KR20240004918A - Btk 억제제 제조 공정 - Google Patents

Btk 억제제 제조 공정 Download PDF

Info

Publication number
KR20240004918A
KR20240004918A KR1020237041740A KR20237041740A KR20240004918A KR 20240004918 A KR20240004918 A KR 20240004918A KR 1020237041740 A KR1020237041740 A KR 1020237041740A KR 20237041740 A KR20237041740 A KR 20237041740A KR 20240004918 A KR20240004918 A KR 20240004918A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
solvent
catalyst
reaction
reaction mixture
Prior art date
Application number
KR1020237041740A
Other languages
English (en)
Inventor
스테판 바흐만
루카스 휘틸
세레나 마리아 판타지아
앨릭 페테스
우르줄라 호프만
크리스티앙 올리버 카페
르네 레블
쿠르트 퓐테너
파올로 토사티
제이슨 더글라스 윌리암스
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20240004918A publication Critical patent/KR20240004918A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J21/00—Catalysts comprising the elements, oxides, or hydroxides of magnesium, boron, aluminium, carbon, silicon, titanium, zirconium, or hafnium
    • B01J21/18—Carbon
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/54—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals combined with metals, oxides or hydroxides provided for in groups B01J23/02 - B01J23/36
    • B01J23/56—Platinum group metals
    • B01J23/64—Platinum group metals with arsenic, antimony, bismuth, vanadium, niobium, tantalum, polonium, chromium, molybdenum, tungsten, manganese, technetium or rhenium
    • B01J23/648—Vanadium, niobium or tantalum or polonium
    • B01J23/6482—Vanadium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2204—Organic complexes the ligands containing oxygen or sulfur as complexing atoms
    • B01J31/2208—Oxygen, e.g. acetylacetonates
    • B01J31/2226—Anionic ligands, i.e. the overall ligand carries at least one formal negative charge
    • B01J31/2252—Sulfonate ligands
    • B01J31/2256—Sulfonate ligands being perfluorinated, i.e. comprising at least one perfluorinated moiety as substructure in case of polyfunctional ligands
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2265—Carbenes or carbynes, i.e.(image)
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
    • B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
    • B01J2231/4211—Suzuki-type, i.e. RY + R'B(OR)2, in which R, R' are optionally substituted alkyl, alkenyl, aryl, acyl and Y is the leaving group
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/824—Palladium

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)

Abstract

브루톤 티로신 인산화효소(Bruton's Tyrosine Kinase, "BTK") 억제제 화합물 2-{3'-히드록시메틸-1-메틸-5-[5-((S)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-[3,4']비피리딘-일-2'-일}-7,7-디메틸-3,4,7,8-테트라히드로-2H,6H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-1-온 제조 방법이 제공된다.

Description

BTK 억제제 제조 공정
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 6월 23일에 출원된 유럽 출원 번호 21181156.7; 및 2021년 5월 5일에 출원된 유럽 출원 번호 21172180.8을 우선권으로 주장하고, 이들의 내용은 그 전체가 참조로 포함된다.
본 개시내용은 일반적으로 브루톤 티로신 인산화효소(Bruton's Tyrosine Kinase, "BTK") 억제제 화합물 2-{3'-히드록시메틸-1-메틸-5-[5-((S)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-[3,4']비피리딘-일-2'-일}-7,7-디아메틸-3,4,7,8-테트라히드로-2H,6H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-1-온 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 일반적으로, 트리시클릭 락탐 화합물과 같은 전술한 BTK 억제제 화합물의 합성에서 궁전체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기 구조의 BTK 억제제 화합물 2-{3'-히드록시메틸-1-메틸-5-[5-((S)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-[3,4']비피리딘-일-2'-일}-7,7-디메틸-3,4,7,8-테트라히드로-2H,6H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-1-온은:
면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 장애로부터 선택되는 것과 같은 질환 또는 장애의 치료에 유용한 BTK 억제제로서 미국 공개 US 2013/0116235 A1로부터 공지되어 있다. US 2013/0116235는 그 전체가 참고로 본원에 포함된다. 2-{3'-히드록시메틸-1-메틸-5-[5-((S)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-[3,4']비피리딘-일-2'-일}-7,7-디메틸-3,4,7,8-테트라히드로-2H,6H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-1-온에 대한 대체 이름이 사용될 수 있지만, 나타난 화학 구조가 제한한다. 이러한 한 대체 이름은 (S)-2-(3'-(히드록시메틸)-1-메틸-5-((5-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-[3,4'-비피리딘-]-2' 일)-7,7-디메틸-2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2 a]피라진-1-온이다. US 2013/0116235 공개는 2-{3'-히드록시메틸-1-메틸-5-[5-((S)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-[3,4']비피리딘-일-2'-일}-7,7-디메틸-3,4,7,8-테트라히드로-2H,6H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-1-온을 제조하기 위한 유용한 방법을 개시하지만, 상기 방법은 크로마토그래피 정제를 필요로 하고 낮은 수율이 달성되었다.
2-{3'-히드록시메틸-1-메틸-5-[5-((S)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-[3,4']비피리딘-일-2'-일}-7,7-디메틸-3,4,7,8-테트라히드로-2H,6H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-1-온를 제조하기 위한 유용한 공정은 US 2018/0230155 및 Zhang, H., et al., "Development of an Efficient Manufacturing Process for Reversible Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor GDC-0853", Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 8, 978-990로부터 추가로 공지되어 있다. US 2018/0230155 및 Zhang 간행물은 본원에 그 전체가 참조로 포함된다.
2-{3'-히드록시메틸-1-메틸-5-[5-((S)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-[3,4']비피리딘-일-2'-일}-7,7-디메틸-3,4,7,8-테트라히드로-2H,6H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-1-온 및 이에 따른 중간체 화합물을 제조하기 위한 개선된 방법에 대한 필요성이 존재한다. 예를 들어, 더 높은 수율, 더 적은 부산물의 존재 또는 이들의 조합을 갖는 개선된 방법에 대한 필요성이 있다.
본 발명의 한 양태는 화합물 190 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 화합물 170, 화합물 181, 팔라듐 촉매, 물과 염기를 포함하는 용매계를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계를 포함하고, 여기서 팔라듐 촉매 대 화합물 170의 당량비는 약 0.001:1 내지 0.005:1 미만이다. 반응 혼합물은 하기 반응식에 따라 반응하여 화합물 190(또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염)을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성한다:
.
일부 양태에서, Pd 촉매는 포스핀 리간드 및 적어도 하나의 팔라듐-탄소 결합을 포함하는 팔라듐(II) 종을 포함한다. 일부 양태에서, 팔라듐-탄소 결합을 생성하는 단편은 다음 하기 화학식의 알릴 유도체이고:
,
여기서 R6 내지 R10 각각은 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R6 및 R10은 선택적으로 함께 모여 방향족 고리를 포함하는 접합 바이사이클을 형성할 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 190(또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염)의 수율은 화합물 170을 기준으로 적어도 50%이다.
본 발명의 한 양태는 스즈키 커플링 반응에서 부산물 형성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 하기 반응식에 따라 화합물 170, 화합물 181, 팔라듐 촉매, 물을 포함하는 용매계 및 염기를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계(여기서 팔라듐 촉매 대 화합물 170의 당량비는 약 0.001:1 내지 0.005:1 미만) 및 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 190(또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염)을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다:
.
일부 양태에서, Pd 촉매는 포스핀 리간드 및 적어도 하나의 팔라듐-탄소 결합을 포함하는 팔라듐(II) 종을 포함한다. 일부 양태에서, 팔라듐-탄소 결합을 생성하는 단편은 다음 하기 화학식의 알릴 유도체이고:
,
여기서 R6 내지 R10 각각은 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R6 및 R10은 선택적으로 함께 모여 방향족 고리를 포함하는 접합 바이사이클을 형성할 수 있다. 일부 양태에서, 생성된 반응 생성물 혼합물 중 이합체 불순물의 함량은 화합물 190(또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염)을 기준으로 0.3 면적% 미만이고, 여기서 이합체 불순물은 하기 구조의 것이다:
.
일부 양태에서, 생성된 반응 생성물 혼합물 중 케톤 및 알코올 불순물의 조합된 함량은 is 화합물 190(또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염)을 기준으로 0.25 면적% 미만이고, 여기서 케톤 및 알코올 불순물은 하기 구조의 것이다:
본 발명의 한 양태는 스즈키 커플링 반응에서 수율을 개선하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 하기 반응식에 따라 화합물 170, 화합물 181, 팔라듐 촉매, 물을 포함하는 용매계 및 염기를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계(여기서 팔라듐 촉매 대 화합물 170의 당량비는 약 0.001:1 내지 0.005:1 미만) 및 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 190(또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염)을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다:
.
일부 양태에서, Pd 촉매는 포스핀 리간드 및 적어도 하나의 팔라듐-탄소 결합을 포함하는 팔라듐(II) 종을 포함한다. 일부 양태에서, 팔라듐-탄소 결합을 생성하는 단편은 다음 하기 화학식의 알릴 유도체이고:
,
여기서 R6 내지 R10 각각은 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R6 및 R10은 선택적으로 함께 모여 방향족 고리를 포함하는 접합 바이사이클을 형성할 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 170을 기준으로 화합물 190(또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염)의 수율은 적어도 80% 또는 적어도 85%이다.
본 발명의 한 양태에서 화합물 180, 이의 입체이성질체, 이의 기하이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 하기 반응식에 따라 화합물 140, 탄소 촉매 담지 백금/바나듐, 용매 및 수소를 포함하는 제1 반응 혼합물을 형성하는 단계 및 제1 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 141을 포함하는 제1 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다:
상기 방법은 하기 반응식에 따라 화합물 141, 화합물 90, 팔라듐 촉매, 촉매 리간드, 염기 및 용매을 포함하는 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계 및 제2 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 180을 포함하는 제2 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다:
.
일부 양태에서, 화합물 140을 기준으로 화합물 141의 수율은 적어도 90% 또는 적어도 95%이고, 화합물 141을 기준으로 화합물 180의 수율은 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%이고, 화합물 180의 순도는 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%이다.
본 발명의 또 다른 양태는 적어도 98.5 w/w% 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함하는 조성물에 관한 것이고,
, 그리고 여기서
(a) 이합체 불순물의 함량은 화합물 190(또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염)을 기준으로 0.15 면적% 미만이고, 여기서 이합체 불순물은 하기 구조의 것이고
; 및
(b) 알코올 및 케톤 불순물의 조합된 함량은 화합물 190(또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염)을 기준으로 0.35 면적% 미만이고, 여기서 알코올 및 케톤 불순물은 하기 구조의 것이다
.
도 1은 화합물 141 및 180의 제조 방법을 보여준다.
도 2는 화합물 141의 제조 방법 및 화합물 180의 또 다른 제조 방법을 보여준다.
도 3은 화합물 141의 제조 방법 및 화합물 180의 또 다른 제조 방법을 보여준다.
도 4는 화합물 182의 제조 방법을 보여준다.
도 5A는 화합물 190의 첫 번째 제조 방법을 보여준다.
도 5B는 화합물 190의 두 번째 제조 방법을 보여준다.
도 6은 화합물 200의 제조 방법을 보여준다.
도 7은 화합물 160 및 170의 제조 방법을 보여준다.
도 8은 화합물 120, 130 및 160의 제조 방법을 보여준다.
도 9는 화합물 120, 121, 130 및 160의 제조 방법을 보여준다.
도 10은 화합물 122, 130 및 160의 제조 방법을 보여준다.
도 11은 화합물 170의 제조 방법을 보여준다.
도 12A는 화합물 140의 제조 방법을 보여준다.
도 12B는 화합물 154A, 153 및 140의 제조 방법을 보여준다.
도 13은 화합물 200의 제조 공정에 대한 전체 공정을 보여주고, 여기서 "Comp"는 화합물을 지칭한다.
도 14A는 실시예 12에 기재된 바와 같이, 화합물 140으로부터 화합물 141을 생성하기 위한 연속 처리 방법을 모니터링하는, 분별 반응기 출력으로부터의 초고성능 액체 크로마토그래피(UHPLC) 측정에 의해 평가된 화합물 141 면적%의 그래프이다.
도 14B는 실시예 12에 기재된 바와 같이, 화합물 140으로부터 화합물 141을 생성하기 위한 연속 처리 방법을 모니터링하는, 분별 반응기 출력으로부터의 초고성능 액체 크로마토그래피(UHPLC) 측정에 의해 평가된 화합물 140, 조합된 아조+아족시 불순물 및 이합체 불순물의 면적%의 그래프이다.
도 15는 실시예 12에 기재된 연속 처리 방법에서 관찰된 바와 같이 실제 달성된 실험 출력과 비교한 이론적 예상 처리량의 그래프이다.
도 16은 인라인 FT-IR 및 온라인 UHPLC에 의한 실시간 분석을 포함하여, 실시예 12에 기재된 연속 처리 장비의 개략도이다. P 및 T는 각각 압력 및 온도 센서를 나타낸다.
도 17은 실시예 14에서 얻은 페네브루티닙의 결정질 에탄올 반용매화물 형태의 XRPD 스펙트럼이다.
도 18은 실시예 14에서 얻은 페네브루티닙의 결정질 에탄올 반용매화물 형태의 XRPD 스펙트럼이다.
도 19는 실시예 14에서 얻은 페네브루티닙의 결정질 에탄올 반용매화물 형태의 XRPD 스펙트럼이다.
도 20은 표 21, 항목 3에 기록된 반응 조건하에 141의 흐름 수소화에서 여러 상이한 촉매의 성능을 요약하는 그래프이다.
도 21은 표 21, 항목 3에 기록된 반응 조건하에 화합물 140의 환원에서 시간 경과에 따른 두 가지 상이한 5% Pt/C 촉매의 성능을 요약하는 그래프이다.
도 22는 실시예 13에 기재된 규모 확장 연속 흐름에서 일정한 간격으로 샘플링하여 얻은 아미노피리딘 141 용액의 순도의 그래프이다.
도 23은 관형 반응기에 포함되고 고체 지지체에 침착된 금속 형태의 고정층 촉매를 사용하는, 실시예 13에 기재된 연속 처리 장비의 개략되이다.
상세한 설명
이제 본 발명의 특정 구체예에 대한 언급이 상세하게 이루어질 것이며, 그 예가 첨부된 구조식 및 화학식에 예시된다. 비록 본 발명이 열거된 구체예와 관련하여 설명될 것이지만, 본 발명을 그러한 구체예로 제한하도록 의도되지 않음이 이해될 것이다. 반대로, 본 발명은 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 수정 및 등가물을 포함하도록 의도된다. 당업자는 본 발명의 실시에서 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 재료를 인식할 것이다. 본 발명은 기재된 방법 및 재료에 결코 제한되지 않는다. 정의된 용어, 용어 사용, 설명된 기술 등을 포함하되 이에 제한되지 않고, 포함된 문헌, 특허 및 유사한 자료 중 하나 이상이 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우, 본 출원이 제어한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 아래에 설명된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참조문헌은 그 전체가 참조로 포함된다.
정의
치환기의 수를 나타내는 경우, 용어 "하나 이상"은 한 개의 치환기 내지 가장 많은 가능한 치환의 수의 범위, 즉 치환기에 의한 한 개의 수소 대체 내지 모든 수소 대체를 지칭한다. 용어 "치환기"는 모 분자의 수소 원자를 대체하는 원자 또는 원자단을 나타낸다. 용어 "치환된"은 명시된 기가 하나 이상의 치환기를 보유함을 나타낸다. 임의의 기가 다수의 치환기를 가질 수 있고 다양한 가능한 치환기가 제공되는 경우, 치환기는 독립적으로 선택되고 동일할 필요가 없다. 용어 "비치환"은 명시된 기가 치환기를 보유하지 않음을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 명시된 기가 치환되지 않거나 가능한 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환됨을 의미한다. 치환기의 수를 나타내는 경우, 용어 "하나 이상"은 한 개의 치환기 내지 가장 많은 가능한 치환의 수, 즉 치환기에 의한 한 개의 수소 대체 내지 모든 수소 대체를 의미한다.
본원에서 사용된 "알킬"은 탄소와 수소 원자만으로 구성되고, 한 개 내지 스무 개의 탄소 원자를 갖는, 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 모이어티를 지칭한다. "저급 알킬"은 한 개 내지 여섯 개의 탄소 원자의 알킬 기, 즉 C1-C6 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 알킬 기는 선택적으로, 예컨대 한 개 이상의 할로겐로 치환된다.
본원에서 사용된 "시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리로 구성된 카르보시클릭 모이어티를 지칭한다. 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 시클로알킬 모이어티의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실(즉 "Cy"), 시클로헵틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 폴리시클릭 고리 구조는 예를 들어 비시클로[2.2.1]헵탄, 피난, 비시클로[2.2.2]옥탄, 아다만탄 및 노르보렌과 같은 접합 및 가교 비시클릭, 접합 및 가교 폴리시클릭 및 스피로시클릭 탄화수소 고리 시스템을 포함한다. 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화(예를 들어 시클로알케닐)될 수 있다.
본원에서 사용된 "아릴"은 6-20 개의 탄소 원자의 1가 방향족 탄화수소 라디칼(C6-C20)을 지칭한다. 아릴은 포화, 부분적 불포화 고리 또는 방향족 카르보시클릭 고리에 접합된 방향족 고리를 포함하는 비시클릭 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴 기는 벤젠으로부터 유도된 라디칼(페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐, 인데닐, 인다닐, 1,2-디히드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 아릴 기는 선택적으로, 본원에 기재된 한 개 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다. 일부 양태에서, 아릴은 알킬, 시클로알킬, 할로겐 또는 할로알킬로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 "알콕시"는 R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬 모이어티인 구조 -OR의 모이어티를 지칭한다. 알콕시 모이어티의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 "할로알킬"은 한 개 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 예시적인 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CF3, CHF2 등을 포함한다.
본원에서 사용된 "할로겐"은 염소, 플루오린, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다.
본원에서 사용된 "아미노"는 R 및 R'이 각각 수소인 구조 -NRR'의 모이어티를 지칭하고, "모노알킬아미노"는 R 및 R' 중 하나가 수소이고 R 및 R' 다른 하나가 알킬인 그러한 구조를 지칭하고, "디알킬아미노"는 R 및 R'이 각각 알킬인 그러한 구조를 지칭한다.
본원에서 사용된 "선택적으로 치환된"은 치환되지 않거나 특정 기로 치환될 수 있는 모이어티를 지칭한다. 치환기의 예는 히드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 옥소, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 "키랄"은 거울상 파트너의 비중첩성 특성을 갖는 분자를 지칭하는 한편, 용어 "아키랄"은 거울상 파트너에 중첩 가능한 분자를 지칭한다.
본원에서 사용된 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간내 원자 또는 기의 배열에 있어서 상이한 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 "부분입체이성질체"는 둘 이상의 키랄성 중심을 갖고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 녹는점, 끓는점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석적 절차하에 분리할 수 있다.
본원에서 사용된 "거울상이성질체"는 서로 중첩 불가능한 거울상인 화합물의 두 입체이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994를 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 포함할 수 있으므로, 여러 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 그뿐만 아니라 라세미 혼합물과 같은 이들의 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물이 광학 활성 형태로 존재한다. 즉 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물 기재에서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 기호를 지정하기 위해 사용되며, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d의 접두사를 갖는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에 대해, 이들 입체이성질체는 서로 거울상임을 제외하고 동일하다. 특정 입체이성질체는 거울상이성질체로도 지칭될 수 있으며, 그러한 이성질체의 혼합물은 흔히 거울상이성질체 혼합물로 불린다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 두 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다. 거울상이성질체는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)와 같은 키랄 분리 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 분리될 수 있다. 분리된 거울상이성질체의 키랄 중심에서 배열의 할당은 잠정적일 수 있지만 x-선 결정학적 데이터와 같은 입체화학적 결정이 기다리고 있다.
본원에서 사용된 용어 "호변이성질체" 및 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호 변환 가능한 여러 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자성 호변이성질체로도 알려짐)는 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자의 일부의 재구성에 의한 상호 전환을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "염"은 산 부가염 및 염기 부가염 모두를 지칭한다. "산 부가염"은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산, 및 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로시클릭, 카르복실산 및 설포산 부류의 유기산으로부터 선택된 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산 메실레이트, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산으로 형성된 염을 지칭한다. "염기 부가염"은 유기 또는 무기 염기로 형성된 염을 지칭한다.
본원에서 사용된 "무기 염기"는 일반적으로 소듐, 포타슘, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄 염을 포함한다. 비제한적 예는 포스페이트, 예컨대 디포타슘 모노하이드로겐 포스페이트, 포타슘 디히드로겐 포스페이트, 트리포타슘 포스페이트, 디소듐 모노하이드로겐 포스페이트, 소듐 디히드로겐 포스페이트, 트리소듐 포스페이트, 디암모늄 모노하이드로겐 포스페이트, 암모늄 디히드로겐 포스페이트 및 트리암모늄 포스페이트; 아세테이트, 예컨대 포타슘 아세테이트, 소듐 아세테이트 및 암모늄 아세테이트; 포르메이트, 예컨대 포타슘 포르메이트 및 소듐 포르메이트; 카르보네이트, 예컨대 포타슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 하이드로겐 카르보네이트 및 소듐 하이드로겐 카르보네이트; 및 알칼리 금속 히드록사이드, 예컨대 리튬 히드록사이드, 소듐 히드록사이드 및 포타슘 히드록사이드를 포함한다. 무기 염기는 단독으로 또는 이의 두 종류 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 "유기 염기"는 일반적으로 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 피리딘, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 디이소프로필아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 및 폴리아민 수지를 포함하는 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민을 포함한다.
본원에서 사용된 "비극성 용매"는 임의의 원자 또는 용매에 상당한 부분 전하가 없는 용매로서, 부분 전하의 효과가 상쇄되는 방식으로 극성 결합이 배열된 용매를 지칭한다. 비극성 용매의 비제한적 예는 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 디클로로메탄("DCM"), 메틸 tert-부틸 에테르("MTBE"), 클로로포름, 사염화탄소 및 디에틸 에테르를 포함한다.
본원에서 사용된 "비양성자성 용매"는 수소를 공여하지 않는 용매를 지칭한다. 본원에서 사용된 "극성 비양성자성 용매"는 높은 유전 상수 및 높은 쌍극자 운동을 갖고 산성 수소가 결여된 용매를 지칭한다. 극성 비양성자성 용매의 비제한적 예는 테트라히드로푸란("THF"), 메틸 테트라히드로푸란("Me-THF"), 에틸 아세테이트("EA"), 아세톤, 디메틸포름아미드("DMF"), 아세토니트릴("ACN"), 시클로프로필메틸 에테르("CPME"), 석유 에테르, N-메틸-2-피롤리돈("NMP"), 트리플루오로톨루엔, 클로로벤젠, 아니솔 및 디메틸 설폭사이드를 포함한다. 일부 양태에서, 비양성자성 용매는 저분자량 에스테르이다. 비양성자성 저분자량 에스테르 용매의 비제한적 예는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, i-프로필 아세테이트, i-부틸 아세테이트, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르 아세테이트, 모노에틸 에테르 아세테이트 및 이들의 조합을 포함한다.
본원에서 사용된 "극성 양성자성 용매"는 산소 원자 또는 질소 원자에 결합된 불안정 수소를 갖는 용미를 지칭한다. 극성 양성자성 용매의 비제한적 예는 포름산, n-부탄올, i-프로판올, n-프로판올, 에탄올, 메탄올, 아세트산 및 물을 포함한다.
본원에서 사용된 "용매"는 비극성 용매, 비양성자성 용매, 극성 양성자성 용매 및 이들의 조합을 지칭한다.
본원에서 사용된 "팔라듐 촉매"는 상업적으로 허용되는 수율 및 전환율로 화학적 기질 화합물의 생성물 화합물로의 전환 및 속도에 영향을 미치는 임의의 팔라듐 촉매를 지칭한다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 팔라듐 촉매화된 반응은 0가 팔라듐 종(Pd(0))을 필요로 한다. 예시적인 촉매 활성 (Pd(0)) 종은 (예를 들어 상업용 Pd(0) 착물 예컨대 Pd(PPh3)4, Pd(PCy3)2, Pd(PtBu3)2 또는 유사한 Pd(0) 착물로서) 직접 적용될 수 있거나, 리간드 및/또는 염기(예를 들어 KOtBu, KOH, NaOAc, K3PO4, K2CO3, 휘니히 염기, NEt3, NPr3)와 조합하여 팔라듐 공급원으로부터 형성될 수 있다. 일부 양태에서, 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 종을 포함한다. 일부 구체예에서, 촉매는 리간드를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 리간드는 포스핀 리간드이다. 일부 양태에서, 팔라듐 공급원은 다음의 비배타적 목록으로부터 선택된다: [PdCl(X)]2 (X= 예를 들어 알릴, 신나밀 또는 크로틸), [PdCl(X)PR3] (R= 알킬 또는 아릴), [Pd(X)(Y)] (Y= 예를 들어 시클로펜타디에닐 또는 p-시밀), Pd(dba)2, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdZ2 (Z= Cl, Br, I), Pd2Z2(PR3)2 또는 Pd(TFA)2. 일부 양태에서, 촉매 팔라듐 종은 다음의 비배타적 목록으로부터 선택된 팔라듐 공급원이다: [Pd(알릴)Cl]2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(벤조니트릴)2Cl2, Pd(dba)2, Pd(OAc)2, PdCl2, PdBr2, Pd(TFA)2, Pd(MeCN)4(BF4)2, Pd2(dba)3, Pd(PCy3)2Cl2, Pd(acac)2 및 Pd(PPh3)4. 일부 이러한 양태에서, 팔라듐 공급원은 Pd2(dba)3 또는 Pd(OAc)2이다. 일부 구체예에서, 팔라듐 공급원은 Pd(PCy3)2이다. 일부 다른 양태에서, 촉매 팔라듐 종은 위에 기재된 바와 같은 팔라듐 공급원 및 하나 이상의 리간드로부터 현장에서(in situ) 형성될 수 있다. 리간드의 비제한적 예는 DPPF, DTPBF, BINAP, DPPE, DPPP, DCPE, RuPhos, SPhos, APhos(암포스), CPhos, XPhos, t-BuXPhos, Me4 t-BuXPhos, 네오펜틸(t-Bu)2P, (t-Bu)2PMe, (t-Bu)2PPh, PCy3, PPh3, 잔트포스 및 N-잔트포스, DPEPhos를 포함한다. 일부 양태에서, 리간드는 아릴 포스페이트이다. 일부 양태에서, 리간드는 XPhos, 잔트포스 또는 DPEPhos이다. 특정 양태에서, 리간드는 하기 구조의 XPhos (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐), 잔트포스 (4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐) 또는 DPEPhos (옥시디-2,1-페닐렌)비스(디페닐포스핀)이다:
일부 양태에서, 촉매는 팔라듐(II) 종, 포스핀 리간드 및 적어도 하나의 팔라듐-탄소 결합을 포함한다. 예를 들어, 촉매는 무기 또는 유기 반대이온 X를 포함하는 양이온성 팔라듐 종; 및 배위된 무기 또는 유기 리간드 X를 포함하는 중성 팔라듐 종으로부터 선택될 수 있다. X는 할로겐; 카르복실레이트, 예컨대, 제한되는 것은 아니지만, CH3C(O)O-, tBuC(O)O- 또는 CF3C(O)O-; 설포네이트 예컨대, 제한되는 것은 아니지만, 트리플레이트(CF3SO3 -), 토실레이트, 베실레이트 또는 노실레이트; 또는 무기 음이온, 예컨대, 제한되는 것은 아니지만, PF6 -, BF4 -, B(C6F5)4 -, NO3 - 또는 SO4 2-일 수 있다. 일부 양태에서, Pd 촉매는 중성 또는 양이온성이고; 반대이온을 추가로 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 촉매는 [(SPhos)Pd(알릴)]CF3SO3, [(SPhos)Pd(알릴)]CH3CO2, [(SPhos)Pd(알릴)]NO3, [(SPhos)Pd(알릴)Cl], [(SPhos)Pd(크로틸)Cl], [(SPhos)Pd(알릴)]PF6 또는 [(SPhos)Pd(알릴)]CF3CO2이다. 일부 다른 양태에서, 촉매 공급원은 예비형성된 촉매이다. 예비형성된 촉매의 비제한적 예는 Pd(dppf)Cl2, Pd(dppe)Cl2, Pd(PCy3)2Cl2, 비스(트리에틸포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, Pd(t-Bu3P)2Cl2, Pd[P(o-tol)3]2Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2(PPh3)2 및 Pd(CH3CN)2Cl2를 포함한다. 일부 이러한 양태에서, 예비형성된 촉매는 Pd(dppf)Cl2이다. 일부 추가 양태에서, 촉매 공급원 또는 예비형성된 촉매는 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 아세토니트릴과 같은 용매와 착화될 수 있다. 이러한 착물의 비제한적 예는 Pd(dppf)Cl2
Figure pct00016
DCM, Pd2(dba)3 CHCl3 및 Pd(PPh3)2Cl2 ACN을 포함한다.
본원에서 사용된 "보릴화 시약"은 아릴 할라이드와 교차 커플링하여 아릴 보로네이트를 형성할 수 있는 임의의 보릴화 시약을 지칭한다. 보릴화 시약의 예는, 제한 없이, 테트라히드록시보론, 카테콜보란, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 4,6,6-트리메틸-1,3,2-디옥사보리난, 디이소프로필아민 보란, 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론, 비스(카테콜라토)디보론, 비스(헥실렌 글리콜라토)디보론, 비스(피나콜라토)디보론, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 비스(2,4-디메틸펜탄-2,4-글리콜라토)디보론, 페닐 보론산, 디이소프로폭시 메틸 보란 및 메틸 보론산을 포함한다.
본원에서 사용된 "환원제"는 전자를 공여하는 화합물을 지칭한다. 환원제의 비제한적 예는 소듐 보로하이드라이드, 포타슘 보로하이드라이드, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 소듐 비설파이트, 소듐 하이드로겐설파이트, 소듐 하이드로설파이트, 소듐 테트라히드로보레이트, 포타슘 테트라히드로보레이트, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 트리클로로실란, 트리페닐포스파이트, 트리에틸실란, 트리메틸포스핀, 트리페닐포스핀, 디보란, 디에톡시메틸실란, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 디이소프로필아미노보란, 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 리튬 트리에틸보로하이드라이드를 포함한다.
본원에서 사용된 "보호기"는 중간체의 원위 작용기(예를 들어 1차 또는 2차 아민)의 보호를 위해 사용되는 기를 지칭한다. 이러한 보호의 필요성은 원위 작용기의 성질과 제조 방법의 조건에 따라 달라진다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(Cbz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)을 포함한다. 보호기 및 그 용도에 대한 일반적인 설명에 대해, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991을 참조하라.
본원의 일부 구체예는 HPLC에 의해 측정된 면적%를 사용하여 (예를 들어 원하는 화합물 또는 원하지 않는 화합물의) 순도 또는 함량을 지칭한다. 면적%를 평가하기 위한 적합한 HPLC 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 본 개시내용의 실시예 6-9에서 사용되었고, 분석 방법 섹션에 상세하게 기술된 방법을 포함한다.
본원에서 사용된 "주된" 및 "주로"는 v/w%, w/w%, w/v% 또는 v/v% 기준으로 중량, 부피, 몰, 당량 중 임의의 것에 대한 50% 초과, 적어도 75%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 적어도 99.9%를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "비정질" 또는 "비정질 형태"는 예를 들어 XRPD에 의해 결정된 바와 같이 물질, 성분 또는 생성물이 본질적으로 결정절이 아님을 나타낸다. 특정 양태에서, 물질의 비정질 형태를 포함하는 샘플은 다른 비정질 형태 및/또는 결정질 형태가 본질적으로 없을 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "결정질" 및 "결정"은 단일 성분 또는 다성분 결정 형태, 예를 들어 화합물의 다형체; 또는 용매화물, 수화물, 포접화합물, 공결정, 화합물의 염 또는 이의 다형체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 화합물의 결정질 고체 형태를 지칭한다. 본원에서 용어 "결정 형태" 및 관련 용어는 다형체, 용매화물, 수화물, 공결정 및 다른 분자 복합체, 그뿐만 아니라 염, 염의 용매화물, 염의 수화물, 염의 다른 분자 복합체 및 이들의 다형체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 주어진 물질의 다양한 결정질 변형을 지칭한다. 물질의 결정 형태는 당업계에 공지된 바와 같은 다양한 방법에 의해 얻어질 수 있다. 이러한 방법은 용융 재결정화, 용융 냉각, 용매 재결정화, 예를 들어 나노기공 또는 모세관과 같은 제한된 공간에서의 재결정화, 예를 들어 중합체상과 같은 표면 또는 주형상의 재결정화, 첨가제 존재하의 재결정화, 예컨대, 예를 들어 공결정 반대 분자, 탈용매화, 탈수, 급속 증발, 급속 냉각, 서냉, 증기 확산, 승화, 분쇄 및 용매 적하 분쇄를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
결정 형태 및 비정질 형태를 특징분석하는 기술은 당업계에 공지되어 있으며, 열중량 분석("TGA"), 시차 주사 열량계법("DSC"), X-선 분말 회절("XRPD"), 단결정 X-선 회절법, 진동 분광법, 예를 들어 IR 및 라만 분광법, 고상 핵자기 공명("NMR"), 광학 현미경, 고온 스테이지 광학 현미경, 주사 전자 현미경법("SEM,") 전지 결정학 및 정량적 분석, 입자 크기 분석("PSA"), 표면적 분석, 용해도 연구 및 용해 연구를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화합물 190의 제조
본 발명의 일부 양태에서, 화합물 190, 이의 입체이성질체, 이의 기하이성질체, 이의 호변이성질체 및 이의 염은 하기 반응식에 따라 화합물 170 및 181로부터 제조될 수 있다:
.
일부 양태에서, 화합물 190(또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염)은 도 5A 및 도 5B에 나타난 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 190(또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염)은 화합물 170, 화합물 181, 팔라듐 촉매, 물을 포함하는 용매계 및 염기를 포함하는 반응 혼합물로부터, 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성하여 제조된다. 특정 구체예에서, 용매계는 극성 비양성자성 용매를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 극성 비양성자성 용매는 에스테르, 예컨대 저분자량 에스테르이다. 특정 구체예에서, 용매계는 저분자량 에스테르, 예컨대 아세트산의 저급 알킬 에스테르를 포함한다. 일부 구체예에서, 저분자량 에스테르는 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트이다. 특정 구체예에서, 용매계는 물 및 에틸 아세테이트를 포함한다. 본원에 제공된 방법의 일부 구체예에서, 물 및 에스테르, 예컨대 저분자량 에스테르를 포함하는 용매계를 사용하는 것은, 화합물 190 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을, 상이한 용매계를 사용하는 방법보다 더 높은 수율로 또는 더 낮은 수준의 불순물로 또는 두 가지 모두로 생성한다.
일부 구체예에서, 반응 혼합물에서, 화합물 181 대 화합물 170의 당량비는 1:1 초과, 1:1 초과 내지 약 1.5:1, 약 1.01:1, 약 1.05:1, 약 1.1:1, 약 1.15:1, 약 1.2:1, 약 1.25:1, 약 1.3:1, 약 1.35:1, 약 1.4:1, 약 1.45:1 또는 약 1.5:1 및 이로부터 구성된 임의의 범위이다.
팔라듐 촉매는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 팔라듐 촉매일 수 있다. 일부 특정 양태에서, 팔라듐 촉매는 포스핀 리간드 및 적어도 하나의 팔라듐-탄소 결합을 포함하는 팔라듐(II) 종을 포함한다. 일부 양태에서, 팔라듐-탄소 결합을 생성하는 단편은 다음 하기 화학식의 알릴 유도체이고:
,
여기서 R6 내지 R10 각각은 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R6 및 R10은 선택적으로 함께 모여 방향족 고리를 포함하는 접합 바이사이클을 형성할 수 있다. 알릴 유도체의 일부 특정 양태에서: R6 내지 R10 각각은 H이고; R6은 -CH3이고 R7 내지 R10 각각은 H이고; R7은 -CH3이고 R6 및 R8 내지 R10 각각은 H이고; R8은 -CH3이고 R6, R7, R9 및 R10 각각은 H이고; R6은 -페닐이고 R7 내지 R10 각각은 H이고; 또는 R7은 -페닐이고 R6 및 R8 내지 R10 각각은 H이다.
일부 양태에서, R6 및 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 방향족 고리를 포함하는 접합 비사이클을 형성한다. 일부 구체예에서, R6 및 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 페닐 고리에 접합된 5-원 카르보사이클을 형성한다. 일부 이러한 구체예에서, R7, R8 및 R9는 H이다. 다른 구체예에서, R7, R8 및 R9 중 둘은 H이고, 나머지는 C1-10 알킬이다.
예를 들어, 일부 양태에서, 팔라듐-탄소 결합을 생성하는 단편은 다음 화학식의 인데닐이고
여기서 R11은 C1-10 알킬이다. 일부 특정 양태에서, 알릴 유도체는 하기 구조의 것이다:
.
일부 양태에서, 포스핀 리간드는 하기 화학식의 것이고:
,
여기서 R1 및 R2는 각각 선택적으로 치환된 C1-12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C20 시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C5 또는 C6 아릴; 또는 C1-4 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 양태에서, R3 내지 R5는 각각 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 화학식 -O-C1-6 알킬의 알콕사이드 및 화학식 -N(R12)(R13)의 아민(여기서 R12 및 R13은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택됨)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 양태에서, R3 내지 R5는 각각 독립적으로 -O-C1-4 알킬이고 R12 및 R13은 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 양태에서, 포스핀 리간드는 하기 구조를 갖는 SPhos이다:
.
일부 양태에서, Pd 촉매는 무기 또는 유기 반대이온 X를 포함하는 양이온성 팔라듐 종; 및 배위된 무기 또는 유기 리간드 X를 포함하는 중성 팔라듐 종으로부터 선택된다. 이러한 양태에서, X는 할로겐, 카르복실레이트, 설포네이트 및 무기 음이온으로부터 선택될 수 있다. 이러한 양태에서, 카르복실레이트는 CH3C(O)O-, tBuC(O)O- 또는 CF3C(O)O-,와 같이 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같을 수 있다. 이러한 양태에서, 설포네이트는 트리플레이트 (CF3SO3 -), 토실레이트, 베실레이트 또는 노실레이트와 같이 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같을 수 있다. 이러한 양태에서, 무기 음이온은 PF6 -, BF4 -, B(C6F5)4 -, NO3 - 및 SO4 2-와 같이 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같을 수 있다. 한 양태에서, X는 CF3SO3 -이다.
일부 양태에서, Pd 촉매는 중성 또는 양이온성이다. 특정 구체예에서, 촉매는 반대이온을 추가로 포함하고, 예컨대 양이온성 촉매는 음이온성 반대이온을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 촉매는 [(SPhos)Pd(알릴)]CF3SO3, [(SPhos)Pd(알릴)]CH3CO2, [(SPhos)Pd(알릴)]NO3, [(SPhos)Pd(알릴)Cl], [(SPhos)Pd(크로틸)Cl], [(SPhos)Pd(알릴)]PF6 및 [(SPhos)Pd(알릴)]CF3CO2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 양태에서, 촉매는 [(SPhos)Pd(알릴)]CF3SO3이다.
팔라듐 촉매 대 화합물 170의 당량비는 약 0.001:1, 약 0.0015:1, 약 0.002:1, 약 0.0025:1, 약 0.003:1, 약 0.004:1, 약 0.0045:1, 약 0.005:1, 약 0.006:1, 약 0.007:1, 약 0.008:1, 약 0.009:1, 또는 약 0.01:1 및 이로부터 구성된 임의의 범위, 예컨대 약 0.001:1 내지 약 0.01:1, 약 0.001:1 내지 0.05:1 미만, 약 0.001:1 내지 약 0.0045:1, 또는 약 0.001:1 내지 약 0.003:1이다.
일부 양태에서, 반응 혼합물 염기는 무기 염기이다. 일부 특정 양태에서, 염기는 K3PO4 또는 K2HPO4이다.
일부 양태에서, 반응 혼합물 용매계는 물 및 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 비양성자성 용매를 포함하거나, 주로 포함하거나, 본질적으로 이로 구성되거나, 이로 구성된다. 비양성자성 용매 대 물의 부피비는 약 1:0.05, 약 1:0.1, 약 1:0.5, 약 1:1, 약 1:1.5, 또는 약 1:2 및 이로부터 구성된 임의의 범위, 예컨대 약 1:0.05 내지 약 1:2, 또는 약 1:0.1 내지 약 1:1이다. 일부 특정 구체예에서, 비양성자성 용매는 에스테르이다. 특정 구체예에서, 비양성자성 용매는 C1-6알킬, 예컨대 C1-3알킬과의 아세트산의 에스테르와 같은 저분자량 에스테르이다. 일부 구체예에서, 에스테르는 이소프로필 아세테이트 또는 에틸 아세테이트이다. 일부 특정 양태에서, 용매계는 물 및 에틸 아세테이트를 포함하거나, 주로 물 및 에틸 아세테이트롤 포함하거나, 본질적으로 물 및 에틸 아세테이트로 구성되거나, 물 및 에틸 아세테이트로 구성된다. 일부 양태에서, 반응 혼합물 중 용매계 부피 대 화합물 170 중량의 비율은 20:1 L/kg 미만, 약 5:1 L/kg, 약 7.5:1 L/kg, 약 10:1 L/kg, 약 12.5:1 L/kg, 약 15:1 L/kg, 약 20:1 L/kg, 약 25:1 L/kg, 또는 약 30:1 L/kg 및 이의 범위, 예컨대 약 5:1 내지 약 30:1 L/kg, 약 5:1 내지 약 20:1 L/kg, 약 5:1 내지 약 15:1 L/kg, 또는 약 7.5:1 내지 약 12.5:1 L/kg일 수 있다. 특정 구체예에서, 물 및 에스테르(예컨대 에틸 아세테이트)를 포함하는 용매계를 사용하는 것은 다른 용매계를 사용하는 것에 비해 더 높은 생성물 수율, 또는 더 적은 양의 불순물, 또는 두 가지 모두를 야기한다. 일부 구체예에서, 에틸 아세테이트 대 물의 비율은 약 1:0.1 내지 약 1:1, 또는 약 1:0.1 내지 약 1:0.8, 또는 약 1:0.1 내지 약 1:0.5, 또는 약 1:0.1 내지 약 1:0.3이다.
일부 양태에서, 촉매는 [(SPhos)Pd(알릴)]CF3SO3이고, 용매계는 주로 에틸 아세테이트 및 물이고 여기서 에틸 아세테이트 대 물의 부피비는 약 1:0.1 내지 약 1:1(예컨대 약 1:0.3)이고, 보로네이트는 하기 구조의 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란이다:
.
일부 구체예에서, 화합물 190 형성을 위한 반응 온도는 약 40℃ 초과, 약 50℃ 초과, 약 60℃ 초과, 약 70℃ 초과 또는 약 40℃ 내지 약 80℃, 약 50℃ 내지 약 80℃, 약 60℃ 내지 약 80℃, 약 65℃ 내지 약 75℃이고, 약 60℃이고, 약 70℃이고, 또는 약 80℃이다. 일부 구체예에서, 반응 온도는 약 70℃이다. 일부 구체예에서, 용매계는 에틸 아세테이트 및 물을 포함하고, 약 70℃의 온도가 사용된다.
화합물 170의 HPLC에 의한 면적% 농도가 2 미만, 1 미만, 0.5 미만 또는 0.1 미만인 경우 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 170의 HPLC에 의한 면적% 농도가 0.5 미만이거나 검출 불가능할 때 반응이 완료된 것으로 간주된다. 완료까지의 반응 시간은 약 1 시간, 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간, 약 8 시간, 약 9 시간, 약 10 시간, 약 11 시간 또는 약 12 시간일 수 있다. 일부 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 5 시간 미만, 예컨대 2 시간 미만 또는 3 시간 미만이다. 일부 구체예에서, 반응 시간은 약 1 시간 또는 약 2 시간이다.
이론에 얽매이지 않고, 본원에 기재된 용매계, 촉매 및 온도의 조합은 다른 조합보다 더 짧은 반응 시간을 유발할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 포스핀 리간드 및 적어도 하나의 팔라듐-탄소 결합을 포함하는 팔라듐(II) 종을 포함하는 촉매의 조합, 물 및 에스테르(예컨대 저분자량 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트)를 포함하는 용매계 및 약 60℃ 내지 약 80℃(예컨대 약 65℃ 내지 약 75℃, 예컨대 약 70℃)의 반응 온도는 다른 조건에 비해 더 짧은 기간(예컨대 5 시간 미만, 3 시간 미만 또는 2 시간 미만)에 더 높은 수율로 또는 더 적은 불순물로 또는 두 가지 모두로 화합물 190 또는 이의 염의 생성을 유발할 수 있다.
본 발명의 일부 양태에서, 화합물 190(또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염) 생성 방법은 하나 이상의 정제 단계를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 정제 단계는 한 번 이상의 수성 세척, 예를 들어 두 번의 수성 세척 또는 세 번의 수성 세척을 포함한다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 정제 단계는 수성 N-아세틸-시스테인 세척에 이어서 수성 염기 세척, 이후 물 세척을 포함한다. 특정 구체예에서, 여과와 같은 추가 정제 단계가 포함된다.
일부 이러한 양태에서, 반응 생성물 혼합물의 온도는 약 10℃ 내지 약 35℃ 또는 약 15℃ 내지 약 30℃ 또는 약 15℃ 내지 약 25℃(예컨대 약 20℃)로 조정될 수 있고 약 3 wt.%, 약 5.5 wt.%, 약 6 wt.% 또는 약 9 wt.% 및 이의 범위, 예컨대 약 3 wt.% 내지 약 9 wt.%의 N-아세틸-L-시스테인 농도를 갖는 수성 N-아세틸-L-시스테인과 함께 교반하며 조합될 수 있다. N-아세틸-L-시스테인 대 화합물 190의 중량비는 약 1:5 내지 약 1:25, 또는 약 1:10 내지 약 1:20, 또는 약 1:15일 수 있다. 수성 N-아세틸-L-시스테인 부피(예컨대 약 3 wt.% 내지 약 9 wt.% 수성 N-아세틸-L-시스테인) 대 화합물 190 중량의 비율은 약 1 L/kg, 약 2 L/kg 또는 약 3 L/kg 및 이의 범위, 예컨대 약 1 L/kg 내지 약 3 L/kg일 수 있다. 수성 N-아세틸-L-시스테인을 사용하는 교반 후, 일부 구체예에서 추가 유기 용매가 교반하며 첨가된다. 추가 유기 용매는 반응에 존재하는 동일한 유기 용매, 예를 들어 저분자량 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트일 수 있다. 일부 구체예에서, 추가 유기 용매 대 화합물 190 중량의 비율은 약 1:3 내지 약 1:1, 또는 약 1:2 내지 약 1:1, 또는 약 1:2.5이다. 수성층을 분리하고 화합물 190을 포함하는 유기층을 수집한다. 유기층은 염기 용액과 추가로 선택적으로 조합될 수 있고, 여기서 염기의 농도는 약 3 wt.% 내지 약 7 wt.%, 또는 약 5 wt.%일 수 있다. 일부 구체예에서, 염기는 소듐 비카르보네이트(NaHCO3)이다. 특정 구체예에서, 염기 용액 부피 대 화합물 190 중량의 비율은 약 0.5 L/kg, 약 1 l/kg, 약 1.5 L/kg, 약 2 L/kg, 또는 약 2.5 L/kg 및 이의 범위, 예컨대 약 0.5 L/kg 내지 약 2.5 L/kg일 수 있다. 이러한 양태에서, 수성층을 분리하고 화합물 190을 포함하는 유기층을 수집한다. 화합물 190을 포함하는 유기층은, 일부 구체예에서, 물 세척과 같은 추가 세척 단계를 거칠 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 190을 포함하는 유기층을 교반하에 물과 조합한다. 특정 구체예에서, 물 부피 대 화합물 190 중량의 비율은 약 0.5 L/kg, 약 1 L/kg, 약 2 L/g, 약 3 L/kg, 또는 약 4 L/kg 또는 이의 범위, 예컨대 약 0.5 L/kg 내지 약 4 L/kg, 또는 약 1 L/kg 내지 약 3 L/kg, 또는 약 2 L/kg일 수 있다. 이러한 양태에서, 수성층을 분리하고 화합물 190을 포함하는 유기층을 수집한다. 일부 양태에서, 화합물 190을 포함하는 다양한 유기층 중 임의의 것이 활성탄과 접촉될 수 있는데, 예컨대 숯층을 통해 여과하거나 활성탄을 유기상에 현탁시키고 이어서 예컨대 여과 또는 원심분리에 의해 숯을 분리하고 제거할 수 있다. 특정 구체예에서, 화합물 190의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염이 생성되고, 화합물 190의 양에 대해 이루어진 모든 비교 및/또는 비율은 대신 화합물 190의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염의 양에 대한 것이다.
화합물 190은 선택적으로 반응 생성물 혼합물 또는 워크업 단계(들)로부터의 화합물 190을 포함하는 유기층으로부터 단리될 수 있다. 이러한 단리는 예를 들어 하나 이상의 용매 교환, 증류 및/또는 결정화 단계를 포함할 수 있다. 일부 이러한 양태에서, 수집된 화합물 190을 포함하는 유기층을 용매 교환 단계로 처리할 수 있고 여기서 비양성자성 용매가 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 극성 양성자성 용매로 교환될 수 있다. 일부 양태에서, 극성 양성자성 용매는 알코올이다. 일부 이러한 양태에서, 극성 양성자성 용매는 에탄올이다. 일부 이러한 양태에서, 용매 교환은 화합물 190을 포함하는 조성물의 부피를 진공 증류에 의해 감소시켜 수행될 수 있고, 화합물 190을 포함하는 감소된 부피는 극성 양성자성 용매로 희석될 수 있다. 예를 들어, 화합물 190을 포함하는 감소된 부피는 1:6, 1:5, 1:4, 1:3 또는 1:2, 또는 그 안의 임의의 범위, 예컨대 1:6 내지 1:1 또는 1:5 내지 1:4 또는 약 1:4.5의 비율로 극성 양성자성 용매로 희석될 수 있다. 일부 구체예에서, 극성 양성자성 용매의 부피 대 화합물 190 중량의 비율은 약 20 L/kg, 15 L/kg, 10 L/kg, 5 L/kg 또는 그 안의 범위, 예컨대 약 20 L/kg 내지 약 5 L/kg, 또는 약 15 L/kg 내지 약 5 L/kg, 또는 약 10 L/kg이다. 일부 구체예에서, 극성 양성자성 용매는 화합물 190의 kg당 약 20 내지 약 5 L 용매 또는 화합물 190의 kg당 약 8 내지 약 12 L 용매의 총 용매 부피까지 화합물 190을 포함하는 감소된 부피에 첨가되어 화합물 190의 희석된 용액을 생성한다. 희석된 혼합물은 선택적으로 본원에 기재된 바와 같이 활성탄으로 처리될 수 있다. 정제된 화합물 190의 용액의 부피는 증류에 의해 예컨대 화합물 190의 kg당 약 3 내지 약 13 L, 약 3 내지 약 7 L, 약 6 내지 약 10 L, 또는 약 7 내지 약 9 L의 용매의 감소된 부피로 감소될 수 있다. 극성 양성자성 용매(에탄올) 희석 및 증류 단계를 한 번 이상 반복할 수 있다. 일부 구체예에서, 극성 양성자성 용매 희석 및 증류 단계는 잔류 비양성자성 용매의 함량이 10% w/w 미만, 또는 8% w/w 미만, 또는 6% w/w 미만, 또는 4% w/w 미만일 때까지 한 번 이상 수행된다. 일부 구체예에서, 본원의 방법은 화합물 190 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 결정화하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 결정화는 예를 들어 본워너에 기재된 용매 교환 및/또는 증류 단계를 따를 수 있다. 화합물 190의 용액은 예컨대 25℃ 미만으로 냉각되어 정제된 화합물 190을 결정화할 수 있다. 일부 구체예에서, 용액을 약 70℃ 내지 약 80℃, 예컨대 약 75℃로 냉각한 다음, 약 0℃ 내지 약 10℃, 예컨대 약 5℃로 냉각했다. 정제된 화합물 190 결정은 예컨대 여과 또는 원심분리에 의해 수집되고, 건조되어 정제된 건조 화합물 190 결정, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 생성할 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 190의 용액은 화합물 190의 결정으로 시딩되어 결정화를 촉진한다. 일부 구체예에서, 시드 결정은 (예를 들어 건조한 결정 또는 본질적으로 건조한 결정 또는 5% 미만 또는 1% 미만 용매를 포함하는 결정으로서) 고체 조성물에 첨가된다. 다른 구체예에서, 화합물 190의 용액은 양성자성 용매 중 화합물 190의 현탁액으로 시딩되어 결정화를 촉진한다. 일부 이러한 구체예에서, 현탁액은 양성자성 용매(예컨대 알코올, 예를 들어 에탄올) 중 약 2.5중량% 내지 약 10중량%, 또는 약 5중량% 내지 약 8중량%의 화합물 190을 포함한다. 특정 구체예에서, 용액을 약 70℃ 내지 약 80℃, 예컨대 약 75℃의 온도에서 시딩한 다음, 시딩된 용액을 약 0℃ 내지 약 10℃, 예컨대 약 5℃로 냉각하여 결정을 생성한다. 일부 구체예에서, 냉각된 용액을 적어도 5 시간, 적어도 7 시간, 적어도 9 시간, 적어도 11 시간, 또는 예를 들어 5 내지 15 시간 동안 교반한 다음, 결정을 단리했다. 화합물 190 결정은 여과 또는 원심분리에 의해 수집되고 차가운 C1-4 알코올 및/또는 물로 세척될 수 있다. 일부 이러한 양태에서, 결정은 알코올, 물/알코올(예를 들어 1:1 v/v 비율) 및 이후 알코올로 세척될 수 있다. 일부 이러한 양태에서, 알코올은 메탄올이다. 세척된 화합물 190 결정은 진공하에, 예를 들어 약 30℃ 내지 약 70℃ (예컨대 약 35℃ 내지 약 65℃, 또는 약 45℃ 내지 약 55℃)의 온도 및 약 2-10 mbar의 진공에서 건조될 수 있다.
화합물 170을 기준으로 화합물 190 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염의 수율은 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%이다. 일부 구체예에서, 수율은 적어도 91%이다. 일부 구체예에서, 수율은 적어도 93%이다. 특정 구체예에서, 수율은 적어도 96%이다. 일부 구체예에서, 화합물 190의 순도는 HPLC에 의해 적어도 99 면적%, 적어도 99.5 면적%, 적어도 99.6 면적%, 적어도 99.7 면적%, 적어도 99.8 면적% 또는 적어도 99.9 면적%이다. 일부 구체예에서, 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염의 함량은 적어도 98.5% w/w, 적어도 99% w/w 또는 적어도 99.5% w/w이다. 아래 나타난 이합체 불순물의 함량은 0.15 면적% 미만, 0.1 면적% 미만, 0.05 면적% 미만이거나 본 개시내용에 따라 HPLC 방법에 의해 측정 시 검출 불가능하다. 일부 구체예에서, 아래 나타난 이합체 불순물의 함량은 0.29% w/w 미만 또는 0.25% w/w 미만 또는 0.2% w/w 미만 또는 0.15% w/w 미만 또는 0.1 % w/w 미만이다. 일부 구체예에서, 아래 나타난 케톤 및 알코올 불순물의 조합된 함량은 0.3 면적% 미만, 0.25 면적% 미만, 0.2 면적% 미만, 0.15 면적% 미만, 0.1 면적% 미만, 0.05 면적% 미만, 0.05 면적% 이하이거나, HPLC에 의해 측정 시 검출 불가능하다. 특정 구체예에서, 면적%는 본 개시내용에 따른 HPLC 방법을 사용하여 평가된다.
본 개시내용의 촉매계는 Pd(dppf)Cl2 촉매를 사용하는 이전에 개시된 촉매계에 비해 화합물 190를 생성하는 화합물 170 및 181의 커플링에 대해 훨씬 더 높은 활성을 나타낸다. 더 높은 활성은 이전에 개시된 약 1 mol%의 로딩과 비교하여 화합물 170을 기준으로 약 0.1 mol% 또는 약 0.2 mol%(0.001 eq 또는 약 0.002 eq)만큼 낮은 촉매 로딩을 야기한다. 개선된 촉매계는 본원에 기재되고 실시예에 예시된 바와 같이 더 높은 수율 및 더 적은 부산물 불순물의 이점을 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서 현재 촉매계는 화합물 170을 기준으로, 적어도 90% 또는 적어도 93%의 화합물 190 수율을 제공하고; 0.15 면적% 미만 또는 0.1 면적% 미만의 이합체 불순물 함량이 검출 불가능하다. 본원에 기재된 개선된 촉매계를 사용하는 증가된 수율 및 감소된 불순물 프로파일은 예컨대 100 g 초과의 출발 물질 170, 예컨대 적어도 100 g, 적어도 250 g, 적어도 500 g, 적어도 750 g, 적어도 1 kg 또는 적어도 2 kg의 화합물 170을 사용하는 경우 특히 더 큰 배치 크기에서 반영될 수 있다. 이전에 기재된 화합물 190 생성 공정에서, 배치 크기 증가(예컨대 50 g에서 0.75 kg으로 출발 물질 170)는 수득된 화합물 190의 수율 감소를 야기한다. 따라서, 특정 양태에서 현재 기재된 촉매계는 유리하게는, 더 큰 배치 크기의 화합물 190(예를 들어 적어도 1 kg 또는 적어도 5 kg 또는 적어도 50 kg 또는 적어도 100 kg 또는 적어도 150 kg 또는 약 175 kg, 예컨대 160-185 kg)을 제조할 때, 더 낮은 수준의 불순물 예컨대 이합체, 알코올 및 케톤 불순물과 함께 더 높은 수율의 화합물 190을 생성한다. 추가로, 일부 구체예에서, 본원에 기재된 촉매계는 이전에 사용된 용매계에 비해 물 및 비양성자성 에스테르 용매를 포함하는 용매계에서 더 높은 활성을 나타낸다. 물 및 비양성자성 용매(여기서 용매는 에스테르임)를 포함하는 용매계를 본원에 기재된 촉매계와 조합으로 사용하는 것은 다른 용매를 사용하는 이전의 시스템에 비해 더 높은 수율 또는 더 낮은 수준의 불순물 또는 둘 모두를 야기한다. 또한, 본원에 기재된 방법은 이전 방법에 비해 더 높은 온도 및/또는 더 짧은 반응 시간에서 수행될 수 있고, 이들 파라미터의 변화는 추가적인 이점을 가질 수 있다.
촉매계로 지칭되는 촉매, 용매 및 염기의 본 조합은 이전의 방법에 의해 기재된 최대 99.5 면적%의 순도와 비교하여 약 99.8 면적% (HPLC) 이상의 화합물 190 순도를 추가로 제공한다. 개시된 불순물 프로파일에 수반하여, 현재 촉매계는 제거하기 어려운 특정 불순물 생성을 현저히 감소시켜, 특정 정제 단계의 필요성을 제거한다. 예를 들어, 화합물 170-181 커플링 반응의 세 가지 불순물 부산물은 다음과 같이 이합체 불순물, sec-알코올 불순물 및 케톤 불순물을 포함한다:
.
정량화를 위해 동일한 HPLC 방법을 사용하는, 이전에 개시된 촉매계 및 현재 촉매계에 대한 대표적인 화합물 190 불순물 프로파일이 아래 표에 나타난다.
본원에 기재된 촉매계, 에스테르를 포함하는 용매계 및 이전 방법에 비해 증가된 반응 온도의 조합은, 유리하게는 더 높은 수율의 화합물 190(특히 더 큰 배치 크기), 더 낮은 수준의 불순물(일부 불순물을 검출 가능한 수준 아래로 감소시키는 것 포함), 더 효율적인 반응 워크업 및 이전에 필요한 것보다 더 짧은 반응 시간 중 하나 이상(일부 또는 전부의 조합 포함)을 제공한다.
화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함하고, 불순물의 수준이 낮은 조성물이 본원에 추가로 제공된다. 이러한 조성물은 예를 들어 적어도 98.5 w/w%, 적어도 99.0 w/w%, 적어도 99.3 w/w%, 적어도 99.5 w/w% 또는 적어도 99.7 w/w% 화합물 190 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 HPLC에 의해 적어도 99 면적%, 적어도 99.5 면적%, 적어도 99.6 면적%, 적어도 99.7 면적%, 적어도 99.8 면적% 또는 적어도 99.9 면적%의 화합물 190 순도를 갖는다. 일부 구체예에서, 조성물은 화합물 190을 기준으로 0.15 면적% 미만, 0.10 면적% 미만, 0.05 면적% 미만의 이합체 불순물 함량을 갖거나 검출 불가능하고; 또는 0.29% w/w 미만, 0.25% w/w 미만, 0.2% w/w 미만, 0.15% w/w 미만 또는 0.1 % w/w 미만의 이합체 불순물 함량을 갖고; 여기서 이합체 불순물은 하기 구조의 것이다
.
일부 구체예에서, 조성물은 0.35 면적% 미만, 0.30 면적% 미만, 0.25 면적% 미만, 0.20 면적% 미만, 0.15 면적% 미만, 0.1 면적% 미만, 0.05 면적% 미만, 0.05 면적% 이하인 화합물 190을 기준의 알코올 및 케톤 불순물의 조합된 함량을 갖거나, 검출 불가능하고, 여기서 알코올 및 케톤 불순물은 하기 구조의 것이다:
.
일부 구체예에서, 조성물은 적어도 1 kg, 적어도 2 kg, 적어도 5 kg, 적어도 25 kg, 적어도 50 kg, 적어도 75 kg, 적어도 100 kg, 적어도 125 kg, 적어도 150 kg 또는 적어도 175 kg의 화합물 190, 예를 들어 1-200 kg 또는 5-100 kg 또는 50-200 kg 또는 100-200 kg의 화합물 190을 포함한다.
특정 구체예에서, 화합물 190의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염이 생성되고, 화합물 190의 양에 대해 이루어진 모든 비교 및/또는 비율은 대신 화합물 190의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염의 양에 대한 것이다.
화합물 200의 제조
화합물 200(또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염)은 화합물 190(또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염), 환원제, 염기 및 용매를 포함하는 제2 반응 혼합물로부터 제조된다. 제2 반응 혼합물은 반응하여 화합물 190을 포함하는 알데히드 모이어티를 환원시켜 아래에 일반적으로 나타난 바와 같은 화합물 200을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성한다
.
일부 양태에서, 화합물 200은 도 6에 나타난 방법에 따라 제조될 수 있다.
일부 양태에서, 용매는 C1-4 알코올, 에테르 및 환형 에테르로부터 선택된다. 일부 특정 양태에서, 용매는 비양성자성 용매, 예컨대 THF, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 2-Me-THF이다. 용매 부피 대 화합물 190 중량의 비율은 약 2:1 L/kg, 약 3:1 L/kg, 약 4:1 L/kg, 약 5:1 L/kg, 약 6:1 L/kg, 약 7:1 L/kg, 약 8:1 L/kg, 약 9:1 L kg, 약 10:1 L/kg 및 이의 범위, 예컨대 약 2:1 내지 약 10:1 L/kg 또는 약 4:1 내지 약 8:1 L/kg일 수 있다. 일부 양태에서, 용매는 주로 THF를 포함하거나 이로 구성된다. 일부 양태에서, 반응 혼합물 중 염기는 무기 염기, 예컨대 알칼리 히드록사이드이다. 이러한 한 양태에서, 염기는 소듐 히드록사이드이다. 염기 대 화합물 190의 당량비는 약 0.1:1, 약 0.2:1, 약 0.3:1, 약 0.4:1, 약 0.5:1, 약 0.6:1, 약 0.7:1, 약 0.8:1 또는 약 0.9:1 및 이의 범위, 예컨대 약 0.1:1 내지 약 0.9:1 또는 약 0.3:1 내지 약 0.7:1이다. 다양한 양태 중 임의의 것에서, 환원제는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 일부 특정 양태에서, 환원제는 소듐 보로하이드라이드이다. 환원제 대 화합물 190의 당량비는 약 0.1:1, 약 0.2:1, 약 0.3:1, 약 0.4:1, 약 0.5:1, 약 0.6:1, 약 0.7:1, 약 0.8:1 또는 약 0.9:1 및 이의 범위, 예컨대 약 0.1:1 내지 약 0.9:1 또는 약 0.2:1 내지 약 0.8:1이다. 일부 구체예에서, 염기 및 환원제는 고체, 또는 수용액, 또는 조합 형태로 반응 혼합물에 첨가된다. 일부 구체예에서, 염기 및 환원제는 별도로 첨가되는 한편, 다른 구체예에서, 이들은 함께 첨가된다. 일부 구체예에서, 염기 및 환원제는 예를 들어 수성 혼합물로서 반응 혼합물에 함께 첨가된다. 특정 구체예에서, 염기:환원제의 몰비는 약 0.5:1 내지 0.5:2, 예컨대 약 0.5:1.25 내지 0.5:1.75, 예를 들어 약 0.5:1.57이다.
화합물 200을 형성하기 위한 반응 온도는 적합하게는 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃ 또는 약 60℃이다. 화합물 200의 HPLC에 의한 면적% 농도가 2 미만, 1 미만, 0.5 미만 또는 0.1 미만인 경우 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다. 일부 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 0.5 시간, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간 또는 그 이상일 수 있다. 화합물 200 또는 이의 염의 수율은 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94% 또는 적어도 95%이고, 화합물 200의 순도는 HPLC에 의해 적어도 99 면적%, 적어도 99.5 면적%, 적어도 99.9 면적% 또는 100 면적%이다. 일부 구체예에서, 화합물 200의 수율 또는 이의 염은 적어도 90%이고, 순도는 HPLC에 의해 적어도 99.9 면적%이다.
일부 양태에서, 화합물 200은 반응 생성물 혼합물로부터 단리될 수 있다. 일부 이러한 양태에서, 화합물 200은 제2 반응 생성물 혼합물을 염기, 예컨대 무기 염기(예를 들어 모노포타슘 포스페이트)의 수용액과 혼합하여; 또는 무기 산, 예컨대 인산(즉 H3PO4)의 수용액과 혼합하여 단리될 수 있다. 일부 구체예에서, 수성 염기 또는 무기산은 약 0.5 L 내지 약 2 L의 화합물 200 중량에 대한 부피비이고 화합물 200의 kg당 약 10 중량 퍼센트 내지 약 25 중량 퍼센트 수성 염기 또는 산(예를 들어 모노포타슘 포스페이트 또는 인산) 용액이다. 일부 구체예에서, 이러한 혼합은 약 15 ℃ 내지 약 50 ℃, 예컨대 약 20 ℃, 또는 약 30 ℃, 또는 약 40 ℃의 온도에서 수행된다. 수성층이 분리되고 용액 상태의 화합물 200을 포함하는 유기층이 수집된다. 화합물 200을 포함하는 유기층은 선택적으로 활성탄으로 처리될 수 있다. 화합물 200을 포함하는 유기층은 여과될 수 있다.
용매가 비양성자성 용매(예를 들어 THF)인 일부 양태에서, 여액은 화합물 200의 약 2 내지 약 4 L/kg의 부피까지 증류될 수 있다. 적합한 용매, 예컨대 C1-4 알코올(예를 들어 메탄올)은 증류된 여액에 화합물 200의 약 6 내지 약 8 L/kg의 총 부피까지 첨가될 수 있다. 일부 양태에서, 약 0.2 내지 약 0.8 중량 퍼센트의 화합물 200 시드 결정이 첨가되어 혼합물을 형성할 수 있다. 혼합물은 증류되어 화합물 200의 적어도 1 L/kg, 예를 들어 약 2 L/kg, 약 3 L/kg, 약 4 L/kg, 약 5 L/kg, 약 6 L/kg, 약 7 L/kg 또는 약 8 L/kg만큼 부피를 감소시킬 수 있다. 일부 양태에서, 증류물은 적어도 한 시간, 예컨대 약 1 시간, 약 2 시간, 약 3 시간, 또는 약 4 시간 동안 적어도 40℃, 예를 들어 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 40℃,또는 약 65℃의 온도에서 숙성될 수 있다. 증류된 화합물 200의 혼합물이 예컨대 20℃ 미만으로 냉각되어, 냉각된 혼합물로부터 결정화된 화합물 200의 슬러리를 형성할 수 있다. 일부 구체예에서, 결정은 증류 전에 형성되기 시작할 수 있다. 슬러리는 예를 들어 약 30 분, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 3 시간, 또는 약 4 시간과 같은 일정 시간 동안 숙성될 수 있다. 화합물 200 결정은 선택적으로 수집되고 건조될 수 있다. 건조는 적합하게는 진공 및 비활성 기체 퍼지(예를 들어 아르곤 또는 질소)하에 예를 들어 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃ 또는 약 60℃의 온도에서 예를 들어 약 6 시간, 약 12 시간, 약 18 시간, 약 24 시간, 또는 약 30 시간과 같이 원하는 양의 용매를 제거하기에 충분한 시간 동안 수행되 수 있다.
일부 양태에서, 정제된 화합물 200 결정은 정제 단계에서 재결정화될 수 있다. 일부 이러한 양태에서, 화합물 200은 약 1 L/kg 내지 약 10 L/kg 또는 약 1 L/kg 내지 약 5 L/kg 또는 약 4 L/kg 내지 약 10 L/kg 또는 약 6 L/kg 내지 약 8 L/kg의 알코올 부피 대 화합물 200 중량의 비율의 C1-4 알코올(예를 들어 에탄올) 및 약 1 L/kg 내지 약 5 L/kg 또는 약 1.5 L/kg 내지 약 3.5 L/kg의 톨루엔 부피 대 화합물 200 중량의 비율의 톨루엔과 교반하며 조합될 수 있다. 혼합물은 교반하며 예컨대 약 65 내지 약 85℃로 가열되고 용액이 수득될 때까지 유지될 수 있다. 이후 용액은 예컨대 내지 약 60℃ 내지 약 70℃, 또는 약 65℃ 내지 약 75℃로 냉각되고, 추가 알코올 및 시드 결정과 조합될 수 있다. 일부 구체예에서, 냉각된 용액은 먼저 추가 알코올, 예를 들어 알코올 : 톨루엔 비율이 약 90:10, 또는 약 80:20, 또는 약 70:30 또는 그 안의 임의의 범위이도록 하는 충분한 추가 알코올과 조합된 다음, 시드 결정, 예컨대 약 0.5 wt% 내지 약 4 wt%, 또는 약 0.5 wt.% 내지 약 3 wt.%, 또는 약 0.5 wt.% 내지 약 1.5 wt.% 화합물 200 시드 결정이 첨가되어 슬러리를 형성한다. 일부 구체예에서, 용액은 알코올 첨가와 시드 결정 첨가 사이에 더욱 냉각된다. 대안적으로, 용액은 먼저 시드 결정과 조합된 다음 추가 알코올과 조합되고, 예컨대 약 0.5 wt% 내지 약 4 wt%, 또는 약 0.5 wt.% 내지 약 3 wt.%, 또는 약 0.5 wt.% 내지 약 1.5 wt.% 화합물 200 시드 결정과 조합되어 슬러리를 형성한 다음; 약 5 L/kg 내지 약 25 L/kg 또는 약 10 L/kg 내지 약 20 L/kg의 알코올 부피 대 화합물 200 중량의 비율의 알코올과 조합된다. 어느 양태에서든, 슬러리는 예컨대 약 -5 내지 약 15℃로 추가로 냉각되고, 적어도 15 분, 적어도 30 분, 적어도 1 시간, 적어도 2 시간, 적어도 4 시간 또는 적어도 8 시간 동안 유지되어 화합물 200을 결정화할 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 열순환이, 예컨대 온도를 약 30℃ 내지 약 50℃, 또는 약 35℃ 내지 약 50℃로 상승시키고, 적어도 15 분 또는 적어도 30 분 또는 적어도 1 시간 동안 유지한 다음, 약 -5 내지 약 15℃로 다시 냉각하고 유지하는 초기 냉각 단계 후 수반되어 화합물 200을 결정화한다. 결정은 예컨대 여과 또는 원심분리에 의해 수집되고, 알코올로 세척될 수 있다. 세척된 결정이 약 40 내지 약 60℃에서 적어도 4 시간, 적어도 8 시간, 적어도 12 시간 또는 적어도 20 시간 동안 N2 퍼지로 진공하에 건조되어 정제된 화합물 200을 생성할 수 있다.
화합물 141의 제조
본 개시내용의 일부 양태에서, 화합물 141은 하기 반응식에 따라 화합물 140으로부터 제조될 수 있다:
화합물 141 제조 방법은 화합물 140, 전이 금속 촉매, 수소 및 적합한 용매를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 방법은: 화합물 140 및 유기 용매와 물을 포함하는 용매를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및 상기 반응 혼합물을 수소의 존재하에 전이 금속 촉매와 접촉시켜 화합물 141을 포함하는 생성물 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다.
화합물 141은 회분 처리 또는 연속 흐름 처리 방법을 통해 생성될 수 있다.
일부 구체예에서, 전이 금속 촉매는 하나 이상의 전이 금속을 포함하는 것이고, 선택적으로 하나 이상의 추가 성분, 예컨대 하나 이상의 비전이 금속, 비금속, 금속 산화물, 고체 지지체 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 전이 금속은 Pd, Pt, Co, Ra 및 Ni으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전이 금속 촉매는 적합하게는 Pd/C, Sponge-Ni(Ra-Ni을 포함할 수 있음), Ra-Co, Pt/V@C 및 Beller 유형 촉매 예컨대 Co@Chitin, Ni-phen@SiO2 또는 Ni-phen@TiO2로부터 선택된다. 일부 양태에서, 촉매는 적합하게는 Ra-Ni, Ra-Co, Pt/V@C 및 Beller 유형 촉매, 예컨대 Co@Chitin, Ni-phen@SiO2 또는 Ni-phen@TiO2로부터 선택된다. 일부 양태에서, 촉매는 적합하게는 Pd/C, Sponge-Ni(Ra-Ni를 포함할 수 있음), Pt/V@C, Co@Chitin 및 Ni-phen@TiO2로부터 선택된다. 한 양태에서, 촉매는 Pt/V@C이다. Pt/V@C(즉 탄소에 지지된 백금 및 바나듐)는 Pt-V/C 또는 Pt/V/C로도 알려질 수 있다. 일부 구체예에서, 이러한 촉매는 배치 처리 방법에서 사용된다. 일부 구체예에서, 촉매는 Pd, Pt, Al, 또는 C, 또는 Pd 또는 Pt와 Al 또는 C를 포함하는 것과 같은 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 촉매는 Pd/Al2O3, Pt/Al2O3, Pd/C 또는 Pt/C이다. 일부 구체예에서, 촉매는 Pd 및 Al을 포함하고, 예를 들어 Pd/Al2O3이다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 촉매를 형성하는 대안의 형식이 존재한다 - 예를 들어, 지지체는 때때로 일부 형식에서 "@" 기호를 사용하거나, 대안적으로 "/"를 사용하여 참조될 수 있다. 예를 들어, Pt/V@C는 Pt/V/C 또는 Pt-V/C로도 지칭될 수 있고; Pd/C는 Pd@C로도 지칭될 수 있고; Co@Chitin, Ni-phen@SiO2 및 Ni-phen@TiO2는 대안적으로 각각 Co/Chitin, Ni-phen/SiO2 및 Ni-phen/TiO2로 지칭될 수 있고; 기타 등등이다.
일부 구체예에서, 이러한 촉매는 연속 흐름 처리 방법에서 사용된다. 연속 흐름 처리에서 사용되는 촉매는 예를 들어 충전층 촉매 또는 고정 촉매 형태일 수 있다. 고정 촉매는 촉매를 고체 지지체에 전기도금, 분무 코팅 또는 슬러리 코팅하여 형성된 것을 포함할 수 있다. 적합한 고체 지지체는 예를 들어 중합체 기반, 탄소 기반 또는 금속 기반 지지체 또는 이의 임의의 조합(예를 들어 중합체 기반 탄소 지지체)를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 고정 촉매는 촉매 정적 혼합기(CSM) 지지체를 포함한다. 이러한 지지체 중 하나 이상이 사용될 수 있다. 이러한 CSM은 예를 들어 선택적 레이저 용융 또는 3D 프린팅 기술을 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다.
Beller 유형 촉매는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어: Formenti, D. et al., "A State-of-the-Art Heterogeneous Catalyst for Efficient and General Nitrile Hydrogenation", Chem. Eur. J. 2020, 26, 15589; Sahoo, B., et al., "Biomass-Derived Catalysts for Selective Hydrogenation of Nitroarenes", ChemSusChem 2017, 10, 3035; 및 Bachmann, S., et al., "Nitrogen containing biopolymer-based Catalysts, a Process for their Preparation and Uses thereof", WO2018/114777을 참조하라. 이들 참고문헌은 그 전체가 본원에 포함된다. 촉매는 적합하게는 약 1 wt.%, 약 2 wt.%, 약 3 wt.%, 약 4 wt.%, 약 5 wt.%, 약 6 wt.%, 약 7 wt.%, 약 8 wt.%, 약 9 wt.%, 약 10 wt.%, 약 11 wt.%, 약 12 wt.%, 약 13 wt.%, 약 14 wt.%, 약 15 wt.%, 약 20 wt.%, 또는 약 25 wt.% 및 이로부터 구성된 임의의 범위, 예컨대 약 1 wt.% 내지 약 25 wt.%, 약 1 wt.% 내지 약 15 wt.%, 또는 약 2 wt.% 내지 약 10 wt.%의 전이 금속 함량을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, Ni 및 Co 촉매는 적합하게는 약 0.5 mol%, 1 mol%, 1.5 mol%, 2 mol%, 2.5 mol%, 3 mol%, 3.5 mol%, 4 mol%, 4.5 mol%, 5 mol%, 6 mol%, 7 mol%, 8 mol%, 9 mol% 또는 10 mol% 및 이로부터 구성된 임의의 범위, 예컨대 약 0.5 mol% 내지 약 10 mol%, 약 1 mol% 내지 약 7 mol%, 또는 약 2 mol% 내지 약 5 mol%의 전이 금속 함량을 포함할 수 있다. 전이 금속의 촉매량은 적합하게는 약 0.1 wt.%, 약 0.5 wt.%, 약 1 wt.%, 약 2 wt.%, 약 3 wt.%, 약 4 wt.%, 약 5 wt.%, 약 6 wt.%, 약 7 wt.%, 약 8 wt.%, 약 9 wt.% 또는 약 10 wt.% 및 이로부터 구성된 임의의 범위, 예컨대 약 0.1 wt.% 내지 약 10 wt.%, 약 0.1 wt.% 내지 약 5 wt.%, 약 1 wt.% 내지 약 5 wt.% 또는 약 2 wt.% 내지 약 4 wt.%이다. Ni 및 Co 촉매의 경우, 촉매량은 약 0.5 mol%, 약 1 mol%, 약 1.5 mol%, 약 2 mol%, 약 2.5 mol%, 약 3 mol%, 약 3.5 mol%, 약 4 mol%, 약 5 mol%, 약 6 mol%, 또는 약 7 mol% 및 이로부터 구성된 임의의 범위, 예컨대 약 0.5 mol% 내지 약 7 mol%, 약 1 mol% 내지 약 5 mol% 또는 약 2 mol% 내지 약 4 mol%이다. 촉매량과 관련하여, wt%는 습윤 촉매, 예컨대 약간의 물을 포함하고 완전히 건조되지 않은 촉매의 중량을 지칭할 수 있다. 예를 들어, Pt-V@C 및 Pd/C와 같은 촉매는, 완전히 건조되지 않는 경우, 약 50중량% 물 또는 약 50중량% 내지 약 70중량% 물, 예컨대 약 60중량% 내지 약 65중량% 물을 포함할 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 예로서, 약 2% w/w 촉매 로딩의 습윤 촉매는 약 0.76% w/w의 건조 촉매에 해당할 수 있다. 일부 구체예에서, 촉매 로딩은 약 0.5% w/w 내지 약 1% w/w 건조 촉매이다. 다른 구체예에서, wt%는 건조 촉매의 중량을 지칭할 수 있고; 예를 들어 Beller-유형 촉매는 전형적으로 건조하다. mol%에 대한 언급은 물 함량에 관계없이 촉매 종의 몰량을 지칭한다.
일부 양태에서, 용매는 비극성 용매, 극성 비양성자성 용매 및 극성 양성자성 용매로부터 선택된다. 일부 양태에서, 용매는 알코올, 에테르, 에스테르, 톨루엔, 디클로로메탄, 물 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 용매는 에테르(환형 에테르 포함), 알코올 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디옥산, 톨루엔, THF와 Me-THF, 물 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 용매는 주로 물 및 공용매를 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 주로 THF를 포함하거나, 주로 톨루엔 및 메탄올을 포함하거나, 주로 THF 및 물을 포함한다. 용매가 주로 물 및 공용매를 포함하는 양태에서, 공용매 대 물의 부피비는 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 10:1 또는 약 1:1 및 이로부터 구성된 임의의 범위, 예컨대 약 1:1 내지 약 50:1, 약 10:1 내지 약 40:1, 또는 약 10:1 내지 약 30:1이다. 용매계가 주로 두 유기 용매(예를 들어 톨루엔 및 메탄올)의 조합을 포함하는 경우, 용매 간의 부피비는 적합하게는 약 10:1, 약 5:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:5, 또는 약 1:10이다. 일부 양태에서, 용매는 주로 THF를 포함하고, 예를 들어 공용매가 사용되지 않거나 본질적으로 사용되지 않는다 (예를 들어 의도적으로 포함되거나 첨가되지 않는다). 일부 구체예에서, 물이 존재할 수 있다. 예를 들어, 사용 전에 건조되지 않은 특정 촉매를 사용하는 경우, 추가의 물이 별도로 첨가되지 않더라도 소량의 물이 포함될 수 있다. 특정 구체예에서, 촉매에 수반되는 것 이상으로 추가 물이 의도적으로 포함되거나 첨가되지 않는다. 촉매와 관련된 잔여 물의 존재는 예를 들어 배치 처리 방법에서 발생할 수 있다. 물은 일부 구체예에서 예를 들어 배치 처리 방법에서 초기 반응 혼합물에 첨가되지 않더라도 반응 동안 생성될 수 있다. 다른 구체예에서, 추가 물이 예를 들어 특정 연속 흐름 처리 방법에서 반응 혼합물에 포함될 수 있다. 용매 부피 대 화합물 140 중량의 비율은 약 3:1 L/kg, 약 5:1 L/kg, 약 10:1 L/kg, 약 15:1 L/kg, 또는 약 20:1 L/kg 및 이의 범위, 예컨대 약 3:1 내지 약 20:1 L/kg, 약 3:1 내지 약 10:1 L/kg, 또는 약 4:1 내지 약 6:1 L/kg이다. wt.% 기준으로, 반응 혼합물 중 화합물 140의 농도는 적합하게는 약 5 wt.%, 약 10 wt.%, 약 15 wt.%, 약 20 wt.%, 약 25 wt.%, 약 30 wt.%, 또는 약 35 wt.% 및 이로부터 구성된 임의의 범위, 예컨대 약 5 wt.% 내지 약 35 wt.%, 또는 약 10 wt.% 내지 약 25 wt.%이다.
화합물 141 형성 반응은 H2 도입 전에 N2 퍼징으로 수행될 수 있다. 반응은 전형적으로 약 20℃, 약 30℃, 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃, 약 100℃, 약 125℃, 약 150℃, 약 175℃, 또는 약 200℃ 및 이로부터 구성된 임의의 범위, 예컨대 약 20℃ 내지 약 200℃, 또는 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행된다. 반응에서 수소 압력은 적합하게는 약 0.1 bar, 약 0.5 bar, 약 1 bar, 약 2 bar, 약 3 bar, 약 4 bar, 약 5 bar, 약 6 bar, 약 7 bar, 약 8 bar, 약 9 bar, 약 10 bar, 약 20 bar, 약 30 bar, 약 40 bar, 약 45 bar, 약 50 bar, 약 60 bar, 약 70 bar, 약 80 bar, 약 90 bar, 약 100 bar, 약 125 bar, 약 150 bar, 약 175 bar, 또는 약 200 bar 및 이로부터 구성된 임의의 범위, 예컨대 약 0.1 bar 내지 약 200 bar, 약 0.5 bar 내지 약 100 bar, 또는 약 1 bar 내지 약 45 bar이다. Pt/V@C 촉매의 경우, 바람직한 수소 압력 범위는 약 1 bar 내지 약 10 bar, 약 2 bar 내지 약 8 bar 또는 약 4 bar이다. Ni-phen 및 Co@chitin 촉매의 경우, 바람직한 수소 압력 범위는 약 10 bar 내지 약 100 bar, 약 20 bar 내지 약 70 bar, 또는 약 40 bar이다. 일부 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 약 4 시간, 약 6 시간, 약 12 시간, 약 18 시간, 약 24 시간 또는 그 이상일 수 있다. 화합물 140의 HPLC에 의한 면적% 농도가 2 미만, 1 미만, 0.5 미만 또는 0.1 미만인 경우 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다. 반응 생성물 혼합물은 용액 상태의 화합물 141을 포함한다. 반응 생성물 혼합물은 선택적으로 여과될 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물 141 생성 방법은: 화합물 140, 백금을 포함하는 촉매, 용매 및 수소를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 141을 포함하는 생성물 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 백금을 포함하는 촉매는 탄소 담지 Pt/V 촉매이다. 특정 구체예에서, 촉매 로딩은 중량 %로 1-4%, 또는 약 1-3%, 또는 약 2%이다. 일부 구체예에서, 촉매 로딩은 습윤 촉매, 즉 완전히 건조되지 않고 약간의 물을 포함할 수 있는 촉매를 지칭한다. 일부 이러한 구체예에서, 존재하는 물의 양은 약 50% 내지 약 70% 또는 약 60% 내지 약 65%이다. 따라서, 예를 들어, 일부 구체예에서 촉매 로딩은 습윤 촉매의 중량 %로서 약 1-4%, 또는 약 1-3%, 또는 약 2%; 또는 약 0.35-1.6% w/w, 또는 약 0.5-1.0% w/w, 또는 약 0.7-0.8% w/w 건조 촉매이다. 일부 구체예에서, 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 일부 구체예에서 극성 비양성자성 용매는 THF이다. 또 다른 구체예에서, 반응 혼합물은 20-200℃, 예컨대 40-80℃, 예를 들어 약 60℃의 온도에서 반응한다. 또 다른 추가 구체예에서, 수소 압력은 0.1-200 bar, 예컨대 1-45 bar, 예를 들어 1-8 bar, 또는 약 4 bar이다. 특정 구체예에서, 백금 촉매(예컨대 탄소 담지 Pt/V), 1-4 wt%(예컨대 1-3 wt%, 또는 약 2 wt%)의 촉매 로딩, 극성 비양성자성 용매 (예컨대 THF), 40-80℃(예컨대 50-70℃, 또는 약 60℃)의 온도 및 1-45 bar(예컨대 1-8 bar, 또는 약 4 bar)의 수소 압력의 조합은 이전에 사용된 방법에 비해 더 높은 수율 또는 더 높은 선택도 또는 둘 모두의 화합물 140의 141로의 전환을 야기한다. 이러한 수율은 예를 들어 99% 초과 또는 99.5% 초과 또는 99.8% 초과 또는 99.9% 초과일 수 있다. 일부 구체예에서, 선택도는 99% 초과, 예컨대 적어도 99.1%, 적어도 99.2%, 적어도 99.3% 또는 적어도 99.4%이다. 특정 구체예에서, 이러한 방법은 배치 처리를 사용하여 수행된다.
일부 양태에서, 반응 혼합물은 THF 중 약 10 wt.% 화합물 141 및 약 2 wt.% Pt/V@C 촉매를 포함하고, 반응은 약 60℃에서 약 4 bar 수소하에 약 16 시간의 반응 시간 동안 실행된다. 일부 이러한 구체예에서, 촉매는 약 50중량% 내지 약 70중량%, 또는 약 60중량% 내지 약 65중량% 물을 포함하는 "습윤" 촉매이다.
다른 구체예에서, 화합물 141 생성 방법은 연속 흐름 공정을 포함한다. 일부 이러한 구체예에서, 방법은: 화합물 140 및 용매를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및 상기 반응 혼합물을 수소의 존재하에 전이 금속 촉매와 접촉시켜 화합물 141을 포함하는 생성물 혼합물을 형성하는 단계를 포함하고, 여기서 방법은 연속 흐름 반응이다. 일부 구체예에서, 용매는 유기 용매, 예컨대 극성 비양성자성 용매이다. 일부 구체예에서, 용매는 선택적으로 물을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 용매는 물을 포함하지 않거나, 본질적으로 물이 없거나, 1% 미만 물 또는 0.5 % 미만 물 또는 0.1 % 미만 물 v/v을 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 140은 0.1 내지 0.8 M, 0.2 내지 0.6 M, 0.3 내지 0.5 M, 0.35 M 내지 0.45 M 또는 약 0.4 M의 농도로 반응 혼합물에 존재한다. 일부 구체예에서, 연속 흐름 반응은 80℃ 내지 140℃, 또는 100℃ 내지 140℃, 또는 110℃ 내지 130℃, 또는 약 100℃ 또는 약 120℃의 온도에서 수행된다. 특정 구체예에서, 전이 금속 촉매는 팔라듐 또는 백금, 예를 들어 Pd/Al2O3 또는 Pt/Al2O3를 포함한다. 일부 구체예에서, 촉매는 Pd/Al2O3이다. 일부 구체예에서, 전이 금속 촉매는 충전층 촉매의 형태이다. 일부 구체예에서, 전이 금속 촉매는 예를 들어 촉매로 고체 지지체를 전기도금, 분무 코팅, 또는 슬러리 코팅하여 형성된 고정 촉매이다. 이러한 고체 지지체는 하나 이상의 촉매 정적 혼합기(CSM)를 포함할 수 있는 임의의 적합한 지지체일 수 있다. 일부 구체예에서, 촉매는 고체 지지체를 포함한다. 예를 들어 고체 지지체는 구체 또는 과립의 형태이다. 일부 구체예에서, 상기 지지체는 금속 또는 탄소이다. 특정 구체예에서, 지지체는 알루미나 또는 탄소를 포함한다. 특정 구체예에서, 촉매는 알루미나 또는 탄소를 포함하는 고체 지지체 담지 약 3-5% 로딩의 Pt 또는 Pd를 포함한다. 일부 구체예에서, 촉매는 Al2O3 구체 담지 3% Pd 또는 Al2O3 구체 담지 3% Pt 또는 활성화 C 과립 담지 3% Pt 또는 활성화 C 과립 담지 3% Pd 또는 Al2O3 구체 담지 5% Pd 또는 Al2O3 구체 담지 5% Pt 또는 활성화 C 과립 담지 5% Pt 또는 활성화 C 과립 담지 5% Pd이고, 여기서 금속 로딩은 wt%이다. 일부 구체예에서, 이 로딩은 건조 wt%이다. 또 다른 구체예에서, 유기 용매 및 물을 포함하는 용매는 극성 비양성자성 용매 및 화합물 140의 양에 비해 약 1-10 당량 물, 또는 약 2-8 당량 물, 또는 약 4, 약 6, 또는 약 8 당량 물을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 본질적으로 유기 용매 및 물로 구성되고, 예컨대 본질적으로 극성 비양성자성 용매 및 물로 구성된다. 일부 구체예에서, 극성 비양성자성 용매는 THF이다. 일부 구체예에서, 수소는 화합물 140의 양에 비해 과잉으로 존재한다. 예를 들어, 일부 구체예에서 수소는 화합물 140의 양에 비해 3 당량 초과, 3 내지 5 당량, 3 내지 4 당량, 또는 약 3.3 당량, 또는 약 3.75 당량으로 존재한다. 일부 구체예에서, 연속 흐름 반응기로의 수소의 흐름은 과잉의 수소가 제공되도록 조정된다. 일부 구체예에서, 연속 흐름 반응은 1-50 bar, 1-40 bar, 10-30 bar, 15-25 bar 또는 약 20 bar의 압력에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응기의 유량은 2-40 mL/분, 2-35 mL/분, 10-40 mL/분, 20-40 mL/분, 15-30 mL/분, 2-20 mL/분, 2-12 mL/분, 4-10 mL/분, 2-8 mL/분, 6-8 mL/분, 약 2 mL/분, 약 4 mL/분, 약 6 mL/분, 약 8 mL/분, 약 16 mL/분, 약 20 mL/분, 약 24 mL/분, 약 27 mL/분 또는 약 30 mL/분이다. 일부 구체예에서, 화합물 141 생성 방법은: 화합물 140 및 THF와 약 2-8 당량 물을 포함하는 용매를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및 상기 반응 혼합물을 과잉의 수소의 존재하에 Pd(예컨대 Pd/Al2O3)를 포함하는 전이 금속 촉매와 접촉시켜 화합물 141을 포함하는 생성물 혼합물을 형성하는 단계를 포함하고; 여기서 물 및 수소는 화합물 140과 비교되고, 여기서 반응은 연속 흐름 반응이고, 반응은 10-30 bar의 압력에서 수행되고, 유량은 약 2-8 mL/분이고, 온도는 110℃ 내지 130℃이다. 일부 구체예에서, 화합물 141 생성 방법은: 화합물 140 및 THF를 포함하는 용매를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및 상기 반응 혼합물을 과잉의 수소의 존재하에 Pd 또는 Pt(예컨대 Pd/Al2O3 또는 Pt/Al2O3)를 포함하는 전이 금속 촉매와 접촉시켜 화합물 141을 포함하는 생성물 혼합물을 형성하는 단계를 포함하고; 여기서 수소는 화합물 140과 비교되고, 여기서 반응은 연속 흐름 반응이고, 반응은 10-30 bar의 압력에서 수행되고, 유량은 약 2-8 mL/분이고, 온도는 110℃ 내지 130℃이다. 일부 구체예에서, 물이 또한 용매계에 포함된다. 촉매가 하나 이상의 촉매 정적 혼합기로서 포함되는 일부 구체예에서, 물은 용매계에 포함된다. 촉매가 하나 이상의 촉매 정적 혼합이 이외의 형태로 포함되는 다른 구체예에서, 예컨대 촉매가 고체 지지체, 예를 들어 구체 또는 과립상에 포함되는 경우, 용매계는 물을 포함하지 않거나, 본질적으로 물이 없거나, 1% 미만 또는 0.5 % v/v 미만의 물을 포함한다. 일부 구체예에서, 촉매가 고체 지지체상에 포함될 때 물이 포함되거나, 시스템이 고체 지지체 담지 촉매(예컨대 구체상 Al2O3 또는 활성화 C 과립 담지 3-5% Pd, 또는 Al2O3 구체 또는 활성화 C 과립 담지 3-5% Pt)를 포함할 때 물이 수율 및 불순물에 거의 영향을 미치지 않는다. 일부 구체예에서, 이 촉매 로딩은 건조 wt%이다.
특정 구체예에서, 고체-지지된 전이 금속 촉매(예컨대 Pd를 포함하는 것, 예를 들어 Pd/Al2O3), 용매계에서 물의 포함(예를 들어 약 2-8 당량 물, 또는 약 4, 약 6, 또는 약 8 당량 물), 100-140℃(예컨대 110-130℃ 또는 약 120℃)의 온도 및 2-40 mL/분(예를 들어 20-40 mL/분, 약 30 mL/분, 2-10 mL/분, 4-8 mL/분, 또는 약 4 mL/분, 6 mL/분 또는 8 mL/분)의 유량의 조합은 낮은 수준의 바람직하지 않은 불순물을 유지하면서 화합물 140의 141로의 높은 전환율을 야기한다. 일부 구체예에서, 유량은 4 mL/분이고 약 2-8 당량의 물이 포함된다. 일부 구체예에서, 유량은 6 mL/분이고 약 8 당량의 물이 포함된다. 일부 구체예에서, 유량은 8 mL/분이고 약 8 당량의 물이 포함된다. 일부 구체예에서, 유량은 4-8 mL/분이고 약 8 당량의 물이 포함된다.
특정 구체예에서, 고체 지지된 전이 금속 촉매 (예컨대 Pt를 포함하는 것, 예를 들어 Pt/C, 예컨대 5% Pt/활성화 C 과립); 본질적으로 물이 없거나, 1% v/v 미만 또는 0.5 % v/v 미만 물인 용매계 중 약 0.1-1M 화합물 140의 용액; 80-140℃(예컨대 90-110℃ 또는 약 10℃)의 온도; 약 50 내지 5 mL/분 또는 약 40 내지 10 mL/분 또는 약 35 내지 25 mL/분의 범위이거나, 약 30 mL/분인 수소:용액의 유량의 비율; 약 10-30 bar, 또는 약 15-25 bar, 또는 약 20 bar의 시스템 압력; 약 5 내지 1, 약 4 내지 2, 약 3.5 내지 2.5의 범위, 또는 약 3인 수소 대 화합물 140의 비율의 조합은; 원하지 않는 불순물의 낮은 수준을 유지하면서 화합물 140의 141로의 높은 전환율을 야기한다. 일부 구체예에서, 용매계는 극성 비양성자성, 예컨대 THF이다. 일부 구체예에서, 화합물 140의 환원은 약 40 g/h 내지 80 g/h 또는 약 50 g/h 내지 약 70 g/h 또는 약 60 g/h의 속도로 일어난다. 일부 이러한 구체예에서, 화합물 141은 HPLC로 측정 시 98% 초과 또는 98.5% 초과 또는 99% 초과 또는 99.1% 초과의 순도로 획득된다. 일부 구체예에서, 화합물 141은 화합물 140에 대해 70% 초과의 수율 또는 75% 초과의 수율 또는 80% 초과의 수율 또는 85% 초과의 수율로 획득된다. 일부 구체예에서, 조합된 아조 및 아족시 불순물은 0.05% 미만이고; 이합체 불순물은 0.2% 미만, 예컨대 0.015% 미만이고; 다른 불순물은 1% 미만, 0.75% 미만, 0.6% 미만 또는 0.5 % 미만이다.
본원에 제공된 연속 공정 방법에서 사용된 일부 조건은 특정 유형의 배치 처리, 예를 들어 유사하게 고온에 도달할 수 없거나, 연속 흐름으로 가능한 낮은 체류 시간을 달성할 수 없는 배치 처리 방법에서 달성 가능하지 않을 수 있다. 이러한 상황은 당업자에게 명백할 것이다. 본원에 기재된 연속 처리 방법에서 사용된 용매계에서 물의 포함, 고온 및 증가된 유량의 조합은 이들 파라미터 중 단지 하나를 조정함으로써 관찰되지 않는 예상치 못한 상승적 효과를 달성할 수 있고; 특정 유형의 배치 처리 방법을 포함하여 다른 방법과 비교하여 허용 가능하게 낮은 수준의 원하지 않는 불순물을 유지하면서 원하는 생성물의 시간 경과에 따른 더 높은 총 생산량을 추가로 달성할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 연속 처리 방법은 98.5 면적% 초과, 99 면적% 초과 또는 99.5 면적% 초과 또는 99.8 면적% 초과 또는 99.9 면적% 초과의 수율로 화합물 140의 141로의 전환을 달성한다. 특정 구체예에서, 수율 전환은 다른 방법과 유사하거나 더 낮을 수 있지만, 본원에 기재된 조건에서 연속 처리를 사용하는 더 높은 처리량은 낮은 불순물 수준을 유지하면서 시간당 생성물의 더 큰 총 생산량을 달성할 수 있으므로, 다른 방법에 비해 유리할 수 있다. 특정 구체예에서, 아조 및 아족시 불순물의 조합된 수준(아래 나타남)은 0.1 면적% 미만, 0.09 면적% 미만, 0.08 면적% 미만, 0.07 면적% 미만, 0.06 면적% 미만, 0.05 면적% 미만, 0.04 면적% 미만 또는 0.03 면적% 미만으로 유지된다. 특정 구체예에서, 이합체 불순물의 수준(아래 나타남)은 0.1 면적% 미만, 0.09 면적% 미만, 0.08 면적% 미만, 0.07 면적% 미만, 0.06 면적% 미만, 0.05 면적% 미만, 0.04 면적% 미만 또는 0.03 면적% 미만으로 유지된다. 일부 구체예에서, 이합체 불순물의 수준 및 아조 및 아족시 불순물의 조합된 수준은 각각 0.04 면적% 미만 및 0.09 면적% 미만; 0.05 면적% 미만 및 0.09 면적% 미만; 또는 0.04 면적% 미만 및 0.08 면적% 미만이다. 일부 구체예에서, 아조, 아족시 및 이합체 불순물의 총 조바된 함량(아래 나타남)은 0.20 면적% 미만 또는 0.15 면적% 미만 또는 0.13 면적% 미만 또는 0.1 면적% 미만으로 유지된다.
일부 양태에서, 용액 상태의 화합물 141을 포함하는 반응 생성물 혼합물은 화합물 141 및 90을 커플링시켜 화합물 180을 형성하는 반응을 위한 용매계에 대해 반응 생성물 혼합물 중 용매를 교환하기 위한 용매 교환 단계를 거칠 수 있다. 용매 교환은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 제한 없이, 증류 또는 건조될 때까지 증발시켜 용매를 제거하고 이어서 교환 용매에 용해시키거나 용매 교환 증류하여 수행될 수 있다. 예를 들어 제한 없이, 화합물 141을 포함하는 반응 생성물 혼합물에 존재하는 알코올, 에테르, 에스테르, 톨루엔, 디클로로메탄, 물 및 이들의 조합은 화합물 141 및 90을 포함하는 반응 혼합물에 대해 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 방법에 의해 비양성자성 용매로 교환될 수 있다. 일부 양태에서, 비양성자성 용매는 THF, 톨루엔, Me-THF, 1,4-디옥산, 아니솔 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 특정 양태에서, 용매는 1,4-디옥산, 아니솔 또는 이들의 조합이다. 한 특정 양태에서, 화합물 141을 포함하는 반응 생성물 혼합물은 주로 THF를 포함하고, THF는 아니솔로 교환된다. 용매 교환 후 화합물 141의 농도는 적합하게는 약 5:1 L/kg, 약 10:1 L/kg 또는 약 15:1 L/kg 또는 약 20:1 L/kg 및 이의 범위, 예컨대 약 5:1 내지 약 20:1 L/kg 또는 약 5:1 내지 약 15:1 L/kg일 수 있다. 일부 이러한 양태에서, 화합물 141의 최종 농도는 약 5 내지 약 15 중량 퍼센트이다.
일부 양태에서, 화합물 141은 선택적으로, 거의 건조될 때까지 여액의 농축에 의해 반응 생성물 혼합물로부터 잔류물로서 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 141은 선택적으로, 농축에 의해 용매를 제거하고 이어서 n-헵탄과 같은 반용매를 첨가하고 이를 냉각하여 반응 생성물 혼합물로부터 결정화될 수 있다. 일부 양태에서, 농축은 60℃ 미만의 온도에서 진공에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 141의 수율은 적어도 90% 또는 적어도 95%이다.
화합물 180의 제조
본 개시내용의 일부 양태에서, 화합물 180은 "LG"가 이탈기인 하기 반응식에 따라 화합물 90 및 141로부터 제조될 수 있다:
일부 양태에서, 이탈기는 할로겐 또는 트리플레이트이다. 한 양태에서, 이탈기는 Br이다.
일부 양태에서, 화합물 180은 도 1 내지 3에 나타난 방법 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 180 제조 방법은 화합물 141, 화합물 90, 팔라듐 촉매와 아릴 포스페이트 촉매 리간드, 염기 및 비양성자성 용매를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 반응 혼합물은 반응하여 화합물 180을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성한다. 화합물 180을 선택적으로 반응 생성물 혼합물로부터 단리했다.
화합물 180의 제조를 위한 일부 양태에서, 화합물 141은 직접 사용되고 단리되지 않는다. 이러한 양태에서, 화합물 141을 포함하는 반응 생성물 혼합물 중 용매는 화합물 141, 화합물 90, Pd 촉매 및 리간드 및 염기를 포함하는 반응 혼합물의 형성을 위한 용매로 교환될 수 있다. 용매 교환은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 당업자에게 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 한 양태에서, 화합물 141 반응 생성물 혼합물에 포함된 용매(예를 들어 THF)의 일부가 감압하에 증류에 의해 제거될 수 있다. 예를 들어, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70% 또는 약 80%의 용매가 제거될 수 있다. 한 양태에서, 용매 함량은 약 10 부피(V)로부터 약 2 내지 3V로 감소될 수 있다. 이후 화합물 141/90 반응 혼합물에 대한 용매(예를 들어 아니솔)가 첨가되고 이어서 증류하여 화합물 141 반응 생성물 혼합물로부터 용매의 나머지를 주로 제거하고 예를 들어 약 3V, 4V, 5V, 6V 또는 7V의 총 부피를 달성할 수 있다.
반응 혼합물은 대략 등몰량의 화합물 90 및 141 내지 약간 화학량론적 과잉의 화합물 90, 예컨대 당량비 1.05:1 또는 1.1:1을 포함한다. 반응 혼합물 용매는 적합하게는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 비양성자성 용매 또는 본원에 기재된 바와 같은 극성 비양성자성 용매일 수 있다. 적합한 용매의 비제한적 예는 THF, 2-Me-THF, tert-부틸 메틸 에테르, 시클로프로필메틸 에테르, 톨루엔, 아니솔, 트리플루오로톨루엔, 클로로벤젠 및 이들의 혼합을 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 아니솔이다.
용액 상태의 화합물 141의 농도는 적합하게는 약 10 wt.%, 약 10 wt.%, 약 15 wt.%, 약 20 wt.%, 약 25 wt.% 또는 약 30 wt.% 및 이로부터 구성된 임의의 범위, 예를 들어 약 5 wt.% 내지 약 30 wt.%, 약 10 wt.% 내지 약 25 wt.%, 약 10 wt.% 내지 약 20 wt.%, 또는 약 15 wt.% 내지 약 25 wt.%이다.
팔라듐 촉매는 적합하게는 Pd 착물 및 리간드이다. 일부 양태에서, Pd 착물은 예비형성된다. 일부 양태에서, Pd 착물은 현장에서 형성된다. 어느 양태에서든, Pd 착물은 Pd 전구체 Pd(II) 착물, 예를 들어 제한 없이, Pd(OAc)2, [PdCl(알릴)]2, 또는 [PdCl(신나밀)]2로부터 또는 Pd(0) 착물 예컨대 [Pd(PPh3)4], [Pd(P(oTol)3)2], Pd2(dba)3 또는 Pd(dba)2로부터 형성된다. 일부 양태에서 리간드는 포스핀 리간드이다. 포스핀 리간드의 비제한적 예는 잔트포스, DPEPhos, dppf 및 dppp를 포함한다. 일부 양태에서, 촉매는 Pd(OAc)2이고 리간드는 잔트포스이다. 일부 양태에서, 촉매는 Pd(OAc)2이고 리간드는 DPEPhos이다. 일부 양태에서, 팔라듐 촉매는 Pd2(dba)3이고 촉매 리간드는 잔트포스이다. 팔라듐 촉매 대 화합물 141의 당량비는 약 0.005:1 내지 약 0.05:1, 약 0.01:1 내지 약 0.03:1 또는 약 0.01:1 내지 약 0.02:1이다. 촉매 리간드 대 촉매의 몰비는 약 1.2:1, 약 1.5:1, 약 1.6:1, 약 1.7:1, 약 1.8:1, 약 1.9:1, 약 2:1, 약 2.1:1, 약 2.2:1, 약 2.3:1, 약 2.4:1, 약 2.5:1, 또는 약 3:1 및 이로부터 구성된 임의의 범위, 예컨대 약 1.2:1 내지 약 3:1, 약 1.5:1 내지 약 2.5:1, 또는 약 1.8:1 내지 약 2.2:1이다.
일부 양태에서, 염기는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 무기 염기이다. 일부 이러한 양태에서, 염기는 M이 Na 또는 K인 화학식 M2CO3의 알칼리 금속 카르보네이트이다. 일부 이러한 양태에서, 염기는 M은 Na 또는 K이고 여기서 R'은 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 t-아밀인 화학식 MOR'과 같은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 유기 염기이다. 일부 이러한 양태에서, 유기 염기는 NaOMe이다. 염기 대 화합물 141의 당량비는 적합하게는 약 1.2:1 내지 약 3:1, 예컨대 약 1.5:1 또는 약 2:1이다.
반응 혼합물은 선택적으로 첨가제를 포함할 수 있다. 첨가제의 한 예는 트리페닐 포스핀("PPh3")이다. 적합한 첨가제 농도는 약 1 mol%, 약 2 mol%, 약 3 mol%, 약 4 mol%, 약 4.5 mol%, 약 5 mol% 또는 약 6 mol% 및 이로부터 구성된 임의의 범위, 예컨대 약 1 mol% 내지 약 6 mol%, 약 3 mol% 내지 약 5 mol% 또는 약 4 mol% 내지 약 5 mol%이다.
화합물 180을 형성하기 위한 반응은 비활성 분위기하에, 예를 들어 Ar 또는 N2 퍼징 및/또는 Ar 또는 N2 블랭킷을 사용하여 수행될 수 있다. 반응은 약 20℃, 약 30℃, 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃, 약 100℃, 약 110℃, 약 115℃, 약 120℃, 약 130℃, 약 140℃, 또는 약 150℃ 및 이로부터 구성된 임의의 범위, 예컨대 약 20℃ 내지 약 150℃, 약 70℃ 내지 약 120℃, 또는 약 20℃ 내지 약 115℃의 온도에서 수행될 수 있다. 화합물 180의 HPLC에 의한 면적% 농도가 2 미만, 1 미만, 0.5 미만 또는 0.1 미만인 경우 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다. 일부 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 약 4 시간, 약 6 시간, 약 12 시간, 약 16 시간, 약 18 시간, 약 24 시간, 약 30 시간 또는 그 이상일 수 있다.
일부 특정 양태에서, 촉매는 Pd(OAc)2이고, 리간드는 DPEPhos이고, 염기는 유기 염기이다. 일부 이러한 양태에서, 유기 염기는 소듐 또는 포타슘 메톡사이드이다. 일부 이러한 양태에서, 반응 혼합물 용매는 주로 아니솔을 포함하고 반응 온도는 약 80℃ 내지 약 100℃, 예컨대 약 90℃이다. 완전한 전환까지의 반응 시간은 약 2 시간, 4 시간, 약 8 시간, 약 12 시간 또는 약 16 시간이다. 일부 선택적 양태에서, 반응 혼합물은 첨가제, 예컨대 PPh3을 추가로 포함할 수 있다.
일부 특정 양태에서, 촉매는 Pd(OAc)2이고, 리간드는 잔트포스이고, 염기는 무기 염기이다. 일부 이러한 양태에서, 무기 염기는 소듐 또는 포타슘 카르보네이트이다. 일부 이러한 양태에서, 반응 혼합물 용매는 주로 아니솔 및 물을 포함하고, 반응 온도는 약 100℃ 내지 약 125℃, 예컨대 약 110℃ 내지 약 115℃이다. 완전한 전환까지의 반응 시간은 약 8 시간, 약 12 시간, 약 15 시간, 약 18 시간, 약 21 시간, 또는 약 24 시간이다.
일부 특정 양태에서, 촉매는 Pd(OAc)2이고, 리간드는 DPEPhos이고, 염기는 NaOMe이다. 일부 구체예에서, 첨가제 PPh3이 포함된다. 일부 특정 양태에서, 약 0.5 내지 2.5 mol% Pd(OAc)2, 약 2 내지 4 mol% DPEPhos 및 약 1 내지 1.5 eq NaOMe가 선택적으로 약 3 내지 6 mol% PPh3와 함께 사용된다. 특정 구체예에서, 반응 온도는 약 90℃이다. 일부 특정 양태에서, 촉매는 Pd(OAc)2(약 1.5 mol%)이고, 리간드는 DPEPhos(약 3 mol%)이고, 첨가제는 PPh3(약 4.5 mol%)이고, 염기는 NaOMe(약 1.2 eq)이고, 반응 온도는 약 90℃이다.
일부 구체예에서, Pd(OAc)2, DPEPhos, PPh3 및 NaOMe를 사용하여 화합물 180을 생성하는 것은 이전에 사용된 화합물 180을 제조 방법에 비해 더 짧은 반응 시간, 더 낮은 반응 온도 및 덜 복잡한 워크업으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, Pd(OAc)2, 잔트포스 및 K2CO3를 사용하는 화합물 180 생성 방법은 화합물 180을 단리하기 위해 더 긴 반응 시간, 더 높은 반응 온도 및 더 복잡한 워크업 공정을 필요로 할 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 180이 반응 생성물 혼합물로부터 단리될 수 있다.
촉매가 Pd(OAc)2이고 리간드가 잔트포스인 양태에서, 반응 생성물 혼합물이 물로 세척될 수 있다. 이러한 양태에서, 추가 용매가 교반하며 반응 생성물 혼합물에 선택적으로 첨가하고, 이어서 약 5:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1 또는 약 1:2의 반응 생성물 혼합물 또는 희석된 반응 생성물 혼합물 대 물의 부피비로 물이 첨가될 수 있다. 온도는 적합하게는 약 40℃ 내지 약 100℃, 예컨대 예를 들어, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 또는 약 95℃일 수 있다. 물은 상 분리에 의해 제거될 수 있고, 수집된 세척 반응 생성물 혼합물 유기상은 부피를 감소시키기 위해 증류될 수 있다. 부피 감소 후 화합물 180의 농도는 적합하게는 약 0.2 g/mL, 약 0.25 g/mL, 약 0.3 g/mL, 약 0.35 g/mL, 약 0.4 g/mL, 약 0.45 g/mL, 약 0.5 g/mL, 약 0.55 g/mL, 또는 약 0.6 g/mL 및 이로부터 구성된 임의의 범위, 예컨대 약 0.2 g/mL 내지 약 0.6 g/mL, 약 0.3 g/mL 내지 약 0.5 g/mL, 또는 약 0.35 g/mL 내지 약 0.45 g/mL일 수 있다.
화합물 180 농축물은 물로 세척될 수 있다. 일부 이러한 양태에서, 화합물 180 농축물은 유기 양성자성 반용매(예를 들어 C1-6 알코올) 및 물과 혼합하며 조합될 수 있다. 이러한 양태에서, 유기 양성자성 반용매 대 물의 부피비는 약 3:1, 약 2.5:1, 약 2:1, 약 1.5:1, 약 1:1, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:2.5 또는 약 1:3 및 이로부터 구성된 임의의 범위, 예컨대 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:1.5, 또는 약 1.5:1 내지 약 1:1일 수 있다. 이러한 양태에서, 유기 양성자성 용매 대 화합물 180 농축물의 부피비는 약 3:1, 약 2.5:1, 약 2:1, 약 1.5:1, 약 1:1, 약 1:1.5, 또는 약 1:2 및 이로부터 구성된 임의의 범위, 예컨대 약 3:1 내지 약 1:2, 약 2.5:1 내지 약 1:1, 또는 약 2:1 내지 약 1.5:1일 수 있다. 물은 상 분리에 의해 제거될 수 있고, 비양성자성 용매 및 양성자성 용매를 포함하는 수집된 세척 화합물 180 농축물 유기상은 부피를 감소시키기 위해 증류될 수 있다. 부피 감소 후 화합물 180의 농도는 적합하게는 약 0.15 g/mL, 약 0.2 g/mL, 약 0.25 g/mL, 약 0.3 g/mL, 약 0.35 g/mL, 약 0.4 g/mL, 약 0.45 g/mL, 약 0.5 g/mL, 약 0.55 g/mL, 또는 약 0.6 g/mL 및 이로부터 구성된 임의의 범위, 예컨대 약 0.15 g/mL 내지 약 0.6 g/mL, 약 0.2 g/mL 내지 약 0.4 g/mL, 또는 약 0.25 g/mL 내지 약 0.35 g/mL일 수 있다. 추가 양성자성 반용매는 약 3:1, 약 2.5:1, 약 2:1, 약 1.5:1, 약 1:1, 또는 약 1:1.5 및 이로부터 구성된 임의의 범위, 예컨대 약 3:1 내지 약 1:1.5, 약 2:1 내지 약 1:1, 또는 약 1.5:1 내지 약 1:1의 화합물 180 농축물 대 첨가된 반용매의 부피비로 첨가될 수 있다. 일부 양태에서, 양성자성 반용매는 메탄올, 에탄올 또는 1-부탄올이다. 한 양태에서, 양성자성 반용매는 1-부탄올이다.
화합물 180 및 반용매의 혼합물은 혼합하며 0℃ 미만으로, 예컨대 약 -5℃ 또는 -10℃로, 적합한 속도, 예컨대 약 5℃/시간, 10℃/시간, 15℃/시간으로 냉각되어, 화합물 180을 결정화할 수 있다. 결정 슬러리는 최종온도에서 적어도 2 시간, 적어도 4 시간 또는 적어도 6 시간 동안 숙성되어 결정화를 완료할 수 있다. 화합물 180 결정은 여과 또는 원심분리에 의해 수집되고 차가운 양성자성 반용매 및 물로 세척될 수 있다. 일부 양태에서, 반용매가 1-부탄올인 경우, 수집된 결정은 냉각된(예를 들어 -5℃ ± 5℃) 메탄올 또는 에탄올 및 물(예를 들어 약 3:1 내지 약 1:3, 예컨대 약 1:1의 알코올 대 물의 부피비)로 세척될 수 있고 이어서 냉각된 1-부탄올로 세척될 수 있다. 세척된 화합물 180 결정은 진공하에, 예를 들어 약 30℃ 내지 약 80℃(예컨대 약 60℃ 내지 약 75℃)의 온도 및 약 2-10 mbar의 진공에서 건조될 수 있다.
촉매가 Pd(OAc)2이고 리간드가 DPEPhos인 양태에서, 반응 생성물 혼합물은 물로 퀀칭될 수 있고 반응 생성물 혼합물은 화합물 180의 현탁액을 포함한다. 물 대 반응 생성물 혼합물의 부피비는 적합하게는 약 3:1, 약 2:1, 약 1.5:1, 약 1:1, 약 1:1.5, 약 1:2, 또는 약 1:3 및 이로부터 구성된 임의의 범위, 예컨대 약 3:1 내지 약 1:3 또는 약 1.5:1 또는 약 1:1.5일 수 있다. 이후 퀀칭된 반응 생성물 혼합물은 약 0℃, 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 또는 약 20℃ 및 이로부터 구성된 임의의 범위, 예컨대 약 0℃ 내지 약 20℃, 또는 약 5℃ 내지 약 15℃로 냉각될 수 있다 냉각 속도는 적합하게는 약 0.5℃/분, 약 1℃/분, 약 1.5℃/분, 약 2℃/분, 약 2.5℃/분, 또는 약 3℃/분 및 이로부터 구성된 임의의 범위, 예컨대 약 0.5℃/분 내지 약 3℃/분, 또는 약 0.5℃/분 내지 약 1.5℃/분일 수 있다. 화합물 180 결정은 여과 또는 원심분리에 의해 수집되고 차가운 C1-4 알코올 및/또는 물로 세척될 수 있다. 일부 이러한 양태에서, 결정은 알코올, 물/알코올(예를 들어 1:1 v/v 비율) 및 이후 알코올로 세척될 수 있다. 일부 이러한 양태에서, 알코올은 메탄올이다. 세척된 화합물 180 결정은 진공하에, 예를 들어 약 30℃ 내지 약 70℃(예컨대 약 35℃ 내지 약 55℃)의 온도 및 약 2-10 mbar의 진공에서 건조될 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물 180의 수율은 약 70%, 약 75% 또는 약 80%이다. 화합물 180의 순도는 적어도 98.5 면적%, 적어도 99 면적%, 적어도 99.5 면적%, 99 면적%, 99.1 면적%, 99.2 면적%, 99.3 면적%, 99.4 면적%, 99.5 면적%, 99.6 면적%, 99.7 면적% 또는 99.8 면적%이다.
화합물 181의 제조
본 개시내용의 일부 양태에서, 화합물 181은 하기 반응식에 따라 화합물 180으로부터 제조될 수 있다:
.
화합물 181 제조 방법은 화합물 180, 팔라듐 촉매, 촉매 리간드, 보릴화 시약 및 극성 비양성자성 용매를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 반응 혼합물은 또한 알칼리 금속 아세테이트 염을 포함할 수 있다. 반응 혼합물은 반응하여 화합물 181을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성한다. 화합물 181을 선택적으로 반응 생성물 혼합물로부터 단리했다.
팔라듐 촉매 및 촉매 리간드는 일반적으로 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 일부 양태에서, 팔라듐 촉매는 Pd2(dba)3이고 촉매 리간드는 아릴 포스페이트 리간드이다. 일부 이러한 양태에서, 아릴 포스페이트 리간드는 XPhos이다. 팔라듐 촉매 대 화합물 180의 당량비는 약 0.001:1, 약 0.002:1, 약 0.003:1, 약 0.004:1, 또는 약 0.005:1 및 이의 범위, 예컨대 0.001:1 내지 약 0.005:1이다. 촉매 리간드 대 촉매의 당량비는 약 1.3:1, 약 1.5:1, 약 1.7:1, 약 1.9:1, 약 2.5:1 또는 약 3:1 및 이의 범위, 예컨대 약 1.3:1 내지 약 3 또는 약 1.5:1 내지 약 2.5:1이다. 보릴화 시약은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 용매는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 극성 비양성자성 용매이다. 일부 양태에서, 극성 비양성자성 용매는 THF이다. 용매 부피 대 화합물 180 중량의 비율은 약 3:1 L/kg, 약 5:1 L/kg, 약 10:1 L/kg, 약 20:1 L/kg 또는 약 25:1 L/kg 및 이의 범위, 예컨대 약 3:1 내지 약 25:1 L/kg, 약 5:1 내지 약 20:1 L/kg 또는 약 5:1 내지 약 15:1 L/kg이다. 일부 양태에서, 반응 혼합물은 약 0.1 몰/L, 약 0.2 몰/L, 약 0.3 몰/L, 약 0.4 몰/L, 또는 약 0.5 몰/L 및 이의 범위, 예컨대 약 0.1 내지 약 0.5 몰/L의 화합물 180 농도를 포함한다. 알칼리 금속 아세테이트 염 대 화합물 180의 당량비는 1:1 초과이다. 일부 양태에서, 알칼리 금속 아세테이트 염은 포타슘 아세테이트이다. 일부 양태에서, 보릴화 시약은 비스(피나콜라토)디보론 및 보로네이트는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란이다. 보릴화 시약 대 화합물 180의 당량비는 1:1 초과, 약 1.2:1, 약 1.5:1 또는 약 2:1 및 이의 범위, 예컨대 1:1 내지 2:1이다. 일부 양태에서, 보릴화 시약은 비스(피나콜라토)디보론 및 보로네이트는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란이다. 이러한 양태에서, 보로네이트 화합물 181은 화합물 182의 종이다:
.
일부 양태에서, 화합물 182는 도 4에 나타난 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 181 또는 182 형성 반응은 비활성 분위기하에, 예를 들어 N2 퍼징 및/또는 N2 블랭킷을 사용하여 수행될 수 있다. 반응은 환류 온도, 전형적으로 약 60℃ 내지 약 80℃에서 수행될 수 있다. 화합물 160의 HPLC에 의한 면적% 농도가 1 미만, 0.5 미만 또는 0.1 미만인 경우 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다. 일부 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 약 6 시간, 약 12 시간, 약 18 시간, 약 24 시간 또는 그 이상일 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 181 또는 182는 반응 생성물 혼합물로부터 단리될 수 있다. 일부 이러한 양태에서, 반응 생성물 혼합물은 약 2 L/kg, 약 3 L/kg, 약 4 L/kg 또는 약 5 L/kg의 물 부피 대 화합물 181 또는 182 중량의 비율 및 이의 비율, 예컨대 약 1 내지 약 5 L/kg 또는 약 2 내지 약 4 L/kg로 물과 조합될 수 있다. 수성층은 분리될 수 있고 용액 상태의 화합물 181 또는 182를 포함하는 유기층이 수집된다. 유기층은 약 2 L/kg, 약 3 L/kg, 약 4 L/kg 또는 약 5 L/kg 및 이의 범위, 예컨대 약 2 내지 약 5 L/kg의 부피 대 화합물 181 또는 182 중량의 비율로 감소된 부피까지 증류될 수 있다. 증류는 적합하게는 예를 들어 적어도 40℃의 온도에서의 진공 증류이다. 대안적으로, 증류는 대기압에서 수행될 수 있다. 화합물 181 또는 182를 포함하는 감소된 부피는 약 5 L/kg 내지 약 8 L/kg의 용매 부피 대 화합물 181 또는 182 중량의 비율로 THF와 같은 극성 비양성자성 용매로 희석될 수 있고, 희석된 혼합물은 선택적으로 여과되고, 희석된 혼합물은 화합물 181 또는 182의 kg당 약 2 내지 약 4 L의 감소된 부피까지 증류될 수 있다. 극성 비양성자성 용매 희석 및 증류 단계는 한 번 이상 반복될 수 있다. 감소된 부피는 약 5 L/kg, 약 10 L/kg, 약 15 L/kg 또는 약 20 L/kg 및 이의 범위, 예컨대 약 5 내지 약 20 L/kg 또는 약 5 내지 약 15 L/kg의 비극성 용매 부피 대 화합물 181 또는 182 중량의 비율로 MTBE와 같은 비극성 용매와 조합될 수 있다. 혼합물은 약 0 내지 약 15℃로 냉각되어 고체 분산물로서 화합물 181 또는 182를 형성될 수 있다. 고체 화합물 181 또는 182는 예컨대 여과 또는 원심분리에 의해 수집되고, 건조되어 고체 화합물 181 또는 182를 형성할 수 있다.
대안적으로, 화합물 181 또는 182를 형성하는 반응의 완료 후, 무기 염이 60-65℃에서 여과 제거될 수 있다. 여액이 예컨대 40-45 ℃로 냉각되고, 숯으로 여과된다. 이후 여액의 부피는 대기압에서 감소될 수 있다. 감소된 부피는 약 5 L/kg, 약 10 L/kg, 약 15 L/kg 또는 약 20 L/kg 및 이의 범위, 예컨대 약 5 내지 약 20 L/kg 또는 약 5 내지 약 15 L/kg의 비극성 용매 부피 대 화합물 181 또는 182 중량의 비율로 MTBE와 같은 비극성 용매와 조합될 수 있다.
화합물 180을 기준으로 화합물 181 또는 182의 수율은 적어도 80%, 적어도 85% 또는 적어도 90%이다. 화합물 181 또는 182의 순도는 HPLC에 의해 적어도 95 면적%, 적어도 98 면적% 또는 적어도 99 면적%이다.
화합물 160의 제조
일부 양태에서, 화합물 160은 아래의 세 반응식에 일반적으로 나타난 국제 공개 번호 WO 2018/109050에 개시된 방법에 따라 도 8-10의 반응식에 추가로 나타난 바와 같이 제조될 수 있다:
;
; 및
.
일부 이러한 양태에서, 화합물 120, 130 및 160은 도 8에 나타난 WO 2018/109050에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 120은 하기 반응식에 따라 화합물 110으로부터 제조될 수 있다:
.
화합물 120 제조 방법은 극성 비양성자성 용매, 메틸 마그네슘 클로라이드, 코퍼 (I) 클로라이드 및 화합물 110을 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 반응 혼합물은 반응하여 화합물 120을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성한다.
극성 비양성자성 용매는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 일부 양태에서, 극성 비양성자성 용매는 THF이다.
반응 혼합물은 N2 블랭킷하에 및/또는 N2 퍼지로 형성될 수 있다. 일부 양태에서, 극성 비양성자성 용매는 반응기에 투입되고 CuCl 및 MeMgCl과 혼합될 수 있다. 극성 비양성자성 용매 부피 대 화합물 110 출발 물질 중량의 비율은 약 3 내지 약 20 L/kg, 또는 약 5 내지 약 15 L/kg이다. CuCl 대 화합물 110 출발 물질의 당량비는 약 0.1:1 내지 약 0.5:1 또는 약 0.1:1 내지 약 0.3:1이다. MeMgCl 대 화합물 110 출발 물질의 당량비는 약 0.05:1 내지 약 0.3:1 또는 약 0.05:1 내지 약 0.15:1이다. 혼합물을 약 -30 내지 약 -10℃의 온도에서 교반하고 이어서 온도를 유지하면서 화합물 110을 반응기에 첨가했다. 추가 MeMgCl을 약 -30 내지 약 -10℃의 온도에서 반응기에 첨가하고 여기서 추가 MeMgCl 대 화합물 110의 당량비는 약 0.9:1 내지 약 1.5:1 또는 약 1:1 내지 약 1.2:1이다. 용액 상태의 화합물 120을 포함하는 반응 생성물 혼합물이 형성된다. 일부 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 적어도 1 시간 또는 그 이상일 수 있다. 화합물 110의 HPLC에 의한 면적% 농도가 5 미만, 2 미만, 1 미만, 0.5 미만 또는 0.1 미만인 경우 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다.
화합물 120은 반응 생성물 혼합물로부터 단리될 수 있다. 일부 이러한 양태에서, 반응 생성물 혼합물의 pH는 무기산 수용액, 예를 들어 3 내지 10 w/w% HCl을 사용하여 약 3 내지 약 4로 조정될 수 있다. 용액 상태의 화합물 10을 포함하는 생성된 수성상 및 유기상(예를 들어 THF)은 분리될 수 있다. 수성상은 약 2 L/kg 내지 약 10 L/kg 또는 약 3 L/kg 내지 약 7 L/kg의 화합물 110 출발 물질 중량에 대한 용매의 부피비로 비극성 용매(예를 들어 MTBE)로 추출될 수 있다. 유기상은 조합되고 수성 무기 염기(예를 들어 NaHCO3)로 세척되고 이어서 염수 세척될 수 있다. 이후 세척된 유기상은 건조제, 예를 들어 Na2SO4로 건조될 수 있다. 건조제는 예컨대 여과 또는 원심분리에 의해 제거될 수 있다. 유기상은 약 3 내지 약 15 L/kg, 예컨대 약 5 L/kg 또는 약 10 L/kg의 화합물 110 출발 물질 중량에 대한 부피비까지 농축될 수 있다. 농축은 적합하게는 대기압에서 약 50 내지 약 70℃에서 수행될 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 120은 다음과 같이 분별 증류에 의해 정제될 수 있다. 조합된 유기상 또는 농축된 유기상은 먼저 약 60℃미만의 온도에서 증류되어 주로 용매를 포함하는 제1(전방) 분획을 제거할 수 있다. 증류가 계속되어 60℃ 내지 90℃의 온도에서 수집된 화합물 120 생성물 분획을 생성할 수 있다 (P ≤ -0.09MPa) . 이러한 양태에서, 화합물 120의 수율은 적어도 40% 또는 적어도 50%이고 화합물 120의 HPLC 순도는 HPLC에 의해 적어도 95 면적%, 적어도 98 면적% 또는 적어도 99 면적%이다. 증류가 선택적으로 계속되어 하나 이상의 추가 분획을 제거할 수 있다.
일부 특정 양태에서, 용매는 THF이고, 반응 혼합물 중 메틸 마그네슘 클로라이드 대 화합물 110의 몰비는 1:1 내지 2:1, 또는 약 1.1:1 내지 약 1.4:1이고, 반응 혼합물 중 코퍼 (I) 클로라이드 대 화합물 110의 몰비는 약 0.1:1 내지 약 0.5:1, 또는 약 0.15:1 내지 약 0.25:1이다.
일부 이러한 양태에서, 화합물 130은 하기 반응식에 따라 화합물 120으로부터 제조될 수 있다:
화합물 130 제조 방법은 극성 비양성자성 용매, 비극성 용매, 포스포러스 옥시클로라이드 및 화합물 120을 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 반응 혼합물은 반응하여 화합물 130을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성할 수 있다.
극성 비양성자성 용매는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 일부 양태에서, 극성 비양성자성 용매는 DMF이다. 비극성 용매는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 일부 양태에서, 비극성 용매는 DCM이다.
반응 혼합물은 다음과 같이 형성될 수 있고, 반응은 N2 블랭킷하에 및/또는 N2 퍼지로 수행될 수 있다. 반응기에 약 3 내지 약 15 L/kg 또는 약 5 내지 약 11 L/kg의 비극성 용매 부피 대 화합물 120 출발 물질 중량의 비율의 비극성 용매(예를 들어 DCM) 및 약 1.5:1 내지 약 5:1 또는 약 2:1 내지 약 3:1의 화합물 120 출발 물질의 당량비의 극성 비양성자성 용매(예를 들어 DMF)를 투입한다. 용매 조합의 온도를 약 5 내지 약 25℃로 조정하고, POCl3을 반응기에 첨가하고 여기서 POCl3 대 화합물 120의 당량비는 약 1.5:1 내지 약 3:1 또는 약 2:1 내지 약 2.25:1이다. 혼합물은 선택적으로 온도에서 적어도 0.5 시간 동안 교반될 수 있다. 이후 화합물 120을 약 5 내지 약 25℃와 같은 온도에서 반응기에 첨가하여 반응 혼합물을 형성했다. 이후 반응 혼합물은 예컨대 약 35 내지 약 55℃로 가열되어 화합물 130을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성될 수 있다. 일부 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 적어도 6 시간 또는 그 이상일 수 있다. 화합물 120의 HPLC에 의한 면적% 농도가 5 미만, 2 미만, 1 미만, 0.5 미만 또는 0.1 미만인 경우 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다.
화합물 130은 선택적으로 정제될 수 있다. 일부 이러한 양태에서, 반응 생성물 혼합물을 물과 혼합할 수 있고 여기서 물 부피 대 화합물 120 출발 물질 중량의 비율은 약 3 내지 약 20 L/kg 또는 약 5 내지 약 15 L/kg이다. 온도는 적합하게는 약 30 내지 약 50℃일 수 있고 혼합물은 적어도 0.25 시간, 적어도 0.5 시간 또는 적어도 1 시간 동안 교반될 수 있다. 혼합물은 예컨대 약 15 내지 약 35℃로 냉각되고, 규조토와 같은 필터 매체를 통해 여과될 수 있다. 여액은 수성상 및 유기상으로 분리될 수 있고, 유기상은 수집되고 선택적으로 물 및 염수로 세척될 수 있다. 이후 유기상은 예를 들어 약 2 내지 약 5 L/kg 또는 약 2 내지 약 4 L/kg의 부피 대 화합물 120 출발 물질 중량의 비율까지 농축될 수 있다. 유기 용매(예를 들어 톨루엔 또는 NMP)는 약 1 내지 약 2 L/kg의 유기 용매 대 화합물 120 출발 물질 중량의 비율로 농축된 유기상과 조합될 수 있다. 부피는 예를 들어 진공하에 40℃ 미만의 온도에서 감소되어 화합물 130의 용액을 생성할 수 있다. 일부 양태에서, 유기 용매는 DCM이고 화합물 130은 DCM 중 용액 상태이다.
화합물 160은 유기 용매, 유기 염기 및 화합물 130 및 10을 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계 및 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 160의 트리시클릭 락탐을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계에 의해 제조될 수 있다.
유기 염기는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 일부 양태에서, 유기 염기는 트리-C1-6 알킬 아민이다. 일부 특정 양태에서, 유기 염기는 4-메틸모르폴린 및 N-에틸디이소프로필아민으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 유기 용매는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 극성 비양성자성 용매이다. 일부 특정 양태에서, 용매는 NMP 및 DMF로부터 선택된다.
일부 양태에서, 반응 혼합물 중 화합물 130의 농도는 약 0.25 내지 약 2 몰/L, 약 0.5 내지 약 1.5 몰/L 또는 약 0.5 내지 약 1 몰/L이다. 일부 양태에서, 용매 부피 대 화합물 130 중량의 비율은 약 1.5:1 내지 약 10:1 L/kg, 약 2:1 내지 약 6:1 L/kg 또는 약 2:1 내지 약 4:1 L/kg이다. 유기 염기 대 화합물 130의 당량비는 약 1:1 내지 약 2:1, 약 1.05:1 내지 약 1.9:1 또는 약 1.1:1 내지 약 1.5:1이다. 일부 양태에서, 화합물 130은 화합물 10에 비해 화학량론적 과잉으로 존재한다. 일부 양태에서 화합물 10 대 화합물 130의 당량비는 0.7:1 내지 1:1, 예컨대 약 0.75:1 내지 약 0.95:1이다.
화합물 160을 포함하는 반응 생성물 혼합물 형성 반응은 N2 퍼징 및/또는 N2 블랭킷을 사용하여 수행될 수 있다. 일부 양태에서, 유기 용매, 유기 염기 및 화합물 10은 약 95 내지 약 125℃ 또는 약 100 내지 약 120℃의 온도에서 교반하며 반응기에서 조합된다. 이후 화합물 130이 온도를 유지하며 교반하며 반응기에 첨가된다. 일부 양태에서, 화합물 130은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 유기 용매(예를 들어 톨루엔 또는 NMP) 중 용액 상태이다. 일부 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 약 0.25 시간, 약 0.5 시간, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 3 시간 또는 그 이상일 수 있다. 화합물 130의 HPLC에 의한 면적% 농도가 5 미만, 2 미만, 1 미만, 0.5 미만 또는 0.1 미만인 경우 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다.
화합물 160은 반응 생성물 혼합물로부터 단리될 수 있다. 일부 단리 양태에서, 반응 생성물 혼합물은 예를 들어 약 80 내지 약 95℃로 냉각될 수 있다. 이후 물이 반응 생성물 혼합물과 조합되어 혼합물을 형성할 수 있고 여기서 물 부피 대 화합물 130 출발 물질 중량의 비율은 약 3:1 내지 약 15:1 L/kg 또는 약 5:1 내지 약 10:1 L/kg이다. 혼합물을 약 5 내지 약 30℃로 냉각하고 온도에서 적어도 0.5 시간 동안 교반하여 고체 화합물 160을 포함하는 슬러리를 형성했다. 고체 화합물 160은 예컨대 여과 또는 원심분리에 의해 수집될 수 있다. 고체는 선택적으로 두 번째 물 슬러리 및 수집 단계를 거칠 수 있다. 이후 아세톤은 예를 들어 약 10 내지 약 30℃의 온도에서 고체 화합물 160과 조합되어 슬러리를 형성할 수 있고, 여기서 아세톤 부피 대 화합물 130 출발 물질 중량의 비율은 약 1.5:1 내지 약 6:1 L/kg 또는 약 2:1 내지 약 4:1 L/kg이다. 슬러리는 적어도 1 시간 동안 교반될 수 있다. 고체 화합물 160은 예컨대 여과 또는 원심분리에 의해 단리될 수 있다. 수집된 고체는 선택적으로 아세톤으로 세척될 수 있다. 고체 화합물 160은 건조될 수 있다. 일부 건조 양태에서, 건조는 진공하에 약 25 내지 약 50℃의 온도에서 수행될 수 있다. 화합물 160의 수율은 적어도 50% 적어도 60% 또는 적어도 70%이다. HPLC에 의한 화합물 160의 순도는 HPLC에 의해 적어도 98 면적%, 적어도 99 면적% 또는 적어도 99.5 면적%이다.
일부 특정 양태에서, 화합물 120, 130 및 160은 도 9에 도시된 WO 2018/109050의 방법에 따라 제조될 수 있다.
일부 이러한 양태에서, 화합물 120은 도 8에 따라 제조될 수 있다. 화합물 120은 도 9에 나타난 고체 케톤 비설파이트 부가생성물 경로에 의해 정제될 수 있다. 정제 방법은 미정제 화합물 120, 유기 물과 혼화성이 아닌 용매(예를 들어 헵탄) 및 소듐 비설파이트의 수용액을 포함하는 제1 반응 혼합물을 형성하는 단계 및 제1 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 121의 고체 케톤 비설파이트 부가생성물을 포함하는 제1 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다:
.
화합물 121이 제1 반응 생성물 혼합물로부터 단리된다. 단리된 화합물 121, 물, 물과 혼화성이 아닌 저비점 용매 및 소듐 비카르보네이트를 포함하는 제2 반응 혼합물이 형성된다. 일부 양태에서, 용매는 DCM이다. 제2 반응 혼합물은 반응하여, 용매를 포함하고 대부분의 양의 정제된 화합물 120이 제1 상 중 용액 상태인 제1 상 및 물을 포함하는 제2 상을 포함하는 제2 반응 생성물 혼합물을 형성한다. 정제된 화합물 120을 포함하는 제1 상은 수성상으로부터 분리된다.
이러한 양태에서, 미정제 화합물 120을 포함하는 반응 생성물 혼합물의 pH는 무기산 수용액, 예를 들어 화합물 120의 당량당 약 1.2 내지 약 1.4 당량의 HCl을 제공하는 수성 HCl을 사용하여 5 미만으로 조정될 수 있다.
제1 반응 혼합물에서, pH 조정된 반응 생성물 혼합물은 물과 혼화성이 아닌 용매(예를 들어 헥산)와 조합될 수 있고 여기서 미정제 화합물 120은 상기 용매에 가용성이다. 일부 양태에서, 용매 부피 대 화합물 120 중량의 비율은 약 5 L/kg 내지 약 25 L/kg, 약 10 L/kg 내지 약 20 L/kg 또는 약 10 L/kg 내지 약 15 L/kg이다. 제1 반응 혼합물 중 물 부피 대 미정제 화합물 120 중량의 비율은 약 1:1 L/kg 내지 약 10:1 L/kg, 약 1.5:1 L/kg 내지 약 4:1 L/kg, 또는 약 2:1 L/kg 내지 약 3:1 L/kg이다. 제1 반응 혼합물 중 소듐 비설파이트 대 화합물 120의 당량비는 약 2:1 내지 약 5:1 또는 3:1 내지 약 5:1이다.
제1 반응 혼합물은 약 10 내지 약 30℃의 온도에서 교반하며 pH 조정된 반응 생성물 혼합물을 물과 혼화성이 아닌 용매와 조합함으로써 형성된다. 생성된 혼합물을 필터 보조제(예를 들어 규조토)와 조합하고 고체를 예컨대 원심분리 또는 여과에 의해 제거한다. 여액이 분리되어 화합물 120을 포함하는 유기상 및 수성상을 형성한다. 유기상은 약 75℃ 미만의 온도에서 약 1.5 L/kg 내지 약 4 L/kg, 또는 약 1.5 L/kg 내지 약 2.5 L/kg의 총 부피 대 화합물 120 중량의 비율가지 부피를 감소시킴으로써 농축된다. 감소된 부피 유기상이 예를 들어 약 10 내지 약 30℃로 냉각되고, 선택적으로 여과되고, NaHSO3 수용액과 조합되어 화합물 120의 당량당 약 2 내지 약 5 당량의 NaHSO3 또는 화합물 120의 당량당 약 3 내지 약 4.5 당량의 NaHSO3을 제공하여 고체 화합물 121을 포함하는 슬러리를 형성한다. 고체 화합물 121이 예컨대 여과 또는 원심분리에 의해 단리되고, 수집된 고체가 물과 혼화성이 아닌 용매(예를 들어 헥산)에서 슬러리화된다. 용매 부피 대 화합물 121 중량의 비율은 적합하게는 약 3 L/kg 내지 약 13 L/kg, 또는 약 5 L/kg 내지 약 9 L/kg이다. 고체 화합물 121이 예컨대 여과 또는 원심분리에 의해 단리된다. 단리된 화합물 121 고체가 선택적으로 물과 혼화성이 아닌 저비점 용매 부피(예를 들어 DCM)로 세척된다.
제2 반응 혼합물은 약 5:1 L/kg 내지 약 15:1 L/kg 또는 약 7.5:1 L/kg 내지 약 10.5:1 L/kg의 물 부피 대 단리된 고체 121 중량의 비율을 포함한다. 제2 반응 혼합물 중 물 부피 대 물과 혼화성이 아닌 저비점 용매 부피(예를 들어 DCM)의 비율은 약 1:1 내지 약 3:1 또는 약 1.5:1 내지 약 2.5:1이다. 물과 혼화성이 아닌 용매의 부피 및 화합물 121 중량의 비율은 약 2 L/kg 내지 약 9 L/kg, 약 3 L/kg 내지 약 7 L/kg 또는 약 4 L/kg 내지 약 6 L/kg이다. 제2 반응 혼합물 중 소듐 비카르보네이트 대 화합물 121의 당량비는 1:1 내지 2:1 또는 약 1.25:1 내지 약 1.75:1이다. 일부 양태에서, 소듐 비카르보네이트는 소듐 비카르보네이트의 수용액이다.
제2 반응 혼합물은 교반하며 화합물 121 고체를 물과 조합함으로써 형성된다. 물과 혼화성이 아닌 저비점 용매가 첨가되고 이어서 소듐 비카르보네이트의 용액이 첨가되어 화합물 120을 포함하는 제2 반응 생성물 혼합물을 형성한다. 생성된 혼합물이 여과 보조제(예를 들어 규조토)와 조합될 수 있고 고체는 예컨대 여과 또는 원심분리에 의해 혼합물로부터 제거된다. 여액 또는 원심분리액이 유기상 및 수성상으로 분리되고, 상이 분리되고 수집된다. 수성상은 선택적으로 저비점 물과 혼화성이 아닌 용매로 추출될 수 있고, 유기상이 조합된다. 조합된 유기상은 염수로 세척될 수 있다. 세척된 조합된 유기상은 약 70℃ 미만의 온도에서 약 1.5 L/kg 내지 약 4 L/kg 또는 약 1.5 L/kg 내지 약 2.5 L/kg의 화합물 120 중량에 대한 총 부피로 농축될 수 있고 용액 상태의 화합물 120을 포함한다. 용액의 분석은 적합하게는 약 30% 내지 약 50%, 약 35% 내지 약 45%, 또는 약 40%이다. 화합물 120의 수율은 적어도 50%, 적어도 60% 또는 적어도 70%이다.
일부 양태에서, 화합물 130은 도 8에 나타난 방법에 따라 화합물 120으로부터 제조될 수 있다.
화합물 160은 반응 생성물 혼합물로부터 단리될 수 있다. 일부 단리 양태에서, 반응 생성물 혼합물은 예를 들어 약 80℃ 내지 약 95℃로 냉각될 수 있다. 이후 물이 반응 생성물 혼합물과 조합되어 혼합물을 형성할 수 있고 여기서 물 부피 대 화합물 130 출발 물질 중량의 비율은 약 3:1 내지 약 15:1 L/kg 또는 약 5:1 내지 약 10:1 L/kg이다. 혼합물이 약 5℃ 내지 약 30℃로 냉각되고 온도에서 적어도 0.5 시간 동안 교반되어 고체 화합물 160을 포함하는 슬러리를 형성했다. 고체 화합물 160은 예컨대 여과 또는 원심분리에 의해 수집될 수 있다. 고체는 선택적으로 두 번째 물 슬러리 및 수집 단계를 거칠 수 있다. 이후 아세톤은 예를 들어 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 고체 화합물 160과 조합되어 슬러리를 형성할 수 있고, 여기서 아세톤 부피 대 화합물 130 출발 물질 중량의 비율은 약 1.5:1 내지 약 6:1 L/kg 또는 약 2:1 내지 약 4:1 L/kg이다. 슬러리는 적어도 1 시간 동안 교반될 수 있다. 고체 화합물 160은 예컨대 여과 또는 원심분리에 의해 단리될 수 있다. 수집된 고체는 선택적으로 아세톤으로 세척될 수 있다. 고체 화합물 160은 건조될 수 있다. 일부 건조 양태에서, 건조는 진공하에 약 25 내지 약 50℃의 온도에서 수행될 수 있다. 화합물 160의 수율은 적어도 50% 적어도 60% 또는 적어도 70%이다. HPLC에 의한 화합물 160의 순도는 HPLC에 의해 적어도 98 면적%, 적어도 99 면적% 또는 적어도 99.5 면적%이다.
일부 특정 양태에서, 화합물 130 및 160은 도 10에 도시된 WO 2018/109050에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 개시내용의 일부 이러한 양태에서, 아래 반응식에서 화합물 130은 아래 반응식에서 화합물 122로 지정된 화합물 120의 트리메틸 실릴 중간체로부터 제조될 수 있다. 반응식은 다음과 같다:
.
화합물 130 제조 방법은 제1 극성 비양성자성 용매, 메틸 마그네슘 클로라이드, 코퍼 (I) 클로라이드, 리튬 클로라이드, 클로로트리메틸실란(TMSCl) 및 화합물 110을 포함하는 제1 반응 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 제1 반응 혼합물은 반응하여 화합물 122를 포함하는 제1 반응 생성물 혼합물을 형성한다. 제1 반응 생성물 혼합물은 수용액 상태의 제1 퀀칭제로 퀀칭되고 비극성 수혼화성 용매가 퀀칭된 반응 생성물 혼합물에 첨가된다. 상이 분리되고 대부분의 양의 화합물 122를 포함하는 유기상이 수집되고 농축되어 용액 상태의 화합물 122를 얻는다. 제2 극성 비양성자성 용매, 포스포러스 옥시클로라이드 및 화합물 122의 용액을 포함하는 제2 반응 혼합물이 형성된다. 제2 반응 혼합물은 반응하여 화합물 130을 포함하는 제2 반응 생성물 혼합물을 형성한다. 제2 반응 생성물 혼합물은 수용액 상태의 제2 퀀칭제로 퀀칭된다. 상이 분리되고 대부분의 양의 용액 상태의 화합물 130을 포함하는 유기상이 수집된다.
제1 및 제2 극성 비양성자성 용매는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 일부 양태에서, 제1 극성 비양성자성 용매는 THF이다. 일부 양태에서, 제2 극성 비양성자성 용매는 DMF이다. 일부 양태에서, 제1 퀀칭제는 암모늄 클로라이드이다. 일부 양태에서, 제2 퀀칭제는 포타슘 포스페이트이다.
일부 양태에서, 제1 반응 혼합물은 화합물 110의 리터당 약 0.25 내지 약 2 몰 또는 화합물 110의 리터당 약 0.5 내지 약 1.1 몰을 포함한다. 일부 다른 양태에서, 제1 극성 비양성자성 용매 부피 대 화합물 110 중량의 비율은 약 3 내지 약 11 L/kg, 또는 약 5 L/kg 내지 약 9 L/kg이다. MeMgCl은 화합물 110에 비해 화학량론적 과잉으로 존재한다. 일부 양태에서, MeMgCl은 THF 중 용액, 예컨대 3M 용액 상태이다. 일부 양태에서, MeMgCl 대 화합물 110의 몰비는 1:1 내지 1.5:1 또는 약 1.1:1 내지 약 1.3:1이다. TMSCl은 화합물 110에 비해 화학량론적 과잉으로 존재한다. 일부 양태에서, TMSCl 대 화합물 110의 몰비는 1:1 내지 1.2:1 또는 약 1.01:1 내지 약 1.1:1이다. CuCl 대 화합물 110의 몰비는 약 0.05:1 내지 약 0.2:1, 또는 약 0.05:1 내지 약 0.15:1이다. LiCl 대 화합물 110의 몰비는 약 0.05:1 내지 약 0.2:1, 또는 약 0.07:1 내지 약 0.15:1이다.
일부 양태에서, 제2 반응 생성물 혼합물은 리터당 약 0.5 내지 약 2 몰 또는 리터당 약 0.7 내지 약 1.3 몰의 화합물 122를 포함한다. 포스포러스 옥시클로라이드 대 화합물 122의 몰비는 약 1.5:1 내지 약 3.1:1, 또는 약 2.1:1 내지 약 2.6:1이다.
제1 반응에서, 일부 양태에서, CuCl, LiCl 및 제1 극성 비양성자성 용매는 N2 분위기에서 반응기에서 약 10 내지 약 35℃의 온도에서 조합되고 약 -10 내지 약 10℃로 냉각될 수 있다. 화합물 110 및 TMSCl이 약 -10 내지 약 10℃에서 반응기에 첨가된다. 화합물 122을 포함하는 제1 반응 생성물 혼합물이 형성된다. 일부 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 적어도 0.5 시간, 적어도 1 시간 또는 그 이상일 수 있다. 화합물 110의 HPLC에 의한 면적% 농도가 5 미만, 2 미만, 1 미만, 0.5 미만 또는 0.1 미만인 경우 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다. 반응이 예컨대 암모늄 클로라이드 수용액으로 퀀칭되고 여기서 암모늄 클로라이드 대 화합물 110의 당량비는 1:1 초과, 약 1.1:1, 약 1.2:1 또는 약 1.3:1이다. 암모늄 클로라이드 용액 부피 대 화합물 110의 비율은 약 2:1 내지 약 10:1 L/kg 또는 약 3:1 내지 약 7:1 L/kg이다. 유기상 및 수성상이 분리되고 수집된다. 유기층은 용액 상태의 화합물 122를 포함하고 선택적으로 염수로 세척될 수 있다. 선택적으로 세척된 유기층은 수집된 증류물 부피 대 화합물 110 중량의 비율이 약 8 L/kg 내지 약 10 L/kg일 때까지 농축될 수 있다. 농축된 제1 반응 생성물 혼합물을 비극성 용매(예를 들어 톨루엔)로 희석할 수 있고 여기서 첨가된 비극성 용매 부피 대 화합물 110 중량의 비율은 약 1 L/kg 내지 약 3 L/kg이다. 이러한 양태에서, 희석된 혼합물은 농축되어 첨가된 비극성 용매의 대략적인 부피를 제거하여 화합물 122의 용액을 생성할 수 있다. 용액 중 화합물 122 분석은 약 40 w/w% 내지 약 60 w/w% 또는 약 45 w/w% 내지 약 55 w/w%이다. 화합물 110을 기준으로 화합물 122의 수율은 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80%이고 화합물 122의 HPLC 순도는 HPLC에 의해 적어도 85 면적% 또는 적어도 90 면적%이다.
제2 반응에서, 제1 반응의 용액은 비극성 용매로 희석되어 약 25 내지 약 45 w/w% 또는 약 30 내지 약 40 w/w% 또는 약 35 w/w%의 화합물 122 분석을 달성한다. 일부 양태에서, 비극성 용매는 톨루엔이다. 첫 번째 POCl3 첨가가 수행될 수 있고 여기서 POCl3 대 화합물 110 중량의 당량비는 약 0.2:1 내지 약 0.4:1 또는 약 0.3:1이고 온도는 약 5 내지 약 35℃이다. DMF는 약 1.5:1 내지 약 3:1 또는 약 1.5:1 내지 약 2.5:1의 화합물 110의 당량비에서 POCl3 후에 첨가된다. 두 번째 POCl3 첨가가 수행되고 여기서 POCl3 대 화합물 110 중량의 당량비는 약 1.5:1 내지 약 2.5:1 또는 약 2:1이고, 혼합물은 약 50 내지 약 70℃로 가열되어 화합물 130을 포함하는 제2 반응 생성물 혼합물을 형성한다. 일부 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 적어도 2 시간 또는 그 이상일 수 있다. 화합물 110의 HPLC에 의한 면적% 농도가 5 미만, 2 미만, 1 미만, 0.5 미만 또는 0.1 미만인 경우 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다. 반응 생성물 혼합물은 포타슘 포스페이트 수용액과 조합되어 약 1.2:1 내지 약 2:1 또는 약 1.4:1 내지 약 1.8:1인 포타슘 포스페이트 대 화합물 110의 당량비를 제공한다. 포타슘 포스페이트 용액 부피 대 화합물 110 중량의 비율은 약 3 내지 약 12 L/kg 또는 약 6 내지 약 9 L/kg이다. 분리되고 수집되는 유기상 및 수성상이 형성된다. 유기층은 포타슘 포스페이트 용액 및 물로 세척되어 용액 상태의 화합물 130을 포함하고 7을 초과하는 pH를 갖는 세척된 유기상(예를 들어 톨루엔)을 얻었다. 유기상은 여과되어 용액(예를 들어 톨루엔) 상태의 화합물 130을 생성한다. 화합물 110을 기준으로 화합물 130의 수율은 적어도 70% 또는 적어도 75%이고, 화합물 130의 순도는 HPLC에 의해 적어도 85% 또는 적어도 88%이다.
일부 양태에서, 화합물 130은 도 8에 나타난 방법에 따라 화합물 120으로부터 제조될 수 있다.
화합물 170의 제조
일부 양태에서, 화합물 170은 국제 공개 범호 WO 2018/10905에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일부 이러한 양태에서, 화합물 170은 도 7 및 13애ㅔ 나타나고 아래에 재현되는 WO 2018/10905의 방법에 따라, 화합물 160, 화학량론적 과잉의 화합물 100, 팔라듐 촉매 및 촉매 리간드, 염기 및 극성 비양성자성 용매를 포함하는 반응 혼합물을 형성함으로써 제조될 수 있다:
.
반응 혼합물은 반응하여 화합물 170을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성한다. 화합물 170은 선택적으로 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
반응 혼합물 중 화합물 100 대 화합물 160의 당량비는 1:1 초과, 예컨대 1:1 내지 1.7:1, 약 1.05:1 내지 약 1.5:1 또는 약 1.05:1 내지 약 1.2:1이다. 팔라듐 촉매는 상업적으로 허용되는 수율 및 전환율로 화학적 기질 화합물의 생성물 화합물로의 전환 및 속도에 영향을 미치는 임의의 팔라듐 촉매일 수 있다. 일부 양태에서, 촉매 팔라듐 종은 다음의 비배타적 목록으로부터 선택된 팔라듐 공급원이다: [Pd(알릴)Cl]2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(벤조니트릴)2Cl2, Pd(dba)2, Pd(OAc)2, PdCl2, PdBr2, Pd(TFA)2, Pd(MeCN)4(BF4)2, Pd2(dba)3, PdCy3Cl2, Pd(acac)2 및 Pd(PPh3)4. 일부 이러한 양태에서, 팔라듐 촉매는 Pd2(dba)3 또는 Pd(OAc)2, 또는 Pd(OAc)2이다. 리간드의 비제한적 예는 DPPF, DTPBF, BINAP, DPPE, DPPP, DCPE, RuPhos, SPhos, APhos(암포스), CPhos, XPhos, t-BuXPhos, Me4 t-BuXPhos, 네오펜틸(t-Bu)2P, (t-Bu)2PMe, (t-Bu)2PPh, PCy3, PPh3, 잔트포스 및 N-잔트포스를 포함한다. 일부 양태에서, 리간드는 DPPF이다. 극성 비양성자성 용매는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 일부 양태에서, 용매는 THF이다. 반응 혼합물 중 용매 부피 대 화합물 160 중량의 비율은 약 2:1 내지 약 30:1 L/kg, 약 5:1 내지 약 20:1 L/kg, 또는 약 5:1 내지 약 15:1 L/kg일 수 있다. 반응 혼합물 중 화합물 160의 농도는 약 0.1 mol/L 내지 약 1 mol/L 또는 약 0.2 내지 약 0.5 mol/L일 수 있다. 촉매 대 화합물 160의 당량비는 약 0.01:1 내지 약 0.05:1 또는 약 0.01:1 내지 약 0.03:1일 수 있다. 리간드 대 촉매의 당량비는 약 1.2:1 내지 약 3:1 또는 약 1.5:1 내지 약 2.5:1일 수 있다. 일부 양태에서, 염기는 무기 염기, 예컨대 제한 없이, 알칼리 금속 히드록사이드, 알칼리 금속 카르보네이트, 또는 알칼리 금속 비카르보네이트이다. 이러한 한 무기 염기는 포타슘 카르보네이트이다. 염기 대 화합물 160의 당량비는 적합하게는 1:1 내지 2:1 또는 약 1.2:1 내지 약 1.8:1이다. 반응은 환류 온도, 전형적으로 약 60℃ 내지 약 80℃에서 수행될 수 있다. 화합물 160의 HPLC에 의한 면적% 농도가 3 미만, 2 미만, 1 미만 또는 0.5 미만인 경우 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다. 일부 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 2 시간, 6 시간, 10 시간, 14 시간, 18 시간, 22 시간 또는 그 이상일 수 있다.
화합물 170은 반응 생성물 혼합물로부터 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 물은 약 2:1 내지 약 20:1 또는 약 2:1 내지 약 10:1의 물 부피 대 화합물 160 중량의 비율로 반응 생성물 혼합물과 조합될 수 있다. 온도는 예컨대 약 5℃ 내지 약 30℃ 또는 약 15℃ 내지 약 25℃로 낮추고 해당 온도에서 적어도 1 시간 동안 유지하여 화합물 170의 결정화를 유도하고 고체 화합물 170의 현탁액이 형성될 수 있다. 고체 화합물 170은 예컨대 여과 또는 원심분리에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 단리된 화합물 170은 선택적으로 건조될 수 있다. 일부 건조 양태에서, 건조는 약 15℃ 내지 약 60℃ 또는 약 30℃ 내지 약 60℃ 또는 약 15℃ 내지 약 50℃ 또는 약 15℃ 내지 약 40℃ 또는 약 15℃ 내지 약 30℃의 온도에서 적어도 2 시간 동안 N2 퍼지와 함께 부분 진공하에 수행된다. 화합물 160을 기준으로 화합물 170의 수율은 적어도 80%, 적어도 85% 또는 적어도 90%이다. 화합물 170의 순도는 HPLC에 의해 적어도 95 면적%, 적어도 98 면적% 또는 적어도 99 면적%이다.
일부 특정 양태에서, 화합물 170은 도 11에 나타난 바와 같은 국제 공개 번호 WO 2018/10905에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 140의 제조
일반적으로, 화합물 140은 하기 반응식에 따라 화합물 153 및 20으로부터 제조될 수 있다:
여기서 화합물 153의 2차 아민이 알킬화되어 환원제의 존재하에 환원성 알킬화 반응에서 화합물 20과 알킬화되어 화합물 140을 형성한다. 일부 양태에서, 화합물 140은 도 12A에 나타난 바와 같이 제조될 수 있고, 본원에 추가로 설명된다.
일부 양태에서, 화합물 140 제조 방법이 본원에 제공되고, 이 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 화합물 153, 화합물 20, NaBH(OAc)3 및 용매를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 하기 반응식에 따라 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 140을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계:
.
일부 양태에서, 아세트산은 별도로 첨가되지 않지만, 잔류 물의 존재로 인해 약간 형성될 수 있다. 일부 양태에서, 단계 (a)에서 형성된 반응 생성물 혼합물은 아세트산을 10중량% 미만, 5중량% 미만, 1중량% 미만으로 포함하거나, 아세트산이 본질적으로 없다. 일부 구체예에서, NaBH- 대 OAc- 및 HOAc의 조합된 전체의 비율은 1:3.1 미만, 또는 1:3.05, 또는 1:3.01 미만이다. 용매는 예를 들어, 유기 용매, 예컨대 비양성자성 유기 용매일 수 있다. 일부 양태에서, 용매는 THF 또는 Me-THF이다. 일부 양태에서, 용매는 THF이다. 일부 양태에서, 화합물 153 및 화합물 20의 공급원은, 예를 들어 약 20 wt% 내지 약 50 wt% 화합물 153, 또는 약 30 wt% 내지 약 40 wt% 화합물 153; 및 약 5 wt% 내지 약 20 wt% 화합물 20, 또는 약 10 wt% 내지 약 20 wt% 화합물 20으로서, 용매 중 화합물 153 및 화합물 20의 용액이다. 일부 양태에서 이 용액은 약 5℃ 내지 약 15℃ 또는 약 10℃의 온도에서 화합물 153을 용매 중 화합물 20의 용액에 첨가하여 제조된다. 일부 양태에서, 용매 중 화합물 153 및 화합물 20의 용액은 용매 중 NaBH(OAc)3의 현탁액과 조합되어 반응 혼합물을 형성한다. 다양한 양태 중 임의의 것에서, 반응 혼합물 중 화합물 153의 농도는 약 10 wt% 내지 약 30 wt%, 또는 약 15 wt% 내지 약 25 wt%, 또는 약 20 wt%일 수 있다. 다양한 양태 중 임의의 것에서, 반응 혼합물 중 화합물 20의 농도는 약 5 wt% 내지 약 15 wt%, 또는 약 6 wt% 내지 약 10 wt%, 또는 약 8 wt%일 수 있다. 반응 혼합물 중 화합물 20 대 화합물 153의 당량비는 약 1.1:1 내지 약 1.9:1, 또는 약 1.2:1 내지 약 1.4:1, 또는 약 1.3:1일 수 있다. NaBH(OAc)3 대 화합물 153의 당량비는 약 2:1 내지 약 1:1, 또는 약 1.7:1 내지 약 1.3:1, 또는 약 1.5:1일 수 있다. 화합물 140 형성 반응은 N2 퍼징 및/또는 N2 블랭킷을 사용하여 수행될 수 있다. 반응은 전형적으로 약 25℃ 내지 약 45℃ 또는 약 30℃ 내지 약 40℃ 또는 약 35℃의 온도에서 수행된다. 일부 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 약 0.5 시간, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 4 시간 또는 그 이상일 수 있다. 화합물 153의 HPLC에 의한 면적% 농도가 2 미만, 1 미만, 0.5 미만 또는 0.1 미만인 경우 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다.
일부 양태에서, 반응 생성물 혼합물은 실질적으로 물 및 염기와 조합되고, 여기서 물 및 염기는 별도로 첨가될 수 있다. 반응 생성물 혼합물은 약 1:1 내지 약 5:1 L/kg 또는 약 2:1 내지 약 3:1 L/kg의 물 부피 대 화합물 140 중량의 비율로 물과 조합될 수 있다. 특정 양태에서, 혼합물 중 첨가된 물 대 용매의 중량비는 약 0.4:1 내지 약 0.8:1, 또는 약 0.6:1이다. 이후 상이 분리되어 수성상 및 유기상을 형성할 수 있고, 염기가 첨가된다. 일부 양태에서, 염기는 무기 염기이다. 특정 양태에서, 염기는 NaOH이다. 염기는 예를 들어 수용액, 예를 들어 NaOH의 수용액으로서 약 20 wt% 내지 약 40 wt%, 또는 약 30 wt%의 농도로 첨가될 수 있다. 수성상의 pH가 약 12에 도달하도록 일정량의 염기가 첨가될 수 있다. 염기는 예를 들어 약 3:1 내지 약 1:1, 또는 약 2:1의 염기 대 화합물 140의 비율로 첨가될 수 있다.
이후 화합물 140은 단리될 수 있고, 이는 예를 들어 하나 이상의 용매 교환, 증류, 및/또는 결정화 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 염기의 첨가 후, 화합물 140을 포함하는 유기층이 단리되고, 선택적으로 여과되고, 화합물 140을 포함하는 유기상에서 용매가 또 다른 용매로 교환된다. 용매 교환은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 당업자에게 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 한 양태에서, 화합물 140을 포함하는 유기상 중 용매의 일부(예를 들어 THF)는 감압하에 증류에 의해 제거될 수 있다. 예를 들어, 용매의 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70% 또는 약 80%가 예컨대 환원 분위기하에, 예를 들어 약 250 mbar 내지 350 mbar 또는 약 300 mbar에서 제거될 수 있다. 제거된 물질은 유기 양성자성 용매와 같은 또 다른 용매로 대체될 수 있다. 유기 양성자성 용매는 알코올일 수 있다. 일부 양태에서, 유기 양성자성 용매는 이소프로판올이다. 일부 양태에서, 본원의 방법은 화합물 140을 결정화하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 결정화는 예를 들어 본워너에 기재된 용매 교환 단계를 따를 수 있다. 화합물 140의 용액은 예컨대 40℃ 미만, 20℃ 미만 또는 약 5℃로 냉각되고, 화합물 140의 결정이 형성되는 동안 교반될 수 있다. 이후 결정은 예컨대 여과에 의해 단리되고, 선택적으로 추가 용매로 세척되고, 감압하에 건조되어 정제된 건조 화합물 140 결정을 생성할 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 140의 용액은 화합물 140의 결정으로 시딩되어 결정화를 촉진한다. 화합물 140의 수율은 적어도 85% 또는 적어도 90%일 수 있다. 화합물 140의 순도는 HPLC에 의해 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 98.5%일 수 있다.
다른 양태에서, 화합물 140은 도 12B의 최종 단계에 나타난 바와 같은 WO 2018/10905의 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 153의 제조
일반적으로, 화합물 153은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
이러한 양태에서, 화합물 154A는 화합물 50, 화합물 40, 디옥산, K3PO4, Pd(OAc)2 촉매 및 BINAP 리간드를 포함하는 반응 혼합물로부터 제조될 수 있다. 반응 혼합물에서, 디옥산 중 화합물 50의 농도는 약 10 w/w%이고, K3PO4 대 화합물 50의 당량비는 약 2이고, Pd(OAc)2 촉매 대 화합물 50의 당량비는 약 0.012:1이고, Pd(OAc)2 촉매 대 BINAP 리간드의 당량비는 약 1:1이다. 반응 혼합물은 약 95℃ 내지 약 105℃에서 약 15 시간 동안 반응하여 BOC-보호된 화합물 154를 포함하는 반응 생성물 혼합물을 약 79%의 수율로 형성한다. 화합물 154A, 메탄올, 10% 탄소 담지 팔라듐 촉매 및 수소를 포함하는 반응 혼합물이 형성된다. 반응 혼합물에서, 메탄올 부피 대 화합물 154A 중량의 비율은 약 5:1이고, 탄소 담지 팔라듐 촉매 대 화합물 154A의 중량비는 약 0.05:1이다. PG가 BOC인 일부 양태에서, 화합물 154A는 화합물 154로 지정된다.
이러한 양태에서, 화합물 153은 하기 반응식에 따라 화합물 154A로부터 제조될 수 있다:
화합물 153 제조 방법은 보호기 모이어티를 갖는 화합물 154A, PG, 염산 및 물을 포함하는 용매를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 반응 혼합물은 반응하여 탈보호된 화합물 154A를 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성한다. 화합물 153은 선택적으로 반응 생성물 혼합물로부터 단리될 수 있다.
화합물 153 형성 반응은 N2 퍼징 및/또는 N2 블랭킷을 사용하여 수행될 수 있다. 반응은 전형적으로 약 40 내지 약 70℃ 또는 약 50 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다. 일부 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 적어도 1 시간 또는 그 이상일 수 있다. 화합물 154A의 HPLC에 의한 면적% 농도가 2 미만, 1 미만, 0.5 미만 또는 0.1 미만인 경우 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다.
일부 양태에서, 화합물 153은 반응 생성물 혼합물로부터 단리될 수 있다. 이러한 양태에서, 반응 생성물 혼합물은 예컨대 약 10 내지 약 30℃로 냉각될 수 있고, 반응 혼합물은 약 3:1 L/kg 내지 약 11:1 L/kg 또는 약 5:1 L/kg 내지 약 9 L/kg의 용매 부피 대 화합물 153 중량의 비율로 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 비극성 용매(예를 들어 DCM)로 추출될 수 있다. 수성상이 수집되고 이의 pH가 수성의 강한 무기 염기, 예를 들어 약 30% NaOH를 사용하여 11 초과로 조정될 수 있다. pH 조정된 수성상은 약 5:1 L/kg 내지 약 20:1 L/kg 또는 약 8:1 L/kg 내지 약 15:1 L/kg의 용매 부피 대 화합물 153 중량의 비율로 비극성 용매(예를 들어 DCM)로 추출될 수 있다. 비극성 용매를 사용한 두 번째 수성상 추출이 수행될 수 있다. 유기상은 조합되고 각 비극성 용매 추출의 부피와 일반적으로 일치하는 부피의 물로 적어도 한 번 세척될 수 있다. 이후 조합된 세척 유기상은 건조제(예를 들어 MgSO4)로 건조되고 여과될 수 있다. 여액은 약 2 내지 약 8 w/w% 또는 약 2 내지 약 6 w/w%의 농도로 용액 상태의 화합물 153을 포함한다. 일부 양태에서, 고체 화합물 153은 진공하에 용매 증발에 의해 수득될 수 있다. 일부 구체예에서, 사용된 용매는 에스테르이다. 특정 구체예에서, 고체 화합물 153은 이소프로필 아세테이트로부터 용매 증발에 의해 수득된다. 일부 다른 양태에서, 화합물 153의 용액은 화합물 140의 제조를 위해 직접 사용될 수 있다. 화합물 153의 수율은 적어도 80% 또는 적어도 90%이다.
전체 공정
화합물 200은 단계 1-3 및 7-10은 본원의 다른 곳에 기재된 국제 공개 번호 WO 2018/109050의 일반적 방법에 관한 것이고, 단계 4-6 및 10-12는 본 개시내용의 반응에 관한 것인, 도 13에 나타난 바와 같은 전체 공정에서 제조될 수 있다.
화합물 200의 용매화물
예컨대 화합물 200의 제조 동안 생성될 수 있는 것과 같은 화합물 200의 용매화물이 본원에 추가로 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 용매화물은 결정질 용매화물이다. 특정 구체예에서, 결정질 용매화물은 에탄올 반용매화물이다. 일부 구체예에서, 결정질 용매화물은 톨루엔 용매화물이다. 일부 구체예에서, 결정질 용매화물은 에탄올 용매화물이다.
일부 구체예에서, 결정질 에탄올 반용매화물은 표 X로부터 선택된 한 개 이상(예를 들어 한 개, 두 개, 세 개, 네 개, 다섯 개, 여섯 개, 일곱 개, 여덟 개, 아홉 개, 열 개, 또는 열 개 초과; 또는 적어도 두 개, 적어도 세 개, 적어도 네 개, 적어도 다섯 개, 적어도 여섯 개, 적어도 일곱 개, 적어도 여덟 개, 적어도 아홉 개 또는 적어도 열 개)의 특징 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 에탄올 반용매화물은 다음 피크: 7.04, 14.05, 15.03, 17.48, 19.23 및 21.11 (±0.2° 2세타) 중 적어도 네 개, 적어도 다섯 개 또는 여섯 개 모두를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 에탄올 반용매화물은 본질적으로 도 17에 제공된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 구체예에서, 결정질 톨루엔 용매화물은 표 X로부터 선택된 한 개 이상(예를 들어 한 개, 두 개, 세 개, 네 개, 다섯 개, 여섯 개, 일곱 개, 여덟 개, 아홉 개, 열 개, 또는 열 개 초과; 또는 적어도 두 개, 적어도 세 개, 적어도 네 개, 적어도 다섯 개, 적어도 여섯 개, 적어도 일곱 개, 적어도 여덟 개, 적어도 아홉 개 또는 적어도 열 개)의 특징 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 톨루엔 용매화물은 본질적으로 도 18에 제공된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 결정질 톨루엔 용매화물은 다음 피크: 4.18, 6.91, 14.20, 15.59 및 16.83 (±0.2° 2세타) 중 적어도 네 개 또는 다섯 개 모두를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 결정질 에탄올 용매화물은 표 X로부터 선택된 한 개 이상(예를 들어 한 개, 두 개, 세 개, 네 개, 다섯 개, 여섯 개, 일곱 개, 여덟 개, 아홉 개, 열 개, 또는 열 개 초과; 또는 적어도 두 개, 적어도 세 개, 적어도 네 개, 적어도 다섯 개, 적어도 여섯 개, 적어도 일곱 개, 적어도 여덟 개, 적어도 아홉 개 또는 적어도 열 개)의 특징 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 에탄올 용매화물은 본질적으로 도 19에 제공된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 결정질 에탄올 용매화물은 다음 피크: 5.41, 5.64, 8.46, 13.83, 14.02, 14.56 및 16.96 (±0.2° 2세타) 중 적어도 네 개, 적어도 다섯 개, 적어도 여섯 개 또는 일곱 개 모두를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
표 X: 선택된 화합물 200 용매화물 다형체에 대한 XRPD 피크 목록. 각 개별 피크에 대한 위치 오차는 ±0.2° 2세타이다.
예시적인 구체예
E1. 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염의 제조 방법으로서,
다음 단계를 포함하는 방법:
(a) 화합물 170, 화합물 181, 팔라듐 촉매, 및 염기 포함 용매계를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계, 여기서 팔라듐 촉매 대 화합물 170의 당량비는 약 0.001:1 내지 0.005:1 미만임; 및
(b) 하기 반응식에 따라 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 190을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계:
,
여기서 Pd 촉매는 포스핀 리간드 및 적어도 하나의 팔라듐-탄소 결합을 포함하는 팔라듐(II) 종을 포함함,
여기서:
(i) 팔라듐-탄소 결합을 생성하는 단편은 하기 화학식의 알릴 유도체이고
여기서 R6 내지 R10 각각은 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R6 및 R10은 선택적으로 함께 모여 방향족 고리를 포함하는 접합 바이사이클을 형성할 수 있고;
여기서 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염의 수율은 화합물 170을 기준으로 적어도 50%임.
E2. E1에 있어서, 팔라듐-탄소 결합을 생성하는 단편은 하기 화학식의 인데닐이고
여기서 R11은 C1-10 알킬인 방법.
E3. E1 또는 E2에 있어서, 알릴 유도체는 다음으로부터 선택되는 방법:
(a) R6 내지 R10 각각이 H인 유도체;
(b) R6이 -CH3이고 R7 내지 R10 각각이 H인 유도체;
(c) R7이 -CH3이고 R6 및 R8 내지 R10 각각이 H인 유도체;
(d) R8이 -CH3이고 R6, R7, R9 및 R10 각각이 H인 유도체;
(e) R6이 -페닐이고 R7 내지 R10 각각이 H인 유도체;
(f) R7이 -페닐이고 R6 및 R8 내지 R10 각각이 H인 유도체; 및
(g) 하기 구조
.
E4. 제E1항 내지 제E3항 중 어느 하나에 있어서, 포스핀 리간드는 하기 화학식의 것이고
여기서:
R1 및 R2는 각각 선택적으로 치환된 C1-12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C20 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 C5 또는 C6 아릴로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R3 내지 R5는 각각 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 화학식 -O-C1-6 알킬의 알콕사이드 및 화학식 -N(R12)(R13)의 아민(여기서 R12 및 R13은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택됨)으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
E5. E1 내지 E4 중 어느 하나에 있어서, 포스핀 리간드는 하기 구조의 SPhos인 방법
.
E6. E1 내지 E5 중 어느 하나에 있어서, Pd 촉매는 다음으로부터 선택되는 방법:
(a) 무기 또는 유기 반대이온 X를 포함하는 양이온성 팔라듐 종; 및
(b) 배위된 무기 또는 유기 리간드 X를 포함하는 중성 팔라듐 종.
E7. E6에 있어서, X는 할로겐, 카르복실레이트, 설포네이트 및 무기 음이온으로부터 선택되는 방법.
E8. E7에 있어서,
(a) 카르복실레이트는 CH3C(O)O- 및 tBuC(O)O-로부터 선택되고;
(b) 설포네이트는 CF3SO3 -, 토실레이트, 베실레이트 및 노실레이트로부터 선택되고; 그리고
(c) 무기 음이온은 PF6 -, BF4 -, B(C6F5)4 -, NO3 - 및 SO4 2-로부터 선택되는 방법.
E9. E7 또는 E8에 있어서, X는 CF3SO3 -인 방법.
E10. E1 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, 팔라듐 촉매는 CF3SO3 - 유기 반대이온을 포함하고, 여기서 포스핀 리간드는 SPhos이고, 여기서 R6 내지 R10 각각은 H인 방법.
E11. E1 내지 E10 중 어느 하나에 있어서, 용매계는 주로 비양성자성 저분자량 에스테르 용매 및 물을 포함하고, 비양성자성 저분자량 에스테르 용매 대 물의 부피비는 약 1:0.1 내지 약 1:1이고, 반응 혼합물은 약 60℃ 내지 약 80℃로 가열되는 방법.
E12. E1 내지 E11 중 어느 하나에 있어서, 화합물 181 대 화합물 170의 당량비는 1:1 초과이고, 팔라듐 촉매 대 화합물 170의 당량비는 약 0.001:1 내지 약 0.003:1, 또는 약 0.002:1인 방법.
E13. E1 내지 E12 중 어느 하나에 있어서,
(a) 촉매는 [(SPhos)Pd(알릴)] CF3SO3이고;
(b) 용매계는 주로 에틸 아세테이트 및 물을 포함하고 여기서 에틸 아세테이트 대 물의 부피비는 약 1:0.1 내지 약 1:1이고; 그리고
(c) 보로네이트는 하기 구조의 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란인 방법:
.
E14. E1 내지 E13 중 어느 하나에 있어서,
화합물 190 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염의 수율은 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%이고, 화합물 190 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염의 순도는 적어도 99 면적% 또는 적어도 99.5 면적%인 방법.
E15. E1 내지 E14 중 어느 하나에 있어서,
(a) 이합체 불순물의 함량은 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 기준으로 0.1 면적% 미만이고, 여기서 이합체 불순물은 하기 구조의 것이고
; 그리고
(b) 알코올 및 케톤 불순물의 조합된 함량은 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 기준으로 0.25 면적% 미만이고, 여기서 알코올 및 케톤 불순물은 하기 구조의 것인 방법
.
E16. E1 내지 E15 중 어느 하나에 있어서, 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 반응시켜, 화합물 200, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 형성하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 반응은 다음을 포함하는 방법:
(a) 하기 반응식에 따라, 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 용매의 존재하에 환원제 및 염기와 접촉시켜 화합물 200, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 형성하는 단계
; 및
(b) 화합물 200, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 단리하는 단계,
여기서 화합물 200, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염의 수율은 화합물 170을 기준으로 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 85%이고, 화합물 200, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염의 순도는 적어도 99 면적% 또는 적어도 99.5 면적%임.
E17. E1 내지 E16 중 어느 하나에 있어서, 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 반응 생성물 혼합물로부터 단리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
E18. E1 내지 E17 중 어느 하나에 있어서, 화합물 181은 다음 단계에 의해 제조되는 방법:
(a) 화합물 140, 탄소 담지 백금/바나듐 촉매, 용매 및 수소를 포함하는 제1 반응 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 하기 반응식에 따라 제1 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 140을 포함하는 제1 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계
;
(c) 화합물 141, 화합물 90, 팔라듐 촉매, 촉매 리간드, 염기 및 용매를 포함하는 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(d) 하기 반응식에 따라, 제2 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 180을 포함하는 제2 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계(여기서 LG는 이탈기임)
; 및
(e) 하기 반응식에 따라, 화합물 180을 용매의 존재하에 보릴화제와 반응시켜 화합물 181을 형성하는 단계
,
여기서 화합물 141의 수율은 화합물 140을 기준으로 적어도 90% 또는 적어도 95%이고, 그리고
여기서 화합물 180의 수율은 화합물 141을 기준으로 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%이고, 화합물 180의 순도는 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%임.
E19. E1 내지 E17 중 어느 하나에 있어서, 화합물 181은 다음 단계에 의해 제조되는 방법:
(a) 화합물 140 및 유기 용매와 물을 포함하는 용매를 포함하는 제1 반응 혼합물을 형성하고; 상기 반응 혼합물을 수소의 존재하에 전이 금속 촉매와 접촉시켜 화합물 141을 포함하는 제1 생성물 혼합물을 형성하는 공정 단계, 여기서 공정은 연속 흐름 공정임
;
(b) 화합물 141, 화합물 90, 팔라듐 촉매, 촉매 리간드, 염기 및 용매를 포함하는 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(c) 하기 반응식에 따라, 제2 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 180을 포함하는 제2 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계(여기서 LG는 이탈기임)
; 및
(d) 하기 반응식에 따라, 화합물 180을 용매의 존재하에 보릴화제와 반응시켜 화합물 181을 형성하는 단계
,
여기서 화합물 141의 수율은 화합물 140을 기준으로 적어도 90% 또는 적어도 95%이고, 그리고
여기서 화합물 180의 수율은 화합물 141을 기준으로 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%이고, 화합물 180의 순도는 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%임.
E20. E18 또는 E19에 있어서, 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2이고; 리간드는 잔트포스이고, 염기는 K2CO3이고; 용매는 주로 아니솔을 포함하는 방법.
E21. E20에 있어서, 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2이고; 리간드는 DPEPhos이고, 염기는 NaOMe이고; 용매는 주로 아니솔을 포함하는 방법.
E22. E18 내지 E21 중 어느 하나에 있어서, 이탈기는 할로겐 또는 트리플레이트이거나, Br인 방법.
E23. E18 내지 E22 중 어느 하나에 있어서, 화합물 141은 제2 반응 혼합물의 형성 전에 제1 반응 생성물 혼합물로부터 단리되는 방법.
E24. E18 내지 E23 중 어느 하나에 있어서, 화합물 140은 다음 단계에 의해 제조되는 방법:
(a) 화합물 153, 화합물 20, NaBH(OAc)3 및 용매를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 하기 반응식에 따라 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 140을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계:
.
E25. E24에 있어서, 단계 (a)의 용매는, 유기 용매, 선택적으로 비양성자성 유기 용매, 선택적으로 THF 또는 Me-THF인 방법.
E26. E24 또는 E25에 있어서, NaBH- 대 OAc- 및 HOAc의 조합된 전체의 비율은 1:3.1 미만이고; 단계 (a)에서 용매는 THF인 방법.
E27. 스즈키 커플링 반응에서 부산물 형성을 감소시키는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
(a) 화합물 170, 화합물 181, 팔라듐 촉매, 용매계 및 염기를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계, 여기서 팔라듐 촉매 대 화합물 170의 당량비는 약 0.001:1 내지 0.005:1 미만임; 및
(b) 하기 반응식에 따라, 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계:
,
여기서 Pd 촉매는 포스핀 리간드 및 적어도 하나의 팔라듐-탄소 결합을 포함하는 팔라듐(II) 종을 포함함,
여기서:
(i) 팔라듐-탄소 결합을 생성하는 단편은 하기 화학식의 알릴 유도체이고
여기서 R6 내지 R10 각각은 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R6 및 R10은 선택적으로 함께 모여 방향족 고리를 포함하는 접합 바이사이클을 형성할 수 있고;
여기서:
(a) 이합체 불순물의 함량은 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 기준으로 0.1 면적% 미만이고, 여기서 이합체 불순물은 하기 구조의 것이고
; 및
(b) 알코올 및 케톤 불순물의 조합된 함량은 화합물 190(또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염)을 기준으로 0.25 면적% 미만이고, 여기서 알코올 및 케톤 불순물은 하기 구조의 것임
.
E28. E27에 있어서, 팔라듐-탄소 결합을 생성하는 단편은 하기 화학식의 인데닐이고
여기서 R11은 C1-10 알킬인 방법.
E29. E27 또는 E28에 있어서, 알릴 유도체는 다음으로부터 선택되는 방법:
(a) R6 내지 R10 각각이 H인 유도체;
(b) R6이 -CH3이고 R7 내지 R10 각각이 H인 유도체;
(c) R7이 -CH3이고 R6 및 R8 내지 R10 각각이 H인 유도체;
(d) R8이 -CH3이고 R6, R7, R9 및 R10 각각이 H인 유도체;
(e) R6이 -페닐이고 R7 내지 R10 각각이 H인 유도체;
(f) R7이 -페닐이고 R6 및 R8 내지 R10 각각이 H인 유도체; 및
(g) 하기 구조의 유도체
.
E30. E27 내지 E29 중 어느 하나에 있어서, 포스핀 리간드는 하기 화학식의 것이고
여기서:
R1 및 R2는 각각 선택적으로 치환된 C1-12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C20 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 C5 또는 C6 아릴로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R3 내지 R5는 각각 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 화학식 -O-C1-6 알킬의 알콕사이드 및 화학식 -N(R12)(R13)의 아민(여기서 R12 및 R13은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택됨)으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
E31. E27 내지 E30 중 어느 하나에 있어서, 포스핀 리간드는 하기 구조의 SPhos인 방법
.
E32. E27 내지 E31 중 어느 하나에 있어서, Pd 촉매는 다음으로부터 선택되는 방법:
(a) 무기 또는 유기 반대이온 X를 포함하는 양이온성 팔라듐 종; 및
(b) 배위된 무기 또는 유기 리간드 X를 포함하는 중성 팔라듐 종.
E33. E32에 있어서, X는 할로겐, 카르복실레이트, 설포네이트 및 무기 음이온으로부터 선택되는 방법.
E34. E33에 있어서,
(a) 카르복실레이트는 CH3C(O)O- 및 tBuC(O)O-로부터 선택되고;
(b) 설포네이트는 CF3SO3 -, 토실레이트, 베실레이트 및 노실레이트로부터 선택되고; 그리고
(c) 무기 음이온은 PF6 -, BF4 -, B(C6F5)4 -, NO3 - 및 SO4 2-로부터 선택되는 방법.
E35. E33 또는 E34에 있어서, X는 CF3SO3 -인 방법.
E36. E27 내지 E35 중 어느 하나에 있어서, 팔라듐 촉매는 CF3SO3 - 유기 반대이온을 포함하고, 여기서 포스핀 리간드는 SPhos이고, 여기서 R6 내지 R10 각각은 H인 방법.
E37. E27 내지 E36 중 어느 하나에 있어서, 용매계는 주로 비양성자성 저분자량 에스테르 용매 및 물을 포함하고, 비양성자성 저분자량 에스테르 용매 대 물의 부피비는 약 1:0.1 내지 약 1:1이고, 반응 혼합물은 약 60℃ 내지 약 80℃로 가열되는 방법.
E38. E27 내지 E37 중 어느 하나에 있어서, 화합물 181 대 화합물 170의 당량비는 1:1 초과이고, 팔라듐 촉매 대 화합물 170의 당량비는 약 0.001:1 내지 약 0.003:1, 또는 약 0.002:1인 방법.
E39. E27 내지 E38 중 어느 하나에 있어서,
(a) 촉매는 [(SPhos)Pd(알릴)] CF3SO3이고;
(b) 용매계는 주로 에틸 아세테이트 및 물을 포함하고 여기서 에틸 아세테이트 대 물의 부피비는 약 1:0.1 내지 약 1:1이고; 그리고
(c) 보로네이트는 하기 구조의 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란인 방법:
.
E40. E27 내지 E39 중 어느 하나에 있어서,
화합물 170을 기준으로 화합물 190의 수율은 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%이고, 화합물 190의 순도는 적어도 99 면적% 또는 적어도 99.5 면적%인 방법.
E41. 스즈키 커플링 반응의 수율을 개선하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
(a) 화합물 170, 화합물 181, 팔라듐 촉매, 용매계 및 염기를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계, 여기서 팔라듐 촉매 대 화합물 170의 당량비는 약 0.001:1 내지 0.005:1 미만임; 및
(b) 하기 반응식에 따라, 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계:
,
여기서 Pd 촉매는 포스핀 리간드 및 적어도 하나의 팔라듐-탄소 결합을 포함하는 팔라듐(II) 종을 포함함,
여기서:
(i) 팔라듐-탄소 결합을 생성하는 단편은 하기 화학식의 알릴 유도체이고
여기서 R6 내지 R10 각각은 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R6 및 R10은 선택적으로 함께 모여 방향족 고리를 포함하는 접합 바이사이클을 형성할 수 있고
여기서 화합물 170을 기준으로 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염의 수율은 적어도 80% 또는 적어도 85%임.
E42. E41에 있어서, 팔라듐-탄소 결합을 생성하는 단편은 하기 화학식의 인데닐이고
여기서 R11은 C1-10 알킬인 방법.
E43. E41 또는 E42에 있어서, 알릴 유도체는 다음으로부터 선택되는 방법:
(a) R6 내지 R10 각각이 H인 유도체;
(b) R6이 -CH3이고 R7 내지 R10 각각이 H인 유도체;
(c) R7이 -CH3이고 R6 및 R8 내지 R10 각각이 H인 유도체;
(d) R8이 -CH3이고 R6, R7, R9 및 R10 각각이 H인 유도체;
(e) R6이 -페닐이고 R7 내지 R10 각각이 H인 유도체;
(f) R7이 -페닐이고 R6 및 R8 내지 R10 각각이 H인 유도체; 및
(g) 하기 구조의 유도체
E44. E41 내지 E43항 중 어느 하나에 있어서, 포스핀 리간드는 하기 화학식의 것이고
여기서:
R1 및 R2는 각각 C1-6 알킬 및 C5 또는 C6 아릴로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R3 내지 R5는 각각 H, C1-6 알킬, 에테르 및 아민으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
E45. E41 내지 E44 중 어느 하나에 있어서, 포스핀 리간드는 하기 구조의 SPhos인 방법
.
E46. E41 내지 E45 중 어느 하나에 있어서, Pd 촉매는 다음으로부터 선택되는 방법:
(a) 무기 또는 유기 반대이온 X를 포함하는 양이온성 팔라듐 종; 및
(b) 배위된 무기 또는 유기 리간드 X를 포함하는 중성 팔라듐 종.
E47. E46에 있어서, X는 할로겐, 카르복실레이트, 설포네이트 및 무기 음이온으로부터 선택되는 방법.
E48. E47에 있어서,
(a) 카르복실레이트는 CH3C(O)O- 및 tBuC(O)O-로부터 선택되고;
(b) 설포네이트는 CF3SO3 -, 토실레이트, 베실레이트 및 노실레이트로부터 선택되고; 그리고
(c) 무기 음이온은 PF6 -, BF4 -, B(C6F5)4 -, NO3 - 및 SO4 2-로부터 선택되는 방법.
E49. E47 또는 E48에 있어서, X는 CF3SO3 -인 방법.
E50. E41 내지 E49 중 어느 하나에 있어서, 팔라듐 촉매는 CF3SO3 - 유기 반대이온을 포함하고, 여기서 포스핀 리간드는 SPhos이고, 여기서 R6 내지 R10 각각은 H인 방법.
E51. E41 내지 E50 중 어느 하나에 있어서, 용매계는 주로 비양성자성 저분자량 에스테르 용매 및 물을 포함하고, 비양성자성 저분자량 에스테르 용매 대 물의 부피비는 약 1:0.1 내지 약 1:1이고, 반응 혼합물은 약 60℃ 내지 약 80℃로 가열되는 방법.
E52. E41 내지 E51 중 어느 하나에 있어서, 화합물 181 대 화합물 170의 당량비는 1:1 초과이고, 팔라듐 촉매 대 화합물 170의 당량비는 약 0.001:1 내지 약 0.003:1, 또는 약 0.002:1인 방법.
E53. E41 내지 E52 중 어느 하나에 있어서,
(a) 촉매는 [(Sphos)Pd(알릴)] CF3SO3이고;
(b) 용매계는 주로 에틸 아세테이트 및 물을 포함하고 여기서 에틸 아세테이트 대 물의 부피비는 약 1:0.1 내지 약 1:1이고; 그리고
(c) 보로네이트는 하기 구조의 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란인 방법:
.
E54. E41 내지 E53 중 어느 하나에 있어서,
(a) 이합체 불순물의 함량은 화합물 190을 기준으로 0.1 면적% 미만이고, 여기서 이합체 불순물은 하기 구조이고
;
(b) 알코올 및 케톤 불순물의 조합된 함량은 화합물 190을 기준으로 0.25 면적% 미만이고, 여기서 알코올 및 케톤 불순물은 하기 구조의 것이고
.
그리고;
(c) 화합물 190의 순도는 적어도 99 면적% 또는 적어도 99.5 면적%인 방법.
E55. 화합물 180, 이의 입체이성질체, 이의 기하이성질체, 이의 호변이성질체 및 이의 염의 제조 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
(a) 화합물 140, 탄소 담지 백금/바나듐 촉매, 용매 및 수소를 포함하는 제1 반응 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 하기 반응식에 따라 제1 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 141을 포함하는 제1 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계
;
(c) 화합물 141, 화합물 90, 팔라듐 촉매, 촉매 리간드, 염기 및 용매를 포함하는 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(d) 하기 반응식에 따라 제2 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 180을 포함하는 제2 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계
,
여기서 제1 반응 혼합물 촉매는 Ra-Ni, Ra-Co, Pt/V@C, Co@Chitin, Ni-phen@SiO2 및 Ni-phen@TiO2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 화합물 141의 수율은 화합물 140을 기준으로 적어도 90% 또는 적어도 95%이고, 그리고
여기서 화합물 180의 수율은 화합물 141을 기준으로 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%이고, 화합물 180의 순도는 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%임.
E56. 화합물 180, 이의 입체이성질체, 이의 기하이성질체, 이의 호변이성질체 및 이의 염의 제조 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
(a) 화합물 140 및 유기 용매와 물을 포함하는 용매를 포함하는 제1 반응 혼합물을 형성하고; 상기 반응 혼합물을 수소의 존재하에 전이 금속 촉매와 접촉시켜 화합물 141을 포함하는 제1 생성물 혼합물을 형성하는 공정 단계, 여기서 공정은 연속 흐름 공정임
;
(b) 화합물 141, 화합물 90, 팔라듐 촉매, 촉매 리간드, 염기 및 용매를 포함하는 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(c) 하기 반응식에 따라, 제2 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 180을 포함하는 제2 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계(여기서 LG는 이탈기임)
; 및
(d) 하기 반응식에 따라, 화합물 180을 용매의 존재하에 보릴화제와 반응시켜 화합물 181을 형성하는 단계
,
여기서 화합물 141의 수율은 화합물 140을 기준으로 적어도 90% 또는 적어도 95%이고, 그리고
여기서 화합물 180의 수율은 화합물 141을 기준으로 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%이고, 화합물 180의 순도는 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%임.
E57. E55 또는 E56에 있어서, 화합물 141은 제2 반응 생성물 혼합물의 형성 전에 제1 반응 생성물 혼합물로부터 단리되지 않는 방법.
E58. E55 내지 E57 중 어느 하나에 있어서, 제1 반응 혼합물 용매 및 제2 반응 혼합물 용매는 각각 주로 극성 비양성자성 용매를 포함하는 방법.
E59. E58에 있어서, 제1 반응 혼합물 용매는 주로 테트라히드로푸란을 포함하는 방법.
E60. E51 내지 E59 중 어느 하나에 있어서, 용매 교환 단계를 추가로 포함하고 여기서 제1 반응 생성물 혼합물 용매는 제2 반응 혼합물 형성 전에 극성 비양성자성 용매로 주로 대체되는 방법.
E61. E60에 있어서, 제1 반응 생성물 혼합물 용매는 주로 아니솔로 대체되고, 제2 반응 혼합물 용매는 주로 아니솔을 포함하는 방법.
E62. E55 내지 E61 중 어느 하나에 있어서, 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2이고 촉매 리간드는 잔트포스 또는 DPEPhos인 방법.
E63. E55 내지 E62 중 어느 하나에 있어서, 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2이고, 촉매 리간드는 잔트포스이고, 염기는 K2CO3이고; 또는 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2이고; 촉매 리간드는 DPEPhos이고, 염기는 NaOMe인 방법.
E64. E55 내지 E62 중 어느 하나에 있어서, 제1 반응 혼합물 촉매는 Pt/V@C인 방법.
E65. E56 내지 E62 중 어느 하나에 있어서, 제1 반응 혼합물 촉매는 Pd/Al2O3, Pt/Al2O3, Pd/C 또는 Pt/C인 방법.
E66. E56 내지 E65 중 어느 하나에 있어서, 다음을 포함하는 단계 순서에 따라 화합물 180을 단리하는 것을 추가로 포함하는 방법:
(e) 제2 반응물을 수성 세척액과 접촉시키는 단계;
(f) 유기상을 단리하고 농축하는 단계, 상기 유기상은 제2 반응 생성물 혼합물에 포함된 화합물 180 모두를 주로 포함함;
(g) 농축된 유기상을 알코올 및 물과 조합하는 단계;
(h) 제2 반응 생성물 혼합물 용매, 알코올, 화합물 180 모두를 포함하는 유기상을 단리하는 단계;
(i) 단리된 유기상을 농축하는 단계;
(j) 농축된 유기상을 알코올과 조합하고 이를 냉각하여 결정질 화합물 180을 형성하는 단계; 및
(k) 결정질 화합물 180을 단리하는 단계.
E67. E65에 있어서, 알코올은 1-부탄올인 방법.
E68. 적어도 98.5 w/w% 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함하는 조성물,
,
여기서
(a) 이합체 불순물의 함량은 화합물 190을 기준으로 0.15 면적% 미만이고, 여기서 이합체 불순물은 하기 구조이고
; 및
(b) 알코올 및 케톤 불순물의 조합된 함량은 화합물 190을 기준으로 0.35 면적% 미만이고, 여기서 알코올 및 케톤 불순물은 하기 구조임
.
E68-1. 화합물 180, 이의 입체이성질체, 이의 기하이성질체, 이의 호변이성질체 및 이의 염의 제조 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
(a) 화합물 140 및 유기 용매를 포함하는 용매를 포함하는 제1 반응 혼합물을 형성하고; 상기 반응 혼합물을 수소의 존재하에 전이 금속 촉매와 접촉시켜 화합물 141을 포함하는 제1 생성물 혼합물을 형성하는 공정 단계, 여기서 공정은 연속 흐름 공정임
;
(b) 화합물 141, 화합물 90, 팔라듐 촉매, 촉매 리간드, 염기 및 용매를 포함하는 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
(c) 하기 반응식에 따라, 제2 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 180을 포함하는 제2 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계(여기서 LG는 이탈기임)
; 및
(d) 하기 반응식에 따라, 화합물 180을 용매의 존재하에 보릴화제와 반응시켜 화합물 181을 형성하는 단계
,
여기서 화합물 141의 수율은 화합물 140을 기준으로 적어도 90% 또는 적어도 95%이고, 그리고
여기서 화합물 180의 수율은 화합물 141을 기준으로 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%이고, 화합물 180의 순도는 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%임.
E69. E68 또는 E68-1에 있어서, 이합체 불순물의 함량은 화합물 190을 기준으로 0.10 면적% 미만인 조성물.
E70. E69에 있어서, 이합체 불순물의 함량은 화합물 190을 기준으로 0.05 면적% 미만인 조성물.
E71. E68 내지 E70 중 어느 하나에 있어서, 알코올 및 케톤 불순물의 조합된 함량은 화합물 190을 기준으로 0.30 면적% 미만인 조성물.
E72. E71에 있어서, 알코올 및 케톤 불순물의 조합된 함량은 화합물 190을 기준으로 0.25 면적% 미만인 조성물.
E73. E72에 있어서, 알코올 및 케톤 불순물의 조합된 함량은 화합물 190을 기준으로 0.20 면적% 미만인 조성물.
E74. E68 내지 E73 중 어느 하나에 있어서, 적어도 99.0 w/w% 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함하는 조성물.
E75. E74에 있어서, 적어도 99.5 w/w% 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함하는 조성물.
실시예
도면 및 실시예는 개시된 화합물을 제조하기 위한 예시적인 방법을 제공하고; 당업자는 다른 합성 경로가 화합물을 합성하기 위해 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 도면 및 실시예에 도시되고 논의되지만, 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 다른 출발 물질 및 시약이 대체될 수 있다. 또한, 설명되고 예시적인 방법 중 다수는 당업자에게 잘 알려진 통상적인 화학을 사용하여 본 개시 내용에 비추어 추가로 수정될 수 있다.
실시예에서, 당량 및 당량비는 각 반응에 대해 언급된 출발 물질을 기준으로 한다. L/kg 및 mL/g와 같은 중량 값당 부피는 각 반응에 대해 언급된 출발 물질의 중량을 기준으로 액체 성분의 부피를 지칭한다.
분석 방법
고압 액체 크로마토그래피(HPLC)는 다음과 같이 수행될 수 있다.
HPLC 방법 1 - 실시예 2-10; 및 비교예 4-6: 기기 및 컬럼. HPLC 시스템: Agilent Series 1260, 4기 펌프 및 오토샘플러. 통합 시스템: Waters Empower. 구성: Jetweaver V380 혼합기는 사용되지 않음, 펄스 보상, 0.12 mm 모세관(적색) 및 10 mm 흐름 셀. 지연 부피: 0.51 mL. 투여: 자동 뷰렛(예를 들어 Metrohm 725 Dosimat) 또는 부피측정 피펫, μL 범위용 피스톤-스트로크 피펫. 고정상: Poroshell 120 Bonus-RP, L = 150 mm, ID = 4.6 mm, 2.7 μm.
용액. 완충 용액: 물 중 20 mM 암모늄 아세테이트, 1.52-1.56 g 암모늄 아세테이트, 1000 mL 물, pH 5.8 ± 0.1, 필요한 경우 아세트산으로 pH를 조정한다. 이동상 A: 950 mL 완충 용액, 50 mL 아세토니트릴. 이동상 B: 950 mL 아세토니트릴, 50 mL 완충 용액. 희석제: 물/아세토니트릴 1:9 v/v (예를 들어 100 mL 물 및 900 mL 아세토니트릴).
펌프 프로그램.
컬럼 오븐 온도: 25 ℃. 컬럼 배압: 약 300 bar (초기 조건). 주입 부피: 3.0 μL. 바늘 세척: 바이알 세척. 샘플러 온도조절기 온도: 5 ℃. 컬럼 플러싱: 물/아세토니트릴 2:8. 컬럼 저장: 아세토니트릴. 검출: DAD: 245 nm, 밴드 폭 4 nm. 기준 파장: 오프. 슬릿: 4 nm. 데이터 속도: 5 Hz, 피크 폭 > 0.05 분, 응답 시간1 초.
샘플 제조. 블랭크 용액이 희석제였다. 스탁 용액 1의 경우, 다음 참조 표준이 10.0 mL 희석제에 용해되었다: 7.0 내지 8.0 Des-Brom 불순물; 7.0 내지 8.0 mg 시스테인 부가생성물 불순물; 7.0 내지 8.0 mg 위치이성질체 불순물(화합물 190 위치이성질체); 및 7.0 내지 8.0 mg 클로라이드(화합물 170). 스탁 용액 2의 경우, 7.0 내지 8.0 보로네이트(화합물 182)가 10.0 mL 아세토니트릴에 용해되었다. 스탁 용액 3의 경우, 다음 참조 표준이 100.0 mL 메틸렌 클로라이드에 용해되었다: 7.0 내지 8.0 mg 이합체 불순물; 7.0 내지 8.0 mg sec 알코올 불순물; 7.0 내지 8.0 mg 케톤 불순물. 시스템 적합성 테스트("SST") 용액 1(0.05%)의 경우, 7.0 내지 8.0 참조 표준 화합물 200이 9.93 mL 희석제에 용해되었고 이어서 5.0 μL의 스탁 용액 1, 5.0 μL의 스탁 용액 2 및 50.0 μL의 스탁 용액 3이 첨가되었다. SST 용액 2(THF-불순물의 피크 할당용)의 경우, 7.0 내지 8.0 mg의 THF 불순물이 10.0 mL 희석제에 용해되었다. 샘플 반응 혼합물은 50 μL 유기상 샘플을 10.0 mL 희석제에 용해시켜 제조되었다.
시스템 적합성 테스트. 블랭크 크로마토그램: 블랭크 크로마토그램은 분석 방법에 나타난 크로마토그램과 비교되었다; 시스템 피크 또는 사용된 화학물질 유래의 피크는 분석을 방해하지 않아야 한다. 선택도: SST 용액의 크로마토그램은 선택도 및 체류 시간에 대해 동봉된 크로마토그램과 비교되었다. 감도, 피크 대칭: SST 용액의 크로마토그램은 육안 검사로 확인되었다. 작용: 실패할 경우 샘플 분석이 유효하지 않았다. 오차 원인을 수정한 후, 블랭크, SST(들) 및 샘플 분석을 반복했다.
샘플 크로마토그램에서의 주요 피크의 체류 시간이 SST 용액 크로마토그램에서의 주요 피크의 체류 시간에 해당하는 경우 화합물의 정체성이 해당한다. 면적 퍼센트는
여기서 : xi = 분석물 i의 백분율 (면적 %); Ai = 분석물 i에 대해 얻은 피크의 면적 (mAU*s) 또는 (pA*s) 또는 (counts*s); 및 Aj = 분석물 j = 1 내지 n에 대해 얻은 피크의 면적 (mAU*s) 또는 (pA*s) 또는 (counts*s). 감소된 면적 퍼센트는 선택된 분석물만을 고려했다.
적분 범위. 면적 퍼센트: 블랭크 크로마토그램에 존재하는 피크는 면적 퍼센트 분석에서 무시되었다. 감소된 면적 퍼센트 분석: 클로라이드 불순물 및 알데히드 불순물만을 적분한다; 화합물 170("클로라이드")의 감소된 면적 퍼센트가 규격 한계 아래인 경우 반응이 완료된 것으로 결정되었다.
적분 파라미터. 적분 파라미터는 보고 수준("RL")의 절반 이상인 모든 피크를 통합하기 위해 조정된다. 주요 피크로부터 완전히 분리되지 않은 임의의 불순물의 피크는 바람직하게는 밸리-투-밸리(valley-to-valley) 외삽(접선 절삭)에 의해 적분되었다.
피크 표는 다음과 같다:
a SST 용액에서만 해당
오직 피크 할당/정보에 대한 피크 표
위에 기재된 HPLC 방법 1에 의한 % w/w의 이합체의 양은 아래 상관관계 표에 기록된 바와 같이 면적% HPLC 방법의 이합체의 양과 상관관계가 있다.
동일한 샘플로부터 HPLC 방법 1에 의해 평가된 이합체 % w/w와 다른 HPLC 방법에 의해 결정된 면적%의 상관관계.
비교예 1-3에 대한 분석 방법
비교예 1: 컬럼: Waters Atlantis T3 (4.6*150 mm 3 μm). 이동상 A: 10 mM 암모늄 포르메이트 pH 3.7. 이동상 B: CH3CN. 유량: 1.0 mL/분. 주입 부피: 2.0 uL. 컬럼 온도: 45 ℃. UV 검출 파장: 315 nm. 희석제: ACN.
비교예 3: 컬럼: (1) Agilent PLRP-S 100A, 150 mm x 4.6 mm, 3μm 또는 (2) Agilent PLRP-S 100A, 250 mm x 4.6 mm, 5μm. 이동상 A: 10mM 수성 NaOH. 이동상 B: 아세토니트릴. 유량: 1.0 mL/분. 주입 부피: 1.0 uL. 컬럼 온도: (1) 20℃; (2) 15℃.
액체 크로마토그래피 질량 분석법(LCMS)은 다음과 같이 수행될 수 있다. 컬럼: XDB-C18 4.6mm x 50mm, 1.8 μm. 이동상 A: 물 / 0.05%TFA. 이동상 B: CH3CN/0.05%TFA. 유량: 1.2 mL/분. 주입 부피: 10.0 uL. 컬럼 온도: 40 ℃. 희석제: 30:70 (v/v) CH3CN/H2O. 인터페이스 유형: ES-API +. 건조 기체 온도: 250 ℃. 분무기 압력: 35 psig. 건조 기체 유량: 13 L/분. 모세관 전압: 3000 V. 스캔 범위: 150-600 m/z.
기체 크로마토그래피(GC)는 다음과 같이 수행될 수 있다. Agilent HP-5 (30m*0.32 mm*0.25μm) 컬럼이 있는 Agilent 7890A 시리즈 GC 시스템. 유량: 2.0 mL/분. 주입 부피: 10.0 uL. 운반 기체: N2. 희석제: 메탄올.
질량 분석법(MS)은 (1) ES+ 모드의 Sciex 15 질량 분석계, 또는 (2) ESI+ 모드의 Shimadzu LCMS 2020 질량 분석계를 사용하여 수행될 수 있다. 질량 스펙트럼 데이터는 일반적으로 달리 명시되지 않는 한 모 이온만을 나타낸다. 표시된 경우 특정 중간체 또는 화합물에 대한 MS 또는 HRMS 데이터가 제공된다.
핵자기 공명 분광법(NMR)은 (1) Bruker AV III 300 NMR 분광계, (2) Bruker AV III 400 NMR 분광계, 또는 (3) Bruker AV III 500 NMR 분광계를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 기기를 사용하여, 테트라메틸실란을 기준으로 수행될 수 있다. 표시된 경우 특정 중간체 또는 화합물에 대한 NMR 데이터가 제공된다.
실시예 1
화합물 140은 도 12A의 반응식에 따라, 아래에 나타난 바와 같이 제조되었다:
THF(110 g) 중 NaBH(OAc)3 (71.5 g, 337 mmol)의 따뜻한 현탁액(35℃)에 THF(136.4 g) 중 (S)-2-메틸-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진(50 g, 225 mmol; 화합물 153) 및 옥세탄-3-온(21.2 g, 292 mmol; 화합물 20)의 차가운 (10℃) 예비형성된 혼합물을 1-2 시간에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 35℃에서 완전한 전환이 달성될 때까지(전형적으로 1 시간) 교반했다. 이후 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고 40℃에서 물(135 g)을 첨가하여 퀀칭했다. 상 분리 후, NaOH(99.6 g, 28 %)를 40℃에서 첨가하여 pH 12를 달성했다. 상 분리 후, 유기상을 40℃에서 폴리시 여과하고, 농축하고 이어서 진공(300 mbar)하에 THF를 2-PrOH로 연속 교환하면, 결정화가 개시되었다. 결정 슬러리를 5℃로 냉각하고 적어도 2 시간 동안 교반했다. 결정을 여과 제거하고, 차가운 2-PrOH로 세척하고 일정한 중량이 얻어질 때까지 감압하에 건조했다. 화합물 (S)-2-메틸-1-(6-니트로피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진(화합물 140)을 89% 수율(55.8 g)로 황색 결정으로 단리했다. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (d, 1 H), 8.11 - 8.18 (m, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 4.40 - 4.62 (m, 3 H), 4.30 - 4.40 (m, 1 H), 3.83 (br d, 1 H), 3.42 (q, 1 H), 3.08 - 3.18 (m, 1 H), 2.79 - 2.90 (m, 1 H), 2.66 (br d, 1 H), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 1.92 - 2.03 (m, 1 H), 1.21 (d, 3 H). HR-MS (ESI): C13H18N4O3에 대한 계산치: 278.1379; 측정치: 278.1406.
실시예 2
화합물 141 및 180은 도 1의 반응식에 따라, 아래에 더 상세히 나타난 바와 같이 제조되었다:
.
THF(495.8 g) 중 (S)-2-메틸-1-(6-니트로피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진(56 g, 201.3 mmol) (화합물 140)의 용액을 강철 오토클레이브로 옮기고 Pt/V@C 촉매(1.12 g, 2 w%)의 존재하에 60 ℃ 및 4 bar의 수소에서 16 시간 동안 수소화하여 (S)-5-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-아민(화합물 141)의 용액을 생성했다. 압력 해제 후, 촉매를 여과 제거하고, 오토클레이브를 THF로 헹구고, 필터 케이크를 THF로 세척했다. THF를 용액으로부터 증류 제거하여 약 120 mL의 반응기 부피를 달성했다. 아니솔을 첨가하고 남은 THF를 감압(120-150 mbar, Ti 90±5 ℃)하에 증류에 의해 제거하여 250 mL(5V)의 반응기 부피를 달성했다.
화합물 141의 용액에, 3,4-디브로모-1-1메틸피리딘-2-온(화합물 90) (1.05 당량) 및 K2CO3(1.5 당량)을 이후 90 ℃의 온도에서 아르곤/질소 스트림하에 첨가하고, 이어서 물(1.0 당량)을 적가했다. 마지막으로, 잔트포스(3 mol%) 및 Pd(OAc)2(1.5 mol%)를 첨가하여 혼합물을 형성했다. 혼합물을 112-114 ℃의 온도로 가열하고 화합물 180으로의 완전한 전환이 달성될 때까지(15-20 시간) 교반했다. 반응 혼합물을 아니솔(2V)로 희석했고 이어서 물 첨가(4V)로 90 ℃의 온도가 되었다. 유기상과 수성상을 분리했다. 아니솔을 진공(120-150 mbar)하에 유기상으로부터 부분적으로 제거하여 150 mL(3 V)의 반응기 부피를 달성했다. 이후 1-부탄올(5 V) 및 물(4 V)을 첨가하고 이어서 유기상과 수성상을 분리했다. 아니솔, 1-부탄올 및 화합물 180을 포함하는 유기상을 예열된(90 ℃) 반응기로 옮기고 반응 혼합물의 부피를 진공(120-150 mbar)하에 감소시켜 200 mL의 반응기 부피를 달성하면, 결정화가 시작되었다. 1-부탄올(3 V)을 첨가하여 350 mL의 결정화 부피를 달성했다. 현탁액을 10 ℃/h의 속도로 -10 ℃의 온도로 냉각하고 적어도 6 시간 동안 -10 ℃의 온도에서 교반했다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 차가운(-5 ±2 ℃) MeOH/H2O(1:1 v/v, 1.5V) 및 차가운(-5 ±2 ℃) 1-부탄올(2.5 V)로 세척하고, 중량이 일정할 때까지 70 ℃에서 진공(2-10 mbar)하에 건조하여 화합물 180을 베이지-황색을 띠는 고체로 75-78% 수율 및 >99.0 w% 분석으로 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 - 8.62 (m, 2 H), 7.92 (d, 1 H), 7.33 - 7.51 (m, 2 H), 7.26 (d, 1 H), 4.39 - 4.69 (m, 4 H), 3.73 (br d, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 3.38 - 3.45 (m, 1 H), 3.08 - 3.17 (m, 1 H), 2.90 - 3.04 (m, 1 H), 2.58 (br d, 1 H), 2.27 - 2.40 (m, 2 H), 2.18 (br t, 1 H), 0.96 (d, 3 H). HR-MS (ESI): C19H24BrN5O2에 대한 계산치 433.1113; 측정치: 433.1130.
실시예 3
화합물 141 및 180은 도 2의 반응식에 따라, 아래에 더 상세히 나타난 바와 같이 제조되었다:
.
화합물 141은 실시예 2의 방법에 의해 제조된다. THF 중 화합물 141의 용액(15 g의 화합물 141을 포함하는 152.04 g)을 85℃로 가열하고 THF를 연속 증류에 의해 아니솔로 대체하여 약 75 mL의 반응기 부피를 생성했다. 혼합물을 50℃로 냉각하고, 이어서 화합물 90(16.93 g, 63.42 mmol, Eq: 1.05), 소듐 메톡사이드 무수물(3.92 g, 72.48 mmol, Eq: 1.2) 및 마지막으로 아니솔(6.93 g, 7 ml) 중 팔라듐 (II) 아세테이트(203.4 mg, 906.1 μmol, Eq: 0.015) 및 DPEphos(975.9 mg, 1.812 mmol, Eq: 0.030)의 사전 혼합된 적색 현탁액을 연속으로 첨가했다. 이후 반응 혼합물이 92℃로 가열되면, 현탁액이 형성되었다. 이후 혼합물을 완전한 전환이 달성될 때까지 교반한 다음, 물(120 g)을 첨가하여 퀀칭했다. 이후 반응 혼합물을 1℃/분의 속도로 10℃로 냉각했다. 이후 결정질 화합물 180을 여과에 의해 단리하고 MeOH(45 mL), H2O/MeOH(1:1 v/v, 20 mL) 및 MeOH(30 mL)의 순서로 세척했다. 중량이 일정할 때까지 결정을 45℃에서 진공하에 건조하여 화합물 180을 베이지색 고체로서 82.5 % 수율(12.6 g) 및 > 99 면적% 순도로 얻었다.
실시예 4
트리페닐포스핀(4.5 mol%)이 화합물 141의 용액을 포함하는 반응 혼합물에 첨가되는 것을 제외하고 실시예 3이 반복되었다. 반응은 98.3% 순도에서 82.4% 수율을 제공했다.
실시예 5
화합물 141은 하기 반응식에 따라 제조되고 용액으로부터 단리된다:
.
THF(1.06 kg) 중 화합물 140(300 g, 1.078 mol)의 용액을 오토클레이브에 넣고 Pt/V/@C 촉매(6.0 g, 2 w%)의 존재하에 60 ℃ 및 4 bar의 수소에서 16 시간 동안 수소화하여 용액 상태의 화합물 141을 생성했다. 주위 온도로의 냉각 및 압력 해제 후, 촉매를 여과에 의해 수집하고, 오토클레이브를 THF로 헹구고, 필터 케이크를 THF(177.8 g 총 THF 헹굼)로 세척했다. 조합된 용액으로부터, THF를 증류 제거하여 (70℃, 350 mbar) 약 1.5 L의 반응기 부피를 달성하고 이어서 37℃로 냉각했다. n-헵탄(1 L)을 첨가하면, 화합물 141결정화가 개시되었고 현탁액이 27℃에서 1.5 시간 동안 교반된다. 이후 추가 n-헵탄(1.25 L)을 첨가하고, 현탁액을 25℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 3-5℃로 냉각하고 30 분 동안 교반했다. 이후 결정을 여과에 의해 수집하고, n-헵탄(1 L)으로 세척하고, 진공하에 건조하여 화합물 141을 90.7 % 수율(242.8 g) 및 >99 면적% 순도로 얻었다. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δppm 7.86 (dd, 1 H), 7.26 (dd, 1 H), 6.49 (dd, 1 H), 4.53-477 (m, 4 H), 4.27 (br s, 2 H), 3.45-3.62 (m, 1 H), 3.19-3.35 (M, 1 H), 2.98-3.06 (m, 2 H), 2.51-2.70 (m, 2 H), 2.27-2.46 (m, 1 H), 2.06 (dd, 1 H), 0.92 (d, 3 H). HR-MS (ESI): C13H20N4O에 대한 계산치: 248.1637; 측정치: 248.1647. XRF: < 1 ppm Pt; < 2 ppm V.
실시예 6
화합물 140으로부터 화합물 141을 제조하기 위한 촉매를 실시예 5의 방법에 따라 평가했다. 결과는 표 1에 기록된다.
표 1: 화합물 141 합성의 요약
위의 표에서, 실험 1 및 3은 50-56 g 화합물 140, 10V 용매, 유리 삽입물이 있는 1.5 L 오토클레이브 및 16 시간 반응 시간을 사용했다. 실험 1의 촉매는 Noblyst P8078이었고, 실험 3의 촉매는 E101 NE/W였다. 실험 2, 4 및 5는 5 g 화합물 140, 10V 용매, 185 mL 오토클레이브 및 16 시간 반응 시간을 사용했다. 실험 6-10은 200 mg 화합물 140, 10V 용매, 유리 삽입물 및 진탕기가 있는 35 mL 오토클레이브 및 16 시간 반응 시간을 사용했다.
실시예 7
화합물 190은 화합물 170의 당량당 0.001 당량(0.1 mol%) 또는 화합물 170의 당량당 0.01 당량(1 mol%)의 두 촉매 농도에서 다양한 촉매를 이용하여 화합물 170 및 182로부터 제조되었다. 각 실험에서, 용매는 THF 및 물이었고 THF 대 물의 부피비는 4:1이었고, 용매 부피 대 화합물 170의 비율은 10:1 L/kg이었고, 화합물 182 대 화합물 170의 당량비는 1.1:1이었고, 염기는 K3PO4(화합물 170을 기준으로 1.5 eq)였고, 반응 온도는 50℃였고, 반응 시간은 18 시간이었다. 18 시간 후, H2O 중 60 mg/mL 용액으로서 0.25 당량의 아세틸 시스테인을 반응 혼합물에 첨가하고; 혼합물을 10 분 동안 교반하고; HPLC 분석을 위해 샘플을 제거했다. 결과는 아래 표 2 및 3에 기록되고 여기서: "Comp. 190"은 화합물 190을 지칭하고; "Comp. 170"은 화합물 170을 지칭하고; "케톤"은 케톤 불순물을 지칭하고; "sec 알코올"은 sec 알코올 불순물을 지칭하고; "이합체"는 이합체 불순물을 지칭하고; "Comp. 182"는 화합물 182를 지칭하고; "des brom"은 아래 나타난 DesBr 불순물을 지칭하고; 결과는 HPLC 면적%로 기록된다.
표 2 및 3의 결과는 50℃에서 18시간의 반응 시간 후에 측정된 HPLC 면적%로 표현되는 공정 중 값이다.
표 2는 1 mol % 촉매 로딩에서 양이온성 및 중성 Pd(SPhos)(알릴) 화합물의 활성을 기록한다. 이 표는 이전에 개시된 [Pd(dppf)Cl2] 촉매와 비교하여, 생성된 화합물 190의 양이 더 많고 형성된 이합체의 양이 훨씬 적다는 것을 보여준다 (Pd(dppf)Cl2에 대한 0.87 대 Pd(SPhos)(알릴) 촉매에 대한 0.02-0.08). 표 3은 표 3은 1 mol%에서 더 나은 성능을 보인 촉매 중에서, [(SPhos)Pd(알릴)]OTf가 0.1 mol %에서 가장 성능이 좋았음을 보여준다 (더 많은 양의 화합물 190 및 더 적은 양의 이합체).
표 2: 1 mol% 로딩의 다양한 양이온성 및 중성 Pd(SPhos)(알릴) 촉매 및 이전에 사용된 촉매 Pd(dppf)Cl2를 사용한 결과의 요약
표 3: 0.1 mol% 로딩의 다양한 양이온성 및 중성 Pd(SPhos)(알릴) 촉매를 사용한 결과의 요약
데이터는 개선된 불순물 프로파일이 이전에 사용된 촉매와 비교하여 본 개시내용에서 기재된 바와 같은 (SPhos)Pd(알릴)-반대 음이온 촉매를 사용하여 달성된다는 것을 입증한다.
실시예 8
화합물 190은 도 5B의 반응식에 따라 화합물 170 및 182로부터 제조되었다. 화합물 170(27.5g, 80.0 mmol, 1.0 eq) 및 화합물 182(46.3g, 88.0 mmol, 1.1 eq)를 교반하며 70℃에서 에틸 아세테이트(222 mL, 200g)에 현탁시키고 이어서 10 분 동안 완전히 탈기시켰다. [(SPhos)Pd(알릴)]OTf 촉매(113 mg)를 한번에 첨가하고 현탁액을 25-35 분 만에 70℃ ± 3℃로 가열했다. 이후 70℃ ± 5℃에서 물(60.0g) 중 포타슘 포스페이트(25g)의 용액을 55-65 분에 걸쳐 첨가했다. 반응 생성물 혼합물을 공정 중 제어가 1.0 면적% 미만의 화합물 170을 나타낼 때까지 70 ℃에서 교반했다. 반응 시간은 1-2 시간이었다.
반응 생성물 혼합물을 20℃ Ti로 냉각한 다음 버블링에 의해 Ar로 탈기된 물(60.0g) 중 N-아세틸 시스테인 (3.27g)의 용액과 조합했다. 수성 N-아세틸 시스테인 용기 및 이송 라인을 에틸 아세테이트(22.4g, 25.0 mL)를 사용하여 반응 생성물 혼합물로 전방으로 세척했다. 혼합물을 15 분 동안 20℃ ± 3℃에서 교반했다. 상 분리 후, 하부 수성상을 제거했다. 잔여 유기상을 20℃ ± 3℃에서 5% NaHCO3 수용액(100g, 98 mL)과 교반하며 조합했다. 교반을 중단하여 상 분리가 가능하도록 했다 (15분). 하부 수성상을 제거하고 남은 유기상을 물(100g)과 조합했다. 혼합물을 15 분 동안 20℃ ± 3℃에서 교반했다. 교반을 중단하여 상 분리가 가능하도록 했다 (15분). 하부 수성상을 제거하고 남은 유기상을 40℃ ± 3℃로 가열한 다음 활성탄 R55SP로 여과했다. 여액을 Schott 플라스크에 수집하고 이전에 유기상이 들어 있던 용기 및 필터를 에틸 아세테이트(22.4g, 각 헹굼에 대해 25 mL)를 사용하여 여액이 들어 있는 플라스크로 두 번 헹구었다.
여액을 약 200-300 mbar 진공하에 약 85℃에서 약 100 mL의 잔류 부피까지 농축했다. 이후 에탄올(350g, 450 mL)을 50℃ 내지 70℃에서 첨가하여 현탁액을 형성했다. 현탁액은 환류(약 85℃) 및 대기압에서 약 400 mL의 잔류 부피로 농축되었다. 환류에서, 용액을 얻었고 이는 농축 단계 전반에 걸쳐 유지되었다. 공정 중 대조 샘플을 수집하고 잔류 에틸 아세테이트에 대해 테스트하고, EtOAc/EtOH 혼합물 중 EtOAc의 분율이 6.0% 이하가 될 때까지 농축을 계속했다. 해당 수준이 달성되지 않으면 추가 에탄올이 용액에 첨가되고 이어서 약 400 mL까지 농축될 수 있다. EtOAc 함량이 6.0% 이하로 감소된 후, 용액을 75℃ ± 2℃로 냉각하고 화합물 190의 현탁액(10.0 mL 에탄올 중 273 mg 화합물 190)으로 시딩했다. 형성된 현탁액을 30 분 동안 75℃ ± 2℃에서 교반한 다음 시간당 10℃의 속도로 (약 7 시간) 5℃ ± 3℃로 냉각했다. 현탁액을 적어도 7 시간 동안 5℃ ± 3℃에서 숙성시켰다. 화합물 190을 약 500 mbar의 진공에서 여과지를 사용하여 누체(nutsche)로 여과하여 단리했다. 수집된 고체 화합물 190을 74.9g의 총 에탄올 부피로 4℃ 내지 6℃ 에탄올로 두 번 세척했다. 화합물 190 생성물을 50℃에서 5 mbar 진공하에 밤새 건조하여 48.6 g의 화합물 190(99.7 면적% 분석 및 91.4% 수율)을 얻었다.
화합물 190을 제조하기 위한 상기 방법은 실험 3에서 에틸 아세테이트로부터 에탄올로의 용매 교환이 다음과 같이 수행되었음을 제외하고 세 번(실험 1 내지 3) 반복되었다: 유기상을 80 mL로 농축하고 에탄올(268 g, 340 mL)을 첨가했다. 결과는 아래 표 4에 제시되고 여기서 "IPC"는 공정 중 대조 테스트 결과를 지칭하고; "IPC 물"은 IPC EtOAc 분율 테스트에서 측정된 물 함량을 지칭한다.
표 4 : [(SPhos)Pd(알릴)]OTf 및 에틸 아세테이트를 사용하여 화합물 190을 제조하는 3회 반복 실험에 대한 공정 중(IPC) 및 완료 후 실험 특징분석의 요약.
실시예 9
화합물 182 및 170으로부터 화합물 190을 제조하기 위한 본 개시내용의 반응은 화합물 182 및 170으로부터 화합물 190을 제조하기 위한 이전에 사용된 반응과 비교되었다. 반응 조건은 표 5에 요약된다. Pd(dppf)Cl2의 기존 촉매계를 사용하면, 케톤 불순물이 넓은 범위에 걸쳐 0.29 면적%까지 관찰되었다 (표 5 참조). 대조적으로, 새로운 촉매계를 사용하면, 관찰된 케톤 불순물의 양이 훨씬 낮은 상한(최대 0.06 면적%)으로 좁은 범위 내에서 유지된다.
표 5: 이전에 사용된 방법 및 현재 설명된 방법의 조건 요약. 수율, 순도 및 부산물 함량이 워크업 후 단리된 화합물에서 평가되었다. "본 개시" 값은 3 배치, 총 800 kg 생성물에 대한 평균이다.
이합체, 알코올 및 케톤 불순물은 아래에 나타난다.
이 반응 동안 형성될 수 있는 알코올 불순물은 검출 전에 해당 케톤 불순물로 산화될 수 있다.
실시예 10
화합물 200은 하기 반응식에 제공된 바와 같이 화합물 190으로부터 제조되었다:
화합물 190(50 g, 75.4 mmol, 1 eq)을 반응기에 투입했다. THF(267 g)에 이어서, K2HPO4(6.16 g, 35.4 mmol, 0.469 eq) 및 물(42.5 g)를 첨가했다. 혼합물을 40-45℃로 가열하고 약 20 분 동안 교반했다. 이후, 소듐 히드록사이드 및 소듐 보로하이드라이드의 수성 혼합물(12 w/w NaBH4, 40 w/w NaOH, 11.9 g 첨가된 총 수용액)을 40-45℃의 온도를 유지하면서 10-20 분에 걸쳐 첨가했다. 반응기 내용물을 남은 화합물 190의 농도가 0.20 면적% 이하가 될 때까지(약 한 시간) 모니터링했다. 이후 85% 수성 인산(10.5 g)을 생성물 화합물 200을 포함하는 반응 생성물 혼합물에 첨가하고, 반응기를 60℃로 가열하고, 보란 부가생성물의 함량이 0.05 면적% 이하로 하락할 때까지(약 2 시간) 내용물을 교반했다.
내용물을 추가 세 시간 동안 교반한 다음, 40-45℃로 냉각하고, 유기상을 분리하고, 제거하고, 활성탄으로 여과했다. 이후 여액을 대기압하에 65℃에서 2.6 L/kg 출발 물질 화합물 190의 최소 부피까지 농축하고 , 메탄올을 6.6 L/kg 출발 물질 화합물 190의 최종 부피까지 첨가하여 용매 교환했다. 혼합물을 시딩하여 화합물 200의 결정화가 시작되고, THF 농도가 5.0 % w/w 이하로 떨어질 때까지 용매 교환을 일정한 부피에서 계속했다. 생성된 현탁액을 적어도 30 분 동안 숙성시키고, 5 시간에 걸쳐 5℃로 냉각하고, 적어도 3 시간 동안 5℃에서 유지한 후 누체를 사용하고 메탄올로 두 번 세척하여 화합물 200의 결정을 여과했다. 일정한 중량이 달성될 때까지 결정을 감압하에 건조했다 (90% 수율, 분석: 99.1% w/w, 순도: 99.7 면적%).
실시예 11
실시예 10에 요약된 합성으로부터 얻은 화합물 200을 냉각 결정화 공정에서 톨루엔/에탄올로부터 재결정화했다.
미정제 화합물 200을 주위 온도에서 제1 반응기에서 60:40 w/w 톨루엔:에탄올 혼합물에 현탁시킨 다음, 70-75℃로 가열했다. 현탁액을 폴리시 필터 유닛을 통해 제2 반응기로 옮기고, 이어서 제1 반응기를 60/40 w/w 톨루엔/에탄올로 헹구었다. 제2 반응기에서 화합물 200의 농도는 약 20% w/w이었다. 톨루엔:에탄올의 20:80 w/w 비율에 도달할 때까지 70-75℃의 온도를 유지하면서 에탄올을 첨가했다. 이 용액을 50℃로 냉각하고, 에탄올 중 화합물 200의 10% w/w 현탁액으로 (약 2% w/w까지) 시딩했다. 시딩된 현탁액을 네 시간 동안 숙성시키고, -10℃로 냉각하고, 10 분 동안 숙성시키고, 15 분 내에 45℃로 가열하고, 30 분 동안 숙성시켰다. 이 열순환을 번 반복하고 (45℃로 가열, 숙성, -10℃로 냉각, 숙성), 네 번째 열순환 후에, 현탁액을 -15℃ 내지 -10℃로 냉각했다. 적어도 여섯 시간 동안의 추가 숙성 후, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올(-10℃)로 세척하고, 세척된 필터 케이크를 50℃에서 감압에서 밤새 건조했다.
비교예 1
이 비교예는 화합물 141을 합성하기 위해 이전에 사용된 방법을 제시한다. 화합물 141은 다음과 같이 화합물 140으로부터 제조된다:
.
메탄올(675 mL)을 반응 플라스크에 투입했다. 화합물 140(135 g, 98.9 A%, 537.7 mmol, 1 당량)을 교반하며 반응 플라스크에 투입하고 이어서 10% 탄소 담지 팔라듐 촉매(27 g, 20 w/w%, 59% 습윤)를 투입했다. 반응 플라스크를 비우고 N2로 세 번 채운 다음 비우고 H2로 세 번 채웠다. 혼합물을 45 내지 55℃로 15 시간 동안 가열했다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각한 다음 여과했다. 여액을 진공에서 60℃ 미만의 온도에서 거의 건조될 때까지 농축하여 잔류물을 형성했다. 잔류물을 디옥산(675 mL)과 조합하고 생성된 혼합물을 진공에서 60℃ 미만의 온도에서 거의 건조될 때까지 농축하여 잔류물을 형성했다. 잔류물을 디옥산(1200 mL)으로 희석하여 디옥산(1295.5 g) 중 화합물 141의 용액을 형성했다. GC로 측정하여 화합물 141 수율은 90.3%였고, 분석은 8.3%였고, 메탄올 잔류물은 0.13%였다.
상기 방법에 따라 화합물 140으로부터의 화합물 141 제조에 대해 다양한 용매를 평가했다 . 결과는 아래 비교예 1 표 6에 요약되고 여기서 "Exp."는 실험을 지칭하고; "C 140"은 화합물 140을 지칭하고; "C 141"은 화합물 141을 지칭하고; "Pd/C" 탄소 담지 팔라듐 촉매를 지칭하고 10% Pd/C 촉매는 59% 습윤이었고; "미정제"는 반응 생성물 혼합물 중 및 워크업(여과) 전의 언급된 화합물의 면적% HPLC 순도 분석을 지칭한다.
비교예 1 표 6
탄소 담지 팔라듐 촉매 로딩이 상기 방법에 따라 화합물 140으로부터 화합물 141의 제조에 대해 평가되었다. 결과는 아래 비교예 1 표 7에 요약되고 여기서 "Exp."는 실험을 지칭하고; "C 140"은 화합물 140을 지칭하고 여기서 화합물 140 순도는 98.4 A%였고; "C 141"은 화합물 141을 지칭하고; "미정제"는 반응 생성물 혼합물 중 및 워크업(여과) 전의 언급된 화합물의 HPLC에 의한 면적%의 분석을 지칭한다.
비교예 1 표 7
탄소 담지 팔라듐 촉매의 회수 및 재사용이 상기 방법에 따른 화합물 140으로부터의 화합물 141의 제조에 대해 평가되었고 여기서 아래 실험 1 내지 4 각각에서 화합물 140의 출발 양은 35.9 mmol이었다. 결과는 아래 비교예 1 표 8에 요약되고 여기서 "Exp."는 실험을 지칭하고; "C 140"은 화합물 140을 지칭하고 여기서 화합물 140 순도는 98.4 A%였고; "Pd/C"는 탄소 담지 팔라듐 촉매를 지칭하고; "미정제"는 반응 생성물 혼합물 중 및 워크업(여과) 전의 언급된 화합물의 HPLC에 의한 면적%의 화합물 140 분석을 지칭하고; "RT"는 분으로 표현된 반응 시간을 지칭한다.
비교예 1 표 8
비교예 2
이 비교예는 화합물 180을 제조하기 위해 이전에 사용된 방법을 제시한다. 하기 반응식에 따라 비교예 1에서 제조된 화합물 141을 화합물 90과 반응시켜 화합물 180을 형성했다:
.
디옥산 중 화합물 141의 용액(1295.5 g, 8.3% 분석, 433 mmol, 1 당량)을 반응 플라스크에 투입했다. 화합물 90(119.5 g, 96.7% 분석, 433 mmol, 1 당량) 및 K2CO3(121 g, 99% 분석, 17.3 mmol, 2 당량)를 교반하며 반응 플라스크에 투입했다. 반응 플라스크를 비우고 N2로 세 번 재충전했다. Pd2(dba)3 촉매(9.05 g, 99% 분석, 8.66 mmol, 0.02 당량) 및 잔트포스 리간드(10.2 g, 98% 분석, 17.3 mmol, 0.04 당량)를 교반하며 반응 플라스크에 투입했다. 반응 플라스크를 비우고 N2으로 세 번 재충전하고 혼합물을 105 내지 115℃로 가열하고, 혼합물을 N2하에 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 65 내지 75℃로 냉각한 다음 여과했다. 수집된 고체를 뜨거운 디옥산으로 헹구었다. 여액 및 디옥산 세척액을 조합하고 55 내지 65℃에서 진공에서 거의 건조될 때까지 농축하여 잔류물을 형성했다.
메탄올(550 mL)을 잔류물과 조합하고, 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 혼합물을 여과하여 미정제 화합물 180을 고체로 수집했고, 수집된 미정제 화합물 180을 차가운 메탄올로 세척했다. 미정제 화합물 180을 진공에서 55 내지 65℃에서 1 시간 동안 건조했다. 미정제 생성물을 칭량하고 HPLC에 의해 분석하여 97.6 면적%의 순도를 갖는 151 g 화합물 180을 얻었다. 미정제물을 디옥산(211 g)과 조합하고 혼합물을 환류까지 가열하고 환류에서 15 분 동안 교반했다. 환류를 유지하며 i-프로판올(500 mL)을 혼합물에 적가했다. 혼합물을 15 내지 25℃로 냉각하고 1 시간 동안 해당 온도에서 교반했다. 혼합물을 여과하고 수집된 화합물 180 고체를 i-프로판올로 헹구고 진공에서 60 내지 70℃에서 5 시간 동안 건조했다. HPLC에 의한 99.1 면적%의 순도, 97.6%의 분석 및 74.1%의 분석 수율을 갖는 화합물 180(188 g)을 수집했다.
상기 방법에 따른 화합물 141 및 90으로부터의 화합물 180 제조에 대해 K3PO4를 평가했다. 결과는 아래 비교예 2 표 10에 제시되고 여기서 "Exp."는 실험을 지칭하고; "C 141"은 화합물 141을 지칭하고; "C 180"은 화합물 180을 지칭하고; "C 90"은 화합물 90을 지칭하고; "촉매"는 Pd2(dba)3 촉매를 지칭하고; "미정제"는 14.3 분의 반응 시간 후 및 워크업 전 반응 생성물 혼합물에서 언급된 화합물의 면적%의 분석을 지칭한다.
비교예 2 표 10
용매 디옥산 및 톨루엔은 반응 시간이 15 시간인 상기 방법에 따른 화합물 141 및 90으로부터의 화합물 180의 제조에 대한 팔라듐-촉매화 커플링 반응을 위한 용매로서 평가되었다. 결과는 아래 비교예 2 표 11에 제시되고 여기서 화합물 90 및 141의 양은 각 실험에 대해 24.2 mmol이었고 여기서 촉매 및 리간드의 당량은 화합물 141 및 90의 당량을 기준으로 한다. 표에서, "Exp"는 실험 번호를 지칭한다.
비교예 2 표 11
상기 방법에 따라 화합물 141 및 90으로부터 화합물 180을 제조하기 위한 팔라듐-촉매화 커플링 반응에 대해 메탄올의 효과가 평가되었다. 결과는 아래 비교예 2 표 12에 제시되고 여기서 화합물 90 및 141의 양은 실험 1 내지 3에 대해 34.6 mmol이고 실험 4에 대해 2 mmol이었다. 표에서, "Exp"는 실험 번호를 지칭하고; "RT"는 반응 시간을 지칭한다.
비교예 2 표 12
화합물 180(5 g, 94.3 A%)은 다수의 실험에서 다양한 용매계로부터 결정화되었다. 결과는 아래 비교예 2 표 13에 요약된다.
비교예 2 표 13
비교예 3
이 비교예는 화합물 182를 제조하기 위해 이전에 사용된 방법을 제시한다. 비교예 2에서와 같이 제조된 화합물 180은 하기 반응식에 따라 붕소화되어 화합물 182를 형성했다:
.
화합물 180(1.2 kg, 2.763 mol, 1 당량), 비스(피나콜라토)디보론(1.052 kg, 4.145 mol, 1.5 당량) 및 KOAc(0.542 kg, 5.526 mol, 2 당량)를 비활성 반응기에 투입했다. 과잉의 THF(15 L)를 보유 용기에 투입하고 적어도 1 시간 동안 N2로 표면 아래에서 스파징하여 탈기된 THF를 형성했다. 탈기된 THF(9.78 kg, 11 L)를 교반하며 반응기에 투입했다. Pd2(dba)3(6.52 g, 6.91 mmol, 0.0025 당량), XPhos(8.15 g, 16.58 mmol, 0.006 당량) 및 탈기된 THF(0.445 kg, 0.5 L)를 교반하며 조합하여 촉매 제조 용기에서 혼합물을 형성했다. 이후 촉매 혼합물을 교반하며 반응기에 첨가했다. 반응기의 내용물을 최소 1 시간 동안 N2로 표면 아래에서 스파징했다. 반응기의 내용물을 60 내지 70℃로 가열하고 최소 12 시간 동안 숙성시켰다. 반응기의 내용물을 샘플링하고 HPLC에 의해 화합물 170 함량에 대해 평가했고, 화합물 170 함량이 HPLC에 의해 0.9 면적%일 때까지 반응을 계속했다. 반응기 내용물을 20 내지 30℃로 냉각하여 화합물 182를 포함하는 미정제 반응 혼합물을 형성했다. 물(3.6 kg, 3 L/kg)을 반응기에 투입하고 반응기 내용물을 최소 10 분 동안 교반했다. 수성층을 반응기로부터 제거했다. 반응기에 남아 있는 유기층은 선택적으로 염수로 세척될 수 있다. 반응기 내용물을 55 내지 65℃로 가열하고 4 L(3.3 L/kg)로 진공 증류했다. THF(7.11 kg, 8 L, 6.7 L/kg)를 반응기에 투입하고, 반응기 내용물을 55 내지 65℃로 가열하고 4 L(3.3 L/kg)로 진공 증류했다. THF/증류 단계를 반복했다. 반응기 내용물 중 물 함량을 3% 이하로 감소시키기 위해 필요에 따라 THF/증류 단계가 추가로 반복될 수 있다. 반응기 내용물을 셀라이트(0.2 kg)를 통해 여과하고 THF 헹굼(1.1 kg, 1.2 L, 1 L/kg)이 이어져 화합물 182를 포함하는 여액을 생성했다. 여액을 55 내지 65℃로 가열하고 적어도 40℃의 온도에서 2 내지 3 L의 감소된 부피까지 진공 증류했다. MTBE(8.9 kg, 10 L/kg)를 감소된 부피에 투입하고 생성된 혼합물을 적어도 40℃의 온도에서 2 내지 3 L의 감소된 부피까지 진공 증류했다. MTBE(8.9 kg, 10 L/kg)를 감소된 부피에 투입하고 화합물 182를 포함하는 생성된 혼합물을 50 내지 60℃에서 2 시간 동안 숙성시키고 이어서 0 내지 10℃로 냉각하고 최소 2 시간 동안 숙성시켰다. 혼합물을 여과하고 화합물 182를 필터 케이크로 수집했다. 필터 케이크를 MTBE(1.86 kg, 2 L/kg)로 두 번 세척했다. 단리된 화합물 182 고체를 감압하에 50℃에서 N2 스위프와 함께 최소 15 시간 동안 건조하여 화합물 182(1.334 kg, 90.3 w/w%, 6.2 wt% THF, 2 wt% MTBE, 1.2% 강열 잔류물(ROI), 90.6% 수율)를 제공했다.
주요 불순물은 다음과 같은 DesBr 불순물 및 이합체 불순물이었다:
.
미정제 반응 혼합물은 0.5% 내지 1% DesBr 및 0.1% 내지 0.5% 이합체를 포함했고 단리된 고체는 0.1% 내지 0.4% DesBr 및 0 내지 0.1% 이합체를 포함했다.
화합물 170으로부터 화합물 180을 제조하기 위한 상기 방법은 MTBE 충전 및 증류 단계 없이 반복되었다. 2.4 wt% THF, 6.7 wt% MTBE, 0.6% 강열 잔류물(ROI) 및 90.1% 수율을 포함하는 92.7 w/w%의 화합물 180이 생성되었다.
비교예 4
이 비교예는 용매로서 THF 및 H2O와 함께 Pd(dppf)Cl2 촉매계를 사용하여 화합물 190을 제조하기 위한 이전에 사용된 방법을 제시한다.
화합물 182는 하기 반응식에 따라 화합물 170과 반응하여 화합물 190을 형성한다:
화합물 170(30.0 g, 1 당량), 화합물 182(50.1 g, 1.1 당량) 및 포타슘 포스페이트(27.8 g, 1.5 당량)을 THF(196 g) 및 물(60 g)과 함께 반응기에 투입했다. 혼합물을 아르곤으로 탈기했다. 별도로, Pd(dppf)Cl2(0.639 g)를 THF(8.9 g)에 현탁시키고 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 다음, 그 혼합물을 제1 반응기에 첨가했다. 반응기를 50 ℃로 가열하고 0.2 면적% 미만 화합물 170이 관찰될 때까지(적어도 15 시간) 교반했다.
반응 혼합물은 20 ℃로 냉각되고, 6 wt% 수성 N-아세틸 시스테인(약 60 mL)이 첨가되고, 생성된 혼합물이 15 분 동안 교반되었다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 수성 NaCl(약 60 mL)로 세척한 다음, 물이 2.0% w/w. 미만으로 감소될 때까지 THF를 사용하여 대기압에서 공비 건조했다. 생성된 혼합물을 40 ℃에서 활성탄으로 여과한 다음, 반응기에 투입하고 50 ℃에서 감압하에 약 150 mL로 증류한 다음, 에탄올(118 g)을 첨가하여 여액이 에탄올로의 용매 교환을 거쳤다. 이들 조건하에, 화합물 190이 결정화되고, 현탁액을 2 시간 동안 숙성시킨 다음 20 ℃로 3 시간에 걸쳐 냉각하고, 20 ℃에서 유지하여 결정 형성을 촉진했다. 생성된 결정을 누체를 사용하여 여과하고 EtOH로 세 번 세척한 다음, 일정한 중량이 얻어질 때까지 50 ℃에서 감압하에 건조했다. 49.7 g 화합물 190의 단리된 산출물을 밝은 황색 분말(수율: 86%; 분석: 99.8% w/w; 순도: 99.2 면적%)로 얻었고, 위에 설명된 분석 방법 HPLC 방법 1을 사용하여 평가했다.
이 절차를 세 번 반복하여 다음 결과를 얻었다:
비교예 5
비교예 4("이전 공정") 및 실시예 8("현재 공정")에 기재된 화합물 190 제조 방법을 실험실 규모에서 반복한 다음, 파일럿 규모 및 생산 규모에서 여러 번 추가로 평가했다. 단리된 화합물 190(재결정화를 포함하여 워크업 후)에 존재하는 이합체, 알코올 및 케톤 불순물의 양을 평가했고, 아래 표 14에 요약된다. 실험실 규모 배치 크기는 대략 30 g 화합물 170이었고; 파일럿 규모는 약 1.2-2.4 kg 화합물 170이었고; 생산 규모는 약 175 kg 화합물 170이었다. 공정(IPC)에 존재하는 이합체의 양을 일반적으로 실시예 8의 절차에 따라 제조된 여러 상이한 배치 크기에 대해 또한 모니터링했고, HPLC를 통해 면적%로 표 15에 요약된다.
표 14: 여러 상이한 배치 크기에서, 본 개시내용의 방법과 비교하여, 이전에 개시된 방법에 따라 생성된 단리된 화합물 190에서 검출된 불순물의 요약.
표 15: 현재 공정에 따라 준비된 여러 상이한 배치 크기에서 공정 중(IPC) 관찰된 이합체의 양 (남아 있는 화합물 170의 양이 < 1%일 때 샘플이 채취됨).
비교예 6
화합물 190은 일반적으로 생산 규모에서 비교예 4("이전 공정") 및 실시예 8("현재 공정")의 절차에 따라 제조되었다. 이후 각 공정으로부터의 화합물 190을 사용하여 실시예 10 및 11에 일반적으로 기재된 바와 같이 단리된 화합물 200 및 화합물 200을 제조했다.
현재 방법과 비교하여 이전의 화합물 190을 사용하여 제조된 최종 단리 단계 전 및 최종 단리 단계 후의 (실시예 11에 나타난 바와 같은), 화합물 200 생산 규모 배치에서 관찰되는 불순물 프로파일이 아래 표 16에 요약된다. 현재 방법에 따른 화합물 190 제조는 화합물 190을 제조하기 위해 이전에 설명된 방법을 사용하는 것과 비교하여 최종 단리 전 및 후 모두에 하류 화합물 200에서 더 적은 불순물을 생성한다.
표 16: 화합물 190을 제조하기 위한 여러 상이한 방법을 사용하는 경우 (이전 방법 대 현재 방법), 톨루엔 및 에탄올로부터의 최종 재결정화 전 및 후에 화합물 200 중의 불순물 프로파일의 요약.
실시예 12: 화합물 140 수소화의 연속 처리 방법
화합물 141을 생성하기 위한 화합물 140의 수소화를 Ehrfeld Modular MicroReaction System(MMRS)의 일부로서 Ehrfeld Miprowa Lab 반응기(0224-2-2004-F, Hastelloy C-276)에서 수행했다. 이 반응기는 직사각형 단면(1.5 mm × 12 mm × 300 mm)을 갖는 반응 채널을 포함한다. 사요오디는 채널 수를 감소시키기 위해 지정된 플랜지를 사용하여, 네 개(4 CSM 또는 8 CSM 장비) 또는 여덟 개(16 CSM 장비)를 직렬로 연결했다. 장비의 개략도가 도 16에 제공된다. 촉매 정적 혼합기(CSM)는 CSIRO에 의한 설계에 따라 선택적 레이저 용융에 의해 316L 스테인리스강 분말로부터 제조되었다 (Avril, A. et al., Continuous Flow Hydrogenations Using Novel Catalytic Static Mixers inside a Tubular Reactor. React. Chem. Eng. 2017, 2, 180-188; Hornung, C. H. et al., Use of Catalytic Static Mixers for Continuous Flow Gas-Liquid and Transfer Hydrogenations in Organic Synthesis. Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 1311-1319; Hornung, C. H. et al., Additive Layer Manufacturing of Catalytic Static Mixers for Continuous Flow Reactors. Johnson Matthey Technol. Rev. 2018, 62, 350-360; Lebl, R. et al., Scalable Continuous Flow Hydrogenations Using Pd/Al2O3-Coated Rectangular Cross-Section 3D-Printed Static Mixers. Catal. Today 2020).
Pd CSM를 전기도금을 통해 생성했다. Pd/Al2O3 CSM를 생성하기 위해, 3D 프린팅된 정적 혼합기를 CSIRO 및 Precision Plating Australia에 의한 슬러리 코팅 기술을 통해 Pd/Al2O3으로 코팅했다. 반응기를 아래에 설명된 바와 같이 CSM으로 채웠다. 반응기 부피는 전체 채널 부피를 고려할 때 CSM당 2.7 mL로 계산되거나, 공극 부피(채널 부피에서 CSM 자체가 차지하는 부피를 차감한 부피)만을 고려할 때 CSM당 1.7 mL로 추정된다.
4 CSM 장비: 채널의 수는 플랜지를 사용하여 네 개로 제한되었다. 처음 두 채널은 Hastelloy C-276(6114-1-3244)로 제조된 표준 헤링본 형상 흐름 배플(세 층, 45° 각도, 스트럿 폭 1.0 mm, 간격 2.0 mm, 길이 300 mm)로 채워졌다. 마지막 두 채널은 각각 150 mm 길이의 네 개의 촉매 정적 혼합기(CSM)로 채워졌다 (채널당 2 개).
8 CSM 장비: 채널의 수는 플랜지를 사용하여 네 개로 제한되었다. 네 개 채널 모두를 각각 150 mm 길이의 여덟 개의 촉매 정적 혼합기(CSM)로 채웠다 (채널당 2 개).
16 CSM 장비: 플랜지를 열어 채널의 수가 모두 여덟 개로 확장되었다. 네 개 채널 모두를 각각 150 mm 길이의 열여섯 개의 촉매 정적 혼합기(CSM)로 채웠다 (채널당 2 개).
온라인 및 오프라인 UHPLC 분석 모두를 사용하여 반응 진행 및 생성물을 모니터링했다.
오프라인 UHPLC: Waters XSelect CSH C18 XP 컬럼(150 × 3 mm, 2.5 μm 입자 크기)이 장착된 Shimadzu Nexera X2에서 다음 조건으로 수행됨:
이동상 A: 암모늄 히드록사이드로 pH 9.0으로 조정된 수성 암모늄 포르메이트(10 mM).
이동상 B: 아세토니트릴
총 유량: 하기 구배 프로그램으로 1 mL/분:
분석은 238nm의 파장에서 수행되었다. 보고 한계(r.l.)는 0.025 면적%로 설정되었다.
온라인 UHPLC 분석: Kinetex 비페닐 컬럼(100 × 2.1 mm 크기, 1.7 μm 입자 크기)이 장착된 Shimadzu Nexera X2 시스템을 사용하고 다음 조건으로 수행됨:
40% 용매 B의 고정된 농도 및 0.4 mL/분의 총 유량을 사용하는 등용매 방법. 샘플은 2.27의 화합물 141:화합물 140 상대 흡광도 비율을 사용하여 238 nm의 파장에서 분석되었다.
용매 A: 0.33 mM n-옥틸 소듐 설포네이트 첨가제가 있는, 수성 H3PO4/KH2PO4 완충액(10 mM).
용매 B: 0.33 mM n-옥틸 소듐 설포네이트 첨가제가 있는, 67% MeOH, 33% 물, H3PO4/KH2PO4 완충액(10 mM).
대표적인 연속 흐름 절차: 화합물 140의 유입 용액을 필요한 양의 물(지시된 경우)과 함께 부피 플라스크에서 제조한 다음, THF로 표시선까지 채웠다. 이 용액을 교반하거나 초음파 처리하면서 질소로 탈기시켰다. 다음 개시 절차가 이어졌다:
1. 원하는 반응 유량으로 메탄올로 반응기를 플러싱한다.
2. 배압 조절기를 원하는 반응 압력으로 설정한다.
3. 원하는 반응 유량으로 THF로 반응기를 플러싱하기 시작한다.
4. 온도조절기를 원하는 반응 온도로 설정하고 이에 도달하도록 한다.
5. 시스템이 적어도 30 분 동안 평형화되도록 한다.
6. H2 유량을 설정하고 압력이 원하는 수준까지 축적되도록 한다.
7. H2가 반응 압력에 도달하면, H2 흐름을 일시 중지한다.
8. 액체 펌프를 잠시 꺼서, 유입이 기질 용액으로 전환되도록 한다 (밸브 사용).
9. 펌프 및 H2 흐름, UHPLC 주입 및 FT-IR 측정을 시작한다.
화합물 140 수소화와 관련하여 아조, 아족시 및 이합체 불순물에 대한 언급은 하기 구조를 언급하고 있다:
연속 처리 파라미터의 초기 평가
초기 파라미터는 다음과 같았다: 물이 첨가되지 않은 THF 중 0.2 M 화합물 140, 20 bar 압력, 80 ℃ 재킷 온도, 4 개의 촉매 정적 혼합기(CSM) 사용. Pd 전기도금된 CSM은 최소한의 반응 정도(~6% 전환율)만을 나타낸 반면, Pd/Al2O3 슬러리 코팅된 CSM은 동일한 조건하에 실질적으로 더 효과적이었다 (98.632 면적%의 화합물 141 달성). 이론에 얽매이지 않고, 이는 Pd/Al2O3 변동의 현저하게 더 높은 유효 표면적에 기인할 수 있다.
1로부터 2 mL/분으로의 유량 증가는 화합물 140의 불완전한 전환을 야기했고, 이들 조건이 적용된 30 분에 걸쳐 전환이 감소하는 것으로 나타났다. 이 효과는 더 높은 유량(3, 4 및 5 mL/분)에서 점점 더 뚜렷해졌고, 이는 일정한 구배에서의 전환 감소를 나타내는 것으로 보였다. 유량은 1 mL/분으로 되돌려졌고, 여기서 완전한 기질 전환이 더 이상 관찰되지 않았다 (~95% 전환율). 결과는 아래 표 17에 요약된다.
표 17: 첫 번째 유량 스크린으로부터의 오프라인 UHPLC 결과.
이러한 유형의 성능 감소는 CSM을 사용하기 전에 관찰되었고, 반응 종에 의한 시간 경과에 따른 촉매 억제에 기인할 수 있다 (Lebl, R. et al., Scalable Continuous Flow Hydrogenations Using Pd/Al2O3-Coated Rectangular Cross-Section 3D-Printed Static Mixers. Catal. Today 2020). 이 문제를 해결하는 한 가지 접근법은 양성자성 용매의 포함 및 더 높은 반응 온도이다.
두 번째 실험 세트에서, 재킷 온도는 20 ℃의 단계로 60로부터 140 ℃까지 증가되었다; 이는 전환율 및 시간 경과에 따른 침식 감소 모두에서 반응에 상당히 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났다. 전환 손실의 기울기는 60 ℃에 비해 80 ℃에서 실질적으로 더 얕았고 120 ℃에서는 전혀 관찰되지 않았다. 기간 동안 임의의 변화가 발생했는지를 결정하기 위해, 최종 조건 세트는 초기 조건의 반복이었다. 두 사례 간에 상당한 차이가 관찰되었고(이전 78% 전환율 대 이후 56% 전환율), 이는 더 높은 온도에서도 약간의 성능 손실이 발생하고 있으며 장기간 처리에 영향을 미칠 수 있음을 의미한다.
공용매로서 메탄올을 먼저 첨가함으로써 양성자성 용매를 첨가하는 접근법이 또한 검사되었다. 반응성 및 불순물 프로파일은 아래 표 17에 나타난 바와 같이 메탄올의 포함에 의해 크게 영향을 받았다.
표 17: 공용매로서 메탄올을 사용하는 반응으로부터의 오프라인 UHPLC 결과
물(2 당량)이 수소화 반응의 부산물로서 생성되므로, 그 존재가 반응 성능에 유해하지 않을 수 있는 것으로 생각되었다. 그러나, CSM은 촉매 지지체 물질로서 Al2O3를 사용하며, 이는 수성 조건하에 CSM 안정성 및 촉매 열화에 대한 우려를 초래한다.
촉매 열화를 테스트하기 위해, 하나의 단일 CSM이 대조 실험에서 4로부터 512 당량까지 증가하는 양의 물에 노출되었다 (512 당량은 ~2:1.9의 THF:물 부피비에 해당함). 놀랍게도, 활성 손실 또는 가시적 열화가 관찰되지 않았다. 반응기 유출물의 유도 결합 플라스마 질량 분석법(ICP-MS) 분석은 상승된 수준의 팔라듐을 나타내지 않았고, 이는 CSM이 이러한 높은 수준의 물의 존재에서도 안정했음을 나타낸다. 물의 존재하에 놀라운 안정성을 고려하여, CSM 안정성에 대한 물의 영향을 고려하지 않고 반응 조건 개발을 계속했다.
두 번째 HPLC 펌프를 사용하여, 1 내지 4 당량의 물이 반응 스트림에 도입되었다. 물의 존재는 반응 속도를 현저하게 향상시키는 것으로 나타났고, 또한 시간 경과에 따른 촉매 비활성화를 방지했다. 검사된 최대 값인 4 당량은 물이 없는 조건에 비해 거의 두 배의 전환율 수준을 제공했다 (38% 대 73%).
반응 농도는 두 번째 펌프를 사용하여 THF로 희석된 화합물 140의 0.5 M 용액을 사용하여 또한 검사되었다. 더 높은 농도에서 촉매 비활성화로 인해 가장 높은 농도(0.5 M)에서 시간 경과에 따라 하향 추세가 관찰되었다. 반응 조건: 압력 = 20 bar, 재킷 온도 = 80 ℃, H2 = 4.5 당량, 총 액체 유량 = 2.0 mL/분. 결과는 아래 표 18에 요약된다. 나머지 실험에 대해, 0.4 M 화합물 140이 사용되었다.
표 18: 화합물 140 농도 스크린으로부터의 오프라인 UHPLC 결과
이 반응기 장비를 사용하여, 일련의 반응 파라미터를 여러 실험 실행에 걸쳐 신속하게 스크리닝했다. 온도, 물 함량 및 압력이 모두 다양했다. 이들 실험(2 회 반복을 포함하여 총 25 회)으로부터 온도가 가장 중요한 파라미터이고, 그 다음이 H2O 로딩임이 결정되었다. 반대로, 반응 압력은 상대적으로 최소한의 영향을 미쳤다. 이 데이터로부터 다양한 조건에서의 전환 예측을 나타내는 등고선 플롯이 플로팅되었다. 더 높은 온도 및 더 높은 H2O 로딩이 전환을 개선하는 명확한 경향이 관찰되었다.
별도로, 충분한 H2가 공급되는 한 H2의 유량이 반응 성능에 영향을 미치지 않는 것으로 실험적으로 확인되었다. 체류 시간은 과잉 기체에 의해 영향을 받지 않고, 이는 반응기 내의 층화된 흐름으로 인한 것일 수 있다.
8 CSM을 통한 추가 평가
이 반응 시스템에서 도달할 수 있는 잠재적인 처리량을 평가하기 위해 추가의 실험이 8 CSM으로 수행되었다. 이 평가의 핵심은 유량 증가에 따라 관찰된 불순물(아조+아족시 전체 및 이합체)의 양이었다. 4 CSM을 사용하는 이전 실험은 더 높은 유량이 (더 짧은 체류 시간으로 인해) 이들 불순물의 증가된 수준을 야기하지만 또한 물을 유입 용액에 첨가하는 것이 이를 감소시킬 수 있는 것으로 결정했다. 유량 및 물 함량이 달라지는 일련의 조건이 검사되었다 (표 19). 자켓 온도, 압력 및 H2 당량을 각각 120 ℃, 20 bar 및 3.3 당량(10% 과잉)로 설정했다.
표 19: 유량 및 물 포함이 다양한 8 CSM 공정의 오프라인 UHPLC 분석
r.l = 보고 한계, 0.025 면적%
모든 결과(항목 7 제외)는 원하는 생성물의 수준 >98.5 면적%, 및 <0.1 면적%의 출발 물질 화합물 141의 수준을 나타냈고, 측정된 불순물의 양에서 명확한 경향이 관찰되었다. 낮은 유량(항목 1-3)에서 모든 결과가 불순물 수준 <0.1 면적%를 보여준 반면; 6 mL/분(항목 4-6) 및 8 mL/분(항목 7-9)의 증가된 유량에서는 8 당량 H2O가 공급물 용액에 포함되는 경우에만 불순물 수준이 <0.1 면적%였다. 이들 실험은 허용 가능한 순도 프로파일로 8 mL/분의 유량(192 mmol/h 처리량에 해당)이 가능할 수 있음을 보여주었다.
이후 반응기 시스템의 장기 안정성을 2 작업일에 걸쳐: 10 시간 동안, 이후 6 시간 동안, 두 기간 사이에 용매로 세척하며 연속 흐름 반응을 수행하여 조사했고; 두 실행 사이에 반응기를 MeOH에서 밤새 주위 조건에서 보관했다. 이는 반응기의 거동, 시간 경과에 따른 불순물 프로파일 및 임의의 잠재적인 촉매 침출 또는 비활성화 검출을 평가했다. 이 시연을 위해 선택된 실험 조건은 다음과 같았다: 압력 = 20 bar, 재킷 온도 = 120 ℃, H2 = 3.3 당량, 액체 유량 8 mL/분 유량, 6 당량 H2O, 화합물 140 농도 0.4 M. 이 실험 과정 동안, 상세한 오프라인 분석을 위해 16 개의 분획을 수집했다 (시간당 1 개). 분별된 반응기 출력의 오프라인 분석은 화합물 141의 양이 측정된 제1 분획에서 99.2 면적%이었음을 보여주었고 시간 경과에 따른 감소를 보여주지 않았으며 - 실제로 점진적인 증가가 관찰되었다 (도 14A). 출발 물질 화합물 140 및 아조아족시(조합됨) 및 이합체 불순물은 제1 분획에서 적었고 시간 경과에 따라 감소했다 (도 14B). 수집된 분획 중 어느 것도 >0.1 면적%의 조합된 아조+아족시 불순물 또는 이합체 불순물을 제공하지 않았다. 이 기간에 걸쳐, 시간 경과에 따른 촉매 활성 없이 850 g(3.07 mol)의 출발 물질을 처리했다. 96 mg(0.9 mmol, CSM당 12 mg)의 총 Pd 로딩을 기준으로, 이는 단지 0.011 중량%의 효과적인 촉매 로딩을 나타내며, 이는 장기간 처리로 감소할 것으로 예상된다. 이러한 공정의 장기 안정성을 고려할 때 촉매 침출이 문제가 된다. 따라서, ICP-MS 측정은 수집된 분획 중 여섯 개에 대해 수행되었고 유입 반응 혼합물 및 용매 블랭크의 측정과 비교되었다. 어떠한 샘플에서도 검출 가능한 수준의 Al가 관찰되지 않았는데, 이는 이러한 유형의 CSM을 사용하는 이전 연구와 일치하게, 시간 경과에 따라 알루미나 지지체으 열화가 없음을 의미한다 (Lebl, R. et al., Scalable Continuous Flow Hydrogenations Using Pd/Al2O3-Coated Rectangular Cross-Section 3D-Printed Static Mixers. Catal. Today 2020).
최대 평가 처리량 처리 (16 CSM)
4 CSM으로부터 8 CSM으로의 가능한 처리량 증가는 예상되는 선형 규모 확장(48 mmol/h 내지 192 mmol/h; 네 배 증가)보다 높았다. 이론에 얽매이지 않고, 이는 개선된 혼합에 의해 야기될 수 있고, 이는 더 높은 유량에서 달성되었지만, 반응 발열로 인한 약간의 온도 증가에 의해 영향을 받을 수도 있다. 사용된 반응기 장비에서 도달할 수 있는 최대 생산성을 평가하기 위해, 16 CSM의 전체 용량을 사용하는 추가 실험이 수행되었다. 반응기 앞의 열교환기를 포함하고 반응기 자체 내부의 (유체 채널 사이의) 네 개의 추가 내부 온도 센서를 사용하는 약간의 수정이 이루어졌다.
초기 스크리닝 실험은 16 mL/분(8 CSM 장비로부터의 선형 확장성에 따라)뿐만 아니라 20, 24, 27 및 30 mL/분으로 반응 성능을 조사했다. 놀랍게도, 30 mL/분에서도 우수한 불순물 프로파일이 관찰되었고, 0.082 면적%의 아조+아족시(조합됨) 수준이 관찰되었고, 이합체 불순물의 수준은 매우 낮았다 (0.039 면적%). 이러한 조건은 안정성을 보장하고 더 많은 양의 물질을 처리하기 위해 1시간 동안 실행되었다. 달성된 처리량은 예상된 값에 비해 현저한 개선을 나타낸다 (도 15). 이는 아마도 유량이 더 높을수록 개선된 혼합으로 인한, 규모 확장에 따른 증가하는 공간-시간 수율에 해당한다. 여기에서 달성된 최대 공간-시간 수율은 사용된 작은 반응기 채널(27.2 mL 공극 부피)로 인해 26.2 mol/L/h이다.
비교예 7: 연속 흐름 처리 방법과 비교한 두 개의 배치 방법을 통한 화합물 141의 제조
모두 THF/물 용매계(대략 5% vol 물)를 사용하는 실시예 12에 기재된 연속 흐름 처리 방법 및 회분 공정을 이전에 공개된 배치 방법(Zhang, H. et al., Development of an Efficient Manufacturing Process for Reversible Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor GDC-0853. Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 978-990)과 비교했다.
PhMe/MeOH에서의 배치 절차: 유리 오토클레이브 용기에서, 화합물 140(4.8 g, 17.2 mmol)을 PhMe 및 MeOH의 혼합물(1:1 v/v, 27 mL)에 용해했다. 이후, Pd/C 5%(습윤, 56.8% H2O, 222 mg)뿐만 아니라 아세트산(492 μL) 및 물(60 μL)을 첨가했다. 반응기을 닫고 밀봉하고, H2(1 bar)로 3 회 퍼징한 다음, 20 bar로 가압했다. 이후 반응기를 천천히 교반하며 50 ℃로 가열했다. 이후 온도를 55 ℃ 미만으로 유지하기 위해 교반 속도를 변경하여 온도를 제어했다. 반응물을 3 시간 동안 교반하고, 온도를 최종 1.5 시간 동안 60 ℃로 증가시켰다. 이후 반응물을 35 ℃로 냉각한 다음, 감압하고 위의 실시예 7에 기재된 UHPLC 절차를 사용하는 UHPLC 분석을 위해 샘플링했다.
THF/H 2 O에서의 배치 절차 : 유리 오토클레이브 용기를 Pd/C 5%(습윤, 56.8% H2O, 154 mg) 및 THF 중 30 mL의 0.4 M 화합물 140 용액(총 12 mmol)로 채우고, 2.4 M 물을 첨가했다. 반응기을 닫고 밀봉하고, H2(1 bar)로 3 회 퍼징한 다음, 20 bar로 가압했다. 이후 반응기를 천천히 교반하며 50 ℃로 가열했다. 반응 시작 시에, 발열이 관찰되었고, 반응 온도는 61 ℃에 도달했다. 이후 온도를 60℃ 미만으로 유지하기 위해 교반 속도를 감소시켜 온도를 제어했다. 반응물을 3 시간 동안 교반하고, 온도를 최종 1.5 시간 동안 60 ℃로 증가시켰다. 이후 반응물을 35 ℃로 냉각한 다음, 감압하고 위의 실시예 7에 기재된 UHPLC 절차를 사용하는 UHPLC 분석을 위해 샘플링했다.
연속 흐름 절차: 상기 실시예 12에 기재된 바와 같은 8 CSM, 16 시간(10 시간 + 6 시간) 실행의 결과가 사용되었다. 자켓 온도, 압력 및 H2 당량을 각각 120 ℃, 20 bar 및 3.3 당량(10% 과잉)로 설정했고; 8 mL/분 유량, 6 당량 H2O으로 0.4 M 화합물 140을 사용했다.
표 20: CSM 흐름 절차와 비교하여, 배치 비교의 오프라인 UHPLC 결과.
r.l. = 보고 한계, 0.025 면적%
실시예 13: 추가 연속 처리 방법
아미노피리딘 141의 제조에서 구형 지지체상의 금속 촉매의 영향을 조사하기 위해 추가 연속 처리 실험을 수행했다. 사용된 실험 장비의 개략적 묘사가 도 23에 제공된다. 고정층 촉매는 수소 기체(질량 흐름 조절기에 의해 제어되는 공급) 및 니트로피리딘 140의 용액(HPLC 펌프에 의해 제어되는 공급)이 연속적으로 공급되는 관형 반응기에 수용되었다. 고정층 촉매를 통과한 후, 수소화 반응으로부터 생성된 용액(생성물 아미노피리딘 141 포함)이 수동 샘플링 유닛을 통해 샘플링되고, 압력 제어 용기 및 배압 조절기를 통과한 다음 기체/액체 분리 시 수집되었다.
조사된 초기 반응 조건은 3% Pd/Al2O3 촉매(Johnson Matthey에 의해 제공된 Al2O3 구체, 코드 110002)를 사용하는 것이었다. 소형 반응기(내부 직경 0.6 cm, 길이 15 cm)를 사용하여 1 mL/분의 유량으로 THF 중 니트로피리딘 140의 용액(농도 0.36 M)을 반응기에 공급하여 반응기 온도를 먼저 조사했다. H2의 공급은 30 mL/분으로 유지되었고 시스템 압력은 20 bar였다. 니트로피리딘 140의 아미노피리딘 141로의 전환은 온도를 60 ℃로부터 더 높은 값으로 증가시킬 때 개선되었다. 동시에, 알려진 원하지 않는 불순물(아조, 아족시 및 이합체)의 양은 HPLC에 의해 판단 시 각각 0.20 면적% 미만으로 감소되었다. 미확인 불순물의 합계가 또한 표 21에 요약된 바와 같이 온도가 높아짐에 따라 감소하여, Tmantel = 100 ℃에서 최적에 도달했다 (항목 3). Tmantel = 120 ℃까지의 추가 온도 증가는 더 많은 양의 알려지지 않은 불순물을 생성하므로 이점이 없었다 (항목 4).
표 21. 여러 상이한 반응기 온도에서 3% Pd/Al2O3 촉매로 수득된 화합물 140의 니트로-환원의 HPLC 결과.
반응기 온도를 100℃로 설정한 후, 시스템 압력이 간략하게 조사되었지만, 10 내지 30 bar 범위에서 큰 차이가 관찰되지 않았으므로, 추가의 조사를 위해 이 값을 20 bar에서 유지하기로 결정되었다. H2 공급과 관련하여, 반응의 화학량론에 필요한 것(즉 니트로피리딘 140에 대해 3 당량)에 비해 약간 과잉의 H2가 필요하지만 큰 과잉은 어떠한 이점도 없는 것으로 관찰되었다. 촉매 정적 혼합기의 경우에 관찰된 것과 대조적으로 (실시예 12 참조), 첨가제로서 물의 사용은 어떠한 특정한 이점도 제공하지 않았고 (표 2) 이 첨가제 없이 실험을 계속하기로 결정되었다.
표 22. 표 21, 항목 2(Tmantel = 80 ℃)에 기록된 조건하에 첨가제로서 물의 존재 및 부재에서 얻은 결과.
니트로피리딘 140의 환원을 위한 반응 조건을 확립한 후 (표 21, 항목 3 참조), 여러 상이한 촉매 유형(금속 지지체 = 알루미나 구체 및 탄소 과립)이 테스트되었다. 금속 함량이 3%인 알루미나-지지된 Pd 및 Pt 입자는 생성물 순도 측면에서 매우 유사하게 작용하여, 각각 화합물 141의 98.90 및 98.70 면적%에 도달했다. 다음으로, 금속 로딩이 5%인 활성탄 과립이 동일한 조건하에 테스트되어, >99.0 면적%의 순도를 갖는 생성물을 생성했다. 이들 탄소 기반 촉매는 백금이 팔라듐을 능가함을 추가로 보여주었다. 완전한 전환에서 99.61 면적% 생성물 순도의 최상의 결과가 Evonik에서 공급한 5% Pt/C 촉매 NOBLYST® P8109를 사용하여 얻어졌다 (도 20). 이 실시예 13에 제공된 촉매 로딩은 건조 wt%이다.
두 가지 5% Pt/C 촉매(하나는 Johnson Mattehy, 유형 110001 및 하나는 Evonik, 유형 Noblyst® P8109)가 가장 유망한 것으로 확인되었으며, 다음으로 이들 촉매는 화합물 141의 생성에서 시간 경과에 따라 평가되었다. 도 21은 관찰된 결과를 요약하고, 이는 장기간에 걸쳐 NOBLYST® P8109의 우수한 활성을 나타낸 반면, JM 110001은 조사 중인 반응에 대해 선택된 반응 조건하에 약 2 시간 후 감소된 성능을 나타내는 것으로 보였다.
마지막으로, 위의 평가를 통합하여, 니트로피리딘 140의 환원이 아래 기재된 바와 같이 반응기 부피 및 수소화 공정의 처리량을 증가시키는 규모로 확장되었다.
액체 공급: 탈기된 THF 중 니트로피리딘 140의 0.36 M 용액을 연속 수소화 시스템을 위한 액체 공급물로서 제조했다.
촉매층: 관형 반응기(내부 직경 1.2 cm, 길이 15 cm)를 촉매 5% Pt/C Evonik NOBLYST® P8109(4.9 g)로 채웠다.
반응을 시작하기 전에, 반응기를 THF로 5 mL/분으로 20 분 동안 플러싱했다. 이 시간 동안 반응기를 원하는 온도(Tmantel = 100 ℃)로 가열했고 수소는 질량 흐름 컨트롤러를 사용하여 150 mL/분의 속도로 반응기에 공급했으며 시스템 압력을 20 bar로 설정했다. 시스템이 사전 컨디셔닝되면, 액체 공급물을 THF로부터 위에서 제조된 니트로피리딘 140의 용액으로 전환했다. 일정한 간격으로 (20 분마다) 유출 반응 혼합물을 샘플링하고 시간 경과에 따라 이를 수집하면서, 액체 공급 속도는 10 mL/분에서 유지되었고, H2 공급 속도는 300 mL/분에서 증가되었고 반응 조건은 Tmantel = 100 ℃ 및 20 bar에서 유지되었다. 수소화를 총 6 시간 동안 계속했다. 이 시간 후에 액체 공급물이 다시 THF로 전환되어 시스템을 세척했고, 이는 이후 냉각되고 기체 공급물을 아르곤으로 전환하여 다시 비활성화되었다. 다음날 반응을 시작하기 위한 전체 절차를 반복하고 니트로피리딘 140의 수소화를 위에 기재된 동일한 조건하에 재시작하고 1 시간 동안 유지했다. 목표는 촉매층을 비슷한 결과로 다시 한 번 사용할 수 있음을 입증하는 것이었다. 전체적으로, 연속 수소화가 동일한 촉매층을 사용하여 총 7 시간 동안 수행되어 60 g/h의 속도로 니트로피리딘 140을 환원시켰다.
반응 결과 및 시간 경과에 따른 공정의 안정성은 시간 경과에 따른 샘플링된 반응 용액의 HPLC 분석에 의해 모니터링되어, 원하는 생성물의 순도 및 원하지 않는 불순물의 형성을 관찰했다. 도 22는 시간 경과에 따라 고정층 촉매에서 나오는 용액으로부터 샘플링된 아미노피리딘 141의 HPLC 순도를 요약한다.
수소화 공정에서 생성된 용액의 두 부분이 별도로 수집되어 전체 공정의 서로 다른 두 단계에서 수집된 물질의 전체 순도 및 수율을 평가했다. 부분 A는 흐름 공정의 처음 195 분 동안 수집된 50 g의 용액으로 구성되었다. 부분 B는 195 내지 380 분의 반응 시간에 수집된 100 g의 용액으로 구성되었다. 각 부분에 존재하는 생성물은 일정한 중량에 도달할 때까지 진공하에 용매를 증발시켜 단리되어 아미노피리딘 141을 각각 85.6 및 89.6% 수율로 제공했다. 두 가지 단리된 물질의 순도가 표 23에 기록된다.
표 23. 고정 촉매층을 사용하는 140의 유동 수소화로부터 단리된 물질의 순도
부분 A 및 B로부터 단리된 물질의 XRF 분석은 Pt 또는 기타 금속의 흔적(r.l. = 1 ppm)을 검출하지 않았으며, 이는 생성물로의 금속 침출이 공정 동안 발생하지 않았음을 나타낸다.
실시예 14: 화합물 200의 다양한 결정질 용매화물의 제조
에탄올 반용매화물: 100.9 mg의 비정질 화합물 200을 1.2 mL의 에탄올에 현탁시키고 0 ℃에서 5 일 동안 숙성시켰다. 백색 현탁액을 0 ℃에서 원심분리 여과에 의해 단리했다. 주위 온도에서 개방 보관하면 습윤 필터 케이크가 건조되었다. 샘플은 50 ℃에서 진공하에 3 일 동안 더욱 건조된 다음, XRPD로 특징분석되었다. XRPD 스펙트럼은 도 17에 제공되고, 피크 목록은 표 X에 제공된다.
톨루엔 용매화물: 203.2 mg의 비정질 화합물 200을 주위 온도에서 7 일 동안 톨루엔 증기에 노출시켰다. 생성된 습윤 분말은 톨루엔 증기하에 100 mbar/주위 온도에서 2 일 동안 부드럽게 건조된 다음, XRPD로 특징분석되었다. XRPD 스펙트럼은 도 18에 제공되고, 피크 목록은 표 X에 제공된다.
에탄올 용매화물: 98.1 mg의 비정질 화합물을 10 mL의 에탄올에 80 ℃에서 용해했다. 용액은 냉각되고 폴리시 여과되어 입자가 없는 용액을 얻었다. 투명한 용액이 80 ℃로 재가열된 다음 교반하에 급속 냉각되었다. 생성된 현탁액이 2 일 동안 -10 ℃에서 교반되었다. 결정이 여과로 단리되고 XRPD로 특징분석되었다. XRPD 스펙트럼은 도 19에 제공되고, 피크 목록은 표 X에 제공된다.
XRPD 특징분석: X-선 회절 패턴이 Stoe Stadi P 회절계(Cu Kα1 방사선 [1.5406 Å], 1차 Ge-단색화장치, Mythen 1K 실리콘 스트립 검출기, 각도 범위 3° 내지 42° 2세타, 스텝폭 0.02° 2세타 및 스텝당 20 초 측정 시간)를 사용하여 투과 기하학에서 주위 조건에서 기록되었다. 샘플을 제조하고 물질의 추가 처리(예를 들어 분쇄 또는 체질) 없이 분석했다. X-선 회절 데이터의 측정 및 평가는 WinXPOW 소프트웨어(STOE & Cie GmbH, Darmstadt, Germany)를 사용하여 수행된다. 각 개별 피크에 대한 위치 오차는 ±0.2° 2세타이다.
전술한 발명은 이해의 명확성을 위해 예시 및 실시예를 통해 어느 정도 상세하게 설명되었지만, 설명 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 따라서, 모든 적합한 수정 및 등가물은 다음 청구범위에 의해 정의된 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주될 수 있다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 개시 내용은 그 전체가 참조로 명시적으로 포함된다.

Claims (34)

  1. 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염의 제조 방법으로서,
    다음 단계를 포함하는 방법:
    (a) 화합물 170, 화합물 181, 팔라듐 촉매, 및 염기 포함 용매계를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계, 여기서 팔라듐 촉매 대 화합물 170의 당량비는 약 0.001:1 내지 0.005:1 미만임; 및
    (b) 하기 반응식에 따라 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 190을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계:
    ,
    여기서 Pd 촉매는 포스핀 리간드 및 적어도 하나의 팔라듐-탄소 결합을 포함하는 팔라듐(II) 종을 포함함,
    여기서:
    (i) 팔라듐-탄소 결합을 생성하는 단편은 하기 화학식의 알릴 유도체이고

    여기서 R6 내지 R10 각각은 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R6 및 R10은 선택적으로 함께 모여 방향족 고리를 포함하는 접합 바이사이클을 형성할 수 있고;
    여기서 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염의 수율은 화합물 170을 기준으로 적어도 50%임.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) 이합체 불순물의 함량은 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 기준으로 0.1 면적% 미만이고, 여기서 이합체 불순물은 하기 구조의 것이고
    ; 그리고
    (b) 알코올 및 케톤 불순물의 조합된 함량은 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 기준으로 0.25 면적% 미만이고, 여기서 알코올 및 케톤 불순물은 하기 구조의 것인 방법
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 반응시켜, 화합물 200, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 형성하는 것을 추가로 포함하고, 상기 반응은 다음 단계를 포함하는 방법:
    (a) 하기 반응식에 따라, 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 용매의 존재하에 환원제 및 염기와 접촉시켜 화합물 200, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 형성하는 단계
    ; 및
    (b) 화합물 200, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 단리하는 단계,
    여기서 화합물 200, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염의 수율은 화합물 170을 기준으로 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 85%이고, 화합물 200, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염의 순도는 적어도 99 면적% 또는 적어도 99.5 면적%임.
  4. 스즈키 커플링 반응에서 부산물 형성을 감소시키는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
    (a) 화합물 170, 화합물 181, 팔라듐 촉매, 용매계 및 염기를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계, 여기서 팔라듐 촉매 대 화합물 170의 당량비는 약 0.001:1 내지 0.005:1 미만임; 및
    (b) 하기 반응식에 따라, 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계:
    ,
    여기서 Pd 촉매는 포스핀 리간드 및 적어도 하나의 팔라듐-탄소 결합을 포함하는 팔라듐(II) 종을 포함함,
    여기서:
    (i) 팔라듐-탄소 결합을 생성하는 단편은 하기 화학식의 알릴 유도체이고

    여기서 R6 내지 R10 각각은 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R6 및 R10은 선택적으로 함께 모여 방향족 고리를 포함하는 접합 바이사이클을 형성할 수 있고;
    여기서:
    (a) 이합체 불순물의 함량은 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 기준으로 0.1 면적% 미만이고, 여기서 이합체 불순물은 하기 구조의 것이고
    ; 그리고
    (b) 알코올 및 케톤 불순물의 조합된 함량은 화합물 190 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 기준으로 0.25 면적% 미만이고, 여기서 알코올 및 케톤 불순물은 하기 구조의 것임
    .
  5. 스즈키 커플링 반응의 수율을 개선하는 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
    (a) 화합물 170, 화합물 181, 팔라듐 촉매, 용매계 및 염기를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계, 여기서 팔라듐 촉매 대 화합물 170의 당량비는 약 0.001:1 내지 0.005:1 미만임; 및
    (b) 하기 반응식에 따라, 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계:
    ,
    여기서 Pd 촉매는 포스핀 리간드 및 적어도 하나의 팔라듐-탄소 결합을 포함하는 팔라듐(II) 종을 포함함,
    여기서:
    (i) 팔라듐-탄소 결합을 생성하는 단편은 하기 화학식의 알릴 유도체이고

    여기서 R6 내지 R10 각각은 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R6 및 R10은 선택적으로 함께 모여 방향족 고리를 포함하는 접합 바이사이클을 형성할 수 있고
    여기서 화합물 170을 기준으로 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염의 수율은 적어도 80% 또는 적어도 85%임.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐-탄소 결합을 생성하는 단편은 하기 화학식의 인데닐인 방법
    , 여기서 R11은 C1-10 알킬임.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 알릴 유도체는 다음으로부터 선택되는 방법:
    (a) R6 내지 R10 각각이 H인 유도체;
    (b) R6이 -CH3이고 R7 내지 R10 각각이 H인 유도체;
    (c) R7이 -CH3이고 R6 및 R8 내지 R10 각각이 H인 유도체;
    (d) R8이 -CH3이고 R6, R7, R9 및 R10 각각이 H인 유도체;
    (e) R6이 -페닐이고 R7 내지 R10 각각이 H인 유도체;
    (f) R7이 -페닐이고 R6 및 R8 내지 R10 각각이 H인 유도체; 및
    (g) 하기 구조의 유도체
    .
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 포스핀 리간드는 하기 화학식의 것인 방법
    ,
    여기서:
    R1 및 R2는 각각 선택적으로 치환된 C1-12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C20 시클로알킬 및 선택적으로 치환된 C5 또는 C6 아릴로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    R3 내지 R5는 각각 H, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 화학식 -O-C1-6 알킬의 알콕사이드 및 화학식 -N(R12)(R13)의 아민(여기서 R12 및 R13은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택됨)으로부터 독립적으로 선택됨.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 포스핀 리간드는 하기 구조의 SPhos인 방법
    .
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Pd 촉매는 다음으로부터 선택되는 방법:
    (a) 무기 또는 유기 반대이온 X를 포함하는 양이온성 팔라듐 종; 및
    (b) 배위된 무기 또는 유기 리간드 X를 포함하는 중성 팔라듐 종.
  11. 제10항에 있어서, X는 할로겐, 카르복실레이트, 설포네이트 및 무기 음이온으로부터 선택되는 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    (a) 카르복실레이트는 CH3C(O)O- 및 tBuC(O)O-로부터 선택되고;
    (b) 설포네이트는 CF3SO3 -, 토실레이트, 베실레이트 및 노실레이트로부터 선택되고; 그리고
    (c) 무기 음이온은 PF6 -, BF4 -, B(C6F5)4 -, NO3 - 및 SO4 2-로부터 선택되는 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, X는 CF3SO3 -인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매는 CF3SO3 - 유기 반대이온을 포함하고, 포스핀 리간드는 SPhos이고, R6 내지 R10 각각은 H인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 용매계는 주로 비양성자성 저분자량 에스테르 용매 및 물을 포함하고, 비양성자성 저분자량 에스테르 용매 대 물의 부피비는 약 1:0.1 내지 약 1:1이고, 반응 혼합물은 약 60℃ 내지 약 80℃로 가열되는 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 181 대 화합물 170의 당량비는 1:1 초과이고, 팔라듐 촉매 대 화합물 170의 당량비는 약 0.001:1 내지 약 0.003:1, 또는 약 0.002:1인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 촉매는 [(SPhos)Pd(알릴)] CF3SO3이고;
    (b) 용매계는 주로 에틸 아세테이트 및 물을 포함하고 여기서 에틸 아세테이트 대 물의 부피비는 약 1:0.1 내지 약 1:1이고; 그리고
    (c) 보로네이트는 하기 구조의 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란인 방법:
    .
  18. 화합물 180, 이의 입체이성질체, 이의 기하이성질체, 이의 호변이성질체 및 이의 염의 제조 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
    (a) 화합물 140, 탄소 촉매 담지 백금/바나듐 촉매, 용매 및 수소를 포함하는 제1 반응 혼합물을 형성하는 단계;
    (b) 하기 반응식에 따라, 제1 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 141을 포함하는 제1 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계
    ;
    (c) 화합물 141, 화합물 90, 팔라듐 촉매, 촉매 리간드, 염기 및 용매를 포함하는 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
    (d) 하기 반응식에 따라 제2 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 180을 포함하는 제2 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계
    ,
    여기서 제1 반응 혼합물 촉매는 Ra-Ni, Ra-Co, Pt/V@C, Co@Chitin, Ni-phen@SiO2 및 Ni-phen@TiO2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 화합물 141의 수율은 화합물 140을 기준으로 적어도 90% 또는 적어도 95%이고, 그리고
    여기서 화합물 180의 수율은 화합물 141을 기준으로 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%이고, 화합물 180의 순도는 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%임.
  19. 화합물 180, 이의 입체이성질체, 이의 기하이성질체, 이의 호변이성질체 및 이의 염의 제조 방법으로서, 다음 단계를 포함하는 방법:
    (a) 화합물 140 및 유기 용매를 포함하는 용매를 포함하는 제1 반응 혼합물을 형성하고; 상기 반응 혼합물을 수소의 존재하에 전이 금속 촉매와 접촉시켜 화합물 141을 포함하는 제1 생성물 혼합물을 형성하는 공정 단계, 여기서 공정은 연속 흐름 공정임
    ;
    (b) 화합물 141, 화합물 90, 팔라듐 촉매, 촉매 리간드, 염기 및 용매를 포함하는 제2 반응 혼합물을 형성하는 단계; 및
    (c) 하기 반응식에 따라, 제2 반응 혼합물을 반응시켜 화합물 180을 포함하는 제2 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계(여기서 LG는 이탈기임)
    ; 및
    (d) 하기 반응식에 따라, 화합물 180을 용매의 존재하에 보릴화제와 반응시켜 화합물 181을 형성하는 단계
    ,
    여기서 화합물 141의 수율은 화합물 140을 기준으로 적어도 90% 또는 적어도 95%이고, 그리고
    여기서 화합물 180의 수율은 화합물 141을 기준으로 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%이고, 화합물 180의 순도는 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%임.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 화합물 141은 제2 반응 생성물 혼합물의 형성 전에 제1 반응 생성물 혼합물로부터 단리되지 않는 방법.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 반응 혼합물 용매 및 제2 반응 혼합물 용매는 각각 주로 극성 비양성자성 용매를 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 제1 반응 혼합물 용매는 주로 테트라히드로푸란을 포함하는 방법.
  23. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2이고 촉매 리간드는 잔트포스 또는 DPEPhos인 방법.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2이고, 촉매 리간드는 잔트포스이고, 염기는 K2CO3이거나; 또는 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2이고; 촉매 리간드는 DPEPhos이고, 염기는 NaOMe인 방법.
  25. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 반응 혼합물 촉매는 Pt/V@C인 방법.
  26. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 반응 혼합물 촉매는 Pd/Al2O3, Pt/Al2O3, Pd/C 또는 Pt/C인 방법.
  27. 적어도 98.5 w/w% 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함하는 조성물,
    ,
    여기서
    (a) 이합체 불순물의 함량은 화합물 190을 기준으로 0.15 면적% 미만이고, 여기서 이합체 불순물은 하기 구조이고
    ; 그리고
    (b) 알코올 및 케톤 불순물의 조합된 함량은 화합물 190을 기준으로 0.35 면적% 미만이고, 여기서 알코올 및 케톤 불순물은 하기 구조임
    .
  28. 제27항에 있어서, 이합체 불순물의 함량은 화합물 190을 기준으로 0.10 면적% 미만인 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 이합체 불순물의 함량은 화합물 190을 기준으로 0.05 면적% 미만인 조성물.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 및 케톤 불순물의 조합된 함량은 화합물 190을 기준으로 0.30 면적% 미만인 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 알코올 및 케톤 불순물의 조합된 함량은 화합물 190을 기준으로 0.25 면적% 미만인 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 알코올 및 케톤 불순물의 조합된 함량은 화합물 190을 기준으로 0.20 면적% 미만인 조성물.
  33. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 99.0 w/w% 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함하는 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 적어도 99.5 w/w% 화합물 190, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함하는 조성물.
KR1020237041740A 2021-05-05 2022-05-03 Btk 억제제 제조 공정 KR20240004918A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP21172180.8 2021-05-05
EP21172180 2021-05-05
EP21181156 2021-06-23
EP21181156.7 2021-06-23
PCT/EP2022/061741 WO2022233801A1 (en) 2021-05-05 2022-05-03 Process for preparing btk inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240004918A true KR20240004918A (ko) 2024-01-11

Family

ID=81927751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237041740A KR20240004918A (ko) 2021-05-05 2022-05-03 Btk 억제제 제조 공정

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20240132508A1 (ko)
EP (1) EP4334311A1 (ko)
JP (1) JP2024517004A (ko)
KR (1) KR20240004918A (ko)
AR (1) AR125788A1 (ko)
AU (1) AU2022269229A1 (ko)
CA (1) CA3216857A1 (ko)
IL (1) IL307819A (ko)
WO (1) WO2022233801A1 (ko)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA111756C2 (uk) 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
CN106661071B (zh) * 2014-06-12 2020-06-09 庄信万丰股份有限公司 络合物
DE102016113090A1 (de) 2016-07-15 2018-01-18 Wavepack Gmbh Vorrichtung zum Verschließen von Versandverpackungen
MX2020012097A (es) 2016-12-15 2021-10-06 Hoffmann La Roche Proceso para preparar inhibidores de tirosina cinasa de bruton (btk).
CN110035820A (zh) 2016-12-19 2019-07-19 豪夫迈·罗氏有限公司 基于含氮生物聚合物的催化剂、其制备方法及其在氢化方法、还原脱卤和氧化中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20240132508A1 (en) 2024-04-25
AU2022269229A1 (en) 2023-10-12
CA3216857A1 (en) 2022-11-10
WO2022233801A1 (en) 2022-11-10
EP4334311A1 (en) 2024-03-13
JP2024517004A (ja) 2024-04-18
IL307819A (en) 2023-12-01
TW202304923A (zh) 2023-02-01
AR125788A1 (es) 2023-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Gabriele et al. Versatile synthesis of (Z)-1-alkylidene-1, 3-dihydroisobenzofurans and 1H-isochromenes by palladium-catalyzed cycloisomerization of 2-alkynylbenzyl alcohols
KR102257159B1 (ko) Btk 억제제 제조 방법
KR20170102887A (ko) 브루톤 티로신 키나제 저해제의 합성
KR20190083377A (ko) TrkA 키나제 저해제로서의 1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아
KR20200092946A (ko) 결정질 리나글립틴 중간체 및 리나글립틴 제조 공정
KR20240004918A (ko) Btk 억제제 제조 공정
TWI838741B (zh) 製備ｂｔｋ抑制劑之製程
EP4249469A2 (en) Novel processes and intermediates for the preparation of soluble guanylate cyclase stimulators
Pan et al. Dioxane-involving reaction for the synthesis of 3-aryl-1-(2-(vinyloxy) ethoxy) isoquinolines catalyzed by AgOTf
Botta et al. A useful methodology for the regioselective deprotection of 1, 3-dibenzyluracils
CN117295730A (zh) 制备btk抑制剂的工艺
EP2697228B1 (en) Cgrp receptor antagonists
EP3984982A1 (en) Method for producing morphinan derivative
EA027287B1 (ru) Способ получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона (варианты), способы получения промежуточных продуктов, способ получения витамина е и ацетата витамина е
EP2630120B1 (en) Diastereoselective preparation of bicyclo[2.2.2]octan-2-one compounds
KR20200092945A (ko) 레날리도마이드의 결정형
WO2019180634A1 (en) Synthesis of oxazinone-containing bicyclic aromatic and heteroaromatic aldehydes
Banerji et al. 1, 3-Dipolar cycloadditions: Part IV 1, 2-Cycloaddition of 1-phenyl-3-oxidopyridinium betaines to electron-deficient alkenes

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination