KR20230170796A - 건선성 관절염 환자에서 구조적 손상의 진행을 억제하기 위한 il-17 길항제의 용도 - Google Patents

Abstract

본 개시내용은 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 항체 및 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙을 사용하여 건선성 관절염 (PsA) 환자에서 구조적 손상의 진행을 억제하는 방법, 용도, 의약, 제약 제제, 투여 형태 및 키트에 관한 것이다.

Description

건선성 관절염 환자에서 구조적 손상의 진행을 억제하기 위한 IL-17 길항제의 용도 {USE OF IL-17 ANTAGONISTS TO INHIBIT THE PROGRESSION OF STRUCTURAL DAMAGE IN PSORIATIC ARTHRITIS PATIENTS}

본 개시내용은 2014년 9월 10일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/048,512를 우선권 주장하며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

기술 분야

본 개시내용은 IL-17 길항제, 예를 들어 세쿠키누맙을 사용하여 건선성 관절염 (PsA) 환자 (예를 들어, 이전에 생물제제, 예를 들어 TNF 알파 억제제로 치료된 환자 및 이전에 생물제제로 치료되지 않은 환자)에서 구조적 손상의 진행을 억제하는 방법에 관한 것이다.

PsA는 말초 관절, 결합 조직 및 체간 골격에 영향을 미치는 만성 전신 염증성 질환이며, 피부 및 손발톱의 건선과 연관될 수 있다 (Boehncke and Menter (2013), Am J Clin Dermatol;14:377-88; Gladman et al. (2005) Ann Rheum Dis.;64(Suppl 2):ii14-17). PsA는 활막염, 골부착부염, 지염, 척추염, 포도막염 및 염증성 장 질환을 포함한 다면적인 질환이다. 전통적인 질환 조절 항류마티스 약물 (DMARD)은 메토트렉세이트 (MTX), 술파살라진, 시클로스포린 및 레플루노미드를 포함하며, 이들 약물은 확립된 질환을 단지 부분적으로만 제어하기 때문에 수많은 환자에게 부적합하다 (Mease PJ (2008) Psoriatic Arthritis. In: Klippel et al., eds. Primer on Rheumatic Diseases. 13th ed. New York: Springer Science, p. 170-192). 종양 괴사 인자 (TNF) 억제제는 최근 수년간 PsA의 관리를 개선시켰지만 (Mease (2013) Curr Opin Rheumatol.;25:287-96; Mease and Armstrong (2014) Drugs 2014a; 74:423-41; Gossec et al. (2012) Ann Rheum Dis;71:4-12; Menter et al. (2011) J Am Acad Dermatol 2011;65:137-74), 모든 환자가 이들 작용제에 반응하거나 내약성이 있는 것은 아니고 (즉, PsA 환자의 약 40%), 다수는 계속 유의한 신체 기능의 손상, 장애 및 감소된 삶의 질을 경험한다 (Boehncke and Menter (2013) Am J Clin Dermatol 2013;14:377-88; Gladman et al. (2005) Ann Rheum Dis.;64(Suppl 2):ii14-17).

진행성 및 비가역적 구조적 손상 (예를 들어, 미란, 관절 공간 협소화 (JSN), 골용해, 관절강직 등)을 경험하는 PsA 환자의 대략 2/3는 다양한 정도의 장애와 연관되었다. PsA의 발병 2년 내에, 환자의 거의 50%는 ≥ 1개의 미란을 나타내고, 추적 10년 후에 55%는 ≥ 5개의 변형된 관절이 발생한다 (Kavanaugh et al (2014) Ann. Rheum. Dis. 73:1000-1006). 일부 요법이 TNF 나이브 환자에서 구조적 손상을 방지하는 것으로 나타났지만 (예를 들어, 우스테키누맙, 상기 문헌 [Kavanaugh et al. (2014)] 참조), 현재, 선행 TNF 노출이 있었던 PsA 환자 (즉, TNF 부적합 반응자 [TNF-IR])에서 구조적 손상의 진행을 방지하는 생물제제는 존재하지 않는다.

상기에 비추어, 특히 TNF-IR인 PsA 환자를 위해, PsA와 연관된 구조적 손상의 진행을 억제하는 새로운 요법을 개발할 필요성이 있다.

PsA의 발병기전에 인터류킨-17A가 연루된다는 증거가 증가하는 추세이다. 인터류킨-17A-생산 세포의 증가된 수준이 환자의 순환 및 관절 및 건선성 피부 플라크에서 발견되고 (Jandus (2008) Arthritis Rheum;58:2307-17; Kagami (2010) J Invest Dermatol;130:1373-83; Lin (2011) J Immunol;187:490-500; Noordenbos (2012) Arthritis Rheum;64:99-109), 질환 활성 및 구조적 손상의 측정과 상관관계가 있는 것으로 제시되었다 (Menon et al. (2014) Arthritis Rheumatol.;66:1272-81). 더욱이, 2상 연구는, 구조적 손상에 대한 인터류킨-17A 억제의 효과가 이전에 제시되지 않았지만, 인터류킨-17A 리간드를 억제하는 것 (McInnes et al. (2014) Ann Rheum Dis 2014;73:349-56) 또는 수용체를 억제하는 것 (Mease et al. (2014) N Engl J Med; 370:2295-306)이 PsA의 징후 및 증상을 개선시킨다는 것을 입증하였다.

세쿠키누맙 (AIN457)은 인터류킨-17A 활성을 억제하는 고친화도 완전 인간 모노클로날 항-인간 항체이다. 최근의 PsA 개념 증명 (PoC) 연구 (AIN457A2206) (실시예 1)에서, 세쿠키누맙은 그의 1차 효능 종점 (활성제 vs. 위약에 있어서 제6주에서의 ACR20 반응자의 비율)을 충족시키지 못했다. 그러나, 개선된 투여 요법을 사용하는 보다 큰 연구 (실시예 2)는, 이제 세쿠키누맙이 PsA의 징후 및 증상 둘 다를 치료하는데 있어서 고도로 효과적이라는 것을 제시한다. 더욱이, 방사선촬영 데이터 (실시예 3-4)는 세쿠키누맙이 선행 TNF 억제제 요법 스테이터스 (TNF-나이브 대 선행 TNF 치료) 또는 병용 메토트렉세이트 투여에 상관없이 PsA 환자에서 구조적 손상의 진행의 유의한 억제를 나타내는 최초 생물제제라는 것을 나타낸다. 본 발명자들이 알기로는, 세쿠키누맙은 이전에 TNF 알파 길항제로 치료된 PsA 환자 (예를 들어, TNF-IR 환자)에서 구조적 손상의 진행의 억제를 나타내는 최초 생물제제이다. 예를 들어, 길항작용 항-IL-12/23 p40 모노클로날 항체인 우스테키누맙을 사용한 PsA 시험은 선행 TNF 알파 길항제 노출이 있었던 환자에서 관절 손상의 방사선촬영상 진행의 억제를 제시하지 않았다. IL-23이 나이브 CD4(+) T 세포의, IL-17을 생산하는 고 병원성 헬퍼 T 세포 (Th17/Th(IL-17))로의 분화를 유도하기 때문에, 세쿠키누맙이 선행 TNF 알파 길항제 노출이 있었던 환자에서 관절 손상의 방사선촬영상 진행을 억제하며 반면에 우스테키누맙은 그렇지 않았다는 사실은 예상외이다.

따라서, 구조적 손상의 진행의 억제를 필요로 하는 PsA 환자에게 IL-17 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 구조적 손상의 진행을 억제하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 활성 PsA의 징후 및 증상의 감소, 구조적 (예를 들어, 골 및/또는 관절) 손상의 진행의 억제 및/또는 신체 기능의 개선을 필요로 하는 PsA 환자에게 IL-17 길항제를 투여하는 것을 포함하는, PsA 환자에서 활성 PsA의 징후 및 증상을 감소시키고/거나, PsA 환자에서 구조적 (예를 들어, 골 및/또는 관절) 손상의 진행을 억제하고/거나, PsA 환자에서 신체 기능을 개선시키는 방법이 본원에 개시된다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 생물제제-나이브이다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 생물제제-유경험이다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 TNF 알파 길항제로 치료되지 않았다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 TNF 알파 길항제로 치료되었다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 TNF 알파 길항제를 사용한 이전 치료에 대해 부적합 반응을 가졌다 (TNF-부적합 반응자 (TNF-IR)). 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 구조적 손상의 진행의 억제는 반 데르 헤이즈드 건선성 관절염-변형된 총 샤프 점수(modified total Sharp score: mTSS)에 의해 측정된다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 구조적 손상의 진행의 억제는 미란 및 관절 공간 협소화 (JSN) 점수에 의해 측정된다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 미란의 진행, 관절 공간 협소화, 펜슬-인-컵 현상, 관절 확장, 관절 협소화, 아탈구, 골 증식, 골용해 및/또는 관절강직은 억제된다. 일부 실시양태에서, 개시된 방법은 환자에게 DMARD, 예를 들어 메토트렉세이트 (MTX)를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, IL-17 길항제는 약 10 mg/kg으로 제0주, 제2주 및 제4주 동안 격주로 환자에게 정맥내로 (i.v.) 투여되고, 이후 약 75 mg, 약 150 mg 또는 약 300 mg으로 제8주 동안에 시작하여 매월 (4주마다) 환자에게 피하로 (s.c.) 투여된다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, IL-17 길항제는 약 75 mg, 약 150 mg 또는 약 300 mg으로 제0주, 제1주, 제2주 및 제3주 동안 매주 환자에게 s.c. 투여되고, 이후 약 75 mg, 약 150 mg 또는 약 300 mg으로 제4주 동안에 시작하여 매월 (4주마다) 환자에게 s.c. 투여된다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 수반되는 건선 (예를 들어, 수반되는 중등도 내지 중증 판상형 건선)을 갖는다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 구조적 손상의 진행을 억제하는 것은 ≤ 0.5의 mTSS에서의 기준선으로부터의 변화로 정의된다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 구조적 손상의 진행을 억제하는 것은 ≤ 0.3의 미란 점수에서의 기준선으로부터의 변화로 정의된다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 구조적 손상의 진행을 억제하는 것은 ≤ 0.2의 JSN 점수에서의 기준선으로부터의 변화로 정의된다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 환자가 이전에 TNF 알파 길항제를 투여받은 것에 기초하여 치료에 대해 선택된다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙은 액체 제약 조성물 (예를 들어, 동결건조물로부터 재구성되는 것 또는 동결건조물로부터 재구성되지 않는 것, 바람직하게는 동결건조물로부터 재구성되지 않는 것)로서 투여된다.

개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, IL-17 길항제는 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: a) Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편; c) 2개의 성숙 IL-17 단백질 쇄를 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프로서 하나의 쇄 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고 다른 쇄 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 상기 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편; d) 2개의 성숙 IL-17 단백질 쇄를 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프로서 하나의 쇄 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고 다른 쇄 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 상기 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, K_D가 약 100-200 pM이고 생체내 반감기가 약 23일 내지 약 35일인 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편; 및 e) i) 서열식별번호(SEQ ID NO): 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 중쇄 가변 도메인 (V_H); ii) 서열식별번호: 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 경쇄 가변 도메인 (V_L); iii) 서열식별번호: 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 V_H 도메인 및 서열식별번호: 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 V_L 도메인; iv) 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2 및 서열식별번호: 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 이뮤노글로불린 V_H 도메인; v) 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5 및 서열식별번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 이뮤노글로불린 V_L 도메인; vi) 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12 및 서열식별번호: 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 이뮤노글로불린 V_H 도메인; vii) 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2 및 서열식별번호: 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 이뮤노글로불린 V_H 도메인 및 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5 및 서열식별번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 이뮤노글로불린 V_L 도메인; viii) 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12 및 서열식별번호: 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 이뮤노글로불린 V_H 도메인 및 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5 및 서열식별번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 이뮤노글로불린 V_L 도메인; ix) 서열식별번호: 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 경쇄; x) 서열식별번호: 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 중쇄; 또는 xi) 서열식별번호: 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 경쇄 및 서열식별번호: 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 중쇄를 포함하는 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 세쿠키누맙이다.

추가적으로, PsA 환자에게 약 75 mg - 약 300 mg 세쿠키누맙 (예를 들어, 약 150 mg-약 300 mg, 예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg)을 매월 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 이전에 TNF 알파 길항제로 치료된 것인, 상기 환자에서 구조적 손상의 진행을 억제하는 방법이 본원에 개시된다.

추가적으로, PsA 환자에게 약 75 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 150 mg-약 300 mg, 예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg) 세쿠키누맙을 매월 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 이전에 TNF 알파 길항제로 치료된 것인, 상기 환자에서 구조적 손상의 진행을 억제하는 방법이 본원에 개시된다.

추가적으로, PsA 환자에게 약 75 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 150 mg-약 300 mg, 예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg) 세쿠키누맙을 매월 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 이전에 TNF 알파 길항제로 치료된 것에 기초하여 치료에 대해 선택되는 것인, 상기 환자에서 구조적 손상의 진행을 억제하는 방법이 본원에 개시된다.

추가적으로, PsA 환자에게 약 75 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 150 mg-약 300 mg, 예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg) 세쿠키누맙을 매월, 환자가 이전에 TNF 알파 길항제로 치료된 것에 기초하여 선택적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 구조적 손상의 진행을 억제하는 방법이 본원에 개시된다.

추가적으로, PsA 환자에게 약 150 mg 또는 약 300 mg (예를 들어, 약 150 mg-약 300 mg, 예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg) 세쿠키누맙을 제0주, 제1주, 제2주 및 제3주에 초기 투여, 이어서 제4주에 시작하여 매월 투여로 피하 주사에 의해 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 구조적 손상의 진행을 억제하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 TNF 알파 길항제로 치료되었다.

추가적으로, PsA 환자에게 약 10 mg/kg 세쿠키누맙을 제0주, 제2주 및 제4주에 정맥내 주사에 의해 투여하고, 이후 환자에게 약 150 mg 또는 약 300 mg 세쿠키누맙을 제8주에 시작하여 피하 주사에 의해 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 구조적 손상의 진행을 억제하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 TNF 알파 길항제로 치료되었다.

도 1. AIN457F2306 연구 설계.
도 2A-C. 기준선으로부터 제24주까지 (위약-대조 상) 및 기준선에서 세쿠키누맙에 무작위화된 대상체에 대해 제52주까지 시간 경과에 따른 미국 류마티스 학회 (ACR) 반응. 시간 경과에 따라 ACR 반응 기준의 20% (도 2A), 50% (도 2B) 및 70% (도 2C) 개선 (각각 ACR 20, ACR 50 및 ACR 70)을 갖는 대상체의 비율이 제시되어 있다. 누락 데이터는 제24주까지 비반응으로서 귀속되었고; 관찰된 데이터는 제24주로부터 제52주까지 보고되어 있다. *P<0.05, **P<0.01 및 ***P<0.001 대 위약.
도 3A-B. 제24주까지 (위약-대조 상) 및 기준선에서 세쿠키누맙에 무작위화된 대상체에 대해 제52주까지 변형된 총 샤프 점수에서의 기준선으로부터의 평균 변화 (vdH-mTSS). 제24주 (도 3A) 및 제52주 (도 3B)에 vdH-mTSS에서의 기준선으로부터의 평균 변화가 제시되어 있다. 제24주에서의 통계적 분석은 비-파라미터 ANCOVA 모델과 누락 데이터에 대한 선형 외삽을 사용하여 평가하였다. 제52주까지의 데이터는 단지 기준선에서 세쿠키누맙에 무작위화된 상기 대상체를 나타낸다. *P<0.05 대 위약.
도 4A-B. 생물제제-나이브 및 생물제제-유경험 대상체에서 제24주까지의 ACR 반응 (비-반응자 귀속 분석). 시간 경과에 따라 ACR 반응 기준의 20%, 50% 및 70% 개선 (각각 ACR 20, ACR 50 및 ACR 70)을 갖는 대상체의 비율이 a) 생물제제-나이브 대상체 (도 4A) 및 생물제제-유경험 대상체 (도 4B)에 대해 제시되어 있다. 누락 데이터는 비반응으로서 귀속되었다. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 대 위약. 생물제제-유경험 대상체에서 제24주에 ACR 70 반응에 대해서는, 위약군에서의 반응자의 부재로 인해 위약과의 통계적 비교가 가능하지 않았다.
도 5A-B. 병용 MTX 존재 및 부재 대상체에서 제24주까지 시간 경과에 따른 ACR 반응 (비-반응자 귀속 분석). 제24주까지 시간 경과에 따라 ACR 반응 기준의 20%, 50% 및 70% 개선 (각각 ACR 20, ACR 50 및 ACR 70)을 갖는 대상체의 비율이 병용 메토트렉세이트 치료를 받은 대상체 (도 5A) 및 병용 MTX를 받지 않은 대상체 (도 5B)에 대해 제시되어 있다. 누락 데이터는 비반응으로서 귀속되었다. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 대 위약.
도 6. 제24주에 vdH-mTSS에 의해 측정 시에 관절 구조적 손상의 진행을 억제하는데 있어서 세쿠키누맙 75 mg 및 150 mg이 위약보다 우수하다. 전체 집단 (FAS). ^‡P < 0.05 vs. 위약. 제24주에서의 누락 값은 선형 외삽에 의해 귀속되었다.
도 7. 제24주 총 vdH-mTSS 점수에 대한 누적 분포 플롯.
도 8. 시간 경과에 따른 총 vdH-mTSS 진행.
도 9A-B. 세쿠키누맙은 vdH-mTSS에 의해 측정 시에 TNF-나이브 (도 9A) 및 TNF-부적합 반응자 (도 9B) 둘 다에서 구조적 손상의 유의한 억제를 나타낸다.
도 10A-B. 2가지 기간, 기준선으로부터 제24주까지 (도 10A) 및 제24주로부터 제52주까지 (도 10B) 동안에 X선 완료자 (즉, 기준선, 제16주/제24주 및 제52주에 X선 측정을 받은 환자)에 대한 mTSS에서의 평균 (+표준 편차) 변화. IV, 정맥내; mTSS, 변형된 총 샤프 점수; SC, 피하; SD, 표준 편차.

IL-17 길항제, 예를 들어 세쿠키누맙을 사용하여 건선성 관절염 (PsA) 환자에서 구조적 손상 (예를 들어, 골 및/또는 관절)을 억제하는 방법을 제공하는 것이 본 개시내용의 목적이다.

용어 "포함하는"은 "포함한" 및 "이루어진"을 포괄하고, 예를 들어 X를 "포함하는" 조성물은 독점적으로 X로 이루어질 수 있거나 또는 추가적인 것, 예를 들어 X + Y를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 어구 "구조적 손상의 진행을 억제하는"은 "구조적 손상의 진행을 방지하는"과 동의어이고, PsA와 연관된 골 및/또는 관절 손상을 감소시키거나, 없애거나 또는 둔화시키는 것을 의미하는 것으로 사용된다. 이러한 골 및/또는 관절 손상은, 예를 들어 미란, 관절 공간 협소화 (JSN), 펜슬-인-컵 현상, 확장, 협소화, 아탈구, 골 증식, 골용해 및/또는 관절강직을 포함한다. 다양한 방사선촬영 점수화 방법, 예를 들어 변형된 스타인브로커(Steinbrocker), 샤프 점수화, mTSS (또한 vdH-mTSS로 지칭됨) 및 라팅겐(Ratingen) 점수가 PsA 환자에서 구조적 손상의 진행을 측정하기 위해 존재한다 (예를 들어, 문헌 [van der Heijde (2005) Ann. Rheum. Dis. 64:ii61-ii64] 참조). 일부 실시양태에서, mTSS (또한 vdH-mTSS로 지칭됨)는 PsA 환자에서 구조적 손상의 진행을 평가하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 구조적 손상의 진행을 억제하는 것은 < 0.57, ≤ 0.5, ≤ 0.3, ≤ 0.25, ≤ 0.20, ≤ 0.15, ≤ 0.13, ≤ 0.10, ≤0.05, 또는 ≤ 0.02의 vdH-mTSS에서의 기준선으로부터의 변화로 정의되고, 시간 경과에 따라 이러한 효과의 유지를 포함할 수 있다. 기준선으로부터의 변화는 임의의 주어진 시점, 예를 들어 치료 시작으로부터 24주 후, 치료 시작으로부터 52주 후에 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 구조적 진행의 억제는 ≤0.5의 mTSS 점수에서의 기준선으로부터의 변화로 정의된다.

구조적 손상의 진행을 억제하는 것은 또한 특정한 유형의 결합 및 관절 손상 (예를 들어, 미란, 관절 공간 협소화 (JSN), 펜슬-인-컵 현상, 확장, 협소화, 아탈구, 골 증식, 골용해 및/또는 관절강직)을 분석함으로써 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 미란의 방사선촬영 영상화는 PsA 환자에서 구조적 손상의 진행을 평가하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 구조적 손상의 진행을 억제하는 것은 < 0.35, ≤ 0.30, ≤ 0.25, ≤ 0.2, ≤ 0.15, ≤ 0.1, ≤ 0.08, ≤0.05, ≤ 0.03의 미란 점수에서의 기준선으로부터의 변화로 정의된다. 일부 실시양태에서, JSN의 방사선촬영 영상화는 PsA 환자에서 구조적 손상의 진행을 평가하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 구조적 손상의 진행을 억제하는 것은 < 0.23, ≤ 0.20, ≤ 0.15, ≤ 0.10, < 0.05, 또는 ≤ 0.02의 JSN 점수에서의 기준선으로부터의 변화로 정의된다.

방사선촬영 영상화에 추가로, 골 및/또는 관절 구조에서의 변화를 가시화하는데 유용한 다른 방법은 MRI 및 초음파, 예를 들어 파워 도플러 앤 그레이척도 초음파(Power Doppler and Grayscale ultrasound, PDUS)를 포함한다. 골 및/또는 관절 구조에서의 변화를 평가하는데 사용된 점수화 시스템은 의사에 의해 선택된 가시화 모드에 좌우될 것이며, 예를 들어 PDUS가 적용되는 경우에 OMERACT-EULAR 복합 PDUS 점수가 활막 활성을 평가하는데 사용될 수 있다.

수치 x에 관련된 용어 "약"은, 예를 들어 +/-10%를 의미한다. 수의 수치 범위 또는 목록 앞에 사용되는 경우에, 용어 "약"은 그 시리즈에서 각각의 수에 적용되고, 예를 들어 어구 "약 1-5"는 "약 1 - 약 5"로 해석되어야 하거나, 또는 예를 들어 어구 "약 1, 2, 3, 4"는 "약 1, 약 2, 약 3, 약 4 등"으로 해석되어야 한다.

단어 "실질적으로"는 "완전히"를 배제하지 않고, 예를 들어 Y가 "실질적으로 없는" 조성물에는 Y가 완전히 없을 수 있다. 필요한 경우에, 단어 "실질적으로"는 본 개시내용의 정의에서 생략될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "항체"는 전체 항체를 지칭한다. 자연 발생 "항체"는 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 V_H로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 V_L로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인, CL로 구성된다. V_H 및 V_L 영역은, 프레임워크 영역 (FR)이라 불리는 보다 보존된 영역에 산재되어 있는, 초가변 영역 또는 상보성 결정 영역 (CDR)이라 불리는 초가변성의 영역으로 추가로 세분화될 수 있다. 각각의 V_H 및 V_L은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함한 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다.

본원에 사용된 용어 항체의 "항원-결합 단편"은 항원 (예를 들어, IL-17)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 단편 (단일 쇄를 포함함)을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 제시되었다. 용어 항체의 "항원-결합 단편" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 V_L, V_H, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; V_H 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암의 V_L 및 V_H 도메인으로 이루어진 Fv 단편; V_H 도메인으로 이루어진 dAb 단편 (Ward et al., 1989 Nature 341:544-546); 및 단리된 CDR을 포함한다. 예시적인 항원-결합 부위는 서열식별번호: 1-6 및 11-13에 제시된 세쿠키누맙의 CDR (표 1), 바람직하게는 중쇄 CDR3을 포함한다. 또한, Fv 단편의 2개의 도메인, V_L 및 V_H가 개별 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 재조합 방법을 사용하여, V_L 및 V_H 영역이 쌍형성되어 1가 분자를 형성하는 단일 단백질 쇄 (단일 쇄 Fv (scFv)로 공지됨; 예를 들어, 문헌 [Bird et al., 1988 Science 242:423-426; 및 Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883] 참조)로서 제조되게 할 수 있는 합성 링커에 의해 연결될 수 있다. 이러한 단일 쇄 항체는 또한 어구 "항원-결합 단편" 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 단일 쇄 항체 및 다른 항원-결합 단편은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득된다.

본원에 사용된 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, IL-17에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 IL-17 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체" 또는 "모노클로날 항체 조성물"은 단일 분자 조성의 항체 분자의 제제를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 프레임워크 및 CDR 영역이 둘 다 인간 기원의 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. "인간 항체"는 인간, 인간 조직 또는 인간 세포에 의해 생산될 필요는 없다. 본 개시내용의 인간 항체는 인간 서열에 의해 코딩되지 않은 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해, 항체 유전자의 재조합 동안 생체내 접합부에서의 N-뉴클레오티드 부가에 의해, 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 개시된 방법 및 조성물의 일부 실시양태에서, IL-17 항체는 인간 항체, 단리된 항체 및/또는 모노클로날 항체이다.

용어 "IL-17"은 이전에 CTLA8로 공지된 IL-17A를 지칭하고, 다양한 종 (예를 들어, 인간, 마우스 및 원숭이)으로부터의 야생형 IL-17A, IL-17A의 다형성 변이체 및 IL-17A의 기능적 등가물을 포함한다. 본 개시내용에 따른 IL-17A의 기능적 등가물은 바람직하게는 야생형 IL-17A (예를 들어, 인간 IL-17A)와 적어도 약 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 심지어 99%의 전체 서열 동일성을 갖고, 인간 피부 섬유모세포에 의한 IL-6 생산을 유도하는 능력을 실질적으로 보유한다.

용어 "K_D"는 특정한 항체-항원 상호작용의 해리율을 지칭하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 용어 "K_D"는 K_a에 대한 K_d의 비 (즉, K_d/K_a)로부터 수득되는 해리 상수를 지칭하는 것으로 의도되며, 몰 농도 (M)로 표현된다. 항체에 대한 K_D 값은, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명 또는 바이오센서 시스템 (예를 들어, 비아코어(Biacore)®)을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙은 인간 IL-17에 ~ 100-250 pM의 K_D로 결합한다.

용어 "친화도"는 단일 항원 부위에서 항체와 항원 사이의 상호작용의 강도를 지칭한다. 각각의 항원 부위 내에서, 항체 "아암"의 가변 영역은 수많은 부위에서 항원과 약한 비-공유 결합력을 통해 상호작용하고; 상호작용이 더 많을수록 친화도가 더 강해진다. 다양한 종의 IL-17에 대한 항체의 결합 친화도를 평가하기 위한 표준 검정, 예컨대 예를 들어 ELISA, 웨스턴 블롯 및 RIA가 관련 기술분야에 공지되어 있다. 항체의 결합 동역학 (예를 들어, 결합 친화도)은 또한 관련 기술분야에 공지된 표준 검정에 의해, 예컨대 비아코어® 분석에 의해 평가될 수 있다.

관련 기술분야에 공지되어 있고 본원에 기재된 방법론에 따라 결정되는 바와 같이, 이들 IL-17의 기능적 특성 (예를 들어, 생화학적, 면역화학학적, 세포적, 생리학적 또는 다른 생물학적 활성 등) 중 1종 이상을 "억제하는" 항체는, 항체의 부재 하에 (또는 관련없는 특이성의 대조군 항체가 존재하는 경우에) 보이는 것에 비해 특정한 활성의 통계적으로 유의한 감소에 관련된 것으로 이해될 것이다. IL-17 활성을 억제하는 항체는 측정된 파라미터를, 예를 들어 적어도 약 10%, 적어도 50%, 80% 또는 90%만큼 통계적으로 유의하게 감소시키고, 개시된 방법 및 조성물의 특정 실시양태에서, 사용된 IL-17 항체는 IL-17 기능적 활성을 95%, 98% 또는 99% 초과로 억제할 수 있다.

본원에 사용된 "IL-6을 억제한다"는 1차 인간 피부 섬유모세포로부터의 IL-6 생산을 감소시키는 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 세쿠키누맙)의 능력을 지칭한다. 1차 인간 (피부) 섬유모세포에서의 IL-6 생산은 IL-17에 좌우된다 (Hwang et al., (2004) Arthritis Res Ther; 6:R120-128). 간략하게, 인간 피부 섬유모세포를 Fc 부분을 갖는 IL-17 결합 분자 또는 인간 IL-17 수용체의 다양한 농도의 존재 하에 재조합 IL-17로 자극시킨다. 키메라 항-CD25 항체 시뮬렉트(Simulect)® (바실릭시맙)를 음성 대조군으로서 편리하게 사용할 수 있다. 상청액을 16시간 자극 후에 취하고, ELISA에 의해 IL-6에 대해 검정한다. IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙은 상기와 같이 시험한 경우에, 즉, 인간 피부 섬유모세포에서 hu-IL-17에 의해 유도되는 IL-6 생산에 대해 상기 억제 활성을 측정한 경우에, 전형적으로 IL-6 생산의 억제에 대한 IC₅₀ (1 nM 인간 IL-17의 존재 하에서)이 약 50 nM 이하 (예를 들어, 약 0.01 내지 약 50 nM)이다. 개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙 및 그의 기능성 유도체는 상기 정의된 바와 같은 IL-6 생산의 억제에 대한 IC₅₀이 약 20 nM 이하, 보다 바람직하게는 약 10 nM 이하, 보다 바람직하게는 약 5 nM 이하, 보다 바람직하게는 약 2 nM 이하, 보다 바람직하게는 약 1 nM 이하이다.

용어 "유도체"는 달리 나타내지 않는 한, 본 개시내용에 따른 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙의, 예를 들어 명시된 서열 (예를 들어, 가변 도메인)의 아미노산 서열 변이체 및 공유 변형 (예를 들어, PEG화, 탈아미드화, 히드록실화, 인산화, 메틸화 등)을 정의하는 것으로 사용된다. "기능적 유도체"는 개시된 IL-17 항체와 공통되는 정성적 생물학적 활성을 갖는 분자를 포함한다. 기능적 유도체는 본원에 개시된 바와 같은 IL-17 항체의 단편 및 펩티드 유사체를 포함한다. 단편은, 예를 들어 명시된 서열의 본 개시내용에 따른 폴리펩티드의 서열 내의 영역을 포함한다. 본원에 개시된 IL-17 항체의 기능적 유도체 (예를 들어, 세쿠키누맙의 기능적 유도체)는 바람직하게는 본원에 개시된 IL-17 항체 및 그의 항원-결합 단편의 V_H 및/또는 V_L 서열 (예를 들어, 표 1의 V_H 및/또는 V_L 서열)과 적어도 약 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 심지어 99%의 전체 서열 동일성을 갖는 V_H 및/또는 V_L 도메인을 포함하고, 인간 IL-17에 결합하는, 또는 예를 들어 IL-17 유도된 인간 피부 섬유모세포의 IL-6 생산을 억제하는 능력을 실질적으로 보유한다.

어구 "실질적으로 동일한"은 관련 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, V_H 또는 V_L 도메인)이 특정한 참조 서열과 비교하여 동일하거나 또는 비실질적 차이 (예를 들어, 보존된 아미노산 치환을 통해)를 가질 것임을 의미한다. 비실질적 차이는 경미한 아미노산 변화, 예컨대 명시된 영역 (예를 들어, V_H 또는 V_L 도메인)의 5개의 아미노산 서열에서의 1 또는 2개의 치환을 포함한다. 항체의 경우에, 2차 항체는 동일한 특이성을 갖고, 그의 친화도의 적어도 50%를 갖는다. 본원에 개시된 서열에 대해 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 적어도 약 85%의 서열 동일성)은 또한 본 출원의 부분이다. 일부 실시양태에서, 유도체 IL-17 항체 (예를 들어, 세쿠키누맙의 유도체, 예를 들어 세쿠키누맙 바이오시밀러 항체)의 서열 동일성은 개시된 서열에 비해 약 90% 이상, 예를 들어 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과일 수 있다.

천연 폴리펩티드 및 그의 기능적 유도체에 관한 "동일성"은, 서열을 정렬하고 필요하다면 갭을 도입하여 최대의 퍼센트 동일성을 달성한 후에, 어떠한 보존적 치환도 서열 동일성의 부분으로 간주하지 않으면서, 상응하는 천연 폴리펩티드의 잔기와 동일한 후보 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율로서 본원에 정의된다. N- 또는 C-말단 연장 또는 삽입 중 어느 것도 동일성을 감소시키는 것으로 해석되지 않아야 한다. 정렬을 위한 방법 및 컴퓨터 프로그램은 널리 공지되어 있다. 퍼센트 동일성은 표준 정렬 알고리즘, 예를 들어 문헌 [Altshul et al. ((1990) J. Mol. Biol., 215: 403 410)]에 기재된 베이직 로컬 얼라인먼트 서치 툴(Basic Local Alignment Search Tool (BLAST)); 문헌 [Needleman et al. ((1970) J. Mol. Biol., 48: 444 453)]의 알고리즘; 또는 문헌 [Meyers et al. ((1988) Comput. Appl. Biosci., 4: 11 17)]의 알고리즘에 의해 결정될 수 있다. 일련의 파라미터는 갭 페널티 12, 갭 연장 페널티 4 및 프레임시프트 갭 페널티 5의 블로섬(Blosum) 62 점수화 매트릭스일 수 있다. 2개의 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 또한, PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하여 ALIGN 프로그램 (버전 2.0) 내로 혼입된 문헌 [E. Meyers and W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17)]의 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다.

"아미노산(들)"은 모든 자연 발생 L-α-아미노산을 지칭하고, 예를 들어 D-아미노산을 포함한다. 어구 "아미노산 서열 변이체"는 본 개시내용에 따른 서열과 비교하여 그의 아미노산 서열에서 일부 차이를 갖는 분자를 지칭한다. 예를 들어 명시된 서열의 본 개시내용에 따른 항체의 아미노산 서열 변이체는 인간 IL-17에 결합하거나, 또는 예를 들어 IL-17 유도된 인간 피부 섬유모세포의 IL-6 생산을 억제하는 능력을 여전히 갖는다. 아미노산 서열 변이체는 치환 변이체 (본 개시내용에 따른 폴리펩티드에서 적어도 1개의 아미노산 잔기가 제거되고 동일한 위치에서의 그의 자리에 상이한 아미노산이 삽입된 것), 삽입 변이체 (본 개시내용에 따른 폴리펩티드에서 특정한 위치에서의 아미노산에 바로 인접하게 1개 이상의 아미노산이 삽입된 것) 및 결실 변이체 (본 개시내용에 따른 폴리펩티드에서 1개 이상의 아미노산이 제거된 것)를 포함한다.

본원에 사용된 "매월"은 문맥이 지시할 수 있는 바와 같이 30일 또는 4주를 의미하는 것으로 사용된다.

본원에 사용된 어구 "생물제제-나이브"는 이전에 생물학적 작용제, 예를 들어 우스테키누맙, TNF 알파 억제제 등으로 치료되지 않은 PsA 환자를 지칭한다. 본원에 사용된 어구 "생물제제-유경험"은 이전에 PsA에 대한 생물학적 작용제, 예를 들어 우스테키누맙, TNF 알파 억제제 등으로 치료된 PsA 환자를 지칭한다. 본원에 사용된 어구 "이전에 TNF 길항제로 치료되지 않은" 및 "TNF 나이브"는 이전에 PsA에 대한 TNF 알파 억제제로 치료되지 않은 PsA 환자를 지칭한다. 본원에 사용된 어구 "이전에 TNF 길항제로 치료된" 및 "TNF 유경험"은 이전에 TNF 알파 억제제 (예를 들어, 인플릭시맙, 에타네르셉트, 아달리무맙, 세르톨리주맙, 골리무맙)로 치료된 PsA 환자를 지칭한다. 그것은 TNF 알파 억제제 치료에 불응성이었거나 부적합 반응을 가진 환자, 뿐만 아니라 안전성 또는 내약성 이유로 TNF 알파 억제제를 사용한 치료를 중단한 환자를 포함한다. 본원에 사용된 어구 "TNF 길항제를 사용한 이전 치료에 대해 부적합 반응을 가진", "TNF-부적합 반응자" 및 "TNF-IR"은 이전에 PsA에 대한 TNF 알파 억제제 (예를 들어, 인플릭시맙, 에타네르셉트, 아달리무맙, 세르톨리주맙, 골리무맙)로 치료되었지만 증상 (예를 들어, 피부 및/또는 관절 증상)이 TNF 알파 억제제로 적합하게 제어되지 않은 PsA 환자 (예를 들어, 승인된 용량의 항-TNF 작용제를 사용하는 적어도 4주, 적어도 8주, 적어도 3개월, 적어도 14주 또는 적어도 4개월의 치료에도 불구하고 활성 PsA를 갖는 환자)를 지칭한다. 개시된 방법, 키트, IL-17 길항제 및 용도의 일부 실시양태에서, 환자는 생물제제-나이브, 생물제제-유경험, TNF 나이브, TNF 유경험 또는 TNF-IR이다.

본원에 사용된, 환자와 관련하여 "선택하는" 및 "선택된"은 특정한 환자를 특정한 환자가 미리 결정된 기준을 갖는다는 것에 기초하여 (그로 인해) 보다 큰 환자군으로부터 구체적으로 선택하는 것을 의미하는 것으로 사용된다. 유사하게, "선택적으로 치료하는"은 특정한 환자가 미리 결정된 기준을 갖는다는 것에 기초하여 보다 큰 환자군으로부터 구체적으로 선택된 특정한 질환을 갖는 환자에게 치료를 제공하는 것을 지칭한다. 유사하게, "선택적으로 투여하는"은 특정한 환자가 미리 결정된 기준을 갖는다는 것에 기초하여 (그로 인해) 보다 큰 환자군으로부터 구체적으로 선택된 환자에게 약물을 투여하는 것을 지칭한다. 선택하는, 선택적으로 치료하는 및 선택적으로 투여하는이란, 단지 환자가 특정한 질환을 갖는다는 것에만 기초하여 표준 치료 요법을 전달하기 보다는, 환자의 개인 병력 (예를 들어, 선행 치료적 개입, 예를 들어 생물제제를 사용한 선행 치료, 예를 들어 TNF 알파 길항제를 사용한 선행 치료) 및/또는 생물학에 기초하여 개별맞춤형 요법을 환자에게 절단하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 치료 방법과 관련하여 선택하는은 특정한 기준을 갖는 환자의 우연한 치료를 지칭하는 것이 아니라, 오히려 환자가 특정한 기준을 갖는다는 것에 기초하여 환자에게 치료를 투여하는 의도적 선택을 지칭한다. 따라서, 선택적 치료/투여는, 특정한 약물을 주어진 질환을 갖는 모든 환자에게 그의 병력 및/또는 생물학에 상관없이 전달하는 표준 치료/투여와는 상이하다.

본원에 사용된, "환자를 환자가 이전에 TNF 길항제로 치료된 것에 기초하여 치료에 대해 선택하는" 등은 특정한 PsA 환자를 그러한 특정한 환자가 TNF 알파 길항제에 대해 선행 노출되었다는 것에 기초하여 보다 큰 군 또는 PsA 환자로부터 선택하는 것을 의미하는 것으로 사용된다. 개시된 방법, 키트, IL-17 길항제 및 용도의 일부 실시양태에서, PsA 환자는 환자가 이전에 TNF 알파 길항제를 투여받은 것에 기초하여 IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)를 사용한 치료에 대해 선택된다.

본원에 사용된 "DMARD"는 질환-조절 항류마티스 약물, 예를 들어 메토트렉세이트를 지칭한다.

본원에 사용된 "활성 PsA"는 >3개의 종창 및 >3개의 압통 관절로 정의되는 활성 건선성 관절염을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료될 환자는 활성 PsA를 갖는다.

본원에 사용된 "수반되는 건선"을 갖는 환자는 추가적으로 판상형 건선을 갖는 PsA 환자를 지칭한다. 개시된 방법, 키트, IL-17 길항제 및 용도의 일부 실시양태에서, 환자는 수반되는 건선, 예를 들어 수반되는 중등도 내지 중증 판상형 건선을 갖는다. 임상의는 통상적으로 중등도 내지 중증 건선을, 체표면적 (BSA) > 10 또는 건선 면적 및 중증도 지수 (PASI) > 10과 이에 커플링된 피부과 삶의 질 지수 (DLQI) > 10을 갖는 환자로서 정의한다 (예를 들어, 문헌 [Mrowietz et al. (2011) Arch. Dermatol. Res. 303:1-10] 참조).

IL-17 길항제

다양한 개시된 과정, 키트 및 방법은 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, 가용성 IL-17 수용체, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 그의 항원-결합 단편)를 이용한다. 일부 실시양태에서, IL-17 길항제는 IL-17 결합 분자, 바람직하게는 IL-7 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.

한 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖는 CDR2 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖는 CDR3인 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 적어도 1개의 이뮤노글로불린 중쇄 가변 도메인 (V_H)을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 갖는 CDR1', 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR2' 및 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖는 CDR3'인 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'를 포함하는 적어도 1개의 이뮤노글로불린 경쇄 가변 도메인 (V_L')을 포함한다. 한 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖는 CDR1-x, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 CDR2-x 및 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 CDR3-x인 초가변 영역 CDR1-x, CDR2-x 및 CDR3-x를 포함하는 적어도 1개의 이뮤노글로불린 중쇄 가변 도메인 (V_H)을 포함한다.

한 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 적어도 1개의 이뮤노글로불린 (Ig) V_H 도메인 및 적어도 1개의 이뮤노글로불린 V_L 도메인을 포함하며, 여기서 a) Ig V_H 도메인은 (예를 들어, 순서대로) i) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖는 CDR2 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖는 CDR3인 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3; 또는 ii) 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖는 CDR1-x, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 갖는 CDR2-x 및 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 갖는 CDR3-x인 초가변 영역 CDR1-x, CDR2-x 및 CDR3-x를 포함하고; b) Ig V_L 도메인은 (예를 들어, 순서대로) 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 갖는 CDR1', 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR2' 및 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖는 CDR3'인 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'를 포함한다.

한 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다: a) 서열식별번호: 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 중쇄 가변 도메인 (V_H); b) 서열식별번호: 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 Ig 경쇄 가변 도메인 (V_L); c) 서열식별번호: 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 Ig V_H 도메인 및 서열식별번호: 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 Ig V_L 도메인; d) 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2 및 서열식별번호: 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 Ig V_H 도메인; e) 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5 및 서열식별번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 Ig V_L 도메인; f) 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12 및 서열식별번호: 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 Ig V_H 도메인; g) 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2 및 서열식별번호: 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 Ig V_H 도메인 및 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5 및 서열식별번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 Ig V_L 도메인; 또는 h) 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12 및 서열식별번호: 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 Ig V_H 도메인 및 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5 및 서열식별번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 Ig V_L 도메인.

참조의 용이성을 위해, 카바트(Kabat) 정의에 기초하고, X선 분석에 의해 코티아(Chothia) 및 동료들의 접근법을 사용하여 결정된 바와 같은 세쿠키누맙 모노클로날 항체의 초가변 영역의 아미노산 서열이 하기 표 1에 제공된다.

<표 1> 세쿠키누맙 모노클로날 항체의 초가변 영역의 아미노산 서열.

바람직한 실시양태에서, 불변 영역 도메인은 바람직하게는 또한, 예를 들어 문헌 ["Sequences of Proteins of Immunological Interest", Kabat E.A. et al., US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institute of Health]에 기재된 바와 같은 적합한 인간 불변 영역 도메인을 포함한다. 세쿠키누맙의 V_L을 코딩하는 DNA는 서열식별번호: 9에 제시된다. 세쿠키누맙의 V_H를 코딩하는 DNA는 서열식별번호: 7에 제시된다.

일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 세쿠키누맙)은 서열식별번호: 10의 3개의 CDR을 포함한다. 다른 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 8의 3개의 CDR을 포함한다. 다른 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 10의 3개의 CDR 및 서열식별번호: 8의 3개의 CDR을 포함한다. 서열식별번호: 8 및 서열식별번호: 10의 CDR은 표 1에서 찾을 수 있다.

일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 14의 경쇄를 포함한다. 다른 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 15의 중쇄를 포함한다. 다른 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 14의 경쇄 및 서열식별번호: 15의 중쇄 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 14의 3개의 CDR을 포함한다. 다른 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 15의 3개의 CDR을 포함한다. 다른 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 14의 3개의 CDR 및 서열식별번호: 15의 3개의 CDR을 포함한다. 서열식별번호: 14 및 서열식별번호: 15의 CDR은 표 1에서 찾을 수 있다.

초가변 영역은 임의의 종류의 프레임워크 영역과 회합될 수 있지만, 바람직하게는 인간 기원의 것이다. 적합한 프레임워크 영역은 상기 동일 문헌 [Kabat E.A. et al.]에 기재되어 있다. 바람직한 중쇄 프레임워크는 인간 중쇄 프레임워크, 예를 들어 세쿠키누맙 항체의 것이다. 그것은 순서대로, 예를 들어 FR1 (서열식별번호: 8의 아미노산 1 내지 30), FR2 (서열식별번호: 8의 아미노산 36 내지 49), FR3 (서열식별번호: 8의 아미노산 67 내지 98) 및 FR4 (서열식별번호: 8의 아미노산 117 내지 127) 영역으로 이루어진다. X선 분석에 의해 결정된 세쿠키누맙의 초가변 영역을 고려하면, 또 다른 바람직한 중쇄 프레임워크는 순서대로 FR1-x (서열식별번호: 8의 아미노산 1 내지 25), FR2-x (서열식별번호: 8의 아미노산 36 내지 49), FR3-x (서열식별번호: 8의 아미노산 61 내지 95) 및 FR4 (서열식별번호: 8의 아미노산 119 내지 127) 영역으로 이루어진다. 유사한 방식으로, 경쇄 프레임워크는 순서대로 FR1' (서열식별번호: 10의 아미노산 1 내지 23), FR2' (서열식별번호: 10의 아미노산 36 내지 50), FR3' (서열식별번호: 10의 아미노산 58 내지 89) 및 FR4' (서열식별번호: 10의 아미노산 99 내지 109) 영역으로 이루어진다.

한 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙은 적어도 a) 순서대로, 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖는 CDR2 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖는 CDR3인 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 가변 도메인 및 인간 중쇄의 불변 부분 또는 그의 단편을 포함하는 이뮤노글로불린 중쇄 또는 그의 단편; 또는 b) 순서대로, 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 갖는 CDR1', 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR2' 및 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖는 CDR3'인 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'를 포함하는 가변 도메인 및 인간 경쇄의 불변 부분 또는 그의 단편을 포함하는 이뮤노글로불린 경쇄 또는 그의 단편을 포함하는 인간 IL-17 항체이다.

한 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 a) 순서대로, 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖는 CDR2 및 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖는 CDR3인 초가변 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 제1 도메인; 및 b) 순서대로, 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 갖는 CDR1', 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR2' 및 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖는 CDR3'인 초가변 영역 CDR1', CDR2' 및 CDR3'를 포함하는 제2 도메인; 및 c) 제1 도메인의 N-말단 맨끝 및 제2 도메인의 C-말단 맨끝에 결합하거나 또는 제1 도메인의 C-말단 맨끝 및 제2 도메인의 N-말단 맨끝에 결합하는 펩티드 링커를 포함하는 항원-결합 부위를 포함하는 단일 쇄 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로부터 선택된다.

대안적으로, 개시된 방법에 사용된 바와 같은 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열에 의해 본원에 제시된 IL-17 항체의 유도체 (예를 들어, 세쿠키누맙의 PEG화 버전)를 포함할 수 있다. 대안적으로, 개시된 방법에 사용된 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 V_H 또는 V_L 도메인은 본원에 제시된 V_H 또는 V_L 도메인 (예를 들어, 서열식별번호: 8 및 10에 제시된 것)과 실질적으로 동일한 V_H 또는 V_L 도메인을 가질 수 있다. 본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 서열식별번호: 15로 제시된 것과 실질적으로 동일한 중쇄 및/또는 서열식별번호: 14로 제시된 것과 실질적으로 동일한 경쇄를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 서열식별번호: 15를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 14를 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 인간 IL-17 항체는 a) 서열식별번호: 8에 제시된 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인 및 인간 중쇄의 불변 부분을 포함하는 1개의 중쇄; 및 b) 서열식별번호: 10에 제시된 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인 및 인간 경쇄의 불변 부분을 포함하는 1개의 경쇄를 포함할 수 있다.

대안적으로, 개시된 방법에 사용된 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 본원에 제시된 참조 IL-17 항체의 아미노산 서열 변이체일 수 있다. 본 개시내용은 또한 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 세쿠키누맙)을 포함하며, 여기서 세쿠키누맙의 V_H 또는 V_L 도메인의 아미노산 잔기 중 1개 이상 (예를 들어, 경쇄의 Cys97), 전형적으로 단지 몇개 (예를 들어, 1-10개)는, 예를 들어 돌연변이, 예를 들어 상응하는 DNA 서열의 부위 지정 돌연변이유발에 의해 변화된다. 이러한 유도체 및 변이체의 모든 경우에, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 상기 분자의 약 50 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 5 nM 이하, 약 2 nM 이하, 보다 바람직하게는 약 1 nM 이하의 농도에서 약 1 nM (= 30 ng/ml) 인간 IL-17의 활성을 50%만큼 억제할 수 있으며, 상기 억제 활성은 WO 2006/013107의 실시예 1에 기재된 바와 같이 인간 피부 섬유모세포에서 hu-IL-17에 의해 유도된 IL-6 생산에 대해 측정된다.

일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙은 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하는 성숙 인간 IL-17의 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙은 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 성숙 인간 IL-17의 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙은 2개의 성숙 인간 IL-17 쇄를 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프로서 하나의 쇄 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 및 다른 쇄 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 상기 에피토프에 결합한다. 이들 에피토프를 정의하기 위해 사용된 잔기 넘버링 스킴은 성숙 단백질 (즉, 23개 아미노산 N-말단 신호 펩티드가 결여되고 글리신으로 시작하는 IL-17A)의 첫 번째 아미노산인 잔기 1을 기준으로 한다. 미성숙 IL-17A에 대한 서열은 스위스-프롯 엔트리(Swiss-Prot entry) Q16552에 제시되어 있다. 일부 실시양태에서, IL-17 항체는 약 100-200 pM의 K_D를 갖는다. 일부 실시양태에서, IL-17 항체는 약 0.67 nM 인간 IL-17A의 생물학적 활성의 시험관내 중화에 대해 약 0.4 nM의 IC₅₀을 갖는다. 일부 실시양태에서, 피하 (s.c.) 투여된 IL-17 항체의 절대 생체이용률은 약 60 - 약 80% 범위, 예를 들어 약 76%를 갖는다. 일부 실시양태에서, IL-17 항체, 예컨대 세쿠키누맙은 약 4주 (예를 들어, 약 23일 내지 약 35일, 약 23일 내지 약 30일, 예를 들어 약 30일)의 제거 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, IL-17 항체 (예컨대 세쿠키누맙)는 약 7-8 일의 T_max를 갖는다.

개시된 방법에 사용된 특히 바람직한 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 항체, 특히 WO 2006/013107의 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같은 세쿠키누맙이다. 세쿠키누맙은 면역-매개 염증성 상태의 치료에 대해 현재 임상 시험 중인 IgG1/카파 이소형의 재조합 고친화도 완전 인간 모노클로날 항-인간 인터류킨-17A (IL-17A, IL-17) 항체이다. 세쿠키누맙 (예를 들어, WO2006/013107 및 WO2007/117749 참조)은 IL-17에 대해 매우 높은 친화도, 즉 약 100-200 pM의 K_D 및 약 0.67 nM 인간 IL-17A의 생물학적 활성의 시험관내 중화에 대한 약 0.4 nM의 IC₅₀을 갖는다. 따라서, 세쿠키누맙은 항원을 약 1:1의 몰비로 억제한다. 이러한 높은 결합 친화도는 세쿠키누맙 항체가 치료 용도에 특히 적합하게 한다. 또한, 세쿠키누맙은 매우 긴 반감기 (~4주)를 갖는 것으로 결정되었으며, 이는 만성 평생 장애, 예컨대 PsA를 치료하는 경우에 예외적인 특성인 투여 사이의 장기간을 가능하게 한다.

개시된 방법, 키트 및 요법에 사용하기 위한 다른 바람직한 IL-17 길항제는 브로달루맙 및 미국 특허 번호 7,767,206 (WO08054603)에 제시된 다른 길항제 및 미국 특허 번호 8,057,794; 8,003,099; 8,110,191 및 7,838,638 및 미국 공개 특허 출원 번호 20120034656 및 20110027290에 제시된 IL-17 항체이다 (상기 특허는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).

IL-17 길항제의 치료 방법 및 용도

개시된 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편)는 시험관내, 생체외 또는 제약 조성물로 혼입된 채 사용될 수 있고, 개체 (예를 들어, 인간 환자)에게 생체내 투여되어 PsA 환자에서, 예를 들어 이전에 TNF 억제제로 치료되지 않은 PsA 환자 (TNF-나이브 환자) 및 이전에 TNF 억제제로 치료된 PsA 환자, 예를 들어 TNF 억제제로 치료되었지만 그에 대해 부적합 반응 (예를 들어, 실패했거나 또는 결코 바람직하지 않음)을 갖는 환자 (TNF-IR 환자)에서 구조적 손상의 진행을 억제할 수 있다.

IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 그의 항원-결합 단편)은 제약상 허용되는 담체와 조합되는 경우에 제약 조성물로서 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 IL-17 길항제 이외에도 담체, 다양한 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제 및 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질을 함유할 수 있다. 담체의 특징은 투여 경로에 좌우될 것이다. 개시된 방법에서 사용하기 위한 제약 조성물은 또한 특정한 표적화된 장애의 치료를 위한 추가의 치료제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 또한 항염증제를 포함할 수 있다. 이러한 추가의 인자 및/또는 작용제는 제약 조성물에 포함되어, IL-17 결합 분자와의 상승작용적 효과를 생성하거나, 또는 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용자 항체 또는 그의 항원-결합 단편)에 의해 유발되는 부작용을 최소화할 수 있다.

개시된 방법에 사용하기 위한 제약 조성물은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 동결건조 형태로 제공된다. 즉시 투여를 위해, 그것은 적합한 수성 담체, 예를 들어 주사용 멸균수 또는 멸균 완충 생리 염수 중에 용해된다. 볼루스 주사 이외의 주입에 의한 투여를 위해 보다 큰 부피의 용액을 제조하는 것이 바람직한 것으로 여겨지는 경우에, 인간 혈청 알부민 또는 환자 자신의 헤파린첨가 혈액을 제제화 시에 염수 내로 혼입하는 것이 유리할 수 있다. 과량의 이러한 생리학상 불활성 단백질의 존재는 주입 용액과 함께 사용되는 용기 및 배관의 벽 상에의 흡착에 의한 항체 손실을 방지한다. 알부민이 사용되는 경우에, 적합한 농도는 염수 용액의 0.5 내지 4.5 중량%이다. 다른 제제는 액체 또는 동결건조 제제를 포함한다.

항체, 예를 들어 IL-17에 대한 항체는 전형적으로 비경구 투여를 위해 준비된 수성 형태로 또는 투여 전에 적합한 희석제로 재구성하기 위한 동결건조물로서 제제화된다. 개시된 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙은 동결건조물로서 제제화된다. 적합한 동결건조물 제제는 피하 투여를 가능하게 하는 적은 액체 부피 (예를 들어, 1 ml)로 재구성될 수 있고, 낮은 수준의 항체 응집을 갖는 용액을 제공할 수 있다. 제약의 활성 성분으로서의 항체의 사용은 제품 헤르셉틴(HERCEPTIN)™ (트라스투주맙), 리툭산(RITUXAN)™ (리툭시맙), 시나기스(SYNAGIS)™ (팔리비주맙) 등을 포함하여 현재 널리 보급되어 있다. 제약 등급으로 항체를 정제하는 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 치료 유효량의 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 그의 항원-결합 단편)가 정맥내, 피부 또는 피하 주사에 의해 투여되는 경우에, IL-17 길항제는 발열원-무함유의 비경구로 허용되는 용액의 형태일 것이다. 정맥내, 피부 또는 피하 주사를 위한 제약 조성물은 IL-17 길항제 이외에도 등장성 비히클, 예컨대 염화나트륨, 링거액, 덱스트로스, 덱스트로스 및 소듐 클로라이드, 락테이트화 링거액, 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 비히클을 함유할 수 있다.

적절한 투여량은, 예를 들어 사용되는 특정한 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 그의 항원-결합 단편), 숙주, 투여 방식, 및 치료될 상태의 성질 및 중증도, 및 환자가 겪은 선행 치료의 성질에 따라 달라질 것이다. 궁극적으로, 담당 건강 관리 제공자는 각각의 개별 환자를 치료하기 위한 IL-17 길항제의 양을 결정할 것이다. 일부 실시양태에서, 담당 건강 관리 제공자는 낮은 용량의 IL-17 길항제를 투여하고 환자의 반응을 관찰할 수 있다. 다른 실시양태에서, 환자에게 투여되는 IL-17 길항제의 초기 용량(들)은 높고, 이어서 재발 징후가 발생할 때까지 하향 적정된다. 보다 많은 용량의 IL-17 길항제는 환자에 대해 최적의 치료 효과가 수득될 때까지 투여될 수 있고, 투여량은 일반적으로 추가로 증가되지 않는다.

본 개시내용의 치료 방법 또는 용도의 일부를 실시하는데 있어서, 치료 유효량의 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용자 항체 또는 그의 항원-결합 단편)는 환자, 예를 들어 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여된다. 개시된 방법은 IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)를 사용하여 PsA 환자의 치료를 제공하는 것으로 이해되지만, 이것은 환자가 궁극적으로 IL-17 길항제로 치료되는 경우에, 이러한 IL-17 길항제 요법이 반드시 단독요법인 것을 배제하지 않는다. 실제로, 환자가 IL-17 길항제를 사용한 치료에 선택된다면, IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)는 단독으로 또는 PsA 환자를 치료하기 위한 다른 작용제 및 요법과 조합되어, 예를 들어 적어도 1종의 추가의 PsA 작용제, 예컨대 면역억제제, 질환-조절 항류마티스 약물 (DMARD) (예를 들어, MTX), 통증-제어 약물 (예를 들어, 트라마돌 또는 파라세타몰), 스테로이드 (예를 들어, 프레드니손), 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 시토카인 길항제, 골 동화작용제, 골 재흡수억제제, 및 그의 조합 (예를 들어, 이중 및 삼중 요법)과 조합되어 본 개시내용의 방법에 따라 투여될 수 있다. 1종 이상의 추가의 작용제와 공투여되는 경우에, IL-17 길항제는 다른 작용제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우에, 담당 의사는 IL-17 길항제를 다른 작용제와 조합하여 투여하는 적절한 순서, 뿐만 아니라 공-전달을 위한 적절한 투여량을 결정할 것이다.

PsA 환자의 치료를 위해 세쿠키누맙과 조합하는데 유용한 비-스테로이드성 항염증 약물 및 통증 제어제는 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 에놀산 유도체, 페남산 유도체, Cox 억제제, 예를 들어 루미라콕시브, 이부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 케토롤락, 나부메톤, 아스피린, 나프록센, 발데콕시브, 에토리콕시브, MK0966; 로페콕시브, 아세트아미노펜, 셀레콕시브, 디클로페낙, 트라마돌, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 이속시캄, 메파남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산, 발데콕시브, 파레콕시브, 에토돌락, 인도메타신, 아스피린, 이부프로펜, 피로콕시브를 포함한다. PsA 환자의 치료를 위해 IL-17 길항제, 예를 들어 세쿠키누맙과 조합하는데 유용한 DMARD는 메토트렉세이트 (MTX), 항말라리아 약물 (예를 들어, 히드록시클로로퀸 및 클로로퀸), 술파살라진, 레플루노미드, 아자티오프린, 시클로스포린, 금 염, 미노시클린, 시클로포스파미드, D-페니실라민, 미노시클린, 아우라노핀, 타크롤리무스, 미오크리신, 클로람부실을 포함한다. PsA 환자의 치료를 위해 IL-17 길항제, 예를 들어 세쿠키누맙과 조합하는데 유용한 스테로이드 (예를 들어, 글루코코르티코이드)는 프레드니솔론, 프레드니손, 덱사메타손, 코르티솔, 코르티손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손, 데옥시코르티코스테론, 알도스테론을 포함한다.

PsA 환자의 치료를 위해 IL-17 길항제, 예를 들어 세쿠키누맙과 조합하는데 유용한 생물학적 작용제는 아달리무맙 (휴미라(Humira)®), 에타네르셉트 (엔브렐(Enbrel)®), 인플릭시맙 (레미케이드(Remicade)®; TA-650), 세르톨리주맙 페골 (심지아(Cimzia)®; CDP870), 골리무맙 (심포니(Simponi)®; CNTO148), 아나킨라 (키네레트(Kineret)®), 리툭시맙 (리툭산®; 맙테라(MabThera)®), 아바타셉트 (오렌시아(Orencia)®), 토실리주맙 (로악템라(RoActemra)/악템라(Actemra)®), 인테그린 길항제 (티사브리(TYSABRI)® (나탈리주맙)), IL-1 길항제 (ACZ885 (일라리스(Ilaris)), 아나킨라 (키네레트®)), CD4 길항제, 추가의 IL-17 길항제 (LY2439821, RG4934, AMG827, SCH900117, R05310074, MEDI-571, CAT-2200), IL-23 길항제, IL-20 길항제, IL-6 길항제, TNF 알파 길항제 (예를 들어, TNF 알파 길항제 또는 TNF 알파 수용체 길항제, 예를 들어 페그수네르셉트 등), BLyS 길항제 (예를 들어, 아타시셉트, 벤리스타(Benlysta)®/ 림포스타트-B(LymphoStat-B)® (벨리무맙)), P38 억제제, CD20 길항제 (오크렐리주맙, 오파투무맙 (아르제라(Arzerra)®)), 인터페론 감마 길항제 (폰톨리주맙)를 포함한다.

IL-17 길항제, 예를 들어 세쿠키누맙은 비경구로, 정맥내로, 예를 들어 전주 또는 다른 말초 정맥 내로, 근육내로 또는 피하로 편리하게 투여된다. 본 개시내용의 제약 조성물을 사용하는 정맥내 (i.v.) 요법의 지속기간은 치료될 질환의 중증도 및 각각의 개별 환자의 상태 및 개인적 반응에 따라 달라질 것이다. 본 개시내용의 제약 조성물을 사용하는 피하 (s.c.) 요법이 또한 고려된다. 건강 관리 제공자는 본 개시내용의 제약 조성물을 사용하는 i.v. 또는 s.c. 요법의 적절한 지속기간 및 요법의 투여 시기를 결정할 것이다. PsA 환자를 치료하기 위한 바람직한 투여 및 치료 요법 (유도 및 유지 요법 둘 다를 포함함)은 PCT 출원 번호 PCT/US2011/064307에 제공되어 있으며, 이는 용량 및 요법에 관한 것으로 본원에 참조로 포함된다.

한 실시양태에서, IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)는 약 10 mg/kg으로 제0주, 제2주 및 제4주 동안 격주로 환자에게 정맥내로 (i.v.) 투여되고, 이후 약 75 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg)으로 제8주 동안에 시작하여 매월 환자에게 피하로 (s.c.) 투여된다. 이러한 방식으로, 환자는 약 10 mg/kg이 제0주, 제2주 및 제4주 동안 i.v. 투여되고, 이어서 환자는 IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙) 약 75 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg)이 제8주, 제12주, 제16주, 제20주 등 동안 s.c. 투여된다.

또 다른 실시양태에서, IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)는 약 75 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg)으로 제0주, 제1주, 제2주 및 제3주 동안 매주 환자에게 s.c. 투여되고, 이후 약 75 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg)으로 제4주 동안에 시작하여 매월 (4주마다) 환자에게 s.c. 투여된다. 이러한 방식으로, 환자는 IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙) 약 75 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg)이 제0주, 제1주, 제2주, 제3주, 제4주, 제8주, 제12주, 제16주, 제20주 등 동안 s.c. 투여된다.

대안적으로, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 그의 항원-결합 단편)는 로딩 요법 없이 환자에게 투여될 수 있고, 예를 들어 세쿠키누맙은 약 75 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg)으로 4주마다 (매월) 환자에게 s.c. 투여될 수 있다. 이러한 방식으로, 환자는 IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙) 약 75 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg)이 제0주, 제4주, 제8주, 제12주, 제16주, 제20주 등 동안 s.c. 투여된다.

특정 환자, 예를 들어 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 그의 항원-결합 단편)를 사용한 치료에 대해 부적합 반응을 나타내는 환자의 경우에 (예를 들어, 유도 및/또는 유지 단계 동안) 용량 증량이 요구될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 세쿠키누맙의 s.c. 투여량은 약 75 mg 내지 약 300 mg 초과 s.c., 예를 들어 약 80 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 350 mg, 약 400 mg 등일 수 있고; 유사하게, i.v. 투여량은 약 10 mg/kg 초과, 예를 들어 약 11 mg/kg, 12 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg 등일 수 있다. 또한, 특정 환자, 예를 들어 IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)를 사용한 치료에 대해 유해 사건 또는 유해 반응을 나타내는 환자의 경우에 (예를 들어, 유도 및/또는 유지 단계 동안) 용량 감소가 또한 요구될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 세쿠키누맙의 투여량은 약 75 mg 내지 약 300 mg 미만 s.c., 예를 들어 약 25 mg, 약 50 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 250 mg 등일 수 있고; 유사하게, i.v. 투여량은 약 10 mg/kg 미만, 예를 들어 약 9 mg/kg, 8 mg/kg, 5 mg/kg, 4 mg/kg, 3 mg/kg, 2 mg/kg, 1 mg/kg 등일 수 있다. 일부 실시양태에서, IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 그의 항원-결합 단편)는 s.c. 전달되는 초기 용량, 예를 들어 75 mg 또는 150 mg으로 환자에게 투여될 수 있고, 이어서 용량은 필요한 경우에, 의사에 의해 결정된 바와 같이 150 mg 또는 300 mg으로 증량된다.

일부 실시양태에서, 사용되는 용량은 특정한 환자에 의해 지시될 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 수반되는 중등도 내지 중증 판상 건선을 갖는 환자로서, 이전에 생물제제 (예를 들어, TNF 알파 길항제)를 사용한 치료에 실패했거나 또는 이전에 생물제제 (예를 들어, TNF 알파 길항제)에 대해 부적합하게 반응한 환자는 바람직하게는 300 mg 용량의 IL-17 항체 (예를 들어 세쿠키누맙)가 투여된다.

투여 시기는 일반적으로 세쿠키누맙의 최초 투여 일 (또한 "기준선"으로 공지됨)로부터 측정된다. 그러나, 표 2에 제시된 바와 같이, 건강 관리 제공자는 종종 상이한 명명 규정을 사용하여 투여 스케줄을 확인한다.

<표 2> 투여 요법에 대한 통상의 명명 규정. 볼드체는 본원에 사용된 명명 규정을 지칭한다.

주목할 만하게, 일부 건강 관리 제공자는 제0주를 제1주로 지칭할 수 있으며, 일부 건강 관리 제공자는 제0일을 제1일로 지칭할 수 있다. 따라서, 동일한 투여 스케줄을 지칭하면서, 여러 의사들은, 예를 들어 용량을 제3주 동안/제21일에, 제3주 동안/제22일에, 제4주 동안/제21일에, 제4주 동안/제22일에 제공하는 것으로 지정할 것이다. 일관성을 위해, 최초 투여 주가 본원에서 제0주로 지칭될 것이며, 최로 투여 일은 제1일로 지칭될 것이다. 그러나, 통상의 기술자는 이러한 명명 규정이 단순히 일관성을 위해 사용되고, 제한적인 것으로 해석되지 않아야 하며, 즉 매주 투여는 의사가 특정한 주를 "제1주" 또는 "제2주"로 지칭하는지 여부와 상관없이 매주 용량의 IL-17 항체의 제공이라는 것을 이해할 것이다. 더욱이, 바람직한 투여 요법에서, 항체는 제0주, 제1주, 제2주, 제3주, 제4주, 제8주, 제12주, 제16주, 제20주 등 동안 투여된다. 일부 제공자는 항체를 5주 동안 매주 및 이어서 제8주 동안에 시작하여 이후 매월 (또는 4주마다) 투여하는 것으로 상기 요법을 지칭할 수 있으며, 다른 제공자는 항체를 4주 동안 매주 및 이어서 제4주 동안에 시작하여 이후 매월 (또는 4주마다) 투여하는 것으로 상기 요법을 지칭할 수 있다. 이러한 상이한 명명 규정이 그럼에도 불구하고 동일한 요법을 나타낸다는 것을 통상의 기술자는 인지할 것이다. 제0주, 제1주, 제2주, 제3주 및 제4주 동안 매주 투여에 이어서 4주마다 투여는, 제0주, 제1주, 제2주 및 제3주 동안 매주 투여에 이어서 제4주 동안에 시작하여 4주마다 투여와 동일한 요법이라는 것을 통상의 기술자는 인지할 것이다.

따라서, 구조적 손상의 진행의 억제를 필요로 하는 PsA 환자에게 IL-17 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 구조적 손상의 진행을 억제하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 활성 PsA의 징후 및 증상의 감소, 구조적 (예를 들어, 골 및/또는 관절) 손상의 진행의 억제 및 신체 기능의 개선을 필요로 하는 PsA 환자에게 IL-17 길항제를 투여하는 것을 포함하는, PsA 환자에서 활성 PsA의 징후 및 증상을 감소시키고, PsA 환자에서 구조적 (예를 들어, 골 및/또는 관절) 손상의 진행을 억제하고, PsA 환자에서 신체 기능을 개선시키는 방법이 본원에 개시된다. 상기 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 생물제제-나이브이다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 생물제제-유경험이다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 TNF 알파 길항제로 치료되지 않았다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 TNF 알파 길항제로 치료되었다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 TNF 알파 길항제를 사용한 이전 치료에 대해 부적합 반응을 가졌다 (TNF-부적합 반응자 (TNF-IR)). 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 구조적 손상의 진행의 억제는 반 데르 헤이즈드 건선성 관절염-변형된 총 샤프 점수 (mTSS)에 의해 측정된다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 구조적 손상의 진행의 억제는 미란 및 관절 공간 협소화 (JSN) 점수에 의해 측정된다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 미란의 진행, 관절 공간 협소화, 펜슬-인-컵 현상, 관절 확장, 관절 협소화, 아탈구, 골 증식, 골용해 및/또는 관절강직은 억제된다. 일부 실시양태에서, 개시된 방법은 환자에게 추가적으로 DMARD, 예를 들어 MTX를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, IL-17 길항제는 약 10 mg/kg으로 제0주, 제2주 및 제4주 동안 격주로 환자에게 정맥내로 (i.v.) 투여되고, 이후 약 75 mg, 약 150 mg 또는 약 300 mg으로 제8주 동안에 시작하여 매월 환자에게 피하로 (s.c.) 투여된다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, IL-17 길항제는 약 75 mg, 약 150 mg 또는 약 300 mg으로 제0주, 제1주, 제2주 및 제3주 동안 매주 환자에게 s.c. 투여되고, 이후 약 75 mg, 약 150 mg 또는 약 300 mg으로 제4주 동안에 시작하여 매월 환자에게 s.c. 투여된다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 환자는 수반되는 건선을 갖는다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 구조적 손상의 진행을 억제하는 것은 ≤ 0.5의 mTSS에서의 기준선으로부터의 변화로 정의된다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 구조적 손상의 진행을 억제하는 것은 ≤ 0.3의 미란 점수에서의 기준선으로부터의 변화로 정의된다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, 구조적 손상의 진행을 억제하는 것은 ≤ 0.2의 JSN 점수에서의 기준선으로부터의 변화로 정의된다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 TNF 알파 길항제로 치료된 것에 기초하여 치료에 대해 선택된다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 TNF 알파 길항제로 치료된 것에 기초하여 IL-17 길항제 (예를 들어 세쿠키누맙)가 선택적으로 투여된다.

개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, IL-17 길항제는 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: a) Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편; c) 2개의 성숙 IL-17 단백질 쇄를 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프로서 하나의 쇄 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고 다른 쇄 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 상기 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편; d) 2개의 성숙 IL-17 단백질 쇄를 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프로서 하나의 쇄 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고 다른 쇄 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 상기 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, K_D가 약 100-200 pM이고 생체내 반감기가 약 23일 내지 약 35일인 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편; 및 e) i) 서열식별번호: 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 중쇄 가변 도메인 (V_H); ii) 서열식별번호: 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 경쇄 가변 도메인 (V_L); iii) 서열식별번호: 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 V_H 도메인 및 서열식별번호: 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 V_L 도메인; iv) 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2 및 서열식별번호: 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 이뮤노글로불린 V_H 도메인; v) 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5 및 서열식별번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 이뮤노글로불린 V_L 도메인; vi) 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12 및 서열식별번호: 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 이뮤노글로불린 V_H 도메인; vii) 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2 및 서열식별번호: 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 이뮤노글로불린 V_H 도메인 및 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5 및 서열식별번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 이뮤노글로불린 V_L 도메인; viii) 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12 및 서열식별번호: 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 이뮤노글로불린 V_H 도메인 및 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5 및 서열식별번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 이뮤노글로불린 V_L 도메인; ix) 서열식별번호: 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 경쇄; x) 서열식별번호: 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 중쇄; 또는 xi) 서열식별번호: 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 경쇄 및 서열식별번호: 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 중쇄를 포함하는 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 세쿠키누맙이다.

추가적으로, PsA 환자에게 약 75 mg - 약 300 mg 세쿠키누맙을 매월 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 이전에 TNF 알파 길항제로 치료된 것인, 상기 환자에서 구조적 손상의 진행을 억제하는 방법이 본원에 개시된다.

추가적으로, PsA 환자에게 약 150 mg 또는 약 300 mg 세쿠키누맙을 제0주, 제1주, 제2주 및 제3주에 초기 투여, 이어서 제4주에 시작하여 매월 투여로 피하 주사에 의해 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 이전에 TNF 알파 길항제로 치료된 것인, 상기 환자에서 구조적 손상의 진행을 억제하는 방법이 본원에 개시된다.

추가적으로, PsA 환자에게 약 10 mg/kg 세쿠키누맙을 제0주, 제2주 및 제4주에 정맥내 주사에 의해 투여하고, 이후 환자에게 약 150 mg 또는 약 300 mg 세쿠키누맙을 제8주에 시작하여 피하 주사에 의해 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 이전에 TNF 알파 길항제로 치료된 것인, 상기 환자에서 구조적 손상의 진행을 억제하는 방법이 본원에 개시된다.

추가적으로, 이전에 TNF 알파 길항제로 치료된 PsA 환자에서 구조적 손상의 진행을 억제하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)가 본원에 개시된다.

추가적으로, PsA 환자에게 약 75 mg - 약 300 mg 세쿠키누맙을 매월 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 이전에 TNF 알파 길항제로 치료된 것에 기초하여 치료에 대해 선택되는 것인, 상기 환자에서 구조적 손상의 진행을 억제하는 방법이 본원에 개시된다.

추가적으로, PsA 환자에게 약 75 mg - 약 300 mg 세쿠키누맙을 매월 선택적으로 투여하며, 여기서 환자는 이전에 TNF 알파 길항제로 치료된 것에 기초하여 치료에 대해 선택되는 것인, 상기 환자에서 구조적 손상의 진행을 억제하는 방법이 본원에 개시된다.

추가적으로, PsA 환자 (예를 들어, PsA 환자는 이전에 TNF 알파 길항제로 치료되었음)에서 구조적 손상의 진행을 억제하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)가 본원에 개시되며, 여기서 의약은 용기를 포함하도록 제제화되고, 각각의 용기는 단위 투여당 적어도 약 75 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg)의 IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)의 전달을 가능하게 하기에 충분한 양의 IL-17 길항제를 갖는다.

추가적으로, PsA 환자 (예를 들어, 환자는 이전에 TNF 알파 길항제로 치료되었음)에서 구조적 손상의 진행을 억제하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)가 본원에 개시되며, 여기서 의약은 용기를 포함하도록 제제화되고, 각각의 용기는 단위 투여당 적어도 약 75 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg)의 IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)의 피하 전달을 가능하게 하기에 충분한 양의 IL-17 길항제를 갖는다.

추가적으로, PsA 환자 (예를 들어, 이전에 TNF 알파 길항제로 치료된 환자)에서 구조적 손상의 진행을 억제하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)가 본원에 개시되며, 여기서 의약은 용기를 포함하도록 제제화되고, 각각의 용기는 단위 투여당 적어도 약 10 mg/kg의 전달을 가능하게 하기에 충분한 양의 IL-17 길항제를 갖는다.

추가적으로, PsA 환자 (예를 들어, 이전에 TNF 알파 길항제로 치료된 환자)에서 구조적 손상의 진행을 억제하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)가 본원에 개시되며, 여기서 의약은 단위 투여당 약 10 mg/kg의 정맥내 전달을 가능하게 하는 투여량으로 제제화된다.

본원에 사용된 어구 "[지정된 용량]의 [투여 경로] 전달을 가능하게 하는 투여량으로 제제화된"은 주어진 제약 조성물이 지정된 투여 경로 (예를 들어, s.c. 또는 i.v.)를 통해 목적 용량의 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙을 제공하도록 사용될 수 있음을 의미하는 것으로 사용된다. 예로서, 목적 피하 용량이 300 mg이라면, 임상의는 150 mg/ml의 농도를 갖는 IL-17 항체 제제 2 ml, 300 mg/ml의 농도를 갖는 IL-17 항체 제제 1 ml, 600 mg/ml의 농도를 갖는 IL-17 항체 제제 0.5 ml 등을 사용할 수 있다. 각각의 이러한 경우에서, 이들 IL-17 항체 제제는 IL-17 항체의 피하 전달을 가능하게 하기에 충분한 높은 농도로 존재한다. 피하 전달은 전형적으로 약 2 ml 미만의 부피, 바람직하게는 약 1ml 이하의 부피의 전달이 요구된다.

본원에 사용된 "[지정된 용량]의 전달을 가능하게 하기에 충분한 양의 IL-17 길항제를 갖는 용기"는 주어진 용기 (예를 들어, 바이알, 펜, 시린지)가 목적 용량을 제공하는데 사용될 수 있는 부피의 IL-17 길항제 (예를 들어, 제약 조성물의 부분으로서)를 그 안에 배치하였음을 의미한다. 예로서, 목적 용량이 150 mg이라면, 임상의는 75 mg/ml의 농도로 IL-17 항체 제제를 함유하는 용기 (예를 들어, 사전충전된 시린지 또는 자가주사기)로부터 2 ml, 150 mg/ml의 농도로 IL-17 항체 제제를 함유하는 용기 (예를 들어, 사전충전된 시린지 또는 자가주사기)로부터 1 ml, 300 mg/ml의 농도로 IL-17 항체 제제를 함유하는 용기 (예를 들어, 사전충전된 시린지 또는 자가주사기)로부터 0.5 ml 등을 사용할 수 있다. 각각의 이러한 경우에서, 이들 용기 (예를 들어, 사전충전된 시린지 또는 자가주사기)는 목적 150 mg 용량의 전달을 가능하게 하기에 충분한 양의 IL-17 길항제를 갖는다.

환자에서의 PsA의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)가 본원에 개시되며, 여기서 의약은 용기를 포함하도록 제제화되고, 각각의 용기는 단위 투여당 적어도 약 150 mg - 약 300 mg IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)의 전달을 가능하게 하기에 충분한 양의 IL-17 길항제를 갖는다.

환자에서의 PsA의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)가 본원에 개시되며, 여기서 의약은 용기를 포함하도록 제제화되고, 각각의 용기는 단위 투여당 적어도 약 10 mg/kg의 전달을 가능하게 하기에 충분한 양의 IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)를 갖는다.

환자에서의 PsA의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)가 본원에 개시되며, 여기서 의약은 단위 투여당 약 10 mg/kg의 정맥내 전달을 가능하게 하는 투여량으로 제제화된다.

PsA의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 IL-17 길항제 (예를 들어, 세쿠키누맙)가 본원에 개시되며, 여기서 의약은 단위 투여당 약 150 mg - 약 300 mg IL-17 길항제의 피하 전달을 가능하게 하는 투여량으로 제제화된다.

키트

본 개시내용은 또한 PsA 환자에서 구조적 손상 (예를 들어, 골 및 관절)을 방지하기 위한 키트를 포괄한다. 이러한 키트는 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자 (예를 들어, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙) 또는 IL-17 수용체 결합 분자 (예를 들어, IL-17 수용체 항체 또는 그의 항원-결합 단편) (예를 들어, 액체 또는 동결건조 형태로) 또는 IL-17 길항제를 포함하는 제약 조성물 (상기 기재됨)을 포함한다. 추가적으로, 이러한 키트는 IL-17 길항제를 투여하기 위한 수단 (예를 들어, 자가주사기, 시린지 및 바이알, 사전충전된 시린지, 사전충전된 펜) 및 사용 지침서를 포함할 수 있다. 이들 키트는 PsA를 치료하기 위한, 예를 들어 동봉된 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙과 조합하여 전달하기 위한 추가의 치료제 (상기 기재됨)를 함유할 수 있다. 이러한 키트는 또한 PsA 환자 (예를 들어, TNF-나이브 및/또는 TNF-IR PsA 환자)에서 구조적 손상의 진행을 억제하기 위한 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙)의 투여 지침서를 포함할 수 있다. 이러한 지침서는 동봉된 IL-17 길항제, 예를 들어 IL-17 결합 분자, 예를 들어 IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙의 사용을 위한 용량 (예를 들어, 10 mg/kg, 75 mg, 150 mg, 300 mg), 투여 경로 (예를 들어, i.v. 또는 s.c.) 및 투여 요법 (예를 들어, 약 10 mg/kg을 제0주, 제2주 및 제4주 동안 격주로 i.v. 제공하고, 이후 약 75 mg, 약 150 mg 또는 약 300 mg을 제8주 동안에 시작하여 매월 s.c. 제공; 또는 약 75 mg, 약 150 mg 또는 약 300 mg을 제0주, 제1주, 제2주 및 제3주 동안 매주 s.c. 제공하고, 이후 약 75 mg, 약 150 mg 또는 약 300 mg을 제4주 동안에 시작하여 매월 s.c. 제공)을 제공할 수 있다.

어구 "투여하기 위한 수단"은 사전충전된 시린지, 바이알 및 시린지, 주사 펜, 자가주사기 (예를 들어, 그 안에 시린지를 갖는 것), i.v. 드립 및 백, 펌프 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 약물을 환자에게 전신 투여하기 위한 임의의 이용가능한 도구 또는 용기를 나타내는 것으로 사용된다. 이러한 물품에 의해, 환자는 약물을 자기-투여 (즉, 그 자신이 약물을 투여)할 수 있거나 또는 의사가 약물을 투여할 수 있다.

IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)를 포함하는, PsA 환자에서 구조적 손상의 진행을 억제하는데 사용하기 위한 키트가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 키트는 IL-17 길항제를 환자에게 투여하기 위한 수단을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 IL-17 길항제의 투여 지침서를 추가로 포함하며, 여기서 지침서는 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)를 약 10 mg/kg으로 제0주, 제2주 및 제4주 동안 격주로 환자 (예를 들어, TNF 나이브 및/또는 TNF 유경험)에게 정맥내로 (i.v.) 투여하고, 이후 약 75 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg 또는 약 300 mg)으로 제8주 동안에 시작하여 매월 환자에게 피하로 (s.c.) 투여한다는 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 키트는 IL-17 길항제의 투여 지침서를 추가로 포함하며, 여기서 지침서는 IL-17 길항제 (예를 들어, IL-17 결합 분자, 예를 들어 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 세쿠키누맙)를 약 75 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg 또는 약 300 mg)으로 제0주, 제1주, 제2주 및 제3주 동안 매주 환자에게 s.c. 투여하고, 이후 약 75 mg - 약 300 mg (예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg 또는 약 300 mg)으로 제4주 동안에 시작하여 매월 환자에게 s.c. 투여한다는 것을 나타낸다.

일반사항

개시된 방법, 치료, 요법, 용도 및 키트의 바람직한 실시양태에서, IL-17 길항제는 IL-17 결합 분자이다. 바람직한 실시양태에서, IL-17 결합 분자는 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 개시된 방법, 치료, 요법, 용도 및 키트의 바람직한 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: a) Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편; b) Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 IL-17의 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편; c) 2개의 성숙 IL-17 단백질 쇄를 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프로서 하나의 쇄 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고 다른 쇄 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 상기 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편; d) 2개의 성숙 IL-17 단백질 쇄를 갖는 IL-17 동종이량체의 에피토프로서 하나의 쇄 상에 Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129를 포함하고 다른 쇄 상에 Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80을 포함하는 상기 에피토프에 결합하는 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편이며, 여기서 IL-17 결합 분자는 K_D가 약 100-200 pM이고, IL-17 결합 분자는 생체내 반감기가 약 23일 내지 약 35일인 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편; 및 e) i) 서열식별번호: 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 이뮤노글로불린 (Ig) 중쇄 가변 도메인 (V_H); ii) 서열식별번호: 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 Ig 경쇄 가변 도메인 (V_L); iii) 서열식별번호: 8로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 Ig V_H 도메인 및 서열식별번호: 10으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 Ig V_L 도메인; iv) 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2 및 서열식별번호: 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 Ig V_H 도메인; v) 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5 및 서열식별번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 Ig V_L 도메인; vi) 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12 및 서열식별번호: 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 Ig V_H 도메인; vii) 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 2 및 서열식별번호: 3으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 Ig V_H 도메인 및 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5 및 서열식별번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 Ig V_L 도메인; viii) 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12 및 서열식별번호: 13으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 Ig V_H 도메인 및 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5 및 서열식별번호: 6으로 제시된 초가변 영역을 포함하는 Ig V_L 도메인; ix) 서열식별번호: 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 Ig 경쇄; x) 서열식별번호: 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 Ig 중쇄; 또는 xi) 서열식별번호: 14로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 Ig 경쇄 및 서열식별번호: 15로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 Ig 중쇄를 포함하는 IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편.

개시된 용도, 방법 및 키트의 바람직한 실시양태에서, IL-17 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IgG₁ 이소형의 인간 항체이다. 바람직한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 세쿠키누맙이다. 바람직한 실시양태에서, IL-17 항체, 예를 들어 세쿠키누맙은 액체 제약 조성물 (예를 들어, 동결건조물로부터 재구성되는 것 또는 동결건조물로부터 재구성되지 않는 것)로서 투여된다.

본 개시내용의 하나 이상의 실시양태의 세부사항은 상기 첨부된 설명에 제시되어 있다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질은 이제 기재된다. 본 개시내용의 다른 특색, 목적 및 이점은 설명 및 청구범위로부터 분명할 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허 및 공보는 참조로 포함된다. 하기 실시예는 본 개시내용의 바람직한 실시양태를 보다 충분히 예시하기 위해 제시된다. 이들 실시예는 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 바와 같은, 개시된 특허 내용의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예

실시예 1: 개념 증명 PsA 시험 CAIN4572206

실시예 1.1 - 연구 설계 CAIN4572206

이는 임상 시험에 대해 현재 지지되는 분류 기준 (CASPAR)에 기초한, 활성 PsA로 진단된 환자의 치료를 위한 10 mg/kg AIN457의 수회 투여 (3주 간격으로 2회 주입)의 무작위, 이중-맹검, 위약 대조, 다기관 개념 증명 연구였다. 하기 기준을 충족시키는 중등도 내지 중증 PsA 환자를 등록시켰다: (i) 건선성 관절염의 진단을 위한 CASPAR 기준 (Taylor Wet al. (2006) Arthritis Rheum 54:2665-73); 적어도 3개의 말초 관절의 종창 및 압통이라는 변형 포함, (ii) PGA ≥ 40, (iii) 염증성 통증 ≥ 40; (iv) 질환이 적어도 3개월 동안 최대 허용 용량으로 주어진 적어도 1종의 DMARD에 대해 부적합하게 제어됨; (v) RF ≤ 100 IU 및 음성 CCP ELISA 시험. 효능 평가는 OMERACT 8 컨센서스에 따라 하기 검증된 평가 항목에 기초하였다: 1. 말초 관절 침범 (68/68개 관절 수의 ACR 반응 기준, DIP 관절을 상기 관절 수에 포함시키는, 즉 78/76개 관절 수의 PsARC (Clegg et al. (1996) Arthritis Rheum 39:2013-20)); DAS28; 2. 피부 평가 (PASI 점수) (Feldman and Krueger (2005) Ann. Rheum. Dis. 64:ii65-ii68); 3. 통증 (VAS); 4. 기능: SF36 신체 요소; 5. VAS (PGA)에 의한 환자 종합 평가; 및 6. HAQ

압통 78개-관절 수 및 종창 76개-관절 수

발의 원위지골간 관절 및 손의 수근중수골 관절을 68개 압통 및 66개 종창 관절의 통상의 ACR 관절 수에 추가하여, 각각 78개 및 76개 관절 수를 생성하였다. 따라서, 압통에 대해 평가되는 관절은 손의 원위지골간, 근위지골간 및 중수지절 관절, 및 발의 중족지절 관절, 수근중수골 및 손목 관절 (별개로 계산함), 팔꿈치, 어깨, 견쇄, 흉쇄, 엉덩이, 무릎, 거경골, 및 중족골 관절을 포함하였다. 엉덩이를 제외한 이들 모두를 종창에 대해 평가한다. 관절 압통 및 종창을 존재 (1) 또는 부재 (0)로 등급을 매긴다. ACR 점수화 시스템에서의 다른 개별 요소인 환자 통증의 VAS 점수, 환자 종합, 의사 종합, 건강 평가 설문지 (HAQ), 및 급성기 반응물인 C-반응성 단백질 (CRP) 또는 적혈구 침강 속도 (ESR)는 그들이 류마티스 관절염의 표준 시험에서 사용되는 방식으로부터 변화하지 않는다. ACR 20, 50 또는 70 반응을 달성하기 위해서는, 압통 및 종창 관절 수, 및 5개의 개별 요소 점수 (환자 통증의 VAS 점수, 의사 및 환자 종합 평가, 장애 측정치 (HAQ) 및 급성기 반응물 (ESR 또는 CRP)) 중 3개에서 각각 적어도 20%, 50% 또는 70% 개선이 있어야 한다.

ACR 및 PsARC 이외에도, DAS28이 압통 및 종창에 대한 하기 28개 관절의 평가에 기초하여 계산된다: 중수지절 I-V (10), 엄지 지골간 (2), 손 근위지골간 II-V (8), 손목 (2), 팔꿈치 (2), 어깨 (2), 및 무릎 (2).

ACR20, ACR50, ACR70 반응자 정의

대상체가 하기 3개 조건을 유지하는 경우 및 단지 그러한 경우에만 ACR20 반응자로 정의된다: 1. 압통 관절의 수에서 ≥ 20% 개선을 가짐 (68개 관절을 기준으로 함); 2. 종창 관절의 수에서 ≥ 20% 개선을 가짐 (66개 관절을 기준으로 함); 3. 하기 5개의 도메인 중 3개에서 ≥ 20% 개선을 가짐:

환자 종합 평가 (VAS 척도 0-100으로 측정)

의사 종합 평가 (VAS 척도 0-100으로 측정)

통증 (VAS 척도 0-100으로 측정)

장애 (건강 평가 설문지에 의해 측정)

급성기 반응물 (CRP에 의해 측정)

ACR50 및 ACR70 반응자는 유사한 방식으로, 각각 ≥ 50% 및 ≥ 70% 개선을 갖는 것으로 정의된다.

PsARC 반응자 정의

대상체는 하기 4개 인자 중 2개 (적어도 1개 인자는 관절 수임)에서 개선을 갖고 나머지 인자에서 악화를 갖지 않는 경우 및 단지 그러한 경우에만 PsARC 반응자로 정의된다

환자 종합 평가 (0-100 VAS 척도, 개선은 적어도 20 단위의 감소로 정의됨)

의사 종합 평가 (0-100 VAS 척도, 개선은 적어도 20 단위의 감소로 정의됨)

압통 78개-관절 수 (개선은 적어도 30%의 감소로 정의됨)

종창 76개-관절 수 (개선은 적어도 30%의 감소로 정의됨)

각각의 4개 반응자 정의를 만족하는 대상체의 비율이 치료군 및 시점에 의해 요약될 것이다. 시간 경과에 따른 이들 비율의 플롯이 제시될 것이다.

DAS28 점수

DAS28 점수는 하기 식을 사용하여 유도될 것이다:

DAS28 = 0.56*√(압통28) + 0.28√(종창28) + 0.36*loge(CRP + 1) + 0.014*GH + 0.96, 여기서 압통28 = 압통 관절 수 (28개 관절을 기준으로 함), 종창28 = 종창 관절 수 (28개 관절을 기준으로 함), CRP = C-반응성 단백질 (mg/L 단위로 측정), 및 GH = 환자 종합 평가 (VAS 척도 0-100으로 측정)이다.

환자의 통증 강도의 평가

환자의 통증 평가를 통증 없음 내지 견딜 수 없는 통증 범위의 100 mm VAS를 사용하여 수행하였다. 조사자의 부위에서 척도의 왼쪽 끝으로부터 mm 단위로 거리를 측정하고 값을 eCRF 상에 입력하였다.

환자의 질환 활성의 종합 평가

환자의 질환 활성 종합 평가는 "지난 주에 당신의 전반적 건강에 얼마나 중증의 영향을 미쳤는가"라고 질문한 후, 중증 아님 내지 매우 중증 범위의 100 mm VAS를 사용하여 수행하였다. 조사자의 부위에서 척도의 왼쪽 끝으로부터 mm 단위로 거리를 측정하고 값을 eCRF 상에 입력하였다.

의사의 질환 활성 종합 평가

의사의 질환 활성 종합 평가는 "질환이 당신의 환자에게 영향을 미치는 모든 방식을 고려할 때, 오늘 그 또는 그녀의 상태가 얼마나 양호한지에 대해 척도 상에 선을 그리시오"라고 질문한 후, 질환 활성 없음 내지 최대 질환 활성 범위의 100 mm VAS를 사용하여 수행하였다. 객관성을 증진시키기 위해, 의사는 특정 환자에 대한 그 자신의 평가를 수행할 때 그 환자의 질환 활성 종합 평가를 알지 못해야 한다. 이어서, 조사자는 척도의 왼쪽 끝으로부터 mm 단위로 거리를 측정하고 값을 eCRF 상에 입력하였다.

C-반응성 단백질 (CRP)

이 평가를 위한 혈액을, 염증의 존재를 확인하기 위해, 그의 중증도를 결정하기 위해, 및 치료에 대한 반응을 모니터링하기 위해 수득하였다. 이 시험의 결과는 연구 인원을 맹검해제할 수 있기 때문에, 중앙 실험실로부터의 결과는 단지 스크리닝 및 기준선에 대해서만 제공할 것이다. 치료 기간 동안 수집된 샘플로부터의 CRP 결과는 단지 데이터베이스 잠금 후에만 공개하였다.

적혈구 침강 속도 (ESR)

염증성 질환을 진단하는데 도움이 되고 질환 활성 및 요법에 대한 반응을 모니터링하는데 사용되는 ESR을 측정하기 위해 혈액을 수득하였다. ESR은 중앙 실험실에 의해 공급되는 표준 키트를 사용하여 국부로 측정하였다.

질환 활성 점수 28 (DAS28) 및 완화 상태 환자

DAS28을 기재된 바와 같은 평가 스케줄에 따라 수행할 것이다 (Aletaha D, Smolen J (2005). Clin.Exp.Rheumatol; 23 (5 Suppl 39):S100-S108; Aletaha et al. (2005). Arthritis Rheum.; 52 (9):2625-36). 완화 상태 환자 (DAS28 ≤ 2.6)의 백분율을 연구 제6주 및 제24주/말에 결정하였다.

마스트리히트(Mastricht) 강직성 척추염 골부착부 점수 (MASES)

마스트리히트 강직성 척추염 골부착부 점수 (MASES) (Heuft- Dorenbosch L, et al. (2003) Ann Rheum Dis 62:127-32; Gladman DD (2007) Curr Rheumatol Rep 9:455-60)는 만데르(Mander) 지수로부터 개발되었으며, 이는 13개 부위의 평가를 포함한다. MASES 지수에 포함되는 골부착부염 부위는 제1 늑연골, 제7 늑연골, 상후 장골극, 상전 장골극, 장골능 (상기 모두 양측에서 평가됨), 제5 요추 가시돌기, 근위 아킬레스 (양측)이다.

SPARCC (캐나다의 SpA 연구 컨소시엄)

SPARCC (캐나다의 SpA 연구 컨소시엄) (Maksymowych et al. (2003) J. Rheumatology 30:1356-63)는 18개 골부착부 부위를 평가한다: 내측 및 외측 상과 상완골, 극상근 부착부, 근위 아킬레스, 대전자, 내측 및 외측 과상 대퇴골, 족저 근막의 삽입부, 슬개골의 사두근 삽입부, 슬개골의 하극, 경골 결절.

리즈(Leeds) 지염 기기 (LDI)

리즈 지염 기기 (LDI) (Helliwell et al. (2005). J Rheumatol 32:1745-50) 베이식은 지염 손발가락을 정의하기 위해 10%의 최소 차이를 사용하여 이환 손발가락의 원주 대 반대쪽 손 또는 발의 손발가락의 원주의 비를 측정한다. 2원 점수 (압통에 대해 1, 비-압통에 대해 0)인 LDI의 변형을 사용하여 원주의 비에 압통 점수를 곱한다. 양측이 포함되는 것으로 간주되는 경우에, 그 수를 표에 제공된 데이터와 비교할 것이다. 이 변형은 LDI 베이식으로 지칭되고, 본 연구에 적용될 것이다. LDI는 손발가락 원주를 측정하기 위한 도구 (미국 플로리다주 마이애미 www.rehaboutlet.com으로부터 입수가능함)가 요구된다.

건선 면적 및 중증도 지수 (PASI)

PASI (Feldman and Krueger (2005) Ann. Rheum. Dis. 64:ii65-ii68)는 4개의 체표면적 (두부, 체간부, 및 상지 및 하지) 상의 건선의 정도, 및 판상 홍반, 낙설 및 두께의 정도를 평가한다. PASI 점수는 홍반, 낙설 및 두께에 의해 이환된 체표면적의 정도 및 이들 측정치의 중증도를 설명한다. 점수는 0 (질환 없음) 내지 72 (최대 질환) 범위이다.

실시예 1.2 - 세쿠키누맙은 PsA의 징후 및 증상을 개선시킨다

CAIN4572206은 PsA의 치료를 위한 신규 표적인 인터류킨-17A를 억제하는 세쿠키누맙의 안전성 및 예비 효능을 평가하였다. CASPAR 기준을 충족시키는 활성 PsA 환자 42명을 2:1로 무작위화하여, 3주 간격으로 제공되는 세쿠키누맙 (10mg/kg) 또는 위약의 2회 주사를 투여하였다. 1차 효능 종점은 활성제 대 위약에 있어서 제6주에서의 ACR20 반응자의 비율이었다 (단측 p <0.01). 35명 (83.3%)의 환자 (세쿠키누맙 25명, 위약 10명)가 연구를 완료하였다. 5명의 환자 (세쿠키누맙 4명 및 위약 1명)는 프로토콜 위반으로 인해 효능 분석으로부터 배제하였고, 7명 (세쿠키누맙 3명 및 위약 4명)은 효능 결여 또는 동의 철회로 인해 조기 중단하였다. 다음 파라미터를 포함한 인구통계 및 기준선 특징을 군 사이에서 균형을 맞추었다: 평균±SD SJC (세쿠키누맙 vs. 위약): 8.3±5.6 vs. 9.5±5.4; TJC 23.5±19.4 vs. 22.6±11.0; DAS28 4.8±1.2 vs. 4.8±1.2; MASES 3.0±4.1 vs. 3.4±2.3. 공존 건선, 선행 TNFi 노출 및 DMARD와의 공-의약이 각각 세쿠키누맙에 대해 23명, 11명 및 21명의 환자, 및 위약에 대해 11명, 5명 및 10명의 환자에서 존재하였다. 세쿠키누맙 vs. 위약에 대한 ACR20 반응자는 제6주에 39% vs. 23% (P=0.27), 제12주에 39% vs. 15%, 제28주에 43% vs. 18%였다. 세쿠키누맙 vs. 위약에 대한 ACR50 및 ACR70 반응자는 제6주에 각각 17% vs. 8% 및 9% vs. 0%였다. 제6주에서의 CRP 감소는 위약 (기준선 vs. 제6주에서의 중앙값 [범위]: 6.2 [1.3, 39.7] vs. 5.0 [0.8, 29.6])에서보다 세쿠키누맙 (4.9 [0.3, 43.0] vs. 3.0 [0.2, 15.2])에서 더 컸다.

유해 사건 (AE)의 전체 비율은 세쿠키누맙 26건 (93%) vs. 위약 11건 (79%)으로 필적할만하였다. 7건의 심각한 AE가 4명의 세쿠키누맙 환자 및 위약 중 1명에서 보고되었다. 감염은 세쿠키누맙에 대한 16명 (57%)의 환자 및 위약에 대한 7명 (50%)의 환자에서 보고되었다. 결론적으로, 1차 종점을 만족하지 않았지만, 환자는 제28주까지 임상 점수 및 CRP 수준에서 신속하고 지속적인 개선을 보여주었다. 세쿠키누맙의 안전성 프로파일은 양호하였다.

실시예 2: PsA에서 AIN457F2306 (FUTURE 1) 시험의 세쿠키누맙 결과

실시예 2.1: FUTURE 1의 개요

이 이중-맹검 3상 연구에서, 606명의 대상체를 i.v. 세쿠키누맙 10 mg/kg (제0주, 제2주, 제4주)에 이어서 s.c. 세쿠키누맙 150 mg (세쿠키누맙 10 mg/kg i.v. → 150 mg s.c.), 또는 75 mg (세쿠키누맙 10 mg/kg i.v. → 75 mg s.c)에 4주마다, 또는 동일한 투여 스케줄 상의 위약에 (1:1:1)로 무작위화하였다. 1차 종점은 제24주에서의 미국 류마티스 학회 반응 기준에서의 20% 개선이었다 (ACR 20).

제24주에서의 ACR 20 반응률은 위약 (17.3%; P<0.001)에 비해 세쿠키누맙 10 mg/kg i.v. → 150 mg s.c (50.0%) 및 세쿠키누맙 10 mg/kg i.v. → 75 mg s.c (50.5%)에서 유의하게 더 높았으며, 유의한 개선은 이르게는 제1주에 관찰되었다. ACR 50 및 ACR 70 반응률도 또한 세쿠키누맙에서 더 높았다. 개선은 생물제제-나이브 대상체 및 생물제제에 대한 이전의 부적합 반응을 갖는 대상체 둘 다에서 관찰되었다. 세쿠키누맙은 위약과 비교하여 제24주에 방사선촬영상 질환 진행을 유의하게 억제하였다 (P<0.05). 제24주에 세쿠키누맙에 의한 유의한 개선은 또한 피부 건선, 골부착부염, 지염, 질환 활성 점수, 신체 기능 및 삶의 질에 대해서도 관찰되었다. 개선은 제52주까지 지속되었다. 세쿠키누맙은 일반적으로 예상외의 안전성 소견 없이 잘 허용되었다.

세쿠키누맙은 방사선촬영상 진행을 포함한 건선성 관절염의 주요 임상 항목에서 신속하고 유의하며 지속적인 개선을 제공하였으며, 이는 상기 질환 세팅에서 치료 표적으로서의 인터류킨-17A를 검증한다.

실시예 2.2: FUTURE 1의 상세한 논의

대상체는 18세 이상이었으며, 비스테로이드성 항염증 약물, 질환 조절 항류마티스 약물 및/또는 TNF 억제제를 사용한 치료에도 불구하고, 건선성 관절염에 대한 분류 기준 [CASPAR]에 따른 건선성 관절염 (Taylor et al. (2006) Arthritis Rheum 2006;38:727-35) 및 3개 이상의 압통 관절과 3개 이상의 종창 관절을 갖는 것으로 정의되는 활성 질환으로 진단되었다. 용량이 안정하다는 전제 하에 병용 경구 코르티코스테로이드 (1일에 ≤10 mg 프레드니손 또는 등가물) 및 메토트렉세이트 (1주에 ≤25 mg)가 허용되었다. 이전에 TNF 억제제를 투여받은 대상체 (생물제제-유경험)는 부적합 반응을 경험했거나 안전성 또는 내약성 이유로 인해 치료를 중단하였어야 한다.

주요 배제 기준은 다음을 포함하였다: TNF 억제제 이외의 다른 생물학적 면역조정제를 사용한 선행 요법; 3종 초과의 상이한 TNF 억제제를 사용한 치료; 건선성 관절염 이외의 다른 활성 염증성 질환; 무작위화 전 2주 내의 활성 감염, 또는 진행성, 만성 또는 재발성 감염의 병력.

4-주 스크리닝 기간 후에, 대상체를 두 세쿠키누맙 치료군 중 하나 또는 위약에 1:1:1 비로 무작위화하였다. 연구 설계가 도 1에 제시되어 있다. 세쿠키누맙-치료 대상체에게 10 mg/kg의 정맥내 용량을 기준선 (제0주) 및 제2주 및 제4주에 투여하고, 이어서 피하 세쿠키누맙 150 mg (세쿠키누맙 10 mg/kg i.v. → 150 mg s.c.) 또는 75 mg (세쿠키누맙 10 mg/kg i.v. → 75 mg s.c.)을 이후 4주마다 투여하였으며; 위약군에서의 대상체는 동일한 정맥내 및 피하 투여 스케줄에 따라 치료하였다. 제16주에, 모든 대상체를 압통 및 종창 관절 수에서 기준선으로부터의 적어도 20% 개선으로 정의되는 반응자, 또는 비반응자로서 (맹검 방식으로) 분류하였다. 위약으로 치료된 대상체를 (1:1)로 재-무작위하하여, 피하 세쿠키누맙 150 mg 또는 75 mg을 제16주 (비반응자) 또는 제24주 (반응자)로부터 4주마다 투여하였다. 대상체를 선행 TNF 억제제 노출에 따라 계층화하였으며; 대상체의 대략 70%는 생물제제-나이브이도록 요구되었다.

효능 및 안전성 평가를 제52주까지 각각의 연구 방문에서 수행하였다. 1차 효능 종점은 제24주에 미국 류마티스 학회 반응 기준 (ACR 20; [Felson et al. Arthritis Rheum 1995;38:727-35])에서의 20% 개선을 달성한 대상체의 비율이었다. 제24주에 2차 효능 평가는 다음을 포함하였다: ACR 50 반응; 기준선에서 건선에 의해 이환된 적어도 3% 체표면적을 갖는 대상체의 하위군 중에, 건선 면적 및 중증도 지수 (PASI 75 및 PASI 90; [Weisman et al. J Dermatolog Treat. 2003;14:158-65])에서의 75% 및 90% 개선; 기준선에서 이들 특징을 갖는 대상체 중에, 지염 (지염 관절 수에 의해 평가됨) 및 골부착부염 (4-포인트 골부착부염 지수에 의행 평가됨)의 존재; C-반응성 단백질을 사용하는 28개-관절 질환 활성 점수 (DAS28-CRP; [Wells et al. Ann Rehum Dis 2009;68:954-60])에서의 기준선으로부터의 변화; 의료 결과 연구 36-항목 단축 서식 건강 조사 (SF-36) 버전 2 [Ware et al. Med Care 1992;30:473-83]를 사용하여 평가된 삶의 질; 건강 평가 설문지 장애 지수 (HAQ-DI; [Fries et al. Arthritis Rheum 1980:23:137-45])를 사용하여 평가된 신체 기능. 방사선촬영상 진행을 반 데르 헤이즈드 건선성 관절염-변형된 총 샤프 점수 (mTSS, vdH-mTSS; [van der Heijde et al. Arthritis Rheum 2005;52:49-60])를 사용하여 평가하였다. 손/손목 및 발의 방사선촬영 평가는 기준선, 제16주 또는 제24주 (반응에 따름) 및 제52주에 수행하였다. 영상을 2종의 독립적 판독기에 의해 중앙에서 점수화하였다. 탐색적 효능 평가는 제24주에 ACR70 반응률 및 미란 및 관절 공간 협소화의 방사선촬영 평가, 및 시간 경과에 따라 제24주를 지나 각각의 효능 종점의 평가를 포함하였다. 이전의 생물학적 요법에 기초한 사전-명시된 하위군 분석을 주요 효능 종점에 대해 수행하였다. 약동학 측정을 포함한 여러 다른 탐색적 평가를 수행하였지만, 본원에 기재되어 있지는 않다.

안전성은 유해 사건, 심각한 유해 사건 및 상용 혈액학적 및 실험실 값을 평가함으로써 평가하였다. 유해 사건에 대한 국립 암 연구소의 통상 용어 기준, 버전 4.0을 사용하여 유해 사건의 중증도의 등급을 매겼다. 잠재적 주요 유해 심장 사건은 독립적 전문가 위원회에 의해 판정하였다.

600명의 대상체의 샘플 크기는 양측 유형 I 오류 알파 0.05로 ACR 20 반응률에서의 27% 개선을 검출하는 99% 검출력을 갖는 것으로 추정되었다. 제24주에서의 효능 평가를 위해, 통계적 분석은, 다중도에 대해 조정하기 위한 사전-정의된 계층적 가설 검정 전략에 따라, 2원 변수를 위한 비-반응자 귀속, 연속 변수를 위한 혼합-효과 반복 측정 모델, 및 방사선촬영 데이터에 대한 선형 외삽을 사용하였다. 관찰된 데이터는 달리 나타내지 않는 한 제24주 후에 보고된다. 안전성 분석은, 연구 약물의 적어도 1회 용량을 투여받은, 연구 내로 무작위화된 모든 대상체를 포함하였다.

총 817명의 대상체를 스크리닝하였으며, 그 중 606명은 무작위화를 겪었고 (연구 부문당 n = 202); 553명 (91.3%)의 대상체는 24-주 평가 기간을 완료하였고, 515 (85.0%)명은 52-주 연구 기간을 완료하였다.

기준선 인구통계, 질환 특징 및 선행 또는 병용 의약 용법은 연구군에 걸쳐 유사하였다 (표 3). 무작위화 대상체의 대략 절반 (53.6%)은 그의 체표면적의 3%에 이환된 건선을 가졌고, 53.4%는 지염을 가졌고, 61.4%는 골부착부염을 가졌다. 대상체의 대략 2/3 (70.5%)는 생물제제-나이브였고, 59.4%는 병용 메토트렉세이트를 투여받았다.

제24주에, 위약과 비교하여 세쿠키누맙 10 mg/kg i.v. → 150 mg s.c 및 세쿠키누맙 10 mg/kg i.v. → 75 mg s.c.를 투여받은 대상체의 보다 높은 비율이 ACR 20 반응을 달성하였으며 (50.0% 및 50.5% 대 17.3%; P<0.001; 표 4), 유의한 개선은 이르게는 제1주에 관찰되었다. ACR 50 및 ACR 70 반응률은 또한 제24주에 위약에 비해 세쿠키누맙에서 유의하게 더 높았다 (표 4; 도 2). 위약에 비해 두 용량의 세쿠키누맙에서의 유의한 개선은 제24주에 PASI 75 및 PASI 90 반응, DAS28-CRP에서의 기준선으로부터의 변화, SF-36 신체 요소 점수 및 HAQ-DI 점수, 및 지염 및 골부착부염을 갖는 대상체의 비율을 포함한 모든 다른 사전-명시된 2차 종점에 대해 관찰되었다 (표 4). 제24주까지 세쿠키누맙 용량 사이에 임상 반응의 관점에서 어떠한 유의차도 없었다.

<표 3> 기준선에서의 대상체 인구통계 및 질환 특징.

*주, 1명의 대상체에게 1회 용량의 인플릭시맙을 투여하고, 이후 부적합 반응으로 인해서보다는 물류 이유로 중단하였다. 인플릭시맙 용량을 선행 의약으로서 기록하였지만, 대상체는 생물제제-나이브로 보고하였다.

BSA, 체표면적; DAS28-CRP, C-반응성 단백질에 기초한 28개-관절 질환 활성 점수; HAQ-DI, 건강 평가 설문지 장애 지수; PASI, 건선 면적 및 중증도 지수; PGA, 의사의 종합 평가; PsA, 건선성 관절염; SD, 표준 편차; SJC, 종창 관절 수; TJC, 압통 관절 수; TNF, 종양 괴사 인자; VAS, 시각 상사 척도.

<표 4> 여러 관절염, 건선 및 환자-보고 결과에 걸쳐 제24주에서의 효능의 비교 (위약-대조 상).

*P<0.05 대 위약; **P<0.01 대 위약; ***P<0.001 대 위약

^†N = 각각의 군에서 202명; ^‡N = 세쿠키누맙 10 mg/kg i.v. → 150 mg s.c. 군에서 185명, N = 세쿠키누맙 10 mg/kg i.v. → 75 mg s.c. 군에서 181명 및 N = 위약군에서 179명. 최소의 임상적으로 중요한 차이는 SF-36 신체 요소 점수의 경우 ≥2.5, 및 HAQ-DI 점수의 경우 -0.35였다. 위약으로 ACR 70 또는 PASI 90 반응을 달성한 생물제제-유경험 대상체의 결여로 인해, 피셔(Fisher) 정확 검정을 종점에 대한 치료 통계적 분석 사이에 수행하였다.

^a주, 1명의 대상체에게 1회 용량의 인플릭시맙을 투여하고, 이후 부적합 반응으로 인해서보다는 물류 이유로 중단하였다. 이러한 대상체를 생물제제-나이브로 보고하였다.

ACR 20/50/70, 미국 류마티스 학회 반응 기준에서의 20%/50%/70% 개선; 생물제제-유경험, 기록된 부적합 반응 또는 TNF 억제제(들)에 대한 안전성/내약성의 결여; DAS28-CRP, C-반응성 단백질에 기초한 28개-관절 질환 활성 점수 28; HAQ-DI, 건강 평가 설문지 장애 지수; LS, 최소 제곱; MCID, 최소의 임상적으로 중요한 차이; mTSS, 변형된 총 샤프 점수; PASI 75/90, 건선 면적 및 중증도 지수에서의 75%/90% 개선; SE, 표준 오차; SF-36 PCS, 단축 서식 36 신체 요소 요약; TNF, 종양 괴사 인자.

두 세쿠키누맙 치료군에서의 대상체는 위약-치료 대상체와 비교하여, 제24주에 mTSS에서의 기준선으로부터의 변화에 의해 측정 시에 유의하게 더 적은 방사선촬영상 진행을 경험하였다. 개선은 52주까지 유지되었다 (도 3).

생물제제에 대한 선행 노출에 상관없이 제24주에 위약에 비해 세쿠키누맙에서의 개선이 관찰되었다. ACR 반응률은 생물제제-나이브 및 생물제제-유경험 대상체 둘 다에서 위약에 비해 두 용량의 세쿠키누맙에서 더 높았지만, 반응의 규모는 생물제제-나이브 대상체에서 더 높았다 (도 4). 세쿠키누맙 대 위약에 있어서 ACR 반응에서의 유의한 개선을 병용 메토트렉세이트 사용의 존재 및 부재 하에서 관찰하였으며, 두 집단에서 유사한 반응이 관찰되었다 (도 5).

세쿠키누맙 치료에 의한 임상 이익은 요법의 52주까지 유지되었다 (표 5). 제52주에, ACR 20, ACR 50 및 ACR 70 반응률은, 관찰된 분석을 사용하여, 각각 세쿠키누맙 10 mg/kg i.v. → 150 mg s.c.에 대해 69.5%, 50.0% 및 28.2%이고, 세쿠키누맙 10 mg/kg i.v. → 75 mg s.c.에 대해 66.9%, 38.4% 및 25.6%였다 (표 5).

<표 5> 기준선에서 세쿠키누맙에 무작위화된 대상체 중에, 제52주에서의 관찰된 효능 데이터의 요약.

ACR 20/50/70, 미국 류마티스 학회 반응 기준에서의 20%/50%/70% 개선; DAS28-CRP, C-반응성 단백질에 기초한 28개-관절 질환 활성 점수 28; HAQ-DI, 건강 평가 설문지 장애 지수; LS, 최소 제곱; PASI 75/90, 건선 면적 및 중증도 지수에서의 75%/90% 개선; SE, 표준 오차; SF-36 PCS, 단축 서식 36 신체 요소 요약

실시예 3: PsA 시험 AIN457F2306 (FUTURE 1) 방사선촬영 결과 제24주 및 제52주 요약

중등도 내지 중증 PsA 성인 606명을 위약 (PBO) 또는 다음 두 세쿠키누맙 치료 부문 중 하나에 무작위화하였다: 세쿠키누맙 10 mg/kg i.v.에 이어서 75 mg s.c. (10 IV→75 SC) 또는 150 mg s.c. (10 IV→150 SC). 모든 환자를 제16주에 관절 반응에 대해 평가하였다 (압통 및 종창 관절 수에서의 ≥ 20% 개선에 기초함). PBO-치료 환자를 제16주 (비-반응자) 또는 제24주 (반응자)에 세쿠키누맙 75 또는 150 mg s.c.에 재-무작위화하였다. 반 데르 헤이즈드 변형된 총 샤프 점수 (vdH-mTSS, mTSS), 및 미란 및 관절 공간 협소화 (JSN) 점수를 기준선, 제16주/제24주 (반응에 따름) 및 제52주에 결정하였다. 기준선으로부터 제24주까지의 방사선촬영상 진행에 대한 세쿠키누맙의 효과를 비-파라미터 ANCOVA 모델을 사용하여 평가하였으며, 제16주에 X선 평가를 받은 환자에 대해 선형 외삽하였다. 탐색적 분석은 구조적 진행이 없는 환자의 비율 (≤ 0.5의 mTSS에서의 기준선으로부터의 변화로 정의됨) 및 시간 경과에 따른 이러한 효과의 유지를 평가하였다. mTSS, 미란 및 JSN 점수에서의 기준선으로부터의 변화는, 세쿠키누맙-치료 환자가 PBO-치료 환자와 비교하여, 환자가 TNF 억제제를 사용한 선행 요법을 받았거나, 세쿠키누맙 단독요법 중이었거나, 병용 메토트렉세이트 (MTX; 표 6)를 받고 있었는지에 상관없이, 기준선으로부터 제24주까지 통계적으로 유의하게 덜 진행하였다는 것을 입증하였다. 관절 구조적 손상의 억제는 세쿠키누맙에 의해 제52주까지 지속되었다. 세쿠키누맙으로 전환시킨 PBO 환자의 분석은, 환자가 세쿠키누맙으로 전환되었을 때의 제24주로부터 제52주까지의 기간 (-0.03의 평균 감소)에 비해, 기준선으로부터 제24주까지의 PBO 군 (0.48의 평균 증가)에서 mTSS에서의 기준선으로부터의 보다 큰 평균 변화를 나타냈으며, 이는 효능에 대한 추가의 지지를 제공한다. 제16주/제24주 및 제52주 둘 다에서 X선 평가한 환자 (X선 완료자)의 분석은, 제24주로부터 제52주까지의 기간에 비해 무작위화로부터 제24주까지에서 무 진행을 경험한 환자의 비율 (X선 완료자 중 역치 ≤0.5를 사용함)이 다음과 같이 세쿠키누맙 군에서 일관되게 높았다는 것을 제시하였다: 10 IV→75 SC의 경우 각각 92.3% vs. 85.8%, 및 10 IV→150 SC의 경우 82.3% vs. 85.7%. 처음에 PBO로 무작위화된 환자에서, 75.7%는 무작위화로부터 제24주까지 무 진행이었고, 이는 세쿠키누맙을 사용한 적극 치료 후에 제24주로부터 제52주까지의 기간 동안 86.8%로 증가하였다 (P < 0.05). 역치 ≤0.5는 판독 오차 한계 내에 있으며, PsA에 대해 임상적으로 의미있는 것으로 고려되고, 방사선촬영상 진행의 억제를 정량화하기 위해 PsA에서의 다른 생물제제 연구에 사용된다 (Mease et al. (2009)).

<표 6>

이들 결과는 세쿠키누맙에 의한 방사선촬영상 이익이 선행 항-TNF 노출에 상관없이 제24주까지 관찰되었다는 것을 입증한다. 제24주로부터 제52주까지, 방사선촬영상 진행의 지속적인 억제는, TNF-알파 억제제 부적합 반응자인 환자에서보다 더 큰 정도로 TNF-알파 억제제 나이브 하위군에서 세쿠키누맙에 의해 관찰되었다.

실시예 4: PsA 환자에서 세쿠키누맙에 의한 구조적 손상의 억제의 추가의 분석 (FUTURE 1)

제24주 및 제52주에 관절 구조적 손상에 대한 세쿠키누맙의 효과를 결정하기 위해 추가의 분석을 수행하였다. 도 6에 제시된 바와 같이, 전체 분석 세트 (FAS)로 제24주에 미란 점수, 관절 공간 협소화 점수 (75mg) 및 반 데르 헤이즈드 변형된 총 샤프 점수 (mTSS, vdH-mTSS)에서 두 세쿠키누맙 75mg & 150 mg 용량 vs 위약에 의한 유의한 개선이 존재하였다.

총 vdH-mTSS 점수에 대한 누적 분포 플롯 (도 7) (또한 "S 커브"로 불림)은 개별 환자 데이터를 제시하며, 이는 평균을 유도하는 이상치가 존재하는지 여부를 나타낸다. 회색 원형은 위약 환자를 나타내고, 이들 환자 중 많은 환자가 10mg/kg -150 또는 -75 군보다 기준선으로부터의 보다 큰 변화를 갖는다는 것 (구조적 손상의 진행을 시사함)을 볼 수 있다. 2개의 주요 이상치 (하나는 위약에서, 하나는 세쿠키누맙에서)는 전체 결과를 변화시키지 않으며, 이는 결과가 이러한 시간 동안 큰 진행을 갖는 소수의 위약 환자에 의해 유도되지 않는다는 것을 암시한다.

도 8에 제시된 바와 같이, 10mg/kg → 150 mg 및 → 75 mg 군은 둘 다 시간 경과에 따라 위약과 비교하여 감소된 총 vdH-mTSS 진행을 나타냈다. 제24주까지, 모든 위약 환자를 75 또는 150 mg s.c.의 세쿠키누맙으로 전환시켰다는 것을 주목한다. 이들 위약-전환 환자에서 기준선으로부터의 변화는 제24주에 감소하기 시작한다. 이것은 또한 표 7에 제시된다. 따라서, 세쿠키누맙을 사용한 s.c. 치료 (로딩 용량 존재 또는 부재)는 PsA와 연관된 구조적 손상의 진행을 억제하는 것처럼 보인다.

도 9는 제24주에 TNF-IR (도 9A) 및 TNF-나이브 (도 9B) 환자에서 vdH-mTSS에 의해 측정된 바와 같은 구조적 손상의 억제의 분석을 제공한다. 10mg/kg →150 mg 및 →75 mg 군은 둘 다 - 개별적으로 또는 합하여 - 시간 경과에 따라 위약과 비교하여 감소된 기준선으로부터의 평균 변화를 나타냈다. 주목할 만하게, 세쿠키누맙은 TNF-나이브 및 TNF-IR PsA 환자 둘 다 (박스표시)에서 구조적 손상의 유의한 억제를 나타낸다. 이것은 또한 표 8에 제시된다. 본 발명자들이 알기로는, 세쿠키누맙은 이전에 TNF 알파 길항제로 치료된 PsA 환자 (예를 들어, TNF-IR 환자)에서 구조적 손상의 진행의 억제를 나타내는 최초 생물제제이다. 세쿠키누맙은 또한 병용 MTX 치료와 상관없이 환자에서 구조적 손상의 유의한 억제를 나타낸다 (표 9).

X선 완료자는 기준선, 제16주 또는 제24주 및 제52주에 X선 평가를 받은 환자로 정의되었다. X선 완료자의 수는 10 IV→150 SC 군의 경우 175명 (86.6%), 10 IV→75 SC 군의 경우 169명 (83.7%) 및 위약군의 경우 152명 (75.3%)이었다. 제24주 종점에 선형 외삽을 적용한 환자의 수는 세쿠키누맙 10 IV→150 SC 군에서 55명, 세쿠키누맙 10 IV→75 SC 군에서 40명 및 위약군에서 109명이었다. X선 완료자로부터의 데이터는 최대 1년 동안 세쿠키누맙을 사용한 지속적인 치료 효과를 입증하였다 (도 10). 세쿠키누맙으로 전환시킨 위약 환자의 경우 제24주 (비-반응자에 대한 선형 외삽 포함)와 제52주 (도 10B) 사이에 mTSS의 평균 변화는 위약 기간 (기준선으로부터 제24주 [도 10A])의 경우 0.48과 비교하여 -0.03이었으며, 이는 세쿠키누맙을 사용한 방사선촬영상 질환 진행의 억제를 나타낸다 (도 10).

X선 완료자로부터의 데이터는 보다 높은 비율의 세쿠키누맙 환자가 무작위화로부터 제24주까지 및 제24주로부터 제52주까지 무 진행을 경험하였다는 것을 제시하였다. 10 IV→150 SC 세쿠키누맙 군에서, 82.3%의 환자는 무작위화로부터 제24주까지 무 진행을 나타냈고 85.7%의 환자는 24주로부터 제52주까지 무 진행을 나타냈다. 10 IV→75 SC 세쿠키누맙 군에서 무 진행을 나타낸 환자의 비율은 각각 92.3% 및 85.8%였다. 구조적 진행이 없는 위약-치료 환자의 비율은 세쿠키누맙 치료 후에 75.7% (무작위화 내지 제24주)에서 86.8% (제24주 내지 제52주)로 유의하게 증가하였다 (P<0.05).

여기서 보고된 FUTURE 1 시험의 1-년 결과는 세쿠키누맙을 사용한 항-IL-17A 요법이 PsA 환자에서 방사선촬영상 질환 진행을 억제한다는 것을 입증한다. 제24주에 보인 치료의 방사선촬영상 이익은 최대 1년까지 지속되었고, 선행 항-TNF 치료에 상관없이 관찰되었다. 개선은 또한 병용 메토트렉세이트 요법을 받은 환자에서, 뿐만 아니라 메토트렉세이트-나이브인 환자에서도 나타났다. 위약-치료 환자에서의 관절 구조적 손상의 진행은 세쿠키누맙 치료로의 전환에 의해 억제되었으며, 이는 지연된 치료도 여전히 유익하다는 것 및 세쿠키누맙의 로딩 요법이 이러한 결과를 달성하는데 반드시 요구되지는 않는다는 것을 나타낸다. 게다가, 탐색적 분석은 높은 비율의 세쿠키누맙-치료 환자가 구조적 진행을 경험하지 않았다는 것을 제시하였다.

최근의 체계적 검토는 PsA에서 구조적 손상에 대한 TNF 차단제의 억제 효과를 강조하였다 (Goulabchand et al. (2014) Ann Rheum Dis 73:414-9). 그러나, 일부 환자에서의 항-TNF 치료의 실패, 효능의 손실 및 불내성은 대안적 작용 메카니즘을 사용한 요법에 대한 긴급한 미충족 필요가 존재한다는 것을 의미한다 (Mease et al. (2014) Drugs 74:423-41; Saad et al. (2009) Arthritis Res Ther 11:R52; Fagerli et al. (2013) Ann Rheum Dis 72:1840-4). 이를 위해, 본 연구로부터의 결과는 IL-17A의 선택적 억제가 PsA 환자에 유익하고, 추가의 치료 기회를 제공할 수 있다는 것을 나타낸다.

<표 7> X선 완료자에 대한 F2306 연구에서 제24주로부터 제52주까지의 총 샤프 점수 (mTSS) 변화. 제24주로부터의 변화 = 평가가능한 사례에서 기준선으로부터 제52주까지의 변화 마이너스 선형 외삽이 있는 기준선으로부터 제24주까지의 변화.

<표 8> TNF 알파 스테이터스에 의한 제24주에서의 총 샤프 점수 (mTSS).

<표 9> 병용 MTX에 의한 제24주에서의 총 샤프 점수 (mTSS)

실시예 5: 임상 시험 CAIN457F2312 (FUTURE 2): 세쿠키누맙은 피하 투여 요법을 사용하는 3상 무작위화, 다중기관, 이중-맹검, 위약-대조 연구에서 활성 PsA를 개선시킨다: 제24주 결과

목적은 활성 PsA 환자에서의 무작위화, 이중-맹검, 위약 (PBO)-대조 3상 연구인 FUTURE 2 (NCT01752634)에서 세쿠키누맙을 사용한 s.c. 로딩 및 유지 투여의 효능 및 안전성을 평가하는 것이었다.

397명의 활성 PsA 성인을 기준선 (제0주), 제1주, 제2주, 제3주, 제4주에 및 이어서 이후 4주마다 s.c. 세쿠키누맙 (300, 150 또는 75 mg) 또는 PBO에 무작위화하였다. 무작위화는 항-TNF 요법에 대한 선행 노출에 의해 계층화하였다. 1차 종점은 제24주에서의 ACR20 반응이었다. 2차 종점은 PASI 75/90, C-반응성 단백질을 사용하는 질환 활성 점수 28 (DAS28-CRP), 단축 서식-36 신체 요소 요약 (SF-36 PCS), 건강 평가 설문지-장애 지수 (HAQ-DI), ACR50, 지염 및 골부착부염을 포함하였다. 1차 및 2차 종점은 다중도에 대해 조정하기 위한 계층적 시험 분석에 포함되었다.

제24주에, ACR20 반응은 PBO보다 세쿠키누맙 300, 150 및 75 mg에서 유의하게 더 컸다: 각각 54.0%, 51.0% 및 29.3% vs. 15.3% (세쿠키누맙 300 및 150 mg의 경우 P < 0.0001; 75 mg의 경우 P < 0.05 vs PBO). 세쿠키누맙 300 및 150 mg은 또한 PASI 75/90 점수 및 DAS-28 CRP에서 PBO에 비해 유의한 개선을 포함하여, 2차 종점을 개선시켰다 (표 10). 치료-발현성 AE의 노출-조정된 비율 (세쿠키누맙에 대한 최대 노출: 372일)은 각각 세쿠키누맙 (합함) 및 위약-치료 대상체에서 100명 환자-년당 222.2 및 309.3건의 사례였다. 심각한 AE의 각 비율은 7.8 및 8.8건이었다.

세쿠키누맙 300 및 150 mg s.c.는 PsA의 징후 및 증상의 임상적으로 유의한 개선을 입증하였다. 세쿠키누맙의 안전성 프로파일은 이전에 보고된 것과 일치하였다.

<표 10> FUTURE 2 선택된 24-주 효능 결과의 요약

SEQUENCE LISTING <110> Novartis AG Mpofu, Shephard Richards, Hanno Ligozio, Gregory <120> USE OF IL-17 ANTAGONISTS TO INHIBIT THE PROGRESSION OF STRUCTURAL DAMAGE IN PSORIATIC ARTHRITIS PATIENTS <130> 56451 FF <140> Herewith <141> Herewith <150> 62/048,512 <151> 2014-09-10 <160> 15 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> CDR1 = hypervariable region 1 of heavy chain of AIN457 <400> 1 Asn Tyr Trp Met Asn 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> CDR2 = hypervariable region 2 of heavy chain of AIN457 <400> 2 Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 18 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> CDR3 = hypervariable region 3 of heavy chain of AIN457 <400> 3 Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp Tyr Phe 1 5 10 15 Asp Leu <210> 4 <211> 12 <212> PRT <213> ARTIFICIAL <220> <223> CDR1' = hypervariable region 1 of light chain of AIN457 <400> 4 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser 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acc atc tcc aga gac aac gcc aag aac tca ctg tat 240 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 ctg caa atg aac agc ctg aga gtc gag gac acg gct gtg tat tac tgt 288 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gtg agg gac tat tac gat att ttg acc gat tat tac atc cac tat tgg 336 Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Tyr Tyr Ile His Tyr Trp 100 105 110 tac ttc gat ctc tgg ggc cgt ggc acc ctg gtc act gtc tcc tca 381 Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 8 <211> 127 <212> PRT <213> HOMO SAPIENS <400> 8 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Gly Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 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Claims (1)

1. 용도.

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