KR20230160906A - NR2B의 신규 시클로펜타[c]피롤 음성 알로스테릭 조정제 - Google Patents

NR2B의 신규 시클로펜타[c]피롤 음성 알로스테릭 조정제 Download PDF

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KR20230160906A
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케빈 매튜 가디니어
마크 패트릭 힐리
키스 젠자
유에 판
케이트 야핑 왕
판 양
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노파르티스 아게
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Abstract

본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
Figure pct00258
;
본 개시내용의 화합물을 제조하는 방법, 및 그의 치료 용도를 제공한다. 본 개시내용은 약리학적 활성제 및 제약 조성물의 조합물을 추가로 제공한다.

Description

NR2B의 신규 시클로펜타[c]피롤 음성 알로스테릭 조정제
본 개시내용은 NR1/NR2B 수용체의 활성을 선택적으로 조정하는 화합물에 관한 것이다.
NMDA 수용체는 틀림없이 인간 뇌에서 중요한 신호전달 메카니즘이다. 뇌는 인간이 기능하도록 하는 복잡한 배열의 정보를 처리하고, 과거로부터의 정보를 저장하고, 현재의 상황에서 이 정보를 분석하여 미래에 대응하고 계획한다. 이러한 믿을 수 없을 정도로 복잡한 계산은 (인간 뇌에서 약 60조로 추정되는) 신경 세포 간의 소통을 위한 마디인 시냅스의 강도의 거듭되는 조정에 의해 분자 수준에서 매개된다.
글루타메이트는 뇌에서의 주요 흥분성 신경전달물질이며, 이들 시냅스의 80%에서 이용된다. NMDA 수용체는 글루타메이트를 사용하여 시냅스 전달을 매개하는 3가지 부류 중 하나이다. NMDA 수용체는 시냅스의 강도를 조절하는 데, 즉 시냅스 가소성을 조절하는 데 결정적인 역할을 한다. 따라서, NMDA 수용체는 뇌 기능, 특히 학습 및 기억의 인지 기능의 분자 코어에 존재한다. 이러한 사실은 광범위한 신경정신 질환 및 인지 기능장애를 치료하기 위해 신규 약물을 사용하여 NMDA 수용체 기능을 조정하는 것의 엄청난 치료 유용성의 기저를 이룬다.
NMDA 수용체 기능의 분자적 기초는 점점 더 잘 이해되고 있다. NMDA 수용체는 4개의 단백질 서브유닛, 2개의 NR1 서브유닛 및 2개의 NR2 서브유닛으로 구성된다. 단일 유전자로부터 유래된 NR1 서브유닛은 뇌 도처에 편재되어 발현되고, 모든 NMDA 수용체에 공통적이다. 그러나, 4개의 상이한 NR2 서브유닛인 NR2A-D는 상이한 뇌 영역에서 및 특정 영역 내의 별개의 뉴런 집단에 의해 차별적으로 발현되는 별개의 유전자들로부터 유래된다. 또한, 개별 뉴런은 1개 초과의 NR2 서브유닛을 발현할 수 있고, 이러한 뉴런에 의해 발현된 개별 NMDA 수용체는 2개의 동일한 NR2 서브유닛 (예를 들어, 2개의 NR2B 서브유닛) 또는 2개의 상이한 서브유닛 (1개의 NR2A 및 1개의 NR2B 서브유닛)을 함유할 수 있다. 따라서, 1개의 NR2 서브유닛의 활성을 선택적으로 조정하는 약물은 표적화된 서브유닛 중 2개, 또는 표적화된 서브유닛 중 1개만을 발현하는 수용체에서 그렇게 할 수 있다. 따라서, NR1/NR2B 수용체와 관련된 질환에 대한 새로운 치료법이 필요하다.
본 개시내용의 다양한 실시양태가 본원에 기재된다.
특정 측면 내에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
Figure pct00001
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 추가로 2개의 NR2B 서브유닛 또는 1개의 다른 NR2 서브유닛과 조합된 1개의 NR2B 서브유닛을 함유하는 수용체 (즉, NR2A/NR2B, NR2B/NR2C 또는 NR2B/NR2D 수용체)를 포괄하는, NR2B 서브유닛을 함유하는 NMDA 수용체의 활성을 선택적으로 조정하는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 NR2B-함유 NMDA 수용체의 활성을 감소시킬 수 있다. 본 개시내용은 또한 이러한 화합물의 치료 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 화합물의 투여를 포함하는 요법, 특히 파킨슨병, 헌팅톤병, 레트 증후군, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 발작 장애, 자폐증, 자폐증 스펙트럼 장애, 유약 X 증후군, 결절성 경화증, 다운 증후군, 통증, 편두통, 이명, 양극성 장애, 강박 장애, 불안 장애, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 코카인 사용 장애, 주요 우울 장애, 불응성 또는 치료 저항성 우울증 또는 자살경향성의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
따라서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00002
여기서
R1은 C3-8 시클로알킬, 3 내지 7원 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R2는 OH, CN, 할로겐, OR6, SH, SR6, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, NH2, NHR6, 히드록시C1-6 알킬, N(R6)(R6'), NHS(O)2R6, 또는 NHCOR6이고, 여기서 R2는 파라 위치에 있을 경우 OH는 아니거나;
또는 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 조합되어 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R3은 H, O 또는 OH이고;
R4는 H 또는 OH이고;
R5는 할로겐, OH, C1-6 알킬, OR6, CN, NH2, NHR6, N(R6)(R6'), SH, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NHR6, SO2N(R6)(R6'), CONH2, CONHR6, 또는 CON(R6)(R6')이고;
각각의 R6 및 R6'은 독립적으로 H, O-C1-6 알킬, C1-6 알킬, 및 할로C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 N 또는 CRx이고;
각각의 Rx는 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
한 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00003
여기서
R1은 C3-8 시클로알킬, 3 내지 7원 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R2는 OH, CN, 할로겐, OR6, SH, SR6, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, NH2, NHR6, 히드록시C1-6 알킬, N(R6)(R6'), NHS(O)2R6, 또는 NHCOR6이고;
R3은 H, O 또는 OH이고;
R4는 H 또는 OH이고;
R5는 할로겐, OH, C1-6 알킬, OR6, CN, NH2, NHR6, N(R6)(R6'), SH, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NHR6, SO2N(R6)(R6'), CONH2, CONHR6, 또는 CON(R6)(R6')이고;
각각의 R6 및 R6'은 독립적으로 H, O-C1-6 알킬, C1-6 알킬, 및 할로C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 N 또는 CRx이고;
V는 카르보닐, CH 또는 N이고;
U는 O, S, CRx 또는 CRxRx이고;
각각의 Rx는 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이고;
각각의 W는 독립적으로 O, CH, 또는 CH2이고;
----는 임의적인 이중 결합이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00004
여기서
R2는 OH, CN, 할로겐, OR6, SH, SR6, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, NH2, NHR6, 히드록시C1-6 알킬, N(R6)(R6'), NHS(O)2R6, NHCOR6이고;
R3은 H, O 또는 OH이고;
R4는 H 또는 OH이고;
R5는 할로겐, OH, C1-6 알킬, OR6, CN, NH2, NHR6, N(R6)(R6'), SH, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NHR6, SO2N(R6)(R6'), CONH2, CONHR6, 및 CON(R6)(R6')이고;
각각의 R6 및 R6'은 독립적으로 H, O-C1-6 알킬, C1-6 알킬, 및 할로C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 N 또는 CRx이고;
V는 카르보닐, CH 또는 N이고;
U는 O, S, CRx 또는 CRxRx이고;
각각의 Rx는 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이고;
각각의 W는 독립적으로 O, CH, 또는 CH2이고;
----는 임의적인 이중 결합이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00005
여기서
R2는 할로겐이고;
R3은 H 또는 OH이고;
R4는 H 또는 OH이고;
R5는 할로겐이고;
B는 N 또는 CH이고;
V는 카르보닐, CH 또는 N이고;
U는 O, S, CRx 또는 CRxRx이고;
각각의 Rx는 독립적으로 H, C1-3 알킬, 또는 할로겐이고;
각각의 W는 독립적으로 O, CH, 또는 CH2이고;
----는 임의적인 이중 결합이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00006
또 다른 실시양태는 하기 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00007
또 다른 실시양태는 하기 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00008
또 다른 실시양태는 하기 화학식 IVd의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00009
또 다른 실시양태는 하기 화학식 IVe의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00010
또 다른 실시양태는 하기 화학식 IVf의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00011
또 다른 실시양태는 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Va의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Vb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Vc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Vd의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ve의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Vf의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00018
또 다른 실시양태에서, U는 CRxRx이고, W는 CH2이다.
또 다른 실시양태에서, U는 CRxRx이고, W는 CH2이고, m은 1이다.
또 다른 실시양태에서, U는 CRxRx이고, W는 CH2이고, m은 2이다.
또 다른 실시양태에서, U는 CRx이고, W는 CH이고, m은 1이다.
또 다른 실시양태에서, U는 CRxRx이고, W는 O이고, m은 1이다.
또 다른 실시양태에서, U는 CRxRx이고, 1개의 W는 O이고, 1개의 W는 CH2이고, m은 2이다.
또 다른 실시양태에서, U는 CRxRx이고, m은 0이다.
또 다른 실시양태에서, U는 O이고, W는 CH2이다.
또 다른 실시양태에서, U는 O이고, W는 CH2이고, m은 1이다.
또 다른 실시양태에서, U는 O이고, W는 CH2이고, m은 2이다.
또 다른 실시양태에서, U는 O이고, m은 0이다.
또 다른 실시양태에서, U는 S이고, W는 CH2이고, m은 1이다.
또 다른 실시양태에서, U는 S이고, m은 0이다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00019
여기서
R3은 H 또는 OH이고;
R4는 H 또는 OH이고;
R5는 할로겐이고;
V는 CH 또는 N이고;
B는 N 또는 CH이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 VIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00020
또 다른 실시양태에서, 화학식 VIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00021
또 다른 실시양태에서, 화학식 VIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00022
또 다른 실시양태에서, 화학식 VId의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00023
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIIe의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00024
또 다른 실시양태에서, 화학식 VIf의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00025
또 다른 실시양태에서, R2 또는 R5는 F이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 H이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 OH이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 H이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 OH이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 CN, 할로겐, OR6, SH, SR6, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 또는 히드록시C1-6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 또는 히드록시C1-6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 할로겐, C1-6 알킬, 또는 할로C1-6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R5는 할로겐, OH, C1-6 알킬, OR6, CN, SH 또는 SR6이다.
또 다른 실시양태에서, R5는 할로겐, OH, C1-6 알킬, 또는 OR6이다.
또 다른 실시양태에서, R5는 할로겐, OH 또는 C1-6 알킬이다.
구체적 화합물은 하기를 포함한다:
6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
5-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)인돌린-2-온;
5-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)인돌린-2-온;
5-((R)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)인돌린-2-온;
5-((S)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)인돌린-2-온;
5-((R)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)인돌린-2-온;
5-((S)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)인돌린-2-온;
6-((R)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((S)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((R)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((S)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
8-플루오로-6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
8-플루오로-6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
8-플루오로-6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
8-플루오로-6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
7-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온;
7-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온;
6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
5-플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
5-플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
7-플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
7-플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
7-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-4,5-디히드로벤조[d][1,3]옥사제핀-2(1H)-온;
7-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-4,5-디히드로벤조[d][1,3]옥사제핀-2(1H)-온;
5-플루오로-7-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
5-플루오로-7-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-온;
6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-온;
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-온;
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-온;
8-플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-온;
8-플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-온;
6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온;
6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온;
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온;
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온;
하기의 혼합물:
(S)-3,8-디플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(S)-3,8-디플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(R)-3,8-디플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(R)-3,8-디플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
3,8-디플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
3,8-디플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-((R)-2-히드록시-2-(1H-인다졸-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올;
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-((S)-2-히드록시-2-(1H-인다졸-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올;
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-((R)-2-히드록시-2-(1H-인다졸-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올;
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-((R)-2-히드록시-2-(1H-인다졸-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올;
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(4-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(4-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(4-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(4-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(3-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(3-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(3-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(3-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,3-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,3-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,3-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,3-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,5-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,5-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,5-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,5-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,6-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,6-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,6-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,6-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
8-플루오로-6-((R)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a,4-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
8-플루오로-6-((S)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a,4-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
9-플루오로-7-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온;
9-플루오로-7-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온;
8-플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
8-플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
9-플루오로-7-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,5-디히드로벤조[e][1,4]옥사제핀-2(3H)-온;
9-플루오로-7-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,5-디히드로벤조[e][1,4]옥사제핀-2(3H)-온;
8-플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
8-플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
5-플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
5-플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
8-플루오로-6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
8-플루오로-6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
7-플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
7-플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
5,8-디플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
5,8-디플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
7,8-디플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
7,8-디플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
4-플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온;
4-플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온;
7-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온;
7-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온;
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-2-((R)-2-히드록시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a,4(1H)-디올; 및
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-2-((S)-2-히드록시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a,4(1H)-디올 또는 그의 제약상 허용되는 염.
한 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이다.
또 다른 실시양태는 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 발작 장애, 자폐증, 자폐증 스펙트럼 장애, 유약 X 증후군, 결절성 경화증, 다운 증후군, 양극성 장애, 강박 장애, 불안 장애, 주요 우울 장애, 불응성 또는 치료 저항성 우울증 또는 자살경향성의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법이다.
또 다른 실시양태는 외상후 스트레스 장애 (PTSD)의 치료 방법이다.
또 다른 실시양태는 코카인 사용 장애의 치료 방법이다.
또 다른 실시양태는 통증 및 편두통의 치료 방법이다.
또 다른 실시양태는 레트 증후군의 치료 방법이다.
또 다른 실시양태는 이명의 치료 방법이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 개시내용의 화합물들" 또는 "본 개시내용의 화합물"은 화학식 (I)의 화합물, 그의 하위화학식, 및 예시된 화합물, 및 그의 염, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 회전이성질체, 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함), 뿐만 아니라 본래 형성된 모이어티를 지칭한다.
정의
본원에 사용된 용어 "할로겐", "할라이드" 또는 대안적으로 "할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-6 알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-4 알킬"은 이에 따라 해석되어야 한다. C1-6 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸 및 1,1-디메틸에틸 (t-부틸)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C3-8 시클로알킬"은 탄소 및 수소만을 함유하고 3 내지 8개의 고리 원자를 가지며 포화 또는 부분 불포화일 수 있는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 라디칼을 지칭한다. C3-8 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸에닐, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "히드록시C1-6 알킬"은 C1-6 알킬 라디칼의 수소 원자 중 1개가 OH에 의해 대체된, 상기 정의된 바와 같은 C1-6 알킬 라디칼을 지칭한다. 히드록시C1-6 알킬의 예는 히드록시-메틸, 2-히드록시-에틸, 2-히드록시-프로필, 3-히드록시-프로필 및 5-히드록시-펜틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로C1-6 알킬"은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-6 알킬 라디칼을 지칭한다. 할로C1-6 알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,3-디브로모프로판-2-일, 3-브로모-2-플루오로프로필 및 1,4,4-트리플루오로부탄-2-일을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 방향족 탄화수소 고리계를 지칭한다. 아릴 기는 모노시클릭 고리계 또는 비시클릭 고리계이다. 모노시클릭 아릴 고리는 페닐을 지칭한다. 비시클릭 아릴 고리는 나프틸을 지칭한다. 아릴 기는 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 지칭한다. 헤테로시클릭 고리계는 방향족이 아니다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로시클릭은 탄소 원자가 산화되어 시클릭 케톤 또는 락탐 기를 형성하는 고리계를 포함한다. 헤테로시클릭은 또한 황 원자가 산화되어 SO 또는 SO2를 형성하는 고리계를 포함한다. 헤테로시클릭 기는 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 모노시클릭, 스피로, 또는 융합 또는 가교된 비시클릭 고리계이다. 모노시클릭 헤테로시클릭은 달리 정의되지 않는 한 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는다. 모노시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 옥사티올라닐, 디티올라닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디티아닐, 옥사티아닐, 티오모르폴리닐 등을 포함한다. 융합된 헤테로시클릭 고리계는 8 내지 11개의 고리 원자를 갖고, 헤테로시클릭 고리가 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴 고리에 융합된 기를 포함한다. 융합된 헤테로시클릭 고리의 예는 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-오닐, 인돌린-2-오닐, 퀴놀린-2(1H)-오닐, 1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-오닐, 4,5-디히드로벤조[d][1,3]옥사제핀-2(1H)-오닐, 1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-오닐, 벤조[d]티아졸-2(3H)-오닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 1H-인다졸릴, 1H-인돌릴 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리계를 지칭한다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 기는 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기는 모노시클릭 고리계이거나 또는 융합된 비시클릭 고리계이다. 모노시클릭 헤테로아릴 고리는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 헤테로아릴 고리는 8 내지 10개의 구성원 원자를 갖는다. 헤테로아릴은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐, 푸라자닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트라지닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 인도닐, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐 및 나프티리디닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 수에 따라, 가능한 입체이성질체 중 하나의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 입체이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 개시내용은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 비롯한 모든 이러한 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 입체이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 개시내용의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 개시내용의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 많은 경우에, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 칼럼 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트 염 형태의 본 개시내용의 화합물을 제공한다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소는, 예를 들어 수소의 동위원소를 포함한다.
예를 들어, 화학식 (IV)는 화학식 (IVg)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 나타낸 바와 같이 중수소화된다:
Figure pct00026
여기서 R5, R2, 및 n은 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, RD1 내지 RD17은 독립적으로 H 또는 D이고, R3, R4는 독립적으로 H, D, 또는 OH이고; V는 카르보닐, CH, CD, 또는 N이고; U는 O, S, CRx, CRxRx이고; 각각의 Rx는 독립적으로 H, D, C1-3 알킬, 또는 할로겐이고; 각각의 W는 독립적으로 O, CH, CD, CH2 또는 CD2이고; B는 N, CH, 또는 CD이다.
추가로, 특정 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)의 혼입은 더 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소 또는 내약성 또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 본 개시내용의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 개시내용의 화합물에서의 치환기가 중수소인 것으로 표시되는 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다. 용어 "동위원소 농축 계수"는 중수소에 대해 기재된 바와 동일한 방식으로 임의의 동위원소에 적용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 다른 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I를 포함한다. 따라서, 본 개시내용은, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C, 또는 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 것들을 비롯한 임의의 상기 언급된 동위원소 중 1종 이상을 포함하는 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태의, 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체와 함께, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 제약 조성물의 제조 또는 사용에 유용한 물질을 지칭하며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 예를 들어 적합한 희석제, 용매, 분산 매질, 계면활성제, 산화방지제, 보존제, 등장화제, 완충제, 유화제, 흡수 지연제, 염, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 염료, 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070] 참조).
본 개시내용의 화합물의 용어 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소, 수용체, 이온 채널 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 개시내용의 화합물의 양을 지칭한다. 한 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) NR2B 수용체에 의해 매개되거나, 또는 (ii) NR2B 수용체 활성과 연관되거나, 또는 (iii) NR2B 수용체의 활성 (정상적 또는 비정상적)을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 예방 및/또는 개선시키는 데 효과적이거나; 또는 (2) NR2B 수용체의 활성을 감소 또는 억제하는 데 효과적이거나; 또는 (3) NR2B 수용체의 발현을 감소 또는 억제하는 데 효과적인 본 개시내용의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에 NR2B 수용체의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는 데 효과적이거나; 또는 NR2B 수용체의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는 데 효과적인 본 개시내용의 화합물의 양을 지칭한다. NR2B 수용체에 대한 상기 실시양태에서 예시된 바와 같은 용어 "치료 유효량"의 의미는 또한 임의의 다른 관련 단백질/펩티드/효소/수용체/이온 채널, 예컨대 NMDA 수용체 등에 동일한 의미로 적용된다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 개, 토끼, 기니 피그, 돼지, 래트 및 마우스를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 상당한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 완화 또는 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발생의 둔화 또는 정지); 또는 환자에게 인식가능하지 않을 수 있는 것들을 포함한, 질환 또는 장애와 연관된 적어도 1종의 물리적 파라미터 또는 바이오마커의 완화 또는 개선을 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 질환 또는 장애의 예방적 치료; 또는 질환 또는 장애의 발병 또는 진행의 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 이익을 얻을 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 본 개시내용의 문맥에서 (특히 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어는 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 어휘 (예를 들어 "예컨대")의 사용은 단지 본 개시내용을 보다 잘 예시하도록 의도되며, 달리 청구된 본 개시내용의 범주에 대한 제한을 제기하지 않는다.
본 개시내용의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 적어도 50% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95% 거울상이성질체 과잉률 또는 적어도 99% 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 본 개시내용의 화합물은 가능한 입체이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 입체이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.
입체이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해 본 개시내용의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하는 데 사용될 수 있다. 본 개시내용의 라세미 화합물 또는 라세미 중간체는 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
본 개시내용은 본 발명의 방법의 임의의 변형을 추가로 포함하며, 여기서 그의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체가 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 물질의 형태로 사용된다. 본 개시내용의 화합물 및 중간체는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
제약 조성물
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 적어도 2종의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 본원에 기재된 것들을 포함한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 (예를 들어 주사, 주입, 경피 또는 국소 투여에 의함), 및 직장 투여를 위해 제제화될 수 있다. 국소 투여는 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 본 개시내용의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로, 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다. 전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 하기 중 하나 이상과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우 또한
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 바람직한 경우,
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
사용 방법
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 개시내용의 화합물은, 예를 들어 다음 섹션에 제공된 바와 같은 시험관내 및 생체내 시험에서 나타난 바와 같이, 예를 들어 NR2B 수용체의 음성 알로스테릭 조정제로서 가치있는 약리학적 특성, 예를 들어 NR2B 수용체 조정 특성을 나타내고, 따라서 요법을 위해 또는 연구 화학물질로서, 예를 들어 도구 화합물로서 사용하기 위해 지시된다.
본 개시내용의 화합물은 파킨슨병, 헌팅톤병, 레트 증후군, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 발작 장애, 자폐증, 자폐증 스펙트럼 장애, 유약 X 증후군, 결절성 경화증, 다운 증후군, 통증, 편두통, 이명, 양극성 장애, 강박 장애, 불안 장애, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 코카인 사용 장애, 주요 우울 장애, 불응성 또는 치료 저항성 우울증, 또는 자살경향성으로부터 선택된 적응증의 치료에 유용할 수 있다. 구체적으로 본 개시내용의 화합물은 주요 우울 장애, 불응성 또는 치료 저항성 우울증, 및 자살경향성으로부터 선택된 적응증의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 추가 측면으로서, 본 개시내용은 요법에서의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 NR2B 수용체의 음성 알로스테릭 조정에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택된다.
따라서, 추가 측면으로서, 본 개시내용은 의약의 제조를 위한 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 의약은 NR2B 수용체의 음성 알로스테릭 조정에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료를 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택된다.
본 개시내용의 한 실시양태에서, 파킨슨병, 헌팅톤병, 레트 증후군, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 발작 장애, 자폐증, 자폐증 스펙트럼 장애, 유약 X 증후군, 결절성 경화증, 다운 증후군, 통증, 편두통, 이명, 양극성 장애, 강박 장애, 불안 장애, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 코카인 사용 장애, 주요 우울 장애, 불응성 또는 치료 저항성 우울증, 또는 자살경향성의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 구체적으로, 주요 우울 장애, 불응성 또는 치료 저항성 우울증 또는 자살경향성의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 개시내용의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg, 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물 또는 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료될 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 그의 단리된 기관, 조직 및 표본을 사용한 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 개시내용의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 생체내에서 내부적으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액으로서 또는 수용액으로 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 농도 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg, 또는 약 1-100 mg/kg의 범위일 수 있다.
조합물
"조합물"은 하나의 투여 단위 형태의 고정 조합물, 또는 본 개시내용의 화합물 및 조합 파트너 (예를 들어, "치료제" 또는 "공동-작용제"로도 또한 지칭되는 하기 설명된 바와 같은 또 다른 약물)가 독립적으로 동시에 또는 시간 간격 내에 개별적으로 투여될 수 있는 조합 투여를 지칭하며, 특히 여기서 이들 시간 간격은 조합 파트너가 협동 효과, 예를 들어 상승작용적 효과를 나타내도록 한다. 단일 성분들이 키트에 또는 별도로 패키징될 수 있다. 성분들 (예를 들어, 분말 또는 액체) 중 하나 또는 둘 다가 투여 전에 목적하는 용량으로 재구성 또는 희석될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 조합 파트너를 그를 필요로 하는 단일 대상체 (예를 들어 환자)에게 투여하는 것을 포괄하는 것으로 의도되고, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 1종 초과의 치료제의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 치료제의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 치료제, 예를 들어 본 개시내용의 화합물 및 조합 파트너가 둘 다 단일 개체 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 치료제, 예를 들어 본 개시내용의 화합물 및 조합 파트너가 둘 다 개별 개체로서 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 구체적 시간 제한 없이 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에서 2종의 화합물의 치료 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 치료제의 투여에 적용된다.
본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 작용제와 동일한 제약 조성물로 함께 투여될 수 있다. 치료제는, 예를 들어 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편 또는 핵산이며, 이는 본 개시내용의 화합물과 조합되어 환자에게 투여되는 경우에 치료 활성이거나 또는 치료 활성을 증진시킨다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 본 개시내용의 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 NR2B 수용체의 음성 알로스테릭 조정에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은 본 개시내용의 화합물 및 다른 치료제(들)를 동일한 제약 조성물에 함께 포함하는 조성물, 또는 본 개시내용의 화합물 및 다른 치료제(들)를 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공하며, 이들 중 적어도 1종은 본 개시내용의 화합물을 함유한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 블리스터 팩이다.
본 개시내용의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구 투여를 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 개시내용의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 개시내용의 조합 요법에서, 본 개시내용의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 개시내용의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 제품을 배포하기 전에 (예를 들어 본 개시내용의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 안내 하에); (iii) 예를 들어 본 개시내용의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안 환자 자신에서 조합 요법으로 합해질 수 있다.
따라서, 본 개시내용은 NR2B 수용체의 음성 알로스테릭 조정에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 본 개시내용의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 개시내용은 또한 NR2B 수용체의 음성 알로스테릭 조정에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 본 개시내용의 화합물과 함께 투여된다.
본 개시내용은 또한 NR2B 수용체의 음성 알로스테릭 조정에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물을 제공하며, 여기서 본 개시내용의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 개시내용은 또한 NR2B 수용체의 음성 알로스테릭 조정에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 본 개시내용의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 개시내용은 또한 NR2B 수용체의 음성 알로스테릭 조정에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물을 제공하며, 여기서 본 개시내용의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 개시내용은 또한 NR2B 수용체의 음성 알로스테릭 조정에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 본 개시내용의 화합물과 함께 투여된다.
본 개시내용은 또한 NR2B 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 본 개시내용의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료되었다. 본 개시내용은 또한 NR2B 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어 24시간 내에) 본 개시내용의 화합물로 치료되었다.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 하기로부터 선택된다:
(a) 리튬;
(b) 자극제, 예컨대 암페타민 및 덱스트로암페타민 (아데랄(Adderall)™) 또는 메틸페니데이트 이탈린(methylphenidate italin)™);
(c) 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 (아리셉트(Aricept)™), 리바스티그민 (엑셀론(Exelon)™) 및 갈란타민 (라자다인(Razadyne)™);
(d) 무력감 및 과민성을 위한 항우울제 의약, 예컨대 시탈로프람 (셀렉사(Celexa)™), 플루옥세틴 (프로작(Prozac)™), 파록세인(팍실(Paxil)™), 세르트랄린 (졸로프트(Zoloft)™), 트라조돈 (데시렐(Desyrel)™), 및
트리시클릭 항우울제, 예컨대 아미트립틸린 (엘라빌(Elavil)™);
(e) 불안, 안절부절, 언어적 파탄 행동 및 저항을 위한 불안완화제, 예컨대 로라제팜 (아티반(Ativan)™) 및 옥사제팜 (세락스(Serax)™);
(f) 환각, 망상, 공격, 초조, 적개심 및 비협조를 위한 항정신병 의약, 예컨대 아리피프라졸 (아빌리파이(Abilify)™), 클로자핀 (클로자릴(Clozaril)™), 할로페리돌 (할돌(Haldol)™), 올란자핀 (지프렉사(Zyprexa)™), 퀘티아핀 (세로쿠엘(Seroquel)™), 리스페리돈 (리스페르달(Risperdal)™) 및 지프라시돈(게오돈(Geodon)™);
(g) 기분 안정제, 예컨대 카르바마제핀 (테그레톨(Tegretol)™) 및 디발프로엑스 (데파코트(Depakote)™);
(h) 프레가발린;
(i) 가바펜틴 (뉴론틴(Neurontin)™);
(j) 도파민 효능제, 예컨대 L-DOPA, 프라미펙솔 (미라펙스(Mirapex)™) 및 로피네롤 (레큅(Requip)™);
(k) 진통제, 예컨대 아편제 및 비-아편제;
(k) 카르비도파;
(1) 트립탄, 예컨대 수마트립탄 (이미트렉스(Imitrex)™) 및 졸미트립탄 (조미그(Zomig)™);
(m) 니코틴 알파 - 7 효능제;
(n) mGluR5 길항제;
(o) H3 효능제;
(p) 아밀로이드 요법 백신; 및
(q) 화학요법제.
본 개시내용의 한 실시양태에서, 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 NR2B 조정제 및 상기 언급된 조합 파트너를 포함하는 생성물이 제공된다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 NR2B 조정제 및 상기 언급된 조합 파트너를 포함하는 생성물이 제공된다.
본 개시내용의 한 실시양태에서, NR2B 조정제, 상기 언급된 조합 파트너 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 개시내용의 추가 실시양태에서, NR2B 조정제, 상기 언급된 조합 파트너 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
화합물의 제조
본 개시내용의 화합물은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본원에 기재된 중간체는 하기 반응식 1에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00027
반응식 1에서, 프로파르길아민 1을 벤질 클로로포르메이트로 처리하여 보호된 아민 2를 수득할 수 있고, 이어서 이를 알릴 브로마이드로 알릴화시켜 4를 수득할 수 있다. 이는 파우슨-칸드(Pauson-Khand) 고리화첨가를 거쳐 비시클릭 에논 5를 제공할 수 있다. 이 주요 중간체는 브리지헤드 위치에서 산화되어 시스-융합된 알콜 6을 제공할 수 있고, 이는 상대 입체화학의 제어 하에 디올 7로 환원될 수 있다. 페놀 예컨대 8 (여기서 R5 및 n은 청구범위에 정의된 바와 같음)과의 미츠노부 반응은 입체화학의 반전으로 진행되어, 에테르 예컨대 9의 목적하는 모든-시스 배위를 생성하고, 이는 수소화에 의해 탈보호되어 유리 아민 예컨대 10 (여기서 R4는 H임)을 생성할 수 있다. 대안적으로, 5를 먼저 루체(Luche) 조건 하에 알릴 알콜 11로 환원시킬 수 있다. 페놀 예컨대 8과의 미츠노부-유형 반응은 이제 올레핀 예컨대 12를 제공하며, 이는 사산화오스뮴을 사용한 디히드록실화에 적용되어 디올 예컨대 13을 제공할 수 있다. 상기와 같이, 보호기의 수소화는 유리 아민, 예컨대 10 (여기서 R4는 OH임)을 제공할 수 있다. 이는 라세미 혼합물로서 사용될 수 있거나, 또는 중간체 7 또는 13이 그의 거울상이성질체로 키랄 분리될 수 있으며, 이는 나머지 순서를 통해 개별적으로 사용될 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 하기 반응식 2에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00028
반응식 2에서, 비시클릭 화합물, 예컨대 14 (여기서 R2, B, U, V, W, m 및 n은 청구범위에 정의된 바와 같음)는 상업적으로 입수가능하거나 또는 개별 절차에 기재된 바와 같은 표준 화학적 변환을 통해 제조될 수 있다. 많은 경우에, 이들은 클로로아세틸 클로라이드 및 루이스 산, 예컨대 염화알루미늄을 사용한 프리델-크라프트 아실화를 통해 α-할로케톤, 예컨대 15로 직접 전환될 수 있다. 대안적으로, 14를 브로민화 시약 예컨대 N-브로모숙신이미드로 처리하여 브로마이드 예컨대 16을 수득할 수 있고, 이를 트리부틸 (1-에톡시비닐)스탄난 및 팔라듐 촉매와의 스틸 커플링에 의해 케톤 예컨대 17로 직접 전환시키거나, 또는 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 포타슘 비닐트리플루오로보레이트와의 스즈키-미야우라 커플링으로 이루어진 2 단계 공정을 통해 올레핀 예컨대 18을 수득한 다음, 바커-유형 산화에 의해 17을 수득할 수 있다. 이를 할로겐화제, 예컨대 벤질트리메틸암모늄 디클로로아이오데이트 또는 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드로 처리하여 α-할로케톤, 예컨대 15를 형성할 수 있다. 이는 염기 예컨대 탄산칼륨 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 아민 예컨대 10 (여기서 R4, R5, 및 n은 청구범위에 정의된 바와 같음)을 사용한 친핵성 치환을 거쳐 케톤 예컨대 19를 생성할 수 있다. 이를 키랄 촉매 예컨대 RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN]의 존재 하에 포름산 및 트리에틸아민으로 환원시켜 높은 수준의 부분입체선택성을 갖는 실시예 예컨대 20을 제공할 수 있다. 대안적으로, 환원제 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용하여 실시예 예컨대 20을 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공할 수 있으며, 이는 키랄 크로마토그래피에 의해 단일 부분입체이성질체로 분리될 수 있다.
대안적으로, 화합물은 하기 반응식 3에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00029
반응식 3에서, 7의 Cbz 보호기를 수소화에 의해 제거하여 유리 아민 21을 수득할 수 있고, 이를 α-할로케톤 예컨대 15 (여기서 R2, B, U, V, W, m 및 n은 청구범위에 정의된 바와 같음)와 반응시켜 케톤 예컨대 22를 수득할 수 있다. 이는 페놀 예컨대 8 (여기서 R5 및 n은 청구범위에 정의된 바와 같음)과의 미츠노부 반응을 겪어 케톤 예컨대 23을 형성할 수 있다. 이를 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 실시예, 예컨대 24를 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공할 수 있고, 이를 키랄 크로마토그래피에 의해 단일 부분입체이성질체로 분리할 수 있다.
대안적으로, 화합물은 하기 반응식 4에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00030
반응식 4에서, 올레핀 예컨대 18 (여기서 R2, B, U, V, W, m 및 n은 청구범위에 정의된 바와 같음)을 N-브로모숙신이미드 및 물로 처리하여 브로모히드린 예컨대 25를 제공할 수 있다. 이는 염기 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 아민 예컨대 10 (여기서 R4, R5 및 n은 청구범위에 정의된 바와 같음)을 사용한 친핵성 치환을 겪어 실시예 예컨대 20을 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공할 수 있으며, 이는 키랄 크로마토그래피에 의해 단일 부분입체이성질체로 분리될 수 있다.
대안적으로, 화합물은 하기 반응식 5에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00031
반응식 5에서, 알콜 예컨대 25 (여기서 R2, B, U, V, W, m 및 n은 청구범위에 정의된 바와 같음)를 염기 예컨대 이미다졸의 존재 하에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 사용하여 보호하여 실릴 에테르 예컨대 26을 제공할 수 있다. 이는 염기 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 아민 예컨대 10 (여기서 R4, R5 및 n은 청구범위에 정의된 바와 같음)을 사용한 친핵성 치환을 거쳐 중간체 예컨대 27을 제공할 수 있다. 이를 알콜성 용매, 예컨대 메탄올 중에서 산, 예컨대 염산을 사용하여, 또는 플루오라이드 공급원, 예컨대 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드로 탈보호시켜 실시예, 예컨대 20을 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공할 수 있고, 이를 키랄 크로마토그래피에 의해 단일 부분입체이성질체로 분리할 수 있다.
대안적으로, 화합물은 하기 반응식 6에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 6
Figure pct00032
반응식 6에서, 헤테로사이클, 예컨대 28 (여기서 R2, B, V 및 n은 청구범위에 정의된 바와 같음)을 염기, 예컨대 수소화나트륨 및 토실 클로라이드로 처리하여 토실 보호된 헤테로사이클 29를 제공할 수 있다. 이는 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 포타슘 비닐트리플루오로보레이트와의 스즈키-미야우라 커플링을 겪어 올레핀 예컨대 30을 수득할 수 있고, 이어서 이를 N-브로모숙신이미드, 물, 및 산 예컨대 아세트산을 사용하여 에폭시드 예컨대 31로 전환시키고, 이어서 염기 예컨대 탄산나트륨으로 처리할 수 있다. 31의 에폭시드를 아민 예컨대 10 (여기서 R4, R5 및 n은 청구범위에 정의된 바와 같음)에 의한 친핵성 공격을 통해 개방하여 아미노-알콜 예컨대 32를 제공할 수 있다. 이어서 토실 기를 염기, 예컨대 수산화나트륨을 사용하여 제거하여 실시예, 예컨대 33을 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공할 수 있고, 이를 키랄 크로마토그래피에 의해 단일 부분입체이성질체로 분리할 수 있다.
중간체 및 실시예
하기 실시예는 본 개시내용을 예시하도록 의도되며, 그에 대한 제한으로 해석되어서는 안된다.
많은 실시예를 2 또는 4종의 입체이성질체의 혼합물로서 제조한 다음, 단일 이성질체로 분리하고, 이를 하기 생물학적 데이터 섹션에 기재된 NR2B 래트 피질 뉴런 칼슘 유입 검정에서 개별적으로 시험하였다. 그러나, 모든 거울상이성질체의 입체화학이 결정되지는 않았다. 실시예 1A의 입체화학은 단결정 X선 결정학에 의해 하기 도시된 바와 같은 6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온인 것으로 결정되었다.
Figure pct00033
이러한 결정 구조, 구조-활성 관계 분석, 화학적 상관관계, 및 WO 2016/049165 A1의 지식으로부터 모든 실시예에서 헥사히드로시클로펜타[c]피롤 코어의 (3aS,5S,6aR) 배위 [또는 R4가 OH인 경우 (3aS,4S,5S,6aR) 배위]가 (3aR,5R,6aS) 배위 [또는 R4가 OH인 경우 (3aR,4R,5R,6aS) 배위]보다 더 활성인 것으로 가정된다. (3aS,5S,6aR) [또는 (3aS,4S,5S,6aR)] 배위가 보다 활성인 배위임을 시사하는 강력한 증거가 존재하지만, (3aR,5R,6aS) [또는 (3aR,4R,5R,6aS)] 배위가 일부 실시예에서 보다 활성인 배위일 수 있을 가능성이 여전히 존재한다.
각각의 실시예의 입체화학이 완전히 결정되지 않은 일련의 실시예 내에서, 가능한 명칭 및 화학 구조가 그의 구조적 배향에 따라 열거되어 있다. 일반적으로, (3aS,5S,6aR) [또는 (3aS,4S,5S,6aR)] 코어를 함유하는 화합물은 (3aR,5R,6aS) [또는 (3aR,4R,5R,6aS)] 코어를 함유하는 화합물 앞에 열거되었고, 벤질계 알콜이 R 배위 (도시된 바와 같이 "상향" 배향)인 화합물은 벤질계 알콜이 S 배위 (도시된 바와 같이 "하향" 배향)인 화합물 앞에 열거되었다. 이 순서는 그 세트의 실시예 내의 A/B 또는 A/B/C/D 순서에 반드시 상응하지는 않는다 (A/B 또는 A/B/C/D 순서는 일반적으로 화합물이 키랄 분리로부터 수득된 순서를 지칭함).
예시를 위해, 실시예 5A/5B/5C/5D의 세트 내에서, 4개의 가능한 명칭 및 화학 구조가 하기와 같이 열거된다:
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00034
이 경우에, NR2B 래트 피질 뉴런 칼슘 유입 검정에서 실시예 5C 및 5D가 실시예 5A 및 5B보다 더 강력하고, 따라서 (3aS,5S,6aR) 코어를 함유할 가능성이 있고, 도시된 상위 2개의 구조에 상응하지만, 4개의 가능한 명칭 및 구조는 여전히 실시예 전반에 걸쳐 사용된 순서화 시스템에 따라 이 순서로 열거된다.
약어
사용된 약어는 관련 기술분야에 통상적인 것들 또는 하기이다:
일반적 절차
제조 경로가 기재되지 않은 경우에, 물질은 상업적으로 입수가능하다. 달리 언급되지 않는 한, 상업적 시약을 추가 정제 없이 사용하였다. 실온 (RT)은 대략 20-25℃이다. 1H NMR을 300 MHz 배리안, 400 MHz 배리안 또는 400 MHz 브루커 NMR 기기 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대한 백만분율 (ppm)로서 보고하고, 커플링 상수 (J)는 헤르츠 단위로 보고한다. 다중도에 대한 약어는 다음과 같다: s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, dd=이중선의 이중선, dt=삼중선의 이중선, br=넓음.
LCMS 방법 A:
기기: 워터스 액퀴티 UPLC, 포토다이오드 어레이 검출기; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 2.1 x 30 mm; 2분 실행 시간, 0에서 0.1분까지 2% 용매 B, 0.1에서 1.8분까지 2 → 98% 용매 B, 0.2분 동안 2% 용매 B. 용매: 용매 A = 물 중 0.1% 포름산 (v/v), 용매 B = 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (v/v). 주입 부피 2-5 uL; UV 검출 어레이 210-400 nm; 질량 검출 120-1250 (전기분무 이온화); 50℃에서 칼럼; 유량 1.0 mL/분.
LCMS 방법 B:
기기: 워터스 액퀴티 UPLC, 포토다이오드 어레이 검출기; 칼럼 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm 21 x 30 mm; 5.2분 실행 시간, 0에서 5.15분까지 2 → 98% 용매 B, 5.15에서 5.20분까지 98% 용매 B. 용매: 용매 A = 물 중 0.1% 포름산 (v/v), 용매 B = 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (v/v). 주입 부피 2-5 uL; UV 검출 어레이 210-400 nm; 질량 검출 120-1600; 50℃에서 칼럼, 유량 1.0 mL/분.
LCMS 방법 C:
기기: 워터스 액퀴티 UPLC, 포토다이오드 어레이 검출기; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 21 x 30 mm; 1.2분 실행 시간, 0에서 0.1분까지 2% 용매 B, 0.1에서 0.5분까지 2 → 80% 용매 B, 0.5에서 0.6분까지 80 → 95% 용매 B, 0.6에서 0.8분까지 95% 용매 B, 0.8에서 0.9분까지 95 → 2% 용매 B, 0.9에서 1.20분까지 2% 용매 B. 용매: 용매 A = 물 중 0.05% 포름산 (v/v), 용매 B = 메탄올 중 0.04% 포름산 (v/v). UV 검출 어레이 200-300 nm; 질량 검출 100-1600 (전기분무 이온화); 55℃에서 칼럼; 유량 1.0 mL/분.
LCMS 방법 D:
기기: API 2000, 포토다이오드 어레이 검출기; 칼럼: 시너지 2.5 마이크로미터 MAX-RP 100 A 머큐리; 3.0분 실행 시간, 0에서 0.5분까지 30% 용매 B, 0.5에서 1.5분까지 30 → 95% 용매 B, 1.5에서 2.4분까지 95% 용매 B, 2.4에서 2.5분까지 95 → 30% 용매 B, 2.5에서 3.0분까지 30% 용매 B. 용매: 용매 A = 물 중 0.1% 포름산 (v/v), 용매 B = 아세토니트릴. UV 검출 어레이 190 - 400; 질량 검출 100 - 1000 (전기분무 이온화); 30℃에서 칼럼; 유량 2.0 mL/분.
LCMS 방법 E:
기기: API 2000, 포토다이오드 어레이 검출기; 칼럼: 시너지 2.5 마이크로미터 MAX-RP 100 A 머큐리; 4.0분 실행 시간, 0.0에서 0.2분까지 20 → 50% 용매 B, 0.2에서 1.0분까지 50 → 95% 용매 B, 1.0에서 2.5분까지 95% 용매 B, 2.5에서 2.9분까지 95 → 50% 용매 B, 2.9에서 3.2분까지 50 → 20% 용매 B, 3.2에서 4.0분까지 20% 용매 B. 용매: 용매 A = 물 중 0.1% 포름산 (v/v), 용매 B = 아세토니트릴. UV 검출 어레이 190 - 400; 질량 검출 100 - 1000 (전기분무 이온화); 30℃에서 칼럼; 유량 1.4 mL/분.
LCMS 방법 F:
기기: 시마즈 넥세라 LCMS-2020, 포토다이오드 어레이 검출기; 칼럼: 시너지 2.5 마이크로미터 MAX-RP 100 A 머큐리 (20 x 4 mm); 3.0분 실행 시간, 0에서 0.5분까지 5% 용매 B, 0.5에서 1.0분까지 5 → 95% 용매 B, 1.0에서 1.5분까지 95% 용매 B, 1.5에서 2.0분까지 95 → 5% 용매 B, 2.0에서 3.0분까지 5% 용매 B. 용매: 용매 A = 물 중 0.1% 포름산 (v/v), 용매 B = 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (v/v). UV 검출 어레이 200 - 400; 질량 검출 100 - 1000 (전기분무 이온화); 40℃에서 칼럼; 유량 2.0 mL/분.
LCMS 방법 G:
기기: API 3000, 포토다이오드 어레이 검출기; 칼럼: 시너지 2.5 마이크로미터 MAX-RP 100 A 머큐리; 3.0분 실행 시간, 0.0에서 0.5분까지 10 → 20% 용매 B, 0.5에서 1.5분까지 20 → 95% 용매 B, 1.5에서 2.0분까지 95% 용매 B, 2.0에서 2.5분까지 95 → 10% 용매 B, 2.5에서 3.0분까지 10% 용매 B, 3.2에서 4.0분까지 20% 용매 B. 용매: 용매 A = 물 중 0.1% 포름산 (v/v), 용매 B = 아세토니트릴. UV 검출 어레이 190 - 400; 질량 검출 100 - 1000 (전기분무 이온화); 30℃에서 칼럼; 유량 1.4 mL/분.
LCMS 방법 H:
기기: 워터스 액퀴티 UPLC, 포토다이오드 어레이 검출기; 칼럼: 선파이어 C18 3.5 μm 3.0 x 30 mm; 2.2분 실행 시간, 0.0에서 1.7분까지 5 → 95% 용매 B, 1.7에서 2.0분까지 95% 용매 B, 2.0에서 2.1분까지 95 → 5% 용매 B, 2.1에서 2.2분까지 5% 용매 B. 용매: 용매 A = 물 중 0.05% TFA (v/v), 용매 B = 아세토니트릴. UV 검출 어레이 200-400 nm; 질량 검출 150-1600 (전기분무 이온화); 40℃에서 칼럼; 유량 2.0 mL/분.
LCMS 방법 I:
칼럼: 키네텍스 EVO C18 2.1X30 mm, 5 μm; 1.5분 실행 시간, 0.0에서 0.8분까지 5 → 95% 용매 B, 0.8에서 1.2분까지 95% 용매 B, 1.2에서 1.21분까지 95 → 5% 용매 B, 1.21에서 1.5분까지 5% B. 용매: 용매 A = 물 (v/v) 중 0.05% NH3·H2O, 용매 B = 아세토니트릴. 질량 검출 100-1000 (전기분무 이온화); 40℃에서 칼럼; 유량 1.5 mL/분.
LCMS 방법 J:
칼럼: 크로모리스 플래쉬 RP-18e 25 x 2 mm; 1.5분 실행 시간, 0.0에서 0.01분까지 5% 용매 B, 0.01에서 0.80분까지 5 → 95% 용매 B, 0.80에서 1.2분까지 95% 용매 B, 1.2에서 1.21분까지 95 → 5% 용매 B, 1.21에서 1.5분까지 5% B. 용매: 용매 A = 물 중 0.0375% TFA (v/v), 용매 B = 아세토니트릴 중 0.01875% TFA (v/v). 질량 검출 100-1000 (전기분무 이온화); 50℃에서 칼럼; 유량 1.5 mL/분.
LCMS 방법 K:
기기: 워터스 액퀴티 UPLC, 포토다이오드 어레이 검출기; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 2.1 x 30 mm; 2분 실행 시간, 0에서 0.1분까지 2% 용매 B, 0.1에서 1.8분까지 2 → 98% 용매 B, 0.2분 동안 2% 용매 B. 용매: 용매 A = 물 중 5 mM 수산화암모늄, 용매 B = 아세토니트릴 중 5 mM 수산화암모늄. 주입 부피 2-5 uL; UV 검출 어레이 210-400 nm; 질량 검출 120-1250 (전기분무 이온화); 50℃에서 칼럼; 유량 1.0 mL/분.
LCMS 방법 L:
칼럼: 크로모리스 플래쉬 RP-18e 25 x 2 mm; 1.5분 실행 시간, 0.0에서 0.01분까지 0% 용매 B, 0.01에서 0.80분까지 0 → 60% 용매 B, 0.80에서 1.2분까지 60% 용매 B, 1.2에서 1.21분까지 60 → 0% 용매 B, 1.21에서 1.5분까지 0% B. 용매: 용매 A = 물 중 0.0375% TFA (v/v), 용매 B = 아세토니트릴 중 0.01875% TFA (v/v). 질량 검출 100-1000 (전기분무 이온화); 50℃에서 칼럼; 유량 1.5 mL/분.
중간체 및 실시예의 합성
중간체 1
하기의 라세미 혼합물:
(3aS,5S,6aR)-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올
(3aR,5R,6aS)-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올
단계 1: 벤질 프로프-2-인-1-일카르바메이트
0℃에서 벤질 클로로포르메이트 (273 g, 1.60 mol)를 에탄올/물 (2.4 L, 1:1, v/v) 중 프로파르길아민 (80 g, 1.45 mol) 및 NaHCO3 (243.6 g, 2.9 mol)의 교반 용액에 적가하였다.　 0℃에서 2시간 및 25℃에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (1.0 L)로 희석하고, MTBE (1.0 L)로 추출하였다.　 상을 분리하고, 수성 층을 MTBE (500 mL x 2)로 추출하였다.　 무수 Na2SO4 상에서 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 중간체 (280 g, 조 물질)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.32 (m, 5H), 5.24-5.08 (m, 3H), 4.05-3.93 (m, 2H), 2.26 (s, 1H).
단계 2: 벤질 알릴(프로프-2-인-1-일)카르바메이트
0℃에서 THF (2.0 L) 중 벤질 프로프-2-인-1-일카르바메이트 (155 g, 0.817 mol) 및 알릴 브로마이드 (149 g, 1.23 mol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 39 g, 0.98 mol)를 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 반응물을 교반하였다.　 포화 수성 NH4Cl (500 mL)로 혼합물을 켄칭하고, EtOAc (3 x 500 mL)로 수성 층을 추출하였다.　 무수 Na2SO4 상에서 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다.　 FCC (10% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (135 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.31 (m, 5H), 5.87-5.74 (m, 1H), 5.29-5.15 (m, 4H), 4.17-3.96 (m, 4H), 2.23 (s, 1H).
단계 3: (±)-벤질 5-옥소-3,3a,4,5-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
25℃에서 1 atm CO 압력 하에 톨루엔 (1.0 L) 중 벤질 알릴(프로프-2-인-1-일)카르바메이트 (20 g, 89.6 mmol) 및 N,N,N,N-테트라메틸티오우레아 (5.89 g, 44.5 mmol)의 용액에 Co2(CO)8 (7.6 g, 22.4 mmol)을 첨가하였다.　 용액을 80℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (15-50% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (12 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.33 (m, 5H), 6.11-6.07 (m, 1H), 5.21-5.14 (m, 2H), 4.36-4.28 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.23-2.19 (m, 1H).
단계 4: 하기의 라세미 혼합물:
벤질 (3aS,6aR)-3a-히드록시-5-옥소헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
벤질 (3aR,6aS)-3a-히드록시-5-옥소헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
10분 동안 질소로 2-메틸테트라히드로푸란 (125 mL)을 퍼징한 다음, CuCl (485 mg, 4.9 mmol) 및 rac-BINAP (3.03 g, 4.9 mmol)를 첨가하였다.　 5분 후, NaOt-Bu (470 mg, 4.9 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (30 g, 117 mmol)을 첨가하고, 추가로 15분 동안 질소로 반응물을 퍼징하였다.　 2-메틸테트라히드로푸란 (125 mL) 중 (±)-벤질 5-옥소-3,3a,4,5-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (25 g, 97 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 질소 하에 2시간 동안 반응물을 교반하였다.　 반응물을 10℃로 냉각시키고, MeOH (6.25 g, 7.89 mL, 194 mmol)를 첨가하였다.　 이를 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 30분 동안 가온한 다음, 다시 10℃로 냉각시켰다.　 NaOH (4.66 g, 117 mmol)를 첨가하고, 이어서 30% 수성 H2O2 (33 g, 99 mL, 292 mmol)를 적가하고, 이를 50분 동안 교반하였다.　 이를 물 (150 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 티오황산나트륨 (100 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (0-100% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (20 g, 90% 순도)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43-7.24 (m, 5H), 5.55 (s, 1H), 5.12-4.99 (m, 2H), 3.79-3.65 (m, 1H), 3.53-3.38 (m, 2H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H).　 용매 피크 하에 1H.
단계 5: 하기의 라세미 혼합물:
벤질 (3aS,5R,6aR)-3a,5-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
벤질 (3aR,5S,6aS)-3a,5-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
0℃에서 THF (200 mL) 중 벤질 (3aS,6aR)-3a-히드록시-5-옥소헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 및 벤질 (3aR,6aS)-3a-히드록시-5-옥소헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (20 g, 62.48 mmol, 90% 순도)의 용액에 LiAlH(Ot-Bu)3 (124.9 mL, 124.9 mmol, THF 중 1.0 M)의 용액을 적가하였다.　 반응물을 25℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다.　 0℃에서 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액 (100 mL)에 적가하였다.　 이어서 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다.　 합한 유기 층을 포화 염수 (100 mL)로 세척하였다.　 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다.　 FCC (0-15% MeOH:DCM)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (16 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.56분; MS m/z 278.1 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39-7.29 (m, 5H), 5.06-5.01 (m, 3H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.32-2.13 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.29-1.16 (m, 1H).
단계 6: 하기의 라세미 혼합물:
벤질 (3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
벤질 (3aR,5R,6aS)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
주위 온도에서 질소 하에 교반하면서 건조된 반응 플라스크에 트리페닐포스핀 (12.58 g, 48.0 mmol), 무수 THF (100 mL) 및 페놀 (4.84 g, 51.4 mmol)을 채웠다.　 무수 THF (10.5 mL) 중 벤질 (3aS,5R,6aR)-3a,5-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 및 벤질 (3aR,5S,6aS)-3a,5-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (9.5 g, 34.3 mmol)을 첨가하고, 빙조에서 용액을 냉각시켰다.　 무수 THF (50 mL) 중 DIAD (9.32 mL, 48.0 mmol)의 용액을 격렬한 교반 하에 15-20분에 걸쳐 적가하고, 완전한 첨가 시 담황색이 지속되었다.　 첨가 동안 최대 내부 온도는 약 14℃에서 도달하였고, 45분 동안 조에서 반응물을 숙성시켰다.　 물 (50 mL)로 반응물을 켄칭하고, 약 30분 동안 혼합물을 교반하였다.　 EtOAc (100 mL)로 혼합물을 희석하고, 물 (50 mL)로 유기 층을 재차 세척하였다.　 합한 수성 세척물을 EtOAc (100 mL)로 역추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 염수 (2 x 100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 황색 오일로 농축시켰다.　 잔류물을 Et2O (100 mL)로 연화처리시켜 회백색 침전물을 생성하고, 혼합물을 빙수조에서 교반하면서 헵탄 (50 mL)을 격렬한 교반 하에 적가하였다.　 침전물을 수집하고, 1:2 헵탄/Et2O로 세척하였다.　 35℃에서 회전증발기 상에서 먼저 담황색 고체 생성물을 회전시킴으로써 Et2O로 다시 슬러리화하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다.　 슬러리를 여과하고, 모든 여과물을 합하였다.　 여과물/세척물을 농축 건조시키고, 황색 오일을 Et2O/헵탄 (2:1)으로 처리하고, FCC (10-60% EtOAc:헥산)로 정제하여 표제 중간체 (11.46 g)를 수득하였다.
LCMS: Rt 2.29분; MS m/z 354.4 [M+H]+; 방법 B.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.28 (m, 7H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.95 - 4.92 (m, 1H), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.76 - 2.72 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
단계 7: 하기의 라세미 혼합물:
(3aS,5S,6aR)-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올
(3aR,5R,6aS)-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올
벤질 (3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 및 벤질 (3aR,5R,6aS)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (11.46 g, 32.4 mmol)가 든 플라스크에 자기 교반 막대를 장착하고, 질소로 퍼징하였다.　 주위 온도에서 교반하면서 플라스크에 무수 MeOH (200 mL)를 첨가하였다.　 매니폴드 상에서 2회의 진공-대-N2 사이클을 수행함으로써 산소로 플라스크를 퍼징한 다음, Pd/C (10% Pd 로딩, 데구사(Degussa) 습윤-유형, 0.724 g, 6.80 mmol)를 교반하면서 채웠다.　 플라스크를 고무 격막으로 마개를 막고, 질소에서 진공으로 2회 사이클링하여 진공 퍼징하였다.　 액체의 수준 아래로 연장되는 긴 시린지 바늘에 H2 풍선을 부착하고, 플라스틱 루어(Luer) 스톱콕을 사용하여 배기된 플라스크에 H2 풍선을 개방함으로써 진공을 파괴하였다.　 실온에서 2시간 동안 반응물을 격렬히 교반하였다.　 질소 유입구를 플라스크에 넣고, 15분 동안 플라스크를 퍼징하였다.　 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다.　 여과물을 농축시켜 표제 중간체를 백색 고체 (6.3 g)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.85분; MS m/z 220.3 [M+H]+; 방법 B.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.31 - 7.19 (m, 2H), 6.97 - 6.82 (m, 3H), 3.24 (dd, J = 11.6, 7.7 Hz, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.66 - 2.48 (m, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 2.09 (ddd, J = 13.9, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H).　 용매 피크 하에 1H.
중간체 2
(3aS,5S,6aR)-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올
단계 1: 벤질 (3aS,5R,6aR)-3a,5-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
하기 조건을 사용하여 키랄 SFC에 의해 벤질 (3aS,5R,6aR)-3a,5-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 및 벤질 (3aR,5S,6aS)-3a,5-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (중간체 1의 단계 5로부터) (450 mg)을 분리하여 벤질 (3aS,5R,6aR)-3a,5-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (190 mg, 피크 1) 및 벤질 (3aR,5S,6aS)-3a,5-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (220 mg, 피크 2)를 무색 오일로서 수득하였다.
칼럼: 키랄팩 AD (250 mm x 30 mm, 10 μm), 유량: 70 g/분
이동상: CO2 (A), 0.1% NH4OH를 함유하는 MeOH (B), 등용매 60:40 (A:B)
피크 1:
키랄 SFC: Rt 1.58분 (칼럼: 키랄팩 AD-3 50 x 4.6 mm I.D., 3 μm, 유량: 3 mL/분, 이동상: CO2 (A), 0.05% DEA를 함유하는 MeOH (B), 구배 용리: 5-40% B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.29 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.56 - 3.53 (m, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.81 (br s, 1H), 1.65 (br s, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 1H).
피크 2:
키랄 SFC: Rt 2.04분 (칼럼: 키랄팩 AD-3 50 x 4.6 mm I.D., 3 μm, 유량: 3 mL/분, 이동상: CO2 (A), 0.05% DEA를 함유하는 MeOH (B), 구배 용리: 5-40% B).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.31 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.82 (br s, 1H), 1.65 (br s, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H).
단계 2: 벤질 (3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
벤질 (3aS,5R,6aR)-3a,5-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (이전 단계로부터의 피크 1)로 출발하여, 중간체 1의 단계 6에 사용된 절차에 따라 표제 중간체를 수득하였다.
LCMS: Rt 0.84분; MS m/z 354.2 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.28 (m, 7H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.95 - 4.92 (m, 1H), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.76 - 2.72 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
단계 3: (3aS,5S,6aR)-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올
벤질 (3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트로 출발하여, 중간체 1의 단계 7에 사용된 절차에 따라 표제 중간체를 수득하였다.
LCMS: Rt 0.86분; MS m/z 220.0 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 - 7.21 (m, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 3H), 4.88 - 4.66 (m, 2H), 3.06 - 3.01 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H).
중간체 3
하기의 라세미 혼합물:
(3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올
(3aR,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올
이를 단계 6에서 2-플루오로페놀을 사용하여 중간체 1과 유사한 방식으로 합성하였다.
LCMS: Rt 0.66분; MS m/z 238.3 [M+H]+; 방법 B.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.73 (br s, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 1H).　 용매 피크 하에 1H.
중간체 4
(3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올
이를 단계 2에서 2-플루오로페놀을 사용하여 중간체 2와 유사한 방식으로 합성하였다.
LCMS: Rt 0.87분; MS m/z 238.3 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.74 (br s, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 1H).　 용매 피크 하에 1H.
중간체 5 및 6
(3aS,4S,5S,6aR)-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a,4(1H)-디올
(3aR,4R,5R,6aS)-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a,4(1H)-디올
단계 1: 하기의 라세미 혼합물:
벤질 (3aS,5R)-5-히드록시-3,3a,4,5-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
벤질 (3aR,5S)-5-히드록시-3,3a,4,5-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
-70℃에서 메탄올 (500 mL) 중 (±)-벤질 5-옥소-3,3a,4,5-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (중간체 1의 단계 3으로부터) (2.0 g, 7.8 mmol)의 교반 용액에 CeCl3.H2O (5.7 g, 23.3 mmol)에 이어서 NaBH4 (0.35 g, 9.36 mmol)를 첨가하였다.　 이어서 실온에서 4시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다.　 반응 혼합물을 농축시키고, 물질을 EtOAc 중에 용해시키고, 물로 세척하였다.　 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, FCC (60% EtOAc:헥산)로 정제하여 표제 중간체 (1.6 g)를 수득하였다.
LCMS: Rt 0.50분; MS m/z 260.2 [M+H]+; 방법 D.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.29 (m, 5H), 5.59 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.14 (m, 3H), 4.04 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.88 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 1.83 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H).
단계 2: 하기의 라세미 혼합물:
벤질 (3aS,5S)-5-페녹시-3,3a,4,5-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
벤질 (3aR,5R)-5-페녹시-3,3a,4,5-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
실온에서 톨루엔 (500 mL) 중 벤질 (3aS,5R)-5-히드록시-3,3a,4,5-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 및 벤질 (3aR,5S)-5-히드록시-3,3a,4,5-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 라세미체 (6.0 g, 23.1 mmol), 페놀 (2.6 g, 27.7 mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (11.6 g, 46.2 mmol)의 용액에 트리부틸포스핀 (14 g, 69.3 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다.　 FCC (10% EtOAc:헥산)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (3.5 g)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 7H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.87 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 5.19-5.12 (m, 2H), 4.08-3.95 (m, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.80 (dt, 10.4, 1.2 Hz, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H).
단계 3: 하기의 라세미 혼합물:
벤질 (3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
벤질 (3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
실온에서 아세톤 (200 mL) 및 물 (200 mL) 중 벤질 (3aS,5S)-5-페녹시-3,3a,4,5-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 및 벤질 (3aR,5R)-5-페녹시-3,3a,4,5-테트라히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 라세미체 (2.5 g, 7.4 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 N-옥시드 1수화물 (17 g, 126.5 mmol)의 용액에 t-BuOH (20 mL) 중 OsO4 (96 mg, 0.37 mmol)의 용액을 첨가하고, 16시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다.　 에틸 아세테이트로 반응 혼합물을 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, FCC (50% EtOAc:헥산)로 정제하여 표제 중간체 (2.5 g)를 수득하였다.
LCMS: Rt 1.40분; MS m/z 370.3 [M+H]+; 방법 D.
단계 4: 하기의 키랄 분리:
벤질 (3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
벤질 (3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
하기 방법을 사용하여 키랄 SFC에 의해 벤질 (3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 및 벤질 (3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (2.5 g)을 분리하여 벤질 (3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (키랄 SFC Rt 7.23분, 1.2 g) 및 벤질 (3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (키랄 SFC Rt 5.86분, 1.2 g)를 수득하였다.
칼럼: 키랄팩 IG (10 mm X 250 mm, 5 마이크로미터), 유량: 13 mL/분
이동상: CO2 (A), EtOH:IPA, 1:1 (B), 등용매 70:30 (A:B)
단계 5: (3aS,4S,5S,6aR)-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a,4(1H)-디올 (중간체 5)
H2 (풍선 압력) 하에 6시간 동안 EtOH (100 mL) 중 벤질 (3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (단계 4로부터의 키랄 SFC Rt 7.23분) (1.2 g, 3.24 mmol)의 용액을 탄소 상 10% Pd (120 mg)와 함께 진탕시켰다.　 셀라이트를 통해 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 표제 중간체 (750 mg)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.55분; MS m/z 236.0 [M+H]+; 방법 E.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.27-7.23 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 3.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H).
단계 6: (3aR,4R,5R,6aS)-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a,4(1H)-디올 (중간체 6)
단계 5와 동일한 방법을 사용하여, 벤질 (3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (단계 4로부터의 키랄 SFC Rt 5.86분) (1.2 g, 3.24 mmol)로부터 출발하여, 표제 중간체 (750 mg)를 수득하였다.
LCMS: Rt 0.55분; MS m/z 236.0 [M+H]+; 방법 E.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.27-7.23 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 3.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.94 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H).
중간체 7
하기의 라세미 혼합물:
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a,4(1H)-디올 (3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a,4(1H)-디올
단계 1-3: 하기의 라세미 혼합물:
벤질 (3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a,4-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
벤질 (3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)-3a,4-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
단계 2에서 페놀 대신에 2-플루오로페놀을 사용하여, 중간체 5 및 6의 단계 1-3과 동일한 방법을 사용하여 표제 중간체를 합성하였다.
LCMS: Rt 1.44분; MS m/z 388.0 [M+H]+; 방법 D.
단계 4: 하기의 라세미 혼합물:
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a,4(1H)-디올
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a,4(1H)-디올
중간체 5의 단계 5와 동일한 방법을 사용하여, 벤질 (3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a,4-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 및 벤질 (3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)-3a,4-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (200 mg)로부터 출발하여, 표제 중간체 (130 mg)를 수득하였다.
LCMS: Rt 0.11분; MS m/z 253.9 [M+H]+; 방법 D.
중간체 8
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a,4(1H)-디올
단계 1: 하기의 키랄 분리:
벤질 (3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a,4-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
벤질 (3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)-3a,4-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
하기 방법을 사용하여 키랄 SFC에 의해 벤질 (3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a,4-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 및 벤질 (3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)-3a,4-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (중간체 7의 단계 3, 1.0 g)을 분리하여 벤질 (3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a,4-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (키랄 SFC Rt 13.24분, 0.5 g) 및 벤질 (3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)-3a,4-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (키랄 SFC Rt 19.13분, 0.5 g)를 수득하였다.
칼럼: 키랄팩 IG (10 mm X 250 mm, 5 마이크로미터), 유량: 15 mL/분
이동상: CO2 (A), EtOH:IPA, 1:1 (B), 등용매 70:30 (A:B)
단계 2: (3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a,4(1H)-디올
중간체 5의 단계 5와 동일한 방법을 사용하여, 벤질 (3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a,4-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (단계 1로부터의 키랄 SFC Rt 13.24분) (500 mg)로부터 출발하여, 표제 중간체 (260 mg)를 수득하였다.
LCMS: Rt 0.11분; MS m/z 254.3 [M+H]+; 방법 D.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.19 (dt, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 3.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 12.0, 7.6 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 1H).
중간체 9
(3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a,4(1H)-디올
중간체 5의 단계 5와 동일한 방법을 사용하여, 벤질 (3aR,4R,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)-3a,4-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (중간체 8의 단계 1로부터의 키랄 SFC Rt 19.13분) (500 mg)로부터 출발하여, 표제 중간체 (270 mg)를 수득하였다.
LCMS: Rt 0.10분; MS m/z 254.0 [M+H]+; 방법 D.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.20 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H).
하기 중간체를 관련 출발 물질을 사용하여 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
중간체 11
6-(2-클로로아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
둥근 바닥 플라스크에서, 질소 하에 AlCl3 (16.49 g, 124 mmol)에 CS2 (88 mL)를 첨가하고, 이를 0℃로 냉각시켰다.　 클로로아세틸 클로라이드 (3.40 mL, 42.4 mmol)를 첨가하였다.　 10분 후, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (CAS# 553-03-7) (5.20 g, 35.3 mmol)을 2 부분으로 첨가하고, 45℃에서 20분 동안 반응물을 교반하였다.　 반응물을 실온으로 냉각시키고, 무색 용매를 경사분리하여 갈색 유성 침전물을 남겼다.　 이 잔류물을 빙조에 두고, 얼음 및 냉수로 천천히 희석하였다.　 황갈색 침전물을 여과하고, 물로 3x 세척한 다음, 건조시켜 표제 중간체 (7.46 g)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.67분; MS m/z 224.2 [M+H]+; 방법 A.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.92 - 7.80 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H).
중간체 12
6-(2-클로로아세틸)퀴놀린-2(1H)-온
질소 하에 클로로포름 (17.35 mL) 중 6-(2-클로로아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (중간체 11) (0.194 g, 0.867 mmol)의 현탁액에 NBS (0.201 g, 1.13 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (10.5 mg, 0.043 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 반응물을 교반하였다.　 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 클로로포름으로 2x 헹구고, 진공 하에 고체를 건조시켜 표제 중간체 (114 mg)를 담갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.66분; MS m/z 222.1 [M+H]+; 방법 A.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H).
중간체 13
6-(2-클로로아세틸)-5-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
단계 1: (2-플루오로-6-니트로페닐)메탄올
N2 하에 THF (50 mL) 중 2-플루오로-6-니트로벤조산 (CAS# 385-02-4) (5 g, 27 mmol)의 용액에 B2H6 (디메틸 술피드 중 10M, 10 mL, 108 mmol)을 적가하고, 실온에서 30분 동안 반응물을 교반한 다음, 60℃에서 15.5시간 동안 교반하였다.　 MeOH (60 mL)로 반응물을 매우 천천히 켄칭하고, 실온에서 2시간 동안 용액을 교반한 다음, 농축시켜 표제 중간체 (4.2 g)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.33분; MS m/z 154.2 [M+H-H2O]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 5.43 (br s, 1H), 4.70 (d, J = 1.6 Hz, 2H).
단계 2: 2-(브로모메틸)-1-플루오로-3-니트로벤젠
DCM (11.5 mL) 중 (2-플루오로-6-니트로페닐)메탄올 (3.0 g, 17.5 mmol)의 용액에 CBr4 (14.5 g, 43.8 mmol) 및 PPh3 (11.5 g, 43.8 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 반응물을 교반하였다.　 포화 수성 NH4Cl (30 mL)로 반응물을 켄칭하고, DCM (2 x 20 mL)으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (0-10% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (2.1 g)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 2H), 4.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
단계 3: 디에틸 2-(2-플루오로-6-니트로벤질)말로네이트
0℃에서 DMF (12 mL) 중 디에틸 말로네이트 (1.72 g, 10.7 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 538 mg, 13.5 mmol)를 조금씩 첨가하였다.　 실온에서 30분 동안 반응물을 교반한 다음, DMF (8 mL) 중 2-(브로모메틸)-1-플루오로-3-니트로벤젠 (2.1 g, 8.97 mmol)의 용액을 적가하고, 실온에서 추가로 15.5시간 동안 반응물을 교반하였다.　 반응물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (0-50% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (2.3 g)를 담황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: Rt 1.02분; MS m/z 314.2 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 4H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 1.25 - 1.21 (m, 6H).
단계 4: 에틸 5-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
MeOH (23 mL) 중 디에틸 2-(2-플루오로-6-니트로벤질)말로네이트 (2.3 g, 7.34 mmol)의 용액에 10% Pd/C (400 mg)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 H2 (15 psi) 하에 반응물을 교반하였다.　 현탁액을 EtOAc (3 x 5 mL)로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다.　 합한 여과물을 농축시켜 표제 중간체 (1.6 g)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.81분; MS m/z 238.1 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (br s, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 1.28 - 1.24 (m, 3H).
단계 5: 5-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
DMSO (160 mL) 및 물 (16 mL) 중 에틸 5-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (1.6 g, 6.74 mmol)의 용액에 NaCl (1.18 g, 20.2 mmol)을 첨가하고, 160℃에서 8시간 동안 반응물을 교반하였다.　 반응물을 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다.　 합한 유기 상을 포화 수성 NaCl (3 x 40 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 중간체 (1 g)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.52분; MS m/z 166.0 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (br s, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.81 - 6.69 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.99 (m, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 2H).
단계 6: 6-(2-클로로아세틸)-5-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
중간체 11과 동일한 방법을 사용하여, 5-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (500 mg, 3.03 mmol)으로 출발하여, 조 물질을 수득하였으며, 이를 FCC (30-80% EtOAc:PE)로 정제하여 표제 중간체 (300 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (br s, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.10 - 3.06 (m, 2H), 2.74 - 2.69 (m, 2H).
중간체 14
7-(2-클로로아세틸)-4,5-디히드로벤조[d][1,3]옥사제핀-2(1H)-온
단계 1: 4,5-디히드로벤조[d][1,3]옥사제핀-2(1H)-온
DCM (96 mL) 중 2-(2-아미노페닐)에탄-1-올 (CAS# 5339-85-5) (4.8 g, 35.0 mmol)의 용액에 K2CO3 (9.67 g, 70.0 mmol) 및 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (10.6 g, 52.5 mmol)를 첨가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (40 mL)로 희석하고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (0-90% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (2.2 g)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.57분; MS m/z 164.0 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 - 8.74 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 4.62 - 4.47 (m, 2H), 3.29 - 3.14 (m, 2H).
단계 2: 7-(2-클로로아세틸)-4,5-디히드로벤조[d][1,3]옥사제핀-2(1H)-온
중간체 11과 동일한 방법을 사용하여, 4,5-디히드로벤조[d][1,3]옥사제핀-2(1H)-온 (500 mg, 3.06 mmol)으로 출발하여, 표제 중간체 (700 mg)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.64분; MS m/z 240.0 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 7.87 - 7.65 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.51 - 4.31 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 2H).
중간체 15
6-(2-클로로아세틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-온
단계 1: 1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-티온
0℃에서 EtOH (30 mL) 중 KOH (3.42 g, 60.9 mmol)의 용액에 CS2 (7.36 mL, 122 mmol)를 적가하였다. (2-아미노페닐)메탄올 (CAS# 5344-90-1) (5 g, 41 mmol)을 첨가하고, 80℃로 20시간 동안 반응물을 가열하였다.　 반응물을 냉각시키고, 농축시켰다.　 KOH (10% 수성, 80 mL)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하였다.　 1N HCl을 사용하여 여과물을 산성으로 만들고, 여과에 의해 고체를 수집하여 표제 중간체 (7 g)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.60분; MS m/z 181.9 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (br s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H).
단계 2: 1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-온
1M 수성 KOH 용액 (120 mL) 중 1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-티온 (2 g, 11 mmol)의 용액에 H2O2 (3% 수성, 120 mL)를 첨가하였다.　 이를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, IPA (5 mL)로 세척하여 표제 중간체 (1.48 g)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.64분; MS m/z 166.0 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (br s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H).
단계 3: 6-(2-클로로아세틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-온
중간체 11의 방법에 따르며, 1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-온 (500 mg, 3.03 mmol)으로 출발하였다.　 얼음으로 반응물을 희석한 후, EtOAc (3 x 20 mL)로 혼합물을 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 중간체 (600 mg)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.60분; MS m/z 241.9 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.99 - 7.81 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.30 (s, 2H).
중간체 16
6-(2-클로로아세틸)-8-플루오로-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-온
단계 1: (2-아미노-3-플루오로페닐)메탄올
0℃에서 N2 하에 THF (100 mL) 중 LAH (13.7 g, 361 mmol)의 교반 현탁액에 THF (200 mL) 중 2-아미노-3-플루오로벤조산 (CAS# 825-22-9) (28 g, 180 mmol)의 용액을 적가하고, 실온에서 2시간 동안 반응물을 교반하였다.　 물 (13.7 mL)을 적가한 다음, 15% 수성 NaOH (13.7 mL)를 적가하였다.　 THF (100 mL) 및 물 (41.1 mL)로 반응물을 희석한 다음, Na2SO4로 건조시키고, EtOAc (2 x 100 mL)로 세척하면서 여과하였다.　 Na2SO4로 합한 유기 상을 다시 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (0-80% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (20 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.68 - 6.62 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.25 (br s, 2H), 1.68 (br s, 1H).
단계 2: 8-플루오로-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-티온
중간체 15의 단계 1과 동일한 방법을 사용하여, (2-아미노-3-플루오로페닐)메탄올 (5 g, 35 mmol)로 출발하여, 표제 중간체 (9 g)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.62분; MS m/z 199.9 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.47 (br s, 1H), 7.19 - 6.94 (m, 3H), 4.06 (s, 2H).
단계 3: 8-플루오로-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-온
1M 수성 KOH 용액 (20 mL) 중 8-플루오로-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-티온 (2.0 g, 10.0 mmol)의 용액에 H2O2 (30% 수성, 4.0 mL, 40.2 mmol)를 천천히 첨가하였다.　 이것을 실온에서 4시간 동안 교반하였다.　 1N HCl을 사용하여 pH를 ~7로 조정하고, 포화 수성 Na2S2O3으로 희석한 다음, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (0-60% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (1.0 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.49분; MS m/z 183.9 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (br s, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 3H), 4.14 (s, 2H).
단계 4: 6-(2-클로로아세틸)-8-플루오로-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-온
중간체 11의 방법에 따르며, 8-플루오로-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-온으로 출발하였다.　 얼음으로 반응물을 희석한 후, EtOAc로 혼합물을 3x 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 중간체를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.70분; MS m/z 259.9 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.36 (s, 2H).
하기 중간체를 나타낸 출발 물질로부터 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
중간체 19
6-(2-클로로아세틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
단계 1: 3-(2-브로모페닐)-2,2-디메틸프로판니트릴
0℃에서 건조 THF (30 mL) 중 이소부티로니트릴 (3.59 g, 52 mmol)의 용액에 LiHMDS (THF 중 1.0M, 80 mL, 80 mmol)를 적가하였다.　 30분 동안 반응물을 교반한 다음, 건조 THF (70 mL) 중 1-브로모-2-(브로모메틸)벤젠 (CAS# 3433-80-5) (10 g, 40 mmol)의 용액을 첨가하고, 이를 실온에서 11.5시간 동안 교반하였다.　 포화 수성 NH4Cl (60 mL)로 반응물을 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (0-20% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (9.2 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.88분; MS m/z 238.0 및 240.1 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 3.09 (s, 2H), 1.44 (s, 6H).
단계 2: 3,3-디메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
t-BuOH (210 mL) 중 3-(2-브로모페닐)-2,2-디메틸프로판니트릴 (5 g, 21 mmol)의 용액에 CuI (600 mg, 3.15 mmol), KI (105 mg, 0.63 mmol), NaOH (3.36 g, 84.0 mmol) 및 N-아세틸글리신 (738 mg, 0.42 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 72시간 동안 반응물을 교반하였다.　 DCM으로 반응물을 희석하고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다.　 FCC (0-50% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (2.2 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.65분; MS m/z 176.1 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (br s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.77 -6.74 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
단계 3: 6-브로모-3,3-디메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
0℃에서 DMF (11 mL) 중 3,3-디메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (1.1 g, 6.3 mmol)의 용액에 DMF (11 mL) 중 NBS (1.23 g, 6.91 mmol)의 용액을 적가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다.　 물 (30 mL)로 반응물을 희석하고, 여과에 의해 침전된 고체를 수집하고, 물 (10 mL)로 세척하여 표제 중간체 (1.26 g)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.75분; MS m/z 254.0 및 256.0 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (br s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 6.68 - 6.58 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.21 (s, 6H).
단계 4: 3,3-디메틸-6-비닐-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
이소프로판올 (13 mL) 중 6-브로모-3,3-디메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (1.26 g, 4.96 mmol) 및 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (1.33 g, 9.92 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.07 mL, 14.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (363 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고, 90℃에서 16시간 동안 N2 하에 반응물을 교반하였다.　 반응물을 냉각시키고, 농축시킨 다음, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (30-70% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (800 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.83분; MS m/z 202.1 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (br s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.76 - 6.58 (m, 2H), 5.69 - 5.64 (m, 1H), 5.20 - 5.17 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
단계 5: 6-아세틸-3,3-디메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
아세토니트릴 (16.8 mL) 및 물 (2.4 mL) 중 3,3-디메틸-6-비닐-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (700 mg, 3.48 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (78 mg, 0.35 mmol) 및 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.77 g, 4.17 mmol)을 첨가하였다.　 이를 60℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반한 다음, EtOAc (2 x 10 mL)로 세척하면서 실리카 겔의 작은 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다.　 FCC (50-80% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (570 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.80분; MS m/z 218.2 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (br s, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 2H), 6.82 - 6.80 (m, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.23 (s, 6H).
단계 6: 6-(2-클로로아세틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
아세토니트릴 (4.6 mL) 중 6-아세틸-3,3-디메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (300 mg, 1.38 mmol)의 용액에 벤질트리메틸암모늄 디클로로아이오데이트 (961 mg, 2.76 mmol)를 첨가하고, 45℃에서 2시간 동안 N2 하에 반응물을 교반하였다.　 반응물을 농축시킨 다음, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다.　 포화 수성 티오황산나트륨으로 합한 유기 층을 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (60-100% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (200 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.78분; MS m/z 252.1 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (br s, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 2H), 6.86 - 6.83 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.24 (s, 6H).
중간체 20
6-(2-클로로아세틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
단계 1 및 2: 8-플루오로-6-비닐-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
중간체 19의 단계 3 및 4와 동일한 방법을 사용하여, 8-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (CAS# 143268-79-5) (700 mg, 4.24 mmol)으로 출발하여, 표제 중간체 (468 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.76분; MS m/z 192.1 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (br s, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 6.65 - 6.51 (m, 1H), 5.68 - 5.64 (m, 1H), 5.25 - 5.22 (m, 1H), 3.02 - 2.98 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H).
단계 3 및 4: 6-(2-클로로아세틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
중간체 19의 단계 5 및 6과 동일한 방법을 사용하여, 8-플루오로-6-비닐-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (790 mg, 4.13 mmol)으로 출발하여, 표제 중간체 (500 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.73분; MS m/z 242.1 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.03 - 2.99 (m, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 2H).
중간체 21
7-(2-클로로아세틸)-5-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
단계 1: 4-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
THF (60 mL) 중 2-아미노-3-플루오로페놀 (CAS# 53981-23-0) (4.0 g, 31.5 mmol)의 용액에 CDI (10.2 g, 62.9 mmol)를 조금씩 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 반응물을 가열하였다.　 EtOAc (100 mL)로 반응물을 희석하고, 2N HCl (2 x 50 mL)로 세척하고, 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (0-50% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (3.7 g)를 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.73분; MS m/z 154.1 [M+H]+; 방법 L.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (br s, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H).
단계 2: 6-브로모-4-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
아세토니트릴 (50 mL) 중 4-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (3.7 g, 24.2 mmol)의 용액에 NBS (5.16 g, 29.0 mmol)를 첨가하였다.　 실온에서 16시간 동안 반응물을 교반한 다음, 물 (50 mL)에 붓고, 부분적으로 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다.　 EtOAc (3 x 30 mL)로 수성 층을 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (0-50% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (5.3 g)를 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.78분; MS m/z 231.9 및 233.9 [M+H]+; 방법 L.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (br s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H).
단계 3: 2-아미노-5-브로모-3-플루오로페놀
6-브로모-4-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (5.3 g, 22.8 mmol)의 용액에 3M 수성 NaOH (50 mL)를 첨가하고, 이를 100℃에서 3시간 동안 교반하였다.　 반응물을 냉각시키고, 1N 수성 HCl로 pH=6이 될 때까지 산성화시키고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 중간체 (4.46 g)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.56분; MS m/z 205.9 및 207.9 [M+H]+; 방법 L.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (br s, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.58 (br s, 2H).
단계 4: 7-브로모-5-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
DMF (20 mL) 중 2-아미노-5-브로모-3-플루오로페놀 (2 g, 9.7 mmol)의 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (1.12 g, 9.71 mmol) 및 K2CO3 (2.68 g, 19.4 mmol)을 첨가하고, 이를 80℃에서 2시간 동안 교반하였다.　 반응물을 냉각시키고, 물 (20 mL)에 붓고, DCM (5 x 20 mL)으로 추출하고, 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (0-100% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (1.7 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.64분; MS m/z 246.0 및 247.9 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 7.24 - 7.21(m, 1H), 7.08 - 7.07 (m, 1H), 4.64 (s, 2H).
단계 5-7: 7-(2-클로로아세틸)-5-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
중간체 19의 단계 4-6과 동일한 방법을 사용하여, 7-브로모-5-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온으로 출발하여, 표제 중간체를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.69분; MS m/z 243.9 [M+H]+; 방법 L.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.72 (s, 2H).
중간체 22
(±)-6-(2-클로로아세틸)-3,8-디플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
단계 1: (3-플루오로-2-니트로페닐)메탄올
실온에서 N2 하에 3-플루오로-2-니트로벤조산 (CAS# 1000339-51-4) (5.0 g, 27 mmol)에 THF 중 1M B2H6 (100 mL, 100 mmol)을 적가하였다.　 실온에서 2시간 동안 반응물을 교반한 다음, 70℃에서 6시간 동안 교반하였다.　 반응물을 실온으로 냉각시키고, MeOH (200 mL)를 적가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다.　 FCC (0-50% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (4.3 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 5.64 (br s, 1H), 4.63 (s, 2H).
단계 2: 1-(브로모메틸)-3-플루오로-2-니트로벤젠
중간체 13의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여, (3-플루오로-2-니트로페닐)메탄올 (2.0 g, 11.7 mmol)로 출발하여, 표제 중간체 (2.0 g)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 4.80 (s, 2H).
단계 3: 디에틸 2-플루오로-2-(3-플루오로-2-니트로벤질)말로네이트
0℃에서 THF (40 mL) 중 디에틸 2-플루오로말로네이트 (CAS# 685-88-1) (1.75 g, 9.83 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 455 mg, 11.4 mmol)를 조금씩 첨가하고, 이를 실온에서 30분 동안 교반하였다.　 1-(브로모메틸)-3-플루오로-2-니트로벤젠 (2.0 g, 8.6 mmol)을 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다.　 반응물을 포화 수성 NH4Cl (40 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (0-50% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (2.3 g)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 4H), 3.76 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 6H).
단계 4: (±)-에틸 3,8-디플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
중간체 13의 단계 4와 동일한 방법을 사용하여, 디에틸 2-플루오로-2-(3-플루오로-2-니트로벤질)말로네이트 (2.3 g, 6.94 mmol)로 출발하여, 표제 중간체 (1.5 g)를 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.66 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 5: (±)-3,8-디플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실산
THF (20 mL) 중 (±)-에틸 3,8-디플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (2.1 g, 8.23 mmol)의 용액에 물 (20 mL) 중 LiOH.H2O (518 mg, 12.3 mmol)를 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다.　 포화 수성 시트르산을 사용하여 반응물을 pH 6으로 조정하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 중간체 (2.0 g)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.43분; MS m/z 228.0 [M+H]+; 방법 L.
단계 6: (±)-3,8-디플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
140℃에서 16시간 동안 o-크실렌 (40 mL) 중 (±)-3,8-디플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실산 (2.0 g)의 용액을 교반한 다음, 냉각시키고, 농축시키고, FCC (0-50% EtOAc:PE)로 정제하여 표제 중간체 (1.5 g)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (br s, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 5.37 - 5.17 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H).
단계 7: (±)-6-브로모-3,8-디플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
중간체 19의 단계 3과 동일한 방법을 사용하여, (±)-3,8-디플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (1.4 g, 7.64 mmol)으로 출발하여, 표제 중간체 (1.7 g)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.64분; MS m/z 262.0 및 264.0 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.36 - 5.17 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.30 (br s, 1H).
단계 8: (±)-6-아세틸-3,8-디플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
톨루엔 (5 mL) 중 (±)-6-브로모-3,8-디플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (500 mg, 1.91 mmol)의 용액에 트리부틸 (1-에톡시비닐)스탄난 (CAS# 97674-02-7) (1.29 mL, 1.38 g, 3.82 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (134 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 이를 100℃에서 16시간 동안 교반하였다.　 반응물을 냉각시키고, 포화 수성 KF (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (0-60% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (260 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.32분; MS m/z 226.1 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 2H), 5.41 - 5.14 (m, 1H), 4.77 - 4.76 (m, 1H), 4.28 - 4.27 (m, 1H), 3.32 (s, 3H).
단계 9: (±)-6-(2-클로로아세틸)-3,8-디플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
중간체 19의 단계 6과 동일한 방법을 사용하여, (±)-6-아세틸-3,8-디플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (160 mg, 0.710 mmol)으로 출발하여, 표제 중간체 (80 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.55분; MS m/z 260.0 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (br s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 5.30 - 5.13 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 2H).
중간체 23
6-(2-클로로아세틸)-3,3,8-트리플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
단계 1: 에틸 2,2-디플루오로-3-(3-플루오로-2-니트로페닐)프로파노에이트
DMSO (40 mL) 중 에틸 2,2-디플루오로-2-아이오도아세테이트 (CAS# 7648-30-8) (6.4 g, 25.6 mmol)의 용액에 Cu (3.58 g, 56.4 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로-2-니트로벤젠 (중간체 22의 단계 2로부터임, 4.0 g, 17.1 mmol)을 첨가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다.　 반응물을 물 (100 mL)로 희석하고, 여과하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 헹구었다.　 EtOAc (3 x 20 mL)로 합한 여과물을 추출하고, 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (0-15% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (3.0 g)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 4.31- 4.25 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 1.25 - 1.20 (m, 3H).
단계 2: 3,3,8-트리플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
중간체 13의 단계 4와 동일한 방법을 사용하여, 에틸 2,2-디플루오로-3-(3-플루오로-2-니트로페닐)프로파노에이트 (1.5 g, 5.41 mmol)로 출발하여, 표제 중간체 (920 mg)를 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (br s, 1H), 7.27 - 7.03 (m, 3H), 3.73 (t, J=17.2 Hz, 2H).
단계 3-5: 6-(2-클로로아세틸)-3,3,8-트리플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
중간체 22의 단계 7-9와 동일한 방법을 사용하여, 3,3,8-트리플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온으로 출발하여, 표제 중간체를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.69분; MS m/z 277.9 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (br s, 1H), 7.80 - 7.62 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 2H).
중간체 24
2-브로모-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)에탄-1-온
단계 1: 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-카르보니트릴
THF (50 mL) 중 1H-인다졸-5-카르보니트릴 (CAS# 74626-47-4) (2.0 g, 14.0 mmol) 및 벤젠술폰산 (221 mg, 1.40 mmol)의 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 (CAS# 110-87-2) (4.70 g, 55.9 mmol)을 첨가하고, 이를 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 밤새 교반하였다.　 반응물을 농축시키고, FCC (0-25% EtOAc:헵탄)로 정제하여 표제 중간체 (3.2 g)를 담분홍색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DCM-d2) δ 8.17 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 1.89 - 1.64 (m, 3H).
단계 2: 1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)에탄-1-온
0℃에서 N2 하에 THF (50 mL) 중 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-카르보니트릴 (3.38 g, 14.9 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3.0 M, 24.8 mL, 74.4 mmol)를 적가하였다.　 60℃에서 3시간 동안 및 73℃에서 2시간 동안 생성된 현탁액을 가열한 다음, 물 (100 mL) 및 1N HCl로 pH=7까지 희석하였다.　 이를 EtOAc로 추출하고, 포화 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 중간체 (3.78 g)를 오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 1.11분; MS m/z 245.2 [M+H]+; 방법 K.
단계 3: 2-브로모-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)에탄-1-온
0℃에서 THF (25 mL) 중 1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)에탄-1-온 (1.86 g, 7.6 mmol)의 용액에 THF (25 mL) 중 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 (3.0 g, 8.0 mmol)의 용액을 첨가하였다.　 10분 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, FCC (0-20% EtOAc:헵탄)로 정제하여 표제 중간체 (880 mg)를 연황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: Rt 1.26분; MS m/z 323.2 및 325.2 [M+H]+; 방법 K.
중간체 25
6-(2-브로모-1-히드록시에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
단계 1: 6-브로모-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
0℃에서 건조 THF (20 mL) 중 (2-아미노-5-브로모페닐)메탄올 (CAS# 20712-12-3) (1.2 g, 5.94 mmol)의 용액에 THF (5 mL) 중 트리포스겐 (2.11 g, 7.13 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다.　 10분 후, 트리에틸아민 (2.92 mL, 20.79 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다.　 분쇄된 얼음에 반응물을 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (0-50% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (850 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.60분; MS m/z 228.0 및 230.0 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (br s, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.27 - 7.26 (m, 1H), 6.76 - 6.73 (m, 1H), 5.30 (s, 2H).
단계 2: 6-비닐-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
중간체 19의 단계 4와 동일한 방법을 사용하여, 6-브로모-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온으로 출발하여, 표제 중간체 (400 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 - 8.26 (m, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 6.69 - 6.62 (m, 1H), 5.70 - 5.65 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.24 - 5.20 (m, 1H).
단계 3: 6-(2-브로모-1-히드록시에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
H2O (1.5 mL) 및 t-BuOH (0.75 mL) 중 6-비닐-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온 (190 mg, 0.57 mmol)의 용액에 NBS (91 mg, 0.51 mmol)를 첨가하고, 이를 40℃에서 1시간 동안 교반하였다.
반응물을 H2O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 정제용-TLC (2:1 EtOAc:PE, Rf=0.5)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (210 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.62분; MS m/z 272.0 및 274.0 [M+H]+; 방법 J.
중간체 26
6-(2-브로모-1-히드록시에틸)-8-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
중간체 25의 단계 3과 동일한 방법을 사용하여, 8-플루오로-6-비닐-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (중간체 20의 단계 2로부터임, 400 mg, 2.09 mmol)으로 출발하여, 표제 중간체 (564 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.66분; MS m/z 288.0 및 290.0 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.21 - 6.97 (m, 2H), 4.83 - 4.79 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.02 - 2.99 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 2H).
중간체 27
7-(2-브로모-1-히드록시에틸)-9-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온
단계 1: 7-브로모-9-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온
실온에서 AcOH (10 mL) 중 9-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온 (CAS# 1151397-80-6) (1 g, 5.6 mmol)의 용액에 H2SO4 (0.05 mL)에 이어서 AcOH (8.6 mL) 중 Br2 (1.96 g, 0.63 mL, 12.3 mmol)의 용액을 적가하였다.　 반응 용기를 밀봉하고, 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 얼음에 붓고, 수산화암모늄으로 pH=7까지 중화시켰다.　 이를 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)에 이어서 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (0-50% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (850 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.68분; MS m/z 258.0 및 260.0 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.37 (br s, 1H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 4H).
단계 2 및 3: 7-(2-브로모-1-히드록시에틸)-9-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온
중간체 25의 단계 2 및 3과 동일한 방법을 사용하여, 7-브로모-9-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온으로 출발하여, 표제 중간체를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.58분; MS m/z 302.0 및 304.0 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 5.91 - 5.90 (m, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 3.70 - 3.67 (m, 1H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 2.73 - 2.69 (m, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 4H).
중간체 28
6-(2-브로모-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-플루오로벤조[d]티아졸-2(3H)-온
단계 1: 6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-티올
DMF (300 mL) 중 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린 (CAS# 67567-26-4) (15.0 g, 72.1 mmol)의 용액에 포타슘 O-에틸카르보노디티오에이트 (CAS# 140-89-6) (25.43 g, 158.6 mmol)를 첨가하고, 이를 120℃에서 16시간 동안 교반하였다.　 반응물을 냉각시킨 다음, 물 (200 mL)에 붓고, 2N HCl로 pH=4까지 산성화시켰다.　 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 40 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 중간체 (20 g, 조 물질)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.86분; MS m/z 264.0 및 266.0 [M+H]+; 방법 J.
단계 2: 6-브로모-4-플루오로-2-(메틸티오)벤조[d]티아졸
아세토니트릴 (400 mL) 중 6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2-티올 (20 g, 조 물질)의 현탁액에 Me2SO4 (28.65 g, 21.5 mL, 227.2 mmol)를 첨가하고, 이를 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다.　 반응물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 중간체 (20 g, 조 물질)를 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.98분; MS m/z 277.9 및 279.9 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 2.85 (s, 3H).
단계 3: 6-브로모-4-플루오로-2-(메틸술포닐)벤조[d]티아졸
DCM (80 mL) 중 6-브로모-4-플루오로-2-(메틸티오)벤조[d]티아졸 (8 g, 조 물질)의 용액에 m-CPBA (12.8 g, 85% 순도, 63.3 mmol)를 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다.　 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (3 x 50 mL)으로 희석하고, DCM (2 x 40 mL)으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 중간체 (12 g, 조 물질)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.86분; MS m/z 309.9 및 311.9 [M+H]+; 방법 J.
단계 4: 6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2(3H)-온
100℃에서 2시간 동안 5N 수성 NaOH (100 mL) 중 6-브로모-4-플루오로-2-(메틸술포닐)벤조[d]티아졸 (12 g, 조 물질)의 용액을 교반하였다.　 반응물을 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 2N HCl로 pH=4까지 산성화시켰다.　 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (3 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 5:1 PE:EtOAc (50 mL)로 조 물질을 연화처리하고, 여과하여 표제 중간체 (2.5 g)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.76분; MS m/z 247.8 및 249.8 [M+H]+; 방법 J.
단계 5 및 6: 6-(2-브로모-1-히드록시에틸)-4-플루오로벤조[d]티아졸-2(3H)-온
중간체 25의 단계 2 및 3과 동일한 방법을 사용하여, 6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-2(3H)-온으로 출발하여, 표제 중간체를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.65분; MS m/z 291.8 및 293.8 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 5.97 (br s, 1H), 4.83 - 4.81 (m, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 1H).
단계 7: 6-(2-브로모-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-플루오로벤조[d]티아졸-2(3H)-온
DMF (13 mL) 중 6-(2-브로모-1-히드록시에틸)-4-플루오로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 (1.3 g, 4.45 mmol)의 용액에 TBS-Cl (2.0 g, 13.3 mmol) 및 이미다졸 (1.2 g, 17.8 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 6시간 동안 반응물을 교반하였다.　 반응물을 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (0-60% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (1.8 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: Rt 1.02분; MS m/z 405.8 및 407.8 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (br s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.13 - 0.11 (m, 6H).
중간체 29
7-(2-브로모-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-9-플루오로-1,5-디히드로벤조[e][1,4]옥사제핀-2(3H)-온
단계 1: 2-클로로-N-(2-플루오로-6-(히드록시메틸)페닐)아세트아미드
DCM (50 mL) 중 (2-아미노-3-플루오로페닐)메탄올 (CAS# 906811-49-2) (2.5 g, 17.7 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3.58 g, 25.4 mmol)을 첨가하였다.　 이를 0℃로 냉각시키고, 클로로아세틸 클로라이드 (2.4 g, 21.2 mmol)를 첨가한 다음, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다.　 포화 수성 NH4Cl (40 mL)로 반응물을 세척하고, DCM (2 x 20 mL)으로 수성 층을 추출하였다.　 Na2SO4로 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (0-60% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (1.5 g)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 1H), 5.28 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.42 (m, 2H), 4.32 (s, 2H).
단계 2: 9-플루오로-1,5-디히드로벤조[e][1,4]옥사제핀-2(3H)-온
0℃에서 DMF (30 mL) 중 2-클로로-N-(2-플루오로-6-(히드록시메틸)페닐)아세트아미드의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 827 mg, 20.7 mmol)를 조금씩 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다.　 반응물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하고, 포화 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (0-100% EtOAc:PE)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (1.0 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (br s, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.36 (s, 2H).
단계 3: 7-브로모-9-플루오로-1,5-디히드로벤조[e][1,4]옥사제핀-2(3H)-온
중간체 19의 단계 3과 동일한 방법을 사용하여, 9-플루오로-1,5-디히드로벤조[e][1,4]옥사제핀-2(3H)-온 (1 g, 5.5 mmol)으로 출발하여, 표제 중간체 (1.4 g)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.68분; MS m/z 259.8 및 261.9 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.39 (s, 2H).
단계 4 및 5: 7-(2-브로모-1-히드록시에틸)-9-플루오로-1,5-디히드로벤조[e][1,4]옥사제핀-2(3H)-온
중간체 25의 단계 2 및 3과 동일한 방법을 사용하여, 7-브로모-9-플루오로-1,5-디히드로벤조[e][1,4]옥사제핀-2(3H)-온으로 출발하여, 표제 중간체를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.41분; MS m/z 304.0 및 306.0 [M+H]+; 방법 J.
단계 6: 7-(2-브로모-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-9-플루오로-1,5-디히드로벤조[e][1,4]옥사제핀-2(3H)-온
중간체 28의 단계 7과 동일한 방법을 사용하여, 7-(2-브로모-1-히드록시에틸)-9-플루오로-1,5-디히드로벤조[e][1,4]옥사제핀-2(3H)-온으로 출발하여, 표제 중간체를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 1.11분; MS m/z 418.1 및 420.0 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (br s, 1H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.77 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 3.58 -3.31 (m, 2H), 0.91 - 0.89 (m, 9H), 0.12 (d, J = 4.0 Hz, 3H), -0.03 - -0.06 (m, 3H).
중간체 30
6-(2-브로모-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-플루오로-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
단계 1: (2-아미노-6-플루오로페닐)메탄올
중간체 16의 단계 1과 동일한 방법을 사용하여, 2-아미노-6-플루오로벤조산 (CAS# 434-76-4) (5 g, 32 mmol)으로 출발하여, 표제 중간체 (4 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 - 6.18 (m, 1H), 5.28 (br s, 2H), 4.94 - 4.92 (m, 1H), 4.44 - 4.43 (m, 2H).
단계 2: 5-플루오로-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
중간체 25의 단계 1과 동일한 방법을 사용하여, (2-아미노-6-플루오로페닐)메탄올 (4 g, 28 mmol)로 출발하여, 표제 중간체 (3 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.30분; MS m/z 168.0 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (br s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.93 - 6.78 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H).
단계 3: 6-브로모-5-플루오로-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
중간체 19의 단계 3과 동일한 방법을 사용하여, 5-플루오로-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온 (1.5 g, 9.0 mmol)으로 출발하여, 표제 중간체 (1.6 g)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.61분; MS m/z 245.9 및 247.9 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 - 6.66 (m, 1H), 5.40 (s, 2H).
단계 4-6: 6-(2-브로모-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-플루오로-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
중간체 29의 단계 4-6과 동일한 방법을 사용하여, 6-브로모-5-플루오로-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온으로 출발하여, 표제 중간체를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 1.10분; MS m/z 403.9 및 405.9 [M+H]+; 방법 J.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (br s, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.15 - 5.13 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 0.94 - 0.87 (m, 9H), 0.14 (s, 3H), -0.04 (s, 3H).
하기 중간체를 나타낸 출발 물질로부터 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
중간체 39
5-(옥시란-2-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
단계 1: 5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
0℃에서 DMF (50 mL) 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (CAS# 183208-35-7) (2.5 g, 12.7 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 761 mg, 19.0 mmol)를 첨가하고, 이를 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 0℃로 다시 냉각시키고, 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (2.9 g, 15.2 mmol)를 첨가하였다.　 실온에서 2시간 동안 반응물을 교반한 다음, 빙수에 부었다.　 생성된 고체를 여과하여 표제 중간체 (3.0 g)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 1.87분; MS m/z 351.1 및 353.1 [M+H]+; 방법 D.
단계 2: 1-토실-5-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
THF (90 mL) 및 물 (20 mL) 중 5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (3.0 g, 8.5 mmol) 및 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (2.28 g, 17.1 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (8.35 g, 25.6 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 아르곤으로 반응물을 탈기하였다.　 Pd(PPh3)4를 첨가하고, 90℃에서 16시간 동안 반응물을 교반하였다.　 반응물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (10% EtOAc:헥산)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (2.0 g)를 수득하였다.
LCMS: Rt 1.80분; MS m/z 299.2 [M+H]+; 방법 D.
단계 3: 5-(옥시란-2-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
디옥산 (30 mL) 및 물 (150 mL) 중 1-토실-5-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2.0 g, 6.7 mmol)의 용액에 AcOH (403 mg, 6.7 mmol) 및 NBS (870 mg, 7.4 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응물을 교반하였다.　 Na2CO3 (2.13 g, 20.1 mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 반응물을 교반한 다음, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (20% EtOAc:헥산)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (1.5 g)를 수득하였다.
LCMS: Rt 1.58분; MS m/z 315.2 [M+H]+; 방법 D.
중간체 40
하기의 라세미 혼합물:
6-(2-((3aS,5R,6aR)-3a,5-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-(2-((3aR,5S,6aS)-3a,5-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
단계 1: 하기의 라세미 혼합물:
(3aS,5R,6aR)-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a,5(1H)-디올
(3aR,5S,6aS)-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a,5(1H)-디올
중간체 13의 단계 4와 동일한 방법을 사용하여, 벤질 (3aS,5R,6aR)-3a,5-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 및 벤질 (3aR,5S,6aS)-3a,5-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (중간체 1의 단계 5로부터) (2.4 g, 8.65 mmol)로 출발하여, 표제 중간체 (1.2 g)를 무색 검으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.69 (br s, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.14- 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.23 - 1.16 (m, 1H).　 용매 피크 하에 2H.
단계 2: 하기의 라세미 혼합물:
6-(2-((3aS,5R,6aR)-3a,5-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-(2-((3aR,5S,6aS)-3a,5-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
DMF (10 mL) 중 (3aS,5R,6aR)-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a,5(1H)-디올 및 (3aR,5S,6aS)-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a,5(1H)-디올의 라세미 혼합물 (900 mg, 6.29 mmol)의 용액에 6-(2-클로로아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (중간체 11, 1.41 g, 6.29 mmol) 및 K2CO3 (1.74 g, 12.6 mmol)을 첨가하고, 이를 실온에서 4시간 동안 교반하였다.　 반응물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 포화 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지(Waters Xbridge) C18, 150 x 50 mm, 10 마이크로미터, 이동상 A: 10mM NH4HCO3을 함유하는 물; B: 아세토니트릴, 구배 5-30% B)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (1.2 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.75분; MS m/z 331.3 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.88 (m, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 6.17 - 5.95 (br s, 1H), 4.21 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 3H), 2.77 - 2.65 (m, 3H), 2.52 - 2.33 (m, 3H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 2H).
실시예 1A
6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
단계 1: 6-(2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
CH3CN (100 mL) 및 DMF (10 mL) 중 중간체 11 (8.10 g, 32.6 mmol) 및 중간체 2 (6.5 g, 29.6 mmol)의 용액에 DIPEA (10.35 mL, 59.3 mmol)를 첨가하고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다.　 반응물을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 3x 세척하였다.　 수성 층을 합하고, EtOAc로 추출하였다.　 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (100% EtOAc)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (6.0 g)를 담황색 발포체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.67분; MS m/z 407.4 [M+H]+; 방법 A.
단계 2: 6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
0℃에서 THF (20 mL) 중 트리에틸아민 (4.11 mL, 29.5 mmol)의 용액에 포름산 (3.40 mL, 89 mmol)을 첨가하고, 이를 질소 하에 THF (50 mL) 중 6-(2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (6.0 g, 14.8 mmol)의 용액에 첨가하였다.　 DMF (5 mL) 중 RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN] (CAS# 192139-90-5) (0.240 g, 0.369 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 2일 동안 반응물을 교반하였다.　 0℃에서 THF (10 mL) 중 트리에틸아민 (4.11 mL) 및 포름산 (3.40 mL)의 또 다른 용액을 첨가하고, 이어서 DMF (3 mL) 중 RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN] (100 mg)의 또 다른 용액을 첨가하고, 이를 실온에서 9일 동안 교반하였다.　 반응물을 부분적으로 농축시켜 THF를 제거하고, EtOAc로 희석하고, 물로 2x 세척하였다.　 수성 층을 합하고, EtOAc로 추출하였다.　 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (100% EtOAc에 이어서 0-10% MeOH:DCM)로 조 물질을 정제하여 갈색 오일을 수득하였다.　 이를 DCM (40 mL) 및 MeOH (40 mL) 중에 용해시키고, 실리아메트S(SiliaMetS) DMT 수지 (실리사이클(Silicycle), 2 g, 0.64 mmol/g 로딩)를 첨가하고, 슬러리를 실온에서 5시간 동안 교반하였다.　 반응물을 여과하고, DCM으로 세정하고, 여과물을 추가의 실리아메트S DMT 수지 (2 g)로 처리하고, 밤새 교반하였다.　 반응물을 여과하고, 농축시키고, EtOAc 중에 용해시켰다.　 이를 농축시켜 잔류 MeOH 및 DCM을 제거한 다음, EtOAc 중에 다시 용해시켰다.　 이를 침전이 관찰될 때까지 다시 농축시키고, 이 시점에 0℃에서 20분 동안 플라스크를 냉각시켰다.　 여과에 의해 고체를 수집하고, EtOAc로 3x 세척하고, 건조시켰다.　 모액을 부분적으로 농축시키고, 침전이 발생할 때까지 초음파처리하였다.　 고체를 이전과 같이 수집하고, 과정을 반복하여 제3 배치의 고체를 수득하였다.　 모든 3개의 배치를 합하고, 동결건조시켜 표제 화합물 (1.59 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.60분; MS m/z 409.5 [M+H]+; 방법 A.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.27 - 7.15 (m, 4H), 6.92 - 6.79 (m, 4H), 4.77 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 2.91 (td, J = 7.5, 2.0 Hz, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 12.4, 8.3 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 12.4, 5.0 Hz, 1H), 2.52 - 2.39 (m, 4H), 2.27 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 12.9, 6.6 Hz, 1H), 1.83 (dt, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H).
DCM과 복합체화된 실시예 1A의 X선 구조:
실시예 1B
6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
단계 1: 하기의 혼합물:
6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
MeOH (15 mL) 중 6-(2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (실시예 1A의 단계 1로부터) (300 mg, 0.73 mmol)의 현탁액에 NaBH4 (55 mg, 1.46 mmol)를 첨가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다.　 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (5% MeOH:DCM)에 이어서 하기 방법을 사용하는 정제용 HPLC로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (75 mg)를 수득하였다.
칼럼: 키네텍스(Kinetex) (21.2 mm x 150 mm), 유량: 20.0 mL/분
이동상: 물 중 0.02% NH4OH (A), 아세토니트릴 (B)
LCMS: Rt 0.11분; MS m/z 409.2 [M+H]+; 방법 D.
단계 2: 6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
하기 키랄 HPLC 방법을 사용하여 이전 단계로부터의 혼합물 (75 mg)을 분리하였다:
칼럼: C-4, 유량: 19 mL/분
이동상: 헥산 (A), 0.1% DEA를 함유하는 EtOH:MeOH 80:20 (B), 등용매: 80:20 (A:B)
실시예 1B (키랄 HPLC Rt 7.08분): 32 mg.
LCMS: Rt 0.43분; MS m/z 409.2 [M+H]+; 방법 C.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.26 - 7.16 (m, 4H), 6.90 - 6.78 (m, 4H), 4.77 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 3H), 2.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 12.4, 8.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.52 - 2.40 (m, 4H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H).
실시예 2A 및 2B
5-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)인돌린-2-온
5-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)인돌린-2-온
단계 1: 5-(2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세틸)인돌린-2-온
DMF (1.0 mL) 중 5-(2-클로로아세틸)인돌린-2-온 (CAS# 65435-04-3) (150 mg, 0.71 mmol) 및 탄산칼륨 (196 mg, 1.42 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (5.0 mg, 0.03 mmol)의 교반 현탁액에 중간체 2 (156 mg, 0.71 mmol)를 첨가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다.　 빙수에 반응물을 붓고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 중간체 (250 mg)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.12분; MS m/z 393.2 [M+H]+; 방법 D.
단계 2: 하기의 혼합물:
5-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)인돌린-2-온
5-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)인돌린-2-온
실시예 1B의 단계 1과 동일한 방법을 사용하여, 5-(2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세틸)인돌린-2-온 (250 mg, 0.64 mmol)으로부터 출발하여, 실시예 2A 및 2B의 혼합물 (30 mg)을 수득하였다.
LCMS: Rt 0.39분; MS m/z 395.1 [M+H]+; 방법 E.
단계 3: 키랄 분리
하기 키랄 HPLC 방법을 사용하여 2종의 부분입체이성질체를 분리하였다:
칼럼: 키랄팩 IA (10 mm X 250 mm, 5 μm), 유량: 15 mL/분
이동상: 헥산 (A), IPA:MeOH 1:1 중 0.1% DEA (B), 등용매: 45:55 (A:B)
실시예 2A (키랄 HPLC Rt 14.85분): 10 mg.
LCMS: Rt 0.45분; MS m/z 395.1 [M+H]+; 방법 E.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.28 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 6.90-6.81 (m, 4H), 4.82-4.75 (m, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 2.85-2.69 (m, 3H), 2.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.27 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H).　 용매 피크 하에 2H.
실시예 2B (키랄 HPLC Rt 22.07분): 10 mg.
LCMS: Rt 0.49분; MS m/z 395.2 [M+H]+; 방법 E.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 3H), 6.90-6.80 (m, 4H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.24 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H).　 용매 피크 하에 2H.
실시예 3A, 3B, 3C 및 3D
5-((R)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)인돌린-2-온
5-((S)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)인돌린-2-온
5-((R)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)인돌린-2-온
5-((S)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)인돌린-2-온
실시예 2A/2B와 동일한 방법을 사용하여, 중간체 6 및 5-(2-클로로아세틸)인돌린-2-온으로부터 출발하여, 실시예 3A 및 3B의 혼합물을 수득하였다.　 하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 혼합물을 분리하였다:
칼럼: 키랄팩 IG (10 mm X 250 mm, 5 μm), 유량: 13 mL/분
이동상: CO2 (A), IPA 중 0.02% NH3 (B), 등용매: 55:45 (A:B)
실시예 3A (키랄 SFC Rt 7.91분): 25 mg.
LCMS: Rt 0.13분; MS m/z 411.1 [M+H]+; 방법 D.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.30-7.22 (m, 4H), 6.94-6.85 (m, 4H), 4.75-4.67 (m, 2H), 3.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.79-2.61 (m, 4H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 1H).　 용매 피크 하에 2H.
실시예 3B (키랄 SFC Rt 15.41분): 25 mg.
LCMS: Rt 1.24분; MS m/z 411.2 [M+H]+; 방법 F.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.30-7.22 (m, 4H), 6.94-6.85 (m, 4H), 4.75-4.68 (m, 2H), 3.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.80-2.63 (m, 4H), 2.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.63-1.59 (m, 1H).　 용매 피크 하에 2H.
동일한 방법을 사용하여, 중간체 5 및 5-(2-클로로아세틸)인돌린-2-온으로부터 출발하여, 실시예 3C 및 3D의 혼합물을 수득하였다.　 하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 혼합물을 분리하였다:
칼럼: 키랄팩 IG (10 mm X 250 mm, 5 μm), 유량: 13 mL/분
이동상: CO2 (A), IPA 중 0.02% NH3 (B), 등용매: 80:20 (A:B)
실시예 3C (키랄 SFC Rt 12.08분): 12 mg.
LCMS: Rt 0.13분; MS m/z 411.2 [M+H]+; 방법 D.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.30-7.22 (m, 4H), 6.94-6.85 (m, 4H), 4.74-4.64 (m, 2H), 3.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.78-2.61 (m, 4H), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H).　 용매 피크 하에 2H.
실시예 3D (키랄 SFC Rt 18.76분): 12 mg.
LCMS: Rt 0.13분; MS m/z 411.2 [M+H]+; 방법 D.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.30-7.22 (m, 4H), 6.94-6.85 (m, 4H), 4.75-4.69 (m, 2H), 3.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.78-2.61 (m, 4H), 2.40-2.23 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 1H).　 용매 피크 하에 2H.
실시예 4A, 4B, 4C 및 4D
6-((R)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((S)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((R)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((S)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 2A/2B와 동일한 방법을 사용하여, 중간체 5 및 중간체 11로부터 출발하여, 실시예 4A 및 4B의 혼합물을 수득하였다.　 하기 키랄 HPLC 방법을 사용하여 혼합물을 분리하였다:
칼럼: 키랄팩 IA (10 mm x 250 mm), 유량: 9 mL/분
이동상: 헥산 (A), EtOH:MeOH 1:1 (B), 등용매: 60:40 (A:B)
실시예 4A (키랄 HPLC Rt 14.18분): 15 mg.
LCMS: Rt 1.24분; MS m/z 425.4 [M+H]+; 방법 F.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.24-7.18 (m, 4H), 6.91-6.82 (m, 4H), 4.70-4.63 (m, 2H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 4H), 2.50-2.34 (m, 4H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 1H).
실시예 4B (키랄 HPLC Rt 28.51분): 15 mg.
LCMS: Rt 1.25분; MS m/z 425.4 [M+H]+; 방법 F.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.24-7.18 (m, 4H), 6.92-6.81 (m, 4H), 4.71-4.64 (m, 2H), 3.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.93-2.85 (m, 3H), 2.75-2.59 (m, 4H), 2.44 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.64-1.59 (m, 1H).
동일한 방법을 사용하여, 중간체 6 및 중간체 11로부터 출발하여, 실시예 4C 및 4D의 혼합물을 수득하였다.　 하기 키랄 HPLC 방법을 사용하여 혼합물을 분리하였다:
칼럼: C-4, 유량: 20 mL/분
이동상: 헥산 (A), EtOH 중 0.1% DEA (B), 등용매: 65:35 (A:B)
실시예 4C (키랄 HPLC Rt 5.63분): 30 mg.
LCMS: Rt 0.43분; MS m/z 425.2 [M+H]+; 방법 D.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.26-7.20 (m, 4H), 6.94-6.84 (m, 4H), 4.74-4.66 (m, 2H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.96-2.87 (m, 3H), 2.78-2.62 (m, 4H), 2.49-2.37 (m, 4H), 2.31-2.26 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 1H).
실시예 4D (키랄 HPLC Rt 6.27분): 40 mg.
LCMS: Rt 1.24분; MS m/z 425.4 [M+H]+; 방법 F.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.27-7.20 (m, 4H), 6.94-6.84 (m, 4H), 4.74-4.66 (m, 2H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.96-2.87 (m, 3H), 2.78-2.62 (m, 4H), 2.49-2.37 (m, 4H), 2.31-2.24 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H).
실시예 5A, 5B, 5C 및 5D
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
단계 1: 하기의 라세미 혼합물:
6-(2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-(2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 1A의 단계 1과 동일한 방법을 사용하여, 중간체 3 (75 mg, 0.32 mmol) 및 중간체 11 (106 mg, 0.38 mmol)로부터 출발하여, 표제 중간체 (120 mg)를 수득하였다.
LCMS: Rt 0.92분; MS m/z 425.3 [M+H]+; 방법 I.
단계 2: 실시예 5A, 5B, 5C 및 5D의 혼합물
실시예 1B의 단계 1과 동일한 방법을 사용하여, 이전 단계로부터의 중간체의 혼합물 (120 mg)로 출발하여, 실시예 5A, 5B, 5C 및 5D의 혼합물 (40 mg)을 수득하였다.
LCMS: Rt 1.24분; MS m/z 426.1 [M+H]+; 방법 E.
단계 3: 실시예 5A, 5B, 5C 및 5D의 키랄 분리
먼저 하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 혼합물을 분리하였다:
칼럼: 다이셀 키랄팩(Daicel Chiralpak) AD (250 mm x 30 mm, 10 μm), 유량: 70 g/분
이동상: CO2 (A), 0.1% NH3·H2O를 함유하는 EtOH (B), 등용매 50:50 (A:B)
이는 각각 이성질체 중 2종을 함유하는 2개의 피크를 제공하였다.　 하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 피크 둘 다를 추가로 분리하였다:
칼럼: 다이셀 키랄팩 IG (250 mm x 50 mm, 10 μm), 유량: 70 g/분
이동상: CO2 (A), 0.1% NH3·H2O를 함유하는 MeOH:ACN (1:1) (B), 등용매 40:60 (A:B)
실시예 5A: 6 mg.
분석용 키랄 SFC: Rt 1.14분 (칼럼: 키랄팩 IG-3 50 x 4.6 mm, 3 μm, 유량 3 mL/분, 이동상: CO2 중 0.05% DEA를 함유하는 50% MeOH:ACN (1:1)).
LCMS: Rt 0.89분; MS m/z 427.4 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 6.93 (m, 4H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 3H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 4H), 2.54 - 2.45 (m, 2H), 2.39 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H).
실시예 5B: 7 mg.
분석용 키랄 SFC: Rt 1.56분 (칼럼: 키랄팩 IG-3 50 x 4.6 mm, 3 μm, 유량 3 mL/분, 이동상: CO2 중 0.05% DEA를 함유하는 50% MeOH:ACN (1:1)).
LCMS: Rt 0.89분; MS m/z 427.4 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 3H), 2.88 - 2.70 (m, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 4H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.38 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 1H).
실시예 5C: 7 mg.
분석용 키랄 SFC: Rt 2.46분 (칼럼: 키랄팩 IG-3 50 x 4.6 mm, 3 μm, 유량 3 mL/분, 이동상: CO2 중 0.05% DEA를 함유하는 50% MeOH:ACN (1:1)).
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 427.4 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 6.93 (m, 4H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.73 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 3H), 2.83 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.78 - 2.46 (m, 7H), 2.38 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 1H).
실시예 5D: 8 mg.
분석용 키랄 SFC: Rt 5.04분 (칼럼: 키랄팩 IG-3 50 x 4.6 mm, 3 μm, 유량 3 mL/분, 이동상: CO2 중 0.05% DEA를 함유하는 50% MeOH:ACN (1:1)).
LCMS: Rt 0.89분; MS m/z 427.4 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.73 - 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.83 - 4.69 (m, 1H), 3.39 - 3.23 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 4H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.39 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 1H).
실시예 6A, 6B, 6C 및 6D
8-플루오로-6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
8-플루오로-6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
8-플루오로-6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
8-플루오로-6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 5A/5B/5C/5D와 동일한 방법을 사용하여, 중간체 3 및 중간체 20으로부터 출발하여, 실시예 6A/6B/6C/6D의 혼합물을 수득하였다.　 하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 혼합물을 분리하였다:
칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm x 30 mm, 10 μm), 유량: 70 g/분
이동상: CO2 (A), 0.1% NH3·H2O를 함유하는 EtOH (B), 등용매 50:50 (A:B)
실시예 6A: 16 mg.
분석용 키랄 SFC: Rt 0.88분 (칼럼: 키랄팩 AD-3 50 x 4.6 mm, 3 μm, 유량 3 mL/분, 이동상: CO2 중 0.05% DEA를 함유하는 40% EtOH).
LCMS: Rt 0.89분; MS m/z 445.3 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.13 - 6.95 (m, 6H), 5.01 (br s, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.20 - 3.19 (m, 1H), 3.05 - 2.85 (m, 4H), 2.68 - 2.58 (m, 4H), 2.57 - 2.46 (m, 3H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.08 - 2.04 (m, 1H), 1.58 - 1.54 (m, 1H).
실시예 6B: 16 mg.
분석용 키랄 SFC: Rt 1.02분 (칼럼: 키랄팩 AD-3 50 x 4.6 mm, 3 μm, 유량 3 mL/분, 이동상: CO2 중 0.05% DEA를 함유하는 40% EtOH).
LCMS: Rt 0.89분; MS m/z 445.3 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.14 - 6.93 (m, 6H), 5.01 (br s, 1H), 4.63 - 4.59 (m, 1H), 3.04 - 2.78 (m, 5H), 2.75 - 2.58 (m, 6H), 2.54 - 2.47 (m, 2H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.55 - 1.49 (m, 1H).
실시예 6C: 16 mg.
분석용 키랄 SFC: Rt 1.54분 (칼럼: 키랄팩 AD-3 50 x 4.6 mm, 3 μm, 유량 3 mL/분, 이동상: CO2 중 0.05% DEA를 함유하는 40% EtOH).
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 445.3 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 5.01 (br s, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 3.80 (br s, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 4H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 6H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 1H).
실시예 6D: 15 mg.
분석용 키랄 SFC: Rt 1.81분 (칼럼: 키랄팩 AD-3 50 x 4.6 mm, 3 μm, 유량 3 mL/분, 이동상: CO2 중 0.05% DEA를 함유하는 40% EtOH).
LCMS: Rt 0.89분; MS m/z 445.3 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 4H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 5.01 (br s, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 3.79 (br s, 1H), 3.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.83 (m, 4H), 2.68 - 2.46 (m, 7H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 1H).
이들 실시예를 실시예 5A/5B/5C/5D와 동일한 방법을 사용하여 제시된 중간체로 출발하여 부분입체이성질체의 쌍으로서 제조하고, 제시된 조건을 사용하여 분리하였다.
실시예 19
하기의 혼합물:
(S)-3,8-디플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
(S)-3,8-디플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
(R)-3,8-디플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
(R)-3,8-디플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 5A/5B/5C/5D와 동일한 방법을 사용하여, 중간체 2 및 중간체 22로부터 출발하여, 실시예 19를 4종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 445.4 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (br s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.14 - 6.99 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.28 - 5.08 (m, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.22 - 2.84 (m, 2H), 2.77 - 2.51 (m, 6H), 2.49 - 2.31 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 1H).
실시예 20A 및 20B
3,8-디플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온
3,8-디플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온
단계 1: 3,8-디플루오로-6-(2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세틸)퀴놀린-2(1H)-온
실시예 1A의 단계 1과 동일한 방법을 사용하여, 중간체 2 (260 mg, 1.19 mmol) 및 중간체 23 (300 mg, 1.08 mmol)으로부터 출발하여, 표제 중간체 (500 mg)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 0.74분; MS m/z 441.2 [M+H]+; 방법 J.
단계 2: 하기의 혼합물:
3,8-디플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온
3,8-디플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온
실시예 1B의 단계 1과 동일한 방법을 사용하여, 3,8-디플루오로-6-(2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (500 mg)으로부터 출발하여, 실시예 20A 및 20B의 혼합물 (100 mg)을 수득하였다.
LCMS: Rt 0.85분; MS m/z 443.4 [M+H]+; 방법 I.
단계 3: 키랄 분리
하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 2종의 부분입체이성질체를 분리하였다:
칼럼: 다이셀 키랄팩 IG (250 mm X 30 mm, 10 μm), 유량: 70 g/분
이동상: 초임계 CO2 중 0.1% NH3·H2O를 함유하는 50% IPA:ACN (1:1)
실시예 20A: 21 mg.
분석용 키랄 SFC: Rt 1.05분 (칼럼: 키랄팩 IG-3 (50 x 4.6 mm, 3 μm), 유량: 3 mL/분, 이동상: CO2 중 0.05% DEA를 함유하는 50% IPA:ACN (1:1)).
LCMS: Rt 0.84분; MS m/z 443.3 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (br s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 5.00 (br s, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 3.93 (br s, 1H), 2.96 - 2.93 (m, 1H), 2.87 - 2.84 (m, 1H), 2.78 - 2.52 (m, 7H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.58 - 1.55 (m, 1H).
실시예 20B: 20 mg.
분석용 키랄 SFC: Rt 1.51분 (칼럼: 키랄팩 IG-3 (50 x 4.6 mm, 3 μm), 유량: 3 mL/분, 이동상: CO2 중 0.05% DEA를 함유하는 50% IPA:ACN (1:1)).
LCMS: Rt 0.84분; MS m/z 443.4 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (br s, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 4H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 4.98 (br s, 1H), 4.77 - 4.74 (m, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.20 - 3.17 (m, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.72 - 2.47 (m, 6H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.61 - 1.60 (m, 1H).
실시예 21
하기의 혼합물:
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-((R)-2-히드록시-2-(1H-인다졸-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-((S)-2-히드록시-2-(1H-인다졸-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-((R)-2-히드록시-2-(1H-인다졸-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-((R)-2-히드록시-2-(1H-인다졸-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올
단계 1: 하기의 혼합물:
2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)에탄-1-온
2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)에탄-1-온
ACN (2 mL) 중 중간체 10 (74 mg, 0.29 mmol)의 용액에 K2CO3 (120 mg, 0.87 mmol) 및 중간체 24 (76 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다.　 이를 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 중간체 (112 mg)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 1.03분; MS m/z 498.4 [M+H]+; 방법 H.
단계 2: 하기의 혼합물:
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-((2R)-2-히드록시-2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-((2S)-2-히드록시-2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-((2R)-2-히드록시-2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-((2S)-2-히드록시-2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올
실시예 1B의 단계 1과 동일한 방법을 사용하여, 이전 단계로부터의 중간체의 혼합물 (70 mg, 0.14 mmol)로부터 출발하여, 표제 중간체를 혼합물 (70 mg)로서 수득하였다.
LCMS: Rt 1.00분; MS m/z 500.4 [M+H]+; 방법 H.
단계 3: 하기의 혼합물:
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-((R)-2-히드록시-2-(1H-인다졸-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올
(3aS,5S,6aR)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-((S)-2-히드록시-2-(1H-인다졸-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-((R)-2-히드록시-2-(1H-인다졸-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올
(3aR,5R,6aS)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-((R)-2-히드록시-2-(1H-인다졸-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올
DCM (1 mL) 중 이전 단계로부터의 중간체의 혼합물 (70 mg, 0.14 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다.　 이를 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지 5 μm, 30 x 50 mm, 유량 75 mL/분, 이동상 A: 10mM NH4OH를 함유하는 물, B: 10mM NH4OH를 함유하는 아세토니트릴, 구배 25-50% B)로 정제하여 실시예 21을 4종의 부분입체이성질체의 혼합물 (34 mg)로서 수득하였다.
LCMS: Rt 1.08분; MS m/z 416.0 [M+H]+; 방법 B.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.00 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 2.91 - 2.75 (m, 3H), 2.69 - 2.41 (m, 4H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H).
실시예 22A, 22B, 22C 및 22D
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(4-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(4-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(4-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(4-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
단계 1: 하기의 라세미 혼합물:
6-(2-((3aS,5S,6aR)-5-(4-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-(2-((3aR,5R,6aS)-5-(4-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
0℃에서 질소 하에 THF (0.5 mL) 중 PPh3 (179 mg, 0.68 mmol)의 용액에 DIAD (138 mg, 0.68 mmol)에 이어서 THF (1.0 mL) 중 중간체 40 (150 mg, 0.45 mmol) 및 4-플루오로페놀 (76 mg, 0.68 mmol)의 용액을 첨가하였다.　 이를 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, 포화 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (0-15% MeOH:DCM)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (140 mg)를 수득하였다.
LCMS: Rt 0.57분; MS m/z 425.0 [M+H]+; 방법 J.
단계 2: 실시예 22A, 22B, 22C 및 22D의 혼합물
실시예 1B의 단계 1과 동일한 방법을 사용하여, 이전 단계로부터의 중간체의 혼합물 (120 mg, 0.14 mmol)로부터 출발하여 실시예 22A, 22B, 22C 및 22D의 혼합물 (85 mg)을 수득하였다.
LCMS: Rt 0.87분; MS m/z 427.3 [M+H]+; 방법 I.
단계 3: 실시예 22A, 22B, 22C 및 22D의 키랄 분리
혼합물을 분리하고, 하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 단일 이성질체를 분석하였다:
분리: 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm x 30 mm, 10 μm), 유량: 80 g/분, 이동상: CO2 중 0.1% NH3·H2O를 함유하는 60% MeOH
분석: 칼럼: 키랄팩 AD-3 (50 x 4.6 mm, 3 μm), 유량: 3 mL/분, 이동상: CO2 중 0.05% DEA를 함유하는 50% MeOH:ACN (1:1)
실시예 22A (분석용 키랄 SFC Rt 0.74분): 22 mg.
LCMS: Rt 0.87분; MS m/z 427.3 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 3.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 3H), 2.73 - 2.30 (m, 10H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H).
실시예 22B (분석용 키랄 SFC Rt 1.01분): 20 mg.
LCMS: Rt 0.87분; MS m/z 427.3 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (br s, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 3H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.70 - 2.42 (m, 8H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 1H).
실시예 22C (분석용 키랄 SFC Rt 2.07분): 20 mg.
LCMS: Rt 0.87분; MS m/z 427.3 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 3.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 3H), 2.74 - 2.30 (m, 10H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 1H).
실시예 22D (분석용 키랄 SFC Rt 2.73분).
하기 정제용 HPLC 방법에 의해 이 화합물을 추가로 정제하여 16 mg을 수득하였다.
칼럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) NX-C18 (75 mm x 30 mm), 3.0 μm
이동상: 물 중 10mM NH4HCO3 (A), 아세토니트릴 (B), 구배 8분에 걸쳐 18-48% B
LCMS: Rt 0.89분; MS m/z 427.4 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (br s, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.71 - 4.57 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 3H), 2.86 - 2.55 (m, 8H), 2.52 - 2.45 (m, 2H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 1H).
실시예 23A, 23B, 23C 및 23D
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(3-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(3-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(3-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(3-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
단계 1에서 4-플루오로페놀 대신에 3-플루오로페놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 22A/22B/22C/22D와 동일한 방법을 이용하여 실시예 23A/23B/23C/23D의 혼합물을 수득하였다.　 하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 혼합물을 분리하였다:
칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm x 30 mm, 10 μm), 유량: 70 g/분, 이동상: CO2 중 0.1% NH3·H2O를 함유하는 40% EtOH
이 방법은 함께 용리된 다른 2종의 이성질체로부터 실시예 23A 및 23B를 분리하였다.　 하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 나머지 2종의 이성질체를 분리하였다:
칼럼: 다이셀 키랄팩 IG (250 mm x 30 mm, 10 μm), 유량: 70 g/분, 이동상: CO2 중 0.1% NH3·H2O를 함유하는 50% MeOH:ACN (1:1)
하기 분석용 키랄 SFC 방법을 사용하여 분리된 이성질체의 분석을 수행하였다:
칼럼: 키랄팩 AD-3 (50 x 4.6 mm, 3 μm), 유량: 3 mL/분, 이동상: CO2 중 0.05% DEA를 함유하는 40% MeOH:ACN (1:1)
실시예 23A (분석용 키랄 SFC Rt 1.26분): 11 mg.
LCMS: Rt 0.87분; MS m/z 427.2 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 3H), 6.73 - 6.59 (m, 4H), 4.93 (br s, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 3H), 2.78 - 2.41 (m, 9H), 2.33 - 2.15 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.70 - 1.64 (m, 1H).
실시예 23B (분석용 키랄 SFC Rt 1.47분): 11 mg.
LCMS: Rt 0.87분; MS m/z 427.3 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 6.74 - 6.60 (m, 4H), 4.94 (br s, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 3.03 - 2.72 (m, 5H), 2.71 - 2.46 (m, 8H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H).
실시예 23C (분석용 키랄 SFC Rt 2.97분): 13 mg.
LCMS: Rt 0.89분; MS m/z 427.5 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 6.74 - 6.58 (m, 4H), 4.94 (br s, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 3.08 - 2.47 (m, 13H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 1H).
실시예 23D (분석용 키랄 SFC Rt 3.38분): 13 mg.
LCMS: Rt 0.89분; MS m/z 427.5 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 - 7.52 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 6.76 - 6.60 (m, 4H), 4.93 (br s, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 3.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 3H), 2.77 - 2.29 (m, 10H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H).
실시예 24A, 24B, 24C 및 24D
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,3-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,3-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,3-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,3-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
단계 1에서 4-플루오로페놀 대신에 2,3-디플루오로페놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 22A/22B/22C/22D와 동일한 방법을 이용하여 실시예 24A/24B/24C/24D의 혼합물을 수득하였다.　 하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 혼합물을 분리하였다:
칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm x 30 mm, 10 μm), 유량: 80 g/분, 이동상: CO2 중 0.1% NH3·H2O를 함유하는 60% MeOH
이 방법은 실시예 24C 및 24D를 함께 용리된 다른 2종의 이성질체로부터 분리하였다.　 하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 나머지 2종의 이성질체를 분리하였다:
칼럼: 다이셀 키랄팩 IG (250 mm x 30 mm, 10 μm), 유량: 70 g/분, 이동상: CO2 중 0.1% NH3·H2O를 함유하는 60% MeOH:ACN (1:1)
하기 분석용 키랄 SFC 방법을 사용하여 분리된 이성질체의 분석을 수행하였다:
칼럼: 키랄팩 IG-3 (50 x 4.6 mm, 3 μm), 유량: 3 mL/분, 이동상: CO2 중 0.05% DEA를 함유하는 50% EtOH
실시예 24A (분석용 키랄 SFC Rt 1.05분): 13 mg.
LCMS: Rt 0.91분; MS m/z 445.4 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 - 7.62 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.89 - 6.69 (m, 3H), 5.02 (br s, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 3.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 3H), 2.81 - 2.60 (m, 5H), 2.58 - 2.36 (m, 5H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H).
실시예 24B (분석용 키랄 SFC Rt 1.18분): 15 mg.
LCMS: Rt 0.91분; MS m/z 445.5 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (br s, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.88 - 6.76 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 3H), 2.91 - 2.36 (m, 12H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H).
실시예 24C (분석용 키랄 SFC Rt 3.05분): 17 mg.
LCMS: Rt 0.91분; MS m/z 445.4 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 2H), 6.74 - 6.71 (m, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 3.88 - 3.59 (br s, 1H), 3.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.03 - 2.88 (m, 3H), 2.84 - 2.59 (m, 5H), 2.57 - 2.35 (m, 5H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 1H).
실시예 24D (분석용 키랄 SFC Rt 1.73분): 13 mg.
LCMS: Rt 0.91분; MS m/z 445.4 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.88 - 6.70 (m, 3H), 5.01 (br s, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 3.88 - 3.59 (br s, 1H), 3.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.02 - 2.87 (m, 3H), 2.83 - 2.58 (m, 5H), 2.57 - 2.35 (m, 5H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.63 - 1.56 (m, 1H).
실시예 25A, 25B, 25C 및 25D
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
단계 1에서 4-플루오로페놀 대신에 2,4-디플루오로페놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 22A/22B/22C/22D와 동일한 방법을 이용하여 실시예 25A/25B/25C/25D의 혼합물을 수득하였다.　 하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 혼합물을 분리하였다:
칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm x 30 mm, 10 μm), 유량: 70 g/분, 이동상: CO2 중 0.1% NH3·H2O를 함유하는 50% EtOH
이 방법은 4종의 이성질체를 각각 2종의 이성질체를 함유하는 2개의 피크로 분리하였다.
하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 제1 피크를 분리하여 실시예 25A 및 25B를 수득하였다: 칼럼: 다이셀 키랄팩 IG (250 mm x 30 mm, 10 μm), 유량: 70 g/분, 이동상: CO2 중 0.1% NH3·H2O를 함유하는 50% MeOH:ACN (1:1)
하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 제2 피크를 분리하여 실시예 25C 및 25D를 수득하였다: 칼럼: 다이셀 키랄팩 IG (250 mm x 30 mm, 10 μm), 유량: 70 g/분, 이동상: CO2 중 0.1% NH3·H2O를 함유하는 50% EtOH:ACN (1:1)
하기 분석용 키랄 SFC 방법을 사용하여 분리된 이성질체의 분석을 수행하였다:
칼럼: 키랄팩 AD-3 (50 x 4.6 mm, 3 μm), 유량: 3 mL/분, 이동상: CO2 중 0.05% DEA를 함유하는 40% EtOH
실시예 25A (분석용 키랄 SFC Rt 1.03분): 12 mg.
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 445.3 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (br s, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.78 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 3.01 - 2.71 (m, 6H), 2.67 - 2.57 (m, 5H), 2.51 - 2.43 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 1H).
실시예 25B (분석용 키랄 SFC Rt 0.90분): 14 mg.
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 445.3 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 - 8.08 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 3H), 2.74 - 2.30 (m, 10H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H).
실시예 25C (분석용 키랄 SFC Rt 1.45분): 13 mg.
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 445.3 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (br s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 3.00 - 2.73 (m, 6H), 2.67 - 2.58 (m, 5H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 2.39 - 2.34 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H).
실시예 25D (분석용 키랄 SFC Rt 1.30분): 17 mg.
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 445.3 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 6.93 - 6.78 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 3H), 2.74 - 2.29 (m, 10H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.58 - 1.52 (m, 1H).
실시예 26A, 26B, 26C 및 26D
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,5-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,5-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,5-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,5-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
단계 1에서 4-플루오로페놀 대신에 2,5-디플루오로페놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 22A/22B/22C/22D와 동일한 방법을 이용하여 실시예 26A/26B/26C/26D의 혼합물을 수득하였다.　 하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 혼합물을 분리하였다:
칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm x 30 mm, 10 μm), 유량: 80 g/분, 이동상: CO2 중 0.1% NH3·H2O를 함유하는 50% EtOH
이 방법은 4종의 이성질체를 각각 2종의 이성질체를 함유하는 2개의 피크로 분리하였다.
하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 제1 피크를 분리하여 실시예 26A 및 26B를 수득하였다: 칼럼: 다이셀 키랄팩 IG (250 mm x 30 mm, 10 μm), 유량: 70 g/분, 이동상: CO2 중 0.1% NH3·H2O를 함유하는 50% EtOH
하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 제2 피크를 분리하여 실시예 26C 및 26D를 수득하였다: 칼럼: 다이셀 키랄팩 IG (250 mm x 30 mm, 10 μm), 유량: 80 g/분, 이동상: CO2 중 0.1% NH3·H2O를 함유하는 70% EtOH
하기 분석용 키랄 SFC 방법을 사용하여 분리된 이성질체의 분석을 수행하였다:
칼럼: 키랄팩 AD-3 (50 x 4.6 mm, 3 μm), 유량: 3 mL/분, 이동상: CO2 중 0.05% DEA를 함유하는 40% EtOH
실시예 26A (분석용 키랄 SFC Rt 0.94분).
이 화합물을 하기 정제용 HPLC 방법으로 추가로 정제하여 12 mg을 수득하였다.
칼럼: 워터스 엑스브리지 (150 mm x 25 mm), 5 μm
이동상: 물 중 10mM NH4HCO3 (A), 아세토니트릴 (B), 구배 10분에 걸쳐 27-57% B
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 445.3 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 2H), 6.69 - 6.60 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 3H), 2.79 - 2.59 (m, 5H), 2.57 - 2.46 (m, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.63 - 1.59 (m, 1H).
실시예 26B (분석용 키랄 SFC Rt 1.05분): 14 mg.
LCMS: Rt 0.89분; MS m/z 445.3 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.79 - 6.69 (m, 2H), 6.69 - 6.61 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 3H), 2.90 - 2.71 (m, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 5H), 2.54 - 2.47 (m, 2H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 1H).
실시예 26C (분석용 키랄 SFC Rt 1.46분): 13 mg.
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 445.3 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 2H), 6.70 - 6.62 (m, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 3H), 2.91 - 2.74 (m, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 5H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 1H).
실시예 26D (분석용 키랄 SFC Rt 1.62분): 13 mg.
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 445.3 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.79 - 6.68 (m, 2H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 1H), 3.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 3H), 2.74 - 2.33 (m, 10H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.63 - 1.58 (m, 1H).
실시예 27A, 27B, 27C 및 27D
6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,6-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,6-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,6-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,6-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
단계 1에서 4-플루오로페놀 대신에 2,6-디플루오로페놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 22A/22B/22C/22D와 동일한 방법을 이용하여 실시예 27A/27B/27C/27D의 혼합물을 수득하였다.　 하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 혼합물을 분리하였다:
칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm x 30 mm, 10 μm), 유량: 80 g/분, 이동상: CO2 중 0.1% NH3·H2O를 함유하는 50% EtOH
이 방법은 4종의 이성질체를 각각 2종의 이성질체를 함유하는 2개의 피크로 분리하였다.
하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 제1 피크를 분리하여 실시예 27A 및 27B를 수득하였다: 칼럼: 다이셀 키랄팩 IG (250 mm x 30 mm, 10 μm), 유량: 70 g/분, 이동상: CO2 중 0.1% NH3·H2O를 함유하는 60% MeOH
하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 제2 피크를 분리하여 실시예 27C 및 27D를 수득하였다: 칼럼: 다이셀 키랄팩 IG (250 mm x 30 mm, 10 μm), 유량: 80 g/분, 이동상: CO2 중 0.1% NH3·H2O를 함유하는 60% EtOH:ACN (1:1)
하기 분석용 키랄 SFC 방법을 사용하여 분리된 이성질체의 분석을 수행하였다:
칼럼: 키랄팩 IG-3 (50 x 4.6 mm, 3 μm), 유량: 3 mL/분, 이동상: CO2 중 0.05% DEA를 함유하는 60% EtOH
실시예 27A (분석용 키랄 SFC Rt 0.74분): 15 mg.
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 445.5 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.05 - 6.89 (m, 3H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 1H), 3.23 - 3.21 (m, 1H), 3.05 - 2.82 (m, 4H), 2.74 - 2.58 (m, 5H), 2.55 - 2.35 (m, 4H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.55 - 1.52 (m, 1H).
실시예 27B (분석용 키랄 SFC Rt 0.89분): 10 mg.
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 445.4 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.74 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.06 - 6.91 (m, 3H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.64 - 4.61 (m, 1H), 3.06 - 2.89 (m, 4H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 6H), 2.51 - 2.39 (m, 3H), 2.09 - 2.06 (m, 1H), 1.51 - 1.45 (m, 1H).
실시예 27C (분석용 키랄 SFC Rt 1.09분): 15 mg.
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 445.5 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (br s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.06 - 6.88 (m, 3H), 6.74 - 6.72 (m, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.64 - 4.61 (m, 1H), 3.08 - 2.89 (m, 4H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 6H), 2.52 - 2.38 (m, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 1H).
실시예 27D (분석용 키랄 SFC Rt 1.99분): 15 mg.
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 445.4 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 2H), 6.98 - 6.79 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.58 - 4.55 (m, 1H), 4.04 - 3.23 (m, 1H), 3.15 - 3.13 (m, 1H), 2.96 - 2.75 (m, 4H), 2.66 - 2.26 (m, 9H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 1H).
실시예 28A 및 28B
6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
단계 1: 하기의 혼합물:
6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온
ACN (2 mL) 중 중간체 2 (80 mg, 0.36 mmol) 및 중간체 25 (190 mg, 0.70 mmol)의 용액에 DIPEA (170 mg, 0.23 mL, 1.31 mmol)를 첨가하고, 이를 40℃에서 16시간 동안 교반하였다.　 반응물을 여과하고, 정제용 HPLC (칼럼: 워터스 엑스브리지 (150 x 25 mm x 5 μm); 이동상: 0.05% NH4HCO3 v/v를 함유하는 물 (A); ACN (B); 10분에 걸쳐 5-50% B; 유량: 25 mL/분)로 여과물을 정제하여 실시예 28A 및 28B 및 2종의 바람직하지 않은 위치이성질체의 혼합물을 수득하였다.
LCMS: Rt 0.88분; MS m/z 411.4 [M+H]+; 방법 I.
단계 2: 실시예 28A 및 28B의 키랄 분리
하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 혼합물을 분리하였다:
칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm x 30 mm, 10 μm), 유량: 70 g/분, 이동상: CO2 중 0.1% NH3·H2O를 함유하는 60% EtOH
이 방법으로 목적하지 않은 위치이성질체, 이어서 실시예 28A, 이어서 실시예 28B 및 또 다른 목적하지 않은 위치이성질체의 혼합물을 순서대로 수득하였다.
하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 나머지 혼합물을 분리하였다: 칼럼: 다이셀 키랄팩 OJ-H (250 mm x 30 mm, 5 μm), 유량: 65 g/분, 이동상: CO2 중 0.1% NH3·H2O를 함유하는 35% MeOH
하기 분석용 키랄 SFC 방법을 사용하여 분리된 이성질체의 분석을 수행하였다:
칼럼: 키랄팩 AD-3 (50 x 4.6 mm, 3 μm), 유량: 3 mL/분, 이동상: CO2 중 0.05% DEA를 함유하는 50% EtOH
실시예 28A (분석용 키랄 SFC Rt 1.30분): 15 mg.
LCMS: Rt 0.87분; MS m/z 411.4 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.80 - 6.78 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.96 (br s, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 1H), 3.19 - 3.16 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 2.67 - 2.46 (m, 6H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.61 - 1.59 (m, 2H).
실시예 28B (분석용 키랄 SFC Rt 1.91분): 15 mg.
LCMS: Rt 0.88분; MS m/z 411.2 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 6.92 - 6.88 (m, 4H), 5.34 - 5.26 (m, 2H), 4.86 (br s, 2H), 3.09 - 2.90 (m, 7H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H).
실시예 29A 및 29B
8-플루오로-6-((R)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a,4-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
8-플루오로-6-((S)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a,4-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 28A/28B와 동일한 방법을 사용하여, 중간체 8 및 26으로부터 출발하여, 실시예 29A 및 29B 및 2종의 바람직하지 않은 위치이성질체의 혼합물을 수득하였다.　 하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 혼합물을 분리하였다:
칼럼: 다이셀 키랄팩 IG (250 mm x 30 mm, 10 μm), 유량: 80 g/분
이동상: CO2 중 0.1% NH3·H2O를 함유하는 60% EtOH
이 방법은, 순서대로, 바람직하지 않은 위치이성질체, 이어서 실시예 29A 및 또 다른 바람직하지 않은 위치이성질체의 혼합물, 이어서 실시예 29B를 제공하였다.
하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 나머지 혼합물을 분리하였다:
칼럼: 다이셀 키랄셀 OJ (250 mm x 30 mm, 10 μm), 유량: 70 g/분
이동상: CO2 중 0.1% NH3·H2O를 함유하는 40% MeOH
하기 분석용 키랄 SFC 방법을 사용하여 분리된 이성질체의 분석을 수행하였다:
칼럼: 키랄팩 IG-3 (50 x 4.6 mm, 3 μm), 유량: 3 mL/분, 이동상: CO2 중 0.05% DEA를 함유하는 50% EtOH
실시예 29A (분석용 키랄 SFC Rt 2.29분): 18 mg.
LCMS: Rt 0.84분; MS m/z 461.4 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.15 - 6.96 (m, 6H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.03 - 4.02 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 4H), 2.86 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 4H), 2.59 - 2.56 (m, 1H), 2.54 - 2.48 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 1H).
실시예 29B (분석용 키랄 SFC Rt 3.40분): 20 mg.
LCMS: Rt 0.85분; MS m/z 461.4 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.17 - 6.92 (m, 6H), 4.84 - 4.81 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.99 - 3.98 (m, 1H), 3.69 - 3.45 (m, 1H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.05 - 2.86 (m, 4H), 2.70 - 2.60 (m, 4H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 2H).
실시예 30A 및 30B
9-플루오로-7-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온
9-플루오로-7-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온
실시예 28A/28B와 동일한 방법을 사용하여, 중간체 2 및 27로부터 출발하여, 실시예 30A 및 30B의 혼합물을 수득하였다.　 하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 혼합물을 분리하였다:
칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm x 30 mm, 10 μm), 유량: 70 g/분
이동상: CO2 중 0.1% NH3·H2O를 함유하는 40% IPA:ACN (1:1)
하기 분석용 키랄 SFC 방법을 사용하여 분리된 이성질체의 분석을 수행하였다:
칼럼: 키랄팩 AD-3 (50 x 4.6 mm, 3 μm), 유량: 3 mL/분, 이동상: CO2 중 0.05% DEA를 함유하는 40% IPA:ACN (1:1)
실시예 30A (분석용 키랄 SFC Rt 0.74분): 13 mg.
LCMS: Rt 0.91분; MS m/z 441.4 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.14 (br s, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 3H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.97 (br s, 1H), 4.67 - 4.65 (m, 1H), 3.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 4H), 2.43 - 2.33 (m, 4H), 2.27 - 2.25 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 1H).
실시예 30B (분석용 키랄 SFC Rt 0.93분): 10 mg.
LCMS: Rt 0.91분; MS m/z 441.4 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 4H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 4.98 (br s, 1H), 4.66 - 4.63 (m, 1H), 3.84 (br s, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.83 - 2.81 (m, 3H), 2.77 - 2.49 (m, 7H), 2.43 - 2.33 (m, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.14 - 2.10 (m, 1H), 1.57 (br s, 1H).
실시예 31A 및 31B
8-플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
8-플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
단계 1: 하기의 혼합물:
6-((R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-8-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
6-((S)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-8-플루오로-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
마이크로웨이브 바이알에서, NMP (2 mL) 중 중간체 2 (100 mg, 0.456 mmol) 및 중간체 37 (200 mg, 0.547 mmol)의 용액에 DIPEA (177 mg, 0.226 mL, 1.37 mmol)를 첨가하였다.　 바이알을 밀봉하고, 150℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에 바이오타지 스미스 합성기(Biotage Smith Synthesizer)에서 반응시켰다.　 물 (5 mL)로 반응물을 희석하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 포화 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 FCC (0-20% MeOH:DCM)로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (200 mg)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.81분; MS m/z 541.0 [M+H]+; 방법 J.
단계 2: 실시예 31A 및 31B의 혼합물
MeOH (7.4 mL) 중 이전 단계로부터의 중간체 (200 mg, 0.37 mmol)의 용액에 진한 HCl (7.4 mL)을 천천히 첨가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다.　 반응물을 농축시키고, 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니 NX-C18 (75 x 30 mm x 3 μm); 이동상: 10mM NH4HCO3을 함유하는 물 (A); 아세토니트릴 (B); 8분에 걸쳐 20-50% B)로 정제하여 표제 화합물 (90 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 427.4 [M+H]+; 방법 I.
단계 3: 실시예 31A 및 31B의 키랄 분리
하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 혼합물을 분리하였다:
칼럼: 다이셀 키랄팩 OJ (250 mm x 50 mm, 10 μm), 유량: 55 g/분
이동상: 초임계 CO2 중 25% MeOH (0.1% NH3·H2O)
실시예 31A: 42 mg.
분석용 키랄 SFC: Rt 1.79분 (칼럼: 키랄셀 OJ-3 50 x 4.6 mm, 3 μm, 유량 3 mL/분, 이동상: CO2 중 0.05% DEA를 함유하는 5-40% MeOH).
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 427.3 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 4.97 (br s, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 3H), 2.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 7H), 2.56 - 2.47 (m, 2H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.59 - 1.54 (m, 1H).
실시예 31B: 35 mg.
분석용 키랄 SFC: Rt 1.92분 (칼럼: 키랄셀 OJ-3 50 x 4.6 mm, 3 μm, 유량 3 mL/분, 이동상: CO2 중 0.05% DEA를 함유하는 5-40% MeOH).
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 427.3 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.08 - 6.96 (m, 3H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 4.97 (br s, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 3.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 3H), 2.72 - 2.44 (m, 8H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 1H).
실시예 32A 및 32B
9-플루오로-7-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,5-디히드로벤조[e][1,4]옥사제핀-2(3H)-온
9-플루오로-7-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,5-디히드로벤조[e][1,4]옥사제핀-2(3H)-온
단계 1: 하기의 혼합물:
7-((R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-9-플루오로-1,5-디히드로벤조[e][1,4]옥사제핀-2(3H)-온
7-((S)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-9-플루오로-1,5-디히드로벤조[e][1,4]옥사제핀-2(3H)-온
실시예 31A/31B의 단계 1과 동일한 방법을 사용하여, 중간체 2 (300 mg, 1.37 mmol) 및 중간체 29 (700 mg, 1.67 mmol)로부터 출발하여, 표제 중간체 (400 mg)의 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: Rt 1.17분; MS m/z 557.6 [M+H]+; 방법 I.
단계 2: 실시예 32A 및 32B의 혼합물
THF (4.5 mL) 중 이전 단계로부터의 중간체 (200 mg, 0.36 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1M, 0.36 mL, 0.36 mmol)를 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다.　 물 (3 mL)로 반응물을 희석하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 역상 FCC (칼럼: C18; 이동상: 0.05% TFA v/v를 함유하는 물 (A); ACN (B); 구배 5-95% B)로 조 물질을 정제한 다음, 정제용 TLC (1% NH3·H2O를 함유하는 15:1 DCM:MeOH, Rf = 0.6)로 추가로 정제하였다.　 30분 동안 15:1 DCM:MeOH (15 mL) 중에 생성물을 함유하는 밴드를 녹인 다음, 여과하고, 농축시켜 표제 중간체 (60 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.88분; MS m/z 443.3 [M+H]+; 방법 I.
단계 3: 실시예 32A 및 32B의 키랄 분리
하기 키랄 SFC 방법을 사용하여 혼합물을 분리하였다:
칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm x 30 mm, 10 μm), 유량: 70 g/분
이동상: 초임계 CO2 중 70% EtOH (0.1% NH3·H2O)
실시예 32A: 10 mg.
분석용 키랄 SFC: Rt 1.69분 (칼럼: 키랄셀 AD-3 50 x 4.6 mm, 3 μm, 유량 3 mL/분, 이동상: CO2 중 0.05% DEA를 함유하는 60% EtOH).
LCMS: Rt 0.89분; MS m/z 444.3 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 - 7.76 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.15- 7.11 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 4H), 4.97 (br s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.68 - 2.34 (m, 9H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H).
실시예 32B: 18 mg.
분석용 키랄 SFC: Rt 2.23분 (칼럼: 키랄셀 AD-3 50 x 4.6 mm, 3 μm, 유량 3 mL/분, 이동상: CO2 중 0.05% DEA를 함유하는 60% EtOH).
LCMS: Rt 0.87분; MS m/z 444.3 [M+H]+; 방법 I.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 - 7.76 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.15- 7.11 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 4H), 4.97 (br s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 8H), 2.55 - 2.33 (m, 1H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H).
실시예 31A/31B와 동일한 방법을 사용하여, 제시된 중간체로 출발하여 이들 실시예를 부분입체이성질체의 쌍으로서 제조하고, 제시된 조건을 사용하여 분리하였다.
실시예 44A 및 44B
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-2-((R)-2-히드록시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a,4(1H)-디올
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-2-((S)-2-히드록시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a,4(1H)-디올
단계 1: 하기의 혼합물:
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-2-((S)-2-히드록시-2-(1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a,4(1H)-디올
(3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-2-((R)-2-히드록시-2-(1-토실-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a,4(1H)-디올
90℃에서 4시간 동안 EtOH (10 mL) 중 중간체 8 (200 mg, 0.79 mmol) 및 중간체 39 (248 mg, 0.79 mmol)의 용액을 교반하였다.　 반응물을 농축시키고, FCC (5% MeOH:DCM)로 정제하여 표제 중간체 (200 mg)를 수득하였다.
LCMS: Rt 0.45분; MS m/z 568.3 [M+H]+; 방법 D.
단계 2: 실시예 44A 및 44B의 혼합물
THF (5 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 이전 단계로부터의 중간체 (200 mg, 0.35 mmol)의 용액에 1N 수성 NaOH (1.05 mL, 1.05 mmol)를 첨가하고, 이를 60℃에서 6시간 동안 교반하였다.　 반응 혼합물을 농축시키고, 1N HCl로 중화시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 염기성화시킨 다음, DCM으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.　 하기 정제용 HPLC 방법으로 조 물질을 정제하여 표제 중간체 (90 mg)를 수득하였다.
칼럼: 키네텍스 에보(Kinetex Evo) (150 mm x 21.2 mm), 5.0 μm, 유량: 18.0 mL/분
이동상: 물 중 0.02% NH4OH (A), 아세토니트릴 (B)
LCMS: Rt 0.11분; MS m/z 414.3 [M+H]+; 방법 D.
단계 3: 실시예 44A 및 44B의 키랄 분리
하기 키랄 HPLC 방법을 사용하여 혼합물을 분리하였다:
칼럼: 키랄팩 IC (10 mm X 250 mm, 5 마이크로미터), 유량: 8 mL/분
이동상: 헥산 (A), EtOH:MeOH 1:1 (B), 등용매: 65:35 (A:B)
실시예 44A (키랄 HPLC Rt 6.42분): 35 mg.
LCMS: Rt 0.12분; MS m/z 414.0 [M+H]+; 방법 D.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08-6.90 (m, 4H), 6.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 3H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H).　 용매 피크 하에 1H.
실시예 44B (키랄 HPLC Rt 7.75분): 35 mg.
LCMS: Rt 0.12분; MS m/z 414.2 [M+H]+; 방법 D.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08-6.90 (m, 4H), 6.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 3.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 3H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H).　 용매 피크 하에 1H.
생물학적 검정 및 데이터
본 개시내용에 따른 화합물의 활성은 하기 시험관내 & 생체내 방법에 의해 평가될 수 있다.
실시예 1: NR2B 래트 피질 뉴런 칼슘 유입 검정 프로토콜
배아 제18일의 임신한 스프라그 돌리 래트를 동물 실험 윤리 위원회 (IACUC) 프로토콜에 따라 안락사시켰다. 피부를 통해 안쪽으로 절단하고 자궁 및 배아를 노출시킨 후, 태아를 제거하고, 차가운 동면 배지에 두었다. 각각의 배아의 뇌를 적출하고, 중뇌 및 뇌막을 제거함으로써 뇌 피질을 단리하였다. 이어서 절개된 피질을 파파인 해리 시스템 (워팅턴 바이오케미칼 코포레이션(Worthington Biochemical Corporation))을 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 뉴런으로 해리시켰다.
해리된 뉴런을 계수하고, 384-웰 폴리-D-리신 코팅된 플레이트 (코닝(Corning)® 바이오코트(BioCoat)™)에 뉴로베이슬/B27 완전 배지 30 μL 중 20,000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 뉴런을 37℃에서 2일 동안 배양하였다. 검정일에, 배지를 제거하고, 세포를 제조업체의 지침에 따라 1.8 mM Ca2+를 함유하는 HBSS (Ca-HBSS) 중에 현탁된 칼슘 염료 (칼슘 6 검정 키트, 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices)) 20 μL/웰과 함께 인큐베이션하였다.
10 mM 스톡으로부터의 관심 화합물을 1.8 mM Ca-HBSS 중 목적하는 농도로 3X 연속 희석하고, 10 μL를 웰에 첨가하였다. 화합물 및 뉴런을 암실에서 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다.
형광 측정 기기인 FDSS7000EX (하마마츠 포토닉스(Hamamatsu Photonics)) 상에서, 1.8 mM Ca2+-HBSS 중에 제조된 글루타메이트 및 글리신을 함유하는 4X 리간드 용액 10 μL를 각각의 웰에 첨가하였다. 리간드의 첨가 전후에 총 2분 동안 형광 신호를 수집하였다. 데이터를 측정 초기에서의 형광에 대한 피크 형광의 비로 전환시켰다.
각각의 데이터 포인트를 이중으로 측정하였다. 용량 반응 곡선을 이용하여 IC50 및 최대 억제 값을 확인하였다. IC50은 반수-최대 화합물 효과가 있는 화합물의 농도 (μM)를 나타낸다. 화합물의 최대 억제는 화합물 무함유 대조군에 비해 활성의 최고 억제의 퍼센트로서 표현된다.
표 1: NR2B 래트 피질 뉴런 칼슘 유입 검정, MDCK-MDR1 ER 및 래트 간세포 클리어런스 데이터
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
실시예 2. 마이크로솜 및 간세포 검정 프로토콜.
마이크로솜 인큐베이션: 실험을 자동화 플랫폼 상에서 37℃에서 진탕 인큐베이션하면서 96-웰 포맷으로 수행하였다. DMSO 중 10 mM 농도의 시험 화합물을 보조인자 (2 mM NADPH, 4 mM MgCl2)를 함유하는 100 mM 인산칼륨, pH 7.4 (KPi) 용액으로 2 μM의 농도로 1:5000 희석하였다. 100 mM KPi 완충제 중에 현탁된 래트 또는 인간 간 마이크로솜 단백질 (1 mg/mL)에 동등 부피를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 특정 반응 시점 (0, 5, 15 및 30분)에서, 반응 분취물을 제거하고, 분석용 내부 표준물 (0.4 μM 글리부리드)을 함유하는 3 부피의 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 이어서 샘플을 4℃에서 10분 동안 4000xg로 원심분리하고, 상청액을 남아있는 시험 화합물의 정량화를 위해 LC/MS/MS에 의해 분석하였다. 제0분 시점 인큐베이션에 대한 남아있는 시험 화합물의 백분율을 사용하여 시험관내 제거-속도 상수 (kmic)를 추정하고, 이를 후속적으로 사용하여 시험관내 대사 클리어런스율을 계산하였다.
간세포 인큐베이션: 실험을 자동화 플랫폼 상에서 37℃에서 진탕 인큐베이션하면서 96-웰 포맷으로 수행하였다. DMSO 중 10 mM 농도의 시험 화합물을 레이보비츠(Leibovitz) L15 배지 (L-15) 용액으로 2 μM의 농도로 1:5000 희석하였다. L-15 배지 용액 중 2백만개 세포/mL로 현탁된 래트 또는 인간 간세포에 동등 부피를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 특정 반응 시점 (0, 10, 20, 40, 60, 및 80분)에서, 반응 분취물을 제거하고, 분석용 내부 표준물 (0.4 μM 글리부리드)을 함유하는 3 부피의 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 이어서 샘플을 4℃에서 10분 동안 4000xg로 원심분리하고, 상청액을 남아있는 시험 화합물의 정량화를 위해 LC/MS/MS에 의해 분석하였다. 제0분 시점 인큐베이션에 대한 남아있는 시험 화합물의 백분율을 사용하여 시험관내 제거-속도 상수 (kmic)를 추정하고, 이를 후속적으로 사용하여 시험관내 대사 클리어런스율을 계산하였다.
LC/MS/MS 분석: 샘플을 시마즈(Shimadzu) 30 시리즈 오토샘플러 및 에이비 사이엑스(AB Sciex) API6500에 커플링된 HPLC 펌프로 이루어진 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)-탠덤 질량 분광측정법 (LC/MS/MS) 시스템 상에서 분석하였다. 화합물 특이적 파라미터 (단일 반응 모니터링을 위한 전구체 이온, 생성물 이온, 디클러스터링 전위, 및 충돌 에너지)를 멀티퀀트(Multiquant) 소프트웨어 V3.0을 사용하여 자동 튜닝에 의해 수득하였다. 샘플을 시마즈 30 시리즈 오토샘플러에 의해 ACE 3 C18, 2.1 mm x 30 mm, 3 μm 칼럼 상에 로딩하였다. 성분을 물 중 0.1% 포름산 (이동상 A) 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (이동상 B)의 구배로 700 μL/분의 유량으로 하기 구배를 사용하여 용리시켰다: 0분 2% B; 0.25분 2% B; 1.00분 98% B; 1.55분 98% B; 1.95분 2% B; 2.00분 2% B. 분석물 농도는 멀티퀀트 소프트웨어 V3.0 (사이엑스, 매사추세츠주 프레이밍햄)을 사용하여 내부 표준 (글리부리드, m/z 494 → 169)에 대한 분석물의 크로마토그래피 피크 면적 비로부터 계산하였다.
실시예 3. hERG Q패치 검정 프로토콜.
이 검정은 문헌 [Skepper et al., J. Med. Chem. 2020, 63, 7773-7816]에 기재된 방법에 의해 수행하였다:
hERG 발현 세포주를 이전에 기재된 바와 같이 CHO-K1 T-Rex 유도성 플라스미드 시스템 (인비트로젠)을 사용하여 노파르티스에서 사내 생산하였다 (문헌 [Cao et al., Assay Drug Dev. Technol. 2010, 8, 766-780]). 세포주를 셀렉T(SelecT) 자동화 세포 배양 시스템 (TAP 바이오시스템즈(TAP Biosystems), 영국 캠브리지)을 사용하여 10% FBS, 블라스티시딘 (10 mg/mL; 인비보젠(InvivoGen)), 히그로마이신 B (200 mg/mL; 인비보젠), 제오신 (200 mg/mL, 인비트로젠(Invitrogen)), 및 네오마이신 (200 mg/mL, 인비트로젠)을 함유하는 햄 F12 영양 혼합물 중에서 유지하였다. hERG 및 hCav1.2 채널 발현을 실험 적어도 24시간 전에 테트라시클린 (0.25-1 μg/mL, 인비트로젠)으로 유도하였다.
hERG 전류를 전체 (단일) 세포 구성으로 Q패치(Qpatch) 자동화 패치 클램프 시스템 (소피온 바이오사이언스 인크.(Sophion Bioscience Inc.), 뉴저지주 노스 브런즈윅)을 사용하여 기록하였다. hERG 발현 CHO-K1 세포를 데타킨(Detachin) (젠란티스(Genlantis))으로 수거하고, 변형된 무혈청 SFM-2 배지 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies)) 중에 실온에서 저장하였다. 세포외 용액은 NaCl (145), KCl (4), MgCl2 (1), CaCl2 (2) 및 HEPES (10), pH 7.4 (NaOH 함유)를 함유하였다 (mM 단위). 세포내 용액은 KOH와 함께 KCl (135), MgCl2 (1.75), CaCl2 (5.4), EGTA (10), K2-ATP (4), 및 HEPES (10), pH 7.2를 함유하였다. 전세포 구성이 달성된 후, 세포를 -90 mV에서 유지하고, -50 mV로의 0.1 s 펄스를 전달하여 누설 전류를 측정하였으며, 이를 테일 전류 온라인으로부터 차감하였다. 이어서 세포를 4초 동안 +20 mV로 탈분극시키고 (프리펄스), 이어서 -50 mV로 4초 시험 펄스를 수행하여 hERG 테일 전류를 밝혀내었다. 전류 진폭의 변화를 모니터링하기 위해, 이 전압 프로토콜을 20초마다 반복적으로 적용하였다. 시험 화합물을 먼저 6회 용량-반응 실험을 위해 DMSO 중에 희석한 다음, 프리덤 EVO 액체 취급 로봇 시스템 (테칸(Tecan), 스위스 만네도르프)을 사용하여 세포외 용액 중에 용해시켰다. 샘플 중 최종 DMSO 농도는 0.3% v/v였다. 아미트립틸린 (시그마)을 양성 대조군으로서 시험하였다. 데이터를 사내 개발된 매트랩-기반 프로그램 (매스웍스(MathWorks), 매사추세츠주 나티크)을 사용하여 분석하였다.
실시예 4. MDCK-MDR1 프로토콜을 사용한 유출의 실험적 측정
세포 배양. MDCK-MDR1 세포를 37℃에서 5% CO2 분위기 하에, 95% 상대 습도에서 10% FBS, 페니실린-스트렙토마이신 (100 μg/mL), 및 2 mM Ala-Gln을 함유하는 DMEM 중에서 배양하였다. 세포를 3-4일마다 계대배양시켰다. 검정 목적을 위해, 세포를 96-웰 트랜스웰 플레이트 (코닝 라이프 사이언시스, 매사추세츠주 액톤)에 대략 265,000개 세포/cm2의 밀도로 시딩하고, 상기 언급된 동일한 배지에서 4일의 기간 동안 배양하였다.
검정. 겉보기 투과성 (Papp)의 결정을 A → B (정점에서 기저로) 및 B → A (기저에서 정점으로) 방향 둘 다로 수행하였으며, 여기서 각각의 화합물을 삼중으로 검정하였다. 불량한 투과성 화합물인 쯔비터이온 베스타틴을 단층 완전성의 마커로서 사용하였다. 검정을 개시하기 위해, 배지를 흡인하고, 세포 및 기저 챔버를 10 mM HEPES (pH 7.4)를 함유하는 행크 평형 염 용액 (HBSS)으로 3회 세척하였다. 화합물 시험 용액을 10 mM HEPES (pH 7.4) 및 0.02% 소 혈청 알부민 (BSA)을 함유하는 HBSS 중에서 10 μM의 최종 농도로 삼중으로 제조하고, 2분 동안 4000xg에서 원심분리한 다음, 제0 시점에서 공여자 구획에 적용하였다. 추가로, 제0 시점에서, 시험 물품이 없는 37℃ 용액 (HBSS + 10 mM HEPES (pH 7.4) + 0.02% BSA)을 트랜스웰 플레이트의 수용기 챔버에 첨가하였다. 공여 용액의 제0 시점 샘플을 또한 추가의 분석을 위해 샘플링하였다. 검정을 진탕 없이 37℃에서 120분의 기간 동안 수행하였다. 검정 종결 시점에, 트랜스웰 플레이트의 각각의 공여자 구획 및 각각의 수용자 구획으로부터 샘플을 취하였다. 0분 및 120분 샘플 각각에 물:아세토니트릴 50:50 (v:v) 중 글리부리드를 함유하는 내부 표준 용액을 첨가하였다. 농도 곡선을 상기 언급된 동일한 매트릭스에서 랩사이트 에코를 사용하여 작성하였다. 샘플 및 농도 곡선 샘플을 10분 동안 4000xg에서 원심분리하고, 후속적으로 질량 분광분석법에 의해 분석하였다.
질량 분광분석법. 검정 샘플을 래피드파이어 오토샘플러 (애질런트(Agilent), 캘리포니아주 산타 클라라)에 의해 래피드파이어 C4 카트리지 상에 로딩하였다. 크로마토그래피를 1.25 mL/분의 유량으로, 물 중 0.1% 포름산으로 로딩하고 메탄올 중 0.1% 포름산으로 용리시키면서 수행하였다. 터보 이온 분무 공급원이 장착된 AB 사이엑스 API5500 (사이엑스, 매사추세츠주 프래밍햄)을 사용하여 질량 분광분석법을 수행하였다. 분석물 농도를 멀티퀀트 소프트웨어 V3.0 (사이엑스, 매사추세츠주 프레이밍햄)을 사용하여 내부 표준물 (글리벤클라미드, m/z 494 → 169)에 대한 분석물의 크로마토그래피 피크 면적 비로부터 계산하였다.
계산. Papp 값을 하기와 같이 결정하였다:
Papp=VAS[D0]xA120tPapp=VAS[D0]xA120t
회복 퍼센트 값을 하기와 같이 결정하였다:
회복%=100x(A120+D120D0)회복%=100xA120+D120D0
여기서 VA는 수용자의 부피 (mL)이고, S는 막의 표면적이고, D0은 t = 0에서의 공여자 용액 농도이고, D120은 t = 120에서의 공여자 용액 농도이고, A120은 t = 120에서의 수용자 용액 농도이고, t = 시간 (초)이다.
간세포를 사용하여 화합물의 시험관내 고유 클리어런스를 결정하였다. 종-특이적 동결보존된 간세포의 사용이 종간 차이의 이해를 가능하게 하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 래트에서의 간세포 클리어런스 [CL(hep.)]는 래트 경구 생체이용률을 평가하기 위한 중요한 마커 중 하나이다. 본 검정에서 프로파일링된 화합물을 표 1에 나타내었다.
경구 투여 및/또는 CNS 치료제로서 사용하기 위한 화합물의 적합성은 통상적으로 MDCK-MDR1 투과성 검정에 의해 수행되어 P-당단백질 (P-gp)에 의해 매개되는 그의 약물 유출 잠재력을 조사한다. MDCK-MDR1 투과성은 유출 비 (ER)의 관점에서 혈액 뇌 장벽 투과성의 예측인자로서 사용되었다. 본 검정에서 프로파일링된 선택된 화합물을 표 1에 나타내었다.
표 2. hERG Q패치 데이터.
표 3. 히드록시 코어 (본 개시내용) vs. 데스-히드록시 코어 (비교 화합물)를 함유하는 매칭된 쌍 사이의 시험관내 ADME 및 hERG Q패치 데이터의 비교.
표 3에 의해 예시된 바와 같이, 본 개시내용으로부터의 화합물은 코어 히드록시 기가 결여된 비교 화합물과 비교하여 개선된 특성을 갖는다. 또한, 표 1 및 2에 나타난 바와 같이, 본 개시내용으로부터의 바람직한 화합물은 일반적으로 CNS 치료제로서의 경구 투여에 적합한 전반적으로 균형잡힌 바람직한 프로파일을 갖는다. 이는, 보다 바람직한 약동학적 프로파일과 연관된 것으로 여겨지는, 간세포에서의 보다 낮은 클리어런스; 혈액 뇌 장벽 침투에 대한 지표인 우수한 MDCK-MRD1 유출 비 (ER)를 포함하고, 또한, 본 개시내용의 화합물은 hERG Q패치 검정에서 보다 낮은 활성을 가지며, 이는 개선된 심장안전성 프로파일과 연관된 것으로 여겨진다.

Claims (51)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00234

    여기서
    R1은 C3-8 시클로알킬, C3-7 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
    R2는 OH, CN, 할로겐, OR6, SH, SR6, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, NH2, NHR6, 히드록시C1-6 알킬, N(R6)(R6'), NHS(O)2R6 또는 NHCOR6이고, 여기서 R2는 파라 위치에 있을 경우 OH는 아니거나;
    또는 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 조합되어 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    R3은 H, O 또는 OH이고;
    R4는 H 또는 OH이고;
    R5는 할로겐, OH, C1-6 알킬, OR6, CN, NH2, NHR6, N(R6)(R6'), SH, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NHR6, SO2N(R6)(R6'), CONH2, CONHR6 또는 CON(R6)(R6')이고;
    각각의 R6 및 R6'은 독립적으로 H, O-C1-6 알킬, C1-6 알킬, 및 할로C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B는 N 또는 CRx이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 H, C1-3 알킬 또는 할로겐이고;
    각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00235

    여기서
    R1은 C3-8 시클로알킬, C3-7 헤테로시클릴, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
    R2는 OH, CN, 할로겐, OR6, SH, SR6, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, NH2, NHR6, 히드록시C1-6 알킬, N(R6)(R6'), NHS(O)2R6 또는 NHCOR6이고;
    R3은 H, O 또는 OH이고;
    R4는 H 또는 OH이고;
    R5는 할로겐, OH, C1-6 알킬, OR6, CN, NH2, NHR6, N(R6)(R6'), SH, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NHR6, SO2N(R6)(R6'), CONH2, CONHR6 또는 CON(R6)(R6')이고;
    각각의 R6 및 R6'은 독립적으로 H, O-C1-6 알킬, C1-6 알킬 및 할로C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B는 N 또는 CRx이고;
    V는 카르보닐, CH 또는 N이고;
    U는 O, S, CRx 또는 CRxRx이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 H, C1-3 알킬 또는 할로겐이고;
    각각의 W는 독립적으로 O, CH 또는 CH2이고;
    ----는 임의적인 이중 결합이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  3. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00236

    여기서
    R2는 OH, CN, 할로겐, OR6, SH, SR6, C1-6 알킬, C1-6, NH2, NHR6, 히드록시C1-6 알킬, N(R6)(R6'), NHS(O)2R6 또는 NHCOR6이고;
    R3은 H, O 또는 OH이고;
    R4는 H 또는 OH이고;
    R5는 할로겐, OH, C1-6 알킬, OR6, CN, NH2, NHR6, N(R6)(R6'), SH, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NHR6, SO2N(R6)(R6'), CONH2, CONHR6 또는 CON(R6)(R6')이고;
    각각의 R6 및 R6'은 독립적으로 H, O-C1-6 알킬, C1-6 알킬 및 C1-6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B는 N 또는 CRx이고;
    V는 카르보닐, CH 또는 N이고;
    U는 O, S, CRx 또는 CRxRx이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 H, C1-3 알킬 또는 할로겐이고;
    각각의 W는 독립적으로 O, CH 또는 CH2이고;
    ----는 임의적인 이중 결합이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  4. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00237

    여기서
    R2는 할로겐이고;
    R3은 H 또는 OH이고;
    R4는 H 또는 OH이고;
    R5는 할로겐이고;
    B는 N 또는 CH이고;
    V는 카르보닐, CH 또는 N이고;
    U는 O, S, CRx 또는 CRxRx이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 H, C1-3 알킬 또는 할로겐이고;
    각각의 W는 독립적으로 O, CH 또는 CH2이고;
    ----는 임의적인 이중 결합이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  5. 제4항에 있어서, 하기 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00238
  6. 제4항에 있어서, 하기 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00239
  7. 제4항에 있어서, 하기 화학식 IVc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00240
  8. 제4항에 있어서, 하기 화학식 IVd의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00241
  9. 제4항에 있어서, 하기 화학식 IVe의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00242
  10. 제4항에 있어서, 하기 화학식 IVf의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00243
  11. 제4항에 있어서, 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제4항에 있어서, 하기 화학식 Va의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제4항에 있어서, 하기 화학식 Vb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제4항에 있어서, 하기 화학식 Vc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제4항에 있어서, 하기 화학식 Vd의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제4항에 있어서, 하기 화학식 Ve의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제4항에 있어서, 하기 화학식 Vf의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00250
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, U가 CRxRx이고, W는 CH2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제18항에 있어서, m이 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제18항에 있어서, m이 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, U가 CRx이고, W는 CH이고, m은 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, U가 CRxRx이고, W는 O이고, m은 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, U가 CRxRx이고, 1개의 W는 O이고, 1개의 W는 CH2이고, m은 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, U가 CRxRx이고, m은 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, U가 O이고, W는 CH2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제25항에 있어서, m이 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제25항에 있어서, m이 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, U가 O이고, m은 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, U가 S이고, W는 CH2이고, m은 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, U가 S이고, m은 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제4항에 있어서, 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00251

    여기서
    R3은 H 또는 OH이고;
    R4는 H 또는 OH이고;
    R5는 할로겐이고;
    V는 CH 또는 N이고;
    B는 N 또는 CH이고;
    각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  32. 제4항에 있어서, 하기 화학식 VIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00252
  33. 제4항에 있어서, 하기 화학식 VIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00253
  34. 제4항에 있어서, 하기 화학식 VIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  35. 제4항에 있어서, 하기 화학식 VId의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  36. 제4항에 있어서, 하기 화학식 IIIe의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  37. 제4항에 있어서, 하기 화학식 VIf의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00257
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R2 또는 R5가 F인 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물.
  39. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화학식 (I), (II) 또는 (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물.
  40. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 OH인 화학식 (I), (II) 또는 (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물.
  41. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 화학식 (I), (II) 또는 (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물.
  42. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 OH인 화학식 (I), (II) 또는 (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물.
  43. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 CN, 할로겐, OR6, SH, SR6, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬 또는 히드록시C1-6 알킬인 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물.
  44. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬 또는 히드록시C1-6 알킬인 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물.
  45. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐, C1-6 알킬 또는 할로C1-6 알킬인 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물.
  46. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 할로겐, OH, C1-6 알킬, OR6, CN, SH 또는 SR6인 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물.
  47. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 할로겐, OH, C1-6 알킬 또는 OR6인 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물.
  48. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 할로겐, OH 또는 C1-6 알킬인 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물.
  49. 하기의 화합물:
    6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    5-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)인돌린-2-온;
    5-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)인돌린-2-온;
    5-((R)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)인돌린-2-온;
    5-((S)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)인돌린-2-온;
    5-((R)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)인돌린-2-온;
    5-((S)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)인돌린-2-온;
    6-((R)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((S)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((R)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((S)-2-((3aR,4R,5R,6aS)-3a,4-디히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    8-플루오로-6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    8-플루오로-6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    8-플루오로-6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    8-플루오로-6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    7-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온;
    7-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온;
    6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
    5-플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    5-플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    7-플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    7-플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,3-디메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    7-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-4,5-디히드로벤조[d][1,3]옥사제핀-2(1H)-온;
    7-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-4,5-디히드로벤조[d][1,3]옥사제핀-2(1H)-온;
    5-플루오로-7-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    5-플루오로-7-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-온;
    6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-온;
    6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-온;
    6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-온;
    8-플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-온;
    8-플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]티아진-2-온;
    6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온;
    6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온;
    6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온;
    6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온;
    하기의 혼합물:
    (S)-3,8-디플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (S)-3,8-디플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (R)-3,8-디플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (R)-3,8-디플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    3,8-디플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
    3,8-디플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
    (3aS,5S,6aR)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-((R)-2-히드록시-2-(1H-인다졸-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올;
    (3aS,5S,6aR)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-((S)-2-히드록시-2-(1H-인다졸-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올;
    (3aR,5R,6aS)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-((R)-2-히드록시-2-(1H-인다졸-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올;
    (3aR,5R,6aS)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-((R)-2-히드록시-2-(1H-인다졸-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-올;
    6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(4-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(4-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(4-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(4-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(3-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(3-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(3-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(3-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,3-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,3-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,3-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,3-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,4-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,5-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,5-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,5-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,5-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,6-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2,6-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((R)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,6-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2,6-디플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    8-플루오로-6-((R)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a,4-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    8-플루오로-6-((S)-2-((3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a,4-디히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    9-플루오로-7-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온;
    9-플루오로-7-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온;
    8-플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    8-플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    9-플루오로-7-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,5-디히드로벤조[e][1,4]옥사제핀-2(3H)-온;
    9-플루오로-7-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,5-디히드로벤조[e][1,4]옥사제핀-2(3H)-온;
    8-플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    8-플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    5-플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    5-플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    8-플루오로-6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    8-플루오로-6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    7-플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    7-플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    5,8-디플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    5,8-디플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    7,8-디플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    7,8-디플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    6-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    6-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-1,4-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
    4-플루오로-6-((R)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온;
    4-플루오로-6-((S)-1-히드록시-2-((3aS,5S,6aR)-3a-히드록시-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온;
    7-((R)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온;
    7-((S)-2-((3aS,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-3a-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온;
    (3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-2-((R)-2-히드록시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a,4(1H)-디올; 및
    (3aS,4S,5S,6aR)-5-(2-플루오로페녹시)-2-((S)-2-히드록시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)에틸)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a,4(1H)-디올 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  51. 파킨슨병, 헌팅톤병, 레트 증후군, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 발작 장애, 자폐증, 자폐증 스펙트럼 장애, 유약 X 증후군, 결절성 경화증, 다운 증후군, 통증, 편두통, 이명, 양극성 장애, 강박 장애, 불안 장애, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 코카인 사용 장애, 주요 우울 장애, 불응성 또는 치료 저항성 우울증 또는 자살경향성을 치료하는 방법으로서, 그의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제50항의 조성물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
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