JP2024517004A - Ｂｔｋ阻害剤を調製するための方法 - Google Patents

Ｂｔｋ阻害剤を調製するための方法 Download PDF

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シュテファン バッハマン，
ルーカス キティル，
セレーナ マリア ファンタジア，
アレック フェテス，
アーサラ ホフマン，
クリスチャン オリバー ケープ，
レネ ルブル，
クルト プンテナー，
パオロ トサッティ，
ジェーソン ダグラス ウィリアムズ，
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エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
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Abstract

ブルトン型チロシンキナーゼ（「ＢＴＫ」）阻害剤化合物２－｛３’－ヒドロキシメチル－１－メチル－５－［５－（（Ｓ）－２－メチル－４－オキセタン－３－イル－ピペラジン－１－イル）－ピリジン－２－イルアミノ］－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－［３，４’］ビピリジニル－２’－イル｝－７，７－ジメチル－３，４，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１－オンを調製するための方法が提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年６月２３日に出願された欧州出願第２１１８１１５６．７号、および２０２１年５月５日に出願された欧州出願第２１１７２１８０．８号の優先権を主張するものであり、これらの内容は、参照によりそれらの全体が援用される。
本開示は、一般に、ブルトン型チロシンキナーゼ（「ＢＴＫ」）阻害剤化合物２－｛３’－ヒドロキシメチル－１－メチル－５－［５－（（Ｓ）－２－メチル－４－オキセタン－３－イル－ピペラジン－１－イル）－ピリジン－２－イルアミノ］－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－［３，４’］ビピリジニル－２’－イル｝－７，７－ジメチル－３，４，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１－オンを調製する方法に関する。本開示はさらに、一般に、前述したＢＴＫ阻害剤化合物、例えば三環式ラクタム化合物の合成における中間体を調製する方法に関する。
以下の構造：
Figure 2024517004000001
のＢＴＫ阻害剤化合物２－｛３’－ヒドロキシメチル－１－メチル－５－［５－（（Ｓ）－２－メチル－４－オキセタン－３－イル－ピペラジン－１－イル）－ピリジン－２－イルアミノ］－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－［３，４’］ビピリジニル－２’－イル｝－７，７－ジメチル－３，４，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１－オン
は、免疫障害、がん、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌の機能障害、および神経障害から選択されるもの等の疾患または障害の治療に有用であるＢＴＫ阻害剤として、米国公表文献、米国特許第２０１３／０１１６２３５Ａ１号から既知である。米国特許第２０１３／０１１６２３５号は、参照によりその全体が本明細書に援用される。２－｛３’－ヒドロキシメチル－１－メチル－５－［５－（（Ｓ）－２－メチル－４－オキセタン－３－イル－ピペラジン－１－イル）－ピリジン－２－イルアミノ］－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－［３，４’］ビピリジニル－２’－イル｝－７，７－ジメチル－３，４，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１－オンについての代替的名称が使用され得るが、示されている化学構造制御である。１つのこのような代替的名称は、（Ｓ）－２－（３’－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（（５－（２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－２’イル）－７，７－ジメチル－２，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１－オンである。米国特許第２０１３／０１１６２３５号の公表文献が、２－｛３’－ヒドロキシメチル－１－メチル－５－［５－（（Ｓ）－２－メチル－４－オキセタン－３－イル－ピペラジン－１－イル）－ピリジン－２－イルアミノ］－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－［３，４’］ビピリジニル－２’－イル｝－７，７－ジメチル－３，４，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１－オンを調製する有用な方法を開示しているが、該方法は、クロマトグラフィーの精製を必要とし、かつ達成される収率が低かった。
２－｛３’－ヒドロキシメチル－１－メチル－５－［５－（（Ｓ）－２－メチル－４－オキセタン－３－イル－ピペラジン－１－イル）－ピリジン－２－イルアミノ］－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－［３，４’］ビピリジニル－２’－イル｝－７，７－ジメチル－３，４，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１－オンを調製する有用な方法は、米国特許第２０１８／０２３０１５５号から、かつＺｈａｎｇ，Ｈ．ら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＧＤＣ－０８５３」、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１８、２２、８、９７８～９９０からさらに知られている。米国特許第２０１８／０２３０１５５号およびＺｈａｎｇの公表文献は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
２－｛３’－ヒドロキシメチル－１－メチル－５－［５－（（Ｓ）－２－メチル－４－オキセタン－３－イル－ピペラジン－１－イル）－ピリジン－２－イルアミノ］－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－［３，４’］ビピリジニル－２’－イル｝－７，７－ジメチル－３，４，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１－オン、およびその中間体化合物を調製する改善された方法への必要性が存在している。例えば、より高い収率、より低い副生成物の存在、またはこれらの組合せを有する、改善された方法への必要性がある。
本開示の一態様は、化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を調製する方法を対象とする。該方法は、化合物１７０、化合物１８１、パラジウム触媒、水を含む溶媒系、および塩基を含む反応混合物であって、パラジウム触媒の、化合物１７０に対する当量比が、約０．００１：１～０．００５：１未満である、反応混合物を形成することを含む。反応混合物は、以下のスキーム：
Figure 2024517004000002
に従って、化合物１９０（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩）を含む反応生成物混合物を形成するように反応させる。
いくつかの態様では、Ｐｄ触媒は、ホスフィンリガンドおよび少なくとも１つのパラジウム－炭素結合を含有するパラジウム（ＩＩ）種を含む。いくつかの態様では、パラジウム－炭素結合を生じさせる断片は、式：
Figure 2024517004000003
（式中、Ｒ６～Ｒ１０のそれぞれは、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、置換されていてもよいＣ６アリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ６およびＲ１０は、任意選択で一緒になって芳香族環を含む縮合二環を形成してもよい）
のアリル誘導体である。いくつかの態様では、化合物１９０（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩）の収率は、化合物１７０に基づいて少なくとも５０％である。
本開示の一態様は、スズキカップリング反応における副生成物形成を低減する方法を対象とする。該方法は、化合物１７０、化合物１８１、パラジウム触媒、水を含む溶媒系、および塩基を含む反応混合物であって、パラジウム触媒の、化合物１７０に対する当量比が約０．００１：１～０．００５：１未満である、反応混合物を形成することと、以下のスキーム：
Figure 2024517004000004
に従って、反応混合物を反応させて、化合物１９０（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩）を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。
いくつかの態様では、Ｐｄ触媒は、ホスフィンリガンドを含有するパラジウム（ＩＩ）種、および少なくとも１つのパラジウム－炭素結合を含む。いくつかの態様では、パラジウム－炭素結合を生じさせる断片は、式：
Figure 2024517004000005
（式中、Ｒ６～Ｒ１０のそれぞれは、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、置換されていてもよいＣ６アリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ６およびＲ１０は、任意選択で一緒になって芳香族環を含む縮合二環を形成してもよい）
のアリル誘導体である。いくつかの態様では、得られた反応生成物混合物中のダイマー不純物の含有率は、化合物１９０（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩）に基づいて０．３面積％未満であり、ここで、ダイマー不純物は、構造：
Figure 2024517004000006
のものである。
いくつかの態様では、得られた反応生成物混合物中の、ケトン不純物とアルコール不純物とを合わせた含有量は、化合物１９０（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩）に基づいて０．２５面積％未満であり、ここで、ケトン不純物とアルコール不純物とは、構造：
Figure 2024517004000007
のものである。
本開示の一態様は、スズキカップリング反応における収率を改善する方法を対象とする。該方法は、化合物１７０、化合物１８１、パラジウム触媒、水を含む溶媒系、および塩基を含む反応混合物であって、パラジウム触媒の、化合物１７０に対する当量比が約０．００１：１～０．００５：１未満である、反応混合物を形成することと、以下のスキーム：
Figure 2024517004000008
に従って、化合物１９０（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩）を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。
いくつかの態様では、Ｐｄ触媒は、ホスフィンリガンドを含有するパラジウム（ＩＩ）種、および少なくとも１つのパラジウム－炭素結合を含む。いくつかの態様では、パラジウム－炭素結合を生じさせる断片は、式：
Figure 2024517004000009
（式中、Ｒ６～Ｒ１０のそれぞれは、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、置換されていてもよいＣ６アリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ６およびＲ１０は、任意選択で一緒になって芳香族環を含む縮合二環を形成してもよい）
のアリル誘導体である。いくつかの態様では、化合物１７０に基づく化合物１９０（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩）の収率は、少なくとも８０％、または少なくとも８５％である。
本開示の一態様は、化合物１８０、その立体異性体、その幾何異性体、その互変異性体またはその塩を調製する方法を対象とする。該方法は、以下のスキーム：
Figure 2024517004000010
に従って、化合物１４０、白金／バナジウム炭素触媒、溶媒、および水素を含む第１の反応混合物を形成することと、第１の反応混合物を反応させて、化合物１４１を含む第１の反応生成物混合物を形成することとを含む。
前記方法は、化合物１４１、化合物９０、パラジウム触媒、触媒リガンド、塩基および溶媒を含む第２の反応混合物を形成することと、以下のスキーム：
Figure 2024517004000011
に従って、第２の反応混合物を反応させて、化合物１８０を含む第２の反応生成物混合物を形成することとをさらに含む。
いくつかの態様では、化合物１４０に基づく化合物１４１の収率は、少なくとも９０％、または少なくとも９５％であり、化合物１４１に基づく化合物１８０の収率は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％であり、化合物１８０の純度は、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である。
本開示の別の態様は、少なくとも９８．５ｗ／ｗ％の化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を含む組成物であって、
Figure 2024517004000012
ここで、
（ａ）ダイマー不純物の含有量が、化合物１９０（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩）に基づいて０．１５面積％未満であり、ここで、ダイマー不純物が、構造
Figure 2024517004000013
のものであり、
（ｂ）アルコール不純物とケトン不純物とを合わせた含有量が、化合物１９０（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩）に基づいて０．３５面積％未満であり、ここで、アルコール不純物とケトン不純物とが、構造
Figure 2024517004000014
のものである、組成物を対象とする。
化合物１４１および１８０の調製の方法を示す。 化合物１４１の調製の方法、および化合物１８０の調製の別の方法を示す。 化合物１４１の調製の方法、および化合物１８０の調製の別の方法を示す。 化合物１８２の調製の方法を示す。 化合物１９０の調製の第１の方法を示す。 化合物１９０の調製の第２の方法を示す。 化合物２００の調製の方法を示す。 化合物１６０および１７０の調製の方法を示す。 化合物１２０、１３０および１６０の調製の方法を示す。 化合物１２０、１２１、１３０および１６０の調製の方法を示す。 化合物１２２、１３０および１６０の調製の方法を示す。 化合物１７０の調製の方法を示す。 化合物１４０の調製の方法を示す。 化合物１５４Ａ、１５３および１４０の調製の方法を示す。 化合物２００の調製の総体的方法を示し、ここで、「Ｃｏｍｐ」は化合物を指す。 実施例１２に記載されている、化合物１４０から化合物１４１を生成する連続プロセシング方法を監視する、画分化した反応器アウトプットからの超高性能液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）測定により評価した、化合物１４１面積％のグラフである。 実施例１２に記載されている、化合物１４０から化合物１４１を生成する連続プロセシング方法を監視する、分留した反応器アウトプットからの超高性能液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）測定により評価した、アゾ＋アゾキシ不純物とダイマー不純物とを合わせた、化合物１４０の面積％のグラフである。 実施例１２に記載されている連続プロセシング方法において観察した、実際の達成した実験アウトプットと比較した、理論的な予測されるスループットのグラフである。 インラインＦＴ－ＩＲおよびオンラインＵＨＰＬＣによるリアルタイム分析を含む、実施例１２に記載している連続プロセシングセットアップの概略図である。Ｐは圧力センサーを示し、Ｔは温度センサーを示す。 実施例１４において得たフェネブルチニブの結晶性エタノール半溶媒和物形態のＸＲＰＤスペクトルである。 実施例１４において得たフェネブルチニブの結晶性エタノール半溶媒和物形態のＸＲＰＤスペクトルである。 実施例１４において得たフェネブルチニブの結晶性エタノール半溶媒和物形態のＸＲＰＤスペクトルである。 表２１、エントリー３において報告した反応条件下での１４１のフロー水素化における異なる触媒の性能を要約しているグラフである。 表２１、エントリー３において報告した反応条件下での化合物１４０の低減における経時的な２種の異なる５％Ｐｔ／Ｃ触媒の性能を要約しているグラフである。 実施例１３に記載しているスケールアップした連続フローにおける規則的間隔でのサンプリングによって得たアミノピリジン１４１溶液の純度のグラフである。 固形物支持体上に堆積され、かつ管型反応器中に収容されている、金属の形態にある固定床触媒を用いた、実施例１３において記載している連続プロセシングセットアップの概略図である。
本発明の一定の実施形態への言及が今や詳細になされることになり、その例が、添付の構造および式において例示される。本発明は列挙されている実施形態と関連して記載されることになるが、それらが、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図されないことが理解されることになる。対照的に、本発明は、特許請求の範囲により定義されている本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替物、修正物および等価物を包含することが意図される。当業者であれば、本発明の実践において使用され得る、本明細書で記載されているものと類似のまたは等価の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、記載されている方法および材料に決して限定されない。定義された用語、用語の用法、記載された技術などが挙げられるがこれらに限定されない組み込まれた文献、特許および類似の材料のうちの１つまたは複数が、本出願とは異なるまたは矛盾する場合、本出願が優先する。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるのと類似のまたは同等の方法および材料が発明の実践または試験において使用できるものの、好適な方法および材料を以下に記載する。本明細書において言及される全ての公開文献、特許出願、特許および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が援用される。
定義
置換基の数を示す場合、用語「１つ以上」は、１つの置換基から可能な最大数の置換、すなわち置換基による１つの水素の置き換えから全ての水素の置き換えまでの範囲を指す。用語「置換基」は、親分子における水素原子を置き換える原子または原子団を示す。用語「置換されている」は、明記された基が１つ以上の置換基を保持することを示す。いずれの基も複数の置換基を有することができ、多様な可能性のある置換基が提供される場合、置換基は独立して選択され、同じである必要はない。用語「非置換である」は、明記された基が置換基を保持しないことを意味する。用語「置換されていてもよい」は、明記された基が非置換であるか、または可能性のある置換基の群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を示すとき、用語「１つ以上」は、１つの置換基から可能な最大数の置換、すなわち置換基による１つの水素の置き換えから全ての水素の置き換えまでを意味する。
本明細書で使用されるとき、「アルキル」は、１～２０個の炭素原子を有する、炭素原子および水素原子のみからなる、一価の直鎖状または分枝状の飽和の炭化水素部分を指す。「低級アルキル」は、１～６個の炭素原子のアルキル基、すなわちＣ１～Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ｎ－ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、例えば１個以上のハロゲンで、置換されていてもよい。
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」は、単環式の環または多環式の環からなる炭素環部分を指す。シクロアルキルは、本明細書で定義されているように、置換されていてもよい。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（すなわち「Ｃｙ」）、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。多環式環構造には、縮合二環式および架橋二環式の、縮合多環式および架橋多環式の、およびスピロ環式の、炭化水素環系、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタンおよびノルボルネンが挙げられる。シクロアルキルは、飽和であってもよく、または部分的に不飽和（例えばシクロアルケニル）であってもよい。
本明細書で使用されるとき、「アリール」は、６～２０個の炭素原子（Ｃ６～Ｃ２０）の一価の芳香族炭化水素基を指す。アリールには、飽和の、部分的に不飽和の環、または芳香族炭素環式環に縮合した、芳香族環を含む二環基が挙げられる。典型的なアリール基には、ベンゼン（フェニル）、置換されたベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２－ジヒドロナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、独立して、本明細書に記載されている１つ以上の置換基で、置換されていてもよい。いくつかの態様では、アリールは、アルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルで置換されていてもよい。
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」は、構造－ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義しているアルキル部分である）の部分を指す。アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「ハロアルキル」は、そこで１つ以上の水素原子が同一のまたは異なるハロゲンで置き換えられた、本明細書で定義されているアルキルを指す。例示的なハロアルキルには、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＣｌ３、－ＣＦ３、ＣＨＦ２などが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を指す。
本明細書で使用されるとき、「アミノ」は、構造－ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ水素である）の部分を指し、「モノアルキルアミノ」は、ＲおよびＲ’のうちの１つが水素でありＲおよびＲ’のうちの他方がアルキルであるような構造を指し、「ジアルキルアミノ」は、ＲおよびＲ’のそれぞれがアルキルであるような構造を指す。
本明細書で使用されるとき、本明細書で使用される「置換されていてもよい」は、非置換であり得る、または特定の基で置換され得る部分を指す。置換基の例には、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「キラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、その一方で、用語「アキラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができる分子を指す。
本明細書で使用されるとき、「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、空間内の原子または基の配置に関しては異なる、化合物を指す。
本明細書で使用されるとき、「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラリティー中心を有し、それらの分子が互いに鏡像でない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、分光特性）、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィー等の高分解能の解析手順下で分離され得る。
本明細書で使用されるとき、「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書において用いられる立体化学的な定義および慣例は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、非対称またはキラルの中心を含有してもよく、したがって、異なる立体異性体形態において存在する。ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、ならびにこれらの混合物、例えばラセミ混合物を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物の全ての立体異性の形態が、本発明の部分を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳが、そのキラル中心についての分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭辞ｄおよびｌ、または、（＋）および（－）は、化合物による平面偏光の回転の特徴を示すために使用され、（－）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄが接頭辞として置かれる化合物は、右旋性である。所定の化学構造の場合、それらが互いに鏡像関係であることを除いて、これらの立体異性体は同一である。特定の立体異性体はまたエナンチオマーと称されることもあり、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と称されることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と称され、これは化学反応またはプロセスにおいて立体選択性または立体特異性がなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」は、２つのエナンチオマーの種の、光学活性を欠く、等モル混合物を指す。エナンチオマーは、キラル分離方法、例えば超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって、ラセミ混合物から分離されてもよい。分離されたエナンチオマー中のキラル中央における立体配置の割り当ては一時的であってもよく、その一方で立体化学の決定が起ころうとし、例えばｘ線の結晶学的データである。
本明細書で使用されるとき、用語「互変異性体」または「互変異性体の形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（また、プロトトロピック互変異性体としても知られる）は、陽子の移動を経た相互変換、例えばケト－エノールおよびイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編による相互変換を含む。
本明細書で使用されるとき、用語「塩」は、酸付加塩と塩基付加塩との両方を指す。「酸付加塩」は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸との、ならびに、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸の種類の有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸メシレート、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸およびサリチル酸との、無機酸と形成された塩を指す。「塩基付加塩」は、有機または無機の塩基で形成されている塩を指す。
本明細書で使用されるとき、「無機塩基」には、一般に、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの各塩が挙げられる。非限定的な例には、ホスフェート、例えばリン酸一水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三カリウム、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸一水素ジアンモニウム、リン酸二水素アンモニウムおよびリン酸トリアンモニウム；アセテート、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウムおよび酢酸アンモニウム；ホルメート、例えばギ酸カリウムおよびギ酸ナトリウム；カーボネート、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸水素ナトリウム；ならびにアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げられる。無機塩基は、単独で使用されてもよく、またはそれらの２種以上の組合せにおいて使用されてもよい。
本明細書で使用されるとき、「有機塩基」には、一般に、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えばピリジン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジンおよびポリアミン樹脂が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「非極性溶媒」は、任意の原子または溶媒上に顕著な部分的荷重のない溶媒であって、極性結合が、それらの部分的な荷重の作用がキャンセルされて外されるような方法において配列される溶媒を指す。非極性溶媒の非限定的な例には、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）、クロロホルム、四塩化炭素およびジエチルエーテルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「非プロトン性溶媒」は、水素を供与しない溶媒を指す。本明細書で使用されるとき、「極性非プロトン性溶媒」は、高い誘電率および高い双極子のモーメントを有して酸性水素を欠く、溶媒を指す。極性非プロトン性溶媒の非限定的な例には、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、メチルテトラヒドロフラン（「Ｍｅ－ＴＨＦ」）、酢酸エチル（「ＥＡ」）、アセトン、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、シクロプロピルメチルエーテル（「ＣＰＭＥ」）、石油エーテル、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（「ＮＭＰ」）、トリフルオロトルエン、クロロベンゼン、アニソールおよびジメチルスルホキシドが挙げられる。いくつかの態様では、非プロトン性溶媒は、低分子量エステルである。非プロトン性低分子量エステル溶媒の非限定的な例には、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ｉ－プロピル、酢酸ｉ－ブチル、プロピレンブリコールメチルエーテルアセテート、モノエチルエーテルアセテート、およびこれらの組合せが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「極性プロトン性溶媒」は、酸素原子または窒素原子に結合している不安定水素を有する溶媒を指す。極性プロトン性溶媒の非限定的な例には、ギ酸、ｎ－ブタノール、ｉ－プロパノール、ｎ－プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸および水が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「溶媒」は、非極性溶媒、非プロトン性溶媒、極性プロトン性溶媒、およびこれらの組合せを指す。
本明細書で使用されるとき、「パラジウム触媒」は、化学物質化合物の、商業的に許容される収率および変換率における生成物化合物への、速度および変換率に影響を及ぼす、任意のパラジウム触媒を指す。いくつかの態様では、本明細書で記載されているパラジウム触媒化反応は、ゼロ価のパラジウム種（Ｐｄ（０））を必要とする。例示的な触媒的に活性な（Ｐｄ（０））種は、（例えば、市販のＰｄ（０）錯体、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２として、または類似のＰｄ（０）錯体として）直接適用されてもよく、またはリガンドおよび／または塩基のいずれか（例えば、ＫＯｔＢｕ、ＫＯＨ、ＮａＯＡｃ、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、ヒューニッヒ塩基、ＮＥｔ３、ＮＰｒ３）との組合せにおけるパラジウム源から形成されてもよい。いくつかの態様では、パラジウム触媒は、パラジウム（ＩＩ）種を含む。いくつかの実施形態では、触媒は、リガンドをさらに含む。いくつかの実施形態では、リガンドはホスフィンリガンドである。いくつかの態様では、パラジウム源は、非排他的列挙：［ＰｄＣｌ（Ｘ）］２（Ｘ＝例えばアリル、シンナミルまたはクロチル）、［ＰｄＣｌ（Ｘ）ＰＲ３］（Ｒ＝アルキルまたはアリール）、［Ｐｄ（Ｘ）（Ｙ）］（Ｙ＝例えばシクロペンタジエニルまたはｐ－シミル）、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＺ２（Ｚ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｐｄ２Ｚ２（ＰＲ３）２またはＰｄ（ＴＦＡ）２から選択される。いくつかの態様では、触媒パラジウム種は、非排他的列挙：［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ベンゾニトリル）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、ＰｄＢｒ２、Ｐｄ（ＴＦＡ）２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）４（ＢＦ４）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２およびＰｄ（ＰＰｈ３）４から選択される。いくつかのこのような態様では、パラジウム源はＰｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＯＡｃ）２である。いくつかの実施形態では、パラジウム源はＰｄ（ＰＣｙ３）２である。いくつかの他の態様では、触媒パラジウム種は、上に記載されている等のパラジウム源、および１種または複数のリガンドから、インサイチュで形成することができる。リガンドの非限定的な例には、ＤＰＰＦ、ＤＴＰＢＦ、ＢＩＮＡＰ、ＤＰＰＥ、ＤＰＰＰ、ＤＣＰＥ、ＲｕＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ＡＰｈｏｓ（ａｍｐｈｏｓ）、ＣＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ、Ｍｅ４ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ、ネオペンチル（ｔ－Ｂｕ）２Ｐ、（ｔ－Ｂｕ）２ＰＭｅ、（ｔ－Ｂｕ）２ＰＰｈ、ＰＣｙ３、ＰＰｈ３、キサントホスおよびＮ－キサントホス、ＤＰＥＰｈｏｓが挙げられる。いくつかの態様では、リガンドはリン酸アリールである。いくつかの態様では、リガンドは、ＸＰｈｏｓ、キサントホスまたはＤＰＥＰｈｏｓである。特定の態様では、リガンドは、ＸＰｈｏｓ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル）、キサントホス（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）、または以下の構造：
Figure 2024517004000015
のＤＰＥＰｈｏｓ（オキシジ－２，１－フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）である。いくつかの態様では、触媒は、パラジウム（ＩＩ）種、ホスフィンリガンド、および少なくとも１種のパラジウム炭素結合を含む。例えば、触媒は、無機または有機対イオンＸを含むカチオン性パラジウム種；および配位されている無機または有機リガンドＸを含む中性パラジウム種から選択され得る。Ｘは、ハロゲン；カルボキシレート、例えば、限定するものではないがＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ｔＢｕＣ（Ｏ）Ｏ－またはＣＦ３Ｃ（Ｏ）Ｏ－；スルホネート、例えば、限定するものではないが、トリフレート（ＣＦ３ＳＯ３ －）、トシレート、ベシレートまたはノシレート；または無機アニオン、例えば、限定されるものではないが、ＰＦ６ －、ＢＦ４ －、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４ －、ＮＯ３ －またはＳＯ４ ２－であってもよい。いくつかの態様では、Ｐｄ触媒は、中性またはカチオン性であり、対イオンをさらに含んでもよい。いくつかの態様では、触媒は、［（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（アリル）］ＣＦ３ＳＯ３、［（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（アリル）］ＣＨ３ＣＯ２、［（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（アリル）］ＮＯ３、［（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］、［（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ］、［（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（アリル）］ＰＦ６または［（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（アリル）］ＣＦ３ＣＯ２である。いくつかの他の態様では、触媒源は、予形成された触媒である。予形成された触媒の非限定的な例には、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２、ビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２Ｃｌ２、Ｐｄ［Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）３］２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（ＰＰｈ３）２およびＰｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２が挙げられる。いくつかのこのような態様では、予形成された触媒はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である。いくつかのさらなる態様では、触媒源または予形成された触媒は、溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルムまたはアセトニトリルと複合し得る。このような錯体の非限定的な例には、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２・ＡＣＮが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「ホウ素化試薬」は、ボロン酸アリールを形成するためのハロゲン化アリールとの架橋カップリングが可能である任意のホウ素化試薬を指す。ホウ素化試薬の例には、テトラヒドロキシボロン、カテコールボラン、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、４，６，６－トリメチル－１，３，２－ジオキサボリナン、ジイソプロピルアミンボラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、ビス（カテコラト）ジボロン、ビス（ヘキシレングリコラト）ジボロン、ビス（ピナコラート）ジボロン、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、ビス（２，４－ジメチルペンタン－２，４－グリコラト）ジボロン、フェニルボロン酸、ジイソプロピルメチルボランおよびメチルボロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「還元剤」は、電子を供与する化合物を指す。還元剤の非限定的な例には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウム水酸化物、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、テトラヒドロホウ酸ナトリウム、テトラヒドロホウ酸カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリクロロシラン、トリフェニルホスファイト、トリエチルシラン、トリメチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ジボラン、ジエトキシメチルシラン、ジイソブチルアルミニウム水和物、ジイソプロピルアミノボラン、アルミニウムリチウム水酸化物およびトリエチル水素化ホウ素リチウムが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「保護基」は、中間体の遠隔官能性（例えば、第一級または第二級アミン）の保護のために使用される基を指す。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて多様となる。好適なアミノ保護基としては、アセチルトリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
本明細書におけるいくつかの実施形態は、ＨＰＬＣにより測定された面積％を用いる（例えば、所望の化合物の、または望ましくない化合物の）純度または含有量を指す。面積％を評価するＨＰＬＣの好適な方法は、当業者に既知であり、例えば本開示の実施例６～９で用いられた方法、および分析方法の章で詳細に記載されている方法が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「優勢な」および「優勢に」は、重量、容積、モル、当量、ｖ／ｗ％、ｗ／ｗ％、ｗ／ｖ％またはｖ／ｖ％基準のうちのいずれかにおいて、５０％超、少なくとも７５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．９％を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「非晶質」または「非晶質形態」は、物質、成分または生成物が、例としてはＸＲＰＤにより決定して、本質的に結晶性でないことを示す。一定の態様では、物質の非晶質形態を含むサンプルは、他の非晶質形態および／または結晶性形態を本質的に含まなくてもよい。
本明細書で使用されるとき、用語「結晶性」および「結晶」は、単一成分もしくは多成分の結晶形態、例えば化合物の多形体；または溶媒和物、水和物、包接化合物、共結晶、化合物の塩もしくはそれらの多形体を含むがこれらに限定されない化学的化合物の結晶性固形物形態を指す。本明細書における用語「結晶形態」および関連する用語は、多形体、溶媒和物、水和物、共結晶および他の分子錯体、ならびに塩、塩の溶媒和物、塩の水和物、塩の他の分子錯体およびそれらの多形体が挙げられるが、これらに限定されない、所与の物質の多様な結晶性の改質を指す。物質の結晶形態は、当技術分野で既知の多数の方法によって得られ得る。このような方法には、溶融再結晶化、溶融冷却、溶媒再結晶化、例えばナノ細孔またはキャピラリーにおける限定された空間における再結晶化、表面もしくはテンプレート上での、例えばポリマー上での再結晶化、添加剤の存在下での再結晶化、例えば共結晶対抗分子、脱溶媒和、脱水和、急速蒸留、急速冷却、緩慢冷却、蒸気拡散、昇華、研磨および溶媒滴研磨が挙げられるが、これらに限定されない。
結晶形態および非晶質形態を特徴づける技術は、当技術分野で既知であり、熱重量分析（「ＴＧＡ」）、示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）、Ｘ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）、単結晶Ｘ線解析測定、振動分光法、例えばＩＲ分光法およびラマン分光法、固形物核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）、光学顕微鏡、ホットステージ光学顕微鏡、走査電子顕微鏡（「ＳＥＭ」）電子線結晶学および定量分析、粒径分析（「ＰＳＡ」）、表面積分析、可溶度研究および溶解研究が挙げられるが、これらに限定されない。
化合物１９０の調製
本発明のいくつかの態様では、化合物１９０、その立体異性体、その幾何異性体、その互変異性体およびその塩は、以下の反応スキーム：
Figure 2024517004000016
に従って、化合物１７０および１８１から調製され得る。
いくつかの態様では、化合物１９０（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩）は、図５Ａにおいて、かつ図５Ｂにおいて描写される方法に従って調製され得る。
化合物１９０（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩）は、化合物１７０、化合物１８１、パラジウム触媒、水を含む溶媒系および塩基を含む反応混合物から調製され、反応混合物を反応させて、化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を含む反応生成物混合物を形成する。いくつかの実施形態では、溶媒系は、極性非プロトン性溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、エステル、例えば低分子量エステルである。一定の実施形態では、溶媒系は、低分子量エステル、例えば酢酸の低級アルキルエステルを含む。いくつかの実施形態では、低分子量エステルは、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルである。一定の実施形態では、溶媒系は、水および酢酸エチルを含む。本明細書で提供されている方法のいくつかの実施形態では、水、およびエステル、例えば低分子量エステルを含む溶媒系の使用は、異なる溶媒系を使用する方法よりも、化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を、より高い収率において、またはより低いレベルの不純物を伴って、またはその両方において生成する。
いくつかの実施形態では、反応混合物中、化合物１８１の、化合物１７０に対する当量比は、１：１超、１：１超～約１．５：１、約１．０１：１、約１．０５：１、約１．１：１、約１．１５：１、約１．２：１、約１．２５：１、約１．３：１、約１．３５：１、約１．４：１、約１．４５：１、または約１．５：１、およびそれらから生成される任意の範囲である。
パラジウム触媒は、本明細書の他の箇所で記載されているパラジウム触媒であってよい。いくつかの特定の態様では、Ｐｄ触媒は、ホスフィンリガンドを含有するパラジウム（ＩＩ）種および少なくとも１つのパラジウム－炭素結合を含む。いくつかの態様では、パラジウム－炭素結合を生じさせる断片は、式：
Figure 2024517004000017
（式中、Ｒ６～Ｒ１０のそれぞれは、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、置換されていてもよいＣ６アリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ６およびＲ１０は、任意選択で一緒になって芳香族環を含む縮合二環を形成してもよい）
のアリル誘導体である。アリル誘導体のいくつかの特定の態様では、Ｒ６～Ｒ１０のそれぞれはＨであり；Ｒ６は－ＣＨ３であり、Ｒ７～Ｒ１０のそれぞれはＨであり；Ｒ７は－ＣＨ３であり、Ｒ６およびＲ８～Ｒ１０のそれぞれはＨであり；Ｒ８は－ＣＨ３であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれはＨであり；Ｒ６は－フェニルであり、Ｒ７～Ｒ１０のそれぞれはＨであり；またはＲ７は－フェニルであり、Ｒ６およびＲ８～Ｒ１０のぞれぞれはＨである。
いくつかの態様では、Ｒ６およびＲ１０は、それらが結合されている原子と一緒になって、芳香族環を含む縮合二環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ１０は、それらが結合されている原子と一緒になって、フェニル環への５員の炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの２つはＨであり、残りはＣ１～１０アルキルである。
例えば、いくつかの態様では、パラジウム－炭素結合を生じさせる断片は、式：
Figure 2024517004000018
（式中、Ｒ１１は、Ｃ１～１０アルキルである）
のインデニルである。
いくつかの特定の態様では、構造：
Figure 2024517004000019
のアリル誘導体である。
いくつかの態様では、ホスフィンリガンドは、式：
Figure 2024517004000020
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１～１２アルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ２０シクロアルキル、および置換されていてもよいＣ５もしくはＣ６アリール；またはＣ１～４アルキル、およびＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択される）
のものである。いくつかの態様では、Ｒ３～Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、式－Ｏ－Ｃ１～６アルキルのアルコキシド、および式－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、ＨおよびＣ１～６アルキルから選択される）のアミンから選択される）
からなる群から選択される。いくつかの態様では、Ｒ３～Ｒ５は、それぞれ独立して、－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、ＨおよびＣ１～４アルキルから選択される。いくつかの態様では、ホスフィンリガンドは、以下の構造：
Figure 2024517004000021
を有するＳＰｈｏｓである。
いくつかの態様では、Ｐｄ触媒は、無機または有機対イオンＸを含むカチオン性パラジウム種；および配位された無機または有機リガンドＸを含む中性パラジウム種から選択される。このような態様では、Ｘは、ハロゲン、カルボキシレート、スルホネートおよび無機アニオンから選択され得る。このような態様では、カルボキシレートは、本明細書の他の箇所で定義されているものであってよく、例えばＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ｔＢｕＣ（Ｏ）Ｏ－、またはＣＦ３Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。このような態様では、スルホネートは、本明細書の他の箇所で定義されているものであってよく、例えばトリフレート（ＣＦ３ＳＯ３ －）、トシレート、ベシレートまたはノシレートである。このような態様では、無機アニオンは、本明細書の他の箇所で定義されているものであってよく、例えばＰＦ６ －、ＢＦ４ －、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４ －、ＮＯ３ －およびＳＯ４ ２－である。一態様では、ＸはＣＦ３ＳＯ３ －である。
いくつかの態様では、Ｐｄ触媒は、中性またはカチオン性である。一定の実施形態では、触媒は、対イオン、例えばアニオン性対イオンをさらに含むカチオン性触媒をさらに含む。いくつかの態様では、触媒は、［（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（アリル）］ＣＦ３ＳＯ３、［（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（アリル）］ＣＨ３ＣＯ２、［（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（アリル）］ＮＯ３、［（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］、［（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ］、［（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（アリル）］ＰＦ６および［（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（アリル）］ＣＦ３ＣＯ２からなる群から選択される。一態様では、触媒は、［（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（アリル）］ＣＦ３ＳＯ３である。
パラジウム触媒の、化合物１７０に対する当量比は、約０．００１：１、約０．００１５：１、約０．００２：１、約０．００２５：１、約０．００３：１、約０．００４：１、約０．００４５：１、約０．００５：１、約０．００６：１、約０．００７：１、約０．００８：１、約０．００９：１、または約０．０１：１、およびそれらから生成される任意の範囲、例えば約０．００１：１～約０．０１：１、約０．００１：１～０．０５：１未満、約０．００１：１～約０．００４５：１、または約０．００１：１～約０．００３：１である。
いくつかの態様では、反応混合物塩基は無機塩基である。いくつかの特定の態様では、塩基は、Ｋ３ＰＯ４またはＫ２ＨＰＯ４である。
いくつかの態様では、反応混合物溶媒系は、水、および本明細書の他の箇所で定義されている少なくとも１種の非プロトン性溶媒を含む、それらを優勢に含む、それらから本質的になる、またはそれらからなる。非プロトン性溶媒の、水に対する容積比は、約１：０．０５、約１：０．１、約１：０．５、約１：１、約１：１．５、または約１：２、およびそれらから生成される任意の範囲、例えば約１：０．０５～約１：２、または約１：０．１～約１：１である。いくつかの特定の実施形態では、非プロトン性溶媒はエステルである。一定の実施形態では、非プロトン性溶媒は、低分子量エステル、例えば酢酸のエステルであり、Ｃ１～６アルキル、例えばＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、エステルは、酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルである。いくつかの特定の態様では、溶媒系は、水および酢酸エチルを含み、水および酢酸エチルを優勢に含み、水および酢酸エチルから本質的になり、または水および酢酸エチルからなる。いくつかの態様では、反応混合物中の溶媒系容積の、化合物１７０に対する比は、２０：１Ｌ／ｋｇ未満、約５：１Ｌ／ｋｇ、約７．５：１Ｌ／ｋｇ、約１０：１Ｌ／ｋｇ、約１２．５：１Ｌ／ｋｇ、約１５：１Ｌ／ｋｇ、約２０：１Ｌ／ｋｇ、約２５：１Ｌ／ｋｇ、または約３０：１Ｌ／ｋｇ、およびそれらの範囲、例えば約５：１～約３０：１Ｌ／ｋｇ、約５：１～約２０：１Ｌ／ｋｇ、約５：１～約１５：１Ｌ／ｋｇ、または約７．５：１～約１２．５：１Ｌ／ｋｇであってもよい。一定の実施形態では、水およびエステル（例えば酢酸エチル）を含む溶媒系の使用は、他の溶媒系の使用と比較して、より高い生成物収率、またはより低い量の不純物、またはその両方をもたらす。いくつかの実施形態では、酢酸エチルの、水に対する比は、約１：０．１～約１：１、または約１：０．１～約１：０．８、または約１：０．１～約１：０．５、または約１：０．１～約１：０．３である。
いくつかの態様では、触媒は、［（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（アリル）］ＣＦ３ＳＯ３であり、該溶媒系は酢酸エチルおよび水を優勢に含み、ここで、酢酸エチルの、水に対する容積比は、約１：０．１～約１：１（例えば約１：０．３）であり、ボロネートは、構造：
Figure 2024517004000022
の４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランである。
いくつかの実施形態では、化合物１９０を形成するための反応温度は、約４０℃超、約５０℃超、約６０℃超、約７０℃超、または約４０℃から約８０℃の間、約５０℃から約８０℃の間、約６０℃から約８０℃の間、約６５℃から約７５℃の間であり、約６０℃であり、約７０℃であり、または約８０℃である。いくつかの実施形態では、反応温度は、約７０℃である。いくつかの実施形態では、溶媒系は酢酸エチルおよび水を含み、かつ約７０℃の温度が用いられる。
反応は、化合物１７０のＨＰＬＣによる面積％濃度が、２未満、１未満、０．５未満、または０．１未満であるときに、完了したとみなされる。いくつかの実施形態では、反応は、化合物１７０のＨＰＬＣによる面積％濃度が、０．５未満、または検出不能であるときに、完了したとみなされる。完了までの反応時間は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、または約１２時間であってよい。いくつかの態様では、完了までの反応時間は、５時間未満、例えば２時間未満、または３時間未満である。いくつかの実施形態では、反応時間は、約１時間、または約２時間である。
理論に束縛されることを望むわけではないが、本明細書に記載されている溶媒系と触媒と温度との組合せは、他の組合せよりも短い反応時間へと至らせ得る。例えば、いくつかの実施形態では、ホスフィンリガンドを含有するパラジウム（ＩＩ）種および少なくとも１つのパラジウム炭素－結合を含む触媒と、水およびエステル（例えば低分子量エステル、例えば酢酸エチル）を含む溶媒系と、約６０℃から約８０℃の間（例えば約６５℃から約７５℃の間、例えば約７０℃）の反応温度との組合せは、他の条件と比較すると、化合物１９０、またはその塩の、より短い時間の期間（例えば５時間未満、３時間未満、または２時間未満）におけるより高い収率での、またはより少ない不純物での、またはその両方での、生成へと至らせ得る。
本発明のいくつかの態様では、化合物１９０（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩）を生成する方法は、１つ以上の精製工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の精製工程は、１種以上の水性洗浄、例えば２種の水性洗浄、または３種の水性洗浄を含む。一定の実施形態では、１つ以上の精製工程は、水性塩基洗浄に続く水性Ｎ－アセチル－システイン洗浄、次いで水性洗浄を含む。一定の実施形態では、追加の精製工程、例えば濾過が含まれる。
いくつかのこのような態様では、反応生成物混合物の温度は、約１０℃～約３５℃、または約１５℃～約３０℃、または約１５℃～約２５℃（例えば約２０℃）に調製されてよく、かつ約３ｗｔ．％、約５．５ｗｔ．％、約６ｗｔ．％、または約９ｗｔ．％、およびそれらの範囲、例えば約３ｗｔ．％～約９ｗｔ．％のＮ－アセチル－Ｌ－システイン濃度を有する水性Ｎ－アセチル－Ｌ－システインと、激しく撹拌しながら合わされてよい。Ｎ－アセチル－Ｌ－システインの、化合物１９０に対する重量比は、約１：５～約１：２５、または約１：１０～約１：２０、または約１：１５であってよい。水性Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン容積（例えば約３ｗｔ．％～約９ｗｔ．％の水性Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン）の、化合物１９０重量に対する比は、約１Ｌ／ｋｇ、約２Ｌ／ｋｇ、または約３Ｌ／ｋｇ、およびそれらの範囲、例えば約１Ｌ／ｋｇ～約３Ｌ／ｋｇであってよい。水性Ｎ－アセチル－Ｌ－システインとの激しい撹拌に続いて、いくつかの実施形態では、追加の有機溶媒が激しく撹拌しながら添加される。追加の有機溶媒は、反応物中に存在する同じ有機溶媒、例えば低分子量エステル、例えば酢酸エチルであってもよい。いくつかの実施形態では、追加の有機溶媒の、化合物１９０重量に対する比は、約１：３～約１：１、または約１：２～約１：１、または約１：２．５である。水性層は分離され、化合物１９０を含む有機層が回収される。有機層は、任意選択で塩基溶液とさらに合わされてよく、ここで、塩基の濃度は、約３ｗｔ．％～約７ｗｔ．％、または約５ｗｔ．％であってよい。いくつかの実施形態では、塩基は重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）である。一定の実施形態では、塩基溶液容積の、化合物１９０重量に対する比は、約０．５Ｌ／ｋｇ、約１Ｌ／ｋｇ、約１．５Ｌ／ｋｇ、約２Ｌ／ｋｇ、または約２．５Ｌ／ｋｇ、およびその範囲、例えば約０．５Ｌ／ｋｇ～約２．５Ｌ／ｋｇであってもよい。このような態様では、水性層は分離され、化合物１９０を含む有機層が回収される。化合物１９０を含む有機層は、いくつかの実施形態では、追加の洗浄工程、例えば水洗浄を受けてもよい。いくつかの実施形態では、化合物１９０を含む有機層は、激しい撹拌下、水と合わされる。一定の実施形態では、水容積の、化合物１９０重量に対する比は、約０．５Ｌ／ｋｇ、約１Ｌ／ｋｇ、約２Ｌ／ｇ、約３Ｌ／ｋｇ、または約４Ｌ／ｋｇ、またはその範囲、例えば約０．５Ｌ／ｋｇ～約４Ｌ／ｋｇ、または約１Ｌ／ｋｇ～約３Ｌ／ｋｇ、または約２Ｌ／ｋｇであってもよい。このような態様では、水性層は分離され、化合物１９０を含む有機層が回収される。いくつかの態様では、化合物１９０を含む多種の有機層のうちのいずれかは、活性炭と接触されてよく、このような濾過は、炭床を通じる、または有機相中で活性炭を懸濁させて続いて炭分離によって、かつ濾過または遠心分離による除去による。一定の実施形態では、化合物１９０の立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩が生成され、化合物１９０の量に対してなされる全ての比較および／または比は、代わりに、化合物１９０の立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩の量に対する。
化合物１９０は、ワークアップ工程からの、反応生成物混合物から、または化合物１９０を含む有機層から、任意選択で単離されてもよい。このような単離には、例えば、１つ以上の溶媒スワップ、蒸留、および／または結晶化の各工程が挙げられ得る。いくつかのこのような態様では、化合物１９０を含む回収された有機層は、溶媒スワップ工程によりプロセシングされてもよく、ここで、非プロトン性溶媒は、本明細書の他の箇所に記載されている極性プロトン性溶媒のためにスワッピングされてもよい。いくつかの態様では、極性プロトン性溶媒はアルコールである。いくつかのこのような態様では、極性プロトン性溶媒はエタノールである。いくつかのこのような態様では、溶媒スワップは、化合物１９０を含む組成物の容積を真空蒸留によって低減することにより行われてよく、化合物１９０を含む低減された容積は、極性プロトン性溶媒で希釈されてよい。例えば、化合物１９０を含む低減された容積は、１：６、１：５、１：４、１：３、もしくは１：２の比、またはそれらの中の任意の範囲、例えば１：６～１：１、または１：５～１：４、または約１：４．５の比において、極性プロトン性溶媒で希釈されてもよい。いくつかの実施形態では、極性プロトン性溶媒の容積の、化合物１９０重量に対する比は、約２０Ｌ／ｋｇ、１５Ｌ／ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ、５Ｌ／ｋｇ、またはその中の範囲、例えば約２０Ｌ／ｋｇ～約５Ｌ／ｋｇ、または約１５Ｌ／ｋｇ～約５Ｌ／ｋｇであり、または約１０Ｌ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、極性プロトン性溶媒は、化合物１９０を含む低減された容積に添加され、化合物１９０ １ｋｇ当たり約２０～約５Ｌの溶媒、または化合物１９０ １ｋｇ当たり約８～約１２Ｌの溶媒の、総溶媒容積へと添加されて、化合物１９０の希釈済み溶液を生成する。希釈済み混合物は、任意選択で、本明細書に記載されている活性炭で処理されてもよい。精製済み化合物１９０の溶液の容積は、低減され容積、例えば約３～約１３Ｌ、約３～約７Ｌ、約６～約１０Ｌ、または約７～約９Ｌの、化合物１９０ １ｋｇ当たりの溶媒へと、蒸留によって低減されてよい。極性プロトン性溶媒（エタノール）の希釈および蒸留の工程は、１回以上繰り返されてもよい。いくつかの実施形態では、極性プロトン性溶媒の希釈および蒸留の工程は、残っている非プロトン性溶媒の含有量が、１０％ｗ／ｗ未満、または８％ｗ／ｗ未満、または６％ｗ／ｗ未満、または４％ｗ／ｗ未満であるまで、１回以上実施される。いくつかの実施形態では、本明細書における方法は、化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を結晶化することをさらに含む。このような結晶化は、例えば、本明細書に記載されている溶媒スワップおよび／または蒸留の工程に続く。化合物１９０の溶液は、例えば２５℃未満に冷却されて、精製済み化合物１９０を結晶化してもよい。いくつかの実施形態では、溶液は、約７０℃～約８０℃、例えば約７５℃に冷却され、次いで約０℃～約１０℃、例えば約５℃に冷却される。精製済み化合物１９０結晶は、例えば濾過または遠心分離によって回収され、乾燥されて、精製済み乾燥化合物１９０結晶、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を得る。いくつかの実施形態では、化合物１９０の溶液は、化合物１９０の結晶で播種されて、結晶化を促進する。いくつかの実施形態では、種結晶が、固形物組成物として（例えば乾燥した結晶として、または本質的に乾燥した結晶として、または５％未満もしくは１％未満の溶媒を含む結晶として）添加される。他の実施形態では、化合物１９０の溶液は、プロトン性溶媒中、化合物１９０の懸濁液で播種されて、結晶化を促進する。いくつかのこのような実施形態では、懸濁液は、プロトン性溶媒（例えばアルコール、例えばエタノール）中、約２．５重量％～約１０重量％、または５重量％～約８重量％の化合物を含む。一定の実施形態では、溶液は、約７０℃～約８０℃、例えば約７５℃の温度にて播種され、次いで、播種済み溶液は、約０℃～約１０℃、例えば約５℃に冷却されて、結晶を生成する。いくつかの実施形態では、冷却された溶液は、少なくとも５時間、少なくとも７時間、少なくとも９時間、少なくとも１１時間、または例えば５時間から１５時間の間撹拌され、次いで結晶が単離される。化合物１９０結晶は、濾過または遠心分離によって回収されて、冷たいＣ１～４アルコールおよび／または水で洗浄されてもよい。いくつかのこのような態様では、結晶は、アルコール、水／アルコールで（例えば、１：１ｖ／ｖ比で）、次いでアルコールで洗浄されてもよい。いくつかのこのような態様では、アルコールはメタノールである。洗浄済み化合物１９０結晶は、例えば約３０℃～約７０℃（例えば約３５℃～約６５℃、または約４５℃～約５５℃）の温度にて、かつ約２～１０ミリバールの真空にて、減圧下で乾燥されてもよい。
化合物１７０に基づく化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩の収率は、少なくとも８０％、少なくとも８５％、または少なくとも９５％である。いくつかの実施形態では、収率は少なくとも９１％である。いくつかの実施形態では、収率は少なくとも９３％である。一定の実施形態では、収率は少なくとも９６％である。いくつかの実施形態では、化合物１９０の純度は、ＨＰＬＣにより、少なくとも９９面積％、少なくとも９９．５面積％、少なくとも９９．６面積％、少なくとも９９．７面積％、少なくとも９９．８面積％、または少なくとも９９．９面積％である。いくつかの実施形態では、化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩の含有量は、少なくとも９８．５％ｗ／ｗ、少なくとも９９％ｗ／ｗ、または少なくとも９９．５％ｗ／ｗである。以下に描写されるダイマー不純物の含有量は、本開示に従ったＨＰＬＣにより測定して０．１５面積％未満、０．１面積％未満、０．０５面積％未満であり、または検出不能である。いくつかの実施形態では、以下に描写されるダイマー不純物の含有量は、０．２９％ｗ／ｗ未満、または０．２５％ｗ／ｗ未満、または０．２％ｗ／ｗ未満、または０．１５％ｗ／ｗ未満、または０．１％ｗ／ｗである。いくつかの実施形態では、以下に描写されるケトン不純物とアルコール不純物との合わされた含有量は、ＨＰＬＣにより測定して０．３面積％未満、０．２５面積％未満、０．２面積％未満、０．１５面積％未満、０．１面積％未満、０．０５面積％未満、０．０５面積％以下であり、または検出不能である。一定の実施形態では、面積％は、本開示によるＨＰＬＣ方法を用いて評価される。
本開示の触媒系は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２触媒を利用する先に開示された触媒系と比較して、化合物１７０と化合物１８１とのカップリングのためにはるかにより高い活性を提示して、化合物１９０をもたらす。より高い活性は、約１ｍｏｌ％の先に開示された充填量と比較して、化合物１７０に基づいて約０．１ｍｏｌ％または約０．２ｍｏｌ％（０．００１当量または約０．００２当量）ほど低い触媒充填量をもたらす。改善された触媒系は、本明細書に記載されてきたように、かつ実施例に例示されているように、より高い収率およびより低い副生成物の不純物という利点を有する。例えば、いくつかの実施形態では、本触媒系は、少なくとも９０％、または少なくとも９３％の、化合物１７０に基づく化合物１９０収率をもたらし、かつ０．１５面積％未満、または０．１５面積％、または０．１面積％未満、または検出不能なダイマー不純物含有量をもたらす。本明細書に記載されている改善された触媒系を使用した、増大した収率および低減した不純物のプロファイルは、例えば１００ｇ超の出発物質１７０、例えば少なくとも１００ｇ、少なくとも２５０ｇ、少なくとも５００ｇ、少なくとも７５０ｇ、少なくとも１ｋｇ、または少なくとも２ｋｇの化合物１７０を使用したときに、特により高いバッチサイズに反映され得る。化合物１９０を生成する先に記載された方法では、増大するバッチサイズ（例えば５０ｇ～０．７５ｋｇの出発物質１７０）は、得られた化合物の収率における低下をもたらす。そのため、一定の態様では、本発明で記載されている触媒系は、より大きいバッチサイズの化合物１９０（例えば、少なくとも１ｋｇ、または少なくとも５ｋｇ、または少なくとも５０ｋｇ、または少なくとも１００ｋｇ、または少なくとも１５０ｋｇ、または約１７５ｋｇ、例えば１６０～１８５ｋｇ）を調製するときに、有利にも、より少ないレベルの不純物、例えばダイマー、アルコールおよびケトンの各不純物を伴う、より高い収率の化合物１９０をもたらす。さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている触媒系は、先に使用された溶媒系と比較して、水および非プロトン系エステル溶媒を含む溶媒系においてより高い活性を呈する。溶媒がエステルであり本明細書に記載の触媒系との組合せにおける水および非プロトン性溶媒を含む溶媒系の使用は、他の溶媒を使用する先の系と比較して、より高い収率、またはより低いレベルの不純物、またはその両方をもたらす。加えて、本明細書に記載されている方法は、先の方法と比較して、より高い温度および／またはより短い反応回数において実行され得、かつこれらのパラメータの変更は追加の利点を有し得る。
触媒系と称される、触媒と溶媒と塩基との本組合せは、先の方法により記載されている最大で９９．５面積％の純度と比較して、約９９．８面積％（ＨＰＬＣ）以上の桁における化合物１９０純度をさらに提供する。改善した不純物プロファイルに付随して、本触媒系は、除去することが難しい一定の不純物の産生において意義深い低減をもたらし、それにより一定の精製工程への必要性を未然に防ぐ。例としては、化合物１７０～１８１カップリング反応の３種の不純物副生成物には、
Figure 2024517004000023
のようなダイマー不純物、ｓｅｃ－アルコール不純物およびケトン不純物が挙げられる。
先に開示された、かつ本触媒系についての代表的な化合物１９０不純物プロファイルは、定量化について同一のＨＰＬＣ方法を用いて、以下の表に示される。
Figure 2024517004000024
本明細書に記載の触媒系と、エステルを含む溶媒系と、上昇した反応温度との組合せは、先の方法と比べて、有利にも、より高い収率の化合物１９０の（特により大きいバッチサイズ）、より低いレベルの不純物（いくつかの不純物を検出不能レベル未満に低減することを含む）、より効果的な反応ワークアップ、および先に必要とされたものよりも短い反応時間のうちの１つ以上（いくつかの組合せ、または全てを含む）を提供する。
本明細書においてさらに提供されるのは、低いレベルの不純物を伴う、化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を含む組成物である。このような組成物は、例えば、少なくとも９８．５ｗ／ｗ％、少なくとも９９．０ｗ／ｗ％、少なくとも９９．３ｗ／ｗ％、少なくとも９９．５ｗ／ｗ％、または少なくとも９９．７ｗ／ｗ％の化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＰＬＣにより、少なくとも９９面積％、少なくとも９９．５面積％、少なくとも９９．６面積％、少なくとも９９．７面積％、少なくとも９９．８面積％、または少なくとも９９．９面積％の化合物１９０純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は、化合物１９０に基づいて、０．１５面積％未満、０．１０面積％未満、０．０５面積％未満であり、もしくは検出不能であり、または０．２９％ｗ／ｗ未満、０．２５％ｗ／ｗ未満、０．２％ｗ／ｗ未満、０．１５％ｗ／ｗ未満、または０．１％ｗ／ｗ未満のダイマー不純物含有量を有し、ここで、ダイマー不純物は、構造：
Figure 2024517004000025
のものである。
いくつかの実施形態では、組成物は、０．３５面積％未満、０．３０面積％未満、０．２５面積％未満、０．２０面積％未満、０．１５面積％未満、０．１面積％未満、０．０５面積％未満、０．０５面積％以下である、または検出不能である、化合物１９０に基づくアルコール不純物とケトン不純物とを合わせた含有量を有し、ここで、アルコール不純物とケトン不純物とは、構造：
Figure 2024517004000026
のものである。
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１ｋｇ、少なくとも２ｋｇ、少なくとも５ｋｇ、少なくとも２５ｋｇ、少なくとも５０ｋｇ、少なくとも７５ｋｇ、少なくとも１００ｋｇ、少なくとも１２５ｋｇ、少なくとも１５０ｋｇ、または少なくとも１７５ｋｇの化合物１９０、例えば１ｋｇから２００ｋｇの間、または５ｋｇから１００の間、または５０ｋｇから２００ｋｇの間、または１００ｋｇから２００ｋｇの間の化合物１９０を含む。
一定の実施形態では、化合物１９０の立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩が生成され、化合物１９０の量に対してなされる全ての比較および／または比は、代わりに、化合物１９０の立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩の量に対する。
化合物２００の調製
化合物２００（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩）は、化合物１９０（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩）、還元剤、塩基および溶媒を含む第２の反応混合物から調製される。一般に、
Figure 2024517004000027
に描写されるように、第２の反応混合物は、化合物１９０のアルデヒド部分を還元し、化合物２００を含む反応生成物混合物を形成するように反応させる。
いくつかの態様では、化合物２００は、図６に描写されている方法に従って調製され得る。
いくつかの態様では、溶媒は、Ｃ１～４アルコール、エーテル、および環状エーテルから選択される。いくつかの特定の態様では、溶媒は、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、または２－Ｍｅ－ＴＨＦである。溶媒系容積の、化合物１９０重量に対する比は、約２：１Ｌ／ｋｇ、約３：１Ｌ／ｋｇ、約４：１Ｌ／ｋｇ、約５：１Ｌ／ｋｇ、約６：１Ｌ／ｋｇ、約７：１Ｌ／ｋｇ、約８：１Ｌ／ｋｇ、約９：１Ｌ／ｋｇ、約１０：１Ｌ／ｋｇ、およびそれらの範囲、例えば約２：１～約１０：１Ｌ／ｋｇ、または約４：１～約８：１Ｌ／ｋｇであってもよい。いくつかの態様では、溶媒は、ＴＨＦを優勢に含む、またはＴＨＦからなる。いくつかの態様では、反応混合物中の塩基は、無機塩基、例えばアルカリ水酸化物である。このような一態様では、塩基は、水酸化ナトリウムである。塩基の、化合物１９０に対する当量比は、約０．１：１、約０．２：１、約０．３：１、約０．４：１、約０．５：１、約０．６：１、約０．７：１、約０．８：１、または約０．９：１、およびそれらの範囲、例えば約０．１：１～約０．９：１、または約０．３：１～約０．７：１である。様々な態様のうちのいずれかでは、還元剤は、本明細書の他の箇所に記載されているものである。いくつかの特定の態様では、還元剤は、水酸化ホウ素ナトリウムである。還元剤の、化合物１９０に対する当量比は、約０．１：１、約０．２：１、約０．３：１、約０．４：１、約０．５：１、約０．６：１、約０．７：１、約０．８：１、約０．９：１、およびそれらの範囲、例えば約０．１：１～約０．９：１、または約０．２：１～約０．８：１である。いくつかの実施形態では、塩基および還元剤が、固形物の形態にある、または水溶液の形態にある、またはそれらの組合せの形態にある、反応混合物に添加される。いくつかの実施形態では、塩基と還元剤とは別々に添加され、その一方で他の実施形態では、それらは一緒に添加される。いくつかの実施形態では、塩基と還元剤とは、一緒に、例えば水性混合物として、反応混合物に添加される。一定の実施形態では、塩基：還元剤のモル比は、約０．５：１～０．５：２、例えば約０．５：１．２５～０．５：１．７５、例えば約０．５：１．５７である。
化合物２００を形成するための反応温度は、好適には、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、または約６０℃である。反応は、化合物２００のＨＰＬＣによる面積％濃度が２未満、１未満、０．５未満、または０．１未満であるときに、完了したとみなされ得る。いくつかの態様では、完了までの反応時間は、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、またはそれ以上である。化合物２００またはその塩の収率は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、または少なくとも９５％であり、化合物２００の純度は、ＨＰＬＣにより、少なくとも９９面積％、少なくとも９９．５面積％、少なくとも９９．９面積％、または１００面積％である。いくつかの実施形態では、化合物２００またはその塩の収率は、少なくとも９０％であり、純度は、ＨＰＬＣにより、少なくとも９９．９面積％である。
いくつかの態様では、化合物２００は、反応生成物混合物から単離され得る。いくつかのこのような態様では、化合物２００は、第２の反応生成物混合物を、塩基、例えば無機塩基（例えばリン酸一カリウム）の水溶媒と添加混合することによって、またはリン酸（すなわちＨ３ＰＯ４）等の無機酸の水溶液と添加混合することによって、単離され得る。いくつかの実施形態では、化合物２００重量に対する容積比にある水性塩基または無機酸は、約０．５Ｌ～約２Ｌの、化合物２００ １ｋｇ当たり約１０重量パーセント～約２５重量パーセントの水性塩基または酸（例えばリン酸一カリウムまたはリン酸）溶液である。いくつかの実施形態では、このような添加混合は、約１５℃～約５０℃、例えば約２０℃、または約３０℃、または約４０℃の温度にて実施される。水性層は分離され、溶液中、化合物２００を含む有機層が回収される。化合物２００を含む有機層は、任意選択で活性炭で処理されてもよい。化合物２００を含む有機層は、濾過されてもよい。
溶媒が非プロトン性溶媒（例えばＴＨＦ）であるいくつかの態様では、濾液は、約２～約４Ｌ／ｋｇの化合物２００の容積へと蒸留されてもよい。好適な溶媒、例えばＣ１～４アルコール（例えばメタノール）が、蒸留済み濾液に、約６～約８Ｌ／ｋｇの化合物２００の総容積に、添加されてもよい。いくつかの態様では、約０．２～約０．８重量％の化合物２００種結晶が添加されて混合物を形成してもよい。混合物は、蒸留されて、少なくとも１Ｌ／ｋｇの化合物２００、例としては約２Ｌ／ｋｇ、約３Ｌ／ｋｇ、約４Ｌ／ｋｇ、約５Ｌ／ｋｇ、約６Ｌ／ｋｇ、約７Ｌ／ｋｇ、または約８Ｌ／ｋｇ、容積を減少させ得る。いくつかの態様では、蒸留物は、少なくとも４０℃の温度にて、例としては約４５℃、約５０℃、約５５℃、約４０℃、または約６５℃にて、少なくとも１時間、例えば約１時間、約２時間、約３時間、または約４時間エージングされてよい。化合物２００の蒸留済み混合物は、例えば２０℃未満に冷却されて、冷却済み混合物から結晶化された化合物２００のスラリーを形成してもよい。いくつかの実施形態では、結晶は、蒸留前に形成し始め得る。スラリーは、ある時間の量の間、例えば例としては約３０分間、約１時間、約２時間、約３時間、または約４時間、エージングされてもよい。化合物２００結晶は、任意選択で回収され乾燥されてよい。乾燥は、好適には減圧下で、かつ不活性ガスパージ（例えばアルゴンまたは窒素）下で、例としては約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃の温度にて、所望の量の溶媒を除去するのに十分な時間、例えば、例としては約６時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、または約３０時間、行われてよい。
いくつかの態様では、精製済み化合物２００結晶は、精製工程において再結晶化されてもよい。いくつかの態様では、化合物２００は、Ｃ１～４アルコール（例えばエタノール）と合わされてもよく、アルコール容積の、化合物２００重量に対する比、約１Ｌ／ｋｇ～約１０Ｌ／ｋｇ、または約１Ｌ／ｋｇ～約５Ｌ／ｋｇ、または約４Ｌ／ｋｇ～約１０Ｌ／ｋｇ、または約６Ｌ／ｋｇ～約８Ｌ／ｋｇにおいてであり、かつトルエンと合わされてもよく、トルエン容積の、化合物２００重量に対する比、約１Ｌ／ｋｇ～約５Ｌ／ｋｇ、または約１．５Ｌ／ｋｇ～約３．５Ｌ／ｋｇにおいてであり、かつ激しく撹拌しながらである。混合物は、例えば約６５～約８５℃に撹拌しながら加熱されて、溶液が得られるまで保持されてもよい。次いで、溶液は、例えば約６０℃～約７０℃、または約６５℃～約７５℃に冷却されて、追加のアルコールおよび種結晶と合わされてもよい。いくつかの実施形態では、冷却済み溶液は、最初に追加のアルコールと合わされ、例えばアルコール：トルエン比が約９０：１０、または約８０：２０、または約７０：３０、またはその中の任意の範囲であるような十分な追加のアルコールと合わされ、次いで、種結晶が添加され、例えば約０．５ｗｔ％～約４ｗｔ％、または約０．５ｗｔ．％～約３ｗｔ．％、または約０．５ｗｔ．％～約１．５ｗｔ．％の化合物２００種結晶が添加されて、スラリーを形成する。いくつかの実施形態では、溶液は、アルコール添加と種結晶添加との間にさらに冷却される。別法では、溶液は、最初に種結晶と合わされ、次いで追加のアルコールと合わされ、例えば約０．５ｗｔ％～約４ｗｔ％、または約０．５ｗｔ．％～約３ｗｔ．％、または約０．５ｗｔ．％～約１．５ｗｔ．％の化合物２００種結晶と合わされて、スラリーを形成し、次いで、アルコールと合わされ、アルコール容積の、化合物２００重量に対する比、約５Ｌ／ｋｇ～約２５Ｌ／ｋｇ、または約１０Ｌ／ｋｇ～約２０Ｌ／ｋｇにおいてである。いずれの態様でも、スラリーは、例えば約－５～約１５℃にさらに冷却され、少なくとも１５分間、少なくとも３０分間、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、または少なくとも８時間、保持されて、化合物２００を結晶化してもよい。いくつかの実施形態では、初期の冷却工程の後に１つ以上のサーもサイクルが関与され、例えば、３０℃から約５０℃の間、または約３５℃から約５０℃の間に温度を上げ、少なくとも１５分間、少なくとも３０分間、または少なくとも１時間保持し、次いで約－５～約１５℃に再度冷却し、保持して、化合物２００を結晶化する。結晶は、例えば濾過または遠心分離によって回収されて、アルコールで洗浄されてもよい。洗浄された結晶は、約４０～約６０℃にて少なくとも４時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、または少なくとも２０時間、減圧下、Ｎ２パージで乾燥されて、精製された化合物２００を生成し得る。
化合物１４１の調製
本開示のいくつかの態様では、化合物１４１は、以下の反応スキーム：
Figure 2024517004000028
に従って、化合物１４０から調製され得る。
化合物１４１を調製するための方法は、化合物１４０、遷移金属触媒、水素および好適な溶媒を含む反応混合物を形成することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、化合物１４０、ならびに有機溶媒および水を含む溶媒を含む反応混合物を形成することと、前記反応混合物を、水素の存在下で遷移金属触媒と接触させて、化合物１４１を含む生成物混合物を形成することとを含む。
化合物１４１は、バッチプロセシング法または連続フロープロセシング法を介して生成され得る。
いくつかの実施形態では、遷移金属触媒は、１種以上の遷移金属を含むものであり、１種以上の追加の成分、例えば１種以上の非遷移金属、非金属、金属酸化物、固形物支持体、またはこれらの任意の組合せを任意選択で含み得る。いくつかの実施形態では、１種以上の遷移金属は、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｃｏ、ＲａおよびＮｉからなる群から選択される。遷移金属触媒は、好適には、Ｐｄ／Ｃ、Ｓｐｏｎｇｅ－Ｎｉ（これにはＲａ－Ｎｉが挙げられ得る）、Ｒａ－Ｃｏ、Ｐｔ／Ｖ＠Ｃ、およびＢｅｌｌｅｒ型触媒、例えばＣｏ＠Ｃｈｉｔｉｎ、Ｎｉ－ｐｈｅｎ＠ＳｉＯ２またはＮｉ－ｐｈｅｎ＠ＴｉＯ２から選択される。いくつかの態様では、触媒は、好適には、Ｒａ－Ｎｉ、Ｒａ－Ｃｏ、Ｐｔ／Ｖ＠Ｃ、およびＢｅｌｌｅｒ型触媒、例えばＣｏ＠Ｃｈｉｔｉｎ、Ｎｉ－ｐｈｅｎ＠ＳｉＯ２、またはＮｉ－ｐｈｅｎ＠ＴｉＯ２から選択される。いくつかの態様では、触媒は、好適には、Ｐｄ／Ｃ、Ｓｐｏｎｇｅ－Ｎｉ（これにはＲａ－Ｎｉが挙げられ得る）、Ｐｔ／Ｖ＠Ｃ、Ｃｏ＠ＣｈｉｔｉｎおよびＮｉ－ｐｈｅｎ＠ＴｉＯ２から選択される。一態様では、触媒はＰｔ／Ｖ＠Ｃである。Ｐｔ／Ｖ＠Ｃ（すなわち、炭素上に支持された白金およびバナジウム）はまた、Ｐｔ－Ｖ／ＣまたはＰｔ／Ｖ／Ｃとしても既知であり得る。いくつかの実施形態では、このような触媒は、バッチプロセシング法において使用される。いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ、Ｐｔ、ＡｌもしくはＣ、またはこれらの任意の組合せを含み、例えばＰｄまたはＰｔ、およびＡｌまたはＣを含む。いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｔ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＣまたはＰｔ／Ｃである。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄおよびＡｌを含み、例えばＰｄ／Ａｌ２Ｏ３である。当業者に既知のように、触媒を説明する代替的なフォーマットが存在し、例えば、いくつかのフォーマットでは、支持体は、時々、記号「＠」を用いて、または代替的に「／」を用いて言及される。例えば、Ｐｔ／Ｖ＠Ｃはまた、Ｐｔ／Ｖ／ＣまたはＰｔ－Ｖ／Ｃと言及され得、Ｐｄ／ＣはＰｄ＠Ｃと言及され得、Ｃｏ＠ＣｈｉｔｉｎはＣｏ／Ｃｈｉｔｉｎと、Ｎｉ－ｐｈｅｎ＠ＳｉＯ２はＮｉ－ｐｈｅｎ／ＳｉＯ２と、Ｎｉ－ｐｈｅｎ＠ＴｉＯ２はＮｉ－ｐｈｅｎ／ＴｉＯ２と代替的に言及され得る、などである。
いくつかの実施形態では、このような触媒は、連続フロープロセシング法において使用される。連続フロープロセシングにおいて使用される触媒は、例えば、充填床触媒または固定化されている触媒の形態にあってもよい。固定化されている触媒には、電気メッキ、スプレーコーティング、または固形物支持体上の触媒のスラリーコーティングによって形成されたものが挙げられ得る。好適な固形物支持体には、例えば、ポリマーベースの、炭素ベースの、または金属ベースの支持体、またはこれらの任意の組合せ（例えば、ポリマーベースの炭素支持体）が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、固定化されている触媒は、触媒静的ミキサー（ＣＳＭ）支持体を含む。このような支持体のうちの１種以上が使用されてもよい。このようなＣＳＭは、例えば、選択的レーザー溶融技術または３Ｄプリンティング技術を含む方法を介して調製され得る。
Ｂｅｌｌｅｒ型触媒は、当技術分野において既知である。例として、以下を参照されたい：Ｆｏｒｍｅｎｔｉ，Ｄ．ら、「Ａ Ｓｔａｔｅ－ｏｆ－ｔｈｅ－Ａｒｔ Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｃａｔａｌｙｓｔ ｆｏｒ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ａｎｄ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｎｉｔｒｉｌｅ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ」、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０２０、２６、１５５８９；Ｓａｈｏｏ，Ｂ．ら、「Ｂｉｏｍａｓｓ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ ｆｏｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｉｔｒｏａｒｅｎｅｓ」、ＣｈｅｍＳｕｓＣｈｅｍ ２０１７，１０，３０３５；およびＢａｃｈｍａｎｎ，Ｓ．ら、「Ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ－ｂａｓｅｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，ａ Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ」、ＷＯ２０１８／１１４７７７。これらの参照文献は、それらの全体が本明細書に援用される。触媒は、好適には、約１ｗｔ．％、約２ｗｔ．％、約３ｗｔ．％、約４ｗｔ．％、約５ｗｔ．％、約６ｗｔ．％、約７ｗｔ．％、約８ｗｔ．％、約９ｗｔ．％、約１０ｗｔ．％、約１１ｗｔ．％、約１２ｗｔ．％、約１３ｗｔ．％、約１４ｗｔ．％、約１５ｗｔ．％、約２０ｗｔ．％、または約２５ｗｔ．％、およびそれらから生成される任意の範囲、例えば約１ｗｔ．％～約２５ｗｔ．％、約１ｗｔ．％～約１５ｗｔ．％、または約２ｗｔ．％～約１０ｗｔ．％の遷移金属含有量を含んでよい。いくつかの態様では、ＮｉおよびＣｏ触媒は、好適には、約０．５ｍｏｌ％、１ｍｏｌ％、１．５ｍｏｌ％、２ｍｏｌ％、２．５ｍｏｌ％、３ｍｏｌ％、３．５ｍｏｌ％、４ｍｏｌ％、４．５ｍｏｌ％、５ｍｏｌ％、６ｍｏｌ％、７ｍｏｌ％、８ｍｏｌ％、９ｍｏｌ％、または１０ｍｏｌ％、およびそこから生成される任意の範囲、例えば約０．５ｍｏｌ％～約１０ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％～約７ｍｏｌ％、または約２ｍｏｌ％～約５ｍｏｌ％の遷移金属含有量を含んでよい。遷移金属の触媒量は、好適には、約０．１ｗｔ．％、約０．５ｗｔ．％、約１ｗｔ．％、約２ｗｔ．％、約３ｗｔ．％、約４ｗｔ．％、約５ｗｔ．％、約６ｗｔ．％、約７ｗｔ．％、約８ｗｔ．％、約９ｗｔ．％、または約１０ｗｔ．％、およびそこから生成される任意の範囲、例えば約０．１ｗｔ．％～約１０ｗｔ．％、約０．１ｗｔ．％～約５ｗｔ．％、約１ｗｔ．％～約５ｗｔ．％、または約２ｗｔ．％～約４ｗｔ．％である。ＮｉおよびＣｏ触媒の場合、触媒量は、約０．５ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％、約１．５ｍｏｌ％、約２ｍｏｌ％、約２．５ｍｏｌ％、約３ｍｏｌ％、約３．５ｍｏｌ％、約４ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％、約６ｍｏｌ％、または約７ｍｏｌ％、およびそこから生成される任意の範囲、例えば約０．５ｍｏｌ％～約７ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％～約５ｍｏｌ％、または約２ｍｏｌ％～約４ｍｏｌ％である。触媒量への言及において、ｗｔ％は、湿潤触媒、例えばいくらかの水を含有し、かつ完全には乾燥されていない触媒の重量を指し得る。例えば、触媒、例えばＰｔ－Ｖ＠ＣおよびＰｄ／Ｃは、完全には乾燥していない場合、約５０重量％の水、または約５０重量％から約７０重量％の間の水、例えば約６０重量％～約６５重量％の水を含有してもよい。そのため、いくつかの実施形態では、例として、約２％ｗ／ｗ触媒充填量の湿潤触媒は、約０．７６％ｗ／ｗの乾燥触媒に相当し得る。いくつかの実施形態では、触媒充填量は、約０．５％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗの乾燥触媒である。他の実施形態では、ｗｔ％は、乾燥触媒の重量を指してよく、例えばＢｅｌｌｅｒ型触媒は、典型的には乾燥している。ｍｏｌ％への言及は、水含有量とは無関係に触媒種のモル量を指す。
いくつかの態様では、溶媒は、非極性溶媒、極性非プロトン性溶媒および極性プロトン性溶媒から選択される。いくつかの態様では、溶媒は、アルコール、エーテル、エステル、トルエン、ジクロロメタン、水、およびこれらの組合せから選択される。いくつかの態様では、溶媒は、エーテル（環状エーテルを含む）、アルコール、およびこれらの組合せから選択される。いくつかの態様では、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、トルエン、ＴＨＦおよびＭｅ－ＴＨＦ、水、ならびにこれらの組合せから選択される。いくつかの態様では、溶媒は、水および共溶媒を優勢に含む。いくつかの態様では、溶媒は、ＴＨＦを優勢に含み、トルエンおよびメタノールを優勢に含み、またはＴＨＦおよび水を優勢に含む。溶媒が水および共溶媒を優勢に含む態様では、共溶媒の、水に対する容積比は、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１０：１、または約１：１、およびそれらから生成される任意の範囲、例えば約１：１～約５０：１、約１０：１～約４０：１、または約１０：１～約３０：１である。溶媒系が、２種の有機溶媒（例えばトルエンおよびメタノール）の組合せを優勢に含むとき、溶媒の間の容積比は、好適には、約１０：１、約５：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：３、約１：５、または約１：１０である。いくつかの態様では、溶媒はＴＨＦを優勢に含み、例えば共溶媒は全くまたは基本的に全く使用されない（例えば、意図的に全く含まれない、または全く添加されない）。いくつかの実施形態では、水が存在し得る。例えば、使用前に乾燥していない一定の触媒を使用するとき、さらなる水が別に添加されないときであってさえ、少量の水が含まれ得る。一定の実施形態では、追加の水は意図的に含まれない、または触媒を伴うものを超えて添加されない。触媒に伴う残っている水の存在は、例えばバッチプロセシング法において生じ得る。水は、いくつかの実施形態では、例えばバッチプロセシング法において、初期の反応混合物に添加されなくても、反応中に生成される。他の実施形態では、例えば一定の連続フロープロセシング法において、追加の水が反応混合物中に含まれ得る。溶媒系容積の、化合物１４０重量に対する比は、約３：１Ｌ／ｋｇ未満、約５：１Ｌ／ｋｇ、約１０：１Ｌ／ｋｇ、約１５：１Ｌ／ｋｇ、または約２０：１Ｌ／ｋｇ、およびそれらの範囲、例えば約３：１～約２０：１Ｌ／ｋｇ、約３：１～約１０：１Ｌ／ｋｇ、または約４：１～約６：１Ｌ／ｋｇである。ｗｔ．％ベースにおいて、反応混合物中の化合物１４０の濃度は、好適には、約５ｗｔ．％、約１０ｗｔ．％、約１５ｗｔ．％、約２０ｗｔ．％、約２５ｗｔ．％、約３０ｗｔ．％、または約３５ｗｔ．％、およびそれらから生成される任意の範囲、例えば約５ｗｔ．％～約３５ｗｔ．％、または約１０ｗｔ．％～約２５ｗｔ．％である。
化合物１４１を形成するための反応は、Ｈ２を導入する前に、Ｎ２パージングで行われてもよい。反応は、典型的には、約２０℃、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１２５℃、約１５０℃、約１７５℃、または約２００℃、およびそれらから生成される任意の範囲、例えば約２０℃～約２００℃、または約４０℃～約８０℃の温度にて行われる。反応における水素圧力は、好適には、約０．１バール、約０．５バール、約１バール、約２バール、約３バール、約４バール、約５バール、約６バール、約７バール、約８バール、約９バール、約１０バール、約２０バール、約３０バール、約４０バール、約４５バール、約５０バール、約６０バール、約７０バール、約８０バール、約９０バール、約１００バール、約１２５バール、約１５０バール、約１７５バール、または約２００バール、およびそれらから生成される任意の範囲、例えば約０．１バール～約２００バール、約０．５バール～約１００バール、または約１バール～約４５バールである。Ｐｔ／Ｖ＠Ｃ触媒について、好ましい水素圧力範囲は、約１バール～約１０バール、約２バール～約８バール、または約４バールである。Ｎｉ－ｐｈｅｎおよびＣｏ＠ｃｈｉｔｉｎ触媒について、好ましい水素圧力範囲は、約１０バール～約１００バール、約２０バール～約７０バール、または約４０バールである。いくつかの態様では、完了までの反応時間は、約４時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、またはそれ以上であってもよい。反応は、化合物１４０のＨＰＬＣによる面積％濃度が２未満、１未満、０．５未満、または０．１未満であるときに、完了しているとみなされ得る。反応生成物混合物は、溶液中に化合物１４１を含む。反応生成物混合物は、任意選択で濾過されてもよい。
いくつかの実施形態では、化合物１４１を生成する方法は、化合物１４０、白金を含む触媒、溶媒、および水素を含む反応混合物を形成することと、該反応混合物を反応させて、化合物１４１を含む生成物混合物を形成することとを含む。いくつかの実施形態では、白金を含む触媒は、Ｐｔ／Ｖ炭素触媒である。一定の実施形態では、触媒充填量は、重量％として、１～４％、または約１～３％、または約２％である。いくつかの実施形態では、触媒充填量は、湿潤触媒、すなわち完全には乾燥されておらず、いくらかの水を含有し得る湿潤触媒を指す。いくつかのこのような実施形態では、存在する水の量は、約５０％～約７０％、または約６０％～約６５％である。そのため、例えば、いくつかの実施形態では、触媒充填量は、湿潤触媒の重量％として、約１～４％、または約１～３％、または約２％であり；または約０．３５～１．６％ｗ／ｗ、または約０．５～１．０％ｗ／ｗ、または約０．７～０．８％ｗ／ｗの乾燥触媒である。いくつかの実施形態では、溶媒は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒はＴＨＦである。なおもさらなる実施形態では、反応混合物は、２０℃から２００℃の間、例えば４０～８０℃、例えば約６０℃の温度にて反応させる。未ださらなる実施形態では、水素圧力は、０．１～２００バール、例えば１～４５バール、例えば１～８バール、または約４バールである。一定の実施形態では、白金触媒（例えばＰｔ／Ｖ炭素）、１～４ｗｔ％（例えば１～３ｗｔ％、または約２ｗｔ％）の触媒充填量と、極性非プロトン性溶媒（例えばＴＨＦ）と、４０℃から８０℃の間（例えば５０℃から７０℃の間、または約６０℃）の温度と、１～４５バール（例えば１～８バール、または約４バール）の水素圧力との組合せは、先に使用された方法と比較して、化合物１４０から化合物１４１への変換を、より高い収率において、またはより高い選択性において、またはその両方においてもたらす。このような収率は、例えば９９％超、または９９．５％超、または９９．８％超、または９９．９％超であってもよい。いくつかの実施形態では、選択性は、９９％超、例えば少なくとも９９．１％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、または少なくとも９９．４％である。一定の実施形態では、このような方法は、バッチプロセシングを用いて実施される。
いくつかの態様では、反応混合物は、約１０ｗｔ．％のＴＨＦ中の化合物１４１、および約２ｗｔ．％のＰｔ／Ｖ＠Ｃ触媒を含み、かつ反応は、約４バール水素下約６０℃にて約１６時間の反応時間の間、行われる。いくつかのこのような実施形態では、触媒は、約５０重量％～約７０重量％、または約６０重量％～約６５重量％の水を含む、「湿潤」触媒である。
他の実施形態では、化合物１４１を生成する方法は、連続フロー方法を含む。いくつかのこのような実施形態では、該方法は、化合物１４０および溶媒を含む反応混合物を生成することと、前記反応混合物を水素の存在下で遷移金属触媒と接触させて化合物１４１を含む生成物混合物を形成することとを含み、ここで、該方法は、連続フロー反応である。いくつかの実施形態では、溶媒は、有機溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態では、溶媒は、任意選択で水を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、水を含む。なおも他の実施形態では、溶媒は水を含まず、または水を本質的に含まず、または１％ｖ／ｖ未満の水、もしくは０．５％ｖ／ｖ未満の水、もしくは０．１％ｖ／ｖ未満の水を含む。いくつかの実施形態では、化合物１４０は、０．１Ｍから０．８Ｍの間、０．２Ｍから０．６Ｍの間、０．３Ｍから０．５Ｍの間、０．３５Ｍから０．４５Ｍの間、または約０．４Ｍの濃度において反応混合物中に存在する。いくつかの実施形態では、連続フロー反応は、８０℃から１４０℃の間、または１００℃から１４０℃の間、または１１０℃から１３０℃の間、または約１００℃、または約１２０℃の温度にて実施される。一定の実施形態では、遷移金属触媒は、パラジウムまたは白金、例えばＰｄ／Ａｌ２Ｏ３またはＰｔ／Ａｌ２Ｏ３を含む。いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ／Ａｌ２Ｏ３である。いくつかの実施形態では、遷移金属触媒は、充填床触媒の形態にある。いくつかの実施形態では、遷移金属触媒は、例えば、固形物支持体の、触媒との、電気メッキ、スプレーコーティング、またはスラリーコーティングによって形成される、固定化されている触媒である。このような固形物支持体は、１種以上の触媒静的ミキサー（ＣＳＭ）を含み得る、任意の好適な支持体であってよい。いくつかの実施形態では、触媒は固形物支持体を含む。例えば、固形物支持体は、球体または顆粒の形態にある。いくつかの実施形態では、前記支持体は、金属または炭素である。一定の実施形態では、支持体は、アルミニウムまたは炭素を含む。一定の実施形態では、触媒は、アルミニウムまたは炭素を含む固形物支持体上に、約３％から５％の間の充填量のＰｔまたはＰｄを含む。いくつかの実施形態では、触媒は、３％のＰｄ Ａｌ２Ｏ３球体、または３％のＰｔ Ａｌ２Ｏ３球体、または３％のＰｔ活性Ｃ顆粒、または３％のＰｄ活性Ｃ顆粒、または５％のＰｄ Ａｌ２Ｏ３球体、または５％のＰｔ Ａｌ２Ｏ３球体、または５％のＰｔ活性Ｃ顆粒、または５％のＰｄ活性Ｃ顆粒であり、ここで、金属充填量はｗｔ％である。いくつかの実施形態では、充填量は、乾燥ｗｔ％である。なおもさらなる実施形態では、有機溶媒および水を含む溶媒は、化合物１４０の量と比較して、極性非プロトン性溶媒および約１～１０当量の水、または約２～８当量の水、または約４、約６、または約８当量の水を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、有機溶媒および水から本質的になり、例えば極性非プロトン性溶媒および水から本質的になる。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ＴＨＦである。いくつかの実施形態では、水素は、化合物１４０の量と比較して、過剰量で存在する。例えば、いくつかの実施形態では、水素は、化合物１４０の量と比較して、３当量超、３当量から５当量の間、３当量から４当量の間、または約３．３当量、または約３．７５当量で存在する。いくつかの実施形態では、水素の、連続フロー反応器への流動は、過剰量の水素が供給されるように調整される。いくつかの実施形態では、連続フロー反応は、１バールから５０バールの間、１バールから４０バールの間、１０バールから３０バールの間、１５バールから２５バールの間、または約２０バールの圧力において実施される。いくつかの実施形態では、反応器の流量は、２～４０ｍＬ／分、２～３５ｍＬ／分、１０～４０ｍＬ／分、２０～４０ｍＬ／分、１５～３０ｍＬ／分、２～２０ｍＬ／分、２～１２ｍＬ／分、４～１０ｍＬ／分、２～８ｍＬ／分、６～８ｍＬ／分、約２ｍＬ／分、約４ｍＬ／分、約６ｍＬ／分、約８ｍＬ／分、約１６ｍＬ／分、約２０ｍＬ／分、約２４ｍＬ／分、約２７ｍＬ／分、または約３０ｍＬ／分である。いくつかの実施形態では、化合物１４１を生成する方法は、化合物１４０、ならびにＴＨＦおよび約２～８当量の水を含む溶媒を含む反応混合物を形成することと、前記反応混合物を、過剰な水素の存在下でＰｄ（例えばＰｄ／Ａｌ２Ｏ３）を含む遷移金属触媒と接触させて、化合物１４１を含む生成物混合物を形成することとを含み、ここで、水および水素が、化合物１４０と比較され、ここで、反応が、連続フロー反応であり、反応が１０バールから３０バールの間の圧力にて実施され、流量が、約２～８ｍＬ／分であり、温度が、１１０℃から１３０℃の間である。いくつかの実施形態では、化合物１４１を生成する方法は、化合物１４０、およびＴＨＦを含む溶媒を含む反応混合物を形成することと、前記反応混合物を、過剰量の水素の存在下でＰｄまたはＰｔ（例えばＰｄ／Ａｌ２Ｏ３またはＰｔ／Ａｌ２Ｏ３）を含む遷移金属触媒と接触させて、化合物１４１を含む生成物混合物を形成することとを含み、ここで、水素が、化合物１４０と比較され、ここで、反応が、連続フロー反応であり、反応が、１０バールから３０バールの間の圧力にて実施され、流量が、約２～８ｍＬ／分であり、温度が、１１０℃から１３０℃の間である。いくつかの実施形態では、水がまた溶媒系の中に含まれる。いくつかの実施形態では、触媒が、１台以上の触媒静的ミキサーとして含まれているところで、水が溶媒系中に含まれる。他の実施形態では、触媒が、１台以上の触媒静的ミキサー以外の形態において含まれているところで、例えば触媒が、固形物支持体上に、例えば球体または顆粒上に含まれているときに、溶媒系は水を含まず、または基本的に水を含まず、または１％ｖ／ｖ未満または０．５％ｖ／ｖ未満の水を含む。いくつかの実施形態では、触媒が固形物支持体上に含まれているときに、水が含まれ、または系が固形物支持体上に触媒を含むとき（例えば３～５％のＰｄ Ａｌ２Ｏ３球体もしくは活性Ｃ顆粒、または３～５％のＰｔ Ａｌ２Ｏ３球体もしくは活性Ｃ顆粒）、水は収率および不純物にほとんど影響を及ぼさない。いくつかの実施形態では、この触媒充填量は乾燥ｗｔ％である。
一定の実施形態では、固形物支持遷移金属触媒（例えばＰｄを含むもの、例えばＰｄ／Ａｌ２Ｏ３）と、溶媒系中に水を含むこと（例えば約２～８当量の水、または約４、約６、もしくは約８当量の水）と、１００℃から１４０℃の間の温度（例えば１１０～１３０℃、または約１２０℃）と、２～４０ｍＬ／分の流量（例えば２０～４０ｍＬ／分、約３０ｍＬ／分、２～１０ｍＬ／分、４～８ｍＬ／分、または約４ｍＬ／分、６ｍＬ／分、または８ｍＬ／分）との組合せは、低レベルの望ましくない不純物を維持しながら、化合物１４０の化合物１４１への高い変換率をもたらす。いくつかの実施形態では、流量は４ｍＬ／分であり、約２～８当量の水が含まれる。いくつかの実施形態では、流量は６ｍＬ／分であり、約８当量の水が含まれる。いくつかの実施形態では、流量は８ｍＬ／分であり、約８当量の水が含まれる。いくつかの実施形態では、流量は４～８ｍＬ／分であり、約８当量の水が含まれる。
一定の実施形態では、固形物支持遷移金属触媒（例えばＰｔを含むもの、例えばＰｔ／Ｃ、例えば５％のＰｔ／活性Ｃ顆粒）と、基本的に水を含まないまたは１％ｖ／ｖ未満、または０．５％ｖ／ｖ未満の水を含む溶媒系中の０．１～１Ｍの化合物１４０の溶液と、８０℃から１４０℃の間の温度（例えば９０～１１０℃、または約１０℃）と、水素：溶液の流量の比が約５０～５ｍＬ／分、または約４０～１０ｍＬ／分、または約３５～２５ｍＬ／分である、または約３０ｍＬ／分であることと、約１０～３０バール、約１５～２５バール、または約２０バールの系の圧力と、水素の、化合物１４０に対する比が約５～１、約４～２、約３．５～２．５の範囲にある、または約３であることとの組合せは、低レベルの望ましくない不純物を維持しながら、化合物１４０の化合物１４１への高い変換率をもたらす。いくつかの実施形態では、溶媒系は、極性非プロトン性、例えばＴＨＦである。いくつかの実施形態では、化合物１４０の低減は、約４０ｇ／時間～８０ｇ／時間、または約５０ｇ／時間～約７０ｇ／時間、または約６０ｇ／時間の速度にて生じる。いくつかの実施形態では、化合物１４１は、ＨＰＬＣにより測定して、９８％超、または９８．５％超、または９９％超、または９９．１％超の純度にて達成される。いくつかの実施形態では、化合物１４１は、化合物１４０に対して７０％超の収率、または７５％超の収率、または８０％超の収率、または８５％超の収率において達成される。いくつかの実施形態では、組み合わせたアゾ不純物とアゾキシ不純物は０．０５％未満であり、ダイマー不純物は０．２％未満、例えば０．０１５％未満であり、他の不純物は１％未満、０．７５％未満、０．６％未満、または０．５％未満である。
本明細書中に提供されている連続プロセス方法において使用されるいくつかの条件は、一定のタイプのバッチプロセシングにおいては達成可能でないことがあり、例えば同様に高い温度に到達することができない、または連続フローで可能である短い滞留時間を達成する、バッチプロセシング方法である。このような状況は、当業者に明らかとなり得る。本明細書に記載の連続プロセシング方法においてに使用される、溶媒系に水を含めることと、高い温度と、増大する流量との組合せは、これらのパラメータのうちの１つのみの調整によっては観察されない予想外に相関する効果を達成することができ、さらに、一定のタイプのバッチプロセシング方法を含む他の方法と比較して、許容できるほど低いレベルの望ましくない不純物を維持しながら、所望の生成物の経時的なより高い総アウトプットを達成し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の連続プロセシング方法は、化合物１４０の化合物１４１への変換率を、９８．５面積％超、９９面積％超、９９．５面積％超、または９９．８面積％超、または９９．９面積％超の収率において達成する。一定の実施形態では、収率の変換は、他の方法と同様であってよい、または他の方法より低くてよいが、本明細書に記載の条件における連続プロセシングを用いたより高いスループットは、低い不純物レベルを維持しながら、１時間当たり、より多い生成物の総アウトプットを達成することができ、そのため他の方法と比較して有利である。一定の実施形態では、アゾ不純物とアゾキシ不純物とを合わせたレベル（以下に示す）は、０．１面積％未満、０．０９面積％未満、０．０８面積％未満、０．０７面積％未満、０．０６面積％未満、０．０５面積％未満、０．０４面積％未満、または０．０３面積％未満に維持される。一定の実施形態では、ダイマー不純物のレベル（以下に示す）は、０．１面積％未満、０．０９面積％未満、０．０８面積％未満、０．０７面積％未満、０．０６面積％未満、０．０５面積％未満、０．０４面積％未満、または０．０３面積％未満に維持される。いくつかの実施形態では、ダイマー不純物のレベル、およびアゾ不純物とアゾキシ不純物との合わされたレベルは、それぞれ、０．０４面積％未満および０．０９面積％未満、０．０５面積％未満および０．０９面積％未満、または０．０４面積％未満および０．０８面積％未満である。いくつかの実施形態では、アゾ、アゾキシ、およびダイマーの各不純物（以下に示す）の合わされた総含有量は、０．２０面積％未満、または０．１５面積％、または０．１３面積％未満、または０．１面積％未満に維持される。
Figure 2024517004000029
いくつかの態様では、溶液中に化合物１４１を含む反応生成物混合物は、溶媒交換工程に供されて、反応生成物混合物中の溶媒を、化合物１４１と化合物９０とをカップリングする反応のための溶媒系にスワップされて、化合物１８０を形成してもよい。溶媒交換は、例としては、かつ限定なしに、蒸留または蒸発して乾燥させ、溶媒を除去し、続いて置き換え溶媒に溶解することによって、または溶媒交換蒸留することによって、当技術分野で既知の方法によって行われてよい。例としては、かつ限定なしに、化合物１４１を含む反応生成物混合物中に存在する、アルコール、エーテル、エステル、トルエン、ジクロロメタン、水、およびこれらの組合せは、化合物１４１および９０を含む反応混合物について本明細書の他の箇所に記載されている方法によって、非プロトン性溶媒に交換され得る。いくつかの態様では、非プロトン性溶媒は、ＴＨＦ、トルエン、Ｍｅ－ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、アニソール、およびこれらの組合せから選択される。いくつかの特定の態様では、溶媒は、１，４－ジオキサン、アニソール、またはこれらの組合せである。特定の一態様では、化合物１４１を含む反応生成物混合物は、ＴＨＦを優勢に含み、ＴＨＦはアニソールと交換される。溶媒交換後の化合物１４１の濃度は、好適には、約５：１Ｌ／ｋｇ、約１０：１Ｌ／ｋｇ、または約１５：１Ｌ／ｋｇ、または約２０：１Ｌ／ｋｇ、およびそれらの範囲、例えば約５：１～約２０：１Ｌ／ｋｇ、または約５：１～約１５：１Ｌ／ｋｇであってよい。いくつかのこのような態様では、化合物１４１の最終濃度は、約５～約１５重量パーセントである。
いくつかの態様では、化合物１４１は、任意選択で、ほとんど乾燥への濾液の濃縮によって、残留物として、反応生成物混合物から単離され得る。いくつかの態様では、化合物１４１は、任意選択で、溶媒を除去するための濃縮、それに続くｎ－ヘプタン等の反溶媒の添加、およびそれらの冷却によって、反応生成物混合物から結晶化され得る。いくつかの態様では、濃縮は、真空において６０℃未満の温度にて行われてよい。いくつかの実施形態では、化合物１４１の収率は、少なくとも９０％、または少なくとも９５％である。
化合物１８０の調製
本開示のいくつかの態様では、化合物１８０は、以下の反応スキーム：
Figure 2024517004000030
に従って、化合物９０および１４１から調製され得、ここで、「ＬＧ」は脱離基である。いくつかの態様では、脱離基は、ハロゲンまたはトリフレートである。一態様では、脱離基はＢｒである。
いくつかの態様では、化合物１８０は、図１～３に描写されている方法のうちのいずれかによって調製され得る。
化合物１８０を調製するための方法は、化合物１４１、化合物９０、パラジウム触媒およびリン酸アリール触媒リガンド、塩基、および非プロトン性溶媒を含む反応混合物を形成することを含む。反応混合物は、化合物１８０を含む反応生成物混合物を形成するように反応させる。化合物１８０は、任意選択で反応生成物混合物から単離される。
化合物１８０の調製についてのいくつかの態様では、化合物１４１が直接使用され、かつ単離されない。このような態様では、化合物１４１を含む反応生成物混合物中の溶媒は、化合物１４１、化合物９０、Ｐｄ触媒およびリガンド、および塩基を含む反応混合物の形成のための溶媒と交換され得る。溶媒交換は、本明細書の他の箇所に記載されている当業者に既知の方法によって行われてよい。このような一態様では、化合物１４１反応生成物混合物（例えばＴＨＦ）中に含有される溶媒の一部は、減圧下、蒸留によって除去されてよい。例としては、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、または約８０％の溶媒が、剥がされてよい。一態様では、溶媒含有量は、約１０容積（Ｖ）から約２～３Ｖへと低減され得る。次いで、化合物１４１／９０反応混合物のための溶媒（例えばアニソール）が添加されて、続いて蒸留して化合物１４１反応生成物混合物からの溶媒の残りを大部分除去して、例としては約３Ｖ、４Ｖ、５Ｖ、６Ｖまたは７Ｖの総容量を達成してもよい。
反応混合物は、およそ当モル量の化合物９０と１４１とを、化合物９０のわずかに化学量論過剰量、例えば当量比１．０５：１、または１．１：１で含む。反応混合物溶媒は、好適には、本明細書の他の箇所に記載されている非プロトン性溶媒、または本明細書に記載の極性非プロトン性溶媒であってもよい。好適な溶媒の非限定的な例には、ＴＨＦ、２－Ｍｅ－ＴＨＦ、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、トルエン、アニソール、トリフルオロトルエン、クロロベンゼン、およびこれらの混合物が挙げられる。いくつかの態様では、溶媒はアニソールである。
溶液中の化合物１４１の濃度は、好適には、約１０ｗｔ．％、約１５ｗｔ．％、約２０ｗｔ．％、約２５ｗｔ．％、または約３０ｗｔ．およびそれらから生成される任意の範囲、例としては約５ｗｔ．％～約３０ｗｔ．％、約１０ｗｔ．％～約２５ｗｔ．％、約１０ｗｔ．％～約２０ｗｔ．％、または約１５ｗｔ．％～約２５ｗｔ．％である。
パラジウム触媒は、好適には、Ｐｄ錯体およびリガンドである。いくつかの態様では、Ｐｄ錯体が予形成される。いくつかの態様では、Ｐｄ錯体は、インサイチュで形成される。いずれの態様でも、Ｐｄ錯体は、Ｐｄ前駆体Ｐｄ（ＩＩ）錯体から形成され、例としては、かつ限定なしに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、［ＰｄＣｌ（アリル）］２、または［ＰｄＣｌ（シンナミル）］２から形成され、またはＰｄ（０）錯体、例えば［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、［Ｐｄ（Ｐ（ｏＴｏｌ）３）２］、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ｄｂａ）２から形成される。いくつかの態様では、リガンドはホスフィンリガンドである。ホスフィンリガンドの非現実的な例には、キサントホス、ＰＥＰｈｏｓ、ｄｐｐｆおよびｄｐｐｐが挙げられる。いくつかの態様では、触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２であり、リガンドはキサントホスである。いくつかの態様では、触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２であり、リガンドはＤＰＥＰｈｏｓである。いくつかの態様では、パラジウム触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３であり、触媒リガンドはキサントホスである。パラジウム触媒の、化合物１４１に対する当量比は、約０．００５：１～約０．０５：１、約０．０１：１～約０．０３：１、または約０．０１：１～約０．０２：１である。触媒リガンドの、触媒に対するモル比は、約１．２：１、約１．５：１、約１．６：１、約１．７：１、約１．８：１、約１．９：１、約２：１、約２．１：１、約２．２：１、約２．３：１、約２．４：１、約２．５：１、または約３：１、およびそれらから生成される任意の範囲、例えば約１．２：１～約３：１、約１．５：１～約２．５：１、または約１．８：１～約２．２：１である。
いくつかの態様では、塩基は、本明細書の他の箇所に記載されている無機塩基である。いくつかの態様では、塩基は、式Ｍ２ＣＯ３（式中、ＭはＮａまたはＫである）のアルカリ金属炭酸塩である。いくつかの態様では、塩基は、本明細書の他の箇所に記載されている有機塩基、例えば式ＭＯＲ’（式中、ＭはＮａまたはＫであり、式中、Ｒ’はＣ１～６アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、またはｔ－アミルである）のものである。いくつかのこのような態様では、有機塩基はＮａＯＭｅである。塩基の、化合物１４１に対する当量比は、好適には、約１．２：１～約３：１、例えば約１．５：１、または約２：１である。
反応混合物は、任意選択で添加剤を含んでもよい。添加剤の一例は、トリフェニルホスフィン（「ＰＰｈ３」）である。好適な添加剤濃度は、約１ｍｏｌ％、約２ｍｏｌ％、約３ｍｏｌ％、約４ｍｏｌ％、約４．５ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％、または約６ｍｏｌ％、およびそれらから生成される任意の範囲、例えば約１ｍｏｌ％～約６ｍｏｌ％、約３ｍｏｌ％～約５ｍｏｌ％、または約４ｍｏｌ％～約５ｍｏｌ％である。
化合物１８０を形成するための反応は、不活性雰囲気下で、例えばＡｒもしくはＮ２パージング、および／またはＡｒもしくはＮ２ブランケットで行われ得る。反応は、約２０℃、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１３０℃、約１４０℃、または約１５０℃、およびそれらから生成される任意の範囲、例えば約２０℃～約１５０℃、約７０℃～約１２０℃、または約２０℃～約１１５℃の温度にて行われ得る。反応は、化合物１８０のＨＰＬＣによる面積％濃度が、２未満、１未満、０．５未満、または０．１未満であるときに完了したとみなされ得る。いくつかの態様では、完了までの反応時間は、約４時間、約６時間、約１２時間、約１６時間、約１８時間、約２４時間、またはそれ以上であってよい。
いくつかの特定の態様では、触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２であり、リガンドはＤＰＥＰｈｏｓであり、塩基は有機塩基である。いくつかの態様では、有機塩基は、ナトリウムまたはカリウムメトキシドである。いくつかのこのような態様では、反応混合溶媒は、アニソールを優勢に含み、反応温度は、約８０℃～約１００℃、例えば約９０℃である。完全な変換までの反応時間は、約２時間、４時間、約８時間、約１２時間、または約１６時間である。いくつかの任意選択の態様では、反応混合物は、添加剤、例えばＰＰｈ３をさらに含んでよい。
いくつかの特定の態様では、触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２であり、リガンドはキサントホスであり、塩基は無機塩基である。いくつかの態様では、無機塩基は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。いくつかのこのような態様では、反応混合物溶媒は、アニソールおよび水を優勢に含み、反応温度は、約１００℃～約１２５℃、例えば約１１０℃～約１１５℃である。完全な変換までの反応時間は、約８時間、約１２時間、約１５時間、約１８時間、約２１時間、または約２４時間である。
いくつかの特定の態様では、触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２であり、リガンドはＤＰＥＰｈｏｓであり、塩基はＮａＯＭｅである。いくつかの実施形態では、添加剤ＰＰｈ３が含まれる。いくつかの特定の態様では、任意選択で約３～６ｍｏｌ％のＰＰｈ３と共に、約０．５～２．５ｍｏｌ％のＰｄ（ＯＡｃ）２、約２～４ｍｏｌ％のＤＰＥＰｈｏｓ、および約１～１．５当量のＮａＯＭｅが使用される。一定の実施形態では、反応温度は約９０℃である。いくつかの特定の態様では、触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２（約１．５ｍｏｌ％）であり、リガンドはＤＰＥＰｈｏｓ（約３ｍｏｌ％）であり、添加剤はＰＰｈ３（約４．５ｍｏｌ％）であり、塩基はＮａＯＭｅ（約１．２当量）であり、反応温度は約９０℃である。
いくつかの実施形態では、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＤＰＥＰｈｏｓ、ＰＰｈ３およびＮａＯＭｅを使用して化合物１８０を生成することは、化合物１８０を調製するための先に用いられた方法よりも、短い反応時間、低い反応温度、および少ない複雑なワークアップで行われ得る。例えば、いくつかの実施形態では、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、キサントホスおよびＫ２ＣＯ３を使用して化合物１８０を精製する方法は、化合物１８０を単離するために、より長い反応時間、より高い反応温度、およびより複雑なワークアップ方法を必要とし得る。
いくつかの態様では、化合物１８０は、反応生成物混合物から単離され得る。
触媒がＰｄ（ＯＡｃ）２であり、リガンドがＸａｍｔＰｈｏｓである態様では、反応生成物混合物は、水で洗浄されてもよい。このような態様では、追加の溶媒が、任意選択で撹拌しながら反応生成物混合物に添加されてもよく、続いて、反応生成物混合物または希釈済み反応生成物混合物の、水に対する容積比、約５：１、約３：１、約２：１、約１：１、または約１：２において水が添加される。温度は、好適には、約４０℃～約１００℃、例えば、例としては約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、または約９５℃であってよい。水は、相分離によって除去されてよく、洗浄され回収された反応生成物混合物の有機相は、容積を低減するために蒸留されてもよい。容積低減後の化合物１８０の濃度は、好適には、約０．２ｇ／ｍＬ、約０．２５ｇ／ｍＬ、約０．３ｇ／ｍＬ、約０．３５ｇ／ｍＬ、約０．４ｇ／ｍＬ、約０．４５ｇ／ｍＬ、約０．５ｇ／ｍＬ、約０．５５ｇ／ｍＬ、または約０．６ｇ／ｍＬ、およびそれらから生成される任意の範囲、例えば約０．２ｇ／ｍＬ～約０．６ｇ／ｍＬ、約０．３ｇ／ｍＬ～約０．５ｇ／ｍＬ、または約０．３５ｇ／ｍＬ～約０．４５ｇ／ｍＬであってよい。
化合物１８０濃縮物は、水で洗浄されてもよい。いくつかのこのような態様では、化合物１８０濃縮物は、有機プロトン性反溶媒（例えばＣ１～６アルコール）と水とを混合して合わされてもよい。このような態様では、有機プロトン性反溶媒の、水に対する容積比は、約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、または約１：３、およびそれらから生成される任意の範囲、例えば約３：１～約１：３、約２：１～約１：１．５、または約１．５：１～約１：１であってもよい。このような態様では、有機プロトン性溶媒の、化合物１８０濃縮物に対する容積比は、約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１、約１：１、約１：１．５、または約１：２、およびそれらから生成される任意の範囲、例えば約３：１～約１：２、約２．５：１～約１：１、または約２：１～約１．５：１であってよい。水は、相分離によって除去されてもよく、かつ非プロトン性溶媒およびプロトン性溶媒を含む、洗浄され回収された化合物１８０濃縮物の有機相は、容積を低減するために蒸留されてもよい。容積低減後の化合物１８０の濃度は、好適には、約０．１５ｇ／ｍＬ、約０．２ｇ／ｍＬ、約０．２５ｇ／ｍＬ、約０．３ｇ／ｍＬ、約０．３５ｇ／ｍＬ、約０．４ｇ／ｍＬ、約０．４５ｇ／ｍＬ、約０．５ｇ／ｍＬ、約０．５５ｇ／ｍＬ、または約０．６ｇ／ｍＬ、およびそれらから生成される任意の範囲、例えば約０．１５ｇ／ｍＬ～約０．６ｇ／ｍＬ、約０．２ｇ／ｍＬ～約０．４ｇ／ｍＬ、または約０．２５ｇ／ｍＬ～約０．３５ｇ／ｍＬであってよい。追加のプロトン性反溶媒は、化合物１８０濃縮物の、添加された反溶媒に対するに容積比、約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１、約１：１、または約１：１．５、およびそれらから生成される任意の範囲、例えば約３：１～約１：１．５、約２：１～約１：１、または約１．５：１～約１：１において添加されてよい。いくつかの態様では、プロトン性反溶媒は、メタノール、エタノールまたは１－ブタノールである。一態様では、プロトン性反溶媒は１－ブタノールである。
化合物１８０と反溶媒との混合物は、好適な率、例えば約５℃／時間、１０℃／時間、１５℃／時間にて、混合しながら０℃未満、例えば約－５℃または－１０℃に冷却されて、化合物１８０を結晶化してもよい。結晶スラリーは、最終温度にて、少なくとも２時間、少なくとも４時間、または少なくとも６時間エージングされて、結晶化を完了してもよい。化合物１８０結晶は、濾過または遠心分離によって回収されて、冷たいプロトン性反溶媒および水で洗浄されてもよい。いくつかの態様では、反溶媒が１－ブタノールであるとき、回収された結晶は、冷却した（例えば－５℃±５℃）メタノールまたはエタノールおよび水で洗浄されてよく（例えば、アルコールの、水に対する容積比、約３：１～約１：３、例えば約１：１で）、続いて、冷却した１－ブタノールで洗浄されてもよい。洗浄された化合物１８０結晶は、例えば約３０℃～約８０℃の温度（例えば約６０℃～約７５℃）にて、および約２～１０ミリバールの真空にて、減圧下で乾燥されてもよい。
触媒がＰｄ（ＯＡｃ）２であり、リガンドがＤＰＥＰｈｏｓである態様では、反応生成物混合物は、水でクエンチされてもよく、かつ反応生成物混合物は、化合物１８０の懸濁液を含む。水の、反応生成物混合物に対する容積比は、好適には、約３：１、約２：１、約１．５：１、約１：１、約１：１、約１：１．５、約１：２、または約１：３、およびそれらから生成される任意の範囲、例えば約３：１～約１：３、または約１．５：１、または約１：１．５であってよい。次いで、クエンチされた反応生成物混合物は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、または約２０℃、およびこれらから生成された任意の範囲、例えば約０℃～約２０℃、または約５℃～約１５℃に冷却されてよい。冷却速度は、好適には、約０．５℃／分、約１℃／分、約１．５℃／分、約２℃／分、約２．５℃／分、または約３℃／分、およびそれらから生成されたる任意の範囲、例えば約０．５℃／分～約３℃／分、または約０．５℃／分～約１．５℃／分であってもよい。化合物１８０結晶は、濾過または遠心分離によって回収されて、冷たいＣ１～４アルコールおよび／または水で洗浄されてもよい。いくつかのこのような態様では、結晶は、アルコール、水／アルコール（例えば、１：１ｖ／ｖ比で）、次いでアルコールで洗浄されてもよい。いくつかのこのような態様では、アルコールはメタノールである。洗浄済み化合物１８０結晶は、例えば約３０℃～約７０℃（例えば約３５℃～約５５℃）、および約２～１０ミリバールの真空にて、真空下で乾燥されてもよい。
いくつかの実施形態では、化合物１８０の収率は、約７０％、約７５％、または約８０％である。化合物１８０の純度は、少なくとも９８．５面積％、少なくとも９９面積％、少なくとも９９．５面積％、９９面積％、９９．１面積％、９９．２面積％、９９．３面積％、９９．４面積％、９９．５面積％、９９．６面積％、９９．７面積％、または９９．８面積％である。
化合物１８１の調製
本開示のいくつかの態様では、化合物１８１は、以下の反応スキーム：
Figure 2024517004000031
に従って、化合物１８０から調製され得る。
化合物１８１を調製するための方法は、化合物１８０、パラジウム触媒、触媒リガンド、ホウ素化試薬および極性非プロトン性溶媒を含む反応混合物を形成することを含む。反応混合物はまた、アルカリ金属酢酸塩を含んでもよい。反応混合物は、化合物１８１を含む反応生成物混合物を形成するように反応させる。化合物１８１は、任意選択で反応生成物混合物から単離される。
パラジウム触媒および触媒リガンドは、一般に、本明細書で別の箇所に記載されているものである。いくつかの態様では、パラジウム触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３であり、触媒リガンドはリン酸アリールリガンドである。いくつかのこのような態様では、リン酸アリールリガンドはＸＰｈｏｓである。パラジウム触媒の、化合物１８０に対する当量比は、約０．００１：１、約０．００２：１、約０．００３：１、約０．００４：１、または約０．００５：１、およびそれらの範囲、例えば０．００１：１～約０．００５：１である。触媒リガンドの、触媒に対する当量比は、約１．３：１、約１．５：１、約１．７：１、約１．９：１、約２．５：１、または約３：１、およびそれらの範囲、例えば約１．３：１～約３、または約１．５：１～約２．５：１である。ホウ素化試薬は、本明細書で他の箇所に記載されているものである。溶媒は、本明細書で他の箇所に記載されている極性非プロトン性溶媒である。いくつかの態様では、極性非プロトン性溶媒はＴＨＦである。溶媒容積の、化合物１８０重量に対する比は、約３：１Ｌ／ｋｇ、約５：１Ｌ／ｋｇ、約１０：１Ｌ／ｋｇ、約２０：１Ｌ／ｋｇ、または約２５：１Ｌ／ｋｇ、およびそれらの範囲、例えば約３：１～約２５：１Ｌ／ｋｇ、約５：１～約２０：１Ｌ／ｋｇ、または約５：１～約１５：１Ｌ／ｋｇである。いくつかの態様では、反応混合物は、約０．１ｍｏｌｅｓ／Ｌ、約０．２ｍｏｌｅｓ／Ｌ、約０．３ｍｏｌｅｓ／Ｌ、約０．４ｍｏｌｅｓ／Ｌ、または約０．５ｍｏｌｅｓ／Ｌ、およびそれらの範囲、例えば約０．１～約０．５ｍｏｌｅｓ／Ｌの化合物１８０濃度を含む。アルカリ金属酢酸塩の、化合物１８０に対する当量比は、１：１超である。いくつかの態様では、アルカリ金属酢酸塩は、酢酸カリウムである。いくつかの態様では、ホウ素化試薬はビス（ピナコラート）ジボロンであり、ボロネートは４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランである。ホウ素化試薬の、化合物１８０に対する当量比は、１：１超、約１．２：１、約１．５：１、または約２：１、およびそれらの範囲、例えば１：１から２：１の間である。いくつかの態様では、ホウ素化試薬はビス（ピナコラート）ジボロンであり、ボロネートは４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランである。このような態様では、ボロネート化合物１８１は、化合物１８２：
Figure 2024517004000032
の種である。
いくつかの態様では、化合物１８２は、図４に描写されている方法に従って調製され得る。
化合物１８１または１８２を形成するための反応は、不活性雰囲気下で、例えばＮ２パージングおよび／またはＮ２ブランケットで行われ得る。反応は、典型的には約６０℃から約８０℃の間の還流温度にて行われ得る。反応は、化合物１６０のＨＰＬＣによる面積％濃度が１未満、０．５未満、または０．１未満であるときに完了したとみなされ得る。いくつかの態様では、完了までの反応時間は、約６時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、またはそれ以上であってよい。
いくつかの態様では、化合物１８１または１８２は、反応生成物混合物から単離されてよい。いくつかの態様では、反応生成物混合物は、水と合わされてもよく、水容積の化合物１８１または１８２重量に対する比、約２Ｌ／ｋｇ、約３Ｌ／ｋｇ、約４Ｌ／ｋｇ、または約５Ｌ／ｋｇ、およびそれらの範囲、例えば約１～約５Ｌ／ｋｇ、または約２～約４Ｌ／ｋｇにおいてである。水性層は、分離されて、溶液中に化合物１８１または１８２を含む有機層が回収されてもよい。有機層は、低減された容積へと蒸留されてもよく、容積の、化合物１８１または１８２重量に対する比、約２Ｌ／ｋｇ、約３Ｌ／ｋｇ、約４Ｌ／ｋｇ、または約５Ｌ／ｋｇ、およびそれらの範囲、例えば約２～約５Ｌ／ｋｇにおいてである。蒸留は、好適には、真空蒸留であり、例えば、例としては、少なくとも４０℃の温度においてである。別法では、蒸留は、大気圧において実施され得る。化合物１８１または１８２を含む低減された容積は、極性非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦで希釈されてもよく、溶媒容積の、化合物１８１または１８２重量に対する比、約５Ｌ／ｋｇ～約８Ｌ／ｋｇにおいてであり、かつ希釈済み混合物は、任意選択で濾過され、希釈済混合物は、化合物１８１または１８２ １ｋｇ当たり約２～約４Ｌの低減された容積へと蒸留されてもよい。極性非プロトン性溶媒の希釈および蒸留の工程は、１回以上、繰り返されてもよい。低減された容積は、非極性溶媒、例えばＭＴＢＥと合わされてもよく、非極性溶媒容積の、化合物１８１または１８２重量に対する比、約５Ｌ／ｋｇ、約１０Ｌ／ｋｇ、約１５Ｌ／ｋｇ、または約２０Ｌ／ｋｇ、およびそれらの範囲、例えば約５～約２０Ｌ／ｋｇ、または約５～約１５Ｌ／ｋｇにおいてである。混合物は、約０℃～約１５℃に冷却されて、化合物１８１または１８２を固形物分散体として形成してもよい。固形物化合物１８１または１８２は、例えば濾過または遠心分離によって回収され、乾燥されて、固形物化合物１８１または１８２を形成してもよい。
別法では、化合物１８１または１８２を形成する反応の完了後、無機塩が６０～６５℃にて濾別されてよい。濾液は、例えば４０～４５℃に冷却され、炭にわたり濾過される。次いで、濾液の容積を、大気圧下で低減させ得る。低減された容積は、非極性溶媒、例えばＭＴＢＥと合わされてもよく、非極性溶媒容積の、化合物１８１または１８２重量に対する比、約５Ｌ／ｋｇ、約１０Ｌ／ｋｇ、約１５Ｌ／ｋｇ、または約２０Ｌ／ｋｇ、およびそれらの範囲、例えば約５～約２０Ｌ／ｋｇ、または約５～約１５Ｌ／ｋｇにおいてである。
化合物１８０に基づく化合物１８１または１８２の収率は、少なくとも８０％、少なくとも８５％、または少なくとも９０％である。化合物１８１または１８２の純度は、ＨＰＬＣにより、少なくとも９５面積％、少なくとも９８面積％、または少なくとも９９面積％である。
化合物１６０の調製
いくつかの態様では、化合物１６０は、国際公開第２０１８／１０９０５０号に開示されている方法に従って調製され得、これは、一般に、以下の３つのスキーム：
Figure 2024517004000033
に描写されており、かつ図８～１０の反応スキームにさらに描写されている。
いくつかのこのような態様では、化合物１２０、１３０および１６０は、図８に描写されている、ＷＯ２０１８／１０９０５０に記載の方法に従って調製され得る。
いくつかの態様では、化合物１２０は、以下の反応スキーム：
Figure 2024517004000034
に従って、化合物１１０から調製され得る。
化合物１２０を調製するための方法は、極性非プロトン性溶媒、メチルマグネシウムクロリド、塩化銅（Ｉ）および化合物１１０を含む反応混合物を形成することを含む。反応混合物は、化合物１２０を含む反応生成物混合物を形成するように反応させる。
極性非プロトン性溶媒は、本明細書で他の箇所に記載されているものである。いくつかの態様では、極性非プロトン性溶媒はＴＨＦである。
反応混合物は、Ｎ２ブランケット下で、かつ／またはＮ２パージで、形成されてもよい。いくつかの態様では、極性非プロトン性溶媒は、反応器に充填されて、ＣｕＣｌおよびＭｅＭｇＣｌと添加混合されてもよい。極性非プロトン性容積の、化合物１１０出発物質重量に対する比は、約３～約１２Ｌ／ｋｇ、または約５～約９Ｌ／ｋｇである。ＣｕＣｌの、化合物１１０出発物質に対する当量比は、約０．１：１～約０．５：１、または約０．１：１～約０．３：１である。ＭｅＭｇＣｌの、化合物１１０出発物質に対する当量比は、約０．０５：１～約０．３：１、または約０．０５：１～約０．１５：１である。混合物は、約－３０～約－１０℃の温度にて撹拌され、続いて、温度を維持しながら化合物１１０を反応器に添加する。追加のＭｅＭｇＣｌが、約－３０～約－１０℃の温度にて反応器に添加され、ここで、追加のＭｅＭｇＣｌの、化合物１１０に対する当量比は、約０．９：１～約１．５：１、または約１：１～約１．２：１である。溶液中に化合物１２０を含む反応生成物混合物が形成される。いくつかの態様では、完了までの反応時間は、少なくとも１時間、またはそれ以上であってよい。反応は、化合物１１０のＨＰＬＣによる面積％濃度が、５未満、２未満、１未満、０．５未満、または０．１未満であるときに、完了したとみなされ得る。
化合物１２０は、反応生成物混合物から単離されてもよい。いくつかのこのような態様では、反応生成物混合物のｐＨは、鉱酸水溶液で、例としては３～１０ｗ／ｗ％のＨＣｌで、約３～約４に調整され得る。溶液中の化合物１０を含む得られた水性相および有機相（例えばＴＨＦ）は分離されてよい。水性相は、非極性溶媒（例えばＭＴＢＥ）で抽出されてよく、溶媒の、化合物１１０出発物質重量に対する容積比、約２Ｌ／ｋｇ～約１０Ｌ／ｋｇ、または約３Ｌ／ｋｇ～約７Ｌ／ｋｇにおいてである。有機相は、水性無機塩基（例えばＮａＨＣＯ３）と合わされ洗浄され、続いてブライン洗浄される。洗浄された有機相は、次いで、乾燥剤、例としてはＭｇＳＯ４で乾燥されてもよい。乾燥剤は、例えば濾過または遠心分離によって除去され得る。有機相は、容積の、化合物１１０出発物質重量に対する比、約３～約１５Ｌ／ｋｇ、例えば約５Ｌ／ｋｇ、または約１０Ｌ／ｋｇへと濃縮され得る。濃縮は、好適には、大気圧において、約５０～約７０℃にて行われ得る。
いくつかの態様では、化合物１２０は、以下のような画分蒸留によって精製され得る。合わせた有機相または濃縮された有機相を最初に６０℃未満の温度にて蒸留して、溶媒を優勢に含む第１の（前の）画分を除去する。蒸留を継続して、６０℃から９０℃の間の温度にて回収された化合物１２０生成物画分を生成してもよい（Ｐ≦－０．０９ＭＰａ）。このような態様では、化合物１２０の収率は、少なくとも４０％、または５０％であり、化合物１２０のＨＰＬＣ純度は、ＨＰＬＣにより、少なくとも９５面積％、少なくとも９８面積％、または少なくとも９９面積％である。蒸留を任意選択で継続して、１つ以上の追加の画分を除去してもよい。
いくつかの特定の態様では、溶媒はＴＨＦであり、反応混合物中の塩化マグネシウムメチルの、化合物１１０に対するモル比は、１：１から２：１の間、または１．１：１～約１．４：１であり、反応混合物中の塩化銅（Ｉ）の、化合物１１０に対するモル比は、約０．１：１～約０．５：１、または約０．１５：１～約０．２５：１である。
いくつかのこのような態様では、化合物１３０は以下の、反応スキーム：
Figure 2024517004000035
に従って、化合物１２０から調製され得る。
化合物１３０を調製するための方法は、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、オキシ塩化リンおよび化合物１２０を含む反応混合物を形成することを含む。反応混合物は、化合物１３０を含む反応生成物混合物を形成するように反応させてもよい。
極性非プロトン性溶媒は、本明細書で別の箇所に記載されているものである。いくつかの態様では、極性非プロトン性溶媒はＤＭＦである。非極性溶媒は、本明細書で他の箇所に記載されているものである。いくつかの態様では、非極性溶媒はＤＣＭである。
反応混合物は、以下のように形成されてよく、かつ反応はＮ２ブランケット下で、かつ／またはＮ２パージで行われ得る。反応器は、非極性溶媒（例えばＤＣＭ）で充填され、非極性溶媒容積の、化合物１２０出発物質重量に対する比、約３～約１５Ｌ／ｋｇ、または約５～約１１Ｌ／ｋｇにおいてであり、かつ極性非プロトン性溶媒（例えばＤＭＦ）で充填され、極性非プロトン性溶媒の、化合物１２０出発物質に対する当量比、約１．５：１～約５：１、または約２：１～約３：１においてである。溶媒を合わせる温度は、約５～約２５℃に調整され、ＰＯＣｌ３が反応器に添加され、ここで、ＰＯＣｌ３の、化合物１２０に対する当量比は、約１．５：１～約３：１、または約２：１～約２．２５：１である。混合物は、任意選択で温度にて少なくとも０．５時間撹拌されてもよい。次いで、化合物１２０が、反応器に、約５℃～約２５℃等の温度にて添加されて、反応混合物を形成する。次いで、反応混合物は、例えば約３５～約５５℃に加熱されて、化合物１３０を含む反応生成物混合物を形成してもよい。いくつかの態様では、完了までの反応時間は、少なくとも６時間、またはそれ以上であってよい。反応は、化合物１２０のＨＰＬＣによる面積％濃度が５未満、２未満、１未満、０．５未満、または０．１未満であるときに、完了したとみなされ得る。
化合物１３０は、任意選択で精製されてもよい。いくつかのこのような態様では、反応生成物混合物は、水と合わされてもよく、ここで、水容積の、化合物１２０出発物質重量に対する比は、約３～約２０Ｌ／ｋｇ、または約５～約１５Ｌ／ｋｇである。温度は、好適には約３０～約５０℃であってよく、かつ混合物は、少なくとも０．２５時間、少なくとも０．５時間、または少なくとも１時間、激しく撹拌されてよい。混合物は、例えば約１５～約３５℃に冷却されて、濾過媒体、例えば珪藻土を通して濾過されてよい。濾液は、水性相と有機相とに分離されてよく、有機相は回収されて、任意選択で、水およびブラインで洗浄されてよい。次いで、有機相は、例えば、例としては、容積の、化合物１２０出発物質重量に対する比、約２～約５Ｌ／ｋｇ、または約２～約４Ｌ／ｋｇへと濃縮されてよい。有機溶媒（例えばトルエンまたはＮＭＰ）は、濃縮された有機相と合わされてよく、有機溶媒の、化合物１２０出発物質重量に対する比、約１～約２Ｌ／ｋｇにおいてである。容積は、例としては減圧下で、かつ４０℃未満の温度にて低減されて、化合物１３０の溶液を生成してもよい。いくつかの態様では、有機溶媒はＤＣＭであり、化合物１３０はＤＣＭ中溶液にある。
化合物１６０は、有機溶媒、有機塩基、ならびに化合物１３０および１０を含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物１６０の三環式ラクタムを含む反応生成物混合物を形成することとによって、調製され得る。
有機塩基は、本明細書で他の箇所に記載されているものである。いくつかの態様では、有機塩基はトリ－Ｃ１－６アルキルアミンである。いくつかの特定の態様では、有機塩基は、４－メチルモルホリンおよびＮ－エチルジイソプロピルアミンから選択される。
いくつかの態様では、有機溶媒は、本明細書で他の箇所に記載されている極性非プロトン性溶媒である。いくつかの特定の態様では、溶媒は、ＮＭＰおよびＤＭＦから選択される。
いくつかの態様では、反応混合物中の化合物１３０の濃度は、約０．２５～約２ｍｏｌｅｓ／Ｌ、約０．５～約１．５ｍｏｌｅｓ／Ｌ、または約０．５～約１ｍｏｌｅｓ／Ｌである。いくつかの態様では、溶媒容積の、化合物１３０重量に対する比は、約１．５：１～約１０：１Ｌ／ｋｇ、約２：１～約６：１Ｌ／ｋｇ、または約２：１～約４：１Ｌ／ｋｇである。有機塩基の、化合物１３０に対する当量比は、約１：１～約２：１、約１．０５：１～約１．９：１、または約１．１：１～約１．５：１である。いくつかの態様では、化合物１３０は、化合物１０を超える化学両論的過剰量で存在する。いくつかの態様では、化合物１０の、化合物１３０に対する当量比は、０．７：１から１：１の間、例えば約０．７５：１～約０．９５：１である。
化合物１６０を含む反応生成物混合物を形成するための反応は、Ｎ２パージングで、かつ／またはＮ２ブランケットで、行われ得る。いくつかの態様では、有機溶媒と有機塩基と化合物１０とが、反応器中で、約９５～約１２５℃、または約１００～約１２０℃の温度にて激しく撹拌しながら合わされる。次いで、化合物１３０は、この温度を維持しながら、激しく撹拌しながら反応器に添加される。いくつかの態様では、化合物１３０は、本明細書で他の箇所に記載されている有機溶媒（例えばトルエンまたはＮＭＰ）中の溶液にある。いくつかの態様では、完了までの反応時間は、約０．２５時間、約０．５時間、約１時間、約２時間、約３時間、またはそれ以上であってよい。反応は、化合物１３０のＨＰＬＣによる面積％濃度が５未満、２未満、１未満、０．５未満、または０．１未満であるときに、完了したとみなされ得る。
化合物１６０は、反応生成物混合物から単離されてもよい。いくつかの単離の態様では、反応生成物混合物は、例えば、例としては約８０～約９５℃に冷却されてよい。次いで、水が、反応生成物混合物と合わされて、混合物を形成してもよく、ここで、水容積の、化合物１３０出発物質重量に対する比は、約３：１～約１５：１Ｌ／ｋｇ、または約５：１～約１０：１Ｌ／ｋｇである。混合物は、約５～約３０℃に冷却され、温度にて少なくとも０．５時間撹拌されて、固形物化合物１６０を含むスラリーを形成する。固形物化合物１６０は、例えば濾過または遠心分離によって回収され得る。固形物は、第２の水スラリーおよび回収工程に任意選択で供されてもよい。次いで、アセトンは、例としては約１０℃～約３０℃の温度にて、固形物化合物１６０と合わされてスラリーを形成してもよく、ここで、アセトン容積の、化合物１３０出発物質重量に対する比は、約１．５：１～約６：１Ｌ／ｋｇ、または約２：１～約４：１Ｌ／ｋｇである。スラリーは、少なくとも１時間、激しく撹拌されてもよい。固形物化合物１６０は、例えば濾過または遠心分離によって単離されてもよい。回収された固形物は、アセトンで任意選択で洗浄されてもよい。固形物化合物１６０は乾燥されてもよい。いくつかの乾燥の態様では、乾燥は、約２５℃～約５０℃の温度にて減圧下で行われ得る。化合物１６０の収率は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、または少なくとも７０％である。化合物１６０のＨＰＬＣによる純度は、ＨＰＬＣにより、少なくとも９８面積％、少なくとも９９面積％、または少なくとも９９．５面積％である。
いくつかの特定の態様では、化合物１２０、１３０および１６０は、図９に描写されている、ＷＯ２０１８／１０９０５０の方法に従って調製され得る。
いくつかのこのような態様では、化合物１２０は、図８に従って調製され得る。化合物１２０は、図９に描写されている固形物ケトン亜硫酸水素塩付加物の経路によって精製され得る。精製方法は、クルード化合物１２０、水と混和性でない有機溶媒（例えばヘプタン）、および亜硫酸水素ナトリウムの水溶液を含む第１の反応混合物を形成することと、第１の反応混合物を反応させて、化合物１２１の固形物ケトン亜硫酸水素塩付加物を含む第１の反応生成物混合物を形成することとを含む。
Figure 2024517004000036
化合物１２１は、第１の反応生成物混合物から単離される。第２の反応混合物は、単離された化合物１２１、水、水と混和性でない低沸点溶媒および重炭酸ナトリウムを含んで形成される。いくつかの態様では、溶媒はＤＣＭである。第２の反応混合物は、溶媒を含む第１の相を含む第２の反応生成物混合物を形成するように反応させ、優勢な量の精製された化合物１２０は、第１の相、および水を含む第２の相中にある。精製された化合物１２０を含む第１の相は、水性相から分離される。
このような態様では、クルード化合物１２０を含む反応生成物混合物のｐＨは、鉱酸水溶液、例としては水性ＨＣｌで５未満に調製されて、化合物１２０ １当量当たり約１．２～約１．４当量のＨＣｌをもたらし得る。
第１の反応混合物において、ｐＨ調整済み反応生成物混合物は、水と混和性でない溶媒（例えばヘキサン）と合わされてもよく、ここで、クルード化合物１２０は前記溶媒に可溶性である。いくつかの態様では、溶媒容積の、化合物１２０重量に対する比は、約５Ｌ／ｋｇ～約２５Ｌ／ｋｇ、約１０Ｌ／ｋｇ～約２０Ｌ／ｋｇ、または約１０Ｌ／ｋｇ～約１５Ｌ／ｋｇである。第１の反応混合物中の、水容積の、クルード化合物１２０重量に対する比は、約１：１Ｌ／ｋｇ～約１０：１Ｌ／ｋｇ、約１．５：１Ｌ／ｋｇ～約４：１Ｌ／ｋｇ、または約２：１Ｌ／ｋｇ～約３：１Ｌ／ｋｇである。第１の反応混合物中の、重亜硫酸ナトリウムの、化合物１２０に対する当量比は、約２：１～約５：１、または３：１～約５：１である。
第１の反応混合物は、ｐＨ調整済み反応生成物混合物を、水と混和性でない溶媒と激しく撹拌しながら約１０～約３０℃の温度にて合わせることによって形成される。得られた混合物は、濾過助剤（例えば珪藻土）と合わされ、固形物は、例えば遠心分離または濾過によって除去される。濾液は分離されて、化合物１２０含む有機相および水性相を形成する。有機相は、総容積の、化合物１２０重量に対する比、約１．５Ｌ／ｋｇ～約４Ｌ／ｋｇ、または約１．５Ｌ／ｋｇ～約２．５Ｌ／ｋｇへと容積を低減することによって、約７５℃の温度未満にて濃縮される。低減された容積の有機相は、例としては約１０～約３０℃に冷却され、任意選択で濾過され、ＮａＨＳＯ３水溶液と合わされて、化合物１２０ １当量当たり約２～約５当量のＮａＨＳＯ３、または化合物１２０ １当量当たり約３～約４．５当量のＮａＨＳＯ３をもたらして、固形物化合物１２１を含むスラリーを形成する。固形物化合物１２１は、例えば濾過または遠心分離によって単離され、回収された固形物は、水と混和性でない溶媒（例えばヘキサン）中でスラリーされる。溶媒容積の、化合物１２１重量に対する比は、好適には、約３Ｌ／ｋｇ～約１３Ｌ／ｋｇ、または約５Ｌ／ｋｇ～約９Ｌ／ｋｇである。固形物化合物１２１は、例えば濾過または遠心分離によって単離される。単離された化合物１２１固形物は、任意選択で、水と混和性でない低沸点溶媒（例えばＤＣＭ）で洗浄される。
第２の反応混合物は、水容積の、単離された固形物１２１重量に対する比、約５：１Ｌ／ｋｇ～約１５：１Ｌ／ｋｇ、または約７．５：１Ｌ／ｋｇ～約１０．５：１Ｌ／ｋｇを含む。第２の反応混合物中の、水容積の、水と混和性でない低沸点溶媒（例えばＤＣＭ）に対する比は、約１：１～約３：１、または約１．５：１～約２．５：１である。容積の、水と混和性でない溶媒の容積の、化合物１２１重量に対する比は、約２Ｌ／ｋｇ～約９Ｌ／ｋｇ、約３Ｌ／ｋｇ～約７Ｌ／ｋｇ、または約４Ｌ／ｋｇ～約６Ｌ／ｋｇである。第２の反応混合物中の、重炭酸ナトリウムの、化合物１２１に対する当量比は、１：１から２：１の間、または約１．２５：１～約１．７５：１である。いくつかの態様では、重炭酸ナトリウムは、重炭酸ナトリウムの水溶液である。
第２の反応混合物は、化合物１２１固形物を、激しく撹拌しながら水と合わせることによって形成される。水と混和性でない低沸点溶媒が添加され、続いて重炭酸ナトリウムの溶液が添加されて、化合物１２０を含む第２の反応生成物混合物を形成する。得られた混合物は、濾過助剤（例えば珪藻土）と合わされてもよく、かつ固形物は、濾過または遠心分離によって混合物から除去される。濾液または遠心分離液は、有機相と水性相とに分離され、それらの相が分離され回収される。水性相は、任意選択で、水と混和性でない低沸点溶媒で抽出されてもよく、有機相が合わされる。合わされた有機相は、ブラインで洗浄されてもよい。合わされて洗浄された有機相は、約７０℃未満の温度にて、約１．５Ｌ／ｋｇ～約４Ｌ／ｋｇ、または約１．５Ｌ／ｋｇ～約２．５Ｌ／ｋｇの化合物１２０重量の総容積へと濃縮されてよく、かつ溶液中に化合物１２０を含む。溶液のアッセイは、好適には、約３０％～約５０％、約３５％～約４５％、または約４０％である。化合物１２０の収率は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、または少なくとも７０％である。
いくつかの態様では、化合物１３０は、図８に描写されている方法に従って、化合物１２０から調製され得る。
化合物１６０は、反応生成物混合物から単離されてもよい。いくつかの単離の態様では、反応生成物混合物は、例えば、例としては約８０℃～約９５℃に冷却され得る。次いで、水が反応生成物混合物に添加されて、混合物を形成してもよく、ここで、水容積の、化合物１３０出発物質重量に対する比は、約３：１～約１５：１Ｌ／ｋｇ、または約５：１～約１０：１Ｌ／ｋｇである。混合物は、約５℃～約３０℃に冷却され、温度にて、少なくとも０．５時間撹拌されて、固形物化合物１６０を含むスラリーを形成する。固形物化合物１６０は、例えば濾過または遠心分離によって回収され得る。固形物は、第２の水スラリーおよび回収工程に任意選択で供されてもよい。次いで、アセトンが、例としては約１０℃～約３０℃の温度にて、固形物化合物１６０と合わされて、スラリーを形成してもよく、ここで、アセトン容積の、化合物１３０出発物質重量に対する比は、約１．５：１～約６：１Ｌ／ｋｇ、または約２：１～約４：１Ｌ／ｋｇである。スラリーは、少なくとも１時間、激しく撹拌されてもよい。固形物化合物１６０は、例えば濾過または遠心分離によって単離されてもよい。回収された固形物は、アセトンで任意選択で洗浄されてもよい。固形物化合物１６０は乾燥されてもよい。いくつかの乾燥の態様では、乾燥は、約２５℃～約５０℃の温度にて減圧下で行われ得る。化合物１６０の収率は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、または少なくとも７０％である。化合物１６０のＨＰＬＣによる純度は、ＨＰＬＣにより、少なくとも９８面積％、少なくとも９９面積％、または少なくとも９９．５面積％である。
いくつかのこのような態様では、化合物１３０および１６０は、図１０に描写されている、ＷＯ２０１８／１０９０５０に記載の方法に従って調製され得る。
本開示のいくつかのこのような態様では、以下の反応スキームにおける化合物１３０は、化合物１２０のトリメチルシリル中間体から調製され得、これは、以下の反応スキームにおいて化合物１２２と指定される。反応スキームは以下の通りである：
Figure 2024517004000037
化合物１３０を調製するための方法は、第１の極性非プロトン性溶媒、塩化マグネシウムメチル、塩化銅（Ｉ）、塩化リチウム、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）および化合物１１０を含む第１の反応混合物を形成することを含む。第１の反応生成物混合物は、化合物１２２を含む第１の反応生成物混合物を形成するように反応させる。第１の反応生成物混合物は、水溶液中、第１のクエンチング剤でクエンチされ、非極性水非混和性溶媒が、クエンチされた反応生成物混合物に添加される。相は分離され、優勢な量の化合物１２２を含む有機相が回収され、濃縮されて、溶液中の化合物１２２を得る。第２の極性非プロトン性溶媒、オキシ塩化リンおよび化合物１２２の溶液を含む溶液を含む第２の反応生成物混合物が形成される。第２の反応混合物は、化合物１３０を含む第２の反応生成物混合物を形成するように反応させる。第２の反応生成物混合物は、水溶液中、第２のクエンチング剤でクエンチされる。相は分離され、溶液中に優勢な量の化合物１３０を含む有機相が回収される。
第１のおよび第２の極性非プロトン性溶媒は、本明細書で他の箇所に記載されているものである。いくつかの態様では、第１の極性非プロトン性溶媒はＴＨＦである。いくつかの態様では、第２の極性非プロトン性溶媒はＤＭＦである。いくつかの態様では、第１のクエンチング剤は塩化アンモニウムである。いくつかの態様では、第２のクエンチング剤はリン酸カリウムである。
いくつかの態様では、第１の反応混合物は、化合物１１０ １リットル当たり約０．２５～約２モル、または化合物１１０ １リットル当たり約０．５～約１．１モルを占める。いくつかの他の態様では、第１の極性非プロトン性容積の、化合物１１０重量に対する比は、約３～約１１Ｌ／ｋｇ、または約５～約９Ｌ／ｋｇである。ＭｅＭｇＣｌは、化合物１１０と比較して化学両論的過剰量で存在する。いくつかの他の態様では、ＭｅＭｇＣｌはＴＨＦ中の溶液にあり、例えば３Ｍ溶液にある。いくつかの態様では、ＭｅＭｇＣｌの、化合物１１０に対するモル比は、１：１から１．５：１の間、または約１．１：１～約１．３：１である。ＴＭＳＣｌは、化合物１１０と比較して化学両論的過剰量で存在する。いくつかの態様では、ＴＭＳＣ１の、化合物１１０に対するモル比は、１：１から１．２：１の間、または約１．０１：１～約１．１：１である。ＣｕＣｌの、化合物１１０に対するモル比は、約０．０５：１～約０．２：１、または約０．０５：１～約０．１５：１である。ＬｉＣｌの、化合物１１０に対するモル比は、約０．０５：１～約０．２：１、または約０．０７：１～約０．１５：１である。
いくつかの態様では、第２の反応生成物混合物は、化合物１２２ １リットル当たり約０．５～約２モル、または化合物１２２ １リットル当たり約０．７～約１．３モルを占める。オキシ塩化リンの、化合物１２２に対するモル比は、約１．５：１～約３．１：１、または約２．１：１～約２．６：１である。
第１の反応において、いくつかの態様では、ＣｕＣｌ、ＬｉＣｌ、および第１の極性非プロトン性溶媒は、Ｎ２雰囲気において約１０～約３５℃の温度にて反応器中で合わされて、約－１０～約１０℃に冷却され得る。化合物１１０およびＴＭＳＣｌは、約－１０～約１０℃にて反応器に添加される。化合物１２２を含む第１の反応生成物混合物が形成される。いくつかの態様では、完了までの反応時間は、少なくとも０．５時間、少なくとも１時間、またはそれ以上であってもよい。反応は、化合物１１０のＨＰＬＣによる面積％濃度が５未満、２未満、１未満、０．５未満、または０．１未満であるときに完了したとみなされ得る。反応は、例えば塩化アンモニウム水溶液でクエンチされ、ここで、塩化アンモニウムの、化合物１１０に対する当量比は、１：１超、約１．１：１、約１．２：１、または約１．３：１である。塩化アンモニウム溶液容積の、化合物１１０に対する比は、約２：１～約１０：１Ｌ／ｋｇ、または約３：１～約７：１Ｌ／ｋｇである。有機相と水性相とは分離され回収される。有機層は、溶液中に化合物１２２を含み、任意選択でブラインで洗浄されてよい。任意選択で洗浄された有機層は、回収された蒸留物容積の、化合物１１０重量に対する比が約８Ｌ／ｋｇ～約１０Ｌ／ｋｇであるまで、濃縮され得る。濃縮された第１の反応生成混合物は、非極性溶媒（例えばトルエン）で希釈されてよく、ここで、添加された非極性溶媒容積の、化合物１１０重量に対する比は、約１Ｌ／ｋｇ～約３Ｌ／ｋｇである。このような態様では、希釈された混合物は、およその容積の添加された非極性溶媒を除去するように濃縮されて、化合物１２２の溶液を生成してもよい。溶液中の化合物１２２アッセイは、約４０ｗ／ｗ％～約６０ｗ／ｗ％、または約４５ｗ／ｗ％～約５５ｗ／ｗ％である。化合物１１０に基づく化合物１２２の収率は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも８０％であり、化合物１２２のＨＰＬＣ純度は、ＨＰＬＣにより、少なくとも８５面積％、または少なくとも９０面積％である。
第２の反応において、第１の反応からの溶液は、非極性溶媒で希釈されて、約２５～約４５ｗ／ｗ％、または約３０～約４０ｗ／ｗ％、または約３５ｗ／ｗ％の化合物１２２アッセイを達成する。いくつかの態様では、非極性溶媒はトルエンである。第１のＰＯＣｌ３添加は、ＰＯＣｌ３の、化合物１１０重量に対する当量比が約０．２：１～約０．４：１、または約０．３：１であり、温度が約５～約３５℃であるところで行われてよい。ＤＭＦは、ＰＯＣｌ３が、化合物１１０に対する当量比が約１．５：１～約３：１、または約１．５：１～約２．５：１となった後に添加される。第２のＰＯＣｌ３添加が行われ、ここで、ＰＯＣｌ３の、化合物１１０重量に対する当量比は、約１．５：１～約２．５：１、または約２：１であり、混合物は約５０℃～約７０℃に加熱されて、化合物１３０を含む第２の反応生成物混合物を形成する。いくつかの態様では、完了までの反応時間は、少なくとも２時間、またはそれ以上であってよい。反応は、化合物１１０のＨＰＬＣによる面積％濃度が５未満、２未満、１未満、０．５未満、または０．１未満であるときに、完了したとみなされ得る。反応生成物混合物は、リン酸カリウム水溶液と合わされて、リン酸カリウムの、化合物１１０に対する当量比、約１．２：１～約２：１、または約１．４：１～約１．８：１をもたらす。リン酸カリウム溶液容積の、化合物１１０重量に対する比は、約３～約１２Ｌ／ｋｇ、または約６～約９Ｌ／ｋｇである。分離され回収されて、有機相および水性相が形成される。有機層は、リン酸カリウム溶液および水で洗浄されて、溶液中に化合物１３０を含み、過剰な７のｐＨを有する洗浄済み有機相（例えばトルエン）を得る。有機相は濾過されて、溶液（例えばトルエン）中、化合物１３０を産生する。化合物１１０に基づく化合物１３０の収率は、少なくとも７０％、または少なくとも７５％であり、化合物１３０の純度は、ＨＰＬＣにより、少なくとも８５％、または少なくとも８８％である。
いくつかの態様では、化合物１３０は、図８に描写されている方法に従って、化合物１２０から調製され得る。
化合物１７０の調製
いくつかの態様では、化合物１７０は、国際公開第２０１８／１０９０５号に開示されている方法に従って調製され得る。
いくつかのこのような態様では、化合物１７０は、図７および図１３に描写されている、ＷＯ２０１８／１０９０５の方法に従って調製され得、かつ化合物１６０、化学両論的過剰量の化合物１００、パラジウム触媒および触媒リガンド、塩基、および極性非プロトン性溶媒を含む反応混合物を形成することによって以下に再生成される：
Figure 2024517004000038
反応混合物は、化合物１７０を含む反応生成物混合物を形成するように反応させる。化合物１７０は、反応混合物から任意選択で単離されてもよい。
反応混合物中の、化合物１００の、化合物１６０に対する当量比は、１：１超、例えば約１：１から約１．７：１の間、または約１．０５：１～約１．５：１、または約１．０５～約１．２：１である。パラジウム触媒は、化学物質化合物の、商業的に許容される収率および変換率への率および変換率としての生成物化合物への速度および変換率に影響を及ぼす、任意のパラジウム触媒であってよい。いくつかの態様では、触媒パラジウム種は、非排他的列挙、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ベンゾニトリル）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、ＰｄＢｒ２、Ｐｄ（ＴＦＡ）２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）４（ＢＦ４）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｙ３Ｃｌ２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２およびＰｄ（ＰＰｈ３）４から選択されるパラジウム源である。いくつかのこのような態様では、パラジウム触媒は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３もしくはＰｄ（ＯＡｃ）２であり、またはＰｄ（ＯＡｃ）２である。リガンドの非限定的な例には、ＤＰＰＦ、ＤＴＰＢＦ、ＢＩＮＡＰ、ＤＰＰＥ、ＤＰＰＰ、ＤＣＰＥ、ＲｕＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ＡＰｈｏｓ（ａｍｐｈｏｓ）、ＣＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ、Ｍｅ４ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ、ネオペンチル（ｔ－Ｂｕ）２Ｐ、（ｔ－Ｂｕ）２ＰＭｅ、（ｔ－Ｂｕ）２ＰＰｈ、ＰＣｙ３、ＰＰｈ３、キサントホスおよびＮ－キサントホスが挙げられる。いくつかの態様では、リガンドはＤＰＰＦである。極性非プロトン性溶媒は、本明細書で他の箇所に記載されているものである。いくつかの態様では、溶媒はＴＨＦである。反応混合物中の、溶媒容積の、化合物１６０重量に対する比は、約２：１～約３０：１Ｌ／ｋｇ、約５：１～約２０：１Ｌ／ｋｇ、または約５：１～約１５：１Ｌ／ｋｇであってよい。反応混合物中の、化合物１６０の濃度は、約０．１ｍｏｌ／Ｌ～約１ｍｏｌ／Ｌ、または約０．２～約０．５ｍｏｌ／Ｌであってよい。触媒の、化合物１６０に対する当量比は、約０．０１：１～約０．０５：１、または約０．０１：１～約０．０３：１であってよい。リガンドの、触媒に対する当量比は、約１．２：１～約３：１、または約１．５：１～約２．５：１であってよい。いくつかの態様では、塩基は、無機塩基であり、例えば、限定なしに、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、またはアルカリ金属重炭酸塩である。１つのこのような無機塩基は、炭酸カリウムである。塩基の、化合物１６０に対する当量比は、好適には、１：１から２：１の間、または約１．２：１～約１．８：１である。反応は、典型的には、約６０℃から約８０℃の間の還流温度にて行われ得る。反応は、化合物１６０のＨＰＬＣによる面積％濃度が３未満、２未満、１未満、または０．５未満であるときに、完了したとみなされ得る。いくつかの態様では、完了までの反応時間は、２時間、６時間、１０時間、１４時間、１８時間、２２時間、またはそれ以上であってよい。
化合物１７０は、反応生成物混合物から単離されてもよい。いくつかの態様では、水は、反応生成物混合物と合わされてもよく、水容積の、化合物１６０重量に対する比、約２：１～約２０：１、または約２：１～約１０：１においてである。温度は、化合物１７０の結晶化を誘起して固形物化合物１７０の懸濁液を形成するために、例えば約５℃～約３０℃、または約１５℃～約２５℃に下げられてよく、かつその温度にて少なくとも１時間保持されてよい。固形物化合物１７０は、例えば濾過または遠心分離によって、反応混合物から単離されてもよい。単離された化合物１７０は、任意選択で乾燥されてもよい。いくつかの乾燥の態様では、乾燥は、部分的減圧下、Ｎ２パージで、約１５℃～約６０℃、または約３０℃～約６０℃、または約１５℃～約５０℃、または約１５℃～約４０℃、または約１５℃～約３０℃の温度にて、少なくとも２時間行われる。化合物１６０に基づく化合物１７０の収率は、少なくとも８０％、少なくとも８５％、または少なくとも９０％である。化合物１７０の純度は、ＨＰＬＣにより、少なくとも９５面積％、少なくとも９８面積％、または少なくとも９９面積％である。
いくつかの特定の態様では、化合物１７０は、図１１に描写されているように、国際公開第２０１８／１０９０５号に開示されている方法に従って調製され得る。
化合物１４０の調製
一般に、化合物１４０は、以下のスキーム：
Figure 2024517004000039
に従って、化合物１５３および２０から調製され得る。
ここで、化合物１５３の第二級アミンは、還元性アルキル化反応において、還元剤の存在下で化合物２０でアルキル化されて、化合物１４０を形成する。いくつかの態様では、化合物１４０は、図１２Ａに描写されているように、かつ本明細書でさらに説明されているように、調製され得る。
いくつかの態様では、本明細書で提供されているのは、化合物１４０を調製する方法であって、
（ａ）化合物１５３、化合物２０、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３および溶媒を含む反応混合物を形成することと、
（ｂ）以下のスキーム：
Figure 2024517004000040
に従って、反応混合物を反応させて、化合物１４０を含む反応生成物混合物を形成することと
を含む、方法である。
いくつかの態様では、酢酸は別には添加されないが、いくらかは、残っている水の存在から形成され得る。いくつかの態様では、工程（ａ）において形成された反応生成物混合物は、１０重量％未満、５％重量％未満、１％重量％未満を占め、または酢酸を本質的に含まない。いくつかの実施形態では、ＮａＢＨ－の、合わされたＯＡｃ－とＨＯＡｃとの総計に対する比は、１：３．１未満、または１：３．０５未満、または１：３．０１未満である。溶媒は、例えば、有機溶媒、例えば非プロトン性有機溶媒であってもよい。いくつかの態様では、溶媒はＴＨＦまたはＭｅ－ＴＨＦである。いくつかの態様では、溶媒はＴＨＦである。いくつかの態様では、化合物１５３および化合物２０の源は、化合物１５３および化合物２０の溶媒中溶液であり、例えば、約２０ｗｔ％～約５０ｗｔ％の化合物１５３、または約３０ｗｔ％～約４０ｗｔ％の化合物１５３であり、かつ約５ｗｔ％～約２０ｗｔ％の化合物２０、または約１０ｗｔ％～約２０ｗｔ％の化合物２０である。いくつかの態様では、この溶液は、化合物１５３を、化合物２０の溶媒中溶液に、約５℃から約１５℃の間、または約１０℃の温度にて添加することによって調製される。いくつかの態様では、化合物１５３を化合物２０の溶媒中溶液は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の溶媒中懸濁液と合わされて、反応混合物を形成する。様々な態様のうちのいずれかでは、反応混合物中の化合物１５３の濃度は、約１０ｗｔ％～約３０ｗｔ％、または約１５ｗｔ％～約２５ｗｔ％であってよく、または約２０ｗｔ％であってよい。様々な態様のうちのいずれかでは、反応混合物中の化合物２０の濃度は、約５ｗｔ％～約１５ｗｔ％、または約６ｗｔ％～約１０ｗｔ％、または約８ｗｔ％であってよい。反応混合物中の、化合物２０の、化合物１５３に対する当量比は、約１．１：１～約１．９：１、または約１．２：１～約１．４：１、または約１．３：１であってよい。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の、化合物１５３に対する当量比は、約２：１～約１：１、または約１．７：１～約１．３：１、または約１．５：１であってよい。化合物１４０を形成するための反応は、Ｎ２パージングで、および／またはＮ２ブランケットで行われ得る。反応は、典型的には、約２５℃～約４５℃、または約３０℃～約４０℃、または約３５℃の温度にて行われる。いくつかの態様では、完了までの反応時間は、約０．５時間、約１時間、約２間、約４時間、またはそれ以上であり得る。反応は、化合物１５３のＨＰＬＣによる面積％濃度が２未満、１未満、０．５未満、または０．１未満であるときに、完了したとみなされ得る。
いくつかの態様では、反応生成物混合物は、続いて水および塩基と合わされ、ここで、水および塩基は別々に添加されてもよい。反応生成物混合物は、水と合わされてもよく、水容積の、化合物１４０重量に対する比、約１：１～約５：１Ｌ／ｋｇ、または約２：１～約３：１Ｌ／ｋｇにおいてである。一定の態様では、混合物中の、溶媒に添加される水の重量比は、約０．４：１～約０．８：１であり、または約０．６：１である。次いで、相は、分離されて、水性相と有機相とを形成して、塩基が添加されてもよい。いくつかの態様では、塩基は無機塩基である。一定の態様では、塩基はＮａＯＨである。塩基は、例えば水溶液として、例えばＮａＯＨの水溶液として、約２０ｗｔ％～約４０ｗｔ％、または約３０ｗｔ％の濃度で添加されてもよい。塩基の量は、水性相のｐＨが約１２に達するように添加されてもよい。塩基は、例えば、塩基の、化合物１４０に対する比、約３：１～約１：１、または約２：１において添加されてもよい。
次いで、化合物１４０は単離されてよく、これには、例えば１種以上の溶媒スワップ、蒸留、および／または結晶化の各工程が挙げられ得る。例えば、いくつかの態様では、塩基の添加に続いて、化合物１４０を含む有機層は単離され、任意選択で濾過され、化合物１４０を含む有機相中の溶媒が別の溶媒と交換される。溶媒交換は、本明細書で他の箇所に記載されている、当業者に既知の方法によって行われ得る。１つのこのような態様では、化合物１４０を含む有機相中の溶媒（例えばＴＨＦ）の一部は、減圧下での蒸留によって除去されてもよい。例としては、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％の溶媒が、例えば低雰囲気下で、例えば約２５０ミリバール～３５０ミリバール、または約３００ミリバールで、はがされてもよい。はがされた溶媒は、別の溶媒、例えば有機プロトン性溶媒に置き換えられてよい。有機プロトン性溶媒は、アルコールであってもよい。いくつかの態様では、有機極性プロトン性溶媒は、イソプロパノールである。いくつかの態様では、本明細書中の方法は、化合物１４０を結晶化することをさらに含む。このような結晶化は、例えば、本明細書に記載の溶媒スワップ工程に続いてもよい。化合物１４０の溶液は、化合物１４０の結晶が形成する間、撹拌しながら、例えば４０℃未満、２０℃未満、または約５℃未満に冷却されてもよい。次いで、結晶は例えば濾過によって単離されてもよく、追加の溶媒で任意選択で洗浄されてもよく、かつ減圧下で乾燥されて、乾燥化合物１４０結晶をもたらしてもよい。いくつかの実施形態では、化合物１４０の溶液は、化合物１４０の結晶で播種されて、結晶化を促進する。化合物１４０の収率は、少なくとも８５％、または少なくとも９０％であってよい。化合物１４０の純度は、ＨＰＬＣにより、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９８．５％であってよい。
他の態様では、化合物１４０は、図１２Ｂの最後の工程において描写されているように、ＷＯ２０１８／１０９０５の方法に従って調製され得る。
化合物１５３の調製
一般に、化合物１５３は、以下のスキーム：
Figure 2024517004000041
に従って調製され得る。
このような態様では、化合物１５４Ａは、化合物５０、化合物４０、ジオキサン、Ｋ３ＰＯ４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２触媒およびＢＩＮＡＰリガンドを含む反応混合物から調製され得る。反応混合物中、ジオキサン中化合物５０の濃度は約１０ｗ／ｗ％であり、Ｋ３ＰＯ４の、化合物５０に対する当量比は約２であり、Ｐｄ（ＯＡｃ）２触媒の、化合物５０に対する当量比は約０．０１２：１であり、Ｐｄ（ＯＡｃ）２触媒の、ＢＩＮＡＰリガンドに対する当量比は約１：１である。反応混合物は、約９５℃～約１０５℃にて約１５時間反応させて、ＢＯＣ保護化合物１５４を含む反応生成物混合物を約７９％の収率で形成する。化合物１５４Ａ、メタノール、１０％のパラジウム炭素触媒および水素を含む反応混合物が形成される。反応混合物中、メタノール容積の、化合物１５４Ａ重量に対する比は、約５：１であり、パラジウム炭素触媒の、化合物１５４Ａに対する重量比は、約０．０５：１である。ＰＧがＢＯＣであるいくつかの態様では、化合物１５４Ａは化合物１５４と指定される。
このような態様では、化合物１５３は、以下の反応スキーム：
Figure 2024517004000042
に従って、化合物１５４Ａから調製され得る。
化合物１５３を調製するための方法は、保護基部分、ＰＧ、塩酸、および水を含む溶媒を有する化合物１５４Ａを含む反応混合物を形成することを含む。反応混合物は、脱保護化合物１５４Ａを含む反応生成物混合物を形成するように反応させる。化合物１５３は、反応生成物混合物から任意選択で単離されてもよい。
化合物１５３を形成するための反応は、Ｎ２パージングで、および／またはＮ２ブランケットで行われ得る。反応は、典型的には、約４０～約７０℃、または約５０～約６０℃の温度にて行われる。いくつかの態様では、完了までの反応時間は、少なくとも１時間、またはそれ以上であってよい。反応は、化合物１５４ＡのＨＰＬＣによる面積％濃度が２未満、１未満、０．５未満、または０．１未満であるときに、完了したとみなされ得る。
いくつかの態様では、化合物１５３は、反応生成物混合物から単離されてもよい。このような態様では、反応生成物混合物は、例えば、例としては約１０～約３０℃に冷却されてもよく、反応混合物は、本明細書で他の箇所に記載されている非極性溶媒（例えばＤＣＭ）で、溶媒容積の、化合物１５３重量に対する比、約３：１Ｌ／ｋｇ～約１１：１Ｌ／ｋｇ、または約５：１Ｌ／ｋｇ～約９Ｌ／ｋｇにおいて抽出されてもよい。水性相は、回収されて、そのｐＨは、強い水性無機塩基で、例としては約３０％のＮａＯＨで、１１超に調整され得る。ｐＨ調整済み水性相は、非極性溶媒（例えばＤＣＭ）で、溶媒容積の、化合物１５３重量に対する比、約５：１Ｌ／ｋｇ～約２０：１Ｌ／ｋｇ、または約８：１Ｌ／ｋｇ～約１５：１Ｌ／ｋｇにおいて抽出され得る。非極性溶媒での第２の水性相抽出が行われてもよい。有機相は合わされ、各非極性溶媒抽出物の容積と一般に一致している容積にある水で、少なくとも１回、洗浄されてもよい。合わされ洗浄された有機相は、次いで、乾燥剤（例えばＭｇＳＯ４）で乾燥されて濾過されてもよい。濾液は、約２～約８ｗ／ｗ％、または約２～約６ｗ／ｗ％の濃度にある溶液中に化合物１５３を含む。いくつかの態様では、固形物化合物１５３は、減圧下での溶媒蒸発によって得られ得る。いくつかの実施形態では、使用される溶媒はエステルである。一定の実施形態では、固形物化合物１５３は、酢酸イソプロピルからの溶媒蒸発によって得られる。いくつかの他の態様では、化合物１５３の溶液は、化合物１４０の調製のために直接使用され得る。化合物１５３の収率は、少なくとも８０％、または少なくとも９０％である。
総体的な方法
化合物２００は、図１３に描写されている総体的な方法において調製され得、ここで、工程１～３および７～１０は、本明細書で他の箇所に記載されている国際公開第２０１８／１０９０５０号の一般方法に関し、ここで、工程４～６および１０～１２は、本開示の反応に関する。
化合物２００の溶媒和物
本明細書でさらに提供されるのは、化合物２００の溶媒和物、例えば化合物２００の製造中に生成され得るものである。いくつかの実施形態では、前記溶媒和物は、結晶性溶媒和物である。一定の実施形態では、結晶性溶媒和物は、エタノール半溶媒和物である。いくつかの実施形態では、結晶性溶媒和物は、トルエン溶媒和物である。いくつかの実施形態では、結晶性溶媒和物は、エタノール溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、結晶性エタノール半溶媒和物は、表Ｘから選択される１つ以上の（例えば１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０もしくは１０超の、または少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、または少なくとも１０の）特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態では、結晶性エタノール半溶媒和物は、ピーク：７．０４、１４．０５、１５．０３、１７．４８、１９．２３および２１．１１（±０．２° ２シータ）のうちの少なくとも４つ、少なくとも５つ、または全６つを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態では、結晶性エタノール半溶媒和物は、基本的に図１７に示されているＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態では、結晶性トルエン溶媒和物は、表Ｘから選択される１つ以上の（例えば１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０もしくは１０超の、または少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、または少なくとも１０の）特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態では、結晶性トルエン溶媒和物は、基本的に図１８に示されているＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性トルエン溶媒和物は、ピーク：４．１８、６．９１、１４．２０、１５．５９および１６．８３（±０．２°２シータ）のうちの少なくとも４つ、または全５つを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。
いくつかの実施形態では、結晶性エタノール溶媒和物は、表Ｘから選択される１つ以上の（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０または１０超の；または少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、または少なくとも１０の）特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。いくつかの実施形態では、結晶性エタノール溶媒和物は、基本的に図１９に示されているＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性エタノール溶媒和物は、ピーク：５．４１、５．６４、８．４６、１３．８３、１４．０２、１４．５６および１６．９６（±０．２°２シータ）のうちの少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、または全７つを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。
表X:選択した化合物200溶媒多形体についてのXRPDピークリスト。それぞれの個々のピークの位置の誤差は±0.2°2シータである。
Figure 2024517004000043
例示的な実施形態
Ｅ１．化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を調製する方法であって、
（ａ）化合物１７０、化合物１８１、パラジウム触媒、および塩基を含む溶媒系を含む反応混合物であって、パラジウム触媒の化合物１７０に対する当量比が、約０．００１：１～０．００５：１未満である、反応混合物を形成することと、
（ｂ）以下のスキーム：
Figure 2024517004000044
に従って、反応混合物を反応させて、化合物１９０を含む反応生成物混合物を形成することと
を含み、
ここで、Ｐｄ触媒が、ホスフィンリガンドおよび少なくとも１つのパラジウム－炭素結合を含有するパラジウム（ＩＩ）種を含み、
ここで、
（ｉ）パラジウム－炭素結合を生じさせる断片が、式：
Figure 2024517004000045
（式中、Ｒ６～Ｒ１０のそれぞれは、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、置換されていてもよいＣ６アリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ６およびＲ１０は、任意選択で一緒になって芳香族環を含む縮合二環を形成してもよい）
のアリル誘導体であり、
ここで、化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩の収率が、化合物１７０に基づいて少なくとも５０％である、方法。
Ｅ２．パラジウム－炭素結合を生じさせる断片が、式：
Figure 2024517004000046
（式中、Ｒ１１は、Ｃ１～１０アルキルである）
のインデニルである、Ｅ１の方法。
Ｅ３．アリル誘導体が、
（ａ）Ｒ６～Ｒ１０のそれぞれがＨである誘導体、
（ｂ）Ｒ６が－ＣＨ３であり、Ｒ７～Ｒ１０のそれぞれがＨである誘導体、
（ｃ）Ｒ７が－ＣＨ３であり、Ｒ６およびＲ８～Ｒ１０のそれぞれがＨである誘導体、
（ｄ）Ｒ８が－ＣＨ３であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれがＨである誘導体、
（ｅ）Ｒ６が－フェニルであり、Ｒ７～Ｒ１０のそれぞれがＨである誘導体、
（ｆ）Ｒ７が－フェニルであり、Ｒ６およびＲ８～Ｒ１０のそれぞれがＨである誘導体、
（ｇ）構造：
Figure 2024517004000047
から選択される、Ｅ１またはＥ２の方法。
Ｅ４．ホスフィンリガンドが、式：
Figure 2024517004000048
ここで、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１～１２アルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ２０シクロアルキル、および置換されていてもよいＣ５またはＣ６アリールから選択され、
Ｒ３～Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、式－Ｏ－Ｃ１～６アルキルのアルコキシド、および式－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、ＨおよびＣ１～６アルキルから選択される）のアミンから選択される）
のものである、Ｅ１からＥ３のいずれか１つの方法。
Ｅ５．ホスフィンリガンドが、以下の構造：
Figure 2024517004000049
のＳＰｈｏｓである、Ｅ１からＥ４のいずれか１つの方法。
Ｅ６．Ｐｄ触媒が、
（ａ）無機または有機対イオンＸを含むカチオン性パラジウム種、および
（ｂ）配位された無機または有機リガンドＸを含む中性パラジウム種
から選択される、Ｅ１からＥ５のいずれか１つの方法。
Ｅ７．Ｘが、ハロゲン、カルボキシレート、スルホネートおよび無機アニオンから選択される、Ｅ６の方法。
Ｅ８．
（ａ）カルボキシレートが、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ－およびｔＢｕＣ（Ｏ）Ｏ－から選択され、
（ｂ）スルホネートが、ＣＦ３ＳＯ３ －、トシレート、ベシレートおよびノシレートから選択され、
（ｃ）無機アニオンが、ＰＦ６ －、ＢＦ４ －、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４ －、ＮＯ３ －およびＳＯ４ ２－から選択される、Ｅ７の方法。
Ｅ９．Ｘが、ＣＦ３ＳＯ３ －である、Ｅ７またはＥ８の方法。
Ｅ１０．パラジウム触媒が、ＣＦ３ＳＯ３ －有機対イオンを含み、ここで、ホスフィンリガンドが、ＳＰｈｏｓであり、ここで、Ｒ６～Ｒ１０のそれぞれが、Ｈである、Ｅ１からＥ９のいずれか１つの方法。
Ｅ１１．溶媒系が、非プロトン性低分子量エステル溶媒および水を優勢に含み、非プロトン性低分子量エステル溶媒の水に対する容積比が、約１：０．１～約１：１であり、反応混合物が、約６０℃～約８０℃に加熱される、Ｅ１からＥ１０のいずれか１つの方法。
Ｅ１２．化合物１８１の化合物１７０に対する当量比が、１：１超であり、パラジウム触媒の化合物１７０に対する当量比が、約０．００１：１～約０．００３：１、または約０．００２：１である、Ｅ１からＥ１１のいずれか１つの方法。
Ｅ１３．
（ａ）触媒が、［（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（アリル）］ＣＦ３ＳＯ３であり、
（ｂ）溶媒系が、酢酸エチルおよび水を優勢に含み、ここで、酢酸エチルの水に対する容積比が、約１：０．１～約１：１であり、
（ｃ）ボロネートが、構造：
Figure 2024517004000050
の４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランである、Ｅ１からＥ１２のいずれか１つの方法。
Ｅ１４．
化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩の収率が、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％であり、化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩の純度が、少なくとも９９面積％、または少なくとも９９．５面積％である、Ｅ１からＥ１３のいずれか１つの方法。
Ｅ１５．
（ａ）ダイマー不純物の含有量が、化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩に基づいて０．１面積％未満であり、ここで、ダイマー不純物が、構造：
Figure 2024517004000051
のものであり、
（ｂ）アルコール不純物とケトン不純物とを合わせた含有量が、化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩に基づいて０．２５面積％未満であり、ここで、アルコール不純物とケトン不純物とが、構造：
Figure 2024517004000052
のものである、Ｅ１からＥ１４のいずれか１つの方法。
Ｅ１６．化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を反応させて、化合物２００、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を形成することをさらに含み、反応が、
（ａ）以下のスキーム
Figure 2024517004000053
に従って、化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を、溶媒の存在下で、還元剤および塩基と接触させて、化合物２００、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を形成することと、
（ｂ）化合物２００、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を単離することと
を含み、
ここで、化合物１７０に基づく化合物２００、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩の収率が、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも８５％であり、化合物２００、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩の純度が、少なくとも９９面積％、または少なくとも９９．５面積％である、Ｅ１からＥ１５のいずれか１つの方法。
Ｅ１７．化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を、反応生成物混合物から単離することをさらに含む、Ｅ１からＥ１６のいずれか１つの方法。
Ｅ１８．化合物１８１が、
（ａ）化合物１４０、パラジウム／バナジウム炭素触媒、溶媒および水素を含む第１の反応混合物を形成することと、
（ｂ）第１の反応混合物を反応させて、以下のスキーム
Figure 2024517004000054
に従って、化合物１４０を含む第１の反応生成物混合物を形成することと、
（ｃ）化合物１４１、化合物９０、パラジウム触媒、触媒リガンド、塩基および溶媒を含む第２の反応混合物を形成することと、
（ｄ）ＬＧが脱離基である以下のスキーム
Figure 2024517004000055
に従って、第２の反応混合物を反応させて、化合物１８０を含む第２の反応生成物混合物を形成することと、
（ｅ）化合物１８０を、以下のスキーム
Figure 2024517004000056
に従って、溶媒の存在下でホウ素化剤と反応させて、化合物１８１を形成することと
を含み、
ここで、化合物１４０に基づく化合物１４１の収率が、少なくとも９０％、または少なくとも９５％であり、
ここで、化合物１４１に基づく化合物１８０の収率が、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％であり、化合物１８０の純度が、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である、Ｅ１からＥ１７のいずれか１つの方法。
Ｅ１９．化合物１８１が、
（ａ）化合物１４０、ならびに有機溶媒および水を含む溶媒を含む第１の反応混合物を形成し、前記反応混合物を水素の存在下で遷移金属触媒と接触させて、化合物１４１を含む第１の生成物混合物を形成するプロセスであって、ここで、プロセスが連続フロープロセスである、プロセスと、
Figure 2024517004000057
（ｂ）化合物１４１、化合物９０、パラジウム触媒、触媒リガンド、塩基、および溶媒を含む第２の反応混合物を形成するプロセスと、
（ｃ）ＬＧが脱離基である以下のスキーム
Figure 2024517004000058
に従って、第２の反応混合物を反応させて、化合物１８０を含む第２の反応生成物混合物を形成するプロセスと、
（ｄ）化合物１８０を、以下のスキーム
Figure 2024517004000059
に従って、溶媒の存在下でホウ素化剤と反応させて、化合物１８１を形成するプロセスと
によって調製され、
ここで、化合物１４０に基づく化合物１４１の収率が、少なくとも９０％、または少なくとも９５％であり、
ここで、化合物１４１に基づく化合物１８０の収率が、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％であり、化合物１８０の純度が、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である、Ｅ１からＥ１７のいずれか１つの方法。
Ｅ２０．パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２であり、リガンドが、キサントホスであり、塩基が、Ｋ２ＣＯ３であり、溶媒がアニソールを優勢に含む、Ｅ１８またはＥ１９の方法。
Ｅ２１．パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２であり、リガンドが、ＤＰＥＰｈｏｓであり、塩基が、ＮａＯＭｅであり、溶液がアニソールを優勢に含む、Ｅ２０の方法。
Ｅ２２．脱離基が、ハロゲンまたはトリフレートであり、またはＢｒである、Ｅ１８からＥ２１のいずれか１つの方法。
Ｅ２３．化合物１４１が、第２の反応生成物混合物の形成の前に第１の反応生成物混合物から単離される、Ｅ１８からＥ２２のいずれか１つの方法。
Ｅ２４．化合物１４０が、
（ａ）化合物１５３、化合物２０、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、および溶媒を含む反応混合物を形成することと、
（ｂ）以下のスキーム：
Figure 2024517004000060
に従って、反応混合物を反応させて、化合物１４０を含む反応生成物混合物を形成することと
によって調製される、Ｅ１８からＥ２３のいずれか１つの方法。
Ｅ２５．工程（ａ）における溶媒が、有機溶媒であり、任意選択で非プロトン性有機溶媒であり、任意選択でＴＨＦまたはＭｅ－ＴＨＦである、Ｅ２４の方法。
Ｅ２６．ＮａＢＨ－の、合わせたＯＡｃ－とＨＯＡｃとの総計に対する比が、１：３．１未満であり、工程（ａ）における溶媒が、ＴＨＦである、Ｅ２４またはＥ２５の方法。
Ｅ２７．スズキカップリング反応における副生成物形成を低減する方法であって、
（ａ）化合物１７０、化合物１８１、パラジウム触媒、溶媒系および塩基を含む反応混合物であって、パラジウム触媒の、化合物１７０に対する当量比が、約０．００１：１～０．００５：１未満である、反応混合物を形成することと、
（ｂ）以下のスキーム：
Figure 2024517004000061
に従って、反応混合物を反応させて、化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を含む反応生成物混合物を形成することと
を含み、
ここで、Ｐｄ触媒が、ホスフィンリガンドを含有するパラジウム（ＩＩ）種、および少なくとも１つのパラジウム－炭素結合を含み、
ここで、
（ｉ）パラジウム－炭素結合を生じさせる断片が、式：
Figure 2024517004000062
（式中、Ｒ６～Ｒ１０のそれぞれは、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、置換されていてもよいＣ６アリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ６およびＲ１０は、任意選択で一緒になって芳香族環を含む縮合二環を形成してもよい）
のアリル誘導体であり、
ここで、
（ａ）ダイマー不純物の含有量が、化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩に基づいて０．１面積％未満であり、ここで、ダイマー不純物が、構造
Figure 2024517004000063
のものであり、
（ｂ）アルコール不純物とケトン不純物とを合わせた含有量が、化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩に基づいて０．２５面積％未満であり、ここで、アルコール不純物とケトン不純物とが、構造
Figure 2024517004000064
のものである、方法。
Ｅ２８．パラジウム－炭素結合を生じさせる断片が、式：
Figure 2024517004000065
（式中、Ｒ１１は、Ｃ１～１０アルキルである）
のインデニルである、Ｅ１の方法。
Ｅ２９．アリル誘導体が、
（ａ）Ｒ６～Ｒ１０のそれぞれがＨである誘導体、
（ｂ）Ｒ６が－ＣＨ３であり、Ｒ７～Ｒ１０のそれぞれがＨである誘導体、
（ｃ）Ｒ７が－ＣＨ３であり、Ｒ６およびＲ８～Ｒ１０のそれぞれがＨである誘導体、
（ｄ）Ｒ８が－ＣＨ３であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれがＨである誘導体、
（ｅ）Ｒ６が－フェニルであり、Ｒ７～Ｒ１０のそれぞれがＨである誘導体、
（ｆ）Ｒ７が－フェニルであり、Ｒ６およびＲ８～Ｒ１０のそれぞれがＨである誘導体、
（ｇ）構造：
Figure 2024517004000066
の誘導体
から選択される、Ｅ２７またはＥ２８の方法。
Ｅ３０．ホスフィンリガンドが、式：
Figure 2024517004000067
ここで、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１～１２アルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ２０シクロアルキル、および置換されていてもよいＣ５またはＣ６アリールから選択され、
Ｒ３～Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、式－Ｏ－Ｃ１～６アルキルのアルコキシド、および式－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、ＨおよびＣ１～６アルキルから選択される）のアミンから選択される）
のものである、Ｅ２７からＥ２９のいずれか１つの方法。
Ｅ３１．ホスフィンリガンドが、以下の構造
Figure 2024517004000068
のＳＰｈｏｓである、Ｅ２７からＥ３０のいずれか１つの方法。
Ｅ３２．Ｐｄ触媒が、
（ａ）無機または有機の対イオンＸを含むカチオン性パラジウム種、および
（ｂ）配位された無機または有機リガンドＸを含む中性パラジウム種
から選択される、Ｅ２７からＥ３１のいずれか１つの方法。
Ｅ３３．Ｘが、ハロゲン、カルボキシレート、スルホネート、および無機アニオンから選択される、Ｅ３２の方法。
Ｅ３４．
（ａ）カルボキシレートが、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ－およびｔＢｕＣ（Ｏ）Ｏ－から選択され、
（ｂ）スルホネートが、ＣＦ３ＳＯ３ －、トシレート、ベシレートおよびノシレートから選択され、
（ｃ）無機アニオンが、ＰＦ６ －、ＢＦ４ －、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４ －、ＮＯ３ －およびＳＯ４ ２－から選択される、Ｅ７の方法。
Ｅ３５．Ｘが、ＣＦ３ＳＯ３ －である、Ｅ３３またはＥ３４の方法。
Ｅ３６．パラジウム触媒が、ＣＦ３ＳＯ３ －有機対イオンを含み、ここで、ホスフィンリガンドが、ＳＰｈｏｓであり、ここで、Ｒ６～Ｒ１０のそれぞれが、Ｈである、Ｅ２７からＥ３５のいずれかの方法。
Ｅ３７．溶媒系が、非プロトン性低分子量エステル溶媒および水を優勢に含み、非プロトン性低分子量エステル溶媒の水に対する容積比が、約１：０．１～約１：１であり、反応混合物が、約６０℃～約８０℃に加熱される、Ｅ２７からＥ３６のいずれか１つの方法。
Ｅ３８．化合物１８１の、化合物１７０に対する当量比が、１：１超であり、パラジウム触媒の化合物１７０に対する当量比が、約０．００１：１～約０．００３：１、または約０．００２：１である、Ｅ２７からＥ３７のいずれか１つの方法。
Ｅ３９．
（ａ）触媒が、［（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（アリル）］ＣＦ３ＳＯ３であり、
（ｂ）溶媒系が、酢酸エチルおよび水を優勢に含み、ここで、酢酸エチルの水に対する容積比が、約１：０．１～約１：１であり、
（ｃ）ボロネートが、構造：
Figure 2024517004000069
の４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランである、Ｅ２７からＥ３８のいずれか１つの方法。
Ｅ４０．化合物１７０に基づく化合物１９０の収率が、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％であり、化合物１９０の純度が、少なくとも９９面積％、または少なくとも９９．５面積％である、Ｅ２７からＥ３９のいずれか１つの方法。
Ｅ４１．スズキカップリング反応における収率を改善する方法であって、
（ａ）化合物１７０、化合物１８１、パラジウム触媒、溶媒系、および塩基を含む反応混合物であって、パラジウム触媒の、化合物１７０に対する当量比が、約０．００１：１～０．００５：１未満である、反応混合物を形成することと、
（ｂ）以下のスキーム：
Figure 2024517004000070
に従って、反応混合物を反応させて、化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を含む反応生成物混合物を形成することと
を含み、
ここで、Ｐｄ触媒が、ホスフィンリガンドを含有するパラジウム（ＩＩ）種および少なくとも１つのパラジウム－炭素結合を含み、
ここで、
（ｉ）パラジウム－炭素結合を生じさせる断片が、式：
Figure 2024517004000071
（式中、Ｒ６～Ｒ１０のそれぞれは、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、置換されていてもよいＣ６アリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ６およびＲ１０は、任意選択で一緒になって芳香族環を含む縮合二環を形成してもよい）
のアリル誘導体であり、
ここで、化合物１７０に基づく化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩の収率が、少なくとも８０％、または少なくとも８５％である、方法。
Ｅ４２．パラジウム－炭素結合を生じさせる断片が、式：
Figure 2024517004000072
（式中、Ｒ１１は、Ｃ１～１０アルキルである）
のインデニルである、Ｅ１の方法。
Ｅ４３．アリル誘導体が、
（ａ）Ｒ６～Ｒ１０のそれぞれがＨである誘導体、
（ｂ）Ｒ６が－ＣＨ３であり、Ｒ７～Ｒ１０のそれぞれがＨである誘導体、
（ｃ）Ｒ７が－ＣＨ３であり、Ｒ６およびＲ８～Ｒ１０のそれぞれがＨである誘導体、
（ｄ）Ｒ８が－ＣＨ３であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれがＨである誘導体、
（ｅ）Ｒ６が－フェニルであり、Ｒ７～Ｒ１０のそれぞれがＨである誘導体、
（ｆ）Ｒ７が－フェニルであり、Ｒ６およびＲ８～Ｒ１０のそれぞれがＨである誘導体、
（ｇ）構造：
Figure 2024517004000073
の誘導体
から選択される、Ｅ４１またはＥ４２の方法。
Ｅ４４．ホスフィンリガンドが、式：
Figure 2024517004000074
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１～６アルキル、およびＣ５またはＣ６アリールから選択され、
Ｒ３～Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、エーテル、およびアミンから選択される）
のものである、Ｅ４１からＥ４３のいずれか１つの方法。
Ｅ４５．ホスフィンリガンドが、以下の構造
Figure 2024517004000075
のＳＰｈｏｓである、Ｅ４１からＥ４４のいずれか１つの方法。
Ｅ４６．Ｐｄ触媒が、
（ａ）無機または有機対イオンＸを含むカチオン性パラジウム種、および
（ｂ）配位された無機または有機リガンドＸを含む中性パラジウム種
から選択される、Ｅ４１からＥ４５のいずれか１つの方法。
Ｅ４７．Ｘが、ハロゲン、カルボキシレート、スルホネートおよび無機アニオンから選択される、Ｅ４６の方法。
Ｅ４８．
（ａ）カルボキシレートが、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ－およびｔＢｕＣ（Ｏ）Ｏ－から選択され、
（ｂ）スルホネートが、ＣＦ３ＳＯ３ －、トシレート、ベシレートおよびノシレートから選択され、
（ｃ）無機アニオンが、ＰＦ６ －、ＢＦ４ －、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４ －、ＮＯ３ －およびＳＯ４ ２－から選択される、Ｅ４７の方法。
Ｅ４９．Ｘが、ＣＦ３ＳＯ３ －である、Ｅ４７またはＥ４８の方法。
Ｅ５０．パラジウム触媒が、ＣＦ３ＳＯ３ －有機対イオンを含み、ここで、ホスフィンリガンドが、ＳＰｈｏｓであり、ここで、Ｒ６～Ｒ１０のそれぞれが、Ｈである、Ｅ４１からＥ４９のいずれかの方法。
Ｅ５１．溶媒系が、非プロトン性低分子量エステル溶媒および水を優勢に含み、非プロトン性低分子量エステル溶媒の水に対する容積比が、約１：０．１～約１：１であり、反応混合物が、約６０℃～約８０℃に加熱される、Ｅ４１からＥ５０のいずれか１つの方法。
Ｅ５２．化合物１８１の、化合物１７０に対する当量比が、１：１超であり、パラジウム触媒の化合物１７０に対する当量比が、約０．００１：１～約０．００３：１、または約０．００２：１である、Ｅ４１からＥ５１のいずれか１つの方法。
Ｅ５３．
（ａ）触媒が、［（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（アリル）］ＣＦ３ＳＯ３であり、
（ｂ）溶媒系が、酢酸エチルおよび水を優勢に含み、ここで、酢酸エチルの水に対する容積比が、約１：０．１～約１：１であり、
（ｃ）ボロネートが、構造：
Figure 2024517004000076
の４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランである、Ｅ４１からＥ５２のいずれか１つの方法。
Ｅ５４．
（ａ）ダイマー不純物の含有量が、化合物１９０に基づいて０．１面積％未満であり、ここで、ダイマー不純物が、構造：
Figure 2024517004000077
のものであり、
（ｂ）アルコール不純物とケトン不純物とを合わせた含有量が、化合物１９０に基づいて０．２５面積％未満であり、ここで、アルコールとケトン不純物とが、構造
Figure 2024517004000078
のものであり、
（ｃ）化合物１９０の純度が、少なくとも９５面積％、少なくとも９９．５面積％である、Ｅ４１からＥ５３のいずれか１つの方法。
Ｅ５５．化合物１８０、その立体異性体、その幾何異性体、その互変異性体およびその塩を調製する方法であって、
（ａ）化合物１４０、パラジウム／バナジウム炭素触媒、溶媒および水素を含む第１の反応混合物を形成することと、
（ｂ）以下のスキーム
Figure 2024517004000079
に従って、第１の反応混合物を反応させて、化合物１４１を含む第１の反応生成物混合物を形成することと、
（ｃ）化合物１４１、化合物９０、パラジウム触媒、触媒リガンド、塩基および溶媒を含む第２の反応混合物を形成することと、
（ｄ）以下のスキーム
Figure 2024517004000080
に従って、第２の反応混合物を反応させて、化合物１８０を含む第２の反応生成物混合物を形成することと
を含み、
ここで、第１の反応混合物触媒が、Ｒａ－Ｎｉ、Ｒａ－Ｃｏ、Ｐｔ／Ｖ＠Ｃ、Ｃｏ＠Ｃｈｉｔｉｎ、Ｎｉ－ｐｈｅｎ＠ＳｉＯ２、およびＮｉ－ｐｈｅｎ＠ＴｉＯ２からなる群から選択され、
ここで、化合物１４０に基づく化合物１４１の収率が、少なくとも９０％、または少なくとも９５％であり、
ここで、化合物１４１に基づく化合物１８０の収率が、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％であり、化合物１８０の純度が、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である、方法。
Ｅ５６．化合物１８０、その立体異性体、その幾何異性体、その互変異性体、およびその塩を調製する方法であって、
（ａ）化合物１４０、ならびに有機溶媒および水を含む溶媒を含む、第１の反応混合物を形成し、前記反応混合物を水素の存在下で遷移金属触媒と接触させて、化合物１４１を含む第１の生成物混合物を形成するプロセスであって、ここで、プロセスが連続フロープロセスである、プロセスと、
Figure 2024517004000081
（ｂ）化合物１４１、化合物９０、パラジウム触媒、触媒リガンド、塩基、および溶媒を含む第２の反応混合物を形成するプロセスと、
（ｃ）ＬＧが脱離基である以下のスキーム
Figure 2024517004000082
に従って、第２の反応混合物を反応させて、化合物１８０を含む第２の反応生成物混合物を形成するプロセスと、
（ｄ）化合物１８０を、以下のスキーム
Figure 2024517004000083
に従って、溶媒の存在下でホウ素化剤と反応させて、化合物１８１を形成するプロセスと
を含み、
ここで、化合物１４０に基づく化合物１４１の収率が、少なくとも９０％、または少なくとも９５％であり、
ここで、化合物１４１に基づく化合物１８０の収率が、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％であり、化合物１８０の純度が、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である、方法。
Ｅ５７．化合物１４１が、第２の反応生成物混合物の形成の前に第１の反応生成物混合物から単離されない、Ｅ５５またはＥ５６の方法。
Ｅ５８．第１の反応混合物溶媒および第２の反応混合物溶媒が、それぞれ極性非プロトン性溶媒を優勢に含む、Ｅ５５からＥ５７のいずれか１つの方法。
Ｅ５９．第１の反応混合物溶媒が、テトラヒドロフランを優勢に含む、Ｅ５８の方法。
Ｅ６０．第１の反応生成物混合物溶媒が、第２の反応混合物を形成する前に極性非プロトン性溶媒に優勢に置き換えられる溶媒交換工程をさらに含む、Ｅ５１からＥ５９のいずれか１つの方法。
Ｅ６１．第１の反応生成物混合物溶媒が、アニソールに優勢に置き換えられ、第２の反応混合物溶媒が、アニソールを優勢に含む、Ｅ６０に記載の方法。
Ｅ６２．パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２であり、触媒リガンドが、キサントホスまたはＤＰＥＰｈｏｓである、Ｅ５５からＥ６１のいずれか１つの方法。
Ｅ６３．パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２であり、触媒リガンドが、キサントホスであり、塩基が、Ｋ２ＣＯ３であり、または、パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２であり、触媒リガンドが、ＤＰＥＰｈｏｓであり、塩基が、ＮａＯＭｅである、Ｅ５５からＥ６２のいずれか１つの方法。
Ｅ６４．第１の反応混合物触媒が、Ｐｔ／Ｖ＠Ｃである、Ｅ５５からＥ６２のいずれか１つの方法。
Ｅ６５．第１の反応混合物触媒が、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｔ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／Ｃ、またはＰｔ／Ｃである、Ｅ５６からＥ６２のいずれか１つの方法。
Ｅ６６．Ｅ５６からＥ６５のいずれか１つの方法であって、
（ｅ）第２の反応物を水性ウォッシュと接触させる工程と、
（ｆ）有機相を単離し濃縮する工程であって、前記有機相が、第２の反応生成物混合物中に含有されている化合物１８０の全てを優勢に含む、工程と、
（ｇ）濃縮済み有機相を、アルコールおよび水と合わせる工程と、
（ｈ）第２の反応生成物混合物溶媒、アルコール、化合物１８０の優勢に全てを含む有機相を単離する工程と、
（ｉ）単離済み有機相を濃縮する工程と、
（ｊ）濃縮済み有機相をアルコールと合わせて、それを冷却して、結晶性化合物１８０を形成する工程と、
（ｋ）結晶性化合物１８０を単離する工程と
の順序により、化合物１８０を単離することをさらに含む、
方法。
Ｅ６７．アルコールが、１－ブタノールである、Ｅ６５の方法。
Ｅ６８．少なくとも９８．５ｗ／ｗ％の化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を含む、組成物であって、
Figure 2024517004000084
ここで、
（ａ）ダイマー不純物の含有量が、化合物１９０に基づいて０．１５面積％未満であり、ここで、ダイマー不純物が、構造：
Figure 2024517004000085
のものであり、
（ｂ）アルコール不純物とケトン不純物とを合わせた含有量が、化合物１９０に基づいて０．３５面積％未満であり、ここで、アルコール不純物とケトン不純物とが、構造
Figure 2024517004000086
のものである、組成物。
Ｅ６８－１．化合物１８０、その立体異性体、その幾何異性体、その互変異性体、およびその塩を調製する方法であって、
（ａ）化合物１４０、および有機溶媒を含む溶媒を含む第１の反応混合物を形成し、前記反応混合物を水素の存在下で遷移金属触媒と接触させて、化合物１４１を含む第１の生成物混合物を形成するプロセスであって、ここで、プロセスが、連続フロープロセスである、プロセスと、
Figure 2024517004000087
（ｂ）化合物１４１、化合物９０、パラジウム触媒、触媒リガンド、塩基、および溶媒を含む第２の反応混合物を形成するプロセスと、
（ｃ）ＬＧが脱離基である以下のスキーム
Figure 2024517004000088
に従って、第２の反応混合物を反応させて、化合物１８０を含む第２の反応生成物混合物を形成するプロセスと、
（ｄ）化合物１８０を、以下のスキーム
Figure 2024517004000089
に従って、溶媒の存在下でホウ素化剤と反応させて、化合物１８１を形成するプロセスと
を含み、
ここで、化合物１４０に基づく化合物１４１の収率が、少なくとも９０％、または少なくとも９５％であり、
ここで、化合物１４１に基づく化合物１８０の収率が、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％であり、化合物１８０の純度が、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である、方法。
Ｅ６９．ダイマー不純物の含有量が、化合物１９０に基づいて０．１０面積％未満である、Ｅ６８またはＥ６８－１の組成物。
Ｅ７０．ダイマー不純物の含有量が、化合物１９０に基づいて０．０５面積％未満である、Ｅ６９の組成物。
Ｅ７１．アルコール不純物とケトン不純物とを合わせた含有量が、化合物１９０に基づいて０．３０面積％未満である、Ｅ６８～Ｅ７０のいずれか１つの組成物。
Ｅ７２．アルコール不純物とケトン不純物とを合わせた含有量が、化合物１９０に基づいて０．２５面積％未満である、Ｅ７１の組成物。
Ｅ７３．アルコール不純物とケトン不純物とを合わせた含有量が、化合物１９０に基づいて０．２０面積％未満である、Ｅ７２の組成物。
Ｅ７４．少なくとも９８．０ｗ／ｗ％の化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を含む、Ｅ６８からＥ７３のいずれか１つの組成物。
Ｅ７５．少なくとも９８．５ｗ／ｗ％の化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を含む、Ｅ７４の組成物。
図および実施例は、開示されている化合物を調製する例示的方法を提供し、当業者であれば、他の合成経路が該化合物を合成するのに使用されてよいことを理解するであろう。特定の出発物質および試薬が図および実施例において描写され検討されているものの、他の出発物質および試薬が置換されて、様々な誘導体および／または反応条件が提供されてもよい。加えて、記載されている方法および例示的な方法のうちの多くは、当業者に周知の従来の化学的性質を用いる本開示を考慮して、さらに修飾してもよい。
実施例において、等価物および当量比は、各反応について言及した出発物質に基づく。重量当たりの容積値、例えばＬ／ｋｇおよびｍＬ／ｇは、各反応について言及した出発物質の重量に基づく液体成分の容積を指す。
分析方法
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、以下のとおり実施することができる。
ＨＰＬＣ方法１－実施例２～１０、および比較例４～６：装置およびカラム。ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｒｉｅｓ １２６０、クオータナリポンプ、およびオートサンプラー。インテグレーションシステム：Ｗａｔｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒ。立体配置：Ｊｅｔｗｅａｖｅｒ Ｖ３８０ミキサーは使用せず、パルスコンペンセーション、０．１２ｍｍキャピラリー（赤色）、および１０ｍｍフローセル。ディレイボリューム：０．５１ｍＬ。用量：オートマティックブレット（例えばＭｅｔｒｏｈｍ ７２５ Ｄｏｓｉｍａｔ）またはボリュメリックピペット、μＬ範囲のためのＰｉｓｔｏｎ－ｓｔｒｏｋｅピペット。固定相：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ Ｂｏｎｕｓ－ＲＰ、Ｌ＝１５０ｍｍ、ＩＤ＝４．６ｍｍ、２．７μｍ。
溶液。バッファ溶液：２０ｍＭの水中酢酸アンモニウム、１．５２～１．５６ｇの酢酸アンモニウム、１０００ｍＬの水、ｐＨ５．８±０．１、必要であればｐＨを酢酸で調整する。移動相Ａ：９５０ｍＬのバッファ溶液、５０ｍＬのアセトニトリル。移動相Ｂ：９５０ｍＬのアセトニトリル、５０ｍＬのバッファ溶液。希釈液：水／アセトニトリル １：９ｖ／ｖ（例えば、１００ｍＬの水および９００ｍＬのアセトニトリル）。
ポンププログラム。
Figure 2024517004000090
カラムオーブン温度：２５℃。カラム背圧：約３００バール（初期の条件）。注入容量：３．０μＬ。ニードルウォッシュ：バイアルを洗浄する。サンプラーのサーモスタット温度：５℃。カラムフラッシング：水／アセトニトリル ２：８。カラムストレージ：アセトニトリル。検出：ＤＡＤ：２４５ｎｍ、帯域幅４ｎｍ。参照波長：Ｏｆｆ。スリット：４ｎｍ。データ速度：５Ｈｚ、ピーク幅＞０．０５分による、反応時間１秒。
サンプルの調製。ブランク溶液は希釈液とした。ストック溶液１のために、以下の標準参照物を１０．０ｍＬの希釈液に溶解した：７．０～８．０Ｄｅｓ－Ｂｒｏｍ不純物；７．０～８．０ｍｇシステイン付加物不純物、７．０～８．０ｍｇの位置異性体不純物（化合物１９０位置異性体）、および７．０～８．０ｍｇのクロリド（化合物１７０）。ストック溶液２のために、７．０～８．０ボロネート（化合物１８２）を１０．０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。ストック溶液３のために、以下の標準参照物を１００．０ｍＬの塩化メチレンに溶解した：７．０～８．０ｍｇのダイマー不純物；７．０～８．０ｍｇのｓｅｃアルコール不純物；７．０～８．０ｍｇのケトン不純物。システム適合性試験（「ＳＳＴ」）溶液１（０．０５％）のために、７．０～８．０標準参照化合物２００を９．９３ｍＬの希釈液に溶解し、続いて５．０μＬのストック溶液１、５．０μＬのストック溶液２、および５０．０μＬのストック溶液３を添加した。ＳＳＴ溶液２のために（ＴＨＦ不純物のピーク割り当てのための）７．０～８．０ｍｇのＴＨＦ不純物を１０．０ｍＬの希釈液に溶解した。サンプル反応混合物を、５０μＬ有機相サンプルを１０．０ｍＬの希釈液に溶解することによって調製した。
システム適合性試験。ブランククロマトグラム：ブランククロマトグラムを、分析方法において描写したクロマトグラムと比較し、システムピーク、または使用した化学物質からもたらされたピークは、この分析に干渉してはならない。選択性：ＳＳＴ溶液のクロマトグラムは、選択性および滞留時間の点で、密閉型クロマトグラムに匹敵した。感受性、ピーク対称性：ＳＳＴ溶液のクロマトグラムを目視検査により調べた。作用：不具合の事例では、サンプル分析は有効としなかった。誤差の源を修正した後、ブランク、ＳＳＴおよびサンプル分析を繰り返した。
サンプルクロマトグラムにおける主要なピークの滞留時間が、ＳＳＴ溶液クロマトグラムにおける主要なピークの滞留時間と一致する場合、化合物の同一性が該当する。面積パーセントは、
Figure 2024517004000091
（式中、ｘｉ＝被分析物ｉ（％面積）のパーセンテージ；Ａｉ＝被分析物ｉ（ｍＡＵ＊ｓ）または（ｐＡ＊ｓ）または（ｃｏｕｎｔｓ＊ｓ）について得たピークの面積；およびＡｊ＝被分析物ｊ＝１～ｎ（ｍＡＵ＊ｓ）または（ｐＡ＊ｓ）または（ｃｏｕｎｔｓ＊ｓ）について得たピークの面積。減少した面積パーセントは、選択した被分析物のみを考慮に入れた。
インテグレーション範囲。面積パーセント：ブランククロマトグラム中に存在するピークは、面積パーセント分析については無視した。低減された面積パーセントの分析：クロリド不純物とアルデヒド不純物とのみをインテグレートする；化合物１７０（「クロリド」）の減少した面積パーセントが規格限界を下回る場合に反応が終了したと決定した。
インテグレーションパラメータ。インテグレーションパラメータを、全てのピーク≧報告レベル（“ＲＬ”）の半分にインテグレートするために調整する。主要なピークから完全には分離していない任意の不純物のピークを、好ましくは、谷から谷の外挿（タンジェンシャルスキム）によってインテグレートした。
ピークの表は以下の通りである：
Figure 2024517004000092
a SST溶液中のみ
ピークの表は、ピーク割り当て／情報のためのみである。
Figure 2024517004000093
上に記載したＨＰＬＣ方法１による％ｗ／ｗにおけるダイマーの量は、以下の相関の表に報告しているように、面積％ＨＰＬＣ方法におけるダイマーの量と相関している。
ＨＰＬＣ方法１により評価したダイマー％ｗ／ｗの、他のＨＰＬＣ方法により決定した同一のサンプルからの面積％との相関関係。
Figure 2024517004000094
比較例１～３についての分析方法
比較例１：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３（４．６＊１５０ｍｍ、３μｍ）。移動相Ａ：１０ｍＭのギ酸アンモニウムｐＨ３．７。移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ。流量：１．０ｍＬ／分。注入容量：２．０μＬ。カラム温度：４５℃。ＵＶ検出波長：３１５ｎｍ。希釈液：ＡＣＮ。
比較例３：カラム：（１）Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－Ｓ １００Ａ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ、または（２）Ａｇｉｌｅｎｔ ＰＬＲＰ－Ｓ １００Ａ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ。移動相Ａ：１０ｍＭの水性ＮａＯＨ。移動相Ｂ：アセトニトリル。流量：１．０ｍＬ／分。注入容量：１０．０μＬ。カラム温度：（１）２０℃、（２）１５℃。
液体クロマトグラフ質量分析（ＬＣＭＳ）は、以下の通り実施することができる。カラム：ＸＤＢ－Ｃ１８ ４．６ｍｍ×５０ｍｍ、１．８μｍ。移動相Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ。移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ／０．０５％のＴＦＡ。流量：１．２ｍＬ／分。注入容量：１０．０ｕＬ。カラム温度：４０℃。希釈液：３０：７０（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ。界面タイプ：ＥＳ－ＡＰＩ＋。乾燥気体温度：２５０℃。ネブライザー圧力：３５ｐｓｉｇ。乾燥気体流：１３Ｌ／分。キャピラリー電圧：３０００Ｖ。スキャン範囲：１５０～６００ｍ／ｚ。
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）は、以下の通り実施することができる。Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ－５（３０ｍ＊０．３２ｍｍ＊０．２５μｍ）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ７８９０ＡシリーズＧＣシステム。流量：２．０ｍＬ／分。注入容量：１０．０ｕＬ。キャリアガス：Ｎ２。希釈液：メタノール。
質量分析法（ＭＳ）を、（１）Ｓｃｉｅｘ １５質量分析計を用いてＥＳ＋モードにおいて、または（２）Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０２０質量分光計を用いてＥＳＩ＋モードにおいて、実施することができる。質量分析データは、一般に、別段の記載がない限り、親イオンを示すのみである。ＭＳまたはＨＲＭＳデータを、示されているところの特定の中間体または化合物のために提供する。
核磁気共鳴分析（ＮＭＲ）を、（１）Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ ＩＩＩ ３００ ＮＭＲ分光計、（２）Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ ＩＩＩ ４００ ＮＭＲ分光計、または（３）Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ ＩＩＩ ５００ ＮＭＲ分光計が挙げられるが、これらに限定されない任意の好適な装置を用いて、かつテトラメチルシランを参照して実施してもよい。ＮＭＲデータを、示されているところの特定の中間体または化合物について提供する。
実施例１
化合物１４０を、図１２Ａ中の反応スキームに従って、かつ以下に描写するように調製した。
Figure 2024517004000095
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７１．５ｇ、３３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｇ）中の温かい（３５℃）懸濁液に、（Ｓ）－２－メチル－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン（５０ｇ、２２５ｍｍｏｌ、化合物１５３）と、オキセタン－３－オン（２１．２ｇ、２９２ｍｍｏｌ、化合物２０）とのＴＨＦ（１３６．４ｇ）中の冷たい（１０℃）予形成した混合物に、１～２時間にわたり添加した。混合物を３５℃にて、完全な変換が達成されるまで撹拌した（典型的には１時間）。次いで、反応混合物を２５℃に冷却し、水（１３５ｇ）への添加の際に４０℃にてクエンチした。相分離の後、ＮａＯＨ（９９．６ｇ、２８％）を４０℃にて添加してｐＨ１２を達成した。相分離後、有機相を４０℃にて研磨濾過し、濃縮し、続いてＴＨＦの、２－ＰｒＯＨとの連続的交換を減圧（３００ミリバール）下で行い、ここにおいて、結晶化を開始した。結晶スラリーを５℃に冷却し、少なくとも２時間撹拌した。結晶を濾別し、冷たい２－ＰｒＯＨで洗浄し、一定の重量が得られるまで減圧下で乾燥させた。化合物（Ｓ）－２－メチル－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）－４－（オキセタン－３－イル）ピペリジン（化合物１４０）を８９％収率（５５．８ｇ）において黄色の結晶として単離した。1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (d, 1 H), 8.11 - 8.18 (m, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 4.40 - 4.62 (m, 3 H), 4.30 - 4.40 (m, 1 H), 3.83 (br d, 1 H), 3.42 (q, 1 H), 3.08 - 3.18 (m, 1 H), 2.79 - 2.90 (m, 1 H), 2.66 (br d, 1 H), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 1.92 - 2.03 (m, 1 H), 1.21 (d, 3 H). HR-MS (ESI): C13H18N4O3の計算値: 278.1379; 実測値: 278.1406.
実施例２
化合物１４１および１８０を図１における反応スキームに従って、かつ以下に、より詳細に描写する通り、調製した：
Figure 2024517004000096
（Ｓ）－２－メチル－１－（６－ニトロピリジン－３－イル）－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン（５６ｇ、２０１．３ｍｍｏｌ）（化合物１４０）のＴＨＦ（４９５．８ｇ）中溶液を鋼製のオートクレーブに移し、Ｐｔ／Ｖ＠Ｃ触媒（１．１２ｇ、２ｗ％）の存在下、６０℃および４バールの水素において１６時間水素化して、（Ｓ）－５－（２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（化合物１４１）の溶液を生成した。圧力解放後、触媒を濾別し、オートクレーブをＴＨＦで濯ぎ、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。ＴＨＦを溶液から蒸留して、反応器容積およそ１２０ｍＬとした。アニソールを添加し、残っているＴＨＦを減圧（１２０～１５０ミリバール、Ｔｉ９０±５℃）下、蒸留によって除去して、反応器容積２５０ｍＬ（５Ｖ）とした。
次いで、化合物１４１の溶液に、３，４－ジブロモ－１－１メチルピリジン－２－オン（化合物９０）（１．０５当量）およびＫ２ＣＯ３（１．５当量）を、アルゴン／窒素流れ下で９０℃の温度にて添加し、続いて水（１．０当量）を滴下した。最後に、キサントホス（３ｍｏｌ％）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１．５ｍｏｌ％）を添加して、混合物を形成した。混合物を１１２～１１４℃の温度に加熱し、化合物１８０への完全な変換が達成されるまで撹拌した（１５～２０時間）。反応混合物をアニソール（２Ｖ）で希釈し、続いて水（４Ｖ）を添加し、９０℃の温度をもたらした。有機相と水性相とを分離した。アニソールを、有機相から、減圧下（１２０～１５０ミリバール）で部分的に除去して、反応器容積１５０ｍＬ（３Ｖ）とした。次いで、１－ブタノール（５Ｖ）および水（４Ｖ）を添加し、続いて有機相と水性相とに分離した。アニソール、１－ブタノールおよび化合物１８０を含む有機相を、予加熱済み（９０℃）反応器へ移し、反応混合物の容積を減圧下（１２０～１５０ミリバール）で低減させて反応器容積２００ｍＬとし、ここにおいて、結晶化を開始した。１－ブタノール（３Ｖ）を添加して、容積３５０ｍＬの結晶化容積を達成した。懸濁液を１０℃／時間の速度において－１０℃の温度に冷却し、－１０℃の温度にて少なくとも６時間撹拌した。結晶を濾過により回収し、冷たい（－５±２℃）ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１ ｖ／ｖ、１．５Ｖ）で、かつ冷たい（－５±２℃）１－ブタノール（２．５Ｖ）で洗浄し、重量定常まで、減圧下（２～１０ミリバール）７０℃にて乾燥させて、化合物１８０をベージュ－黄色がかった固形物として７５～７８％収率および＞９９．０％アッセイにおいて得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 - 8.62 (m, 2 H), 7.92 (d, 1 H), 7.33 - 7.51 (m, 2 H), 7.26 (d, 1 H), 4.39 - 4.69 (m, 4 H), 3.73 (br d, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 3.38 - 3.45 (m, 1 H), 3.08 - 3.17 (m, 1 H), 2.90 - 3.04 (m, 1 H), 2.58 (br d, 1 H), 2.27 - 2.40 (m, 2 H), 2.18 (br t, 1 H), 0.96 (d, 3 H). HR-MS (ESI): C19H24BrN5O2の計算値433.1113; 実測値: 433.1130.
実施例３
化合物１４１および１８０を、図２の反応スキームに従い、かつ以下に描写する通り、調製した。
Figure 2024517004000097
化合物１４１を、実施例２の方法によって調製した。化合物１４１（１５２．０４ｇ、１５ｇの化合物１４１を含有する）のＴＨＦ中溶液を８５℃に加熱し、連続した蒸留によりＴＨＦをアニソールに置き換えて、約７５ｍＬの反応器容積をもたらした。混合物を５０℃に冷却し、次いで、化合物９０（１６．９３ｇ、６３．４２ｍｍｏｌ、当量：１．０５）、無水メトキシドナトリウム（３．９２ｇ、７２．４８ｍｍｏｌ、当量：１．２）を連続して添加し、最後に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０３．４ｍｇ、９０６．１μｍｏｌ、当量：０．０１５）およびＤＰＥｐｈｏｓ（９７５．９ｍｇ、１．８１２ｍｍｏｌ、当量：０．０３０）のアニソール（６．９３ｇ、７ｍｌ）中の予混合済み赤色の懸濁液を添加した。次いで、反応混合物を９２℃に加熱し、ここにおいて、懸濁液を形成した。次いで、混合物を、完全な変換が達成されるまで撹拌し、次いで水（１２０ｇ）の添加に際してクエンチした。次いで、反応混合物を１℃／分の速度で１０℃に冷却した。次いで、結晶性化合物１８０を濾過によって単離し、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１ｖ／ｖ、２０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で連続して洗浄した。結晶を、減圧下４５℃にて重量定常まで乾燥させて、化合物１８０を、ベージュの固形物として８２．５％収率（１２．６ｇ）および＞９９面積％純度において得た。
実施例４
実施例３を、トリフェニルホスフィン（４．５ｍｏｌ％）を化合物１４１の溶液を含む反応混合物に添加したことを除き、繰り返した。この反応は、９８．３％純度で８２．４％収率をもたらした。
実施例５
化合物１４１を、以下のスキーム：
Figure 2024517004000098
に従って調製して、溶液から単離した。
化合物１４０（３００ｇ、１．０７８ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０６ｋｇ）中溶液をオートクレーブ中に置き、Ｐｔ／Ｖ／＠Ｃ触媒（６．０ｇ、２ｗ％）の存在下、６０℃および４バールの水素にて１６時間水素化して、溶液中の化合物１４１を生成した。常温に冷却し圧力を解放した後、触媒を濾過によって回収し、オートクレーブをＴＨＦで濯ぎ、濾過ケーキをＴＨＦ（１７７．８ｇの総ＴＨＦ濯ぎ量）で洗浄した。合わせた溶液から、ＴＨＦを蒸留して（７０℃、３５０ミリバール）除いて、反応器容積約１．５Ｌとし、続いて３７℃に冷却した。ｎ－ヘプタン（１Ｌ）を添加し、ここにおいて、化合物１４１結晶化を開始し、懸濁液を２７℃にて１．５時間撹拌する。次いで、追加のｎ－ヘプタン（１．２５Ｌ）を添加し、懸濁液を２５℃にて１５分間撹拌し、次いで３～５℃に冷却し、３０分間撹拌した。次いで、結晶を濾過によって回収し、ｎ－ヘプタン（１Ｌ ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物１４１を９０．７％収率（２４２．８ｇ）および＞９９面積％純度において得た。1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δppm 7.86 (dd, 1 H), 7.26 (dd, 1 H), 6.49 (dd, 1 H), 4.53-477 (m, 4 H), 4.27 (br s, 2 H), 3.45-3.62 (m, 1 H), 3.19-3.35 (M, 1 H), 2.98-3.06 (m, 2 H), 2.51-2.70 (m, 2 H), 2.27-2.46 (m, 1 H), 2.06 (dd, 1 H), 0.92 (d, 3 H). HR-MS (ESI): C13H20N4Oの計算値: 248.1637; 実測値: 248.1647. XRF: < 1 ppm Pt; < 2 ppm V.
実施例６
化合物１４１の、化合物１４０からの調製のための触媒を、実施例５の方法に従って評価した。結果を以下の表１に報告する。
表1:化合物141合成の概要
Figure 2024517004000099
上記の表中、実験１および３は、５０～５６ｇの化合物１４０、１０Ｖの溶媒、ガラスインサートを備えた１．５Ｌのオートクレーブおよび１６時間の反応時間を使用した。実験１のための触媒はＮｏｂｌｙｓｔ Ｐ８０７８とし、実験３のための触媒はＥ１０１ ＮＥ／Ｗとした。実験２、４および５は、５ｇの化合物１４０、１０Ｖの溶媒、１８５ｍＬのオートクレーブおよび１６時間の反応時間を使用した。実験６～１０は、２００ｍｇの化合物１４０、１０Ｖの溶媒、ガラスインサートおよび振動器を備えた３５ｍＬのオートクレーブならびに１６時間の反応時間を使用した。
実施例７
Figure 2024517004000100
化合物１９０を、化合物１７０および１８２から、化合物１７０（０．１ｍｏｌ％）の１当量当たり０．００１当量、または化合物１７０（１ｍｏｌ％）の１当量当たり０．０１当量の、少なくとも２種の触媒濃度における多種の触媒を利用して調製した。各実験において、溶媒はＴＨＦおよび水とし、ＴＨＦの水に対する容積比を４：１においてであり、溶媒容積の化合物１７０に対する比を１０：１Ｌ／ｋｇとし、化合物１８２の化合物１７０に対する当量比を１．１：１とし、塩基をＫ３ＰＯ４（化合物１７０に基づいて１．５当量）とし、反応温度を５０℃とし、反応時間を１８時間とした。１８時間後、Ｈ２Ｏ中溶液６０ｍｇ／ｍＬの溶液としての０．２５当量のアセチルシステインを、反応混合物に添加し、混合物を１０分間撹拌し、サンプルをＨＰＬＣ分析のために取り出した。結果を表２および表３に報告し、ここで、「Ｃｏｍｐ．１９０」は化合物１９０を指し、「Ｃｏｍｐ．１７０」は化合物１７０を指し、「ケトン」はケトン不純物を指し、「ｓｅｃアルコール」はｓｅｃアルコール不純物を指し、「ダイマー」はダイマー不純物を指し、「Ｃｏｍｐ．１８２」は化合物１８２を指し、「ｄｅｓ ｂｒｏｍ」は以下に描写するＤｅｓＢｒ不純物を指し、結果はＨＰＬＣ面積％において報告する。
Figure 2024517004000101
表２および表３における結果は、５０℃での反応時間１８時間後に測定したＨＰＬＣ面積％で表したインプロセス値である。
表２は、１ｍｏｌ％触媒充填率におけるカチオン性および中性のＰｄ（ＳＰｈｏｓ）（アリル）化合物の活性を報告している。この表は、先に開示した［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］触媒と比較して、生成した化合物１９０の量がより多く、形成されたダイマーの量がはるかにより少ないこと（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２では０．８７対Ｐｄ（ＳＰｈｏｓ（アリル）触媒では０．０２～０．０８）を明示している。表３は、１ｍｏｌ％においてより良好に実行した触媒の中で、［（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆが、０．１ｍｏｌ％（より多い量の化合物１９０、およびより少ない量のダイマー）において最も良好に実行したことを明示している。
表2: 1mol%充填量の多種のカチオン性および中性Pd(SPhos)(アリル)触媒、ならびに先に使用した触媒Pd(dppf)Cl2を使用した結果の概要
Figure 2024517004000102
表3: 0.1mol%充填量の多種のカチオン性および中性Pd(SPhos)(アリル)触媒を使用した結果の概要
Figure 2024517004000103
データは、本開示において記載した（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（アリル）対アニオンを使用して、先に使用した触媒と比較して改善した不純物プロファイルを達成したことを明示している。
実施例８
化合物１９０を、図５Ｂにおける反応スキームに従って、化合物１７０および１８２から調製した。化合物１７０（２７．５ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および化合物１８２（４６．３ｇ、８８．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を、酢酸エチル（２２２ｍＬ、２００ｇ）中、７０℃にて撹拌しながら懸濁させ、続いて１０分間、完全に脱気した。［（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆ触媒（１１３ｍｇ）を１回分として添加し、懸濁液を２５～３５分において７０℃±３℃に加熱した。次いで、リン酸カリウム（２５ｇ）の水（６０．０ｇ）中溶液を、７０℃±５℃において、５５～６５分の期間にわたり添加した。反応生成物混合物を、インプロセス制御が１．０面積％未満の化合物１７０を示すまで、７０℃にて撹拌した。反応時間は１～２時間とした。
反応生成物混合物を２０℃ Ｔｉまで冷却し、次いで、バブリングによってＡｒで脱気したＮ－アセチルシステイン（３．２７ｇ）の水（６０．０ｇ）中溶液と合わせた。水性Ｎ－アセチルシステイン容器および移送ラインを、酢酸エチル（２２．４ｇ、２５．０ｍＬ）で洗浄して反応生成物混合物中に押し出した。混合物を２０℃±３℃にて１５分間撹拌した。相分離の後、より少ない水性相を除去した。残っている有機相を、２０℃±３℃にて５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｇ、９８ｍＬ）と、撹拌しながら合わせた。撹拌を止め、相分離を可能にした（１５分）。より少ない水性相を除去し、残っている有機相を水（１００ｇ）と合わせた。混合物を２０℃±３℃にて１５分間撹拌した。撹拌を止めて、相分離を可能にした（１５分）。より少ない水性相を除去し、残っている有機相を４０℃±３℃に加熱し、次いで、活性炭Ｒ５５ＳＰにわたって濾過した。濾液をＳｃｈｏｔｔフラスコ中に回収し、以前から有機相およびフィルターを含有する容器を、酢酸エチルで、濾液を含有しているフラスコ中に２回濯いだ（各濯ぎについて２２．４ｇ、２５ｍＬ）。
濾液を、約２００～３００ミリバールの減圧下、約８５℃にて、残っている容積約１００ｍＬへと濃縮した。次いで、エタノール（３５０ｇ、４５０ｍＬ）を５０℃～７０℃にて添加して、懸濁液を形成した。懸濁液を、還流（約８５℃）および大気圧にて、残っている容積約４００ｍＬへと濃縮した。還流にて溶液を得、これを濃縮工程の全体にわたって維持した。インプロセス制御サンプルを回収し、残っている酢酸エチルについて試験し、濃縮を、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物中のＥｔＯＡｃの画分が６．０％以下になるまで継続した。そのレベルが達成されない場合、追加のエタノールが溶液に添加されてもよく、次いで、約４００ｍLの濃度にしてもよい。ＥｔＯＡｃ含有量が６．０％以下に減少した後、溶液を７５℃±２℃に冷却し、化合物１９０の懸濁液（１０．０ｍＬエタノール中２７３ｍｇの化合物１９０）で播種した。形成した懸濁液を７５℃±２℃にて３０分間撹拌し、次いで１時間当たり１０℃の速度において（約７時間）５℃±３℃に冷却した。懸濁液を、５℃±３℃にて少なくとも７時間エージングした。化合物１９０を、約５００ミリバールの真空において、ろ紙を用いてヌッチェにわたる濾過によって単離した。回収した固形物化合物１９０を４℃～６℃のエタノールで２回洗浄し、エタノール容積の総計は７４．９ｇとした。化合物１９０生成物を、５ミリバールの減圧下５０℃にて一晩乾燥させて、４８．６ｇの化合物１９０（９９．７面積％のアッセイおよび９１．４％の収率）を得た。
化合物１９０を調製する上記方法を、実験３における酢酸エチルからエタノールへの溶媒交換を以下のように行ったことを除いて、３重に繰り返した（実験１～３）：
有機相を８０ｍＬに濃縮し、エタノール（２６８ｇ、３４０ｍＬ）を添加した。結果を下の表４に提示し、ここで、「ＩＰＣ」は、インプロセス制御試験結果を指し、「ＩＰＣ水」は、ＩＰＣ ＥｔＯＡｃ画分試験において測定した水含有量を指す。
表4: [(SPhos)Pd(アリル)]OTfおよび酢酸エチルを使用した化合物190を調製する3つの3重の実験についての、プロセス(IPC)における、かつ完了後の、実験による特徴づけの概要
Figure 2024517004000104
実施例９
化合物１９０を化合物１８２および１７０から調製する本開示の反応を、化合物１９０を化合物１８２および１７０から調製する先に用いた反応と比較した。反応条件を表５に要約する。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の古い触媒系を使用すると、ケトン不純物を、広範にわたって、かつ最大で０．２９面積％、観察した（表５を参照されたい）。対照的に、新しい触媒系を使用して、観察したケトン不純物の量を、はるかに低い上限（最大で０．０６面積％）を伴う狭い範囲内に維持する。
表5:先に使用した方法および先に記述した方法からの条件の概要。ワークアップ後の単離した化合物中の、収率、純度および副生成物含有量を評価した。「本開示」値は、3種のバッチ、総計800kgの生成物にわたる平均である。
Figure 2024517004000105
ダイマー、アルコールおよびケトンの各不純物を以下に描写する：
Figure 2024517004000106
この反応の間に形成され得るアルコール不純物を、検出前に、対応するケトン不純物へと酸化させてもよい。
実施例１０
化合物２００を、以下のスキーム：
Figure 2024517004000107
に示されているように化合物１９０から調製した。
化合物１９０（５０ｇ、７５．４ｍｍｏｌ、１当量）を反応器に装填した。ＴＨＦ（２６７ｇ）を添加し、続いてＫ２ＨＰＯ４（６．１６ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、０．４６９当量）および水（４２．５ｇ）を添加した。混合物を４０～４５℃に加熱し、約２０分間、激しく攪拌した。次いで、４０～４５℃の温度を維持しながら、水酸化ナトリウムおよび水素化ホウ素ナトリウムの水性混合物（１２ｗ／ｗのＮａＢＨ４、４０ｗ／ｗのＮａＯＨ、１１．９の総水溶液を添加した）を１０～２３分にわたって添加した。反応器の内容物を、残っている化合物１９０の濃度が０．２０面積％以下になるまで（約１時間）監視した。次いで、８５％の水性リン酸（１０．５ｇ）を、生成物化合物２００を含む反応生成物混合物に添加し、反応器を６０℃に加熱し、含有物を、ボラン付加物の含有量が０．０５面積％以下に落ちるまで激しく撹拌した（約２時間）。
Figure 2024517004000108
内容物をさらに３時間激しく撹拌し、次いで４０～４５℃に冷却し、有機相を分離し、除去し、活性炭にわたって濾過した。次いで、濾液を、大気圧下６５℃にて濃縮することによって溶液スワッピングして、最小容積２．６Ｌ／ｋｇの出発物質化合物１９０とし、メタノールを、最終容積６．６Ｌ／ｋｇの出発物質化合物１９０に添加した。混合物を播種して化合物２００の結晶化を開始し、ＴＨＦ濃度が５．０％ｗ／ｗ以下に落ちるまで、溶媒スワップを一定の容積において継続した。得られた懸濁液を少なくとも３０分間エージングし、５時間にわたり５℃に冷却し、少なくとも３時間、５℃に保ち、その後、化合物２００の結晶をヌッチェを用いて濾別し、メタノールで２回洗浄した。結晶を、一定の重量（９０％収率；アッセイ：９９．１％ｗ／ｗ、純度；９９．７面積％）が達成されるまで、減圧下で乾燥させた。
実施例１１
実施例１０に要約した合成から得た化合物２００を、冷却結晶化方法において、トルエン／エタノールから再結晶化させた。
クルード化合物２００を、第１の反応器中、常温にて６０：４０ｗ／ｗのトルエン：エタノール混合物中に懸濁させ、次いで７０℃から７５℃の間に加熱した。懸濁液を、ポリッシュフィルターユニットを介して第２の反応器中に移し、続いて第１の反応器を６０／４０ｗ／ｗのトルエン／エタノールで濯いだ。第２の反応器中の化合物２００の濃度は約２０％ｗ／ｗでとした。エタノールを添加し、トルエン：エタノールの２０：８０ｗ／ｗ比に到達するまで７０～７５℃の温度に維持した。この溶液を５０℃に冷却し、化合物２００の１０％ｗ／ｗエタノール中懸濁液で播種した（約２％ｗ／ｗに）。播種した懸濁液を４時間エージングし、－１０℃に冷却し、１０分間エージングし、１５分内に４５℃に加熱し、３０分間エージングした。このサーモサイクル（４５℃に加熱し、エージングし、－１０℃に冷却し、エージングする）を３回繰り返し、４回目のサーモサイクル後、懸濁液を－１５℃から－１０℃の間に冷却した。少なくとも６時間、さらにエージングした後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄し（－１０℃）、洗浄済み濾過ケーキを、減圧５０℃にて一晩乾燥させた。
比較例１
この比較例は、化合物１４１を合成するための、先に使用された方法を提示している。化合物１４１を、
Figure 2024517004000109
のように化合物１４０から調製した。
メタノール（６７５ｍＬ）を反応フラスコに充填した。化合物１４０（１３５ｇ、９８．９Ａ％、５３７．７ｍｍｏｌ、１当量）、続いて１０％のパラジウム炭素触媒（２７ｇ、２０ｗ／ｗ％、５９％湿潤）を、反応フラスコに激しく撹拌しながら充填した。反応フラスコを空にし、Ｎ２で３回充填し、次いで空にしてＨ２で３回充填した。混合物を１５時間、４５～５５℃に加熱した。混合物を、２０～２５℃に冷却し、次いで濾過した。濾液を、真空で６０℃未満の温度にてほとんど乾燥まで濃縮して、残留物を形成した。残留物をジオキサン（６７５ｍＬ）と合わせ、得られた混合物を、真空で６０℃未満の温度にてほとんど乾燥まで濃縮して、残留物を形成した。残留物をジオキサン（１２００ｍＬ）で希釈して、化合物１４１のジオキサン（１２９５．５ｇ）中溶液を形成した。化合物１４１の収率は９０．３％であり、アッセイは８．３％であり、メタノール残留物はＧＣにより測定して０．１３％であった。
多種の溶媒を、上記方法に従った、化合物１４１の、化合物１４０からの調製について評価した。結果を比較例１の表６で要約し、ここで、「Ｅｘｐ．」は、実験を指し、「Ｃ１４０」は化合物１４０を指し、「Ｃ１４１」は化合物１４１を指し、「Ｐｄ／Ｃ」はパラジウム炭素触媒を指し、１０％のＰｄ／Ｃ触媒は５９％湿潤であり、「Ｃｒｕｄｅ」は、反応生成物混合物中の、かつワークアップ（濾過）前の言及した化合物の面積％ＨＰＬＣ純度におけるアッセイを指す。
比較例1 表6
Figure 2024517004000110
パラジウム炭素触媒の充填量を、上記方法に従った、化合物１４１の、化合物１４０からの調製について評価した。結果を比較例１の表７で要約し、ここで、「Ｅｘｐ．」は実験を指し、「Ｃ１４０」は化合物１４０を指し、ここで、化合物１４０純度は９８．４％であり、「Ｃ１４１」は化合物１４１を指し、「クルード」は、反応生成物混合物中の、かつワークアップ（濾過）前の言及した化合物のＨＰＬＣによる面積％におけるアッセイを指す。
比較例1 表7
Figure 2024517004000111
パラジウム炭素触媒の回収および再使用を、上記方法に従った、化合物１４１の、化合物１４０からの調製について評価し、ここで、以下の実験１～４のそれぞれにおける化合物１４０の出発量は３５．９ｍｍｏｌであった。結果を、以下の比較例１の表８で要約し、ここで、「Ｅｘｐ．」は、実験を指し、「Ｃ１４０」は化合物１４０を指し、ここで、化合物１４０純度は９８．４％であり、「Ｐｄ／Ｃ」はパラジウム炭素触媒を指し、「クルード」は、反応生成物混合物中の、かつワークアップ（濾過）前の言及した化合物のＨＰＬＣによる面積％における化合物１４０アッセイを指し、「ＲＴ」は分における反応時間を指す。
比較例1 表8
Figure 2024517004000112
比較例２
この比較例は、化合物１８０を調製する、先に使用された方法を提示している。比較例１において調製した化合物１４１を、以下のスキーム：
Figure 2024517004000113
に従って、化合物９０と反応させて、化合物１８０を形成した。
化合物１４１のジオキサン中溶液（１２９５．５ｇ、８．３％アッセイ、４３３ｍｍｏｌ、１当量）を反応フラスコに充填した。化合物９０（１１９．５ｇ、９６．７％アッセイ、４３３ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（１２１ｇ、９９％アッセイ、１７．３ｍｍｏｌ、２当量）を、激しく撹拌しながら反応フラスコに充填した。反応フラスコを３回、抜いて、Ｎ２を再充填した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３触媒（９．０５ｇ、９９％アッセイ、８．６６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびキサントホスリガンド（１０．２ｇ、９８％アッセイ、１７．３ｍｍｏｌ、０．０４当量）を、激しく撹拌しながら反応フラスコに充填した。反応フラスコを３回、抜いて、Ｎ２を再充填し、反応混合物を１０５～１１５℃に加熱し、混合物をＮ２下で２４時間撹拌した。混合物を６５～７５℃に冷却し、濾過した。回収した固形物を、熱いジオキサンで濯いだ。濾液とジオキサン洗浄液とを合わせて、真空で５５～６５℃にてほとんど乾燥まで濃縮して、残留物を形成した。
メタノール（５５０ｍＬ）を残留物と合わせ、混合物を０℃にて２時間撹拌し、混合物を濾過してクルード化合物１８０を固形物として回収し、回収したクルード化合物１８０を冷たいメタノールで洗浄した。クルード化合物１８０を真空で５５～６５℃にて１時間、乾燥させた。クルード生成物を秤量し、ＨＰＬＣによりアッセイして、９７．６面積％の純度を有する１５１ｇの化合物１８０を得た。クルード生成物をジオキサン（２１１ｇ）と合わせ、混合物を還流に加熱して、還流において１５分間撹拌した。ｉ－プロパノール（５００ｍL）を、混合物に、還流を維持しながら滴下した。混合物を１５～２５℃に冷却し、その温度にて１時間撹拌した。混合物を濾過し、回収した化合物１８０固形物をｉ－プロパノールで濯ぎ、真空で６０～７０℃にて５時間乾燥させた。化合物１８０（１８８ｇ）を、ＨＰＬＣにより９９．１面積％の純度、９７．６％のアッセイ、および７４．１％のアッセイ収率を有して回収した。
Ｋ３ＰＯ４を、上記方法に従った、化合物１８０の、化合物１４１および９０からの調製について評価した。結果を、比較例２の表１０に提示し、ここで、「Ｅｘｐ．」は実験を指し、「Ｃ１４１」は化合物１４１を指し、「Ｃ１８０」は化合物１８０を指し、「Ｃ９０」は化合物９０を指し、「触媒」はＰｄ２（ｄｂａ）３触媒を指し、「クルード」は、１４．３分の反応時間後のおよびワークアップ前の反応生成物混合物中の言及した化合物の面積％におけるアッセイを指す。
比較例2 表10
Figure 2024517004000114
溶媒ジオキサンおよびトルエンを、上記方法に従った、化合物１８０の、化合物１４１および９０からの調製のためのパラジウム触媒化カップリング反応のための溶媒として評価し、ここで、反応時間は１５時間とした。結果を、以下の比較例２の表１１に提示し、ここで、化合物９０および化合物１４１の量は、各実験について２４．２ｍｍｏｌであり、ここで、触媒およびリガンドの当量は、化合物１４１および化合物９０の当量に基づく。この表中、「Ｅｘｐ」は実験番号を指す。
比較例2 表11
Figure 2024517004000115
メタノールの効果を、上記方法に従った、化合物１８０の、化合物１４１および化合物９０からの調製についてのパラジウム触媒化カップリング反応において評価した。結果を、以下の比較例２の表１２に提示し、ここで、化合物９０および化合物１４１の量は、実験１～３について３４．６ｍｍｏｌであり、実験４について２ｍｍｏｌとした。この表中、「Ｅｘｐ」は実験番号を指し、「ＲＴ」は反応時間を指す。
比較例2 表12
Figure 2024517004000116
化合物１８０（５ｇ、９４．３Ａ％）は、多数の実験における多様な溶媒系から結晶化した。結果を、比較例２の表１３に要約する。
比較例2 表13
Figure 2024517004000117
比較例３
この比較例は、化合物１８２を調製する、先に使用された方法を提示する。比較例２において調製した化合物１８０を、以下のスキーム：
Figure 2024517004000118
に従って、化合物１８２からホウ素化した。
化合物１８０（１．２ｋｇ、２．７６３ｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．０５２ｋｇ、４．１４５ｍｏｌ、１．５当量）およびＫＯＡｃ（０．５４２ｋｇ、５．５２６ｍｏｌ、２当量）を、不活性反応器に充填した。過剰量のＴＨＦ（１５Ｌ）を保持容器に充填し、表面をＮ２で少なくとも１時間スパージして、脱気ＴＨＦを形成した。脱気ＴＨＦ（９．７８ｋｇ、１１Ｌ）を、激しく撹拌しながら反応器に充填した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．５２ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、０．００２５当量）、ＸＰｈｏｓ（８．１５ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ、０．００６当量）および脱気ＴＨＦ（０．４４５ｋｇ、０．５Ｌ）を激しく撹拌しながら合わせて、触媒調製容器中に混合物を形成した。次いで、触媒混合物を激しく撹拌しながら反応器に添加した。反応器の内容物をＮ２で最小１時間、サブ表面にスパージした。反応器の内容物を６０～７０℃に加熱し、最小１２時間エージングした。反応器の内容物を、ＨＰＬＣにより化合物１７０内容物についてサンプリングして評価し、反応を、化合物１７０内容物がＨＰＬＣにより０．９面積％であるまで継続した。反応器の内容物を２０～３０℃に冷却して、化合物１８２を含むクルード反応混合物を形成した。水（３．６ｋｇ、３Ｌ／ｋｇ）を反応器に充填し、反応器内容物を最小１０分間、激しく撹拌した。水性層を反応器から除去した。反応器中に残っている有機層は、任意選択でブラインで洗浄してもよい。反応器内容物を５５～６５℃に加熱し、４Ｌ（３．３Ｌ／ｋｇ）に真空蒸留した。ＴＨＦ（７．１１ｋｇ、８Ｌ、６．７Ｌ／ｋｇ）を反応器に充填し、反応器内容物を５５～６５℃に加熱し、４Ｌ（３．３Ｌ／ｋｇ）に真空蒸留した。ＴＨＦ／蒸留工程を繰り返した。ＴＨＦ／蒸留工程を必要に応じてさらに繰り返して、反応器含有物中の水含有量を３％以下に低減してもよい。反応器内容物をセライト（０．２ｋｇ）を通して濾過し、続いてＴＨＦ（１．１ｋｇ、１．２Ｌ、１Ｌ／ｋｇ）で濯いで、化合物１８２を含む濾液を生成した。濾液を５５℃～６５℃に加熱し、少なくとも４０℃の温度にて２Ｌ～３Ｌの低減された容積へと真空蒸留した。ＭＴＢＥ（８．９ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）を、低減容積へと充填し、得られた混合物を少なくとも４０℃の温度にて、２Ｌ～３Ｌの低減容積へと真空蒸発させた。ＭＴＢＥ（８．９ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）を低減容積に充填し、化合物１８２を含む得られた混合物を５０℃～６０℃にて２時間エージングし、続いて最小２時間、０～１０℃に冷却した。混合物を濾過し、化合物１８２を濾過ケーキとして回収した。濾過ケーキをＭＴＢＥ（１．８６ｋｇ、２Ｌ／ｋｇ）で２回洗浄した。単離した化合物１８２固形物を、減圧下５０℃にてＮ２スウィープで最小１５時間乾燥させて、化合物１８２（１．３３４ｋｇ、９０．３ｗ／ｗ％、６．２ｗｔ％のＴＨＦ、２ｗｔ％のＭＴＢＥ、１．２％の強熱上の残留物（ＲＯＩ）、９０．６％収率）をもたらした。
主要な不純物は、
Figure 2024517004000119
のようなＤｅｓＢｒ不純物およびダイマー不純物であった。
クルード反応混合物は、０．５％～１％のＤｅｓＢｒ、および０．１％～０．５％のダイマーを含有し、単離した固形物は、０．１％～０．４％のＤｅｓＢｒ、および０～０．１％のダイマーを含有していた。
化合物１８０を化合物１７０から調製する上記方法は、ＭＴＢＥ充填工程および蒸留工程なしで繰り返した。２．４ｗｔ％のＴＨＦ、６．７ｗｔ％のＭＴＢＥ、０．６％の強熱上の残留物（ＲＯＩ）および９０．１％収率を含む９２．７ｗ／ｗ％における化合物１８０を生成した。
比較例４
この比較例は、溶媒としてＴＨＦおよびＨ２Ｏを伴うＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２触媒系を使用して化合物１９０を調製するための、先に使用された方法を提示する。
化合物１８２を、以下のスキーム：
Figure 2024517004000120
に従って、化合物１７０と反応させて化合物１９０を形成した。
化合物１７０（３０．０ｇ、１当量）、化合物１８２（５０．１ｇ、１．１当量）、およびリン酸カリウム（２７．８ｇ、１．５当量）を、ＴＨＦ（１９６ｇ）および水（６０ｇ）と共に反応器に装填した。混合物をアルゴンで脱気した。これとは別に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６３９ｇ）をＴＨＦ（８．９ｇ）中に懸濁させ、混合物をアルゴンで脱気し、次いで、この混合物を第１の反応器に添加した。反応器を５０℃に加熱し、０．２面積％未満の化合物１７０が観察するまで撹拌した（少なくとも１５時間）。
反応混合物を２０℃に冷却し、６ｗｔ％の水性Ｎ－アセチルシステイン（約６０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。層を分離し、有機層を飽和水性ＮａＣｌ（約６０ｍＬ）で洗浄し、次いで大気圧において、ＴＨＦを使用して、水が２０％ｗ／ｗ未満へと低減するまで共沸乾燥させた。得られた混合物を活性炭にわたって４０℃にて濾過し、次いで、濾液を反応器に装填することによってエタノールへの溶媒交換を受けさせ、低圧下５０℃にておよそ１５０ｍＬに蒸留し、次いでエタノール（１１８ｇ）を添加した。これらの条件下で、化合物１９０は結晶化し、懸濁液を２時間エージングし、次いで３時間にわたり２０℃に冷却し、２０℃に保って、結晶形成を促進した。得られた結晶をヌッチェを用いて濾別し、ＥｔＯＨで３回洗浄し、次いで恒常的な重量が達成されるまで減圧下５０℃にて乾燥させた。４９．７ｇの化合物１９０の単離した収率を、明黄色の粉末（収率：８６％；アッセイ：９９．８％ｗ／ｗ；純度：９９．２面積％）として得、上に記載した分析方法ＨＰＳＣ方法１を用いて評価した。
この手順を３回繰り返し、以下の結果を得た：
Figure 2024517004000121
比較例５
比較例４（先の方法）および実施例８（本方法）において記載した化合物１９０を調製するための方法を、実験室スケールにおいて繰り返し、次いでパイロットスケールおよび生産スケールにおいて、複数回、さらに評価した。単離した化合物１９０中に存在するダイマー、アルコール、およびケトンの各不純物の量を（再結晶化を含むワークアップ後に）評価し、表１４において以下に要約する。実験室スケールのバッチサイズは、およそ３０ｇの化合物１７０であり、パイロットスケールはおよそ１．２～２．４ｋｇの化合物１７０であり、生産スケールは、およそ１７５ｋｇの化合物１７０とした。方法（ＩＰＣ）中に存在するダイマーの量もまた、一般に実施例８の手順に従って調製した異なるバッチサイズについて監視し、表１５で、ＨＰＬＣを介した面積％として要約する。
表14:異なるバッチサイズにおいて、本開示の方法と比較した、先に開示した方法に従って調製した単離した化合物190において検出した不純物の概要
Figure 2024517004000122
表15:本プロセスに従って調製した異なるバッチサイズにおいてプロセス(IPC)で観察したダイマーの量(残っている化合物170の量が<1%であったときにサンプルを取った)
Figure 2024517004000123
比較例６
化合物１９０を、一般に比較例４（「先の方法」）の手順および実施例８（「本方法」）の手順に従って、生産スケールにおいて調製した。各方法からの化合物１９０を使用して、化合物２００を調製し、化合物２００を、実施例１０および１１に一般に記載されているように単離した。
最終の単離工程の前に、かつ最終の単離工程（実施例１１に記載しているような）の後に、本方法と比較した先の方法からの化合物１９０を使用して調製した、化合物２００生産スケールバッチにおいて観察した不純物プロファイルを、以下の表１６に要約する。本方法に従った化合物１９０の調製は、先に記載した化合物１９０を調製するための方法と比較して、最終の単離前と最終の単離後との両方においてダウンストリーム化合物２００中により少ない不純物をもたらす。
表16:化合物190を調製するために異なる方法を用いたときの、トルエンおよびエタノールからの最終の再結晶化の前および後の化合物200における不純物プロファイルの概要(先の方法対本方法)
Figure 2024517004000124
実施例１２
化合物１４０水素化の連続プロセシング方法
Figure 2024517004000125
化合物１４０を水素化して化合物１４１を生成することを、Ｅｈｒｆｅｌｄ Ｍｏｄｕｌａｒ ＭｉｃｒｏＲｅａｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＭＭＲＳ）の一部としてＥｈｒｆｅｌｄ Ｍｉｐｒｏｗａ Ｌａｂ反応器（０２２４－２－２００４－Ｆ、Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ－２７６）中で実施した。この反応器は、長方形の断面（１．５ｍｍ×１２ｍｍ×３００ｍｍ）を備えた反応チャネルを含有している。使用するチャネルの数を減らすために指定されたフランジを使用して、４台（４ＣＳＭまたは８ＣＳＭのセットアップ）または８台（１６ＣＳＭのセットアップ）のいずれかを順次に連結した。セットアップの概略図を、図１６に示す。触媒静的ミキサー（ＣＳＭ）は、ＣＳＩＲＯによる設計に従い、選択的レーザー溶融法によって３１６Ｌステンレス鋼粉末から製造された（Ａｖｒｉｌ，Ａ．ら、Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｆｌｏｗ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎｓ Ｕｓｉｎｇ Ｎｏｖｅｌ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｓｔａｔｉｃ Ｍｉｘｅｒｓ ｉｎｓｉｄｅ ａ Ｔｕｂｕｌａｒ Ｒｅａｃｔｏｒ．Ｒｅａｃｔ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．２０１７、２、１８０～１８８；Ｈｏｒｎｕｎｇ，Ｃ．Ｈ．ら、Ｕｓｅ ｏｆ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｓｔａｔｉｃ Ｍｉｘｅｒｓ ｆｏｒ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｆｌｏｗ Ｇａｓ－Ｌｉｑｕｉｄ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１７、２１、１３１１～１３１９；Ｈｏｒｎｕｎｇ，Ｃ．Ｈ．ら、Ａｄｄｉｔｉｖｅ Ｌａｙｅｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｏｆ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｓｔａｔｉｃ Ｍｉｘｅｒｓ ｆｏｒ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｆｌｏｗ Ｒｅａｃｔｏｒｓ．Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｒｅｖ．２０１８、６２、３５０～３６０；Ｌｅｂｌ，Ｒ．ら、Ｓｃａｌａｂｌｅ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｆｌｏｗ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎｓ Ｕｓｉｎｇ Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３－Ｃｏａｔｅｄ Ｒｅｃｔａｎｇｕｌａｒ Ｃｒｏｓｓ－Ｓｅｃｔｉｏｎ ３Ｄ－Ｐｒｉｎｔｅｄ Ｓｔａｔｉｃ Ｍｉｘｅｒｓ．Ｃａｔａｌ．Ｔｏｄａｙ ２０２０）。
Ｐｄ ＣＳＭを、電気メッキを介して生成した。Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３ＣＳＭを生成するために、３Ｄプリンティングした静的ミキサーを、ＣＳＩＲＯ ａｎｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｐｌａｔｉｎｇ Ａｕｓｔｒａｌｉａによるスラリーコーティング技術を介してＰｄ／Ａｌ２Ｏ３でコーティングした。反応器を、以下に詳説するようにＣＳＭで充填した。全体のチャネル容積を考えたときに反応器容積をＣＳＭ当たり２．７ｍＬと算出し、または空隙容積のみを考慮したときにＣＳＭ当たり１．７ｍＬと見積もった（チャネル容積マイナスＣＳＭそれ自体に占められている容積）。
４ＣＳＭセットアップ：チャネルの数を、フランジを用いて４つに限定した。最初の２つのチャネルは、Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ－２７６（６１１４－１－３２４４）製の標準のヘリボーン形のフローバッフル（３層、４５°角、ストラット幅１．０ｍｍ、空隙２．０ｍｍ、長さ３００ｍｍ）で充填した。最後の２つのチャンネルは、４台の、それぞれ（１チャネル当たり２台）１５０ｍｍ長さの触媒静的ミキサー（ＣＳＭ）で充填した。
８ＣＳＭセットアップ：チャネルの数は、フランジを用いて４つに限定した。４つのチャネル全てを、８台の、それぞれ（１チャネル当たり２台）１５０ｍｍ長さの触媒静的ミキサー（ＣＳＭ）で充填した。
１６ＣＳＭセットアップ：チャネルの数を、フランジを開くことによって全８つに拡大した。全４つのチャンネルを、１６台の、それぞれ（１チャネル当たり２台）１５０ｍｍ長さの触媒静的ミキサー（ＣＳＭ）で充填した。
オンラインＵＨＰＬＣ分析とオフラインＵＨＰＬＣ分析との両方を用いて、反応の進行および生成物を監視した。
オフラインＵＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＸＰカラム（１５０×３ｍｍ、２．５μｍの粒径）を固定したＳｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ Ｘ２において、以下の条件で実施した。
移動相Ａ：水酸化アンモニウムでｐＨ９．０に調整した水性ギ酸アンモニウム（１０ｍＭ）。
移動相Ｂ：アセトニトリル
総流量：以下の勾配プログラムで１ｍＬ／分。
Figure 2024517004000126
分析を２３８ｎｍの波長にて実施した。報告限界（ｒ．ｌ．）を０．０２５面積％に設定した。
オンラインＵＨＰＬＣ分析：Ｋｉｎｅｔｅｘビフェニルカラム（１００×２．１ｍｍのサイズ、１．７μｍの粒径）を固定したＳｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ Ｘ２ ｓｙｓｔｅｍを用いて、かつ以下の条件で実施した。
４０％の固定濃度の溶媒Ｂ、および０．４ｍＬ／分の総流量を伴うイソクラティック方法。サンプルを、化合物１４１：化合物１４０の相対的吸収比２．２７を用いて、２３８ｎｍの波長において分析した。
溶媒Ａ：水性Ｈ３ＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４バッファ（１０ｍＭ）で、０．３３ｍＭｎ－オクチルスルホン酸ナトリウム添加物を伴う。
溶媒Ｂ：６７％のＭｅＯＨ、３３％の水、０．３３ｍＭｎ－オクチルスルホン酸ナトリウム添加物を伴うＨ３ＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４バッファ（１０ｍＭ）。
代表的な連続的フロー手順：化合物１４０のインプット溶液を、必要とされる量の水（示されている場合）と共に容積測定フラスコ中で作製し、次いでＴＨＦでそのマークまで充填した。この溶液を、撹拌しながら、または音波処理を用いて、窒素で脱気した。以下のスタートアップ手順を続けた：
１．反応器をメタノールで、所望の反応流量においてフラッシュする。
２．背圧制御因子を所望の反応圧力に設定する。
３．反応器のフラッシュを、ＴＨＦで、所望の反応流量において開始する。
４．サーモスタットを所望の反応温度に設定し、それが到達することを可能にする。
５．そのシステムが少なくとも３０分間、平衡化することを可能にする。
６．Ｈ２流量を設定し、圧力が必要とされるレベルに構築することを可能にする。
７．Ｈ２が反応圧力に到達したら、Ｈ２流動を一時停止する。
８．液体ポンプを短期間消して、インプットが基質溶液にスイッチすることを可能にする（バルブを用いて）。
９．ポンプおよびＨ２流動、ならびにＵＨＰＬＣ注入およびＦＴ－ＩＲ測定を開始する。
化合物１４０水素化の点でのアゾ、アゾキシ、およびダイマーの各不純物への言及は、以下の構造：
Figure 2024517004000127
を指す。
連続プロセシングパラメータの初期評価
初期のパラメータは以下とした：ＴＨＦ中の０．２Ｍの化合物１４０、水の添加なし、２０バールの圧力、８０℃のジャケット温度、４台の触媒静的ミキサー（ＣＳＭ）の使用。Ｐｄ－電気メッキＣＳＭは、最小程度の反応のみを提示し（約６％の変換率）、その一方で、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３スラリーコーティングＣＳＭは、同一の条件下で、実質的により効果的であった（化合物１４１を９８．６３２面積％において達成した）。理論に束縛されることを望むわけではないが、これは、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３変異体の、有意により高い効果的な表面積に寄与し得る。
流量の１～２ｍＬ／分の上昇は、化合物１４０の不完全な変換をもたらし、この変換は、これらの条件が適用されたところで３０分にわたって低下するように見えた。この効果は、より高い流量（３、４および５ｍＬ／分）においてますます明らかであり、これは、一定の勾配における変換率の低下を示すように見えた。この流量を１ｍＬ／分に戻し、ここで、完全な基質変換は、もはや観察しなかった（約９５％の変換率）。結果を、表１７に要約する。
表17:第1の流量スクリーンからのオフラインUHPLC結果
Figure 2024517004000128
このタイプの性能低下をＣＳＭを使用する前に観察し、反応種による経時的な触媒阻害に寄与し得る（Ｌｅｂｌ，Ｒ．ら、Ｓｃａｌａｂｌｅ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｆｌｏｗ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎｓ Ｕｓｉｎｇ Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３－Ｃｏａｔｅｄ Ｒｅｃｔａｎｇｕｌａｒ Ｃｒｏｓｓ－Ｓｅｃｔｉｏｎ ３Ｄ－Ｐｒｉｎｔｅｄ Ｓｔａｔｉｃ Ｍｉｘｅｒｓ．Ｃａｔａｌ．Ｔｏｄａｙ ２０２０）。この課題を検討するための１つのアプローチは、極性溶媒を含めること、およびより高い反応温度である。
第２の実験のセットでは、ジャケット温度を６０℃～１４０℃に２０℃の段階において上昇させ、これは、変換においておよび経時的なその侵食の低減において、反応に対して、有意な正の影響を有しているように見えた。変換損失の勾配は、６０℃と比較すると８０℃にて実質的により浅く、１２０℃においては全く観察しなかった。この期間にわたって任意の変化が生じたかどうかを決定するために、最終の条件のセットを、初期の条件の複製とした。２つの例の間に実質的な差を観察し（前に７８％の変換率ｖｓ後に５６％の変換率）、これは、より高い温度においてさえ、いくらかの性能損失がまた生じ、より長期のプロセシングにおいて効果を有したはずであることを示唆している。
プロトン性溶媒を添加するというアプローチをまた、共溶媒として第１のメタノール添加によっても調べた。反応性および不純性プロファイルは、メタノールを含ませることによって極端に影響され、これを表１７に示す。
表17:共溶媒としてメタノールを使用した反応からのオフラインUHPLC結果
Figure 2024517004000129
水（２当量）が水素化反応の副生成物として産生し、そのため、その存在が反応性能に有害でないことがあると考えた。しかしながら、ＣＳＭはＡｌ２Ｏ３を触媒支持体物質として使用し、これは、水性条件下でのＣＳＭ安定性および触媒分解にわたる懸念へと至らせる。
触媒分解を試験するために、１つの単一ＣＳＭを、対照実験（５１２当量は、約２：１．９のＴＨＦ：水の容積比に相当する）において、４～５１２当量の増大する量の水に暴露した。驚くべきことに、活性の損失または目視可能な劣化は観察しなかった。反応器流出物の誘導結合プラズマ質量分析法（ＩＣＰ－ＭＳ）は、パラジウムの上昇したレベルを示さず、これは、このような高レベルの水の存在下でさえ、ＣＳＭが安定であったことを示している。水の存在下で驚くべき安定性の観点において、反応条件の展開は、水の、ＣＳＭ安定性に対する効果への懸念なしに、継続した。
第２のＨＰＬＣポンプを用いて、１～４当量の水を反応流れを伴って導入した。水の存在は、反応の速度を顕著に改善するように見え、かつまた経時的に触媒脱作用を妨げた。調べた最大の値、４当量は、水の不在における条件に対してほとんど２倍のレベルの変換率をもたらした（３８％対７３％）。
反応濃度もまた、第２のポンプを用いた、ＴＨＦで希釈した化合物１４０の０．５Ｍ溶液を使用して調べた。より高い濃度下での触媒失活に起因して、最も高い濃度（０．５Ｍ）において下向きのトレンドを経時的に観察した。反応条件：圧力＝２０バール、ジャケット温度＝８０℃、Ｈ２＝４．５当量、総液体流量＝２．０ｍＬ／分。結果を、以下の表１８に要約する。実験の残りについて、０．４Ｍの化合物１４０を使用した。
表18:化合物140濃度スクリーンからのオフラインUHPLC結果
Figure 2024517004000130
この反応器セットアップを用いて、一連の反応パラメータは、複数の実験の実行にわたり急速に遮蔽した。温度、水含有量および圧力は、全て多様とした。これらの実験（２つの繰り返しを含み総計２５）から、Ｈ２Ｏ充填に続いて、温度が、はるかに最も重要なパラメータであると決定した。逆に、反応温度は、比較的、最小の効果を有した。異なる条件における変換率の予測を表すカウンタープロットをこのデータからプロットした。より高い温度およびより高いＨ２Ｏ充填率が変換率を改善するという、明らかな傾向が観察された。
これとは別に、十分なＨ２が供給される限り、Ｈ２の流量が反応性能に対して効果を全く有していなかったことを実験により決定した。滞留時間は、過剰量の気体によって影響されず、これは、反応器内の層状にした流動レジメに起因し得る。
８ＣＳＭでのさらなる評価
さらなる実験を８ＣＳＭで実施して、この反応系において到達したはずの潜在的スループットを評価した。この評価へのキーは、増大する流量に伴って観察した不純物（アゾ＋アゾキシの総計、およびダイマー）の量であった。４種のＣＳＭでの先の実験は、より高い流量がこれらの不純物の上昇したレベルをもたらすが、インプット溶液への水の添加も（より短い滞留時間に起因して）それらを低下させ得ると決定した。一連の条件を調べ、ここで、流量および水の含有量を多様とした（表１９）。ジャケット温度を１２０℃に、圧力を２０バールに、Ｈ２当量を３．３当量（１０％過剰量）に設定した。
表19:流量および水含有量を多様にした8CSMプロセスのオフラインUHPLC分析
Figure 2024517004000131
r.l = 報告限界値, 0.025面積%
全ての結果（エントリー７は別として）が、所望の生成物＞９８．５面積％のレベル、および出発物質化合物１４１の＜０．１面積％のレベルを示し、かつ測定した不純物の量において観察した明らかな傾向があったことを示した。低い流量（エントリー１～３）において、全ての結果が、不純物レベル＜０．１面積％を示し、その一方で、６ｍＬ／分および８ｍＬ／分（エントリー７～９）の増大した流量（エントリー４～６）において、不純物レベルは、８当量のＨ２Ｏが供給物溶液中に含まれているときにのみ、＜０．１面積％であった。これらの実験は、８ｍＬ／分の流量（１９２ｍｍｏｌ／時間のスループットに相当する）が、許容される純度プロファイルを伴って可能であり得ることを示した。
次いで、反応器系のより長期の安定性を、２日の作業日にわたり、１０時間、次いで６時間、連続フロー反応を実施して調べ、２つの期間の間に溶媒を洗浄し、反応器を、２つの実行の間に周囲条件において一晩ＭｅＯＨ中に貯蔵した。これは、反応器の挙動、経時的な不純物プロファイルを評価し、任意の潜在的な触媒の浸出または脱活性化を検出する。この実演のために選択した実験の条件は、圧力＝２０バール、ジャケット温度＝１２０℃、Ｈ２＝３．３当量、液体流量８ｍＬ／分の流量、６当量のＨ２Ｏ、化合物１４０濃度０．４Ｍとした。この実験の経過中に、詳細なオフライン分析用に１６の画分を回収した（１時間に１つ）。画分化した反応器アウトプットのオフライン分析は、化合物１４１の量が、測定した第１の画分中９９．２面積％であったことを示し、かつ経時的低下がなかったことを示し、事実、徐々に上昇したことが観察された（図１４Ａ）。出発物質化合物１４０および（合わせた）アゾ＋アゾキシならびにダイマーの各不純物は、第１の画分中で少なく、かつ経時的に減少した（図１４Ｂ）。回収済み画分のいずれもが、合わせたアゾ不純物＋アソキシ不純物またはダイマー不純物の、＞０．１面積％をもたらさなかった。この期間にわたり、出発物質８５０ｇ（３．０７ｍｏｌ）をプロセシングし、経時的に触媒作用における損失はなかった。９６ｍｇの総Ｐｄ充填量（０．９ｍｍｏｌ、ＣＳＭ当たり１２ｍｇ）に基づき、これは、ちょうど０．０１１重量％の効果的な触媒充填量を表し、これは、より長期のプロセシングでは減少することが予想される。このようなプロセスの長期安定性を考慮するとき、触媒の浸出は懸念である。したがって、ＩＣＰ－ＭＳ測定を、回収した画分のうちの６つに対して実施し、インプット反応混合物ブランクおよび溶媒ブランクの測定値と比較した。いずれのサンプル中にも検出可能なレベルのＡ１は観察されず、これは、アルミナ支持体の経時的な減成がなかったことを示唆しており、このタイプのＣＭＡを用いた先の仕事と合致している（Ｌｅｂｌ，Ｒ．ら、Ｓｃａｌａｂｌｅ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｆｌｏｗ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎｓ Ｕｓｉｎｇ Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３－Ｃｏａｔｅｄ Ｒｅｃｔａｎｇｕｌａｒ Ｃｒｏｓｓ－Ｓｅｃｔｉｏｎ ３Ｄ－Ｐｒｉｎｔｅｄ Ｓｔａｔｉｃ Ｍｉｘｅｒｓ．Ｃａｔａｌ．Ｔｏｄａｙ ２０２０）。
評価した最大スループットプロセシング（１６ＣＳＭ）
４ＣＳＭから８ＣＳＭへの可能なスループットにおける増大は、予想した直線状のスケールアップよりも高かった（４８ｍｍｏｌ／時間～１９２ｍｍｏｌ／時間、４倍の増大）。理論に束縛されることを望むわけではないが、これは、より高い流量において達成される改善した混合によって引き起こされ得るが、反応の発熱に起因するわずかな温度上昇によっても影響され得る。用いられる反応器セットアップにおける到達可能な最大生産性を評価するために、１６ＣＳＭの全能力を用いた追加の実験を実施した。より小さい修正を行い、これには反応器前の熱交換器を含め、かつ反応器自体の内部の４台の追加の内部温度センサーを使用する。
初期のスクリーニング実験は、（８つのＣＳＭセットアップからの直線スケーラビリティによる）１６ｍＬ／分での反応性能、ならびに２０、２４、２７および３０ｍＬ／分における反応性能を調べた。驚くべきことに、３０ｍＬ／分においてさえ、優れた不純物プロファイルを観察し、０．０８２面積％レベルの（合わせた）アゾ＋アゾキシ、および例外的に低いレベル（０．０３９面積％）のダイマー不純物を観察した。これらの条件を１時間実行して安定性を確実にし、大量の材料をプロセスした。スループットは、予期した値と比較して、顕著な改善を表すことを達成した（図１５）。これは、より高い流量を有する改善した混合におそらくは起因して、スケールアップを伴う増加する空間－時間収率と合致する。ここで達成した最大の空間－時間収率は、用いた小型反応器チャンネルのために、２６．２ｍｏｌ／Ｌ／時間である（２７．２ｍＬの空隙容量）。
比較例７
連続フロープロセシング方法と比較した２種のバッチ方法を介した化合物１４１の調製
両方ともがＴＨＦ／水溶媒システム（およそ５％ｖｏｌの水）を用いた、実施例１２に記載の連続フロープロセシング方法とバッチプロセスとを、トルエン／メタノール溶媒システムを用いた、先に公開したバッチ方法（Ｚｈａｎｇ，Ｈ．ら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＧＤＣ－０８５３．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１８、２２、９７８～９９０）と比較した。
ＰｈＭｅ／ＭｅＯＨにおけるバッチ手順：ガラスのオートクレーブ容器中、化合物１４０（４．８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を、ＰｈＭｅとＭｅＯＨとの混合物（１：１ｖ／ｖ、２７ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｐｄ／Ｃ５％（湿潤、５６．８％のＨ２Ｏ、２２２ｍｇ）、ならびに酢酸（４９２μＬ）および水（６０μＬ）を添加した。反応器を閉じて封止し、Ｈ２で３回パージし（１バールにおいて）、次いで、２０バールに加圧した。次いで、反応器を、緩慢に撹拌しながら５０℃に加熱した。次いで、温度を、撹拌速度を変更して調整し、温度を５５℃未満に維持した。反応物を３時間撹拌し、最後の１．５時間のために６０℃に上げた。次いで、反応物を３５℃に冷却し、次いで減圧し、上の実施例７で説明したＵＨＰＬＣ手順を用いてＵＨＰＬＣ分析のためにサンプリングした。
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏにおけるバッチ手順：ガラスのオートクレーブ容器に、Ｐｄ／Ｃ ５％（湿潤、５６．８％のＨ２Ｏ、１５４ｍｇ）および３０ｍＬの０．４Ｍ化合物１４０のＴＨＦ中溶液（総計１２ｍｍｏｌ）、２．４Ｍの添加した水を充填した。反応器を閉じて封止し、Ｈ２で３回パージし（１バールにおいて）、次いで、２０バールに加圧した。次いで、反応器を、緩慢に撹拌しながら５０℃に加熱した。反応の開始時に、発熱を観察し、反応温度は６１℃に達した。次いで、温度を、撹拌速度を低下して制御して、温度を６０℃未満に維持した。反応物を３時間撹拌し、最後の１．５時間について温度を６０℃に上げた。次いで、反応物を３５℃に冷却し、次いで減圧化し、上記実施例７に説明しているＵＨＰＬＣ手順を用いて、ＵＨＰＬＣ分析のためにサンプリングした。
連続フロー手順：上の実施例１２に説明した、８ＣＳＭ、１６時間（１０時間＋６時間）の実行の結果を用いた。ジャケット温度を１２０℃に、圧力を２０バールに、Ｈ２当量を３．３当量（１０％過剰量）に設定し、０．４Ｍの化合物１４０を使用し、８ｍＬ／分の流量、６当量のＨ２Ｏを用いた。
表20: CSMフロー手順と比較した、バッチ比較からのオフラインUHPLC結果
Figure 2024517004000132
r.l. = 報告限界値, 0.025面積%
実施例１３
追加の連続プロセシング方法
追加の連続プロセシング実験を実施して、アミノピリジン１４１の調製における球体支持体上の金属触媒の使用の影響を調べた。用いた実験セットアップの概略図を、図２３に示す。固定床触媒を管型反応器中に収容し、これに水素ガス（マスフローコントローラーにより制御した供給量）、およびニトロピリジン１４０の溶液（ＨＰＬＣポンプにより制御した供給量）を継続的に供給した。固定床触媒を通した後、水素化反応からもたらされた溶液（生成物アミノピリジン１４１を含有する）を手動のサンプリングユニットを介してサンプリングし、圧力制御容器および背圧調整器を通し、次いで気体／液体分離に際して回収した。
調べた初期反応条件は、３％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３触媒（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙにより供給されたＡｌ２Ｏ３球体、コード１１０００２）を使用した。小型反応器（内径０．６ｃｍ、長さ１５ｃｍ）を用いて、最初に、反応器に、１ｍＬ／分の流動を有するニトロピリジン１４０のＴＨＦ中溶液（濃度０．３６Ｍ）を供給して反応器温度を調べた。Ｈ２の供給を３０ｍＬ／分に保ち、該システムの圧力を２０バールに保った。ニトロピリジン１４０の、アミノピリジン１４１への変換率は、温度を６０℃からより高い値に上げたときに改善した。同時に、既知の望ましくない不純物（アゾ、アゾキシおよびダイマー）の量を、ＨＰＬＣによる判定でそれぞれ０．２０面積％未満へと低減した。未画定の不純物の和はまた、表２１に要約している通り、より高い温度と共に低下し、Ｔｍａｎｔｅｌ＝１００℃にて、最適条件に到達した（エントリー３）。Ｔｍａｎｔｅｌ＝１２０℃への温度のさらなる上昇は利点をもたらさず、その理由は、それが、より多い量の未知の不純物を生成したからである（エントリー４）。
表21:異なる反応器温度において3%のPd/Al2O3触媒で得た化合物140のニトロ還元のHPLC結果
Figure 2024517004000133
反応器温度を１００℃に設定した後、システムの圧力を短く調べたが、１０～３０バールの範囲において主要な差は観察されなかったので、この値をさらなる調査のために２０バールに保つことを決定した。Ｈ２供給に関して、反応の化学両論のために必要とするＨ２のわずかな過剰量（すなわちニトロピリジン１４０に関して３当量）が必要であったことを観察したが、大きい過剰量は利点を一切もたらさなかった。触媒静的ミキサーの場合に観察したこと（実施例１２を参照されたい）とは対照的に、添加剤としての水の使用は、いかなる特定の利点ももたらさず（表２２）、この添加剤の不在において実験を継続することを決定した。
表22:表21、エントリー2(Tmantel=80℃)に報告された条件下での添加剤としての水の存在および不在において得た結果
Figure 2024517004000134
ニトロピリジン１４０の低減のための反応条件を確立した後（表２１、エントリー３を参照されたい）、異なる触媒タイプ（金属支持体＝アルミナ球体および炭素顆粒）を試験した。３％の金属含有量を有するアルミナ支持ＰｄおよびＰｔ粒子は、生成物の純度の点できわめて同様に機能し、化合物１４１のそれぞれ９８．９０面積％および９８．７０面積％に達した。次に、５％の金属充填量を有する活性化した炭素の顆粒を同じ条件下で試験し、純度＞９９．０面積％を有する生成物を得た。これらの炭素系触媒は、白金がパラジウムを上回って機能したことをさらに示した。完全な変換率における９９．６１面積％生成物純度という最良の結果を、Ｅｖｏｎｉｋにより供給された５％Ｐｔ／Ｃ触媒ＮＯＢＬＹＳＴ（登録商標）Ｐ８１０９で得た（図２０）。この実施例１３で示された触媒充填量は、乾燥ｗｔ％である。
２種の５％Ｐｔ／Ｃ触媒（１種はＪｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｅｈｙによるｔｙｐｅ１１０００１であり、１種はＥｖｏｎｉｋによるｔｙｐｅ Ｎｏｂｌｙｓｔ（登録商標）Ｐ８１０９である）を、最も見込みのあるものと確定し、次にこれらの触媒を、化合物１４１の生成において経時的に評価した。図２１は、観察した結果を要約しており、これは、長期間にわたるＮＯＢＬＹＳＴ（登録商標）Ｐ８１０９の優れた作用を示し、その一方で、ＪＭ１１０００１は、調査下にある反応について選んだ反応条件下で約２時間後に低下した性能を提示しているように見えた。
最後に、上の評価を組み入れると、以下に記載するように、ニトロピリジン１４０の低減が、水素化プロセスの、上昇する反応器容積およびスループットをスケールアップした。
液体供給物：ニトロピリジン１４０の脱気済みＴＨＦ中０．３６Ｍ溶液を、連続水素化システム用の液体供給物として調製した。
触媒床管型反応器（内径１．２ｃｍ、長さ１５ｃｍ）を、触媒５％Ｐｔ／Ｃ Ｅｖｏｎｉｋ ＮＯＢＬＹＳＴ（登録商標）Ｐ８１０９（４．９ｇ）で充填した。
反応を開始する前に、反応器をＴＨＦで５ｍＬ／分で２０分間フラッシュした。この時間の間、反応器を所望の温度（Ｔｍａｎｔｅｌ＝１００℃）に加熱し、マスフローコントローラーを用いて１５０ｍＬ／分の速度で、かつシステム圧力を２０バールに設定して、水素を反応器に供給した。該システムを予条件化したら、液体供給物を、ＴＨＦから、上で調製したニトロピリジン１４０の溶液にスイッチした。液体供給速度を１０ｍＬ／分に保ち、Ｈ２供給速度を３００ｍＬ／分に上げ、反応条件をＴｍａｎｔｅｌ＝１００℃および２０バールに維持し、その間にアウトプット反応混合物を規則的間隔（２０分ごと）にサンプリングし、それを経時的に回収した。水素化を総計６時間継続した。この時間の後、液体供給物を再度ＴＨＦにスイッチしてシステムを洗浄し、次いで、これを冷却し、ガス供給物をアルゴンにスイッチングすることにより再度、不活性にした。翌日、反応を開始するための全手順を繰り返し、ニトリピリジン１４０の水素化を、上に記載した同じ条件下で再開し、１時間維持した。そのゴールは、触媒床が、匹敵する結果を伴ってもう一度使用され得ることを明示することであった。総計で、連続的水素化を、６０ｇ／時間の速度においてニトロピリジン１４０を低減する総計７時間の間、同じ触媒床を用いて実施した。
反応の結果およびプロセスの経時的安定性を、サンプリングした反応溶液のＨＰＬＣ分析によって経時的に監視し、所望の生成物の純度、および望まない不純物の形成を注視した。図２２は、固定床から経時的に生じた溶液からサンプリングしたアミノピリジン１４１のＨＰＬＣ純度を要約している。
水素化プロセスからもたらされた溶液の２つの部分を別々に回収して、総体的プロセスの２つの異なる段階において回収した材料の総体的純度および収率を評価した。部分Ａは、フロープロセスの最初の１９５分の間に回収した溶液５０ｇからなる。部分Ｂは、反応時間の１９５分から３８０分の間に回収した溶液１００ｇからなる。各部分中に存在する生成物を、一定の重量が達成されるまで減圧下で溶媒を蒸発させて単離して、それぞれ８５．６％および８９．６％の収率においてアミノピリジン１４１を得た。２種の単離した材料の純度を表２３に報告する。
表23:固定触媒床を用いた140の流動水素化からの単離した物質の純度
Figure 2024517004000135
部分Ａおよび部分Ｂから単離した材料のＸＲＦ分析は、Ｐｔの、または他の金属の、いかなる痕跡（ｒ．ｌ．＝１ｐｐｍ）も検出せず、これは、このプロセスの間に金属の生成物への浸出が生じなかったことを示している。
実施例１４
化合物２００の多種の結晶性溶媒和物の調製
エタノール半溶媒和物：非晶質化合物２００ １００．９ｍｇを、エタノール１．２ｍＬ中に懸濁させ、０℃にて５日間エージングした。白色の懸濁液を、遠心分離濾過によって、０℃にて単離した。湿潤フィルターケーキを、オープンストレージで常温にて乾燥させた。サンプルを、減圧下５０℃にて３日間さらに乾燥させ、次いでＸＲＰＤによって特徴付けた。ＸＲＰＤスペクトルを図１７に示し、ピークリストを表Ｘに示す。
トルエン溶媒和物：非晶質化合物２００ ２０３．２ｍｇを常温にて７日間、トルエン蒸気に暴露した。得られた湿潤粉末を、トルエン蒸気下、１００ミリバール／常温にて２日間優しく乾燥させ、次いでＸＲＰＤにより特徴づけた。ＸＲＰＤスペクトルを図１８に示し、ピークリストを表Ｘに示す。
エタノール溶媒和物：非晶質化合物９８．１ｍｇを、８０℃にてエタノール１０ｍＬに溶解した。溶液を冷却し、研磨濾過し、粒子を含まない溶液を得た。清澄な溶液を８０℃に再加熱し、次いで急速に、撹拌しながら冷却した。得られた懸濁液を－１０℃にて２日間、激しく撹拌した。結晶を濾過によって単離し、ＸＲＰＤによって特徴づけた。ＸＲＰＤスペクトルを図１９に示し、ピークリストを表Ｘに示す。
ＸＲＰＤ特性化：Ｘ線回析パターンを、Ｓｔｏｅ Ｓｔａｄｉ Ｐ回析計（Ｃｕ Ｋα１照射［１．５４０６Å］、一次Ｇｅモノクロメーター、Ｍｙｔｈｅｎ１Ｋケイ素ストラップ検出器、角度範囲３°～４２°２シータ、段階幅０．０２°２シータ、および１段階につき２０秒の測定時間）を用いて、透過幾何学において周囲条件において記録した。サンプルを調製し、物質のさらなるプロセシング（例えば研磨または篩い）なしで、分析した。Ｘ線回析データの測定および評価を、ＷｉｎＸＰＯＷソフトウェア（ＳＴＯＥ ＆ Ｃｉｅ ＧｍｂＨ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて行っている。それぞれの個々のピークについての位置の誤差は、±０．２°２シータである。
前述の発明は、理解の明確性という目的のために、例示および実施例を用いていくらか詳細に記載されているが、説明および実施例は、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。したがって、全ての好適な修正物および等価物が、これに続く特許請求の範囲によって定義されている本発明の範囲内に落とし込まれると考えられ得る。本明細書において引用される全ての特許および科学文献の開示は、参照によりそれらの全体が明示的に援用される。

Claims (34)

  1. 化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を調製する方法であって、
    ａ）化合物１７０と、化合物１８１と、パラジウム触媒と、塩基を含む溶媒系とを含む反応混合物であって、パラジウム触媒の、化合物１７０に対する当量比が、約０．００１：１～０．００５：１未満である、反応混合物を形成することと、
    （ｂ）以下のスキーム：
    Figure 2024517004000136
    に従って、反応混合物を反応させて、化合物１９０を含む反応生成物混合物を形成することと
    を含み、
    ここで、Ｐｄ触媒が、ホスフィンリガンドを含有するパラジウム（ＩＩ）種および少なくとも１つのパラジウム－炭素結合を含み、
    ここで、
    （ｉ）パラジウム－炭素結合を生じさせる断片が、式：
    Figure 2024517004000137
    （式中、Ｒ６～Ｒ１０のそれぞれは、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、置換されていてもよいＣ６アリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ６およびＲ１０は、任意選択で一緒になって芳香族環を含む縮合二環を形成してもよい）
    のアリル誘導体であり、
    ここで、化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩の収率が、化合物１７０に基づいて少なくとも５０％である、方法。
  2. （ａ）ダイマー不純物の含有量が、化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩に基づいて０．１面積％未満であり、ここで、ダイマー不純物が、構造
    Figure 2024517004000138
    のものであり、
    （ｂ）アルコール不純物とケトン不純物とを合わせた含有量が、化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩に基づいて０．２５面積％未満であり、ここで、アルコール不純物とケトン不純物とが、構造
    Figure 2024517004000139
    のものである、請求項１に記載の方法。
  3. 化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を反応させて、化合物２００、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を形成することをさらに含み、反応が、
    （ａ）以下のスキーム
    Figure 2024517004000140
    に従って、化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を、溶媒の存在下で、還元剤および塩基と接触させて、化合物２００、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を形成することと、
    （ｂ）化合物２００、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を単離することと
    を含み、
    ここで、化合物１７０に基づく化合物２００、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩の収率が、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも８５％であり、化合物２００、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩の純度が、少なくとも９９面積％、または少なくとも９９．５面積％である、請求項１または２に記載の方法。
  4. スズキカップリング反応における副生成物形成を低減する方法であって、
    （ａ）化合物１７０、化合物１８１、パラジウム触媒、溶媒系および塩基を含む反応混合物であって、パラジウム触媒の、化合物１７０に対する当量比が、約０．００１：１～０．００５：１未満である、反応混合物を形成することと
    （ｂ）以下のスキーム：
    Figure 2024517004000141
    に従って、反応混合物を反応させて、化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を含む、反応生成物混合物を形成することと
    を含み、
    ここで、Ｐｄ触媒が、ホスフィンリガンドを含有するパラジウム（ＩＩ）種および少なくとも１つのパラジウム－炭素結合を含み、
    ここで、
    （ｉ）パラジウム－炭素結合を生じさせる断片が、式：
    Figure 2024517004000142
    （式中、Ｒ６～Ｒ１０のそれぞれは、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、置換されていてもよいＣ６アリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ６およびＲ１０は、任意選択で一緒になって芳香族環を含む縮合二環を形成してもよい）
    のアリル誘導体であり、
    ここで、
    （ａ）ダイマー不純物の含有量が、化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩に基づいて０．１面積％未満であり、ここで、ダイマー不純物が、構造
    Figure 2024517004000143
    のものであり、
    （ｂ）アルコール不純物とケトン不純物とを合わせた含有量が、化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩に基づいて０．２５面積％未満であり、ここで、アルコール不純物とケトン不純物とが、構造
    Figure 2024517004000144
    のものである、方法。
  5. スズキカップリング反応における収率を改善する方法であって、
    （ａ）化合物１７０、化合物１８１、パラジウム触媒、溶媒系および塩基を含む反応混合物であって、パラジウム触媒の、化合物１７０に対する当量比が、約０．００１：１～０．００５：１未満である、反応混合物を形成することと
    （ｂ）以下のスキーム：
    Figure 2024517004000145
    に従って、反応混合物を反応させて、化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を含む反応生成物混合物を形成することと
    を含み、
    ここで、Ｐｄ触媒が、ホスフィンリガンドを含有するパラジウム（ＩＩ）種および少なくとも１つのパラジウム－炭素結合を含み、
    ここで、
    （ｉ）パラジウム－炭素結合を生じさせる断片が、式：
    Figure 2024517004000146
    （式中、Ｒ６～Ｒ１０のそれぞれは、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、置換されていてもよいＣ６アリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ６およびＲ１０は、任意選択で一緒になって芳香族環を含む縮合二環を形成してもよい）
    のアリル誘導体であり、
    ここで、化合物１７０に基づく化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩の収率が、少なくとも８０％、または少なくとも８５％である、方法。
  6. パラジウム－炭素結合を生じさせる断片が、式：
    Figure 2024517004000147
    （式中、Ｒ１１は、Ｃ１～１０アルキルである）
    のインデニルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. アリル誘導体が、
    （ａ）Ｒ６～Ｒ１０のそれぞれがＨである、誘導体、
    （ｂ）Ｒ６が－ＣＨ３であり、Ｒ７～Ｒ１０のそれぞれがＨである、誘導体、
    （ｃ）Ｒ７が－ＣＨ３であり、Ｒ６およびＲ８～Ｒ１０のそれぞれがＨである、誘導体、
    （ｄ）Ｒ８が－ＣＨ３であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれがＨである、誘導体、
    （ｅ）Ｒ６が－フェニルであり、Ｒ７～Ｒ１０のそれぞれがＨである、誘導体、
    （ｆ）Ｒ７が－フェニルであり、Ｒ６およびＲ８～Ｒ１０のそれぞれがＨである、誘導体、
    （ｇ）構造：
    Figure 2024517004000148
    の誘導体
    から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. ホスフィンリガンドが、式：
    Figure 2024517004000149
    （式中、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１～１２アルキル、置換されていてもよいＣ３～Ｃ２０シクロアルキル、および置換されていてもよいＣ５またはＣ６アリールから選択され、
    Ｒ３～Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、式－Ｏ－Ｃ１～６アルキルのアルコキシド、および式－Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、ＨおよびＣ１～６アルキルから選択される）のアミンから選択される）
    のものである、１から7のいずれか一項に記載の方法。
  9. ホスフィンリガンドが、以下の構造
    Figure 2024517004000150
    のＳＰｈｏｓである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. Ｐｄ触媒が、
    （ａ）無機または有機の対イオンＸを含むカチオン性パラジウム種、および
    （ｂ）配位された無機または有機リガンドＸを含む中性パラジウム種
    から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. Ｘが、ハロゲン、カルボキシレート、スルホネートおよび無機アニオンから選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. （ａ）カルボキシレートが、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ－およびｔＢｕＣ（Ｏ）Ｏ－から選択され、
    （ｂ）スルホネートが、ＣＦ３ＳＯ３ －、トシレート、ベシレートおよびノシレートから選択され、
    （ｃ）無機アニオンが、ＰＦ６ －、ＢＦ４ －、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４ －、ＮＯ３ －およびＳＯ４ ２－から選択される、請求項１１に記載の方法。
  13. Ｘが、ＣＦ３ＳＯ３ －である、請求項１１または１２に記載の方法。
  14. パラジウム触媒が、ＣＦ３ＳＯ３ －有機対イオンを含み、ここで、ホスフィンリガンドが、ＳＰｈｏｓであり、ここで、Ｒ６～Ｒ１０のそれぞれが、Ｈである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 溶媒系が、非プロトン性低分子量エステル溶媒および水を優勢に含み、非プロトン性低分子量エステル溶媒の、水に対する容積比が、約１：０．１～約１：１であり、反応混合物が、約６０℃～約８０℃に加熱される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 化合物１８１の、化合物１７０に対する当量比が、１：１超であり、パラジウム触媒の、化合物１７０に対する当量比が、約０．００１：１～約０．００３：１、または約０．００２：１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. （ａ）触媒が、［（ＳＰｈｏｓ）Ｐｄ（アリル）］ＣＦ３ＳＯ３であり、
    （ｂ）溶媒系が、酢酸エチルおよび水を優勢に含み、ここで、酢酸エチルの、水に対する容積比が、約１：０．１～約１：１であり、
    （ｃ）ボロネートが、構造：
    Figure 2024517004000151
    の４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランである、
    請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 化合物１８０、その立体異性体、その幾何異性体、その互変異性体およびその塩を調製する方法であって、
    （ａ）化合物１４０、触媒、溶媒および水素を含む第１の反応混合物を形成することと、
    （ｂ）以下のスキーム
    Figure 2024517004000152
    に従って、第１の反応混合物を反応させて、化合物１４１を含む第１の反応生成物混合物を形成することと、
    （ｃ）化合物１４１、化合物９０、パラジウム触媒、触媒リガンド、塩基および溶媒を含む第２の反応混合物を形成することと、
    （ｄ）以下のスキーム
    Figure 2024517004000153
    に従って、第２の反応混合物を反応させて、化合物１８０を含む第２の反応生成物混合物を形成することと
    を含み、
    ここで、第１の反応混合物触媒が、Ｒａ－Ｎｉ、Ｒａ－Ｃｏ、Ｐｔ／Ｖ＠Ｃ、Ｃｏ＠Ｃｈｉｔｉｎ、Ｎｉ－ｐｈｅｎ＠ＳｉＯ２およびＮｉ－ｐｈｅｎ＠ＴｉＯ２からなる群から選択され、
    ここで、化合物１４０に基づく化合物１４１の収率が、少なくとも９０％、または少なくとも９５％であり、
    ここで、化合物１４１に基づく化合物１８０の収率が、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％であり、化合物１８０の純度が、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である、方法。
  19. 化合物１８０、その立体異性体、その幾何異性体、その互変異性体およびその塩を調製する方法であって、
    （ａ）化合物１４０、および有機溶媒を含む溶媒を含む第１の反応混合物を形成し、前記反応混合物を水素の存在下で遷移金属触媒と接触させて、化合物１４１を含む第１の生成物混合物を形成するプロセスであって、ここで、プロセスが連続フロープロセスである、プロセスと、
    Figure 2024517004000154
    （ｂ）化合物１４１、化合物９０、パラジウム触媒、触媒リガンド、塩基および溶媒を含む第２の反応混合物を形成するプロセスと、
    （ｃ）ＬＧが脱離基である以下のスキーム
    Figure 2024517004000155

    に従って、第２の反応混合物を反応させて、化合物１８０を含む第２の反応生成物混合物を形成するプロセスと、
    （ｄ）化合物１８０を、以下のスキーム
    Figure 2024517004000156
    に従って、溶媒の存在下でホウ素化剤と反応させて、化合物１８１を形成するプロセスと
    を含み、
    ここで、化合物１４０に基づく化合物１４１の収率が、少なくとも９０％、または少なくとも９５％であり、
    ここで、化合物１４１に基づく化合物１８０の収率が、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％であり、化合物１８０の純度が、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である、方法。
  20. 化合物１４１が、第２の反応生成物混合物の形成の前に第１の反応生成物混合物から単離されない、請求項１８または１９に記載の方法。
  21. 第１の反応混合物溶媒および第２の反応混合物溶媒が、それぞれ、極性非プロトン性溶媒を優勢に含む、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 第１の反応混合物溶媒が、テトラヒドロフランを優勢に含む、請求項２１に記載の方法。
  23. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２であり、触媒リガンドが、キサントホスまたはＤＰＥＰｈｏｓである、請求項１８から２３のいずれか一項に記載の方法。
  24. パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２であり、触媒リガンドが、キサントホスであり、塩基が、Ｋ２ＣＯ３である；または、パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２であり、触媒リガンドが、ＤＰＥＰｈｏｓであり、塩基が、ＮａＯＭｅである、請求項１８から２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 第１の反応混合物触媒が、Ｐｔ／Ｖ＠Ｃである、請求項１８から２３のいずれか一項に記載の方法。
  26. 第１の反応混合物触媒が、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｔ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＣまたはＰｔ／Ｃである、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の方法。
  27. 少なくとも９８．５ｗ／ｗ％の化合物１９０
    Figure 2024517004000157
    、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を含む、組成物であって、
    ここで、
    （ａ）ダイマー不純物の含有量が、化合物１９０に基づいて０．１５面積％未満であり、ここで、ダイマー不純物が、構造
    Figure 2024517004000158
    のものであり、
    （ｂ）アルコール不純物とケトン不純物とを合わせた含有量が、化合物１９０に基づいて０．３５面積％未満であり、ここで、アルコール不純物とケトン不純物とが、構造
    Figure 2024517004000159
    のものである、組成物。
  28. ダイマー不純物の含有量が、化合物１９０に基づいて０．１０面積％未満である、請求項２７に記載の組成物。
  29. ダイマー不純物の含有量が、化合物１９０に基づいて０．０５面積％未満である、請求項２８に記載の組成物。
  30. アルコール不純物とケトン不純物とを合わせた含有量が、化合物１９０に基づいて０．３０面積％未満である、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の組成物。
  31. アルコール不純物とケトン不純物とを合わせた含有量が、化合物１９０に基づいて０．２５面積％未満である、請求項３０に記載の組成物。
  32. アルコール不純物とケトン不純物とを合わせた含有量が、化合物１９０に基づいて０．２０面積％未満である、請求項３１に記載の組成物。
  33. 少なくとも９９．０ｗ／ｗ％の化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を含む、請求項２７から３２のいずれか一項に記載の組成物。
  34. 少なくとも９９．５ｗ／ｗ％の化合物１９０、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは塩を含む、請求項３３に記載の組成物。
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