KR820000367B1 - 벤조산 유도체류의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 벤조산에 관한 것이다.
상기식에서
T'는 수소 또는 할로겐, 바람직하기로는 염소 또는 브롬이고,
W'는 카복실그룹, 이들의 에스테르 또는 염이고,
X'는
(상기 식에서
R1은 탄소수 2내지 8의 알킬알킬, 알킬 또는 할로겐에 의해서 치환될 수 있는 아르알킬, 페닐 또는 탄소수 5내지 8의 사이클로 알킬이고; R2는 수소 또는 할로겐, 바람직하기로는 염소 또는 브롬이며; R3는 탄소수 5내지 8의 알킬, 알킬 또는 할로겐에 의해서 치환될 수 있는 치환될 수 있는 아르알킬, 페닐 또는 탄소수 5내지 8인 사이클로 알킬이다)
Y'는 단일화학결합 또는 탄소수 1내지 3의 탄화수소 연쇄이며;
Z'는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알콕시, 알콕시 또는 알케닐옥시이다.
상기 정의에서 알콕시, 알켄옥시, 알콕시 알콕시와 알킬아미노에서의 알킬잔기, 또는 알케닐과 알킬은 탄소수가 많지 않은 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기이다.
탄소수가 최고 6까지의 알킬, 알콕시, 알콕시, 알콕시 또는 알켄옥시그룹인 화합물들이 가장 바람직하다.
상기 정의에 따른 할로겐중에서 무엇보다도 염소와 브롬이 가장 바람직하며, 상응하는 요드화합물은 추천할 만 한 것이 못된다. Y'는 2개의 탄소를 갖는 탄화수소 브릿지가가 바람직하며 이 부분은 알킬그룹에 의해서 치환될 수 있다.
－CH2－CH2또는 －CH(CH3)－CH2그룹이 특별히 추천 할 만한 것이다. 탄소수 3이상의 다른 선상 또는 측쇄 탄화수소 브릿지는 바람직하지 못하다.
본 발명에 따른 화합물의 제조방법은 다음과 같다.
다음 일반식(Ⅱ)의 아미노화합물 또는 이들의 포밀 화합물을 일반식 X'COOH의 반응성유도체와 반응시키고 임의로 포밀기를 분리시키고 얻어진 화합물을 이들의 유리산 또는 에스테르 또는 염으로 임의전환시킨다.
상기의 출발물질인 아미노화합물은 기지이고 유사한 화합물을 제조하는 기지공정에 따라 어렵지 않게 제조될 수 있다.
이들 아미노 화합물을 염기 존재하에서 X'COOH의 반응유도체, 예를 들면 할라이드류, 안하이드라이드류혼합된 안하이드라이드류, 아자이드류 또는 에스테르류와 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명화합물은 혈당－저하효과가 있으며, 화합물 자체를 그대로 또는 이들의 염 또는 에스테르류로 하여 토끼에게 10내지 400mg/kg 바람직하기로는 100mg/kg을 투여하여 하게도른－젠센의 방법, 또는 자동분석법에 의해 장기간 동안 혈당농도를 측정하면 본 혈당저하효과를 증명할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당뇨병 치료를 위해 혈당저하작용을 갖는 경구투여용 생성물 제조에 사용되고 자연그대로 사용할 수 있거나 또는 이들의 염형태 또는 에스테르류의 형태로 투여하거나 또는 염을 형성하기 위한 물질 예를 들면 알카리화제 즉 알카리금속 또는 알카리토류금속 수산화물, 탄산염류 또는 중탄산염류의 존재하에 투여하기도 한다. 적합한 의약생성물은 정제형태로 본 발명의 화합물에 부가하여 활석, 전분, 유당, 트라가칸트 또는 마그네슘 스테아레이트 같은 통상의 담체 또는 보조제를 포함한다. 활성성분으로서 본 발명화합물을 포함하는 약제, 예를 들어 정제 또는 부가제첨가(또는 부가제 없는) 산제는 적합한 용량 투여형태를 취한다. 단위당 투여량은 0.1내지 2g, 바람직하기로는 0.5내지 1g이다.
이러한 범위이상 또는 이하의 용량을 투여할 수 있으며 바람직하다면 투여하기 전에 분배 또는 복합할 수 있다.
본 발명의 벤조산 유도체는 당뇨병치료를 위하여 자연그대로 사용하거나 또는 다른 당노병치료제 즉, 혈당저하 작용을 갖는 설포닐우레아류, 뿐만 아니라 다른 화학구조를 갖는 비구아니드류, 특히 페닐에틸－비구아니드 또는 디메틸 비구아니드와 혼합하여 사용할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명 화합물의 합성을 위한 다양한 공정을 보여주며 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
[실시예 1]
4－(2－＜부톡시－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산
2－부톡시－니코틴산(아세트산 에틸에스테르로부터, 융점 54내지 56℃) 6.5g을 테트라하이드로푸란 150ml에 용해시킨다. 트리에틸아민 14.5ml을 첨가후 욕을 0℃로 냉각하고 클로로포름산 메틸에스테르 3.2ml를 적가한다. 진탕을 0℃에서 1시간 동안 계속한 후 4－(2－아미노에틸)－벤조산 에틸에스테르－하이드로 클로라이드 7.6g을 첨가하여 진탕을 0℃에서 1시간 동안 계속하고 계속하여 상온에서 4시간 동안 진탕시킨다. 욕을 증발시키고 잔류물을 아세트산 에틸 에스테르와 혼합한다. 물, 탄산수소나트륨용액, 묽은 염산과 물로 세척한 후 이 아세트산 에틸에스테르 용액을 건조시키고 감압하에서－증발시킨다. 얻어진 4－(2－＜2－부톡시－니코틴아미도＞－메틸)－벤조산 에틸 에스테르를 2N 수산화나트륨 용액 25m와 에탄올 50ml 중에서 3시간 동안 환류시킨다. 용매를 증류제거한 후, 생성물을 묽은 아세트산으로 산성화시키고 흡인여과한 다음 아세트산 에스테르로부터 재결정시킨다. 수득된 4－(2－＜2－부톡시－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산은 융점이 147내지 149℃이다.
유사한 방법으로 다음과 같은 것이 얻어진다. 2－사이클로헥실옥시－니코틴산(에탄올로부터 재결정 융점 57내지 58℃)으로부터 4－(2－＜2－사이클로헥실옥시－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산 융점 212내지 213℃ (메탄올/디옥산으로부터 재결정),
2－부톡시－5－클로로－니코틴산(아세틴산(에틸에스테르로부터 재결정 융점 99내지 101℃)으로부터 4－(2－＜2－부톡시－5－클로로－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산 융점 164내지 166℃ (메탄올/아세틴산 에틸에스테르로부터 재결정),
2－페녹시－니코틴산(아세틴산 에틸 에스테르로부터 재결정 융점 181내지 182℃)으로부터 4－(2－＜2－페녹시－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산 융점 162내지 163℃ (메탄올로부터 재결정),
2－에톡시－니코틴산(에탄올로부터 재결정 융점 89내지 91℃)으로부터, 4－(2－＜2－에톡시－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산 융점 138내지 140℃ (에탄올로부터 재결정),
2－에톡시－5－클로로－니코틴산(에탄올로부터 재결정 융점 115내지 117℃)으로부터 4－(2－＜2－에톡시－5－클로로－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산 융점 150내지 151℃ (메탄올로부터 재결정),
2－프로폭시－니코틴산(에탄올로부터 재결정 융점 48내지 50℃)으로부터 4－(2－＜2－프로폭시－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산 융점 157내지 158℃ (메탄올로부터 재결정),
2－클로로－2－프로폭시-니코틴산(에탄올로부터 재결정 융점 102내지 103℃)으로부터 4－(2－＜5－클로로－2－프로폭시－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산 융점 173내지 174℃ (아세틴산 에틸에스테르로부터 재결정),
2－펜틸옥시－니코틴산(융점 37내지 39℃)으로부터 4－(2－＜2－펜틸옥시－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산 융점 154내지 156℃ (에탄올로부터 재결정),
5－클로로－2－펜틸옥시니코틴산(에탄올/H2O로부터 재결정 융점 98내지 100℃)으로부터 4－(2－＜5－클로로－2－펜틸옥시－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산 융점 125내지 127℃ (에탄올로부터 재결정),
2－옥틸옥시－니코틴산(융점 53내지 54℃)으로부터 4－(2－＜2－옥틸옥시－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산 융점 104내지 106℃ (에탄올로부터 재결정),
5－클로로－2－옥틸옥시ㅡ니코틴산(에탄올로부터 재결정 융점 98내지 100℃)으로부터 4－(2－＜5－클로로－2－옥틸옥시－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산 융점 115내지 117℃ (에탄올로부터 재결정),
5－클로로－2－사이클로헥실옥시ㅡ니코틴산(아세틴산 에틸에스테르로부터 재결정 융점 65내지 67℃)으로부터 4－(2－＜5－클로로－2－사이클로헥실옥시－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산 융점 165내지 167℃ (에탄올로부터 재결정),
2－벤질옥시－니코틴산(에탈올로부터 재결정 융점 57내지 58℃)으로부터 4－(2－＜2－벤질옥시－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산 융점 184내지 185℃ (메탄올로부터 재결정),
[실시예 2]
4－(2－＜1－벤질－1,2－디하이드로－2－옥소－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산
아세톤 20ml을 상응하는 량(1물)의 아세테이트 나트륨을 포함하는 약 1몰의 3－(2－아미노에틸)－벤조산 용액 16ml에 첨가하고 여기에 1－벤질－1,2－디하이드로－2－옥소－니코틴산 클로라이드(1－벤질－1,2－디하이드로－2－옥소－니코틴산과 티오닐 클로라이드로부터 제조된) 3.7g을 진탕 냉각하면서 첨가한다. 진탕을 상온에서 1시간 동안 게속하고 아세톤을 감압하에서 제거한 후 묽은 염산을 잔류물에 첨가한다. 침전된 생성물을 흡인여과하고 묽은 암모니아수로부터 재침전시키고 묽은 메탄올로 재결정화시키면 융점 150내지 152℃와 171내지 173℃인 4－(2－＜1－벤질디하이드로－1,2－2－옥소－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산이 얻어진다. 유사한 방법으로 다음과 같은 것이 얻어진다:
1－사이클로헥실－1,2－디하이드로－2－옥소－니코틴산 클로라이드로부터 4－(2－＜1－사이클로헥실－1,2－디하이드로－2－옥소－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산 융점 176℃ (에탄올로부터 재결정),
1－(4－메틸사이클로헥실)－1,2－디하이드로－2－옥소－니코틴산 클로라이드로부터 4－(2－＜1－(4－메틸사이클로헥실)－1,2－디하이드로－2－옥소－니코틴아미도＞－에틸)벤조산 융점 202℃ (에탄올로부터 재결정),
[실시예 3]
4－(2－＜2－에톡시－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산
융점 205내지 206℃ (아세틴 에스테르로부터)인－4－(2－클로로－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산(연속 검화법에 의해 2－클로로－니코틴산과 4－(2－아미노에틸)－벤조산 에틸 에스테르－하이드로클로라이드의 혼합 무수물로부터 제조된) 1.52g을 소디움 0.23g을 함유한 에탄올용액 50ml에 용해시킨다. 욕을 2시간 환류시키며 감압하에서 농축, 물에 용해하고 묽은 아세트산으로 산성화시킨다. 생성물을 클로로포름에 용해하여 추출(2번)하고 클로로포름층을 황산 나트륨상에서 건조 농축시킨다. 고체잔류물을 에탄올로 재결정화시켜 얻어진 4－(2－＜2－에톡시－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산은 융점 138내지 140℃이다. 실시예 1에 따라 얻어진 산과 함께 혼합된 융점은 저하없음.
[실시예 4]
4－(2－＜2－에톡시－5－클로로－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산
4－(2－＜2－에톡시－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산 3.14g을 물 200ml에 현탁시키고 60내지 70℃ 온도를 갖는 오일욕에서 3시간 가열한다. 진탕하면서 기체상의 염소를 현탁액에 도입한다. 반응이 완결된 후 (박층 크로마토 그라피에 의해서)욕을 냉각하고 침전물을 흡인여과하여 메탄올로 재결정화시킨다. 얻어진 4－(2－＜2－에톡시－5－클로로－니코틴아미도＞－에틸)－벤조산은 융점이 150내지 151℃이고 실시예 1에 따라 얻어진 물질과 함께 혼합된 융점에서 저하없음을 보여준다.
Claims (1)
- 일반식(Ⅱ)의 아미노 화합물 또는 이의 포밀 화합물을 일반식 X'COOH의 반응유도체와 반응시킨 후, 생성물중의 포밀기는 제거시킴을 특징으로하여 일반식(Ⅰ)의 벤조산 유도체를 제조하는 방법
상기 식에서 T'는 수소 또는 할로겐, 특히 염소 또는 브롬이며, W'는 카복실그룹, 이들의 에스테르 또는 염이며,
[상기식에서, R1은 탄소수 2내지 8의 알킬, 알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수도 있는 아르알킬, 페닐 또는 탄소수 5내지 8의 사이클로알킬이고, R2는 수소 또는 할로겐, 특히 염소 또는 브롬이며, R3는 탄소수 5내지 8의 알킬, 알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수도 있는 아르알킬, 페닐 또는 탄소수 5내지 8의 사이클로 알킬이다]Y'는 탄소수 1내지 3의 탄화수소 연쇄 또는 단일화학결합이며, Z는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시알콕시 알콕시 또는 알케닐옥시이다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR7701677A KR820000367B1 (ko) | 1977-09-24 | 1977-09-24 | 벤조산 유도체류의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| KR7701677A KR820000367B1 (ko) | 1977-09-24 | 1977-09-24 | 벤조산 유도체류의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| KR820000367B1 true KR820000367B1 (ko) | 1982-03-25 |
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ID=19204623
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR7701677A KR820000367B1 (ko) | 1977-09-24 | 1977-09-24 | 벤조산 유도체류의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR820000367B1 (ko) |
-
1977
- 1977-09-24 KR KR7701677A patent/KR820000367B1/ko active
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