KR101016832B1 - Combination formulation containing mastic for treatment of gastrointestinal ulcer - Google Patents
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Abstract
본 발명은 소화성 궤양의 치료에 유용한 복합제제에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 활성 성분들의 안정성이 확보되고, 활성 성분의 용해도가 개선된 복합제제에 관한 것이다.The present invention relates to a combination formulation useful for the treatment of peptic ulcer, and more particularly, to a combination formulation with improved stability of the active ingredients and improved solubility of the active ingredient.
헬리코박터 파일로리, 소화성궤양, 프로톤펌프 저해제, 매스틱 Helicobacter pylori, peptic ulcer, proton pump inhibitor, mastic
Description
본 발명은 헬리코박터 파일로리로부터 야기되는 소화성 궤양을 비롯한 각종 소화성 궤양의 치료에 효과적인 복합제제에 관한 것이다.The present invention relates to a combination formulation effective for the treatment of various peptic ulcers, including peptic ulcers resulting from Helicobacter pylori.
소화성 궤양의 치료에는 여러 가지 치료법이 이용되고 있는데, 일반적으로 두 가지 이상의 유효성분을 한꺼번에 또는 약간의 간격을 두고 투여하는 요법이 주로 이용되고 있다. 가장 일반적인 약물 복용 형태는 각각의 약물을 별도로 처방하여, 일시에 혹은 서로 다른 시점에 복용하도록 함으로써, 치료효과를 나타내도록 하는 것인데, 이는 환자들로 하여금 복용시간을 정확하게 지키도록 해야 하므로 이로부터 많은 문제점이 발생할 수 있다.Various treatments are used for the treatment of peptic ulcer. In general, a therapy in which two or more active ingredients are administered at once or at intervals is mainly used. The most common form of drug administration is to prescribe each medication separately and take it at one time or another at a different time to have a therapeutic effect. This can happen.
소화성 궤양의 치료를 위한 여러 가지 요법 중, 가장 일반적으로 사용되는 것은 세균인 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 의해 야기되는 소화기계 질환 및 종양 형태로 발전할 수 있는 위염 및 위 십이지장 궤양과 같은 소화기계 질환과 관련된 요법이라고 할 수 있다. 이미 알려진 바와 같이, 헬리코박터 파일로리는 캠필로박터 파일로리(Campilobacter pylori)로 불리던 세균으로서 최근에 분 류명이 변경된 것이다. 이는 1983년에 발견된 병원성 세균으로, 소화성 궤양(예를 들면, 위궤양 또는 십이지장 궤양 등), 염증(예를 들면, 위염 등), 위암 등의 소화관 상부의 질환, MALT(점막-관련 임파 조직, mucosa-associated lymphoid tissue) 임파종 또는 만성 심장질환의 배경이 되는 병원성 인자로 알려져 있다.Of the various therapies for the treatment of peptic ulcers, the most commonly used are digestive system diseases, such as gastritis and gastroduodenal ulcers, which can develop into tumor forms and gastrointestinal diseases caused by the bacterium Helicobacter pylori . It can be called a therapy. As is already known, Helicobacter pylori is a bacterium called Campilobacter pylori and has recently been renamed. It is a pathogenic bacterium discovered in 1983 that includes peptic ulcers (e.g. gastric or duodenal ulcers), inflammations (e.g. gastritis, etc.), diseases of the upper digestive tract such as gastric cancer, MALT (mucosa-associated lymphoid tissue, mucosa-associated lymphoid tissue) is known as a pathogenic factor behind lymphoma or chronic heart disease.
현재, 헬리코박터 파일로리 감염증 치료에 관한 연구는 활발히 이루어지고 있으며, 헬리코박터 파일로리의 제거를 목적으로 한 치료법뿐 아니라, 재발 방지를 목적으로 한 치료법 등도 많이 보고되어 있다. 이러한 치료법으로는 비스무트, 항생물질, 프로톤펌프 저해제, 항궤양제 등의 단일 제제 투여 또는 상기 물질들을 조합한 다수 제제 투여의 병용법(2제 병용, 3제 병용)을 들 수 있다. 그러나, 상기 치료법은 투여 횟수의 빈도가 높고, 상용량 이상의 대량 투여를 필요로 하는 경우가 있으며, 약품 투여에 의한 설사, 변비 등의 증상 발생, 내성균의 발생 등 아직도 해결해야 할 문제점이 많다.Currently, studies on the treatment of Helicobacter pylori infection have been actively conducted, as well as a treatment for the purpose of eliminating Helicobacter pylori, as well as a treatment for the purpose of preventing recurrence has been reported. Such treatments include the use of a single agent such as bismuth, an antibiotic, a proton pump inhibitor, an antiulcer agent, or a combination of multiple agent administration in combination of the above agents (2 agent combination, 3 agent combination). However, the treatment method has a high frequency of administration, and may require a large amount of administration above the normal dose, and there are still many problems to be solved, such as diarrhea, constipation, and the occurrence of resistant bacteria due to drug administration.
미국특허 제 5,196,205호는 상기한 헬리코박터 파일로리 감염증을 치료하는 방법을 개시하고 있는데, 상기 특허의 치료법은 비스무트 화합물, 페니실린 및 테트라사이클린 계열에 속하는 제 1항생제, 그리고 메트로니다졸과 같은 제 2항생제의 투여로 구성된다. 또한, 미국특허 제 5,196,205호는 상기 미국특허 제 5,196,205호에 개시된 치료성분에 프로톤펌프를 비가역적으로 저해하여 위산 분비를 감소시키는 오메프라졸을 추가한, 네 가지 유효성분으로 구성된 치료법을 개시하고 있다. 네 가지 유효성분 중 오메프라졸은 나머지 세 가지 유효성분과는 다른 시간에 투여되어야 하고, 투여시간은 질병의 정도, 환자의 연령 및 효과에 영향을 미칠 수 있는 다른 요인에 의해 결정될 수 있다.U. S. Patent No. 5,196, 205 discloses a method for treating the aforementioned Helicobacter pylori infection, which comprises the administration of a bismuth compound, a first antibiotic belonging to the penicillin and tetracycline classes, and a second antibiotic such as metronidazole. do. In addition, U. S. Patent No. 5,196, 205 discloses a therapy consisting of four active ingredients, adding omeprazole to irreversibly inhibit proton pump to reduce gastric acid secretion to the therapeutic ingredient disclosed in U. S. Patent No. 5,196, 205. Of the four active ingredients, omeprazole should be administered at a different time than the other three active ingredients, and the time of administration can be determined by other factors that may affect the severity of the disease, the age and effect of the patient.
그러나 상기 특허들에 개시된 복잡한 약량(posology)을 요하는 복합치료는 치료의 효과를 달성하지 못하는 경우가 발생하기 쉽다는 문제점이 있다.However, the combination therapy requiring complex dosages disclosed in the above patents has a problem that cases where the effect of the treatment is not easily achieved.
미국특허 제 5,472,695호, 제 5,560,912호, 제 5,582,837호, WO 제 92/11848호 및 WO 제 96/02237호는 헬리코박터 파일로리를 근절시키기 위한 단독 또는 복합치료법을 개시하고 있다. 그러나, 상기한 특허들에 개시된 치료법들은 유효성분들 사이의 상호작용의 문제를 보다 근본적으로 극복하여 하나의 제형으로 제조하는 데에 있어 만족할 만한 효과를 거두지 못했다. 대한민국 특허 공개 제 2001-0033244호는 복합치료를 위한 유효성분을 두 개의 캡슐에 충전하고, 그 중 크기가 작은 캡슐을 큰 캡슐에 다시 충전하여 이중 캡슐을 제조하는 방법을 개시하고 있으나, 이는 작업효율이 낮을 뿐 아니라, 이미 충전된 캡슐 또는 이미 충전된 다른 약물에 의해 충전이 원활하게 이루어지지 않을 가능성이 매우 높아, 대량 생산 시 많은 문제점이 발생할 수 있다.U.S. Pat.Nos. 5,472,695, 5,560,912, 5,582,837, WO 92/11848 and WO 96/02237 disclose single or combination therapies to eradicate Helicobacter pylori. However, the therapies disclosed in the above patents have more fundamentally overcome the problem of interactions between the active ingredients and have not had a satisfactory effect in preparing them in one formulation. Korean Patent Laid-Open Publication No. 2001-0033244 discloses a method of manufacturing a double capsule by filling an active ingredient for a combination therapy in two capsules, and refilling a small capsule into a large capsule, but this is work efficiency. Not only is this low, there is a very high likelihood that the filling will not be made smoothly by already filled capsules or other already filled drugs, which can cause many problems in mass production.
또한, 미국특허 제 5,310,555호 및 제5,501,857호는 영양성분을 동물에게 투여하기 위해 상기한 이중 캡슐을 사용하는 기술을 개시하고 있으나, 이 또한 상기한 바와 같은 문제점이 있어 바람직한 방법이라 할 수 없다.In addition, U. S. Patent Nos. 5,310, 555 and 5,501, 857 disclose a technique of using the above-mentioned double capsule for administering a nutritional ingredient to an animal, but this is also a problem as described above, which is not a preferred method.
헬리코박터 파일로리의 박멸을 위한 복합치료법 중, 하기와 같은 유효성분의 조합이 인체를 대상으로 임상시험이 진행되었으며, 이미 그 시험법이 보고되어 있는 실정이다. 두 가지 이상의 약물을 조합하여 처방한 예로는 아목시실린, 메트로니다졸 및 푸라졸리돈; 비스무트서브살리실레이트, 란소프라졸 및 클래리스로마이 신; 비스무트서브살리실레이트, 록시스로마이신, 메트로니다졸 및 라니티딘; 클래리스로마이신, 콜로이드성 비스무트서브시트레이트 및 푸라졸린; 콜로이드성 비스무트서브시트레이트, 아목시실린 및 메트로니다졸; 에브로티딘, 아목시실린 및 메트로니다졸; 란소프라졸, 아목시실린 및 아지스로마이신; 란소프라졸, 아목시실린 및 클래리스로마이신; 란소프라졸, 아목시실린 및 레바미피드; 란소프라졸, 클래리스로마이신 및 푸라졸린; 란소프라졸, 아지스로마이신 및 메트로니다졸; 란소프라졸, 미코나졸 및 아목시실린; 란소프라졸 및 노르플록사신; 메트로니다졸 및 디리스로마이신; 오메프라졸, 아목시실린 및 아지스로마이신; 오메프라졸, 아목시실린, 클래리스로마이신 및 메트로니다졸; 오메프라졸, 아목시실린, 메트로니다졸 및 비스무트; 오메프라졸, 아목시실린 및 레바미피드; 오메프라졸, 아목시실린 및 티니다졸; 오메프라졸 및 아목시실린; 오메프라졸 및 아지스로마이신; 오메프라졸, 비스무트 및 시프로플록사신; 오메프라졸, 비스무트 및 클래리스로마이신; 오메프라졸, 클래리스로마이신 및 티니다졸; 오메프라졸 및 디리스로마이신; 오메프라졸, 란소프라졸 및 레바미피드; 오메프라졸, 메트로니다졸 및 아목시실린; 오메프라졸, 메트로니다졸 및 아지스로마이신; 오메프라졸, 메트로니다졸 및 클래리스로마이신; 오메프라졸 및 노르플록사신; 오메프라졸, 수크랄페이트, 메트로니다졸 및 테트라사이클린; 오메프라졸, 클래리스로마이신 및 티니다졸; 판토프라졸, 클래리스로마이신 및 아목시실린; 판토프라졸 및 클래리스로마이신; 라니티딘비스무트시트레이트, 클래리스로마이신 및 테트라사이클린; 라니티딘비스무트시트레이트 및 클래리스로마이신; 라니티딘비스무트시트레이트, 메트로니다졸 및 클래리스로마이신; 라 니티딘비스무트시트레이트 및 세푸록심; 리팍시민 및 에리스로마이신; 오메프라졸, 비스무트, 테트라사이클린 및 메트로니다졸; 오메프라졸, 비스무트서브시트레이트, 테트라사이클린 및 메트로니다졸; 비스무트서브시트레이트, 테트라사이클린 및 메트로니다졸 등이 있다.Among the combination therapies for eradication of Helicobacter pylori, a combination of the following active ingredients in clinical trials have been conducted in humans, the situation has already been reported. Examples of combinations of two or more drugs include amoxicillin, metronidazole, and furazolidone; Bismuth subsalicylate, lansoprazole and clarithromycin; Bismuth subsalicylate, loxithromycin, metronidazole and ranitidine; Clarithromycin, colloidal bismuth subcitrate and furazoline; Colloidal bismuth subcitrate, amoxicillin and metronidazole; Ebrotidine, amoxicillin and metronidazole; Lansoprazole, amoxicillin and azithromycin; Lansoprazole, amoxicillin and clarithromycin; Lansoprazole, amoxicillin and levamifeed; Lansoprazole, clarithromycin and furazoline; Lansoprazole, azithromycin and metronidazole; Lansoprazole, myconazole and amoxicillin; Lansoprazole and norfloxacin; Metronidazole and dirithromycin; Omeprazole, amoxicillin and azithromycin; Omeprazole, amoxicillin, clarithromycin and metronidazole; Omeprazole, amoxicillin, metronidazole and bismuth; Omeprazole, amoxicillin and levamifeed; Omeprazole, amoxicillin and tinidazole; Omeprazole and amoxicillin; Omeprazole and azithromycin; Omeprazole, bismuth and ciprofloxacin; Omeprazole, bismuth and clarithromycin; Omeprazole, clarithromycin and tinidazole; Omeprazole and dirithromycin; Omeprazole, lansoprazole and levamifeed; Omeprazole, metronidazole and amoxicillin; Omeprazole, metronidazole and azithromycin; Omeprazole, metronidazole and clarithromycin; Omeprazole and norfloxacin; Omeprazole, sucralate, metronidazole and tetracycline; Omeprazole, clarithromycin and tinidazole; Pantoprazole, clarithromycin and amoxicillin; Pantoprazole and clarithromycin; Ranitidine bismuth citrate, clarithromycin and tetracycline; Ranitidine bismuth citrate and clarithromycin; Ranitidine bismuth citrate, metronidazole and clarithromycin; Ranitidine bismuth citrate and cefuroxime; Rifaximin and erythromycin; Omeprazole, bismuth, tetracycline and metronidazole; Omeprazole, bismuth subcitrate, tetracycline and metronidazole; Bismuth subcitrate, tetracycline and metronidazole.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 헬리코박터 파일로리로부터 야기되는 소화성 궤양을 비롯한 각종 소화성 궤양의 치료효과를 극대화시킬 수 있는 복합제제를 제공하는 것이다.Therefore, the technical problem to be achieved by the present invention is to provide a combination formulation that can maximize the therapeutic effect of various peptic ulcers, including peptic ulcer caused by Helicobacter pylori.
본 발명은 또한 프로톤펌프 저해제와 매스틱이 함유된 안정성이 개선된 약학 제제를 제공하는 것이다.The present invention also provides a pharmaceutical formulation with improved stability containing a proton pump inhibitor and mastic.
본 발명은 또한 용해도가 개선된 매스틱과 프로톤펌프 저해제를 함유하는 약학 제제를 제공하는 것이다.The present invention also provides a pharmaceutical formulation containing a mastic with improved solubility and a proton pump inhibitor.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 프로톤펌프 저해제와 피스타시아 랜티스커스(Pistasia lentiscus) 수액 추출물인 매스틱(mastic)을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다.In order to achieve the above technical problem, the present invention is a proton pump inhibitor and Pistasia Lantiscus ( Pistasia lentiscus ) sap extract provides a pharmaceutical formulation characterized in that it contains a mastic (mastic).
본 발명의 활성성분 중 한가지인 매스틱은 그리스의 치오스(Chios) 섬에서 성장하는 피스타치오 나무 일종인 피스타시아 랜티스커스(Pistasia lentiscus)에서 추출된 수액의 일종으로서 독특한 향이 있으며 물에는 거의 녹지 않는 난용성 물질이다. 이러한 매스틱 수지 또는 매스틱 오일은 오래전부터 위염, 위궤양 및 십이지장 궤양의 원인균으로 알려진 헬리코박터 파일로리(Helicobactre pyroli) 생육을 억제 또는 사멸시키는 효능을 가진 것으로 밝혀져 있어 각종 음료 등의 기능성 식 품이나 치약, 화장품 등의 제조에 널리 사용되어 왔다.Mastic, one of the active ingredients of the present invention, is a kind of sap extracted from Pistasia lentiscus , a kind of pistachio tree growing on the island of Chios, Greece, and has a unique fragrance and almost insoluble in water. It is a poorly soluble substance. These mastic resins or mastic oils have long been known to have the effect of inhibiting or killing the growth of Helicobacter pyroli, known as a causative agent of gastritis, gastric ulcers and duodenal ulcers. It has been widely used in the manufacture of such.
본 발명은 이러한 매스틱이 프로톤펌프 저해제와 동시에 복용될 경우 궤양에 대한 치료 효과가 시너지적으로 개선된다는 점에 기초한다. 궤양성 환자를 대상으로 매스틱과 프로톤펌프 저해제를 동시에 복용시킨 결과, 환자들의 증상이 각각을 복용한 경우에 비해 획기적으로 개선되었다.The present invention is based on the synergistic improvement of the therapeutic effect on ulcers when such mastic is taken simultaneously with a proton pump inhibitor. When mastic and proton pump inhibitors were simultaneously administered to ulcer patients, their symptoms improved dramatically compared to their respective doses.
본 발명에 따른 상기 프로톤펌프 저해제는 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 일라프라졸 등이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다.The proton pump inhibitor according to the present invention may be used alone or in combination of omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, ilaprazole and the like.
본 발명은 또한 매스틱이 프로톤펌프 저해제와 접촉될 경우 프로톤펌프 저해제의 불안정성을 더욱 촉진하므로, 이를 개선하기 위해서 매스틱은 프로톤펌프 저해제와 분리되어 함유될 필요가 있다는 놀라운 사실에 기초한다.The present invention is also based on the surprising fact that the mastic needs to be contained separately from the proton pump inhibitor to further improve the instability of the proton pump inhibitor when the mastic is in contact with the proton pump inhibitor.
따라서, 본 발명은 상기 프로톤펌프 저해제가 매스틱과 접촉되지 않게 분리되어 함유된 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다.Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical formulation, characterized in that the proton pump inhibitor is contained in contact with the mastic.
이러한 약학 제제의 바람직한 일 예로, 본 발명은 프로톤펌프 저해제와 알칼리화제를 혼합하여 정제화하고, 보호코팅(바람직하게는 보호코팅 및 장용코팅)을 실시한 후, 가장 외층에 매스틱을 함유하는 코팅층을 형성하여 복합제제로 제조되는 약학 제제를 제공한다.As a preferred example of such a pharmaceutical formulation, the present invention is a mixture of a proton pump inhibitor and an alkalizing agent to be tableted, protective coating (preferably protective coating and enteric coating), and then to form a coating layer containing the mastic in the outermost layer To provide a pharmaceutical formulation prepared by a combination formulation.
본 발명에 있어서, 바람직한 약학 제제의 일 예는 경질 캡슐에 충전할 수 있는 이중 펠렛 형태, 즉 불활성 코어(core)에 오메프라졸과 같은 프로톤펌프 저해제를 함유하는 층을 형성시키고, 이어서 보호코팅(바람직하게는 보호코팅 및 장용코팅)을 실시한 다음, 가장 외층에 매스틱을 함유하는 층을 형성시킨 다층의 형태를 가지는 복합 펠렛을 제조할 수 있으며, 또 다른 형태의 제제는 서로 다른 층을 가지는 복합 정제의 형태로 제조할 수 있다. 또는 궤양치료용 약물은 핵정의 형태로, 또 다른 약물은 외부층에 함유되도록 이중 핵정의 형태로 제조할 수 있다. In the present invention, one example of a preferred pharmaceutical formulation is in the form of a double pellet form that can be filled into a hard capsule, i.e. a layer containing a proton pump inhibitor such as omeprazole in an inert core, followed by a protective coating (preferably Protective coating and enteric coating), and then a composite pellet having a multi-layered form in which a layer containing mastic is formed on the outermost layer can be prepared. It may be prepared in the form. Alternatively, the ulcer drug may be prepared in the form of a nuclear tablet, and another drug may be prepared in the form of a double nuclear tablet to be contained in the outer layer.
바람직하게, 본 발명의 이중 펠렛 제제는 우선 불활성 설탕입자에 프로톤펌프 저해제와 알칼리화제를 코팅기제와 함께 용해한 후 코팅하여 제조된다. 본 발명의 이중 펠렛 제제의 가장 내부에는 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸 등으로부터 선택되는 1종의 프로톤펌프 저해제가 함유되는 것이 바람직한데, 이 때 반드시 알칼리화제가 함께 포함되는 것이 제제의 안정성 측면에서 바람직하다.Preferably, the double pellet preparation of the present invention is prepared by first dissolving a proton pump inhibitor and an alkalizing agent together with a coating base in an inert sugar particle and then coating. The innermost of the double pellet preparation of the present invention preferably contains one proton pump inhibitor selected from omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, and the like, wherein the alkalizing agent is necessarily included together. It is preferable in terms of.
알칼리화제는 메글루민, 에글루민, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 트리에탄올아민, 탈크, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 인산일수소나트륨, 인산일수소칼륨, 아르기닌, 리신, 히스티딘 등으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하다. The alkalizing agent is any one selected from meglumine, eglumine, diethanolamine, monoethanolamine, triethanolamine, talc, magnesium hydroxide, magnesium oxide, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, arginine, lysine, histidine and the like. It is preferred that there is at least one.
불활성 설탕입자에 프로톤펌프 저해제와 알칼리화제를 코팅기제와 함께 용해하여 코팅한 후, 산에 매우 불안정한 것으로 알려진 상기 약물들을 보호하기 위해 또한 본 발명에 따른 다른 유효성분이 매스틱과의 접촉을 차단하기 위하여 보호코팅을 실시해야 하는데, 보호코팅 기제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 등으로부터 선택되는 어느 하나 이상이 사용될 수 있다.After dissolving and coating a proton pump inhibitor and an alkalizing agent together with a coating base in an inert sugar particle, in order to protect the drugs known to be very unstable to acids, and other active ingredients according to the present invention to block contact with mastic. Protective coating should be carried out, the protective coating base may be any one or more selected from hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone and the like.
보다 바람직하게, 본 발명의 이중 펠렛 제제는 또한, 적합한 코팅기술을 이 용하여 하나 이상의 장용코팅층을 격리층으로 피복된 코어 물질 위에 코팅하여 제조될 수 있다. 장용코팅기제로는 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트부틸레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트트리멜리테이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 쉘락 또는 다른 적합한 장용코팅기제들을 들 수 있고, 이들 중 어느 하나 이상을 혼합하여 물 또는 적합한 유기 용매 중 어느 하나에 분산 또는 용해시켜 사용한다. More preferably, the dual pellet formulations of the present invention can also be prepared by coating one or more enteric coating layers onto a core material coated with an isolation layer using suitable coating techniques. Enteric coating bases include methacrylic acid copolymer, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate butyrate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, polyvinylacetate phthalate, cellulose acetate trimellitate, carboxymethyl cellulose, Shellac or other suitable enteric coating agents, and any one or more of these may be mixed and used by being dispersed or dissolved in either water or a suitable organic solvent.
최근에는 환경오염의 방지 등의 환경적인 측면에서 수계 코팅공정을 거치는 것이 바람직한데, 이러한 수계 코팅공정에서는 용매로서 메타크릴산 공중합체를 사용한 수분산액을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 바람직한 기계적 특성, 연질 및 경질의 장용코팅층을 얻기 위해, 장용코팅층은 제약상 허용 가능한 가소제를 함유할 수 있다. Recently, it is preferable to go through an aqueous coating process in terms of environmental aspects such as prevention of environmental pollution. In such an aqueous coating process, it is most preferable to use an aqueous dispersion using a methacrylic acid copolymer as a solvent. In order to obtain the desired mechanical properties, soft and hard enteric coating layers, the enteric coating layers may contain pharmaceutically acceptable plasticizers.
가소제의 예로는 트리아세틴, 시트르산, 에스테르, 프탈산에스테르, 디부틸세바케이트, 세틸알콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트 등을 들 수 있으며, 가소제의 양은 선택된 장용코팅층 중합체의 종류와 양, 선택된 가소제의 종류에 따라 적절하게 증감할 수 있다. 또한, 코팅필름층의 두께를 증가시킴으로써 산에 민감한 활성물질의 산성 위액에 대한 저항성을 부여할 수 있다. Examples of the plasticizer include triacetin, citric acid, esters, phthalic acid esters, dibutyl sebacate, cetyl alcohol, polyethylene glycol, polysorbate, and the like. The amount of the plasticizer is the type and amount of the selected enteric coating layer polymer and the type of the plasticizer selected. It can increase or decrease accordingly. In addition, by increasing the thickness of the coating film layer it can impart resistance to acidic gastric juice of the active material sensitive to acid.
산에 민감한 활성물질을 산성 위액으로부터 보호하기 위해, 장용코팅층의 두께는 적어도 약 10 um이상인 것이 더욱 바람직하다. 장용코팅층으로 피복된 펠렛 또는 정제용 핵정은 하나 이상의 상부 코팅층으로 더 피복될 수 있다. 그러나 제제 의 안정성에 커다란 문제를 초래하지 않는 한, 추가의 코팅층 형성은 필요하지 않다.In order to protect the acid sensitive actives from acidic gastric juice, the enteric coating layer is more preferably at least about 10 um thick. Pellets or tablet cores coated with an enteric coating layer may be further coated with one or more top coating layers. However, additional coating layer formation is not necessary unless it causes a major problem in the stability of the formulation.
이렇게 장용코팅이 실시된 제형의 외부층에 항궤양 효과를 나타내는 유효성분인 매스틱을 코팅기제와 함께 코팅하여 구형의 펠렛 형태를 가지는 이중 펠렛 제제를 제조한다. 이때 매스틱은 적당한 용매를 사용하여 완전히 용해시키거나, 미세한 입자를 함유하는 분산액으로 제조하여 첨가할 수 있다. Thus, a double pellet formulation having a spherical pellet form is prepared by coating a mastic which is an active ingredient having an antiulcer effect on the outer layer of the formulation subjected to enteric coating together with a coating base. At this time, mastic can be completely dissolved using a suitable solvent, or prepared by adding a dispersion containing fine particles.
상기와 같은 방법으로 제조된 이중 펠렛 또는 이중 정제는 환자가 복용시 우선적으로 제제의 가장 외부층에 존재하는 매스틱이 먼저 붕해되어 용출됨으로써 위장관 점막에 존재하는 헬리코박터 파일로리에 작용하여 이를 사멸시키고, 복용 후 일정시간이 경과하여 제형이 소장의 상부에 이르게 되면 가장 안쪽층에 함유된 프로톤펌프 저해제가 용출되어 위산분비 억제 등의 항궤양 작용을 하게 된다. The double pellets or double tablets prepared by the above method preferentially disintegrate and elute the mastic present in the outermost layer of the preparation when the patient takes it, acting on the helicobacter pylori present in the gastrointestinal mucosa and killing it. After a certain period of time after the formulation reaches the upper part of the small intestine, the proton pump inhibitor contained in the innermost layer is eluted to have an anti-ulcer effect such as inhibiting gastric acid secretion.
즉, 종래의 소화성 궤양 치료용 제제는 프로톤펌프 저해제와 항생제 등을 복용해야 했기 때문에, 여러 번의 복용에 따른 불편함과 항생제의 복용에 따른 속쓰림 등의 부작용이 있었으나, 본 발명의 이중 펠렛 제제는 환자가 보다 편리하게 복용할 수 있을 뿐 아니라, 수목 추출물인 천연항균제를 복용함으로써 부작용을 최소화한 것이 가장 큰 특징이다.That is, the conventional preparation for treating peptic ulcer had to take proton pump inhibitors and antibiotics, and thus had side effects such as discomfort due to multiple doses and heartburn caused by taking antibiotics. Not only can you take it more conveniently, but also minimizes the side effects by taking natural antimicrobial agents, which are tree extracts.
본 발명은 또한 이러한 매스틱이 우수한 항궤양 활성을 나타냄에도 불구하고 많은 제품으로 개발되지 못한 것은 매스틱이 수 난용성이기 때문이며, 이러한 수 난용성을 고체분산체를 형성하여 개선할 수 있다는 점에 기초한다. 이러한 매스틱의 고체분산체는 가용화 후 인습, 온도, 광 등에 의해 활성 성분이 재결정되는 현 상을 방지하는 역할도 한다.The present invention is also based on the fact that the mastic has not been developed into many products despite the excellent anti-ulcer activity due to the fact that the mastic is poorly water soluble and can be improved by forming a solid dispersion. do. The solid dispersion of the mastic also serves to prevent the re-crystallization of the active ingredient by solubility, temperature, light, etc. after solubilization.
따라서 본 발명은 외부 코팅층에 매스틱 함유 고체분산체가 코팅된 것을 특징으로 하는 약학 제제, 또는 핵정 주위의 외부층이 매스틱 함유 고체분산체로 이루어진 것을 특징으로 하는 이중정인 약학 제제를 제공한다.Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical formulation characterized in that the mastic-containing solid dispersion is coated on the outer coating layer, or a double-pill pharmaceutical formulation characterized in that the outer layer around the core tablet is made of the mastic-containing solid dispersion.
매스틱의 고체분산체는 매스틱과 고체분산체 형성 매질인 수용성 고분자 또는 당을 본 발명이 속한 분야에서 잘 알려진 고체분산체 형성법인 용해법 또는 용융법으로 혼합함으로써 제조할 수 있다. The solid dispersion of the mastic may be prepared by mixing the mastic and a water-soluble polymer or sugar, which is a solid dispersion-forming medium, by a dissolution method or a melting method, which is a solid dispersion formation method well known in the art.
고체분산체를 형성하기 위한 수용성 고분자로는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올-폴리에칠렌글리콜 공중합체, 히드록시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시에칠메칠셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리알켄옥사이드, 폴리알켄글리콜, 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 중합체, 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 알긴산나트륨, 젤라틴 등이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다.Water-soluble polymers for forming the solid dispersion include polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymer , Hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polyvinylacetate, polyalkene oxide, polyalkenglycol, polyoxyethylene-polyoxypropylene polymer, diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate Copolymers, sodium alginate, gelatin and the like can be used alone or in combination.
고체분산체를 형성하기 위한 당으로는 만니톨, 소르비톨, 에리스리톨, 자일리톨, 설탕, 포도당 등이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다.As the sugar for forming the solid dispersion, mannitol, sorbitol, erythritol, xylitol, sugar, glucose and the like may be used alone or in combination.
본 발명의 바람직한 일 예에 있어서, 본 발명의 이중 펠렛 제제는 제제 전체중량 대비, 프로톤펌프 저해제 1~4 중량%, 매스틱 1~70 중량%, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 그 유도체 5~15 중량%, 알칼리화제 0.1~7 중량%, 폴리에틸렌글리콜 0.1~2 중량%, 장용코팅기제 2~7 중량% 및 불활성 설탕입자 15~30 중량%를 포함한 다. 또한, 본 발명의 바람직한 일 예에 있어서, 본 발명의 정제는 제제 전체중량 대비, 프로톤펌프 저해제 1~15 중량%, 매스틱 1~70 중량%, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 그 유도체 5~20 중량%, 재결정방지제 1~30 중량%, 폴리에틸렌글리콜 0.1~5 중량%, 장용코팅기제 2~10 중량% 및 각종 부형제 1~30 중량%를 포함한다.In a preferred embodiment of the present invention, the dual pellet formulation of the present invention, 1 to 4% by weight of the proton pump inhibitor, 1 to 70% by weight mastic, 5 to 15% by weight of hydroxypropyl cellulose or derivatives thereof , 0.1-7% by weight of an alkalizing agent, 0.1-2% by weight of polyethylene glycol, 2-7% by weight of the enteric coating base and 15-30% by weight of inert sugar particles. In addition, in a preferred embodiment of the present invention, the tablet of the present invention is 1 to 15% by weight of the proton pump inhibitor, 1 to 70% by weight mastic, 5 to 20% by weight of hydroxypropyl cellulose or derivatives thereof , 1 to 30% by weight recrystallization inhibitor, 0.1 to 5% by weight polyethylene glycol, 2 to 10% by weight of the enteric coating base and 1 to 30% by weight of various excipients.
본 발명에서는, 프로톤펌프 저해제를 제제 전체중량 대비 1~20중량%까지 용해시켜 사용할 수 있으나, 약물의 안정성 및 최적효과의 발현을 위해서는 1~15 중량%까지 용해 또는 포함시켜 사용하는 것이 바람직하다. 이 때 사용할 수 있는 적당한 용매로는 아세톤, 에탄올, 디클로로메탄, 이소프로필알콜, 정제수 또는 이들의 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다. 특히 가장 바람직한 용매는 아세톤으로서, 주약인 프로톤펌프 저해제의 30~100배량을 사용하여 용해시키는 것이 바람직하다. 이때, 용매의 양이 주약의 30배량 미만일 경우, 약물의 완전한 용해를 기대할 수 없고, 100배량을 초과할 경우, 작업시간의 지연 및 약물의 불안정성이 초래될 수 있어 바람직하지 않다.In the present invention, the proton pump inhibitor may be used by dissolving up to 1 to 20% by weight based on the total weight of the preparation. However, in order to express the stability and optimal effect of the drug, it is preferable to dissolve or include up to 1 to 15% by weight. Suitable solvents that can be used at this time include acetone, ethanol, dichloromethane, isopropyl alcohol, purified water or a mixture of two or more thereof. The most preferable solvent is acetone, and it is preferable to dissolve using 30 to 100 times the amount of the proton pump inhibitor which is a main agent. At this time, when the amount of the solvent is less than 30 times the amount of the main drug can not be expected to completely dissolve the drug, when the amount exceeds 100 times, it is not preferable because the delay of working time and the instability of the drug may be caused.
프로톤펌프 저해제의 안정성을 증가시키기 위한 알칼리화제로는 모든 종류의 알칼리 물질을 사용할 수 있으나, 인산일수소나트륨, 인산일수소칼륨, 탄산수소나트륨, 메글루민, 에탄올아민류 등이 바람직하고, 특히 본 발명의 복합제제의 제조에는 모노-, 디-, 트리-에탄올아민과 메글루민이 가장 바람직한 것으로 나타났다. 알칼리화제는 프로톤펌프 저해제와 알칼리화제의 비가 적어도 1:0.1~1:5 정도가 되도록 첨가하는 것이 바람직하며, 특히 바람직하기로는 1:0.5~1:3 정도인 것으로 나타났다. 첨가비가 1:0.1 미만일 경우, 프로톤 펌프 저해제의 안정성을 가시키기 위 한 칼리화제로서의 기능을 발휘하지 못하고, 1:5를 초과하면, 첨가된 알칼리화제가 필름의 건조시간을 지연시켜, 과립간 부착 현상이 발생하거나 심한 경우에는 덩어리로 뭉쳐지는 현상이 발생하므로 바람직하지 않다. 본 발명에서는 주약인 프로톤펌프 저해제가 위액과 같은 산성조건에 매우 불안정한 특성을 가지고 있으므로 이를 보호하기 위해, 또한 맥스틱과의 접촉을 차단하기 위해 보호코팅을 실시하는데, 이러한 보호코팅은 또한 보호코팅은 산 안정성 확보를 해 첨가되는 장용코팅기제에 대해 약물을 보호하기 위해 필요하다. 이러한 보호코팅에 사용되는 보호코팅기제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 비롯한 그 유도체, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있으며, 제제 전체중량 대비 약 0.5~4중량% 사용할 수 있다. 보호코팅기제가 전체중량 대비 0.5중량% 미만일 경우, 완전한 보호기능을 가질 수 없고, 4중량%를 초과하면, 작업시간의 지연 및 용출시간의 지연 등이 초래될 수 있어 바람직하지 않다.As the alkalizing agent for increasing the stability of the proton pump inhibitor, all kinds of alkaline substances may be used, but sodium monohydrogen phosphate, potassium monohydrogen phosphate, sodium hydrogen carbonate, meglumine, ethanolamines, and the like are particularly preferred. Mono-, di-, tri-ethanolamine and meglumine have been shown to be the most preferred for the preparation of the co-formulation of. The alkalizing agent is preferably added so that the ratio of the proton pump inhibitor and the alkalizing agent is at least about 1: 0.1 to 1: 5, and particularly preferably about 1: 0.5 to 1: 3. When the addition ratio is less than 1: 0.1, it does not function as a calibrating agent to add stability to the proton pump inhibitor, and when it is more than 1: 5, the added alkalizing agent delays the drying time of the film and causes intergranular adhesion. If this occurs or in severe cases it is not preferable because it occurs in agglomeration. In the present invention, since the main proton pump inhibitor has a very unstable property in acidic conditions such as gastric juice, to protect it, and also to perform a protective coating to block contact with the mastic, such a protective coating is also a protective coating It is necessary to protect the drug against enteric coating bases added by securing acid stability. Protective coating bases used in such protective coatings include hydroxypropylmethylcellulose, derivatives thereof, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, and the like, and may be used in an amount of about 0.5 to 4% by weight based on the total weight of the preparation. When the protective coating base is less than 0.5% by weight based on the total weight, it may not have a complete protective function, and if the protective coating base exceeds 4% by weight, it may not be preferable because a delay of working time and a dissolution time may be caused.
본 발명의 이중 펠렛 제제를 제조하는 데에 있어 가장 중요한 것은 장용코팅층을 형성시키는 것인데, 이 장용코팅층은 제제의 가장 안쪽에 함유되어 있는 산 불안정성 약물인 프로톤펌프 저해제의 안정성에 매우 중요한 영향을 미친다. 본 발명의 이중 펠렛 제제의 제조에 있어서는, 적어도 장용코팅기제가 제제 전체중량 대비 2~10 중량% 정도가 되도록 장용코팅을 실시하여야 한다. 이렇게 장용코팅을 실시할 경우, 제제의 표면에 약 10 um의 두께를 가지는 필름층이 형성되는데, 필름층의 두께가 10 um보다 얇아지면, 산성용액에 대한 저항성을 나타내지 못하며, 10 um보다 두꺼워지면, 작업시간의 지연 등이 초래되어 바람직하지 않다. 장용코팅이 완 료된 제제의 외부층에는 매스틱 함유층을 형성시켜주는데, 보통 매스틱은 제제 전체중량 대비 30~70중량% 함유되도록 하는 것이 바람직하다.The most important in preparing the double pellet formulation of the present invention is to form an enteric coating layer, which has a very important effect on the stability of the proton pump inhibitor, an acid labile drug contained in the innermost part of the formulation. In the preparation of the double pellet formulation of the present invention, enteric coating should be carried out so that at least the enteric coating base is about 2 to 10% by weight based on the total weight of the preparation. When the enteric coating is performed, a film layer having a thickness of about 10 um is formed on the surface of the formulation. When the thickness of the film layer is thinner than 10 um, it does not exhibit resistance to acidic solutions and becomes thicker than 10 um. This is undesirable because of a delay in working time. The enteric coating is completed to form a mastic-containing layer on the outer layer of the formulation, usually mastic is preferably 30 to 70% by weight based on the total weight of the formulation.
본 발명에 의하면, 하나의 제제에 서로 분리된 층을 형성시키고, 이 분리된 층 내에 프로톤펌프 저해제와 항균성 수목추출물인 매스틱이 각각 함유되도록 하여, 제제 복용시 각각의 약물이 보다 안정된 형태로 체내의 각 부위에서 방출되도록 함으로써, 헬리코박터파일로리로부터 야기되는 소화성 궤양을 비롯한 각종 소화성 궤양의 치료효과를 극대화시킬 수 있는 복합제제가 제공된다.According to the present invention, a separate layer is formed in one formulation, and the separated layer contains a proton pump inhibitor and an antimicrobial tree extract mastic, respectively, so that each drug is more stable in the body when the formulation is taken. By releasing at each site of the present invention, a combination formulation is provided that can maximize the therapeutic effect of various peptic ulcers, including peptic ulcers resulting from Helicobacter pylori.
본 발명에 의하면, 복용이 간편하고, 두 가지 이상의 유효성분을 투여하는 데 있어서 간단한 약량을 제공하며, 유효 성분이 적절한 시간 간격 및 적당한 양으로 활성화되도록 하여 유효 성분들 사이의 상호작용을 방지할 수 있는 헬리코박터 파일로리로부터 야기되는 소화성 궤양을 비롯한 각종 소화성 궤양의 치료에 효과적인 복합제제가 제공된다.According to the present invention, the dosage is simple, provides a simple dosage in administering two or more active ingredients, and the active ingredient is activated at an appropriate time interval and in an appropriate amount to prevent interaction between the active ingredients. Combinations are provided that are effective in the treatment of various peptic ulcers, including peptic ulcers resulting from Helicobacter pylori.
본 발명에 의하면, 또한 매스틱의 용해도가 향상되고, 재결정이 방지된 복합제제가 제공된다.According to the present invention, there is also provided a composite preparation in which the solubility of mastic is improved and recrystallization is prevented.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석돼서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.Hereinafter, examples and the like will be described in detail to help understand the present invention. However, embodiments according to the present invention can be modified in many different forms, the scope of the invention should not be construed as limited to the following examples. Embodiments of the present invention are provided to more fully describe the present invention to those skilled in the art.
<실시예 1>≪ Example 1 >
(주약 1 코팅)(Note 1 coating)
유동층 공정기에 221g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시켰다. 동시에, 아세톤 1000g에 알칼리화제인 메글루민을 10g 용해시키고, 이어서 오메프라졸 20g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g 및 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시켰다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅하였다.221 g of inert sugar particles were added to the fluidized bed process to operate the fluid to be coated. At the same time, 10 g of meglumine, an alkalizing agent, was dissolved in 1000 g of acetone, and then 20 g of omeprazole was completely dissolved. Then, 25 g of hydroxypropyl cellulose and 2.5 g of polyethylene glycol 6000 were completely dissolved. The drug was coated on the sugar particles while the dissolved drug-containing coating liquid was sprayed through the fluidized bed coater.
(보호코팅)(Protective coating)
코팅이 완료되면 에탄올 400g과 디클로로메탄 400g의 혼합액에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 20g과 폴리에틸렌글리콜 6000 2g이 용해된 보호코팅액을 주약이 코팅된 펠렛에 연속적으로 분사하여 코팅하였다.After the coating was completed, a protective coating solution in which 20 g of hydroxypropylmethylcellulose and 2 g of polyethylene glycol 6000 were dissolved in a mixed solution of 400 g of ethanol and 400 g of dichloromethane was sprayed on a pellet coated with chemicals continuously.
(장용코팅)Enteric coating
아세톤 450g과 이소프로필알콜 450g의 혼합액에 유드라짓 L100 30g 및 트리에틸시트레이트 3g을 첨가하여 완전히 용해시킨 다음, 보호코팅이 완료된 펠렛에 분사하여 장용코팅을 실시하였다.30 g of Eudragit L100 and 3 g of triethyl citrate were completely dissolved in a mixed solution of 450 g of acetone and 450 g of isopropyl alcohol, and then sprayed onto a pellet having a protective coating, followed by enteric coating.
(주약 2 코팅)(Coating 2 coating)
에탄올 4000g에 매스틱 500g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 30g과 폴리에틸렌글리콜 6000 3g을 넣고 용해시켜 투명한 주약 코팅액을 제조하였다. 코팅액을 장용코팅이 완료된 펠렛에 분사하여 주약 2가 코팅된 펠렛을 얻었다.500 g of mastic was added to 4000 g of ethanol and completely dissolved. Then, 30 g of hydroxypropyl methylcellulose and 3 g of polyethylene glycol 6000 were added to dissolve to prepare a clear chemical coating solution. The coating solution was sprayed onto the pellet after the enteric coating was completed to obtain pellets coated with the main drug.
(최종 필름코팅)(Final film coating)
에탄올 300g과 디클로로메탄 300g의 혼합액에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 30g과 폴리에틸렌글리콜 6000 3g을 넣고 용해시킨 다음, 주약 1 및 2가 코팅된 펠렛에 최종적으로 코팅하여 이중 펠렛 제제를 제조하였다.30 g of hydroxypropylmethylcellulose and 3 g of polyethylene glycol 6000 were dissolved in a mixed solution of 300 g of ethanol and 300 g of dichloromethane, and then finally coated on pellets coated with Notes 1 and 2 to prepare a double pellet formulation.
<실시예 2><Example 2>
(주약 1 코팅)(Note 1 coating)
유동층 공정기에 221g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시켰다. 동시에, 아세톤 1000g에 알칼리화제인 디에탄올아민 10g을 용해시키고, 이어서 오메프라졸 20g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g과 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시켰다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅하였다.221 g of inert sugar particles were added to the fluidized bed process to operate the fluid to be coated. At the same time, 10 g of an alkalizing agent diethanolamine was dissolved in 1000 g of acetone, and then 20 g of omeprazole was completely dissolved. Then, 25 g of hydroxypropyl cellulose and 2.5 g of polyethylene glycol 6000 were added to dissolve completely. The drug was coated on the sugar particles while the dissolved drug-containing coating liquid was sprayed through the fluidized bed coater.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시하였다.The process after the protective coating was carried out in the same manner as in Example 1.
<실시예 3><Example 3>
(주약 1 코팅)(Note 1 coating)
유동층 공정기에 221g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시켰다. 동시에, 인산일수소나트륨 10g을 정제수 100g에 용해시킨 다음 아세톤 900g에 넣어 용해시키고, 이어서 오메프라졸 20g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g과 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시켰다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅하였다.221 g of inert sugar particles were added to the fluidized bed process to operate the fluid to be coated. At the same time, 10 g of sodium dihydrogen phosphate was dissolved in 100 g of purified water, and then dissolved in 900 g of acetone. Then, 20 g of omeprazole was added thereto to completely dissolve. Then, 25 g of hydroxypropyl cellulose and 2.5 g of polyethylene glycol 6000 were added and completely dissolved. The drug was coated on the sugar particles while the dissolved drug-containing coating liquid was sprayed through the fluidized bed coater.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시하였다.The process after the protective coating was carried out in the same manner as in Example 1.
<실시예 4><Example 4>
(주약 1 코팅)(Note 1 coating)
유동층 공정기에 221g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시켰다. 동시에, 아세톤 1000g에 탈크 10g을 현탁하고, 이어서 오메프라졸 20g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g과 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시켰다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅하였다.221 g of inert sugar particles were added to the fluidized bed process to operate the fluid to be coated. At the same time, 10 g of talc was suspended in 1000 g of acetone, followed by 20 g of omeprazole and completely dissolved, followed by 25 g of hydroxypropyl cellulose and 2.5 g of polyethylene glycol 6000. The drug was coated on the sugar particles while the dissolved drug-containing coating liquid was sprayed through the fluidized bed coater.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시하였다.The process after the protective coating was carried out in the same manner as in Example 1.
<실시예 5>Example 5
(주약 1 코팅)(Note 1 coating)
유동층 공정기에 211g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시켰다. 동시에, 아세톤 1000g에 알칼리화제인 메글루민 15g을 용해시키고, 이어서 란소프라졸 30g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g, 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시켰다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅하였다.211 g of inert sugar particles were added to the fluidized bed process to operate the fluid to be coated. At the same time, 15 g of meglumine, an alkalizing agent, was dissolved in 1000 g of acetone, and then 30 g of lansoprazole was completely dissolved. Then, 25 g of hydroxypropyl cellulose and 2.5 g of polyethylene glycol 6000 were completely dissolved. The drug was coated on the sugar particles while the dissolved drug-containing coating liquid was sprayed through the fluidized bed coater.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시하였다.The process after the protective coating was carried out in the same manner as in Example 1.
<실시예 6><Example 6>
(주약 1 코팅)(Note 1 coating)
유동층 공정기에 211g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시켰다. 동시에, 아세톤 1000g에 알칼리화제인 디에탄올아민 15g을 용해시키고, 이어서 란소프라졸 30g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g, 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시켰다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅하였다.211 g of inert sugar particles were added to the fluidized bed process to operate the fluid to be coated. At the same time, 15 g of diethanolamine as an alkalizing agent was dissolved in 1000 g of acetone, and then 30 g of lansoprazole was completely dissolved. Then, 25 g of hydroxypropyl cellulose and 2.5 g of polyethylene glycol 6000 were added and completely dissolved. The drug was coated on the sugar particles while the dissolved drug-containing coating liquid was sprayed through the fluidized bed coater.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시하였다.The process after the protective coating was carried out in the same manner as in Example 1.
<실시예 7><Example 7>
(주약 1 코팅)(Note 1 coating)
유동층 공정기에 211g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시켰다. 동시에, 인산일수소나트륨 15g을 정제수 150g에 용해시킨 다음 아세톤 900g에 넣어 용해시키고, 이어서 란소프라졸 30g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g과 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해 시켰다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅하였다.211 g of inert sugar particles were added to the fluidized bed process to operate the fluid to be coated. At the same time, 15 g of sodium dihydrogen phosphate was dissolved in 150 g of purified water, and then dissolved in 900 g of acetone. Then, 30 g of lansoprazole was completely dissolved, and then 25 g of hydroxypropyl cellulose and 2.5 g of polyethylene glycol 6000 were completely dissolved. The drug was coated on the sugar particles while the dissolved drug-containing coating liquid was sprayed through the fluidized bed coater.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시하였다.The process after the protective coating was carried out in the same manner as in Example 1.
<실시예 8><Example 8>
(주약 1 코팅)(Note 1 coating)
유동층 공정기에 211g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시켰다. 동시에, 아세톤 1000g에 탈크 10g을 현탁하고, 이어서 란소프라졸 30g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g과 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시켰다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅하였다.211 g of inert sugar particles were added to the fluidized bed process to operate the fluid to be coated. At the same time, 10 g of talc was suspended in 1000 g of acetone, and then 30 g of lansoprazole was completely dissolved. Then, 25 g of hydroxypropyl cellulose and 2.5 g of polyethylene glycol 6000 were added and completely dissolved. The drug was coated on the sugar particles while the dissolved drug-containing coating liquid was sprayed through the fluidized bed coater.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시하였다.The process after the protective coating was carried out in the same manner as in Example 1.
<실시예 9>Example 9
(주약 1 코팅)(Note 1 coating)
유동층 공정기에 221g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시켰다. 동시에, 아세톤 1000g에 알칼리화제인 메글루민을 10g 용해시키고, 이어서 판토프라졸 20g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g과 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시켰다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅하였다.221 g of inert sugar particles were added to the fluidized bed process to operate the fluid to be coated. At the same time, 10 g of meglumine, an alkalizing agent, was dissolved in 1000 g of acetone, and then 20 g of pantoprazole was completely dissolved. Then, 25 g of hydroxypropyl cellulose and 2.5 g of polyethylene glycol 6000 were added and completely dissolved. The drug was coated on the sugar particles while the dissolved drug-containing coating liquid was sprayed through the fluidized bed coater.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시하였다.The process after the protective coating was carried out in the same manner as in Example 1.
<실시예 10><Example 10>
(주약 1 코팅)(Note 1 coating)
유동층 공정기에 221g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시켰다. 동시에, 아세톤 1000g에 알칼리화제인 디에탄올아민 10g을 용해시키고, 이어서 판토프라졸 20g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g과 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시켰다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅하였다.221 g of inert sugar particles were added to the fluidized bed process to operate the fluid to be coated. At the same time, 10 g of diethanolamine, an alkalizing agent, was dissolved in 1000 g of acetone, and then 20 g of pantoprazole was completely dissolved. Then, 25 g of hydroxypropyl cellulose and 2.5 g of polyethylene glycol 6000 were added and completely dissolved. The drug was coated on the sugar particles while the dissolved drug-containing coating liquid was sprayed through the fluidized bed coater.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시하였다.The process after the protective coating was carried out in the same manner as in Example 1.
<실시예 11><Example 11>
(주약 1 코팅)(Note 1 coating)
유동층 공정기에 221g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시켰다. 동시에, 인산일수소나트륨 10g을 정제수 100g에 용해시킨 다음 아세톤 900g에 넣어 용해시키고, 이어서 판토프라졸 20g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g과 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시켰다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅하였다.221 g of inert sugar particles were added to the fluidized bed process to operate the fluid to be coated. At the same time, 10 g of sodium dihydrogen phosphate was dissolved in 100 g of purified water, and then dissolved in 900 g of acetone. Then, 20 g of pantoprazole was added thereto to completely dissolve. Then, 25 g of hydroxypropyl cellulose and 2.5 g of polyethylene glycol 6000 were added to dissolve completely. The drug was coated on the sugar particles while the dissolved drug-containing coating liquid was sprayed through the fluidized bed coater.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시하였다.The process after the protective coating was carried out in the same manner as in Example 1.
<실시예 12><Example 12>
(주약 1 코팅)(Note 1 coating)
유동층 공정기에 221g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시켰다. 동시에, 아세톤 1000g에 탈크 10g을 현탁하고, 이어서 판토프라졸 20g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g과 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시켰다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅하였다.221 g of inert sugar particles were added to the fluidized bed process to operate the fluid to be coated. At the same time, 10 g of talc was suspended in 1000 g of acetone, and then 20 g of pantoprazole was completely dissolved. Then, 25 g of hydroxypropyl cellulose and 2.5 g of polyethylene glycol 6000 were added and completely dissolved. The drug was coated on the sugar particles while the dissolved drug-containing coating liquid was sprayed through the fluidized bed coater.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시하였다.The process after the protective coating was carried out in the same manner as in Example 1.
<실시예 13>Example 13
(주약 1 정제 타정)(Approximately 1 tablet tablet)
오메프라졸 20g, 메글루민을 10g 및 옥수수전분 30g을 혼합하고, 별도의 용기에 에탄올 100g을 넣고 히드록시프로필셀룰로오스 15g과 폴리에틸렌글리콜6000 2g을 넣은 다음 완전히 팽윤시켰다. 용해된 결합액을 상기 오메프라졸 혼합물에 부어 잘 연합한 후 #14 메쉬를 사용하여 과립화하였다. 제조된 과립을 40℃의 열풍건조기에서 건조하고 #20 메쉬를 사용하여 정립한 다음 75mg의 정제로 타정하였다.20 g of omeprazole, 10 g of meglumine and 30 g of corn starch were mixed, 100 g of ethanol was added to a separate container, 15 g of hydroxypropyl cellulose and 2 g of polyethylene glycol 6000 were added, followed by complete swelling. The dissolved binding solution was poured into the omeprazole mixture and coalesced well before granulation using # 14 mesh. The granules thus prepared were dried in a hot air dryer at 40 ° C., sized using a # 20 mesh, and then compressed into 75 mg tablets.
(보호코팅)(Protective coating)
타정이 완료되면 나정 전량을 고속코팅기에 넣고, 에탄올 400g과 디클로로메탄 400g의 혼합액에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 20g과 폴리에틸렌글리콜 6000 2g이 용해된 보호코팅액을 나정에 분사하여 코팅하였다.When the tableting was completed, the whole uncoated tablet was put in a high-speed coater, and a protective coating solution in which 20 g of hydroxypropylmethylcellulose and 2 g of polyethylene glycol 6000 were dissolved in a mixed solution of 400 g of ethanol and 400 g of dichloromethane was sprayed and coated on the uncoated tablet.
(장용코팅)Enteric coating
보호코팅된 정제를 고속코팅기에 넣고, 장용코팅액으로서 아세톤 450g과 이소프로필알콜 450g의 혼합액에 유드라짓 L100 30g 및 트리에틸시트레이트 3g을 첨가하여 완전히 용해시킨 액을 보호코팅이 완료된 정제에 분사하여 장용코팅을 실시하였다.The protective coated tablets were placed in a high-speed coating machine, and as a enteric coating solution, 30 g of Eudragit L100 and 3 g of triethyl citrate were added to a mixed solution of 450 g of acetone and 450 g of isopropyl alcohol. Enteric coating was performed.
(주약 2 코팅)(Note 2 coating)
에탄올 400g에 매스틱 50g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 30g과 폴리에틸렌글리콜 6000 3g을 넣고 용해시켜 투명한 주약 코팅액을 제조하였다. 코팅액을 장용코팅이 완료된 정제에 분사하여 주약 2가 코팅된 필름코팅정제를 얻었다.50 g of mastic was added to 400 g of ethanol, and completely dissolved. Then, 30 g of hydroxypropylmethylcellulose and 3 g of polyethylene glycol 6000 were added to dissolve to prepare a clear chemical coating solution. The coating solution was sprayed onto the tablets having the enteric coating to obtain the film coated tablets with the main medicine 2.
<비교예 1>Comparative Example 1
(주약 1 코팅)(Note 1 coating)
유동층 공정기에 231g의 불활성 설탕입자를 넣고 가동하여 코팅할 입자들을 유동화시켰다. 동시에, 아세톤 1000g에 오메프라졸 20g을 넣고 완전히 용해시킨 다음, 히드록시프로필셀룰로오스 25g과 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5g을 넣고 완전히 용해시켰다. 용해된 주약 함유 코팅액을 유동층 코팅기를 통해 분사하면서 설탕입자에 약물을 코팅하였다.231 g of inert sugar particles were added to the fluidized bed process to operate the fluid to be coated. At the same time, 20 g of omeprazole was added to 1000 g of acetone to completely dissolve. Then, 25 g of hydroxypropyl cellulose and 2.5 g of polyethylene glycol 6000 were added to dissolve completely. The drug was coated on the sugar particles while the dissolved drug-containing coating liquid was sprayed through the fluidized bed coater.
보호코팅 이후의 공정은 실시예 1과 동일하게 실시하였다.The process after the protective coating was carried out in the same manner as in Example 1.
<실험예 1>Experimental Example 1
각 실시예들 및 비교예에서 제조한 정제의 용출실험을 하였다. 용출실험은 대한약전 용출실험법에 따라 실험하였으며, 각 PPI 약물에 대해 통상적으로 알려진 평가방법을 이용하였다. 용출실험을 제조 직후, 제조 6개월 후 및 제조 12개월 후에 실시하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.The dissolution test of the tablets prepared in each of Examples and Comparative Examples was carried out. The dissolution test was conducted according to the Korean Pharmacopoeia dissolution test method, using a commonly known evaluation method for each PPI drug. Elution experiments were carried out immediately after preparation, 6 months after preparation and 12 months after preparation. The results are shown in Table 1 below.
상기 표 1에서, 비*는 비교예 1의 용출 결과이다.In Table 1, the ratio * is the elution result of Comparative Example 1.
상기 표 1에 나타나는 바와 같이, 본 발명은 오메프라졸, 판토프라졸 및 란소프라졸의 저장 안정성을 개선할 수 있었다.As shown in Table 1, the present invention was able to improve the storage stability of omeprazole, pantoprazole and lansoprazole.
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