JP2019511564A - アミノチアゾール化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1はHであり、
XはO又はNRaであり、RaはH又はC1〜6アルキルであり、
YはCRbRc又はNRdであり、ここで、Rb及びRcが各々独立してH、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル若しくはアミノであり、RdがH若しくはC1〜6アルキルであるか、又はRbがRa、Rbに結合した炭素原子及びRaに結合した窒素原子と共にC3〜10ヘテロシクロアルキルであるか、又はRdがRa、並びにRd及びRaに結合した窒素原子と共にC3〜10ヘテロシクロアルキルであり、
R2は−CH2CH2Re又はNRfRgであり、ここで、ReはH、ハロ、C1〜6アルキル又はORhであり、Rf及びRgは各々独立してC1〜6アルキル又はC3〜8シクロアルキルであり、RhはH若しくはC1〜6アルキルであるか、又はRhがRd、Rhに結合した酸素原子及びRdに結合した窒素原子と共にC3〜10ヘテロシクロアルキルであり、
R3及びR4は各々独立してH、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
mは1、2、3又は4であり、
nは1又は2である)のアミノチアゾール化合物に関する。
化合物1を、Chen et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 100, 151-161に記載の合成法に従って調製した。
1−(5−エチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(4−(2−((6−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−イル)フェニル)尿素(HCl塩)
1−(5−エチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(4−(2−((6−(2−モルホリノエトキシ)ピリミジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−イル)フェニル)尿素(HCl塩)
1−(5−エチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(4−(2−((6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−イル)フェニル)尿素(HCl塩)
1−(5−エチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(4−(2−((6−(4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−イル)フェニル)尿素(HCl塩)
1−(5−エチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(4−(2−((6−(4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−イル)フェニル)尿素(HCl塩)
1−(5−エチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−((6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−イル)フェニル)尿素(遊離塩基)
1−(5−(tert−ブチル)イソオキサゾール−3−イル)−3−(4−(2−((6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−イル)−2−メチルフェニル)尿素(遊離塩基)
1−(5−エチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(4−(2−((6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−イル)−2−メチルフェニル)尿素(HCl塩)
1−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−3−(4−(2−((6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−イル)−2−メチルフェニル)尿素(HCl塩)
1−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−((6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−イル)フェニル)尿素(HCl塩)
1−(5−エチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(4−(2−((6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−イル)フェニル)尿素(HCl塩)
1−(5−エチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−((6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−イル)フェニル)尿素(HCl塩)
1−(5−エチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(4−(2−((6−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−イル)−2−メチルフェニル)尿素(HCl塩)
1−(4−(2−((6−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−イル)−2−メチルフェニル)−3−(5−エチルイソオキサゾール−3−イル)尿素(HCl塩)
1−(4−(2−((6−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(5−エチルイソオキサゾール−3−イル)尿素(HCl塩)
1−(4−(2−((6−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−イル)フェニル)−3−(5−エチルイソオキサゾール−3−イル)尿素(HCl塩)
1−(4−(2−((6−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−イル)−2−メチルフェニル)−3−(5−エチルイソオキサゾール−3−イル)尿素(HCl塩)
1−(4−(2−((6−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−イル)フェニル)−3−(5−エチルイソオキサゾール−3−イル)尿素(HCl塩)
1−(4−(2−((6−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(5−エチルイソオキサゾール−3−イル)尿素(HCl塩)
キナーゼ阻害データは、SelectScreen(商標) Biochemical Kinase Profiling Serviceによって得られた。
AC220は、FLT3−遺伝子内縦列重複(FLT3−ITD)突然変異体に対して高い効力を発揮する臨床試験中の小分子FLT3阻害剤である。臨床的に関連するAC220耐性付与突然変異はFLT3キナーゼドメイン中の残基、例えばITD−D835Y、ITD−D835V、ITD−D835F、ITD−F691L及びITD−F691Iに制限されている。
以下のように経口投与した場合の式(I)の化合物のin vivo曝露を評価するために研究を行った。
以下のように、式(I)の化合物のin vivo有効性、すなわち腫瘍成長阻害(TGI)を評価する研究を行った。
以下のように式(I)の化合物のin vivo毒性を評価するために研究を行った。
本明細書に開示される特徴の全てを任意の組合せで組み合わせてよい。本明細書に開示されるそれぞれの特徴は、同じ目的、同等の目的又は類似の目的にかなう代替的な特徴によって置き換えることができる。このように、表現上特に記載が無い限り、開示されるそれぞれの特徴は、一連の包括的な同等の特徴又は類似の特徴の一例に過ぎない。
Claims (32)
- 式(I):
R1はHであり、
XはO又はNRaであり、RaはH又はC1〜6アルキルであり、
YはCRbRc又はNRdであり、ここで、Rb及びRcが各々独立してH、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル若しくはアミノであり、RdがH若しくはC1〜6アルキルであるか、又はRbがRa、Rbに結合した炭素原子及びRaに結合した窒素原子と共にC3〜10ヘテロシクロアルキルであるか、又はRdがRa、並びにRd及びRaに結合した窒素原子と共にC3〜10ヘテロシクロアルキルであり、
R2は−CH2CH2Re又はNRfRgであり、ここで、ReはH、ハロ、C1〜6アルキル又はORhであり、Rf及びRgは各々独立してC1〜6アルキル又はC3〜8シクロアルキルであり、RhはH若しくはC1〜6アルキルであるか、又はRhがRd、Rhに結合した酸素原子及びRdに結合した窒素原子と共にC3〜10ヘテロシクロアルキルであり、
R3及びR4は各々独立してH、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
mは1、2、3又は4であり、
nは1又は2である)の化合物。 - 式(II):
- YがNRdであり、R2が−CH2CH2Reであり、ここで、ReはORhであり、RhはRd、Rhに結合した酸素原子及びRdに結合した窒素原子と共にC3〜10ヘテロシクロアルキルであり、R3がH、ハロ又はC1〜6アルキルであり、R4がC1〜6アルキル又はC3〜10シクロアルキルである、請求項2に記載の化合物。
-
- 式(II):
- YがCRbRcであり、ここで、RbはRa、Rbに結合した炭素原子及びRaに結合した窒素原子と共にC3〜10ヘテロシクロアルキルであり、RcはH、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル又はアミノであり、
R2がNRfRgであり、Rf及びRgは各々独立してC1〜6アルキル又はC3〜8シクロアルキルであり、
R3がH、ハロ、C1〜6アルキル又はC3〜10シクロアルキルであり、
R4がC1〜6アルキル又はC3〜10シクロアルキルである、請求項5に記載の化合物。 - RbがRa、Rbに結合した炭素原子及びRaに結合した窒素原子と共にピロリジニル又はピペリジニルである、請求項6に記載の化合物。
- YがNRdであり、ここで、RdはRa、並びにRd及びRaに結合した窒素原子と共にC3〜10ヘテロシクロアルキルであり、
R2が−CH2CH2Reであり、ここで、ReはH、ハロ、C1〜6アルキル又はORhであり、RhはH又はC1〜6アルキルであり、
R3がH、ハロ、C1〜6アルキル又はC3〜10シクロアルキルであり、
R4がC1〜6アルキル又はC3〜10シクロアルキルである、請求項5に記載の化合物。 - RdがRa、並びにRd及びRaに結合した窒素原子と共にピペラジニルである、請求項8に記載の化合物。
-
- 式(I):
R1はC1〜6アルキル又はC1〜6チオアルキルであり、
XはO又はNRaであり、RaはH又はC1〜6アルキルであり、
YはCRbRc又はNRdであり、ここで、Rb及びRcが各々独立してH、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル若しくはアミノであり、RdがH若しくはC1〜6アルキルであるか、又はRbがRa、Rbに結合した炭素原子及びRaに結合した窒素原子と共にC3〜10ヘテロシクロアルキルであるか、又はRdがRa、並びにRd及びRaに結合した窒素原子と共にC3〜10ヘテロシクロアルキルであり、
R2は−CH2CH2Re又はNRfRgであり、ここで、Reはハロ、C1〜6アルキル又はORhであり、Rf及びRgは各々独立してC1〜6アルキル又はC3〜8シクロアルキルであり、RhはH若しくはC1〜6アルキルであるか、又はRhがRd、Rhに結合した酸素原子及びRdに結合した窒素原子と共にC3〜10ヘテロシクロアルキルであり、
R3はH、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
R4はハロ、シアノ、C2〜6アルキル、C2〜6アルコキシル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
mは1、2、3又は4であり、
nは1又は2である)の化合物。 - 式(II):
- 式(II):
- YがCRbRcであり、ここで、RbはRa、Rbに結合した炭素原子及びRaに結合した窒素原子と共にC3〜10ヘテロシクロアルキルであり、RcはH又はC1〜6アルキルであり、
R2がNRfRgであり、Rf及びRgは各々独立してC1〜6アルキル又はC3〜8シクロアルキルであり、
R3がH、ハロ、C1〜6アルキル又はC3〜10シクロアルキルであり、
R4がC1〜6アルキル又はC3〜10シクロアルキルである、請求項13に記載の化合物。 - RbがRa、Rbに結合した炭素原子及びRaに結合した窒素原子と共にピロリジニル又はピペリジニルである、請求項14に記載の化合物。
-
- YがNRdであり、ここで、RdはRa、並びにRd及びRaに結合した窒素原子と共にC3〜10ヘテロシクロアルキルであり、
R2が−CH2CH2Reであり、ここで、Reはハロ、C1〜6アルキル又はORhであり、RhはH又はC1〜6アルキルであり、
R3がH、ハロ、C1〜6アルキル又はC3〜10シクロアルキルであり、
R4がC1〜6アルキル又はC3〜10シクロアルキルである、請求項13に記載の化合物。 - RdがRa、並びにRd及びRaに結合した窒素原子と共にピペラジニルである、請求項17に記載の化合物。
- R1が−CH3である、請求項18に記載の化合物。
-
- R1が−SCH3である、請求項18に記載の化合物。
-
- 薬学的に許容可能な担体と請求項1に記載の化合物とを含む医薬組成物。
- 薬学的に許容可能な担体と請求項11に記載の化合物とを含む医薬組成物。
- プロテインキナーゼを阻害する方法であって、該プロテインキナーゼと有効量の請求項1に記載の化合物とを接触させることを含む、方法。
- プロテインキナーゼを阻害する方法であって、該プロテインキナーゼと有効量の請求項11に記載の化合物とを接触させることを含む、方法。
- プロテインキナーゼに関連した癌を治療する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- プロテインキナーゼに関連した癌を治療する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項11に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 前記癌が急性骨髄性白血病、緑色腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、骨髄異形成症候群、膵癌、膀胱癌、大腸癌、乳癌、***癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、妊娠性絨毛疾患、胃癌、胆管癌、胆嚢癌、小腸癌、食道癌、口腔咽頭癌、下咽頭癌、眼癌、神経癌、頭頸部癌、黒色腫、形質細胞腫、内分泌腺新生物、神経内分泌癌、脳腫瘍、骨癌又は肉腫である、請求項27に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼがFMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)、FMS様チロシンキナーゼ4(FLT4)、オーロラキナーゼ(AURK) A、AURK B、血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR) A、PDGFR B、c−Src(SRC)、チロシン−プロテインキナーゼLyn(LYN) A、LYN B、トランスフェクション時再構成チロシンキナーゼ(RET)、コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ(LCK)、ガードナー−ラシードネコ肉腫ウイルス性(v−fgr)癌遺伝子ホモログ(FGR)、ジスコイジンドメイン受容体1(DDR1)、キナーゼ挿入ドメイン受容体(KDR)、トロポミオシン受容体キナーゼ(TRK) A、TRK B、Bリンパ球キナーゼ(BLK)、チロシン−プロテインキナーゼYes(YES1)、アベルソンマウス白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ1(ABL1)、チロシン−プロテインキナーゼKit(KIT)、二重特異性マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ1(MEK1)、インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4(IRAK4)、チロシン−プロテインキナーゼTek(TEK)、RET V804L、RET Y791F、FLT3 D835Y、PDGFR A V561D又はABL1 T315Iである、請求項27に記載の方法。
- 前記癌が急性骨髄性白血病、緑色腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、骨髄異形成症候群、膵癌、膀胱癌、大腸癌、乳癌、***癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、妊娠性絨毛疾患、胃癌、胆管癌、胆嚢癌、小腸癌、食道癌、口腔咽頭癌、下咽頭癌、眼癌、神経癌、頭頸部癌、黒色腫、形質細胞腫、内分泌腺新生物、神経内分泌癌、脳腫瘍、骨癌又は肉腫である、請求項28に記載の方法。
- 前記プロテインキナーゼがFLT3、FLT4、AURK A、AURK B、VEGFR、PDGFR A、PDGFR B、SRC、LYN A、LYN B、RET、CSF1R、LCK、FGR、DDR1、KDR、TRK A、TRK B、BLK、YES1、ABL1、KIT、MEK1、IRAK4、TEK、RET V804L、RET Y791F、FLT3 D835Y、PDGFR A V561D又はABL1 T315Iである、請求項28に記載の方法。
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