KR20240014209A - Tablet Comprising Dexlansoprazole - Google Patents
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Abstract
본 발명은 덱스란소프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 코어, 제1 장용코팅층, 약물 코팅층 및 제2 장용코팅층을 포함하는 정제로서, 상기 약물 코팅층이 덱스란소프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 코팅기제로서 폴리비닐알코올을 포함하는 정제를 제공한다. 본 발명에 따른 덱스란소프라졸 함유 정제는 이중지연 방출시스템을 나타내면서 안정성과 환자의 복용편의성을 개선하면서도 제조공정을 단순화할 수 있다.The present invention is a tablet comprising a core containing dexlansoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a first enteric coating layer, a drug coating layer, and a second enteric coating layer, wherein the drug coating layer contains dexlansoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. and polyvinyl alcohol as a coating base. The dexlansoprazole-containing tablet according to the present invention exhibits a dual delayed-release system and can simplify the manufacturing process while improving safety and patient convenience.
Description
본 발명은 덱스란소프라졸 함유 정제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 이중지연 방출시스템을 나타내면서 안정성과 환자의 복용편의성을 개선하면서도 제조공정을 단순화할 수 있는 덱스란소프라졸 함유 정제에 관한 것이다.The present invention relates to a tablet containing dexlansoprazole, and more specifically, to a tablet containing dexlansoprazole that exhibits a dual delayed release system, improves safety and patient convenience of taking, and simplifies the manufacturing process.
위식도역류질환은 위 내용물이 식도로 역류되어 위산 역류증상 및 가슴쓰림 등 불편한 증상을 유발하는 질환이다. 이로 인하여 식도에 조직손상을 일으켜 궤양이나 미란 등 형태학적 변화가 초래되면 이를 역류성 식도염 혹은 미란성 식도염이라 부르고, 식도 점막의 궤양이나 미란 같은 변화가 관찰되지 않는 경우에는 비미란성 역류질환이라고 부른다. 위식도 역류질환은 만성적인 질환으로, 치료를 중단하거나 약물의 용량을 감량하면 증상이 재발하는 경우가 많아 지속적인 치료를 필요로 한다. 위식도 역류칠환의 치료 목적은 위산 역류증상으로 인한 불편한 증상을 줄여주고 합병증을 예방하는 것이다.Gastroesophageal reflux disease is a disease in which stomach contents reflux into the esophagus, causing uncomfortable symptoms such as acid reflux and heartburn. If this causes tissue damage to the esophagus and causes morphological changes such as ulcers or erosions, it is called reflux esophagitis or erosive esophagitis. If changes such as ulcers or erosions in the esophageal mucosa are not observed, it is called non-erosive reflux disease. Gastroesophageal reflux disease is a chronic disease, and symptoms often recur when treatment is stopped or the dose of the drug is reduced, requiring continuous treatment. The purpose of treatment for gastroesophageal reflux disease is to reduce uncomfortable symptoms caused by gastric acid reflux and prevent complications.
위식도역류질환을 치료하는 대표적인 치료방법은 히스타민 H2 수용체 길항제 또는 프로톤 펌프 저해제 (proton pump inhibitor, PPI)를 이용하여 위산 분비를 감소시키는 것이다. 이 중, 프로톤 펌프 저해제는 위벽세포에서 위장내로 수소 이온 (H+)을 방출하는 양성자 펌프 (H+/K+-ATPase)의 작용을 비가역적으로 억제하여 위산의 발생을 억제하는 작용 메커니즘을 갖고 있다. 대표적인 프로톤 펌프 저해제 계열의 약물로는 오메프라졸 (Omeprazole), 라베프라졸 (Rabeprazole), 판토프라졸 (Pantoprazole), 란소프라졸 (Lansoprazole) 등이 있다.A typical treatment method for treating gastroesophageal reflux disease is to reduce gastric acid secretion using histamine H2 receptor antagonists or proton pump inhibitors (PPIs). Among these, proton pump inhibitors have an action mechanism that suppresses the generation of gastric acid by irreversibly inhibiting the action of the proton pump (H + /K + -ATPase), which releases hydrogen ions (H + ) from gastric wall cells into the stomach. there is. Representative proton pump inhibitor drugs include Omeprazole, Rabeprazole, Pantoprazole, and Lansoprazole.
이 중에서 란소프라졸(2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl] methyl] sulfinyl]-1H-benzimidazole)은 광학 이성질체가 혼합된 라세믹체 (racemic mixture)이고, 덱스란소프라졸은 이의 (R)-(+)- 거울상 이성질체로 대사속도가 (S)-(-) 형 이성질체에 비해 느려 약물복용시 라세믹체나 (S)-(-) 형 대비 AUC가 높다는 장점을 갖고 있다.Among these, lansoprazole (2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl] methyl] sulfinyl]-1 H -benzimidazole) is a racemic mixture of optical isomers. ), and dexlansoprazole is its ( R )-(+)- enantiomer, and its metabolic rate is slower than that of the ( S )-(-) type isomer, so when taking the drug, the AUC is lower than that of the racemic form or the ( S )-(-) type. It has the advantage of being tall.
덱스란소프라졸의 시판 중인 경구용 제제는 30㎎ 또는 60㎎의 2가지 용량으로 1일 1회 투여되는 경질캡슐 제형으로, 상표명 덱실란트(다케다 제약) 등이 승인되어 있다.The commercially available oral formulation of dexlansoprazole is a hard capsule formulation administered once a day in two doses of 30 mg or 60 mg, and the brand name Dexilant (Takeda Pharmaceutical) is approved.
덱실란트는 세계 최초로 이중지연방출 (Dual Delayed Release) 시스템을 적용하여 위장관 내에서 서로 다른 두 가지의 pH에서 약물방출이 일어나는 두 종류의 펠렛 성분으로 이루어져 있다. 이로 인하여 약물 복용 후 두 종류 펠렛 으로부터 덱스란소프라졸이 각각 다른 시점에서 방출 및 흡수되어 프로톤 펌프 억제 작용을 길게 해 다른 프로톤 펌프 저해제 보다 긴 약효지속성을 갖고 있다. Dexilant is composed of two types of pellet ingredients that release the drug at two different pH levels within the gastrointestinal tract by applying the world's first Dual Delayed Release system. As a result, dexlansoprazole is released and absorbed from the two types of pellets at different times after taking the drug, prolonging the proton pump inhibition effect, and has a longer drug effect than other proton pump inhibitors.
그러나, 덱실란트는 캡슐제형으로서 습기나 열 등에 약해서 보관이나 취급에 주의해야 하고 복용시 구강이나 식도에 붙어 염증이나 궤양을 일으킬 수 있어 충분한 양의 물과 같이 복용해야 한다는 불편함이 있다.However, as dexilant is a capsule formulation, it is vulnerable to moisture and heat, so care must be taken when storing and handling it. When taken, it can stick to the mouth or esophagus and cause inflammation or ulcers, so it is inconvenient to take it with a sufficient amount of water.
특히, 덱스란소프라졸은 수분 및 열에 의하여 쉽게 색깔이 변하고 빠르게 분해되는 성질을 가지고 있어 안정하면서도 이중지연 방출시스템을 나타내는 제제를 개발하기에는 여러가지 어려움이 있다.In particular, dexlansoprazole has the property of easily changing color and rapidly decomposing due to moisture and heat, so there are various difficulties in developing a formulation that is stable and exhibits a dual delayed release system.
따라서, 이중지연 방출시스템을 나타내면서 안정성과 환자의 복용편의성을 개선하면서도 제조공정을 단순화할 수 있는 덱스란소프라졸 함유 정제의 개발이 요구된다.Therefore, there is a need for the development of tablets containing dexlansoprazole that exhibit a dual delayed release system and can simplify the manufacturing process while improving safety and patient convenience.
본 발명의 목적은 이중지연 방출시스템을 나타내면서 안정성과 환자의 복용편의성을 개선하면서도 제조공정을 단순화할 수 있는 덱스란소프라졸 함유 정제를 제공하는 것이다.The purpose of the present invention is to provide a dexlansoprazole-containing tablet that exhibits a dual delayed release system, improves safety and patient convenience while simplifying the manufacturing process.
한편으로, 본 발명은 덱스란소프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 코어, 제1 장용코팅층, 약물 코팅층 및 제2 장용코팅층을 포함하는 정제로서, 상기 약물 코팅층이 덱스란소프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 코팅기제로서 폴리비닐알코올을 포함하는 정제를 제공한다.On the other hand, the present invention is a tablet comprising a core containing dexlansoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a first enteric coating layer, a drug coating layer, and a second enteric coating layer, wherein the drug coating layer contains dexlansoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A tablet containing polyvinyl alcohol as an acceptable salt and coating base is provided.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 약물 코팅층은 가용화제로서 폴록사머 및 안정화제로서 메글루민을 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the drug coating layer may include poloxamer as a solubilizer and meglumine as a stabilizer.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 폴록사머는 정제 전체 100중량%에 대해 1 내지 5중량%로 포함될 수 있다.In one embodiment of the present invention, the poloxamer may be included in an amount of 1 to 5% by weight based on 100% by weight of the total tablet.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 메글루민은 정제 전체 100중량%에 대해 1 내지 5중량%로 포함될 수 있다.In one embodiment of the present invention, the meglumine may be included in an amount of 1 to 5% by weight based on 100% by weight of the total tablet.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 제1 장용코팅층은 알칼리화제를 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the first enteric coating layer may include an alkalinizing agent.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 제1 장용코팅층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트를 포함하고, 6.5 이상의 pH 범위에서 가용성일 수 있다.In one embodiment of the present invention, the first enteric coating layer includes hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate and may be soluble in a pH range of 6.5 or higher.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 제2 장용코팅층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트를 포함하고, 5.3 이상의 pH 범위에서 가용성일 수 있다.In one embodiment of the present invention, the second enteric coating layer includes hydroxypropylmethylcellulose phthalate and may be soluble in a pH range of 5.3 or higher.
본 발명의 일 실시형태에 따른 정제는 상기 코어와 제1 장용코팅층 사이, 제1 장용코팅층과 약물 코팅층 사이, 및 약물 코팅층과 제2 장용코팅층 사이 중 하나 이상에 보호코팅층을 더 포함할 수 있다.The tablet according to one embodiment of the present invention may further include a protective coating layer at least one of between the core and the first enteric coating layer, between the first enteric coating layer and the drug coating layer, and between the drug coating layer and the second enteric coating layer.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 보호코팅층은 코팅기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the protective coating layer may include hydroxypropylmethylcellulose as a coating base.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 보호코팅층 내 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 정제 전체 100중량%에 대해 1 내지 6중량%으로 포함될 수 있다.In one embodiment of the present invention, hydroxypropylmethylcellulose in the protective coating layer may be included in an amount of 1 to 6% by weight based on 100% by weight of the total tablet.
본 발명에 따른 덱스란소프라졸 함유 정제는 이중지연 방출시스템을 나타내면서 안정성과 환자의 복용편의성을 개선하면서도 제조공정을 단순화할 수 있다.The dexlansoprazole-containing tablet according to the present invention exhibits a dual delayed-release system and can simplify the manufacturing process while improving safety and patient convenience.
도 1은 실시예 1 및 비교예 1 내지 3의 덱스란소프라졸 함유 정제의 용출 평가 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 2 내지 3 및 비교예 4의 덱스란소프라졸 함유 정제의 용출 평가 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3 내지 도 5는 실시예 4에서 제조된 덱스란소프라졸 함유 정제와 대조제제인 덱실란트 캡슐의 회전속도를 달리하여 회전검체통법으로 수행한 용출 평가 결과이다.
도 6 내지 도 7은 실시예 4에서 제조된 덱스란소프라졸 함유 정제와 대조제제인 덱실란트 캡슐의 회전속도를 달리하여 패들법으로 수행한 용출 평가 결과이다.Figure 1 is a graph showing the dissolution evaluation results of dexlansoprazole-containing tablets of Example 1 and Comparative Examples 1 to 3.
Figure 2 is a graph showing the dissolution evaluation results of the dexlansoprazole-containing tablets of Examples 2 to 3 and Comparative Example 4.
Figures 3 to 5 show the results of dissolution evaluation performed by the rotating specimen trough method at different rotation speeds for the dexlansoprazole-containing tablet prepared in Example 4 and the reference drug, Dexilant capsule.
Figures 6 and 7 show the results of dissolution evaluation performed by the paddle method at different rotation speeds for the dexlansoprazole-containing tablet prepared in Example 4 and the reference drug, dexilant capsule.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명의 일 실시형태는 덱스란소프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 코어, 제1 장용코팅층, 약물 코팅층 및 제2 장용코팅층을 포함하는 정제로서, 상기 약물 코팅층이 덱스란소프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 코팅기제로서 폴리비닐알코올을 포함하는 정제에 관한 것이다.One embodiment of the present invention is a tablet comprising a core containing dexlansoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a first enteric coating layer, a drug coating layer, and a second enteric coating layer, wherein the drug coating layer contains dexlansoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It relates to a tablet containing polyvinyl alcohol as an acceptable salt and coating base.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 덱스란소프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유효성분으로서, 위식도역류질환의 치료 또는 증상 개선에 사용되는 약물이다.In one embodiment of the present invention, dexlansoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an active ingredient and is a drug used to treat or improve symptoms of gastroesophageal reflux disease.
상기 약제학적으로 허용되는 염으로는 염산염, 브롬산염, 브롬화수소산염, 하이드로이오다이드, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산의 염; 및 말레인산염, 푸마르산염, 살리실산염, 숙신산염, 구연산염, 아세트산염, 락트산염, 타르타르산염, 벤조산염, 메탄술폰산염 등의 유기산의 염을 예로 들 수 있다.The pharmaceutically acceptable salts include salts of inorganic acids such as hydrochloride, bromate, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, and phosphate; and salts of organic acids such as maleate, fumarate, salicylate, succinate, citrate, acetate, lactate, tartrate, benzoate, and methanesulfonate.
바람직하게는, 덱스란소프라졸 유리 염기를 사용할 수 있다.Preferably, dexlansoprazole free base can be used.
상기 덱스란소프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 함량(유리 염기 기준)은 1 일 1 회 투약을 위하여 30 ㎎ 내지 60 ㎎의 범위로 사용될 수 있다.The content of dexlansoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof (based on free base) may be used in the range of 30 mg to 60 mg for administration once a day.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 유효성분은 정제 전체 100 중량%에 대하여 10 내지 30 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 이때, 상기 유효성분은 코어와 약물코팅층에 1 : 0.1 내지 0.6, 바람직하게는 1 : 0.2 내지 0.4의 중량비로 포함될 수 있다. 상기 범위에서 적절한 이중지연 방출이 이루어질 수 있다.In one embodiment of the present invention, the active ingredient may be included in an amount of 10 to 30% by weight based on 100% by weight of the total tablet. At this time, the active ingredient may be included in the core and the drug coating layer at a weight ratio of 1:0.1 to 0.6, preferably 1:0.2 to 0.4. In the above range, appropriate double delayed emission can be achieved.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 코어는 유효성분으로서 덱스란소프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the core may include dexlansoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable additive.
상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제로는 부형제, 결합제, 유동화제, 안정화제, 활택제 등을 예로 들 수 있다.Examples of the pharmaceutically acceptable additives include excipients, binders, fluidizers, stabilizers, and lubricants.
상기 부형제는 타정의 용이성을 향상시키고 코어의 형태를 유지하는 역할을 한다. 상기 부형제로는 만니톨, 베타사이클로덱스트린, 미결정셀룰로오스, 락토오즈, 덱스트로오스, 수크로오스, 말토오스 등을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 베타사이클로덱스트린 또는 이의 혼합물을 사용할 수 있다.The excipients serve to improve the ease of tableting and maintain the shape of the core. The excipients include mannitol, betacyclodextrin, microcrystalline cellulose, lactose, dextrose, sucrose, maltose, etc., which can be used alone or in a mixture of two or more. Preferably, betacyclodextrin or a mixture thereof can be used. .
상기 부형제는 정제 전체 100 중량%에 대하여 20 내지 50 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 상기 부형제가 20 중량% 미만의 양으로 포함되면 코어층에서 약물방출이 느려질 수 있고, 50 중량% 초과의 양으로 포함되면 상대적으로 다른 성분들의 첨가비율이 낮아져 이중지연 방출 효과가 감소하거나 안정성이 떨어질 수 있다.The excipients may be included in an amount of 20 to 50% by weight based on 100% by weight of the total tablet. If the excipient is included in an amount of less than 20% by weight, drug release from the core layer may be slowed, and if the excipient is included in an amount exceeding 50% by weight, the addition ratio of other ingredients is relatively low, which may reduce the double delayed release effect or reduce stability. You can.
특히, 코어 내 유효성분의 빠른 방출속도를 확보하기 위해, 부형제로서 만니톨을 정제 전체 100 중량%에 대하여 30 중량% 이상, 예를 들어 30 내지 45 중량%의 양으로 다량 함유하는 것이 바람직하다.In particular, in order to ensure a rapid release rate of the active ingredient in the core, it is desirable to contain a large amount of mannitol as an excipient in an amount of 30% by weight or more, for example, 30 to 45% by weight, based on 100% by weight of the total tablet.
상기 결합제는 코어의 결합력을 증대시키는 역할을 한다. 상기 결합제로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체; 잔탄검, 알긴산염, 아라비아검 등의 검류; 전분, 전호화 전분, 수크로오스 등의 당류; 포비돈; 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으며, 특히 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용할 수 있다.The binder serves to increase the bonding force of the core. The binder includes cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose; Gums such as xanthan gum, alginate, and gum arabic; Sugars such as starch, pregelatinized starch, and sucrose; povidone; Or a mixture thereof can be used, and in particular, hydroxypropylmethylcellulose can be used.
상기 결합제는 정제 전체 100 중량%에 대하여 0.5 내지 10 중량%, 바람직하게는 1 내지 5 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 상기 결합제가 0.5 중량% 미만의 양으로 포함되면 과립 형성이 어려울 수 있고, 10 중량% 초과의 양으로 포함되면 과립의 밀도가 높아질 수 있다.The binder may be included in an amount of 0.5 to 10% by weight, preferably 1 to 5% by weight, based on 100% by weight of the total tablet. If the binder is included in an amount of less than 0.5% by weight, it may be difficult to form granules, and if it is included in an amount of more than 10% by weight, the density of the granules may increase.
상기 유동화제는 코어의 제조에 사용되는 혼합물의 유동성을 개선시키는 역할을 한다. 상기 유동화제로는 예를 들어 규산칼슘을 사용할 수 있다.The fluidizing agent serves to improve the fluidity of the mixture used to manufacture the core. For example, calcium silicate can be used as the fluidizing agent.
상기 유동화제는 정제 전체 100 중량%에 대하여 0.5 내지 5 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 상기 유동화제가 5 중량% 초과의 양으로 포함되면 혼합물이 벌크해지고 뭉치는 경향이 발생할 수 있다.The fluidizing agent may be included in an amount of 0.5 to 5% by weight based on 100% by weight of the total tablet. If the fluidizing agent is included in an amount exceeding 5% by weight, the mixture may tend to bulk and clump together.
상기 안정화제는 유효성분을 안정화시키는 역할을 한다. 상기 안정화제로는 산성 조건에서 불안정한 특징을 가지는 유효성분의 주변환경을 중성 내지 알칼리성으로 조절할 수 있는 성분을 사용한다. 코어 내 안정화제로는 탄산마그네슘을 사용하는 것이 유효성분의 안정성면에서 바람직하다.The stabilizer serves to stabilize the active ingredient. As the stabilizer, an ingredient that can adjust the surrounding environment of the active ingredient, which is unstable in acidic conditions, to neutral to alkaline is used. It is preferable to use magnesium carbonate as a stabilizer in the core in terms of stability of the active ingredient.
상기 안정화제는 정제 전체 100 중량%에 대하여 1 내지 10 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 상기 안정화제가 1 중량% 미만의 양으로 포함되면 안정화 효과가 발휘되지 않을 수 있고, 10 중량% 초과의 양으로 포함되면 타정시 타정 장애가 발생할 수 있다.The stabilizer may be included in an amount of 1 to 10% by weight based on 100% by weight of the total tablet. If the stabilizer is included in an amount of less than 1% by weight, the stabilizing effect may not be exerted, and if the stabilizer is included in an amount exceeding 10% by weight, tableting failure may occur during tableting.
상기 활택제는 분립체의 유동성을 향상시켜 타정기의 하부인 다이(die)로의 충진성을 증가시키고, 분립체 상호 간 및 분립체와 타정기의 상부인 펀치(punch)―다이(die) 간의 마찰을 감소시켜 정제의 압축 및 방출을 용이하게 하는 역할을 한다.The lubricant improves the fluidity of the powder and granular material to increase the filling ability into the die, which is the lower part of the tablet press, and reduces friction between the powder and granular particles and between the powder and the punch and die, which is the upper part of the tablet press. It serves to facilitate compression and release of tablets.
상기 활택제로는 스테아린산마그네슘, 경화피마자유, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크 등을 사용할 수 있으며, 특히 스테아린산마그네슘을 사용할 수 있다.Magnesium stearate, hydrogenated castor oil, sodium stearyl fumarate, talc, etc. can be used as the lubricant, and in particular, magnesium stearate can be used.
상기 활택제는 정제 전체 100 중량%에 대하여 0.1 내지 5 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 상기 활택제가 0.1 중량% 미만의 양으로 포함되면 타정이 어려워질 수 있고, 5 중량% 초과의 양으로 포함되면 정제의 붕해가 지연되어 용출률을 낮출 수 있다.The lubricant may be included in an amount of 0.1 to 5% by weight based on 100% by weight of the total tablet. If the lubricant is included in an amount of less than 0.1% by weight, tableting may become difficult, and if it is included in an amount of more than 5% by weight, disintegration of the tablet may be delayed and the dissolution rate may be lowered.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 제1 장용코팅층은 코어 내 약물이 후술하는 약물코팅층 내 약물에 이어 2차적으로 방출되어 이중지연 방출을 구현하도록 조절하는 역할을 한다.In one embodiment of the present invention, the first enteric coating layer serves to control the drug in the core to be released secondarily following the drug in the drug coating layer, which will be described later, to achieve double delayed release.
이중지연 방출을 위해, 상기 제1 장용코팅층은 6.5 이상의 pH 범위에서 가용성이고, 바람직하게는 6.8 이상에서부터 빠르게 용해될 수 있다.For double delayed release, the first enteric coating layer is soluble in a pH range of 6.5 or higher, and can preferably dissolve rapidly at pH 6.8 or higher.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 제1 장용코팅층은 코팅기제 및 알칼리화제를 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the first enteric coating layer may include a coating base and an alkalinizing agent.
상기 코팅기제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트를 사용하는 것이 2 차 방출시 효과적인 방출속도를 나타낼 수 있어 바람직하다.It is preferable to use hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate as the coating base because it can exhibit an effective release rate during secondary release.
상기 제1 장용코팅층 내 코팅기제는 정제 전체 100 중량%에 대하여 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 1 내지 5 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 상기 코팅기제가 1 중량% 미만의 양으로 포함되면 내산성을 확보하기 어려우며 pH 6.5 미만에서 약물방출이 될 수 있고, 10 중량% 초과의 양으로 포함되면 pH 6.8에 도달되어도 약물방출이 되지 않고 체외로 배출될 수 있다.The coating agent in the first enteric coating layer may be included in an amount of 1 to 10% by weight, preferably 1 to 5% by weight, based on 100% by weight of the total tablet. If the coating base is included in an amount of less than 1% by weight, it is difficult to secure acid resistance and the drug may be released below pH 6.5. If the coating base is included in an amount exceeding 10% by weight, the drug is not released even when pH 6.8 is reached and is discharged outside the body. It can be.
상기 알칼리화제는 pH를 조절하는 역할을 하며, 예를 들어 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 규산마그네슘, 산화마그네슘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등을 사용할 수 있다. 특히 탄산마그네슘이 코팅을 진행하고 정제를 제조하는 공정이 유리하여 바람직하다.The alkalizing agent serves to adjust pH, and for example, magnesium carbonate, calcium carbonate, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, magnesium silicate, magnesium oxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, etc. can be used. In particular, magnesium carbonate is preferred because it is advantageous in the process of coating and manufacturing tablets.
상기 알칼리화제는 정제 전체 100 중량%에 대하여 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 3 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 상기 알칼리화제가 상기 범위를 벗어나면 적절한 pH 조절이 어려울 수 있다.The alkalizing agent may be included in an amount of 0.1 to 5% by weight, preferably 0.1 to 3% by weight, based on 100% by weight of the total tablet. If the alkalizing agent is outside the above range, appropriate pH control may be difficult.
상기 제1 장용코팅층은 가소제 등을 더 포함할 수 있다.The first enteric coating layer may further include a plasticizer, etc.
상기 가소제는 제1 장용코팅층에 탄성률과 유연성을 부여하는 역할을 한다. 상기 가소제로는 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 트리아세틴, 폴리에틸렌글리콜, 디부틸프탈레이트 등을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있으며, 특히 트리에틸시트레이트를 사용하는 것이 바람직하다.The plasticizer serves to provide elastic modulus and flexibility to the first enteric coating layer. As the plasticizer, triethyl citrate, tributyl citrate, triacetin, polyethylene glycol, dibutyl phthalate, etc. can be used alone or in a mixture of two or more, and triethyl citrate is especially preferable.
상기 가소제는 정제 전체 100 중량%에 대하여 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 3 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 상기 가소제가 0.1 중량% 미만의 양으로 포함되면 코팅의 필름막의 유연성이 떨어져 막 형성이 어려울 수 있고, 5 중량% 초과의 양으로 포함되면 코팅 공정 진행시 필름막이 깨지거나 변형될 수 있다.The plasticizer may be included in an amount of 0.1 to 5% by weight, preferably 0.1 to 3% by weight, based on 100% by weight of the total tablet. If the plasticizer is included in an amount of less than 0.1% by weight, the flexibility of the coating film may decrease and film formation may be difficult, and if it is included in an amount exceeding 5% by weight, the film may be broken or deformed during the coating process.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 약물 코팅층은 1차적으로 약물을 방출하는 층으로서, 유효성분으로서 덱스란소프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 코팅기제, 가용화제 및 안정화제를 포함한다.In one embodiment of the present invention, the drug coating layer is a layer that primarily releases the drug and includes dexlansoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, a coating base, a solubilizer, and a stabilizer.
상기 덱스란소프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 대한 설명은 상기 코어 부분에서 설명한 바와 동일하다.The description of dexlansoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is the same as that described in the core section.
상기 코팅기제로는 폴리비닐알코올(PVA)을 사용하는 것이 초반 약물 방출율을 향상시킬 수 있어 바람직하다.It is preferable to use polyvinyl alcohol (PVA) as the coating base because it can improve the initial drug release rate.
상기 약물 코팅층 내 코팅기제는 정제 전체 100 중량%에 대하여 3 내지 15 중량%, 바람직하게는 5 내지 10 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 상기 코팅기제가 3 중량% 미만의 양으로 포함되면 코팅이 어려울 수 있고, 15 중량% 초과의 양으로 포함되면 전체 중량 대비 코팅의 중량이 늘어나 공정이 길어질 수 있다.The coating agent in the drug coating layer may be included in an amount of 3 to 15% by weight, preferably 5 to 10% by weight, based on 100% by weight of the total tablet. If the coating base is included in an amount of less than 3% by weight, coating may be difficult, and if it is included in an amount of more than 15% by weight, the weight of the coating relative to the total weight may increase and the process may be prolonged.
상기 가용화제로는 폴록사머를 사용하는 것이 주성분의 약물방출을 증가시킬 수 있어 바람직하다. 상기 폴록사머로는 예를 들어 폴록사머 188, 폴록사머 407 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 특히 경구용 제제인 점을 고려할 때, 폴록사머 188이 바람직하다.It is preferable to use poloxamer as the solubilizer because it can increase drug release of the main ingredient. As the poloxamer, for example, Poloxamer 188, Poloxamer 407, or a mixture thereof can be used, and especially considering that it is an oral preparation, Poloxamer 188 is preferred.
상기 가용화제는 정제 전체 100 중량%에 대하여 1 내지 5 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 상기 가용화제가 1 중량% 미만의 양으로 포함되면 약물층 방출율이 낮아질 수 있고, 5 중량% 초과의 양으로 포함되면 코팅 진행시 정제가 코팅팬에 달라붙을 수 있다.The solubilizer may be included in an amount of 1 to 5% by weight based on 100% by weight of the total tablet. If the solubilizer is included in an amount of less than 1% by weight, the drug layer release rate may be lowered, and if it is included in an amount of more than 5% by weight, the tablet may stick to the coating pan during coating.
상기 안정화제는 유효성분을 안정화시키는 역할을 한다. 상기 안정화제로는 산성 조건에서 불안정한 특징을 가지는 유효성분의 주변환경을 중성 내지 알칼리성으로 조절할 수 있는 성분을 사용한다. 약물 코팅층 내 안정화제로는 메글루민을 사용하는 것이 유효성분의 안정성면에서 바람직하다.The stabilizer serves to stabilize the active ingredient. As the stabilizer, an ingredient that can adjust the surrounding environment of the active ingredient, which is unstable in acidic conditions, to neutral to alkaline is used. It is preferable to use meglumine as a stabilizer in the drug coating layer in terms of stability of the active ingredient.
상기 안정화제는 정제 전체 100 중량%에 대하여 1 내지 5 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 상기 안정화제가 1 중량% 미만의 양으로 포함되면 유효성분의 안정성이 떨어질 수 있고, 5 중량% 초과의 양으로 포함되면 유효성분의 용출율이 떨어질 수 있다.The stabilizer may be included in an amount of 1 to 5% by weight based on 100% by weight of the total tablet. If the stabilizer is included in an amount of less than 1% by weight, the stability of the active ingredient may decrease, and if the stabilizer is included in an amount exceeding 5% by weight, the dissolution rate of the active ingredient may decrease.
상기 약물 코팅층은 가소제 등을 더 포함할 수 있다.The drug coating layer may further include a plasticizer, etc.
상기 약물 코팅층 내 가소제는 코팅층에 유연성과 탄성을 부여하는 역할을 한다. 상기 가소제로는 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.The plasticizer in the drug coating layer serves to provide flexibility and elasticity to the coating layer. Polyethylene glycol, etc. may be used as the plasticizer.
상기 가소제는 정제 전체 100 중량%에 대하여 0.5 내지 5 중량%, 바람직하게는 1 내지 3 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 상기 가소제가 0.5 중량% 미만의 양으로 포함되면 코팅막을 잘 형성하지 못해 코팅팬에 달라붙을 수 있고, 5 중량% 초과의 양으로 포함되면 약물코팅층에서 용출율이 저하될 수 있다.The plasticizer may be included in an amount of 0.5 to 5% by weight, preferably 1 to 3% by weight, based on 100% by weight of the total tablet. If the plasticizer is included in an amount of less than 0.5% by weight, the coating film may not form well and may stick to the coating pan, and if the plasticizer is included in an amount exceeding 5% by weight, the dissolution rate in the drug coating layer may decrease.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 제2 장용코팅층은 약물 코팅층 내 약물이 1차적으로 방출되도록 조절하는 역할을 한다.In one embodiment of the present invention, the second enteric coating layer serves to control the primary release of the drug in the drug coating layer.
이중지연 방출을 위해, 상기 제2 장용코팅층은 5.3 이상의 pH 범위에서 가용성이고, 바람직하게는 5.5 이상에서부터 빠르게 용해될 수 있다. For double delayed release, the second enteric coating layer is soluble in the pH range of 5.3 or higher, and can preferably dissolve rapidly at pH 5.5 or higher.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 제2 장용코팅층은 코팅기제를 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the second enteric coating layer may include a coating base.
상기 코팅기제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트를 사용하는 것이 1 차 방출시 효과적인 방출속도를 나타낼 수 있어 바람직하다.It is preferable to use hydroxypropylmethylcellulose phthalate as the coating base because it can exhibit an effective release rate during primary release.
상기 제2 장용코팅층 내 코팅기제는 정제 전체 100 중량%에 대하여 1 내지 15 중량%, 바람직하게는 3 내지 10 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 상기 코팅기제가 1 중량% 미만의 양으로 포함되면 내산성을 확보하기 어려우며 산성조건에 주성분이 변화되어 약물방출율이 저하 될 수 있고, 15 중량% 초과의 양으로 포함되면 1차 방출시 약물의 방출율이 낮아질 수 있다.The coating agent in the second enteric coating layer may be included in an amount of 1 to 15% by weight, preferably 3 to 10% by weight, based on 100% by weight of the total tablet. If the coating base is included in an amount of less than 1% by weight, it is difficult to secure acid resistance, and the drug release rate may be reduced due to changes in the main component in acidic conditions. If the coating base is included in an amount exceeding 15% by weight, the drug release rate during primary release may be lowered. You can.
상기 제2 장용코팅층은 가소제, 착색제 등을 더 포함할 수 있다.The second enteric coating layer may further include a plasticizer, colorant, etc.
상기 가소제는 제2 장용코팅층에 탄성률과 유연성을 부여하는 역할을 한다. 상기 가소제로는 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 트리아세틴, 폴리에틸렌글리콜, 디부틸프탈레이트 등을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있으며, 특히 트리에틸시트레이트를 사용하는 것이 바람직하다.The plasticizer serves to provide elastic modulus and flexibility to the second enteric coating layer. As the plasticizer, triethyl citrate, tributyl citrate, triacetin, polyethylene glycol, dibutyl phthalate, etc. can be used alone or in a mixture of two or more, and triethyl citrate is especially preferable.
상기 가소제는 정제 전체 100 중량%에 대하여 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 3 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 상기 가소제가 0.1 중량% 미만의 양으로 포함되면 코팅의 필름막의 유연성이 떨어져 막 형성이 어려울 수 있고, 5 중량% 초과의 양으로 포함되면 코팅 공정 진행시 필름막이 깨지거나 변형될 수 있다.The plasticizer may be included in an amount of 0.1 to 5% by weight, preferably 0.1 to 3% by weight, based on 100% by weight of the total tablet. If the plasticizer is included in an amount of less than 0.1% by weight, the flexibility of the coating film may decrease, making film formation difficult, and if it is included in an amount exceeding 5% by weight, the film may be broken or deformed during the coating process.
상기 착색제로는 산화티탄, 황색산화철 등을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.As the colorant, titanium oxide, yellow iron oxide, etc. can be used alone or in a mixture of two or more types.
상기 착색제는 정제 전체 100 중량%에 대하여 0.1 내지 3 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 1 중량%의 양으로 포함될 수 있다.The colorant may be included in an amount of 0.1 to 3% by weight, preferably 0.1 to 1% by weight, based on 100% by weight of the total tablet.
본 발명의 일 실시형태에 따른 덱스란소프라졸 함유 정제는 코어를 둘러싸며 제1 장용코팅층, 약물 코팅층 및 제2 장용코팅층이 순차적으로 형성된 다층 구조를 가지며, 상기 코어 및 약물 코팅층에 덱스란소프라졸을 각각 포함하고, 상기 약물 코팅층에 덱스란소프라졸과 함께 코팅기제로서 폴리비닐알코올, 가용화제로서 폴록사머 및 안정화제로서 메글루민을 사용함으로써 염기성 조건에서 높은 초반 용출율을 나타내면서 이중지연 방출이 가능하면서도 덱스란소프라졸을 수분 및/또는 열로부터 안정하게 보호할 수 있다.The dexlansoprazole-containing tablet according to one embodiment of the present invention has a multilayer structure in which a first enteric coating layer, a drug coating layer, and a second enteric coating layer are sequentially formed surrounding a core, and each of the core and drug coating layers contains dexlansoprazole. , By using polyvinyl alcohol as a coating base, poloxamer as a solubilizer, and meglumine as a stabilizer along with dexlansoprazole in the drug coating layer, it exhibits a high initial dissolution rate under basic conditions, enables double delayed release, and allows dexlansoprazole to be absorbed into moisture and moisture. /Or it can be stably protected from heat.
본 발명의 일 실시형태에 따른 정제는 상기 코어와 제1 장용코팅층 사이, 제1 장용코팅층과 약물 코팅층 사이, 및 약물 코팅층과 제2 장용코팅층 사이 중 하나 이상에 보호코팅층을 더 포함할 수 있다.The tablet according to one embodiment of the present invention may further include a protective coating layer at least one of between the core and the first enteric coating layer, between the first enteric coating layer and the drug coating layer, and between the drug coating layer and the second enteric coating layer.
상기 보호코팅층은 층간 상호작용을 억제하고 덱스란소프라졸의 안정성을 더욱 향상시키는 역할을 한다.The protective coating layer serves to suppress interlayer interactions and further improve the stability of dexlansoprazole.
상기 보호코팅층은 코팅기제 및 가소제를 포함할 수 있다.The protective coating layer may include a coating base and a plasticizer.
상기 코팅기제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하는 것이 유효성분의 안정성면에서 바람직하다.It is preferable to use hydroxypropylmethylcellulose as the coating base in terms of stability of the active ingredient.
상기 보호코팅층 내 코팅기제는 정제 전체 100중량%에 대해 1 내지 6중량%로 포함될 수 있다. 상기 코팅기제가 1 중량% 미만의 양으로 포함되면 층간 상호작용을 억제하기 어려워 유효성분의 안정성이 떨어질 수 있고, 6 중량% 초과의 양으로 포함되면 수분이 보호코팅층 내부로 침투하는데 시간이 더 소요되어 약물방출율이 느려질 수 있다.The coating base in the protective coating layer may be included in an amount of 1 to 6% by weight based on 100% by weight of the total tablet. If the coating base is included in an amount of less than 1% by weight, it is difficult to suppress interlayer interactions, which may reduce the stability of the active ingredient, and if it is included in an amount exceeding 6% by weight, it takes more time for moisture to penetrate into the protective coating layer. The drug release rate may be slowed.
상기 보호코팅층 내 가소제는 코팅층에 유연성과 탄성을 부여하는 역할을 한다. 상기 가소제로는 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.The plasticizer in the protective coating layer serves to provide flexibility and elasticity to the coating layer. Polyethylene glycol, etc. may be used as the plasticizer.
상기 보호코팅층 내 가소제는 정제 전체 100 중량%에 대하여 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 3 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 상기 가소제가 0.1 중량% 미만의 양으로 포함되면 코팅의 필름막의 유연성이 떨어져 막 형성이 어려울 수 있고, 5 중량% 초과의 양으로 포함되면 코팅 공정 진행시 필름막이 깨지거나 변형될 수 있다.The plasticizer in the protective coating layer may be included in an amount of 0.1 to 5% by weight, preferably 0.1 to 3% by weight, based on 100% by weight of the total tablet. If the plasticizer is included in an amount of less than 0.1% by weight, the flexibility of the coating film may decrease and film formation may be difficult, and if it is included in an amount exceeding 5% by weight, the film may be broken or deformed during the coating process.
본 발명의 일 실시형태에 따른 덱스란소프라졸 함유 정제는 pH 5.3 지점에서부터 천천히 1차 약물 방출이 일어나고, pH 6.5 지점에서부터 천천히 2차 약물 방출이 일어나는 이중지연 방출 프로파일을 나타냄으로써 약효 지속 시간이 긴 장점이 있다(도 4).The dexlansoprazole-containing tablet according to one embodiment of the present invention has the advantage of a long duration of drug effect by exhibiting a double delayed release profile in which the first drug release occurs slowly from pH 5.3 and the second drug release occurs slowly from pH 6.5. There is (Figure 4).
아울러, 본 발명의 일 실시형태에 따른 덱스란소프라졸 함유 정제는 정제 형태이기 때문에 환자의 복용편의성을 개선할 수 있고 제조공정도 단순화할 수 있다.In addition, since the dexlansoprazole-containing tablet according to one embodiment of the present invention is in tablet form, the patient's convenience of taking it can be improved and the manufacturing process can be simplified.
본 발명의 일 실시형태에 따른 덱스란소프라졸 함유 정제는, A tablet containing dexlansoprazole according to an embodiment of the present invention,
결합제를 용매에 용해시켜 얻은 결합액을 유효성분, 부형제, 유동화제 및 안정화제의 혼합물에 연합시켜 습식과립물을 수득한 후, 이를 건조한 다음 부형제 및 활택제와 함께 타정하여 코어를 제조하는 단계; A step of preparing a core by mixing the binding solution obtained by dissolving the binder in a solvent with a mixture of the active ingredient, excipient, fluidizer and stabilizer to obtain wet granules, drying them, and then compressing them with excipients and lubricants;
상기 코어를, 코팅기제 및 가소제를 포함하는 보호코팅액과, 코팅기제, 알칼리화제 및 가소제를 포함하는 제1 장용코팅액으로 순차적으로 코팅시켜 제1보호코팅층 및 제1 장용코팅층을 형성하는 단계; 및 Forming a first protective coating layer and a first enteric coating layer by sequentially coating the core with a protective coating liquid containing a coating base and a plasticizer, and a first enteric coating liquid containing a coating base, an alkalinizing agent, and a plasticizer; and
상기 코팅된 코어를, 코팅기제 및 가소제를 포함하는 보호코팅액, 유효성분, 코팅기제, 가용화제 및 안정화제를 포함하는 약물 코팅액, 코팅기제 및 가소제를 포함하는 보호코팅액, 및 코팅기제, 가소제 및 착색제를 포함하는 제2 장용코팅액으로 순차적으로 코팅시켜 제2 보호코팅층, 약물 코팅층, 제3 보호코팅층 및 제2 장용코팅층을 형성하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.The coated core is comprised of a protective coating solution containing a coating base and a plasticizer, a drug coating solution containing an active ingredient, a coating base, a solubilizer and a stabilizer, a protective coating solution containing a coating base and a plasticizer, and a coating base, a plasticizer and a colorant. It can be manufactured by a manufacturing method including the step of sequentially coating with a second enteric coating solution containing a second protective coating layer, a drug coating layer, a third protective coating layer, and a second enteric coating layer.
상기 습식과립물의 건조는 35 내지 45℃, 바람직하게는 40℃의 온도에서 수행할 수 있다. 상기 온도 범위에서 유효성분의 유연물질 발생을 줄일 수 있다.Drying of the wet granules can be performed at a temperature of 35 to 45°C, preferably 40°C. In the above temperature range, the generation of related substances from the active ingredient can be reduced.
상기 타정은 통상의 타정 방법을 사용하여 수행할 수 있다.The tableting can be performed using a conventional tableting method.
상기 각각의 코팅 공정은 통상의 코팅 방법을 사용하여 수행할 수 있다.Each of the above coating processes can be performed using a conventional coating method.
상기 각각의 코팅 공정은 35 내지 45℃, 예를 들어 40℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.Each of the above coating processes is preferably performed at a temperature of 35 to 45°C, for example, 40°C.
상기 각각의 성분들에 대한 상세한 설명은 상기 정제와 관련하여 상술한 설명과 동일하다.The detailed description of each of the ingredients is the same as the description described above with respect to the tablet.
본 발명의 일 실시형태에 따른 덱스란소프라졸 함유 정제의 제조방법은 상술한 바와 같이 습식과립법과 코팅 공정을 사용함으로써 제조 생산 공정이 단순화될 수 있다.The manufacturing method of the dexlansoprazole-containing tablet according to one embodiment of the present invention can be simplified by using the wet granulation method and coating process as described above.
이하, 실시예, 비교예 및 실험예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예, 비교예 및 실험예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples, comparative examples, and experimental examples. These examples, comparative examples, and experimental examples are only for illustrating the present invention, and it is obvious to those skilled in the art that the scope of the present invention is not limited thereto.
실시예 1 및 비교예 1 내지 3: 약물 코팅층의 기제 종류에 따른 덱스란소프라졸 함유 정제의 제조Example 1 and Comparative Examples 1 to 3: Preparation of tablets containing dexlansoprazole according to the type of base of the drug coating layer
하기 표 1의 조성으로 약물 코팅층 형성용 조성물을 제조하였다(단위: 중량%).A composition for forming a drug coating layer was prepared using the composition shown in Table 1 below (unit: weight %).
상기 약물 코팅층 형성용 조성물을 사용하여 하기 방법으로 덱스란소프라졸 함유 정제를 제조하였다.Tablets containing dexlansoprazole were prepared using the composition for forming a drug coating layer by the following method.
먼저, 정제수에 정제 전체 100 중량%에 대하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1.2 중량%를 용해시켜 결합액을 제조한 다음, 덱스란소프라졸 15.0 중량%, 만니톨 27.0 중량%, 규산칼슘 1.6 중량%, 베타사이클로덱스트린 6.7 중량%, 탄산마그네슘 3.4 중량%를 고속연합기에 혼합하고, 상기 결합액을 투입하여 과립화를 진행하였다. 얻어진 습식과립물을 16 메쉬(mesh)로 제립한 다음, 유동층 건조기로 배기온도 40℃에서 30분 동안 건조하였다. 얻어진 건조물을 25 메쉬(mesh)로 정립하였다. 얻어진 과립에 만니톨 10.0 중량%, 스테아린산마그네슘 0.5 중량%을 넣고 혼합한 후, 타정하였다.First, a binding solution was prepared by dissolving 1.2% by weight of hydroxypropylmethylcellulose based on 100% by weight of the total tablet in purified water, then 15.0% by weight of dexlansoprazole, 27.0% by weight of mannitol, 1.6% by weight of calcium silicate, and 6.7% by weight of betacyclodextrin. % by weight, 3.4 wt% of magnesium carbonate was mixed in a high-speed jointer, and the binder solution was added to proceed with granulation. The obtained wet granules were granulated into 16 mesh and then dried in a fluidized bed dryer at an exhaust temperature of 40°C for 30 minutes. The obtained dried product was sized to 25 mesh. 10.0% by weight of mannitol and 0.5% by weight of magnesium stearate were added to the obtained granules, mixed, and then compressed into tablets.
이어서, 상기 타정물을 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1.2 중량%와 폴리에틸렌글리콜 0.1 중량%를 정제수에 녹인 코팅액을 사용하여 코팅하여 제1 보호코팅층을 형성한 후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 3.9 중량%, 트리에틸시트레이트 0.4 중량%, 탄산칼슘 0.4 중량%를 정제수에 녹인 장용 코팅액을 사용하여 코팅하여 제1 장용코팅층을 형성하였다.Subsequently, the tablet was coated using a coating solution containing 1.2% by weight of hydroxypropylmethylcellulose and 0.1% by weight of polyethylene glycol dissolved in purified water to form a first protective coating layer, followed by 3.9% by weight of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate. , 0.4% by weight of triethyl citrate and 0.4% by weight of calcium carbonate were coated using an enteric coating solution dissolved in purified water to form a first enteric coating layer.
이어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1.8 중량%와 폴리에틸렌글리콜 0.2 중량%를 정제수에 녹인 코팅액을 사용하여 코팅하여 제2 보호코팅층을 형성한 후, 상기 각각의 약물 코팅층 형성용 조성물 18.5 중량%를 사용하여 코팅하여 약물 코팅층을 형성하였다. Subsequently, a second protective coating layer was formed by coating using a coating solution of 1.8% by weight of hydroxypropylmethylcellulose and 0.2% by weight of polyethylene glycol dissolved in purified water, and then coated with 18.5% by weight of each composition for forming a drug coating layer. Thus, a drug coating layer was formed.
이어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2.2 중량%와 폴리에틸렌글리콜 0.2 중량%를 정제수에 녹인 코팅액을 사용하여 코팅하여 제3 보호코팅층을 형성한 후, 마지막으로 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 5.0 중량%, 트리에틸시트레이트 0.5 중량%, 산화티탄 0.1 중량%, 황색산화철 0.1 중량%를 정제수에 녹인 장용 코팅액을 사용하여 코팅하여 제2 장용코팅층을 형성하여 덱스란소프라졸 함유 정제를 제조하였다.Next, a third protective coating layer was formed by coating using a coating solution containing 2.2% by weight of hydroxypropylmethylcellulose and 0.2% by weight of polyethylene glycol dissolved in purified water, and finally, 5.0% by weight of hydroxypropylmethylcellulose phthalate and triethyl sheet. A tablet containing dexlansoprazole was prepared by coating the tablet using an enteric coating solution containing 0.5% by weight of titanium oxide, 0.1% by weight of titanium oxide, and 0.1% by weight of yellow iron oxide dissolved in purified water to form a second enteric coating layer.
실험예 1: 약물 코팅층의 기제 종류에 따른 용출평가Experimental Example 1: Dissolution evaluation according to the type of base of the drug coating layer
상기 실시예 1 및 비교예 1 내지 3의 덱스란소프라졸 함유 정제의 약물 방출을 확인하기 위하여, 0.1N HCl의 산성 조건에서 2시간 동안 용출 실험을 실시한 후, 정제를 꺼내어 SLS 함유 pH 7.0 완충액(sodium buffer)에서 용출 실험을 실시하였다. 비교를 위하여, 대조제제인 덱실란트의 용출 실험도 실시하였다. 이때, 실험 조건은 다음과 같았다.In order to confirm the drug release of the dexlansoprazole-containing tablets of Example 1 and Comparative Examples 1 to 3, a dissolution experiment was performed for 2 hours under acidic conditions of 0.1N HCl, and then the tablets were taken out and placed in a pH 7.0 buffer containing SLS (sodium buffer). ), a dissolution experiment was conducted. For comparison, a dissolution test of dexilant, a control agent, was also conducted. At this time, the experimental conditions were as follows.
- 용출기 종류: Agilent 708-DS Dissolution tester, 805-DS Sampling system- Dissolution device type: Agilent 708-DS Dissolution tester, 805-DS Sampling system
- 용출방법: 대한약전 용출 제1법 회전검체통법- Dissolution method: Korean Pharmacopoeia dissolution method 1, rotating sample tube method
- 용출액: 0.1N-HCl, pH 7.0(sodium buffer)+ SLS- Eluate: 0.1N-HCl, pH 7.0 (sodium buffer) + SLS
- 용출액의 양: 0.1N-HCl = 500mL, pH 7.0 = 900mL- Amount of eluent: 0.1N-HCl = 500mL, pH 7.0 = 900mL
- 회전속도: 100rpm- Rotation speed: 100rpm
도 1에 용출실험 결과를 나타내었다.Figure 1 shows the results of the dissolution experiment.
도 1을 통해, 실시예 1 및 비교예 1 내지 3의 덱스란소프라졸 함유 정제 모두 2시간 동안 산성 조건에서 약물이 방출되지 않고 염기성 조건에서 약물 방출이 시작되는 것을 확인할 수 있다. 이는 장용코팅층으로 인해 정제가 내산성을 나타내는 것으로, 염기성 조건에서 장용코팅층이 용해되며 약물 방출이 시작되는 것을 알 수 있다. 특히, 실시예 1의 정제가 비교예 1 내지 3의 정제보다 염기성 조건에서 초반 용출율이 높은 것을 확인하였다. 비교예 1 내지 3의 정제는 초반 낮은 약물방출로 인해 대조제제인 덱실란트와 초기 용출율 차이를 나타내는 것을 확인하였다. 대조제제인 덱실란트는 펠렛으로 구성된 캡슐제제인 반면, 실시예 1 및 비교예 1 내지 3의 정제는 장용코팅정이기 때문에, 제형의 차이로 인해 염기성 조건에서 초반 약물 방출의 차이가 발생하는 것으로 볼 수 있다.Through Figure 1, it can be seen that in all of the dexlansoprazole-containing tablets of Example 1 and Comparative Examples 1 to 3, the drug was not released under acidic conditions for 2 hours, but drug release began under basic conditions. This means that the tablet exhibits acid resistance due to the enteric coating layer, and it can be seen that under basic conditions, the enteric coating layer dissolves and drug release begins. In particular, it was confirmed that the tablet of Example 1 had a higher initial dissolution rate under basic conditions than the tablets of Comparative Examples 1 to 3. It was confirmed that the tablets of Comparative Examples 1 to 3 showed a difference in initial dissolution rate from the reference preparation, dexilant, due to low initial drug release. Dexilant, the reference preparation, is a capsule preparation composed of pellets, whereas the tablets of Example 1 and Comparative Examples 1 to 3 are enteric-coated tablets, so it can be seen that differences in initial drug release occur under basic conditions due to differences in dosage form. there is.
실시예 2 내지 3 및 비교예 4 내지 5: 가용화제 함량에 따른 덱스란소프라졸 함유 정제의 제조Examples 2 to 3 and Comparative Examples 4 to 5: Preparation of tablets containing dexlansoprazole according to solubilizer content
대조제제인 덱실란트와 더 유사한 용출율을 나타내는 가용화제의 함량을 확인하기 위해, 하기 표 2의 조성으로 약물 코팅층 형성용 조성물을 제조한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법에 따라 덱스란소프라졸 함유 정제를 제조하였다.In order to confirm the content of the solubilizer showing a dissolution rate more similar to that of the control agent, dexilant, the composition for forming a drug coating layer was prepared using the composition shown in Table 2 below, and was prepared in the same manner as in Example 1, containing dexlansoprazole. Tablets were prepared.
실험예 2: 가용화제 함량에 따른 용출평가Experimental Example 2: Dissolution evaluation according to solubilizer content
상기 실시예 2 내지 3 및 비교예 4의 덱스란소프라졸 함유 정제의 약물 방출을 확인하기 위하여, SLS 함유 pH 7.0 완충액에서 용출 실험을 실시하였다. 이때, 실험 조건은 다음과 같았다.In order to confirm the drug release of the dexlansoprazole-containing tablets of Examples 2 to 3 and Comparative Example 4, a dissolution experiment was performed in a buffer solution containing SLS at pH 7.0. At this time, the experimental conditions were as follows.
- 용출기 종류: Agilent 708-DS Dissolution tester, 805-DS Sampling system- Dissolution device type: Agilent 708-DS Dissolution tester, 805-DS Sampling system
- 용출방법: 대한약전 용출 제1법 회전검체통법- Dissolution method: Korean Pharmacopoeia dissolution method 1, rotating sample tube method
- 용출액: pH 7.0(sodium buffer)+ SLS- Eluate: pH 7.0 (sodium buffer) + SLS
- 용출액의 양: pH 7.0 = 900mL- Amount of eluent: pH 7.0 = 900mL
- 회전속도: 100rpm- Rotation speed: 100rpm
도 2에 용출실험 결과를 나타내었다.Figure 2 shows the results of the dissolution experiment.
도 2를 통해, 가용화제를 함유하지 않은 비교예 4의 초반부 용출율이 가장 느리고 가용화제의 함량이 높아질수록 초반부 용출율이 증가하는 것을 확인하였다. 하지만, 가용화제의 함량이 가장 높은 비교예 5 의 경우 코팅액의 점성이 높아 끈적한 성질을 나타내며, 정제의 균일한 코팅이 이루어지지 않고 코팅액의 건조가 느리게 진행되는 현상이 발생하여 코팅 공정을 완료하지 못하였다. 따라서, 적절한 양의 가용화제가 덱스란소프라졸의 용해도 향상에 유리함을 확인할 수 있다.Through Figure 2, it was confirmed that the dissolution rate at the beginning of Comparative Example 4, which did not contain a solubilizer, was the slowest and that the dissolution rate at the beginning increased as the content of the solubilizer increased. However, in the case of Comparative Example 5, which had the highest content of solubilizer, the viscosity of the coating solution was high, showing sticky properties, uniform coating of the tablet was not achieved, and drying of the coating solution was slow, making it impossible to complete the coating process. did. Therefore, it can be confirmed that an appropriate amount of solubilizer is advantageous in improving the solubility of dexlansoprazole.
실험예 3: 약물 코팅층에서 안정화제로 인한 안정성 향상 평가Experimental Example 3: Evaluation of stability improvement due to stabilizer in drug coating layer
약물 코팅층에 사용되는 안정화제가 약물의 안정성 향상에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 기제, 가소제, 가용화제 및 안정화제 중 하나씩만을 제외시킨 혼합물과 약물을 1:1의 중량비로 혼합한 혼합물들을 제조하여 다음과 같이 이들의 안정성 평가를 수행하였다. 비교를 위하여, 약물 단독의 안정성 평가를 수행하고, 아울러 기제, 가소제, 가용화제 및 안정화제를 모두 포함하는 혼합물과 약물을 1:1의 중량비로 혼합한 혼합물에 대해서도 안정성 평가를 수행하였다.In order to determine the effect of the stabilizer used in the drug coating layer on improving the stability of the drug, mixtures were prepared by mixing the drug with a mixture excluding one of the base, plasticizer, solubilizer, and stabilizer at a weight ratio of 1:1. Their stability evaluation was performed as follows. For comparison, the stability evaluation of the drug alone was performed, and the stability evaluation was also performed on a mixture containing the base, plasticizer, solubilizer, and stabilizer and the drug mixed at a weight ratio of 1:1.
안정성 평가는 가속조건 하에서 수행하였다. 구체적으로, 혼합물을 각각 유리 바이알(vial)에 포장하여 가속조건(온도 40±2℃, 습도 75±5%)에서 8주간 안정성 시험을 수행하였다. 혼합물의 약물 함량을 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 측정하고, 약물의 잔존율과 유연물질 발생량을 산출하여 안정성을 평가하였다.Stability evaluation was performed under accelerated conditions. Specifically, each mixture was packaged in a glass vial and a stability test was performed for 8 weeks under accelerated conditions (temperature 40 ± 2°C, humidity 75 ± 5%). The drug content of the mixture was measured using high-performance liquid chromatography (HPLC), and the stability was evaluated by calculating the residual percentage of the drug and the amount of related substances generated.
그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.The results are shown in Table 3 below.
표 3을 통해, 안정화제 제외 혼합물의 경우 8주 안정성시험 결과 약물 잔존률이 75.2%로 감소한 반면, 나머지 혼합물들의 경우 8주 안정성시험 결과 약물 잔존률이 90% 이상을 유지하는 것을 확인할 수 있었다. 약물 단독의 8주 안정성시험 결과는 81.5%의 약물 잔존률을 나타냈다. 따라서, 메글루민이 덱스란소프라졸의 안정화제로서 유리하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.Through Table 3, it was confirmed that in the case of the mixture excluding the stabilizer, the drug residual rate decreased to 75.2% as a result of the 8-week stability test, while in the case of the remaining mixtures, the drug residual rate remained above 90% as a result of the 8-week stability test. The 8-week stability test results for the drug alone showed a drug residual rate of 81.5%. Therefore, it can be seen that meglumine can be advantageously used as a stabilizer for dexlansoprazole.
실시예 4 및 비교예 6: 보호코팅층 유무에 따른 덱스란소프라졸 함유 정제의 제조Example 4 and Comparative Example 6: Preparation of tablets containing dexlansoprazole with and without a protective coating layer
보호코팅층 유무에 따른 정제의 안정성 평가를 위해, 하기 표 4의 조성으로 상기 실시예 1과 동일한 방법에 따라 덱스란소프라졸 함유 정제를 제조하였다.To evaluate the stability of tablets with or without a protective coating layer, tablets containing dexlansoprazole were prepared according to the same method as Example 1 with the composition shown in Table 4 below.
실험예 4: 보호코팅층 유무에 따른 안정성 평가Experimental Example 4: Stability evaluation according to the presence or absence of a protective coating layer
보호코팅층 유무에 따른 안정성 평가를 위하여, 상기 실시예 4 및 비교예 6의 덱스란소프라졸 함유 정제를 각각 PE 보틀(bottle)에 포장하여 가속조건 (온도 40±2℃, 습도 75±5%)에서 3개월 동안 안정성 시험을 수행하였다.In order to evaluate stability according to the presence or absence of a protective coating layer, the dexlansoprazole-containing tablets of Example 4 and Comparative Example 6 were each packaged in a PE bottle and subjected to 3 cycles under accelerated conditions (temperature 40 ± 2°C, humidity 75 ± 5%). Stability testing was performed for months.
정제의 약물 함량과 발생하는 유연물질의 양을 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 측정하고, 약물의 잔존율과 유연물질 증가량을 산출하여 안정성을 평가하였다.The drug content of the tablet and the amount of related substances generated were measured using high-performance liquid chromatography (HPLC), and the residual rate of the drug and the increase in related substances were calculated to evaluate stability.
그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.The results are shown in Table 5 below.
잔존율
3개월 (%)drug
Survival rate
3 months (%)
표 5를 통해, 보호코팅층을 갖는 실시예 4의 정제가 보호코팅층을 갖지 않는 비교예 6의 정제에 비해 유연물질 발생량이 더 낮고 3개월 이후 약물 잔존율도 더 높은 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 보호코팅층이 덱스란소프라졸의 안정성 향상에 도움을 주는 것을 알 수 있다.Through Table 5, it was confirmed that the tablet of Example 4 with a protective coating layer had a lower amount of related substances generated and a higher drug residual rate after 3 months compared to the tablet of Comparative Example 6 without a protective coating layer. Therefore, it can be seen that the protective coating layer helps improve the stability of dexlansoprazole.
실험예 5: 대조제제와의 용출 비교Experimental Example 5: Comparison of dissolution with control preparation
상기 실시예 4에서 제조된 덱스란소프라졸 함유 정제와 대조제제인 덱실란트 캡슐의 약물 방출을 비교 평가하였다. 덱실란트 캡슐은 비드 타입의 펠렛이 경질캡슐에 충진되어 있는 제형으로 실시예 4에서 제조한 장용코팅형 정제와 제형 차이로 인한 용출율 차이가 클 것이라고 생각되어 다양한 조건에서 용출 평가를 진행하였다.The drug release of the dexlansoprazole-containing tablet prepared in Example 4 and the reference drug, Dexilant capsule, was compared and evaluated. Dexilant capsules are a formulation in which bead-type pellets are filled in a hard capsule. As it was thought that there would be a large difference in dissolution rate due to the difference in formulation from the enteric-coated tablet manufactured in Example 4, dissolution evaluation was conducted under various conditions.
사용된 평가 조건은 다음과 같다.The evaluation conditions used are as follows.
- 용출기 종류: Agilent 708-DS Dissolution tester, 805-DS Sampling system- Dissolution device type: Agilent 708-DS Dissolution tester, 805-DS Sampling system
- 용출방법: 대한약전 용출 제1법 회전검체통법, 제2법 패들법- Dissolution method: Korean Pharmacopoeia dissolution method 1, rotating sample bucket method, method 2, paddle method
- 용출액: 0.1N-HCl, pH 7.0(sodium buffer)+ SLS- Eluate: 0.1N-HCl, pH 7.0 (sodium buffer) + SLS
- 용출액의 양: 0.1N-HCl = 500mL, pH 7.0 = 900mL- Amount of eluent: 0.1N-HCl = 500mL, pH 7.0 = 900mL
- 회전속도: 50, 75, 100rpm- Rotation speed: 50, 75, 100rpm
도 3 내지 도 5는 회전속도를 달리하여 회전검체통법으로 수행한 용출 평가 결과이다.Figures 3 to 5 show the results of dissolution evaluation performed using the rotating sample tube method at different rotation speeds.
도 3 내지 도 5를 통해, 실시예 4의 정제와 덱실란트가 비슷한 용출 패턴을 나타내는 것을 확인할 수 있다.Through Figures 3 to 5, it can be seen that the tablet of Example 4 and dexilant show similar dissolution patterns.
도 6 내지 도 7은 회전속도를 달리하여 패들법으로 수행한 용출 평가 결과이다.Figures 6 and 7 show the results of dissolution evaluation performed by the paddle method at different rotation speeds.
도 6 내지 도 7을 통해, 50rpm의 낮은 회전 속도로 시험한 경우 실시예 4의 정제와 덱실란트가 유사한 용출 패턴을 나타내나, 75rpm으로 회전 속도가 올라간 경우에는 두 제제의 용출율 차이가 조금 발생한 것을 확인할 수 있다. 이는 대조제제인 덱실란트와 실시예 4의 정제의 제형적인 차이에서 발생하는 결과로 보이며, 특히 덱실란트는 캡슐 제형의 특성으로 인해 용출 시험 조건을 달리했을 때, 용출율 변동이 큰 것을 확인할 수 있었다.6 and 7, when tested at a low rotation speed of 50 rpm, the tablet of Example 4 and dexilant showed similar dissolution patterns, but when the rotation speed was increased to 75 rpm, there was a slight difference in dissolution rate between the two preparations. You can check it. This appears to be a result of the difference in formulation between the reference drug Dexilant and the tablet of Example 4. In particular, it was confirmed that Dexilant showed a large change in dissolution rate when the dissolution test conditions were changed due to the characteristics of the capsule formulation.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아님은 명백하다. 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주 내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.As the specific parts of the present invention have been described in detail above, it is clear to those skilled in the art that these specific techniques are merely preferred embodiments and do not limit the scope of the present invention. do. Anyone skilled in the art to which the present invention pertains will be able to make various applications and modifications within the scope of the present invention based on the above contents.
따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 특허청구범위와 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.Accordingly, the actual scope of the present invention will be defined by the appended claims and their equivalents.
Claims (10)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220091667A KR20240014209A (en) | 2022-07-25 | 2022-07-25 | Tablet Comprising Dexlansoprazole |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220091667A KR20240014209A (en) | 2022-07-25 | 2022-07-25 | Tablet Comprising Dexlansoprazole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240014209A true KR20240014209A (en) | 2024-02-01 |
Family
ID=89859315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220091667A KR20240014209A (en) | 2022-07-25 | 2022-07-25 | Tablet Comprising Dexlansoprazole |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20240014209A (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101061750B1 (en) | 2002-10-16 | 2011-09-02 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | Controlled release formulation |
-
2022
- 2022-07-25 KR KR1020220091667A patent/KR20240014209A/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101061750B1 (en) | 2002-10-16 | 2011-09-02 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | Controlled release formulation |
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