KR20240041719A - 신규한 티오펜 화합물 - Google Patents

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KR20240041719A
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이진희
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윤홍철
안경미
박준태
이정우
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일동제약(주)
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Abstract

본 발명은 신규한 티오펜 화합물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 KRAS 단백질 저해제로서 유용한 신규한 티오펜 화합물, 이성질체, 및 이를 포함하는 암 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

신규한 티오펜 화합물 {Novel thiophene compounds}
본 발명은 신규한 티오펜 화합물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 KRAS 단백질 저해제로서 유용한 신규한 티오펜 화합물, 이성질체, 및 이를 포함하는 암 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
RAS 유전자는 미토겐 활성화 단백질 키나아제(mitogen activated protein kinase, MAPK) 및 포스파티딜이노시톨 3 키나아제(phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K) 경로 내에서 신호 전달을 담당하며, 빈번한 돌연변이로 인해 종양 유전자로서 알려져 있다. RAS 유전자 패밀리는 KRAS, NRAS, 및 HRAS로 분류되는데, 이들 세 개의 유전자는 네 개의 단백질 즉, 스플라이스 변이체 K-Ras4A 및 K-Ras4B와, N-Ras 및 H-Ras를 인코딩한다. K-Ras는 Ras 유발 암(86%)에서 가장 빈번하게 돌연변이된 동형체(mutated isoform)이며 N-Ras(11%) 및 H-Ras(3%)가 그 뒤를 잇는다(비특허문헌 1). 예를 들어 췌장암, 폐암, 결장 선암종(colon adenocarcinoma), 결장직장암 및 직장 선암종(rectal adenocarcinomas)을 포함하는 암의 15.95%에서 KRAS의 발암성 변화가 관찰된다(비특허문헌 2).
대부분 코돈 12, 13, 61에 위치하는 기능 획득 오류 돌연변이(gain-of-function missense mutation)는 RAS 단백질을 항시(constitutively) 활성화하며, 다양한 유형의 인간 암에서 검출된다. 종양 Ras 돌연변이의 98%가 활성 부위 아미노산 잔기 G12, G13 및 Q61에서 발견되며, 이들 돌연변이는 고유(intrinsic) 및 GAP 매개 GTP 가수분해를 손상시킨다(비특허문헌 3). K-Ras G12 돌연변이(89%)가 인간 암에서 우세하며, G13 돌연변이(9%) 및 Q61 돌연변이(1%)가 그 뒤를 잇는다. 코돈 12 돌연변이 형태로는 코돈 12 Gly→Asp (G12D) (36%), 코돈 12 Gly→Val (G12V) (23%), 코돈 12 Gly→Cys (G12C) (14%)가 있으며, G12D는 코돈 12 변이 중에서 가장 흔한 돌연변이다. 또한, 코돈 13 Gly→Asp (G13D) (7%) 및 코돈 16 Gln→His (Q61H) (0.6%)의 돌연변이도 관찰된다(비특허문헌 1).
악성종양에서 KRAS의 잘 알려진 역할과 다양한 종양 유형에서 KRAS의 돌연변이 보고는 KRAS가 암 치료를 위한 효율적인 타겟이 될 수 있음을 보여준다. 돌연변이는 오랜 기간 의약품 개발이 어려운 타깃(undruggable target)이었으나 G12C에 대한 저분자화합물 치료제가 승인되어 저분자 치료제 개발의 가능성이 확인되었다(비특허문헌 4). 본 발명자들은 새로운 KRAS 저해제를 개발하여 본 발명을 완성하였다.
Scientific Reports 6(1):21949 J Cancer Metastasis Treat 2021;7:26 Cancer Biol Ther. 2006 August; 5(8): 928-932 Signal Transduction and Targeted Therapy (2021) 6:386
본 발명은 KRAS 단백질 저해제로서 유용한 신규한 티오펜 화합물, 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 제조 방법, 중간체, 및 이를 포함하는 암 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
티오펜 화합물
일 구현 예는 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 회전장애이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 식에서,
는 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 5+5, 5+6원 융합 아릴이고, 각각은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R1은 하기 R1a 및 R1b로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
여기서, R1a는 -OR1b, -O(CH2)nR1b- (n은 1 내지 4의 정수), -NR1bR1b, 할로겐, -C(=O)R1b, -C(=O)OR1b, -C(=O)NR1bR1b, -NHC(=O)R1b, -N(알킬)C(=O)R1b, -NHC(=O)OR1b, 또는 -N(알킬)C(=O)OR1b이고,
여기서, R1b는 H, 알킬, 할로알킬, 알켄, C3-10사이클로알킬, C3-10사이클로알켄, 헤테로사이클, C6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 융합된 고리이고, 각각은 선택적으로 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
U, V, 및 W은 서로 독립적으로 각각 N 또는 CR2이고;
R2는 H, 할로알킬, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, -CN, -OH, -NH(C1-4알킬), -N(알킬)2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 또는 알킬이고, 이들은 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고;
는 4 내지 6원 헤테로아릴이고;
는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클이고, 이들은 알킬, 할로알킬 및 할로겐 중에서 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
일 구현 예에서, R2는 사이클로알킬, 알콕시, -CN, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬) 및 -C(=O)N(알킬)2 중에서 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
일 구현 예는 하기 화학식 2의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 회전장애이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 2]
상기 식에서,
R3은 하기 R3a 및 R3b로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
여기서, R3a는 OR3b 또는 -NR3bR3b이고,
여기서, R3b는 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들은 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고;
R4, R5, R6, R7, 및 R8은 서로 독립적으로 각각 H, 할로겐, 알콕시, NH2, 또는 CN이고;
U, V, 및 W는 서로 독립적으로 각각 N 또는 CR9이고,
여기서, R9는 H, 할로알킬, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, -CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 알킬이고, 이들은 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고;
는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클이고, 이들은 알킬, 할로알킬, 할로겐, 및 CN 중에서 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
는 헤테로아릴이고;
Z는 -(CR10aR10b)m-이고
여기서, R10a 및 R10b는 서로 독립적으로 각각 H, 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로부터 선택되는 어느 하나이고,
m은 0 내지 2의 정수인 화합물.
일 구현 예에서, 는 5원 헤테로사이클인 것인 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 회전장애이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
일 구현 예에서, 는 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 및 이미다졸 중에서 선택되는 어느 하나인 것인 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 회전장애이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
일 구현 예에서, 상기 화합물은 실시예 1 내지 50의 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구현 예에서, 상기 화합물은 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나라도 제공될 수 있다.
일 구현 예는 상기 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 회전장애이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 KRAS 단백질 저해 활성을 나타낼 수 있다.
정의
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐"은 다른 언급이 없으면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 다른 언급이 없으면, 직쇄형 또는 분지형의 포화된 1가의 탄화수소기를 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬렌"은 (-CH2-)n를 갖는 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소기를 말한다.
본 발명에 사용된 용어 "알켄일"은 다른 언급이 없으면, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 1가의 탄화수소기를 말하며, 각각의 이중결합은 E- 또는 Z-형의 입체 배치 형태를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시"는 다른 언급이 없으면, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 잔기가 산소로 연결된 것을 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는 방향족기를 말하며, 예컨대 C6-10아릴을 포함할 수 있고, 예를 들어 페닐, 비페닐, 나프틸, 톨루일, 또는 나프탈레닐 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 또는 바이사이클릭 이상의, 치환 또는 비치환될 수 있는 방향족기를 말하며, 예컨대 C4-10헤테로아릴을 포함할 수 있다. 예를 들어, 피리딘일, 피라진일(pyrazinyl), 트리아진일(triazinyl), 이미다졸, 또는 피란일(pyranyl) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "융합헤테로아릴"은 상기 헤테로아릴기가 또 다른 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기와 융합된 방식으로 연결된 고리 시스템을 말한다. 예컨대 C8-20헤테로아릴을 포함할 수 있고, 예를 들어, 9원 또는 10원의 벤조-융합된 헤테로아릴기일 수 있다. 예를 들어, 벤즈티아졸린일, 벤조티오펜일, 벤조퓨란일, 이소벤조퓨란일, 벤조티오닐, 인돌일, 이소인돌린일, 인다졸린일, 벤즈이미다졸린일, 벤즈옥사졸린일, 벤즈이속사졸린일, 벤즈티아디아졸릴, 벤즈옥사디아졸린일, 벤즈트리아졸린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 또는 퀴나졸린일 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킬"는 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 포화 일환 또는 다환의, 탄화수소 고리를 말하며, 예컨대 C3-10사이클로알킬 또는 C3-6사이클로알킬을 포함할 수 있고, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"는 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환될 수 있는 일환 또는 다환의, 환상 알킬을 말하며, 예컨대 C4-10헤테로사이클로알킬을 포함할 수 있고, 예를 들어 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 테트라히드로푸란일(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로피란일(tetrahydro-2H-pyranyl), 이미다졸리딘일, 또는 피롤리딘-2-온(pyrrolidin-2-one) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "융합사이클로알킬"는 다른 언급이 없으면, 고리 개수에 따라 이환형, 삼환형, 사환형 또는 그 이상의 다환형 융합사이클로알킬로 구분될 수 있다. 융합사이클로알킬은 각각의 고리가 다른 고리와 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 공유할 수 있지만, 이들 고리들 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지는 않는 다환 사이클로알킬을 말하며, 예컨대 C3-20융합사이클로알킬을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이환형 융합사이클로알킬은 "바이사이클로알킬"로도 지칭되고, 융합되는 두 개의 고리를 각각 이루는 원자의 수에 따라 5+6 형태의 바이사이클로알킬 또는 6+6 형태의 바이사이클로알킬일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "융합헤테로사이클로알킬"는 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 융합사이클로알킬을 말하며, 예컨대 C8-20헤테로융합사이클로알킬을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이환형 융합헤테로사이클로알킬은 "헤테로바이사이클로알킬"로도 지칭되고, 융합되는 두 개의 고리를 각각 이루는 원자의 수에 따라 5+6 융합 헤테로바이사이클로알킬 또는 6+6 융합 헤테로바이사이클로알킬일 수 있다. 예를 들어, 헥사하이드로-1H-피롤리진 (hexahydro-1H-pyrrolizine)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "아미노"는 -NH2 기를 말한다.
본 명세서 용어 "-NRaRb"는 치환기 Ra 또는 Rb로 치환된 아미노기를 말하며, Ra 또는 Rb가 수소, 할로겐, 하이드록시, 또는 C1-6알킬인 경우, "-NRaRb"는 C1-6알킬아미노기, 디(C1-6알킬)아미노기, 하이드록시알킬아미노기일 수 있으며, 예를 들어 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 또는 이소프로필아미노기 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서 용어 "-(CH2)a-C1-6알콕시"는 a는 0 내지 3의 정수인 경우, 예를 들어 2-메톡시에틸, 1-프로필, 또는 2-에톡시에틸 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, (C1-6)알콕시(C1-3)알킬로도 지칭될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 '회전장애이성질체'는 서로 분리될 수 있는 모든 입체 이성질체를 말한다. 화합물을 구성하는 결합 가운데 탄소와 탄소가 이루는 단일 결합이 부피가 큰 치환기에 의해 자유롭게 회전하지 못하여 나타나는 이성질체이다. 비대칭 축으로부터 생성된 입체이성질체를 지칭하며, 안정한 비-상호전환 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 종의 완전한 단리를 포함하여, 이성질체 종의 구별을 허용하기에 충분히 높은 회전 장벽이 존재하는 단일 결합 주위의 제한된 회전으로부터 생성될 수 있다.
일 구현 예에 따른 화합물은 높은 확률로 회전장애이성질체가 발생할 수 있다.
제조 방법
본 개시내용의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성기술을 이용하여 합성될 수 있다. 본 개시내용의 일부 화합물 및/또는 중간체는 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 통상의 기술자가 공지된 유기 합성기술 중 적절한 합성 방법을 선택하여 제조할 수 있다. 본 개시내용의 일부 화합물은 본 명세서에 기재된 반응식, 실시예 또는 중간체를 사용하여 합성될 수 있다. 통상의 기술자는 본 명세서에 기술된 합성 방법으로부터 반응 시간, 시약의 당량 수 및/또는 온도가 변형될 수 있고, 상이한 후처리 및/또는 정제 기술을 이용할 수 있음을 인식할 수 있다.
합성된 화합물의 구조는 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예를 들어 핵 자기 공명(NMR) 분광법 및/또는 질량 분광법에 의해 검증될 수 있다.
다른 언급이 없는 경우 상용 공급업체에서 얻은 시약 및 용매는 정제 또는 건조 없이 사용하였다. 1H NMR은 내부 표준으로 사용된 TMS와 함께 Bruker 400MHz MHz를 사용하여 기록되었다. LCMS 분석은 SQD-2 질량 검출기(Single quadruple)가 있는 Waters UPLC에서 수행되었다. HPLC 분석은 WATERS: Acquity UPLC H CLASS 및 Acquity Arc 시스템(PDA 및 ELSD 검출기 포함)에서 수행되었다. Prep-SFC는 Prep SFC-150, Prep SFC-200(WATERS) 및 Sepiatec-200(SEPIATEC)에서 수행되었다. Prep-HPLC는 Shimadzu 및 Waters에서 수행되었다.
분석방법 1: HPLC
HPLC 방법 조건 A
칼럼 : X Brigde C18 (4.6x150) mm, 3.5μm
이동상-A: 물 중 10mM 중탄산암모늄
이동상-B : 100% 아세토니트릴
기울기(T/% B) : 0/5,1/5,3/15,7/55,11/98.16/98,18.0/5,20/5
유속: 1.0mL/분
컬럼 오븐 온도 : AMBIENT
희석제 : ACN:H2O
KRAS 단백질 저해제
키르스텐 랫트 육종 바이러스 종양유전자 동종체(Kirsten Rat Sarcoma Oncogene Homolog, KRAS)는 세포 외부의 신호를 세포 내 증식 및 생존 신호로 통합하는 GTP 가수분해효소(GTPase)이고, 여러 수용체 타이로신 인산화효소(receptor tyrosine kinase)로부터의 신호를 Raf를 비롯한 하위 경로로 전달함으로써, 세포 증식을 포함한 다양한 프로세스를 조절한다.
본 개시 내용의 화합물은 KRAS 단백질 저해제 화합물에 관한 것이다.
본 개시 내용의 화합물은 KRAS를 저해하는 화합물로서 KRAS WT 또는 KRAS 돌연변이, 예컨대 코돈 12, 13, 61 중 어느 하나의 돌연변이, 예컨대 KRAS G12D, KRAS G12V, KRAS G12C, KRAS G13D 및 KRAS Q61H 돌연변이 중 적어도 하나 이상을 억제하는 신규한 KRAS 저해제 화합물에 관한 것이다.
약학적 조성물
본 개시내용은 화학식 1의 화합물, 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 일 구현 예에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
일 구현 예에서, 상기 조성물은 화학식 1의 화합물, 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료적 유효량으로 포함할 수 있다.
일 구현 예에서, 상기 조성물은 화학식 1의 화합물, 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 이외에 다른 치료 약물을 더 포함할 수 있다.
일 구현 예에서, 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 더 포함할 수 있다.
일 구현 예에서, 상기 조성물은 화학식 1의 화합물, 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또는 다른 치료 약물 중 어느 하나를 0.005% 내지 100%의 범위로 포함할 수 있고, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제가 잔부 범위로 포함될 수 있다.
일 구현 예에서, 상기 화학식 1의 화합물, 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물은 암 치료를 위한 용도로 사용될 수 있다.
일 구현 예에서, 상기 화학식 1의 화합물, 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물은 KRAS 단백질 저해 활성을 나타낼 수 있다.
투여 경로 및 투여 형태
본 개시 내용의 화합물 및 약학적 조성물은 제약 분야에서 허용 가능한 임의의 적합한 투여 경로 및 투여 형태로 제공될 수 있다.
본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "약"은 소정의 값 또는 범위의 5% 이내, 바람직하게는 1% 내지 2% 이내를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "내지"를 이용하여 표시된 수치 범위는 용어 "내지" 전과 후에 기재되는 수치를 각각 하한 및 상한으로서 포함하는 범위를 포함한다.
본 명세서의 본문 내에서 인용된 모든 참조, 발행된 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 여기에 포함된다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다.
이하, 본 발명을 하기 합성예, 실시예 또는 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
합성예
일 구현 예에 따른 티오펜 화합물의 합성 방법은 하기 반응식에 도시된다.
<Scheme 1>
중간체 A 합성을 위한 제조 방법
단계 1) 중간체 2a의 제조
수소화나트륨 현탁액에(광유 중 60%, 1.1당량.) THF에서 INT-1a(10g, 1.0 eq.)를 0-10℃에서 적가한다. 그 다음, 메틸 요오다이드(1.5당량)를 10℃에서 혼합물에 적가한다. 혼합물을 16시간 동안 실온에 도달하도록 하였다. 전환이 완료된 후 반응 혼합물을 0°C로 냉각하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되는 INT-2a를 얻기 위해 작업한다. [M+H]+ 171.2, RT = 1.570(분)
단계 2) 중간체 3a의 제조
톨루엔(10mL) 중 INT-2a(3g)의 용액에 말로노니트릴(1.5당량)을 첨가한 다음 실온에서 암모늄 아세테이트(0.2당량) 및 아세트산(0.4당량)을 첨가한다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 조 생성물 INT-3a를 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
단계 3) 중간체 4a의 제조
DMF(5mL) 중 INT-3a의 용액에 황(2.0당량) 및 L-프롤린(0.2당량)을 첨가하고 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한다. 완전한 전환 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 INT-4a를 생성한다. [M+H]+ 251.4, RT = 1.75(분)
단계 4) 중간체 A-1의 제조
INT-4a(1.0당량)를 THF:H2O(1mL:1mL)에 용해시키고 수산화리튬(5.0당량)을 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 가온하고 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 INT-A1을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용한다. [M+H]+ 223.38, RT = 1.40(분)
<Scheme 2>
중간체 BC 합성을 위한 제조 방법
단계 1) 중간체 2-BC1의 제조
DCM(5 mL) 중 INT-1-BC1의 교반된 용액에 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.2 당량)를 첨가하였다. 그 다음 DIPEA(3.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 완전한 전환 후, 혼합물을 EtOAc에 용해시키고 물(3 x)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 INT-2-BC1을 생성한다.
단계 2) 중간체 BC1의 제조
CH3CN(5 mL) 중 INT-1-BC2의 교반된 용액에 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올(1.2 당량)을 첨가하였다. 그 다음, TEA(3.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 및 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 후, 혼합물을 EtOAc에 용해시키고 물(3 x)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 INT-BC1.[M+H]+ 403.75, RT=1.42(분)를 생성한다.
<Scheme 3>
중간체 D 합성을 위한 제조 방법
단계 1) 중간체 D1의 제조
INT-BC1(1.0당량), 히드록실아민 염산염(2.0당량) 및 탄산나트륨(3.0당량)을 건조 EtOH(3.0mL)에 용해시키고 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한다. 완전한 전환 후, 혼합물을 감압 하에 농축하여 IND-D1을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
<Scheme 4>
실시예
실시예 1: 2-아미노-4-메틸-4-[3-[2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]-6-피페라진-1-일피리미딘-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5,6-디하이드로디하이드록사이클로펜타[b]티오펜-3-카르보니트릴의 제조
단계 1) 실시예 1의 중간체 1(INT-1-Ex1)의 제조
DMF 및 DIPEA(3.0당량) 중 INT-D1(1.0당량) 및 INT-A1(1.2당량)의 교반된 용액을 실온에서 첨가한다. 혼합물을 실온에 도달하게 하고 16시간 동안 교반하였다.
완전한 전환 후, 혼합물을 EtOAc에 용해시키고 물(3 x)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 INT-1-Ex1.[M+H]+ 640.97, RT=1.65(분)를 생성한다.
단계 2) 실시예 1의 중간체 2(INT-2-Ex1)의 제조
INT-1-Ex1의 교반된 용액에 톨루엔(1mL)을 용해시키고 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반한다. 25mL의 물 및 25mL의 EtOAc를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 층을 분리하고 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 INT-2-Ex1.[M+H]+ 622.72, RT = 1.69(분)를 생성한다.
단계 3) 실시예 1의 화합물의 제조
DCM(1 mL) 중 INT-2-Ex1의 교반된 용액에 TFA(0.1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료(TLC) 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조 화합물을 얻었다. 조 화합물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 Ex1 [M+H]+ 522.55, RT = 4.92(분)를 얻었다.
위의 합성예와 유사한 방법으로 각 실시예 기재 화합물 제조에 적절한 시료를 사용하여 하기 표 1의 실시예 1 내지 50의 화합물을 제조하였다.
[표 1]
이제까지 본 발명에 대하여 그 구체예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 바람직한 실시예 및 다양한 대안적인 실시예를 참조하여 구체적으로 도시되고 설명되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 형태 및 세부사항의 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상이성질체, 회전장애이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]

    상기 식에서,
    는 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 5+5, 5+6원 융합 아릴이고, 각각은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R1은 하기 R1a 및 R1b로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
    여기서, R1a는 -OR1b, -O(CH2)nR1b- (n은 1 내지 4의 정수), -NR1bR1b, 할로겐, -C(=O)R1b, -C(=O)OR1b, -C(=O)NR1bR1b, -NHC(=O)R1b, -N(알킬)C(=O)R1b, -NHC(=O)OR1b, 또는 -N(알킬)C(=O)OR1b이고,
    여기서, R1b는 H, 알킬, 할로알킬, 알켄, C3-10사이클로알킬, C3-10사이클로알켄, 헤테로사이클, C6-10아릴, 헤테로아릴, 또는 융합된 고리이고, 각각은 선택적으로 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    U, V, 및 W은 서로 독립적으로 각각 N 또는 CR2이고;
    R2는 H, 할로알킬, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, -CN, -OH, -NH(C1-4알킬), -N(알킬)2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 또는 알킬이고, 이들은 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고;
    는 4 내지 6원 헤테로아릴이고;
    는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클이고, 이들은 알킬, 할로알킬 및 할로겐 중에서 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
  2. 청구항 1에 있어서, R2는 사이클로알킬, 알콕시, -CN, -OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬) 및 -C(=O)N(알킬)2 중에서 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환되거나 비치환되는 것인 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
  3. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 2의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상이성질체, 회전장애이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 2]

    상기 식에서,
    R3은 하기 R3a 및 R3b로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
    여기서, R3a는 OR3b 또는 -NR3bR3b이고,
    여기서, R3b는 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들은 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고;
    R4, R5, R6, R7, 및 R8은 서로 독립적으로 각각 H, 할로겐, 알콕시, NH2, 또는 CN이고;
    U, V, 및 W는 서로 독립적으로 각각 N 또는 CR9이고,
    여기서, R9는 H, 할로알킬, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, -CN, 사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 알킬이고, 이들은 임의로 치환되거나 비치환될 수 있고;
    는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클이고, 이들은 알킬, 할로알킬, 할로겐, 및 CN 중에서 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
    는 헤테로아릴이고;
    Z는 -(CR10aR10b)m-이고
    여기서, R10a 및 R10b는 서로 독립적으로 각각 H, 알킬, 알콕시, 및 할로겐으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    m은 0 내지 2의 정수인 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, 는 5원 헤테로사이클인 것인 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상이성질체, 회전장애이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 청구항 1에 있어서, 는 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 및 이미다졸 중에서 선택되는 어느 하나인 것인 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상이성질체, 회전장애이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 청구항 1에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나인 것인 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상이성질체, 회전장애이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:








    .
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상이성질체, 회전장애이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 치료를 위한 약학적 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, KRAS 단백질 저해 활성을 나타내는 것인 약학적 조성물.

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Non-Patent Citations (4)

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Title
Cancer Biol Ther. 2006 August; 5(8): 928-932
J Cancer Metastasis Treat 2021;7:26
Scientific Reports 6(1):21949
Signal Transduction and Targeted Therapy (2021) 6:386

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