되는 것은 아니다. 이들 용매와, 산촉매와의 조합의 예로서는 무수의 DMF와 P-톨루엔술폰산, 무수 DMSO와 무수 THF의 혼합, 도는 무수 DMSO와 무수디옥산의 혼합과 P-톨루엔술폰산, 무수 DMF와 DL-칸퍼술폰산 등을 사용하여, 실온에서 20분 내지 50시간으로 에에테르화를 종료할 수 있다.Anhydrous organic solvents used for these tetrahydropyranylation or tetrahydrofuranylation or etherification (they may be generically generically etherified and named) include benzene, toluene, dimethylformamide (DMF) and tetrahydro. Known methods using furan (THF), dimenylsulfoxide (DMSO), dioxane or acetonitrile as single or compounding agents can be used, and sulfonic acids are preferably used as acid catalysts used in this case. P-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid and DL-canpersulfonic acid are preferably used, but are not limited thereto. Examples of the combination of these solvents and an acid catalyst include anhydrous DMF and P-toluenesulfonic acid, a mixture of anhydrous DMSO and anhydrous THF, or a mixture of anhydrous DMSO and dioxane anhydride, P-toluenesulfonic acid, anhydrous DMF and DL-canpersulfonic acid, and the like. The etherification can be completed in 20 minutes to 50 hours at room temperature using.

또, 탈할로겐화반응은 14-할로겐화물을 물과 혼합할 수 있는 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 등의 저급 알킬 또는 아세톤수 동을 사용하여, 알칼리의 존재하, 예를 들어 수산화나트륨의 존재하에서 실온 내지는 약간 가온상태에서 실시하여, 탈할로겐의 정도는 TLC 등에 의해 확인할 수 있다.The dehalogenation reaction is carried out in the presence of alkali, for example in the presence of sodium hydroxide, using a solvent capable of mixing the 14-halide with water, for example, lower alkyl or acetone copper such as methanol and ethanol. It can be performed at room temperature or slightly warmed, and the degree of dehalogen can be confirmed by TLC or the like.

본원 발명의 화합물은 사용하는 출발원료에 의해 염기의 형태, 또는 산부가염의 형태로 회수되지만, 유리의 것을 방법의 조염반응에 의해 산부가염으로 바꾸거나 반대로 산부가염을 유리의 염으로서 회수할 수 있다.The compound of the present invention is recovered in the form of a base or in the form of an acid addition salt by the starting material used, but it is possible to recover an acid addition salt into an acid addition salt by the salt formation reaction of the method or vice versa. .

본원 발명의 에에테르화에 의해 생성하는 테트라히드로피라닐화합물, 테트라히드로푸라닐화합물 또는 알콕시에틸화합물은 입체이성체중의 디아스테레오마 a,b의 혼합물로서 생성되며 이들은 공지의 방법에 의해 분리되어, 안트라사이클링글리코시드류의 정제에 사용되는 상법에 의해 정제된다.The tetrahydropyranyl compound, tetrahydrofuranyl compound or alkoxyethyl compound produced by the etherification of the present invention is produced as a mixture of diastereoma a, b in stereoisomers, which are separated by a known method, It refine | purifies by the conventional method used for refine | purifying anthracyccycling glycosides.

예를들면 반응생성물을 여과하여 고형물을 제거하고, 여액을 농축 건조시켜 얻은 조제(粗製)의 분말을 알루미나 도는 실리카겔 등을 사용하는 컬럼크로마토그래피, TLC등에 의해 정제한다. 디마스테레오머 a,b의 관계는 이 양화합물이 그 카아렐센터의 메틴, 프로톤의 케미컬싯프트가 다르므로, 4'-0-치환화합물의 카이럴센터가 절대구조 R와 S의 관계에 있는 것으로 생각된다.For example, the reaction product is filtered to remove solids, and the crude powder obtained by concentrating and drying the filtrate is purified by column chromatography, TLC or the like using alumina or silica gel. The relationship between the dimaster a and b is that the two compounds differ in the methine and proton chemical shifts of the Karelel center, so that the chiral center of the 4'-0-substituted compound has an absolute structure R and S. It is thought to be.

그리고, 본원 발명의 생성화합물은 여러가지 실험 동물종양에 대해 항암성을 나타내며, 의약으로서 사용 가능한 유용물질이고, 그 명세에 대해서는 앞서 기술한 출원명세서(일본국 특원소 54-110255)에 기재하고 있다.The produced compound of the present invention exhibits anticancer properties against various experimental animal tumors, and is a useful substance that can be used as a medicament. Details thereof are described in the aforementioned specification (Japanese Patent Application No. 54-110255).

다음에 본원 발명의 실시의 일례를 나타내지만, 본원 발명은 이것에 제한되는 것은 아니다.Next, an example of the practice of the present invention is shown, but the present invention is not limited thereto.

[실시예1]Example 1

4'-0-테트라히드로피라닐 아드리아마이신 a 및 b4'-0-tetrahydropyranyl adriamycin a and b

14-브롬다우노마이신염산염 6.0g을 건조디메틸름아미드 100ml에 용해한다. 디히드로피란 25ml및 DL-칸파술폰산 25mg을 가하여 15℃에서 6시간 반응시킨다. 반응경과를 실리카겔박층크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올=9:1(용))로 관찰하면, 출발물질의 소실과 함께, Rf치 0.32 및 0.44를 나타내는 새로운 2물질의 생성을 볼 수 있다. 반응액을 아세톤 1l, 물 500ml로 이루어진 혼액중에 부어, 심하게 휘저어 섞으면서, 0.5규정인산 3나트륨용액을 첨가하여, pH 11±0.1로 유지한다. 박층크로마토그래피로 검출하면, 상기 Rf치를 나타내는 물질이 점차 감소하여 Rf치 0.12 및 0.23을 나타내는 물질로 이행하는 것을 볼 수 있다. 25℃에서 1시간 반응시킨 다음 1규정염산을 가하여 중화한다. 반응액에서 아세톤을 감압하에 증발시켜 얻은 농축액을 염화메틸렌 500ml 및 20ml로 추출한다. 염화메틸렌층을 합하여, 물 500ml로 3회 씻고, 무수황산 나트륨을 가하여 건조한다. 염화메틸렌용액을 50g의 실리카컬럼(메르크사제키이제르겔 60,70∼230메시)을 통해서 목적물을 흡착시켜, 클로로포름 1l를 씻어서 클로로포름메탄올혼액으로 순차용출한다. 용출액은 200ml씩 분획하여, 각 분획중의 성분을 박층크로마로그래피로 검출한다. Rf치 0.23을 나타내는 분획을 모아 감압하에서 농축하면, 4'-0-테트라히드로피라닐아드리아마이신 b1.7g이 암적색고체로서 잔류했다(수율 29%). 잔류물을 염화메틸렌에서 재결정하여 순물질 0.54g이 얻어졌다. 분해점 191∼192℃6.0 g of 14-bromundoomycin hydrochloride is dissolved in 100 ml of dry dimethylmamide. 25 ml of dihydropyran and 25 mg of DL-canpasulfonic acid were added and reacted at 15 DEG C for 6 hours. Observation of the reaction by silica gel thin layer chromatography (chloroform: methanol = 9: 1 (for use)) shows the formation of new two substances with Rf values of 0.32 and 0.44, together with the disappearance of the starting materials. The reaction solution is poured into a mixed solution of 1 L of acetone and 500 ml of water, and vigorously stirred and mixed, and 0.5 trisodium phosphate solution is added to maintain the pH at 11 ± 0.1. When detected by thin layer chromatography, it can be seen that the substance showing the Rf value gradually decreases and moves to the substance showing the Rf values 0.12 and 0.23. The reaction is carried out at 25 ° C. for 1 hour, and then neutralized by adding 1N hydrochloric acid. The concentrated solution obtained by evaporating acetone under reduced pressure from the reaction solution is extracted with 500 ml and 20 ml of methylene chloride. The methylene chloride layers were combined, washed three times with 500 ml of water, and dried by adding anhydrous sodium sulfate. The methylene chloride solution is adsorbed through a 50 g silica column (60, 70-230 mesh, manufactured by Merck Co., Ltd.), and 1 l of chloroform is washed and sequentially eluted with a chloroform methanol mixture. The eluate is fractionated by 200 ml, and the components in each fraction are detected by thin layer chromatography. Fractions having an Rf value of 0.23 were collected and concentrated under reduced pressure, and b1.7 g of 4'-0-tetrahydropyranyl adriamycin remained as a dark red solid (yield 29%). The residue was recrystallized from methylene chloride to give 0.54 g of pure material. Decomposition point 191∼192 ℃

NMR(CDC1, ppm₃1.33(6'위), 1.50∼1.96(테트라히드로피라닐), 4.07(4위-0-메틸), 4.73(14위), 4.72(테트라히드로피라닐의 아노멜릭), 5.27(1'-위), 7.31∼8.06(1∼3위)NMR (CDC1, ppm ₃ 1.33 (6 'position), 1.50-1.96 (tetrahydropyranyl), 4.07 (4th-0-methyl), 4.73 (14th position), 4.72 (anomelic of tetrahydropyranyl), 5.27 (1'-top), 7.31-8.06 (1-3rd)

IR(KBr, cm^-1) 3680, 3530, 3390, 1720, 1618, 1578, 1407, 1294, 1209, 1121, 1110, 1075, 1000, 988, 960, 815, 761IR (KBr, cm ^-1 ) 3680, 3530, 3390, 1720, 1618, 1578, 1407, 1294, 1209, 1121, 1110, 1075, 1000, 988, 960, 815, 761

[α]_D ¹⁹+202.7℃ (C=0.75, CHCl₃)[α] _D ¹⁹ +202.7 ° C (C = 0.75, CHCl ₃ )

Rf치 0.13을 나타내는 분획으로부터는 4'-0-테트라히드로피라닐아드리아마이신 a 0.65g이 얻어졌다.0.65 g of 4'-0-tetrahydropyranyl adriamycin a was obtained from the fraction showing an Rf value of 0.13.

[실시예 2]Example 2

4'-0-테트라히드로피라닐아드리아마이신 a 및 b4'-0-tetrahydropyranyladriamycin a and b

다우노마이신염산염 226mg을 무수메탄올 4ml에 용해하여, 오르트개미산메틸 0.2ml 및 디옥산 8ml을 가한다. 이어서 취소의 염화메틸렌용액(10% W/V) 0.83ml을 첨가하여 25℃에서 40분간 반응시킨다. 반응액을 건조에에테르 50ml중에 비워, 생긴 침전물을 원심분리기에 의해 압축해서 상징액(上澄液)을 버린다. 침전물을 건조에에테르 5ml로 2회 씻고, 다시 아세톤 12ml을 가하여, 25℃에서 1시간 휘저어 섞는다. 반응액을 재차 원침처리(遠沈處理)하여, 침전물을 에에테르로 2회 씻고, 이어서 건조하면, 적색분말상의 14-브롬다우노마이신염산염 226mg이 얻어졌다(수율 87%). 본 물질을 건조디멜틸포름아미드 7ml에 용해하고, 디히드로피란 2ml 및 P-톨루엔술폰산무수물 10mg을 가하고 20℃에서 3시간 반응시킨다. 반응액을 아세톤 60ml, 물 30ml의 혼액중에 붓고, 1규정수산화나트륨을 가하여 pH 11.0∼11.5에 30분 유지하고, 다시 회염산을 가하여 중화한다. 반응액보다 대부분의 아세톤을 감압유거하여 얻을 농축액을 클로로포름 30ml로 3회 추출한다. 각 클로로포름층을 합하여, 3회 수세하고 나서, 무수황산나트륨으로 건조한다. 클로로포름용액을 감압농축하여 얻은 암적색 고체를 실리카겔박층크로마토그래피판(메르크사제 실리카겔 60, 20×20cm 두께 2mm)상에서 정제한다. 클로로포름-메탄올=9:1비의 혼합용매로 전개하였더니 양호한 분리가 행해졌다. Rf치 0.23을 나타내는 부분을 실리카겔 분말과 함께 긁어내어, 클로로포름-메탄올=2:1비의 혼합용매로 추출해서 얻은 용액을 농축하면, 적갈색 고체로서, 4'-0-테트라히드로피라닐아드리아마이신 b54mg이 얻어졌다(통산수율 16%).226 mg of daunomycin hydrochloride is dissolved in 4 ml of anhydrous methanol, and 0.2 ml of methyl ortho formate and 8 ml of dioxane are added. Subsequently, 0.83 ml of canceled methylene chloride solution (10% W / V) was added, and the mixture was reacted at 25 ° C for 40 minutes. The reaction solution is emptied in 50 ml of dry ether, and the resulting precipitate is compressed by a centrifuge to discard the supernatant. The precipitate was washed twice with 5 ml of dry ether, 12 ml of acetone was added again, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. The reaction solution was once again centrifuged, and the precipitate was washed twice with ether, and then dried to give 226 mg of 14-brom Daunomycin hydrochloride in red powder (yield 87%). This substance is dissolved in 7 ml of dry dimethylylformamide, 2 ml of dihydropyran and 10 mg of P-toluenesulfonic anhydride are added and reacted at 20 ° C for 3 hours. The reaction solution is poured into a mixture of 60 ml of acetone and 30 ml of water, added with 1 N sodium hydroxide, and maintained at pH 11.0-11.5 for 30 minutes. The acetone obtained by distilling off most of acetone from the reaction solution was extracted three times with 30 ml of chloroform. Each chloroform layer is combined, washed three times, and dried over anhydrous sodium sulfate. The dark red solid obtained by concentrating a chloroform solution under reduced pressure is refine | purified on the silica gel thin layer chromatography board (silica gel 60 by Merck, 20 * 20cm thickness 2mm). When developed with a mixed solvent of chloroform-methanol = 9: 1 ratio, favorable separation was performed. The part showing Rf value 0.23 was scraped off with silica gel powder, and the solution obtained by extracting with a mixed solvent of chloroform-methanol = 2: 1 ratio was concentrated. As a reddish brown solid, 4'-0-tetrahydropyranyl adriamycin b54mg Was obtained (16% yield).

Rf치 0.13의 부분을 마찬가지로 처리하여, 4'-0-테트라히드로피라닐아드리아마이신 a 39mg이 얻어졌다(통산수율 16%).A portion of Rf value 0.13 was similarly treated to obtain 39 mg of 4'-0-tetrahydropyranyl adriamycin a (16% yield).

[실시예 3]Example 3

4'-0-테트라히드로프라닐아드리아마이신4'-0-tetrahydropranyl adriamycin

14-브롬다우노마이신 염산염 1.10g을 디메틸포름아미드 30ml로 용해하고, 디히드로푸란 0.2ml 및 DL-칸퍼술폰산 소량을 첨가하여, 20∼25℃에서 3시간 반응시킨다. 반응액을 아세톤 200ml과 물 100ml의 혼합중에 부어, 심하게 휘저어 섞으면서, 0.5 규정인산 3 나트륨 용액을 가하여, pH 11±0.1로 1시간 유지한다. 1규정염산으로 반응액을 중화하여, 아세톤을 감압하에 증발시킨다. 농축액을 염화메틸렌 50ml로 2회 추출하여, 염화메틸렌층을 3회 수세한다. 염화메틸렌용액을 20g의 실리카겔컬럼(메르크사제 실리카겔 60)에 통하면 목적물이 흡착한다. 클로로포름 메탄올혼액으로 순차용출하고, 용출분획을 박층크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1(용))으로 검출하여, Rf치 0.16 및 0.19를 나타내는 물질의 분획을 모은다. 용액을 농축건고하면, 암적색 고체의 4'-0-테트라히드로푸라닐아드리아마이신 350mg이 얻어졌다(수율 33%).1.10 g of 14-bromundoomycin hydrochloride is dissolved in 30 ml of dimethylformamide, 0.2 ml of dihydrofuran and a small amount of DL-canpersulfonic acid are added and reacted at 20 to 25 ° C for 3 hours. Pour the reaction solution into a mixture of 200 ml of acetone and 100 ml of water, and stir vigorously to add 0.5 sodium triphosphate solution to maintain the pH at 11 ± 0.1 for 1 hour. The reaction solution is neutralized with 1N hydrochloric acid, and the acetone is evaporated under reduced pressure. The concentrate was extracted twice with 50 ml of methylene chloride, and the methylene chloride layer was washed three times. When the methylene chloride solution is passed through a 20 g silica gel column (Silica gel 60 manufactured by Merck), the target product is adsorbed. Elution was carried out sequentially with chloroform methanol mixture, and the elution fraction was detected by thin layer chromatography (chloroform: methanol = 9: 1 (for)) to collect fractions of substances having Rf values of 0.16 and 0.19. When the solution was concentrated to dryness, 350 mg of 4'-0-tetrahydrofuranyl adriamycin as a dark red solid was obtained (yield 33%).

분해점 189∼194℃Decomposition point 189 ~ 194 ℃

NMR(CDCl_3,ppm) 1.25∼1.27(6'-메틸), 1.67∼2.30(테트라히드로푸라닐), 4.07(4위-0-메틸), 4.75(14위), 5.17, 5.38(테트라히드로푸라닐의 아노멜릭), 5.30(1'위) 7.30 8.07(1∼3위)NMR (CDCl _3, ppm) 1.25-1.27 (6'-methyl), 1.67-2.30 (tetrahydrofuranyl), 4.07 (4th-0-methyl), 4.75 (14th), 5.17, 5.38 (tetrahydrofura) Neil's Anomelic), 5.30 (1 ') 7.30 8.07 (1-3)

Claims (1)

다우노마이신 또는 그 염을 불활성 유기용매의 존재하에서 할로겐화한 다음, 아세톤으로 처리하여, 하기 I식으로 표시되는 14-할로게노다우노마이신, 또는 그 염을 유기용매 중에서, 산촉매의 존재하에 있어서, 디히드로피란 2-아세톡시메틸-3, 4-디히드로-2H-피란, 2-메톡시-3, 4-디히드로-2H-피란 2-카르보메톡시-3, 4-디히드로-2H-피란과 같은 디히드로피란유도체 ; 디히드로푸란, 디히드로푸란유도체 ; 메틸비닐에에테르, 부틸비닐에에테르, 이소부틸비닐에에테르, 6-메틸헵틸비닐에에테르, 시클로헥실비닐에에테르와 같은 알킬비닐에에테르를 반응시켜 얻어지는 다음의 일반식 Ⅱ로 표시되는 14-할로겐다우노마이신 유도체 또는 그 염을 저급알코올 또는 아세톤수 중에서 알칼리처리하여 탈할로겐화하는 것을 특징으로 하는 다음의 일반식 Ⅲ으로 표시되는 안트라사이클린글리코시드 또는 그 산부가염의 제조법.Daunomycin or a salt thereof is halogenated in the presence of an inert organic solvent, followed by treatment with acetone, and the 14-halogenodaunomycin represented by the following formula (I) or a salt thereof in an organic solvent in the presence of an acid catalyst, Dihydropyran 2-acetoxymethyl-3, 4-dihydro-2H-pyran, 2-methoxy-3, 4-dihydro-2H-pyran 2-carbomethoxy-3, 4-dihydro-2H- Dihydropyran derivatives such as pyran; Dihydrofuran and dihydrofuran derivatives; 14-halogen represented by the following general formula II obtained by reacting alkyl vinyl ethers such as methyl vinyl ether, butyl vinyl ether, isobutyl vinyl ether, 6-methylheptyl vinyl ether, and cyclohexyl vinyl ether A process for producing an anthracycline glycoside represented by the following general formula (III) or an acid addition salt thereof, wherein the daunomycin derivative or salt thereof is alkali-treated by lower alcohol or acetone water to dehalogenate.

(식중, X는 할로겐원자를 나타냄)(Wherein X represents a halogen atom)

(식중, R²은 테트라히드로피라닐기 ; 6-아세톡시메틸테트라히드로피라닐기, 6-메톡시테트라히드로피라닐기, 6-카르보메톡시테트라히드로피라닐기와 같은 6-치환테트라히드로피라닐기 ; 테트라히드란푸라닐기 ; 1-메톡시에틸기, 1-에톡시에틸기, 1-브티록시에틸기, 1-이소브티록에틸기, 1-(6-메틸헵틸옥시) 에틸기 또는 시클로헥실옥시에틸기와 같은 알킬옥시에틸기를 나타내며, X는 할로겐원자를 나타냄).(Wherein R ² is a tetrahydropyranyl group; 6-substituted tetrahydropyranyl group such as 6-acetoxymethyltetrahydropyranyl group, 6-methoxytetrahydropyranyl group, 6-carbomethoxytetrahydropyranyl group; tetra Hydroxyfuranyl group; Alkyloxyethyl group, such as 1-methoxyethyl group, 1-ethoxyethyl group, 1-butyloxyethyl group, 1-isobutyrolethyl group, 1- (6-methylheptyloxy) ethyl group, or cyclohexyloxyethyl group X represents a halogen atom.

(식중, R¹은 Ⅱ식의 R¹과 같음)Wherein R ¹ is the same as R ^{1 in} Formula II