KR20230056761A - Pd-1 저해제의 투여에 의한 암 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 종양 돌연변이 부담 및 주 조직적합성 복합체의 발현에 대해 역치 수준을 가진 종양을 가진 암 환자를 선별하는 단계, 및 환자에게 치료학적 유효량으로 PD-1 (programmed death 1) 저해제 (예, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편)를 투여하는 단계를 포함하는, 종양을 치료하거나 또는 종양 증식을 저해하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 암은 기저 세포 암종 또는 피부 편평 세포암과 같은 피부암이다.

Description

PD-1 저해제의 투여에 의한 암 치료 방법
본 발명은 일반적으로 필요로 하는 암을 가지는 환자를 선별하는 단계 및 상기 환자에 치료학적 유효량으로 PD-1 (programmed death 1) 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 종양을 치료하거나 또는 종양 증식을 저해하는 방법에 관한 것이다.
프로그래밍된 사멸 (Programmed death-1, PD-1)(CD279라고도 함)은 활성화된 T 세포 및 B 세포, 자연 살상 세포 및 단핵구 상에 발현되는 아미노산 288개로 된 단백질 수용체이다. PD-1은 T 세포 공동-저해성 수용체의 CD28/CTLA-4 (세포독성 T 림프구 항원)/ICOS (유도성 공동-자극인자) 계열에 속하는 구성원이다 (Chen et al., 2013, Nat. Rev. Immunol., 13:227-242). PD-1의 일차 기능은 면역 반응을 약화하는 것이다 (Riley, 2009, Immunol . Rev., 229:114-125). PD-1은 리간드 2종, 즉 PD-리간드 1 (PD-L1)과 PD-리간드 2 (PD-L2)를 가진다. PD-L1 (CD274, B7H1)은 CD4 및 CD8 T 세포, 대식세포 계통 세포, 말초 조직과 같은 림프 및 비-림프계 조직뿐 아니라 종양 세포, 바이러스 감염된 세포 및 자가면역 조직 세포 상에서 모두 널리 발현된다. PD-L2 (CD273, B7-DC)는 PD-L1에 비해 발현이 훨씬 제한적이며, 활성화된 수지상 세포 및 대식세포 상에서 발현된다 (Dong et al., 1999, Nature Med., 5(12):1365-1369). PD-L1은 흑색종, 신경교종, 비-소 세포성 폐암, 두경부의 편평 세포암, 백혈병, 췌장암, 신장 세포 암종 및 간세포성 암종 등의 대부분의 인간 암에서 발현되며, 거의 모든 암 타입들에서 유발성일 수 있다 (Zou, 2008, Nat. Rev. Immunol., 8:467-77). PD-1이 이의 리간드와 결합하면, T 세포 증식 및 사이토카인 분비가 감소되어, 암, 바이러스 감염 및 자가면역 질환 등의 질환에서 체액성 및 세포성 면역 반응이 약화된다. 역방향 면역억제 (reverse immunosuppression)에 대한 PD-1 결합 차단이 자가면역, 바이러스 및 종양 면역요법들에서 연구된 바 있다 (Ribas 2012, NEJM 366:2517-2519; Watanabe et al., 2012, Clin . Dev . Immunol. Vol. 2012, Article ID: 269756; Wang et al., 2013, J. Viral Hep., 20:27-39).
T 세포 공동-자극성 및 공동-저해성 분자 (총괄적으로 공동-신호전달 분자로 지칭됨)는 T 세포 활성화, 서브세트 분화, 작동자 기능 및 생존을 조절하는데 중요한 역할을 담당한다 (Chen et al., 2013, Nat. Rev. Immunol., 13:227-242). 항원-제시 세포 상에서 동족 펩타이드-MHC 복합체가 T 세포 수용체에 의해 인지된 후, 공동-신호전달 수용체는 면역 시냅스에서 T 세포 수용체와 공동-국지화되어, 여기서 T 세포 수용체와 상승작용하여 T 세포 활성화 및 기능을 촉진 또는 저해하도록 신호전달한다 (Flies et al., 2011, Yale J. Biol . Med., 84:409-421). 궁극적인 면역 반응은 공동-자극성 및 공동-저해성 신호 간의 균형에 의해 조절된다 ("면역 체크포인트")(Pardoll, 2012, Nature, 12:252-264). PD-1은 말초 T 세포 관용을 매개하고 자가면역을 회피하는데 있어 이러한 "면역 체크포인트" 중 하나로 기능한다. PD-1은 PD-L1 또는 PD-L2에 결합하여, T 세포 활성화를 저해한다. PD-1이 T 세포 활성화를 저해하는 능력은 면역 반응을 회피하기 위해 만성 바이러스 감염 및 종양에 의해 활용된다. 만성 바이러스 감염에서, PD-1은 바이러스-특이 T 세포 상에서 고도로 발현되며, 이들 T 세포는 작동자 기능 및 증식 능력을 상실하면서 "소진"된다 (Freeman, 2008, PNAS, 105:10275-10276). PD-L1은 매우 다양한 종양 상에서 발현되며, 동물 모델 연구에서 종양 상의 PD-L1이 T 세포 활성화와 종양 세포의 용혈을 저해하여 종양-특이적인 T 세포의 사멸 증가로 이어질 수 있는 것으로 밝혀져 있다. PD-1:PD-L1 시스템은 또한 유도된 T-조절성 (Treg) 세포 발달 및 지속적인 Treg 기능에 중요한 역할을 담당한다 (Francisco et al., 2010, Immunol . Rev., 236:219-242).
PD-1은 자가면역, 종양 면역 및 감염성 면역에 중대한 역할을 담당하므로, 이는 면역요법에 이상적인 표적이다. 단일클론 항체 등의 길항제를 이용한 PD-1의 차단이 암 및 만성 바이러스 감염의 치료에서 연구된 바 있다 (Sheridan 2012, Nat. Biotechnol ., 30:729-730). 나아가, PD-1의 차단은 면역 반응을 자극하는 효과적인 충분히 관용적인 접근 방식으로서, 흑색종, 신장 세포 암 (RCC) 및 비-소 세포성 폐암 (NSCLC) 등의 다양한 인간 암에서 치료학적 이점을 달성한 바 있다 (Postow et al., 2015, J Clin Oncol, 33:1974-1982).
PD-1에 대한 단일클론 항체가 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 US 9987500, US 8008449, US 8168757, US 20110008369, US 20130017199, US 20130022595, WO 2006121168, WO 20091154335, WO 2012145493, WO 2013014668, WO 2009101611, EP 2262837 및 EP 2504028에 언급되어 있다. 예를 들어, 세미플리맙 (cemiplimab)은 PD-1과 이의 리간드 PD-L1 및 PD-L2 간의 상호작용을 강하게 차단하는, PD-1 수용체에 대한 고-친화성, 완전 인간, 힌지-안정화된 IgG4P 항체이다.
피부암은 미국에서 가장 흔한 암이다 (Guy et al., 2015, Am. J. Prev . Med., 48:183-87). 미국에서 2012년에 기저 세포 암종 및 편평 세포 암종 등의 비-흑색종 피부암 약 540만건이 진단되었다 (Rogers et al., 2015, JAMA Dermatol., 151(10):1081-86). 미국에서 가장 흔한 피부암은 기저 세포 암종 (BCC)이고, 그 다음이 피부 편평 세포암 (CSCC)이다 (Karia et al., 2013, J. Am. Acad . Dermatol., 68:957-966). 실제, BCC가 세계적으로 가장 흔한 인간 악성이다 (Puig et al., 2015, Clin Transl Oncol, 17:497-503). BCC의 주요한 위험 인자는 자외선 노출이다 (Wu et al., 2013, Am J Epidemiol, 178:890-7). 가장 흔한 임상 서브타입은 결절성 BCC (nodular BCC)이다. 덜 흔한 임상 서브타입은 표재성, 구조형 (섬유화성) 및 섬유상피형이다.
BCC는 임의의 인간 악성들 중 가장 돌연변이 부하가 높은 것에 속한다 (Chalmers et al., 2017, Genome Med, 9:34; Bonilla et al., 2016, Nat Genet, 48:398-406). 돌연변이 부담이 높은 종양 타입은 일반적으로 PD-1 차단에 대해 반응성이 더 높다 (McGranahan et al., 2016, Science, 351:1463-9; Rizvi et al., 2015, Science, 348:124-8; Le et al., 2017, Science, 357:409-13). BCC의 위험은 고형 장기 이식 환자 (및 유도된 또는 후천성 피부 면역 감시가 결핍된 기타 군)에서 10배 더 높아, 적응 면역 반응이 이러한 질환에서 특히 중요한 것으로 시사된다 (Euvrard et al., 2003, N Engl J Med, 348:1681-91).
수술은 대부분의 BCC 환자에서 치유 옵션이지만, 환자의 적은 비율은 절제불가한 국소 진행된 또는 전이성 질환, 즉 총괄적으로 진행성 BCC로 지칭되는 질환으로 진행된다 (Migden et al., 2018, Cancer Treat Rev, 64:1-10). 사실상 모든 BCC가 헤지호그 (hedgehog) 신호전달 경로의 비정상적인 신호전달을 특징으로 하는데, 이는 가장 일반적으로는 종양 억제인자로서 PTCH (protein patched homologue)를 암호화하는 유전자에서 산발적인 기능상실 돌연변이로 인한 것이다. PTCH 돌연변이로 G-단백질 커플링된 수용체 SMO (receptor Smoothened)의 patched-매개 저해가 소실되며, 그래서 통제되지 않는 세포 증식을 유발하는 하류 신호전달이 강화된다 (Sekulic et al., 2016, Cell, 164:831). BCC 중 일부 %는 Gorlin 증후군으로도 알려진 상염색체 우성 장애 NBCCS (Nevoid Basal Cell Carcinoma Syndrome) 상황에서 발생하는데, 이 경우 환자는 SMO의 탈-억제를 유발하는 생식계열 돌연변이를 PTCH에 가지고 있다 (Athar et al., 2014, 암 Res, 74:4967-4975).
BCC에서 SMO의 발암 역할에 대한 인식이, 일반적으로 Hedgehog 저해제 (HHI)로 지칭되는 경구 이용가능한 SMO 저해제인 비스모데깁 및 소니데깁의 개발로 이어졌다. 비스모데깁 및 소니데깁과 같은 HHI는 국소 진행성 BCC (laBCC) 또는 전이성 BCC (mBCC)의 치료에 대해 승인되어 있다. 2상 실험에서, 비스모데깁 및 소니데깁은 진행성 BCC에서 객관적 반응률 (ORR)이 30% 내지 60%이었다 (Sekulic et al., 2012, N Engl J Med, 366:2171-9; Migden et al., 2015, Lancet Oncol, 16:716-28; Sekulic et al., 2017, BMC Cancer, 17:332; Dummer et al., 2020, Br J Dermatol, 182:1369-78). 그러나, 대부분의 환자는 질환 진행을 경험하거나 또는 HHI 요법에 비-용인성이며, 이들 환자에 대해 승인된 2차 치료 옵션은 없는 실정이다 (Sekulic et al., 2012, N Engl J Med, 366:2171-9; Change et al., 2012, Arch Dermatol, 148:1324-5). 아울러, HHI의 유해한 부작용 외에도, 한가지 HHI (비스모데깁) 중에 진행된 환자는 다른 HHI (소네데깁)로 이차적으로 치료하더라도 종양 저해는 이루어지지 않는 것으로 밝혀졌다 (Danial et al 2016, Clin. Cancer Res. 22: 1325-29). HHI 요법 중에 질환 진행을 경험한 환자 또는 이전 HHI 요법에 비-용인성인 환자에 대해서는 승인된 BCC 제제가 없다.
CSCC에 대한 위험 인자로는 UV 노출, 고령 및 면역억제가 있다 (Alam et al 2001, New Engl. J. Med. 344 (975-983); Madan 2010, Lancet 375: 673-685). CSCC 또는 BCC로 진단된 개체 거의 대부분은 예후가 매우 좋지만, CSCC가 BCC보다 공격적인 재발로 이어질 경향이 더 높다. BCC로 진단된 개체와는 달리 CSCC로 진단된 개체는 연령-매칭되는 대조군과 비교해 사망율이 높다 (Rees et al 2015, Int. J. Cancer 137: 878-84).
외과적 절제는 CSCC를 임상적으로 관리하는 핵심이다. 일차 목표는 암을 완전히 절제하는 것이며, 허용가능한 미용학적 결과가 2차 목표이다. CSCC에서 예후 불량과 관련있는 인자는 종양 크기 >2 cm, 종양 깊이 >2 mm, 신경주위 침습, 숙주 면역억제 및 재발성 병변을 포함한다. 국소 절제 불가한 재발성 또는 전이성 질환으로 진행된 환자들 중 낮은 %는, 치료 옵션이 제한적이다. 환자는 수술 후 방사선 요법을 받을 수 있다. 화학요법은 안전성 및 용인성 문제로 인해 다수의 환자들에 매력적인 옵션은 아니다.
세미플리맙은 치유적 수술 또는 치유적 방사선 요법의 대상이 아닌 전이성 CSCC 또는 국소 진행성 CSCC 환자에 대해 치료 용도로 승인된 PD-1에 대한 고-친화성, 매우 강력한, 인간, 힌지-안정화된 IgG4 단일클론 항체이다 (Migden et al., 2018, N Engl J Med, 379:341-51; Migden et al., 2020, Lancet Oncol, 21:294-305; Rischin et al., 2020, J Immunother Cancer, 8:e000775). 세미플리맙에 대한 최초의 인간 연구에서, 세미플리맙으로 치료받은 전이성 BCC (mBCC) 환자에서 지속적인 부분 반응 (PR)이 관찰되었다 (Falchook et al., 2016, J Immunother Cancer, 4:70).
HHI 요법 중에 질환 진행을 경험하거나 또는 이전 HHI 요법에서 비-용인성인 환자에서 절제 불가한 국소 진행성 BCC 또는 전이성 BCC 등의 암을 가진 환자를 치료하기 위한 안전하고 효과적인 요법이 요구되고 있다.
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일 측면에서, 본원에 개시된 기술은, (a) 암 환자를 선별하는 단계로서, 환자는 종양 돌연변이 부담 (TMB)이 10 돌연변이/Mb이거나 또는 이보다 높은 종양을 가지며, 환자는 하향 조절된 주 조직적합성 복합체 (MHC)를 나타내지 않는 것인, 단계; 및 (b) 환자에게 PD-1 (programmed death 1) 저해제를 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 종양을 치료하거나 또는 종양 증식을 저해하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 암은 기저 세포 암종 (BCC), 피부 편평 세포암 (CSCC), 메르켈 세포 암종 (Merkel cell carcinoma) 및 흑색종으로부터 선택되는 피부암이다. 일부 구현예에서, 암은 BCC이다. 일부 구현예에서, 암은 전이성 BCC 또는 절제 불가한 국소 진행성 BCC이다. 일부 구현예에서, 종양 세포의 적어도 35%가 MHC에 대해 양성이다. 일부 구현예에서, MHC는 MHC-I이다. 일부 구현예에서, 환자는 Hedgehog 저해제 (HHI) 요법 중에 질환 진행을 겪거나 또는 이전 HHI 요법에서 비-용인성 (intolerant)이었다.
일부 구현예에서, PD-1 저해제는 단일요법으로서 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 저해제의 투여는 환자에서 종양 퇴화를 촉진하고, 종양 세포 부하를 낮추고, 종양 부담을 줄이고, 및/또는 종양 재발을 방지한다. 일부 구현예에서, PD-1 저해제는 방사선, 수술, 암 백신, 이미퀴모드, 항-바이러스제, 광역학 요법, HHI 요법 (예, 비스모데깁, 소네데깁), PD-L1 저해제, LAG3 저해제, 세포독성 CTLA-4 저해제, GITR 작용제, TIM3 저해제, BTLA 저해제, TIGIT 저해제, CD38 저해제, CD47 저해제, IDO 저해제, CD28 활성화제, VEGF 길항제, Ang2 저해제, TGFβ 저해제, EGFR 저해제, 종양-특이 항원에 대한 항체, 백신, GM-CSF, 종양용해 바이러스 (oncolytic virus), 세포독소, 화학치료제, IL-6R 저해제, IL-4R 저해제, IL-10 저해제, 사이토카인, 항체 약물 접합체, 항-염증제 및 식이보충제로부터 선택되는 제2 치료학적 물질 또는 요법과 병행하여 투여된다.
일부 구현예에서, PD-1 저해제는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 항-PD-L2 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, PD-1 저해제는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, PD-1 저해제는 중쇄 상보성 결정 영역 3종 (CDR)(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함한 중쇄 가변 영역 (HCVR)과 경쇄 CDR 3종 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하되, HCDR1이 서열번호 3의 아미노산 서열을 가지고; HCDR2가 서열번호 4의 아미노산 서열을 가지고; HCDR3가 서열번호 5의 아미노산 서열을 가지고; LCDR1이 서열번호 6의 아미노산 서열을 가지고; LCDR2가 서열번호 7의 아미노산 서열을 가지고; LCDR3가 서열번호 8의 아미노산 서열을 가진, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 구현예에서, HCVR은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, LCVR은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1/2의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄가 서열번호 9의 아미노산 서열을 가진 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 경쇄가 서열번호 10의 아미노산 서열을 가진 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 중쇄가 서열번호 9의 아미노산 서열을 가지고 경쇄가 서열번호 10의 아미노산 서열을 가진, 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, PD-1 저해제는 서열번호 1에 대해 90% 서열 동일성을 가진 HCVR을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 구현예에서, PD-1 저해제는 서열번호 2에 대해 90% 서열 동일성을 가진 LCVR을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 구현예에서, PD-1 저해제는 서열번호 1에 대해 90% 서열 동일성을 가진 HCVR을 포함하고 서열번호 2에 대해 90% 서열 동일성을 가진 LCVR을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
일부 구현예에서, PD-1 저해제는 세미플리맙 또는 이의 생물학적 균등물이다. 일부 구현예에서, PD-1 저해제는 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0608, BI 754091, PF-06801591, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, JNJ-63723283 및 MCLA-134로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-PD-1 항체이다. 일부 구현예에서, PD-1 저해제는 EGN3504, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, MDX-1105, LY3300054, FAZ053, STI-1014, CX-072, KN035 및 CK-301로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-PD-L1 항체이다.
일부 구현예에서, PD-1 저해제는 5 mg 내지 1500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 저해제는 200 mg, 250 mg, 350 mg, 600 mg, 700 mg 또는 1050 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 저해제는 환자의 체중 kg 당 1 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 저해제는 환자의 체중 kg 당 1 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 저해제는 2회 이상의 용량 투여로 투여되고, 각각의 용량은 바로 직전 투여 후 2주, 3주, 4주, 5주 또는 6주의 간격으로 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 저해제는 정맥내, 피하 또는 복막내로 투여된다.
다른 측면에서, 본원에 개시된 기술은 암 환자에서 종양을 치료하거나 또는 종양 증식을 저해하기 위해 치료학적 유효량의 PD-1 저해제를 사용하기 위한 서면 설명서와 함께 PD-1 (programmed death 1) 저해제를 포함하는 키트에 관한 것으로, 여기서 환자는 종양 돌연변이 부담 (TMB)이 ≥10 돌연변이/M인 종양을 가지며 환자는 주 조직적합성 복합체 (MHC)의 하향 조절을 나타내지 않는다.
다른 측면에서, 본원에 개시된 기술은 (a) 기저 세포 암종 (BCC) 종양을 가진 환자를 선별하는 단계로서, 환자는 Hedgehog 저해제 (HHI) 요법 중에 질환 진행을 겪거나 또는 이전 HHI 요법에 비-용인성인, 단계; (b) 종양의 생검을 채취하는 단계; (c) 종양 생검의 종양 돌연변이 부담 (TMB)을 측정하는 단계; (d) 종양 생검에서 주 조직적합성 복합체 (MHC)-I의 발현을 측정하는 단계; 및 (e) 만일 종양 생검이 TMB 10 돌연변이/Mb 이상이고 종양 생검 세포의 35% 이상이 MHC-I 발현에 대해 양성인 경우, 환자에게 치료학적 유효량으로 PD-1 (programmed death 1) 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 종양을 치료하거나 또는 종양 증식을 저해하는 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본원에 개시된 기술은 (a) BCC 종양의 생검을 수집하는 단계; (b) 종양 생검의 종양 돌연변이 부담 (TMB)을 측정하는 단계; (c) 종양 생검에서 주 조직적합성 복합체 (MHC)-I의 발현을 측정하는 단계; 및 (d) 종양 생검이 TMB ≥10 돌연변이/Mb 이상이고 종양 생검 세포의 35% 이상이 MHC-I 발현에 대해 양성인 경우, 그 환자를 PD-1 저해제를 이용한 치료 대상으로 선별하는 단계를 포함하는, PD-1 (programmed death 1) 저해제로 치료하기 위한 기저 세포 암종 (BCC) 종양을 가진 환자를 선별하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구현예들은 아래 상세한 설명으로부터 명확해질 것이다.
도 1은 본원의 실시예 1에 기술된 실험에 포함된 국소 진행성 BCC (laBCC) 환자에서 반응하기까지 소요 시간과 반응 지속 기간 둘다를 비롯해 세미플리맙에 대한 종양 반응을 도시한 스위머 도표 (swimmer plot)를 보여준다.
도 2는 본원의 실시예 1에 기술된 실험에 포함된 laBCC 환자에 대한 전체 생존율 (OS)을 도시한 그래프이다.
도 3은 본원의 실시예 1에 기술된 실험에 포함된 laBCC 환자에 대한 무-진행 생존율 (PFS)을 도시한 그래프이다.
도 4는 본원의 실시예 1에 기술된 실험에 포함된 laBCC 환자에 대한 반응 지속 기간을 도시한 그래프이다.
도 5는 본원의 실시예 1에 기술된 실험에 포함된 laBCC 환자에 대한 무-진행 생존율을 도시한 그래프이다.
도 6은 본원의 실시예 1에 기술된 실험에 포함된 laBCC 환자에 대한 전체 생존율을 도시한 그래프이다.
도 7은 본원의 실시예 1에 기술된 실험에 포함된 laBCC 환자에서 세미플리맙의 임상적인 활성과 종양 돌연변이 부담 (TMB)을 도시한 그래프이다.
도 8은 본원의 실시예 1에 기술된 실험과 연계하여 지속적인 질병 통제를 달성한 laBCC 환자 대 비-달성한 경우에 대한 TMB를 도시한 그래프이다.
도 9는 본원의 실시예 1에 기술된 실험과 연계하여, TMB가 낮거나 (≤10 돌연변이/Mb) 또는 높은 (>10 돌연변이/Mb) laBCC 환자에서 전체 종양 세포의 %를 포함하여, 반응자 (R) 및 비-반응자 (NR)의 처리 전 종양에서의 MHC-I 발현을 도시한 그래프이다.
도 10은 본원의 실시예 1에 기술된 실험과 연계하여, laBCC 환자에서 MHC-I에 대해 양성인 종양 세포의 %를 TMB 컷오프 TMB 중앙값 34.6 mut/Mb와 함께 도시한 그래프이다.
도 11은 본원의 실시예 1에 기술된 실험에 포함된 전이성 BCC (mBCC) 환자에서 반응하기까지 소요 시간 및 반응 지속 기간을 비롯하여 세미플리맙에 대한 종양 반응을 도시한 스위머 도표이다.
도 12는 본원의 실시예 1에 기술된 실험에 포함된 mBCC 환자의 전체 생존율 (OS)에 대한 카플란-마이어 (KM) 곡선을 도시한 그래프이다.
도 13은 본원의 실시예 1에 기술된 실험에 포함된 mBCC 환자의 무-진행 생존율 (PFS)에 대한 카플란-마이어 (KM) 곡선을 도시한 그래프이다.
본 발명은 기술된 구체적인 방법 및 실험 조건으로 한정되지 않는 것으로 이해되며, 이러한 방법 및 조건은 변경될 수 있다. 또한, 본원에 사용된 용어는 구체적인 구현예들을 설명하기 위한 목적일 뿐 제한하고자 하는 것은 아닌 것으로 이해되며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 의해서만 제한될 것이다. 달리 정의되지 않은 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 가진다. 본원에 언급된 바와 유사하거나 또는 동등한 임의의 방법 및 물질들이 본 발명을 실시 또는 검사하는데 이용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질을 이제 기술한다. 본원에 언급된 모든 간행물들은 달리 언급되지 않은 한 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 일반적으로 필요로 하는 암 환자를 선별하는 단계 및 환자에게 치료학적 유효량으로 PD-1 (programmed death 1) 저해제를 투여하는 단계를 포함하되, 환자가 종양 돌연변이 부담 (TMB) 및 주 조직적합성 복합체 (MHC) 둘다에 대해 역치 수준을 나타내는, 종양을 치료하거나 종양 증식을 저해하는 방법에 관한 것이다. TMB는 종양 조직 DNA의 메가베이스 (Mb) 당 돌연변이의 개수를 반영하는 바이오마커 타입이다. MHC class I 및 MHC class II 유전자를 비롯한 MHC는 펩타이드 항원에 결합하여 이를 T 세포에 의해 인지되도록 세포 표면 상에 제시하는 다른 타입의 바이오마커이다. 본원에 기술된 바와 같이, TMB가 높고 MHC 발현 수준이 정상 또는 높은 암 환자는 놀랍게도 PD-1 저해제를 이용한 치료학적 치료에 훨씬 더 반응성이다.
처리 전 종양은 면역조직화학법 (IHC)에 의해 MHC-I의 발현을 확인하고 TMB를 확인하기 위해 조사할 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이, MHC의 하향 조절은 심지어 TMB가 높은 (≥10 mut/Mb) 환자에서도 면역 침입 기전을 제공하는 것으로 입증되었다. 이에, TMB가 높고 MHC 발현 수준이 정상 또는 높은 것으로 확인된 종양을 가진 환자를 특이적으로 선별함으로써, 이러한 환자를 PD-1 저해제를 이용해 훨씬 효과적으로 치료할 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 환자는 국소 진행성 BCC (laBCC)를 가진다. 일부 구현예에서, PD-1 저해제의 투여는 HHI 요법 중에 질환 진행을 겪었거나 또는 이전 HHI 요법에 대한 비-용인성이었던 BCC 환자에 대해 효과적인 2차 치료 옵션을 제공해준다. 반면, 일부 구현예에서, 높은 TMB 및 정상 또는 높은 MHC 발현 수준이라는 역치 요건에 부합되지 않은 종양을 가진 환자는, 대안적인 요법으로 치료할 수 있다 (예, 세미플리맙과 HHI 요법의 조합 등의 PD-1 저해제와 항-종용 요법의 조합).
암 치료 방법 또는 암 증식 저해 방법
본 발명은 환자가 TMB 및 MHC 둘다를 역치 수준으로 나타내는, 암 환자를 선별하는 단계; 및 필요한 환자에게 PD-1, PD-L1, 및/또는 PD-L2에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 본원에 기술된 임의의 기타 "PD-1 저해제"를 투여하는 단계를 포함하는, 종양을 치료하거나 또는 종양 증식을 저해하는 방법을 포함한다. 본 발명에서, 구체적인 항-PD-1 항체에 대한 언급은 대표적인 PD-1 저해제를 나타내기 위해 제공되고, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는", "치료" 또는 유사한 표현은 적어도 하나의 증상 또는 징후를 완화하거나 그 심각성을 낮추고, 일시적 또는 영속적으로 증상의 요인을 제거하고, 종양 성장을 지연 또는 저해하고, 종양 세포 부하 또는 종양 부담을 감소시키고, 종양 퇴행을 촉진하고, 종양 수축, 괴사 및/또는 소멸을 야기하고, 종양 재발을 방지하고, 전이를 방지 또는 저해하고, 전이 종양 증식을 저해하고, 방사선 또는 수술 필요성을 없애고, 및/또는 개체의 생존 기간을 증가시키는 것을 의미한다. 다수 구현예들에서, 용어 "종양", "병변", "종양 병변", "암" 및 "악성"은 상호 호환적으로 사용되며 하나 이상의 암성 증식을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 표현 "필요로 하는 개체"는 암의 하나 이상의 증상 또는 징후를 나타내는, 및/또는 고형 종양 등의 암으로 진단받은 적 있는, 및 이에 대한 치료가 필요한, 인간 또는 비-인간 포유 동물을 의미한다. 다수 구현예들에서, 용어 "개체"는 용어 "환자"와 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 인간 개체는 원발성 또는 전이성 종양으로 및/또는 비-제한적으로 해명되지 않는 체중 감소, 전반적인 약화, 지속적인 피로, 식욕 감소, 열, 야간 발한, 뼈 통증, 숨가쁨, 복부 팽만, 흉통/가슴압박, 비장 비대 및 암-관련 바이오마커 (예, CA125)의 수준 상승을 비롯하여 하나 이상의 증상 또는 징후를 가진 것으로 진단될 수 있다. 이러한 표현은 원발성 종양 또는 확립된 종양을 가진 개체를 포함한다. 구체적인 구현예에서, 이러한 표현은 고형 종양, 예를 들어, 대장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 피부암 (예, BCC 및 CSCC), 간암, 골암, 난소암, 자궁경부암, 췌장암, 두경부암 및 뇌암을 가진 및/또는 치료가 필요한 인간 개체를 포함한다. 이 용어는 원발성 종양 또는 전이성 종양 (진행성 악성)을 가진 개체를 포함한다. 구체적인 구현예에서, 표현 "필요한 개체"는 이전 요법 (예, 항암제를 이용한 치료)에 내성이거나 또는 불응성이거나 또는 이전 요법에 의해 통제하기 부적절한 고형 종양을 가진 환자를 포함한다. 예를 들어, 이 표현은 화학요법 (예, 카르보플라틴 또는 도세탁셀)을 이용한 치료와 같은 이전 요법 하나 이상의 계열로 치료받은 개체를 포함한다. 특정 구현예에서, 표현 "필요한 개체"는 하나 이상의 이전 요법 계열로 치료받았지만 이후 재발 또는 전이된, 고형 종양을 가진 환자를 포함한다. 예를 들어, 종양 퇴행을 유발하는 하나 이상의 항암제를 이용한 치료를 받았을 수 있지만 추후에 하나 이상의 항암제 (예, 화학요법-내성 암, HHI-내성 암)에 대해 암 내성으로 재발한, 고형 종양을 가진 환자는 본 발명의 방법으로 치료된다. 또한, 이 표현은 예를 들어 독성 부작용으로 인해 종래의 항암 요법이 권장되지 않는 고형 종양을 가진 개체를 포함한다. 예를 들어, 이 표현은 독성 부작용을 가진 HHI 사이클을 1회 이상 받은 환자를 포함한다.
특정 구현예에서, 표현 "필요한 개체"는 종양 조직에서 MHC 발현 수준이 정상 또는 상승한 암을 가진 개체를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법은, 환자가 종양 조직에서 하향 조절된 MHC 발현을 나타내지 않는 것을 토대로 환자가 선별되는, 암을 가진 환자를 치료하는데 이용된다. 특정 구현예에서, 표현 "하향 조절된 MHC 발현"은 종양 세포의 35% 미만에서 MHC의 발현을 의미한다. 종양 세포에서 MHC의 발현은 당해 기술 분야에 공지된 분석에 의해, 예를 들어 ELISA 분석 또는 면역조직화학법 (IHC) 분석에 의해 결정된다. 특정 구현예에서, MHC 발현은 RNA 발현을 예를 들어 인 시추 혼성화 또는 RT-PCR에 의해 정량함으로써 결정된다.
특정 구현예에서, 표현 "필요한 개체"는 종양 돌연변이 부담 (TMB)이 높은 암을 가진 개체를 포함한다. 본 발명의 맥락에서, 높은 TMB는 종양 세포의 DNA에서 돌연변이/메가베이스(Mb)가 10 이상인 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 높은 TMB는 종양 세포에서 돌연변이/Mb가 10보다 높은 것 (예, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 이상 돌연변이/Mb)을 의미한다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법은, 환자가 환자의 종양 조직에서 높은 TMB를 토대로 선별되는, 암을 가진 환자를 치료하는데 이용된다. TMB는 고-처리 서열분석 기법, 예를 들어 차세대 서열분석 (NGS) 또는 NGS-기반의 방법 (예, 전체 게놈 서열분석, 전체 엑솜 서열분석 또는 암 유전자 패널에 대한 포괄적인 게놈 프로파일링)을 이용한 종양 DNA 서열분석과 같은 당해 기술 분야에 공지된 방법을 이용해, 측정할 수 있다. 일부 구현예에서, TMB는 서열분석되는 DNA의 메가베이스 당 비-동의 돌연변이 (nonsynonymous mutation)의 개수를 지칭한다.
바람직한 특정 구현예에서, 표현 "필요한 개체"는 종양 조직에서 TMB이 높고 하향 조절된 MHC 발현을 나타내지 않는 암을 가진 개체를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법은, 환자가 TMB가 높고 종양 조직에서 하향 조절된 MHC 발현을 나타내지 않는 점을 토대로 선별되는, 암을 가진 환자를 치료하기 위해 이용된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 하나 이상의 암-관련 바이오마커 (예, PD-L1, CA125, CA19-9, 전립선-특이 항원 (PSA), 락테이트 데하이드로게나제, KIT, 암태아성 항원, 상피 성장 인자 수용체 (EGFR), ALK 유전자 재정렬)의 수준 상승을 나타낸 환자를 치료하기 위해 이용할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은, 환자가 암 조직 및/또는 면역 세포에서 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50% PD-L1 발현을 기반으로 선별되는, 암을 가진 환자를 치료하기 위해 이용된다. 암 조직 및/또는 면역 세포에서 PD-L1 발현을 확인하기 위한 방법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 특정 구현예에서, 종양 조직에서 PD-L1의 발현은 당해 기술 분야에서 공지된 임의 방법에 의해, 예를 들어 ELISA 분석 또는 면역조직화학법 (IHC) 분석에 의해 확인한다. 예를 들어, WO 2016124558; WO 2016191751; US 20160305947을 참조한다. 특정 구현예에서, PD-L1의 발현은 RNA 발현을, 예를 들어, 인 시추 혼성화 또는 RT-PCR에 의해 정량함으로써 확인한다. 특정 구현예에서, PD-L1의 발현은 표지된 항-PD-L1 항체를 예를 들어 면역-양전자 방출 단층촬영술 또는 iPET에 의해 촬영함으로써 확인한다. 예를 들어, van Dongen et al., Oncologist, 12(12):1379-89 (2007); Boerman et al., J Nucl Med, 52:1171-72 (2011); US 20180161464를 참조한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 고형 종양을 가진 개체에 사용된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "고형 종양"은 일반적으로 낭종 또는 액체 영역을 함유하지 않은 비정상적인 조직 덩어리를 지칭한다. 고형 종양은 (암이 아닌) 양성이거나 또는 악성 (암)일 수 있다. 본 발명의 목적에서, 용어 "고형 종양"은 악성 고형 종양을 의미한다. 이 용어는 종양을 형성하는 세포 유형에 따라 명명되는 다양한 유형의 고형 종양, 즉 육종, 암종 및 림프종을 포함한다. 그러나, 이 용어는 백혈병은 포함하지 않는다. 다양한 구현예에서, 용어 "고형 종양"은 지지 조직 (예, 뼈 또는 근육) 또는 연결 조직으로부터 생기는 암 (육종으로 지칭됨), 신체의 선상 세포 및 신체 조직을 라이닝하는 상피 세포로부터 생기는 암 (암종으로 지칭됨), 및 림프절, 비장 및 흉선과 같은 림프 장기의 암 (림프종으로 지칭됨)을 포함한다. 림프계 세포는 신체의 거의 모든 조직에서 생기며, 따라서, 림프종은 매우 다양한 장기에서 발병할 수 있다. 특정 구현예에서, 용어 "고형 종양"은 비-제한적으로, BCC, CSCC, 결장직장 암, 난소암, 전립선암, 유방암, 뇌암, 자궁경부암, 방광암, 항문암, 자궁암, 대장암, 간암, 췌장암, 폐암, 자궁내막암, 골암, 고환암, 피부암, 신장암, 위암, 식도암, 두경부암, 침샘 암 및 골수종 등의 암을 포함한다. 특정 구현예에서, 용어 "고형 종양"은 비-제한적으로, 간세포성 암종, 비-소 세포성 폐암, 두경부 편평세포암, 기저 세포 암종, 유방 암종, 피부 편평 세포 암종, 연골육종, 혈관육종, 담관암, 연조직 육종, 결장직장 암, 흑색종, 메르켈 세포 암종 및 다형성 교모세포종 등의 암을 포함한다. 특정 구현예에서, 용어 "고형 종양"은 서로 분리되어 위치한 고형 종양 병변 하나 이상, 예를 들어, 치료가 필요한 개체에서 병변을 2개, 2개 초과, 5개 초과, 10개 초과, 15개 초과, 20개 초과 또는 25개 초과로 포함한다. 특정 구현예에서, 1개 이상의 병변이 동일한 장기에서 서로 이격되어 위치한다. 특정 다른 구현예에서, 종양 병변은 서로 다른 장기들에 위치할 수도 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은, 비-제한적으로, 결장직장암, 난소암, 전립선암, 유방암, 뇌암, 자궁경부암, 방광암, 항문암, 자궁암, 대장암, 간암, 췌장암, 폐암, 자궁내막암, 골암, 고환암, 피부암 (BCC 및 CSCC), 신장암, 위암, 식도암, 두경부암, 침샘 암 및 골수종 등의 암을 치료하거나 증식을 저해하는 방법을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명은, 비-제한적으로, BCC 및 CSCC 등의 피부암을 치료하거나 또는 증식을 저해하는 방법을 포함한다. 일 구현예에서, 개체는 종양 돌연변이 부담이 높다 (≥10 돌연변이/Mb). 일 구현예에서, 개체는 하향 조절된 MHC 발현을 나타내지 않는다. 일 구현예에서, 개체는 종양 돌연변이 부담이 높고 (≥10 돌연변이/Mb), 하향 조절된 MHC 발현을 나타내지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 비-제한적으로, 전이성 BCC, 국소 진행성 BCC, 전이성 CSCC, 국소 진행성 CSCC 및 제1선 요법에 불응성인 임의의 진행성 고형 종양 등의 진행성 고형 종양을 치료하기 위한 방법을 포함한다. 이러한 측면에 따른 방법은 암 환자를 선별하는 단계, 및 PD-1 저해제 (예, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편)를 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 개체는 종양 돌연변이 부담이 높다 (≥10 돌연변이/Mb). 일 구현예에서, 개체는 하향 조절된 MHC 발현을 나타내지 않는다. 일 구현예에서, 개체는 종양 돌연변이 부담이 높고 (≥10 돌연변이/Mb), 하향 조절된 MHC 발현을 나타내지 않는다.
특정 구현예에서, 방법은 치료학적 유효량의 PD-1 저해제를 항-종양 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 항-종양 요법으로는, 비-제한적으로, 화학요법, 방사선, 수술 및 그외 본원의 도처에 기술된 기타 방법 등의 통례적인 항-종양 요법을 포함한다. 일 구현예에서, 항-종양 요법은 방사선 요법을 포함한다. 특정 구현예에서, PD-1 저해제는 용량이 1회 이상 필요한 개체에 투여되며, 각각의 용량 투여는 바로 직전 투여 후 0.5주, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주 또는 10주 경과시 투여된다.
특정 구현예에 따른 본 발명의 방법은 제2 치료학적 물질 또는 요법과 조합하여 개체에 치료학적 유효량으로 PD-1 저해제 (예, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편)을 투여하는 것을 포함한다. 제2 치료학적 물질 또는 요법은 항-종양 효능을 높이거나, 하나 이상의 요법의 독성 효과를 낮추기 위해, 및/또는 하나 이상의 요법의 투여량을 줄이기 위해 투여할 수 있다. 다양한 구현예들에서, 제2 치료학적 물질 또는 요법은 방사선, 수술, 암 백신, 이미퀴모드, 항-바이러스제 (예, 시도포비르), 광역학 요법, HHI 요법 (예, 비스모데깁, 소네데깁), PD-L1 (programmed death ligand 1) 저해제 (예, 항-PD-L1 항체), 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3) 저해제 (예, 항-LAG3 항체), 세포독성 T-림프구-관련 단백질 4 (CTLA-4) 저해제 (예, 이필리무맙), 글루코코르티코이드-유발성 종양 괴사 인자 수용체 (GITR) 작용제 (예, 항-GITR 항체), T-세포 면역글로불린 및 뮤신 함유-3 (TIM3) 저해제, B- 및 T-림프구 감쇠자 (BTLA) 저해제, Ig 및 ITIM 도메인을 가진 T-세포 면역수용체 (TIGIT) 저해제, CD38 저해제, CD47 저해제, 인돌아민-2,3-다이옥시게나제 (IDO) 저해제, CD28 활성자, 혈관 내피 성장인자 (VEGF) 길항제 [예, "VEGF-Trap", 예를 들어 아플리베르셉트, 또는 항-VEGF 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (예, 베박시주맙 또는 라니비주맙) 또는 VEGF 수용체의 소분자 키나제 저해제 (예, 서니티닙, 소라페닙 또는 파조파닙)], 안지오포이에틴-2 (Ang2) 저해제, 변환 성장인자 베타 (TGFβ) 저해제, 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 저해제, 종양-특이 항원에 대한 항체 [예, CA9, CA125, 흑색종-관련 항원 3 (MAGE3), 암태아성 항원 (CEA), 비멘틴, 종양-M2-PK, 전립선-특이 항원 (PSA), mucin-1, MART-1 및 CA19-9], 백신 (예, 바실러스 칼메트-게랑), 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF), 종양용해성 바이러스, 세포독소, 화학치료제 (예, 페메트렉세드 (pemetrexed), 다카르바진 (dacarbazine), 테모졸로미드 (temozolomide), 사이클로포스파미드, 도세탁셀 (docetaxel), 독소루비신 (doxorubicin), 다우노루비신 (daunorubicin), 시스플라틴, 카르보플라틴 (carboplatin), 겜시타빈 (gemcitabine), 메토트렉세이트 (methotrexate), 미톡산트론 (mitoxantrone), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 파클리탁셀 (paclitaxel), 토포테칸 (topotecan), 이리노테칸 (irinotecan), 비노렐빈 (vinorelbine), 및 빈크리스틴 (vincristine)), 비스모데깁, 소네데깁, IL-6R 저해제, IL-4R 저해제, IL-10 저해제, 사이토카인, 예를 들어 IL-2, IL-7, IL-12, IL-21 및 IL-15, 항체 약물 접합체, 항-염증제, 예를 들어 코르티코스테로이드, 비-스테로이드계 항-염증제 (NSAID), 및 항산화제와 같은 식이보충제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 미소부수체 불안정성 (microsatellite instability, MSI)를 가진 암을 치료하거나 또는 암 증식을 저해하기 위한 방법을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "미소부수체 불안정성"은 또한 "MSI"로도 알려져 있으며, 종양 세포에서 미소부수체 반복의 변화 또는 DNA 미스매치 회복 결함으로 인한 유전자 과돌연변이를 지칭한다. 미소부수체는 단순 서열 반복으로도 알려져 있으며, 이것은 염기쌍 1-6 길이의 반복 단위를 포함하는 DNA 반복 서열이다. 미소부수체의 길이는 사람에 따라 매우 가변적이고 DNA 핑거프린트에 기여함에도 불구하고, 각각의 개체는 정해진 길이의 미소부수체를 가진다. MSI는 미스매치 회복 (MMR) 단백질이 DNA 복제 실수를 해결하지 못하는 불능으로 인해 생긴다. MSI는 DNA 다형성을 포함하며, 복제 실수는 서열이 아닌 길이 측면에서 다양하다. MSI는 삽입 또는 결손을 통해 프래임-쉬프트 돌연변이를 또는 과메틸화를 포함하며, 유전자 침묵화를 유발한다. 당해 기술 분야에서는, 미소부수체 불안정성은 대장암, 위암, 자궁내막암, 난소암, 간담관암, 요로 암, 뇌암 및 피부암을 발생시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 본 발명은 필요한 환자에게 치료학적 유효량으로 PD-1 저해제 (예, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편)를 투여하는 것을 포함하는, MSI를 가진 암을 치료하기 위한 방법을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 종양을 치료하거나, 증식을 지연시키거나 또는 증식을 저해하는 방법을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 종양 퇴행을 촉진하기 위한 방법을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 종양 세포 부하를 낮추거나 종양 부담을 줄이기 위한 방법을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 종양 재발을 방지하기 위한 방법을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 진행성 고형 종양을 가진 개체에 PD-1 저해제 (예, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편)를 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 진행성 고형 종양은 피부암이다. 다른 특정 구현예에서, 진행성 고형 종양은 BCC 또는 CSCC이다. 일 구현예에서, 개체는 이전 요법에 대해 비-반응성이거나, 또는 이전 요법 (예, HHI) 이후에 재발하였다. 일 구현예에서, 개체는 제1선 화학요법에 대해 불응성인 진행성 고형 종양을 가진다. 일 구현예에서. 개체는 종양 돌연변이 부담이 높다 (≥10 돌연변이/Mb). 일 구현예에서, 개체는 하향 조절된 MHC 발현을 나타내지 않는다. 일 구현예에서, 개체는 종양 돌연변이 부담이 높고 (≥10 돌연변이/Mb), 하향 조절된 MHC 발현을 나타내지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 전이성 BCC 또는 절제 불가한 국소 진행성 BCC를 가진 환자에게 PD-1 저해제 (예, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편)를 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 HHI 요법 중에 질환 진행을 겪었거나 또는 이전 HHI 요법에 비-용인성이었다. 일 구현예에서, 개체는 종양 돌연변이 부담이 높다 (≥10 돌연변이/Mb). 일 구현예에서, 개체는 하향 조절된 MHC 발현을 나타내지 않는다. 일 구현예에서, 개체는 종양 돌연변이 부담이 높고 (≥10 돌연변이/Mb), 하향 조절된 MHC 발현을 나타내지 않는다.
일 측면에서, 본 발명은 (a) 기저 세포 암종 (BCC)을 가진 환자를 선별하는 단계로서, 환자는 다음과 같은 속성 중 하나 이상에 기반하여 선별되는, 단계: (i) 환자가 국소 진행성 BCC를 가짐; (ii) 환자가 전이성 BCC를 가짐; (iii) 종양이 절제 불가함; (iv) 환자가 하나 이상의 항-종양 요법으로 조기 치료받은 적 있음; (v) 환자가 HHI (Hedgehog pathway inhibitor)(예, 비스모데깁, 소네데깁)로 조기에 치료받은 적 있으며 환자의 BCC가 HHI 치료 중에 진행됨; (vi) 환자가 HHI에 비-용인성임; (vii) 환자가 수술 불가한 것으로 간주되거나 근치 수술이 가능하지 않은 질환을 가짐; (viii) 수술 및/또는 방사선이 금기시됨; (ix) 환자가 조기에 방사선으로 치료받은 적 있으며 종양이 방사선에 내성이거나 또는 비-반응성임; (viii) 환자가 종양 세포에서 ≥ 1%, ≥ 5% 또는 ≥ 10% PD-L1 발현성을 나타냄; (ix) 종양이 UV-유발성 DNA 손상을 포함함; (x) 환자가 종양 돌연변이 부담이 높음; 및 (xi) 환자가 하향 조절된 MHC 발현을 나타내지 않음; 및 (b) 필요한 환자에게 PD-1 저해제 (예, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편)을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 종양을 치료하거나 또는 증식을 저해하는 방법을 포함한다.
본 발명의 일 구현예는 HHI와 같은 다른 항-종양 요법으로 사전 치료받은 적 있는 환자에서 진행성 고형 종양을 치료하는데 사용하기 위한 PD-1 저해제 (예, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편)의 투여에 관한 것이다. 본 발명의 일 구현예는, 제1선 화학요법에 대해 불응성인 진행성 고형 종양을 치료하는데 사용하기 위한 PD-1 저해제 (예, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편)의 투여에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 필요한 개체에 치료학적 유효량으로 PD-1 저해제 (예, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편)를 투여하는 것을 포함하며, PD-1 저해제의 투여는 '표준 치료' (SOC) 요법 (예, 화학요법, 수술 또는 방사선)으로 시술받은 환자와 비교해 환자의 전체 생존율 (OS) 또는 무-진행 생존율 (PFS)의 증가를 달성한다. 특정 구현예에서, PFS는 임의의 하나 이상의 SOC 요법으로 시술받은 환자와 비교해 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 1년, 적어도 2년 또는 적어도 3년 증가한다. 특정 구현예에서, OS는 임의의 하나 이상의 SOC 요법으로 시술받은 환자와 비교해 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 1년, 적어도 2년 또는 적어도 3년 증가한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 필요한 개체에 치료학적 유효량으로 PD-1 저해제 (예, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편)를 투여하는 것을 포함하며, PD-1 저해제의 투여는 하향 조절된 MHC 발현을 나타내고 (예, 종양 세포의 35% 미만이 MHC 음성임) TMB가 낮은 (예, < 10 mut/Mb) 환자와 비교해 환자의 전체 생존율 (OS) 또는 무-진행 생존율 (PFS) 증가를 달성한다. 특정 구현예에서, PFS는 MHC 하향 조절되고 TMB이 낮은 환자와 비교해 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 1년, 적어도 2년 또는 적어도 3년 증가한다. 특정 구현예에서, OS는 MHC 하향 조절되고 TMB이 낮은 환자와 비교해 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 1년, 적어도 2년 또는 적어도 3년 증가한다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 바와 같이 치료학적 용도를 위한 PD-1 저해제 (예, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편)를 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 전형적으로 키트의 내용물의 의도한 용도와 사용 지침을 언급한 라벨을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "라벨"은 키트 상, 키트 내 또는 키트와 함께 제공되거나, 또는 달리 키트와 동반되는, 임의의 기재되거나 또는 기록된 자료를 포함한다. 따라서, 본 발명은 암에 걸린 환자를 치료하기 위한 키트로서, (a) 치료학적으로 유효한 투여량의 PD-1 저해제 항체; 및 (b) 본원에 개시된 임의의 방법으로 PD-1 저해제를 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다. 인간 환자를 치료하는 특정 구현예에서, 키트는 본원에 기술된 PD-1 저해제, 예를 들어 세미플리맙, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙을 포함한다. 일부 구현예에서, 설명서는 환자의 종양 생검을 채취하고, 종양 생검에서 TMB 및 MHC 발현 수준을 결정하고, 종양 생검이 TMB 수준이 10 mut/Mb 이상이고 종양 세포의 적어도 35%에서 MHC 발현이 확인된 경우, PD-1 저해제를 투여하는 것을 포함한다.
PD-1 저해제
본 발명의 방법은 치료학적 유효량으로 PD-1 저해제를 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "PD-1 저해제"는 PD-1의 활성 또는 발현을 저해, 차단, 폐기 또는 간섭할 수 있는 임의의 분자를 지칭한다. 일부 구현예에서, PD-1 저해제는 항체, 소분자 화합물, 핵산, 폴리펩타이드 또는 이들의 기능적 단편 또는 변이체일 수 있다. 적합한 PD-1 저해제 항체에 대한 비-제한적인 예로는 항-PD-1 항체 및 이의 항원-결합 단편, 항-PD-L1 항체 및 이의 항원-결합 단편, 및 항-PD-L2 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 적합한 PD-1 저해제에 대한 다른 비-제한적인 예로는 항-PD-1 RNAi 분자, 항-PD-L1 RNAi 및 항-PD-L2 RNAi와 같은 RNAi 분자, 항-PD-1 안티센스 RNA, 항-PD-L1 안티센스 RNA, 항-PD-L2 안티센스 RNA와 같은 안티센스 분자, 및 우성 음성 PD-1 단백질, 우성 음성 PD-L1 단백질 및 우성 음성 PD-L2 단백질과 같은 우성 음성 단백질 (dominant negative proteins)을 포함한다. 전술한 PD-1 저해제에 대한 일부 예들은 예를 들어 US 9308236, US 10011656, 및 US 20170290808에 기재되어 있으며, PD-1 저해제를 확인하는 상기 문헌의 부분들이 본원에 원용에 의해 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 중(H) 쇄 2개와 경(L) 쇄 2개가 이황화 결합에 의해 상호 연결된 폴리펩타이드 쇄 4개로 구성된 면역글로불린 분자 (즉, "완전 항체 분자") 뿐 아니라 이의 다량체 (예, IgM) 또는 이의 항원 결합 단편을 지칭하는 것으로 의도된다. 각 중쇄는 중쇄 가변부 ("HCVR" 또는 "VH") 및 중쇄 불변부 (도메인 CH1, CH2 및 CH3로 구성됨)로 구성된다. 각 경쇄는 경쇄 가변부 ("LCVR 또는 "VL")와 경쇄 불변부 (CL)로 구성된다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역 (CDR)으로 지칭되는 과변이 영역으로 추가로 세분될 수 있으며, 그 사이에 프래임워크 영역 (FR)으로 지칭되는 보다 보존된 영역이 분포한다. 각각의 VH 및 VL은 CDR 3개와 FR 4개로 구성되며, 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음과 같은 순서로 정렬된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 특정 구현예에서, 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)의 FR은 사람 생식계열 서열과 동일할 수 있거나 또는 천연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스 서열은 2개 이상의 CDR의 병행 (side-by-side) 분석을 기반으로 정의될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 또한 전장 항체 분자의 항원 결합 단편을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 항체의 "항원-결합 단편", 항체의 "항원-결합 부분" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 자연적으로 발생하거나, 효소적으로 얻을 수 있거나, 합성 또는 유전자 공학에 의하여 생산되는 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들어, 단백질 가수분해 또는 항체 가변 및 임의로 불변 도메인을 인코딩하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 재조합 유전공학 기법과 같은 임의의 적합한 표준 기법을 사용하여 전장 항체 분자로부터 유래할 수 있다. 이러한 DNA는 공지되어 있거나 및/또는 예를 들어 상업적 공급원, DNA 라이브러리 (예를 들어, 파지-항체 라이브러리)로부터 쉽게 이용가능하거나, 또는 합성할 수 있다. DNA는 화학적으로 또는 분자 생물학 기법을 이용하여 서열분석 및 조작하여, 예를 들어, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 구조로 배열하거나, 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 형성하거나, 아미노산을 수정, 부가 또는 제거할 수 있다.
항원-결합 단편에 대한 비-제한적인 예는 다음을 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단쇄 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 과가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 구성되는 최소 인지 단위 (예를 들어, CDR3 펩타이드와 같은 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)), 또는 제한된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드. 도메인-특이 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결손 항체, 키메라 항체, CDR-그라프팅된 항체, 다이아바디 (diabodies), 트리아바디 (triabodies), 테트라바디 (tetrabodies), 미니바디 (minibodies), 나노바디 (nanobodies)(예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈 면역약제 (small modular immunopharmaceuticals (SMIP)), 및 shark 가변 IgNAR 도메인과 같은, 기타 조작된 분자들 또한 본원에 사용되는 표현 "항원-결합 단편"에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성일 수 있으며, 일반적으로, 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 이와 프레임 내에 있는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 결합된 VH 도메인을 가진 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 서로에 대하여 임의의 적합한 배열로 위치될 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 다이머 (dimeric)일 수 있으며, VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 다이머를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 모노머 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
특정 구현예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 결합에 의하여 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인에 대한 비-제한적인 예시적인 구조는 다음을 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 전술한 예시적 구조들 중 임의의 것을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 구조에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접 연결되거나 또는 전장 또는 부분적 힌지 또는 링커 영역에 의해 서로 연결될 수 있다. 힌지 영역은, 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 간에 유연성 또는 반-유연성 연결을 통해 단일 폴리펩타이드 분자를 만드는, 적어도 2개의 (예를 들어, 5개, 10개, 15개, 20개, 40개, 60개 또는 그 이상) 아미노산으로 구성될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 서로 및/또는 하나 이상의 모노머 VH 또는 VL 도메인과 비-공유 결합으로 (예를 들어, 이황화 결합(들)에 의하여), 전술한 임의의 가변 및 불변 도메인 구조들 중 임의의 것의 호모-다이머 또는 헤테로-다이머 (또는 기타 멀티머)를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 항체는 인간 항체일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래하는 가변 및 불변 영역을 가진 항체를 지칭한다. 본 발명의 인간 항체는, 그럼에도 불구하고, 예를 들어 CDR, 특히 CDR3에 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이 유발에 의하여 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의하여 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 다른 포유동물 종의 생식계열로부터 유래하는 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 그라프팅된 항체를 포함하는 것으로 의도되진 않는다.
본 발명의 방법에 사용되는 항체는 재조합 인간 항체일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "재조합 인간 항체"는, 숙주 세포에 형질감염된 재조합 발현 벡터를 이용하여 발현된 항체 (아래에서 추가로 설명됨), 재조합, 조합 (combinatorial) 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 (아래에서 추가로 설명됨), 인간 면역글로불린 유전자에 대하여 트랜스제닉 (transgenic)인 동물 (예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체 (예를 들어, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295 참조), 또는 기타 DNA 서열로의 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 수반하는 임의의 기타 수단에 의하여 제조, 발현, 구축 또는 단리된 항체와 같이, 재조합 수단에 의하여 제조, 발현, 구축 또는 단리되는 모든 인간 항체를 포함한다. 재조합 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래한 가변 및 불변 영역을 가진다. 그러나, 특정 구현예에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이 유발되고 (또는, 인간 Ig 서열에 대하여 트랜스제닉인 동물을 이용할 경우, 생체내 체세포 돌연변이 유발), 따라서, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유래하며 이와 관련되지만 생체내 인간 항체 생식계열 레퍼토리 내에 자연 발생적으로 존재하지 않을 수 있는, 서열이다.
항-PD-1 항체 및 이의 항원 결합 단편
일부 구현예에서, 본 발명의 방법에 이용되는 PD-1 저해제는 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 용어 "특이적으로 결합하는" 등은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 생리학적 조건에서 상대적으로 안정한 항원과 복합체를 형성함을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지 여부를 결정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 평형 투석법 (equilibrium dialysis), 표면 플라스몬 공명 (surface plasmon resonance) 등을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 맥락에서 사용되는, PD-1에 "특이적으로 결합하는" 항체는 표면 플라스몬 공명 분석으로 측정시, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만 또는 약 0.5 nM 미만의 KD로, PD-1에 결합하는 항체 또는 그 일부를 포함한다. 그러나, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 기타 (비-인간) 종으로부터 유래한 PD-1 분자와 같은, 기타 항원에 대해 교차 반응성을 가질 수 있다.
예시적인 특정 구현예에 따르면, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 US 9987500에 기재된 임의의 항-PD-1 항체의 아미노산 서열을 포함하는, 중쇄 가변 영역 (HCVR), 경쇄 가변 영역 (LCVR), 및/또는 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하며, 상기 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본원에 포함된다. 예시적인 특정 구현예에서, 본 발명의 맥락에서 이용할 수 있는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR)을 포함한다. 특정 구현예에 따르면, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 HCDR 3종 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 LCDR 3종 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고, 여기서 HCDR1은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR3는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR2는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR3는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1을 포함하는 HCVR 및 서열번호 2를 포함하는 LCVR을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 항-PD-1 항체의 사용을 포함하고, 여기서 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 서열번호 1을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 2를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 예시적인 항체는 세미플리맙으로 알려진 (REGN2810; LIBTAYO®로도 알려짐) 완전 인간 항-PD-1 항체이다.
예시적인 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은 세미플리맙 또는 이의 생물학적 균등물의 사용을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생물학적 균등물 (bioequivalent)"은 1회 투여이든 수회 투여이든, 유사한 실험 조건 하에 동일한 몰 용량으로 투여시, 그 흡수 속도 및/또는 정도가 기준 항체 (예를 들어, 세미플리맙)의 것과 유의한 차이를 보이지 않는 약학적 균등물 또는 약학적 대체물인, 항-PD-1 항체 또는 이의 PD-1 결합 단백질 또는 단편을 지칭한다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "생물학적 균등물"은 PD-1에 결합하고 안전성, 순도 및/또는 효능과 관련하여 세미플리맙과 임상적으로 유의한 차이가 없는 항원-결합 단백질을 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 항-인간 PD-1 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1에 대해 90%, 95%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 가진 HCVR을 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 항-인간 PD-1 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2에 대해 90%, 95%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 가진 LCVR을 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 항-인간 PD-1 또는 이의 항원-결합 단편은 5개 이하의 아미노산 치환을 가진 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함한다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 항-인간 PD-1 또는 이의 항원-결합 단편은 2개 이하의 아미노산 치환을 가진 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
서열 동일성은 당업계에 공지된 방법을 통해 측정할 수 있다 (예를 들어, GAP, BESTFIT 및 BLAST).
본 발명은 또한, 암 치료 방법에서 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 용도를 포함하며, 여기서 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하나 이상의 보존적인 아미노산 치환을 가진 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열들 중 임의의 것의 변이체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은, 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열들 중 임의의 것에 대하여, 예를 들어 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 또는 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 가진, HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 가지는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 용도를 포함한다.
본 발명에 따른 방법의 맥락에서 이용할 수 있는 기타 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, MEDI0608, 피딜리주맙, BI 754091, 스파르탈리주맙 (PDR001로도 알려짐), 캄렐리주맙 (SHR-1210로도 알려짐), SHR-1210), JNJ-63723283, MCLA-134로서 당업계에서 언급되고 공지된 항체, 또는 미국 특허 6808710, 7488802, 8008449, 8168757, 8354509, 8609089, 8686119, 8779105, 8900587 및 9987500와 특허 공보 WO 2006/121168, WO 2009/114335에 언급된 임의의 항-PD-1 항체들을 포함한다. 상기한 모든 간행물들에서 항-PD-1 항체를 언급한 부분들은 본원에 원용에 의해 포함된다.
본 발명에 따른 방법의 맥락에서 사용되는 항-PD-1 항체는 pH-의존적인 결합 특징을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 항-PD-1 항체는 중성 pH에 비해 산성 pH에서 PD-1에 대해 감소된 결합성을 나타낼 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 항-PD-1 항체는 중성 pH에 비해 산성 pH에서 이의 항원에 대해 강화된 결합성을 나타낼 수 있다. 표현 "산성 pH"는 약 6.2 미만, 예를 들어, 약 6.0, 5.95, 5.9, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0 또는 그 미만의 pH 값을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 표현 "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. 표현 "중성 pH"는 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35 및 7.4의 pH 값을 포함한다.
특정 경우에, "중성 pH에 비해 산성 pH에서 PD-1에 대해 결합성 감소"는 중성 pH에서 항체의 PD-1 결합의 KD 값에 대한 산성 pH에서 항체의 PD-1 결합의 KD 값의 비로 표현된다 (또는 그 반대). 예를 들어, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 3.0 이상의 산성/중성 KD 비를 나타낸다면, 그 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 "중성 pH에 비해 산성 pH에서 PD-1에 대해 결합성 감소"를 나타내는 것으로 간주할 수 있다. 예시적인 특정 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 산성/중성 KD 비는 약 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 20.0, 25.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0, 70.0, 100.0 또는 그 이상일 수 있다.
pH-의존적인 결합 특징을 가진 항체는, 예를 들어, 중성 pH에 비해 산성 pH에서 특정 항원에 대한 결합 감소(또는 증가)에 대해 항체 집단을 스크리닝함으로써, 수득할 수 있다. 또한, 아미노산 수준에서 항원-결합 도메인의 수정은 pH-의존적인 특징을 가지는 항체를 만들 수 있다. 예를 들어, 항원-결합 도메인 (예를 들어, CDR 내)의 하나 이상의 아미노산을 히스티딘 잔기로 치환함으로써, 중성 pH에 비해 산성 pH에서 항원-결합성이 감소된 항체를 수득할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 표현 "산성 pH"는 pH 6.0 이하를 의미한다.
항-PD-L1 항체 및 이의 항원-결합 단편
일부 구현예에서, 본 발명의 방법에 이용되는 PD-1 저해제는 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 예를 들어, 본 발명의 맥락에서 이용되는, PD-L1에 "특이적으로 결합하는" 항체는 약 1x10-8 M 이하의 KD로 (예를 들어, KD가 낮을수록 결합이 더 강함) PD-L1 또는 그 일부에 결합하는 항체를 포함한다. "고 친화성" 항-PD-L1 항체는 표면 플라스몬 공명, 예를 들어, BIACORETM 또는 용액-친화성 ELISA으로 측정시, 적어도 10-8 M, 바람직하게는 10-9 M, 더 바람직하게는 10-10 M, 보다 더 바람직하게는 10-11 M, 더욱 바람직하게는 10-12 M의 KD로 표현되는, PD-L1에 대해 결합 친화성을 가진 mAb를 의미한다. 그러나, 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는, 기타 (비-인간) 종으로부터 유래한 PD-L1 분자 등의 다른 항원에 대해 교차 반응성을 가질 수 있다.
예시적인 특정 구현예에 따르면, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 (HCVR), 경쇄 가변 영역 (LCVR), 및/또는 US 9938345에 언급된 임의의 항-PD-L1 항체의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하며, 상기 문헌은 본원에 원용에 의해 그 전체가 포함된다. 예시적인 특정 구현예에서, 본 발명의 맥락에서 이용할 수 있는 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 11을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR) 및 서열번호 12를 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR)을 포함한다. 서열번호 11의 HCVR 및 서열번호 12의 LCVR을 포함하는 예시적인 항-PD-L1 항체는 REGN3504이다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 항-인간 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 11에 대해 90%, 95%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 가진 HCVR을 포함한다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 항-인간 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 12에 대해 90%, 95%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 가진 LCVR을 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 항-인간 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 5개 이하의 아미노산 치환을 가진 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함한다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 항-인간 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 2개 이하의 아미노산 치환을 가진 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
서열 동일성은 당업계에 공지된 방법 (예를 들어, GAP, BESTFIT 및 BLAST)에 의해 측정할 수 있다.
본 발명은 또한 암 치료 방법에서 항-PD-L1 항체의 용도를 포함하며, 여기서 항-PD-L1 항체는 하나 이상의 보존적인 아미노산 치환을 가진 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열들 중 임의의 것의 변이를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열들 중 임의의 것에 대하여, 예를 들어, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적인 아미노산 치환을 가진 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 가지는 항-PD-L1 항체의 용도를 포함한다.
본 발명의 방법의 맥락에서 이용할 수 있는 기타 항-PD-L1 항체는, 예를 들어, MDX-1105, 아테졸리주맙 (TECENTRIQTM), 두르발루맙 (IMFINZITM), 아벨루맙 (BAVENCIOTM), LY3300054, FAZ053, STI-1014, CX-072, KN035 (Zhang et al., Cell Discovery, 3, 170004 (March 2017)),　CK-301 (Gorelik et al., American Association for Cancer Research Annual Meeting (AACR), 2016-04-04 Abstract　4606)로서 당업계에서 언급 및 공지된 항체, 또는 특허 공개공보 US 7943743, US 8217149, US 9402899, US 9624298, US 9938345, WO 2007/005874, WO 2010/077634, WO 2013/181452, WO 2013/181634, WO 2016/149201, WO 2017/034916 또는 EP3177649에 언급된 기타 임의의 항-PD-L1 항체를 포함한다. 상기한 모든 간행물들에서 항-PD-L1 항체에 관한 부분들은 본원에 원용에 의해 포함된다.
약학적 조성물 및 투여
본 발명은 본원에 개시된 PD-1 저해제를 포함하는 약학적 치료 조성물을 제공한다. 이러한 약학적 조성물은 적합한 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 완충제 및 그외 적합한 이송, 전달, 용인 등을 제공하는 기타 물질과 함께 제형화될 수 있다. 다수의 적절한 제형들을 모든 약사들에게 공지된 처방집에서 찾을 수 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. 이들 제형으로는, 예를 들어, 산제 (powders), 페이스트제 (pastes), 연고제 (ointments), 젤리 (jellies), 왁스 (waxes), 오일 (oils), 지질 (lipids), (LIPOFECTINTM과 같은) 소낭을 함유하는 지질 (양이온성 또는 음이온성), DNA 접합체, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카르보왁스 (다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고체 겔, 및 카르보왁스를 함유하는 반-고체 혼합물을 포함한다. Powell et al., "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA, J Pharm Sci Technol 52:238-311 (1998)를 또한 참조한다.
PD-1 저해제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 용량은 투여할 개체의 나이 및 신체 크기, 표적 질병, 상태, 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 PD-1 저해제가 암 치료 또는 증식 저해를 위해 사용하는 경우, PD-1 저해제를 약 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중의 단일 용량으로 투여하는 것이 이로울 수 있다. 상태의 심각성에 따라, 치료 빈도 및 지속 기간을 조정할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 PD-1 저해제는 적어도 약 0.1 mg 내지 약 800 mg, 약 1 내지 약 1000 mg, 약 2 내지 약 1500 mg, 약 5 내지 약 800 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 또는 약 10 내지 약 400 mg의 초기 용량으로서 투여할 수 있다. 특정 구현예에서, 초기 용량 이후에, 초기 용량과 대략 동일하거나 또는 그보다 적을 수 있는 양으로 후속 용량의 PD-1 저해제의 2차 또는 수회 투여가 이어질 수 있으며, 여기서 후속 투여는 적어도 1일 내지 3일; 적어도 1주, 적어도 2주; 적어도 3주; 적어도 4주; 적어도 5주; 적어도 6주; 적어도 7주; 적어도 8주; 적어도 9주; 적어도 10주; 적어도 12주; 또는 적어도 14주 간격을 둔다.
다양한 전달 시스템들, 예를 들어, 리포솜 내 캡슐화, 미립자 (microparticles), 마이크로캡슐 (microcapsules), 돌연변이 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개 세포이입 (receptor mediated endocytosis)(예를 들어, Wu et al. (1987) J. Biol . Chem. 262:4429-4432 참조)이 공지되어 있으며, 본 발명의 약학적 조성물을 투여하는데 이용할 수 있다. 도입 방법으로는 진피내, 경피, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 조성물은 임의의 편리한 경로를 통해, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사 (bolus injection)에 의해, 상피 또는 점막피부 라이닝 (예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)에 의한 흡수에 의하여 투여될 수 있으며, 기타 생물학적 활성 물질과 함께 투여할 수 있다. 약학적 조성물은 또한 소낭, 특히 리포좀 형태로 전달할 수 있다 (예를 들어, Langer (1990) Science 249:1527-1533 참조).
본 발명의 PD-1 저해제를 전달하기 위한 나노입자의 사용 역시 본원에서 고려된다. 항체-접합 나노입자를 치료학적 및 진단학적 용도 둘다로 이용할 수 있다. 항체-접합 나노입자 및 제조 및 이용 방법은 Arruebo et al., 2009, "Antibody-conjugated nanoparticles for biomedical applications," J. Nanomat., Vol. 2009, Article ID 439389, 24 pages에 상세히 기술되어 있다. 나노입자는 개발되었으며, 표적 세포에 대한 약학적 조성물에 함유된 항체에 접합될 수 있다. 약물 전달을 위한 나노입자는 또한, 예를 들어, US 8257740 또는 US 8246995에 기술되어 있다.
특정 경우에, 약학적 조성물은 조절 방출 시스템 (controlled release system) 형태로 전달될 수 있다. 일 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 폴리머 물질이 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조절 방출 시스템은 그 조성물의 표적 가까이에 위치되어, 전신 용량의 단 일부만 필요할 수 있다.
주사용 제제는 정맥내, 피하, 두개강내, 복강내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투약 형태를 포함할 수 있다. 이러한 주사용 제제는 공개적으로 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 표준 바늘 및 주사기를 사용해 피하 또는 정맥내 전달할 수 있다. 또한, 피하 전달에 대하여, 펜 (pen) 전달 기구가 본 발명의 약학적 조성물을 전달하는데 쉽게 활용된다. 이러한 펜 전달 기구는 재사용 가능하거나 또는 일회용일 수 있다. 재사용 가능한 펜 전달 기구는 일반적으로 약학적 조성물을 수용한 교체 가능한 카트리지를 이용한다. 카트리지 내 모든 약학적 조성물이 투여되어 카트리지가 비게 되면, 빈 카트리지를 쉽게 폐기하고 약학적 조성물이 수용된 새로운 카트리지로 교체할 수 있다. 이후 펜 전달 기구는 재사용할 수 있다. 일회용 펜 전달 기구의 경우, 교체 가능한 카트리지가 없다. 대신, 일회용 펜 전달 기구는 기구의 저장소 안에 약학적 조성물이 미리 충전되어 있다. 저장소에 약학적 조성물이 비워지면, 빈 장치는 버린다.
유익하게는, 전술한 경구 또는 비경구 사용하기 위한 약학적 조성물은 활성 성분의 용량에 맞는 단위 용량 (unit dose)의 투약 형태로 준비된다. 이러한 단위 용량의 투약 형태는 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐제, 주사제 (앰플), 좌제 등을 포함한다. 함유되는 항체의 양은 일반적으로 단위 용량의 투약 형태, 특히 주사 형태 당 약 5 내지 약 1500 mg이며, 항체는 약 5 내지 약 300 mg, 그리고 다른 투약 형태의 경우에는 약 10 내지 약 300 mg으로 포함되는 것이 바람직하다.
특정 구현예에서, 본 발명은 치료학적 함량의 PD-1 저해제 (예를 들어, PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물 또는 제형을 제공한다. 본 발명의 맥락에서 이용 가능할 수 있는 항-PD-1 항체를 포함하는 약학적 조성물에 대한 비-제한적인 예는 US 2019/0040137에 개시되어 있다.
투약 용법
특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 필요로 하는 개체의 종양에 치료학적 유효량으로 PD-1 저해제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 복수의 용량 (multiple doses)으로, 예를 들어, 특정한 치료학적 투여 용법의 일부로서, 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 치료학적 투여 용법은 PD-1 저해제의 용량 하나 이상을 개체에 약 1일 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 일주일에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회, 4주에 1회, 5주에 1회, 6주에 1회, 8주에 1회, 12주에 1회, 한 달에 1회, 2개월에 1회, 3개월에 1회, 4개월에 1회, 하루에 2회, 이틀에 2회, 3일에 2회, 4일에 2회, 5일에 2회, 6일에 2회, 일주 2회, 2주에 2회, 3주에 2회, 4주에 2회, 5주에 2회, 6주에 2회, 8주에 2회, 12주에 2회, 한 달에 2회, 2개월에 2회, 3개월에 2회, 4개월에 2회, 하루에 3회, 2일에 2회, 3일에 3회, 4일에 3회, 5일에 3회, 6일에 3회, 일주일에 3회, 2주에 3회, 3주에 3회, 4주에 3회, 5주에 3회, 6주에 3회, 8주에 3회, 12주에 3회, 한 달에 3회, 2개월에 3회, 3개월에 3회, 4개월에 3회의 빈도로, 또는 이보다는 적은 빈도로, 또는 치료학적 반응이 달성되는 한 필요에 따라, 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 언급된 PD-1 저해제의 1회 이상의 투여는 3주마다 1회로 투여된다. 일 구현예에서, 본원에 언급된 PD-1 저해제의 1회 이상의 투여는 6주마다 1회로 투여된다. 일 구현예에서, 하나 이상의 용량의 PD-1 저해제를 3주에 1회로 투여한다.
특정 구현예에서, 1회 이상의 투여는 적어도 하나의 치료 사이클로 투여된다. 이러한 측면에 따른 방법은 필요로 하는 개체에 PD-1 저해제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 이상으로 투여하는 것을 포함하는 적어도 하나의 치료 사이클로 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 치료 사이클은 PD-1 저해제의 12회 투여를 포함한다. 일 구현예에서, 치료 사이클은 PD-1 저해제의 24회 투여를 포함한다.
특정 구현예에서, PD-1 저해제의 1회 이상의 투여는 바로 직전 투여 후 1-12주 경과시 이루어지며, 예를 들어 바로 직전 투여 후 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주 또는 12주에 투여된다.
투여량
본원에 개시된 방법에 따라 개체에 투여되는 PD-1 저해제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 양은 일반적으로 치료학적 유효량이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료학적 유효량"은 다음 중 하나 이상을 달성하는 PD-1 저해제의 양을 의미한다: 비-처리 개체 또는 백금 기반의 화학요법 또는 본원에 개시되는 것과 같은 다른 SOC 요법으로 치료받은 개체와 비교해, (a) 암 - 예를 들어, 종양 병변의 증상 또는 징후의 심각성 또는 지속 기간의 감소; (b) 종양 증식의 저해, 또는 종양 괴사 증가, 종양 감퇴 및/또는 종양 소멸; (c) 종양 증식 및 발달의 지연; (d) 종양 전이의 저해; (e) 종양 증식의 재발 방지; (f) 암을 가진 개체의 생존성 증가; 및/또는 (g) 통례적인 항암 요법의 사용 또는 필요성 감소 (예를 들어, 수술 필요성 제거 또는 화학치료학적 또는 세포독성 물질의 사용 감소 또는 생략).
특정 구현예에서, PD-1 저해제 (예, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편)의 치료학적 유효량은 항체 약 0.05 mg 내지 약 1500 mg, 약 1 mg 내지 약 1050 mg, 약 1 mg 내지 약 700 mg, 약 1 mg 내지 약 600 mg, 약 10 mg 내지 약 550 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 75 mg 내지 약 350 mg 또는 약 100 mg 내지 약 300 mg일 수 있다. 예를 들어, 다양한 구현예들에서, PD-1 저해제의 함량은 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1010 mg, 약 1020 mg, 약 1030 mg, 약 1040 mg, 약 1050 mg, 약 1060 mg, 약 1070 mg, 약 1080 mg, 약 1090 mg, 약 1100 mg, 약 1110 mg, 약 1120 mg, 약 1130 mg, 약 1140 mg, 약 1150 mg, 약 1160 mg, 약 1170 mg, 약 1180 mg, 약 1190 mg, 약 1200 mg, 약 1210 mg, 약 1220 mg, 약 1230 mg, 약 1240 mg, 약 1250 mg, 약 1260 mg, 약 1270 mg, 약 1280 mg, 약 1290 mg, 약 1300 mg, 약 1310 mg, 약 1320 mg, 약 1330 mg, 약 1340 mg, 약 1350 mg, 약 1360 mg, 약 1370 mg, 약 1380 mg, 약 1390 mg, 약 1400 mg, 약 1410 mg, 약 1420 mg, 약 1430 mg, 약 1440 mg, 약 1450 mg, 약 1460 mg, 약 1470 mg, 약 1480 mg, 또는 약 1500 mg이다.
개별 용량에 함유되는 PD-1 저해제의 양은 개체 체중 킬로그램 당 항체 밀리그람 (즉, mg/kg)으로 표시할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 방법에 사용되는 PD-1 저해제는 개체 체중에 대해 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg의 용량으로 개체에 투여할 수 있다. 특정 구현예에서, 항-PD-1 항체는 환자의 체중에 대해 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 PD-1 저해제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 환자의 체중에 대해 약 1 mg/kg 내지 3 mg/kg, 1 mg/kg 내지 5 mg/kg, 1 mg/kg 내지 10 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg 또는 10 mg/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 각각의 용량은 개체의 체중에 대해 0.1 - 10 mg/kg (예를 들어, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 또는 10 mg/kg)을 포함한다. 다른 특정 구현예에서, 각각의 용량은 PD-1 저해제 (항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편) 5-1500 mg, 예를 들어, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg 또는 그 이상을 포함한다.
실시예
아래 실시예들은 당업자에게 본 발명의 방법 및 조성물을 제조 및 이용하는 방법에 대한 충분한 기술 및 설명을 제공하기 위해 제시되며, 본 발명자들이 발명으로 간주하는 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 마찬가지로, 기술 내용은 본 발명에 기술된 임의의 구체적인 바람직한 구현예들로 제한되는 것은 아니다. 실제, 당해 기술 분야의 당업자라면 본 명세서를 숙지할 경우 구현예들에 대한 수정 및 변경이 자명할 것이며, 발명의 사상 및 범위로부터 이탈하지 않으면서 행할 수 있다. 사용 수치 (예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하고자 노력하였지만, 일부 실험적인 오차 및 편차를 고려하여야 한다. 달리 언급되지 않은 한, 부 (parts)는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도이고, 실온은 약 25℃이고, 압력은 대기압이거나 대기압에 가깝다.
실시예 1: HHI 용법 후 BCC인 환자를 대상으로 하는 항-PD-1 항체에 대한 임상 실험
본 연구는 HHI 요법 중에 질환 진행을 겪었거나 또는 이전 HHI 요법에서 비-용인성인 진행성 BCC를 가진 환자를 대상으로, 세미플리맙을 3주마다 (Q3W) 350 mg씩 정맥내 (IV) 투여하는 2상 비-무작위 2-군, 다기관 연구이다. 세미플리맙은 PD-1과 PD-L1 및 PD-L2과의 상호작용을 강하게 차단하는 PD-1 수용체에 대한 고 친화성의, 인간, 힌지-안정화된 IgG4 단일클론 항체이다. 세미플리맙은 본원에 기술된 바와 같이, 서열번호 9의 아미노산 서열을 가진 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 가진 경쇄; 서열번호 1/2을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍; 및 서열번호 3 - 8을 포함하는 중쇄 및 경쇄 CDR 서열 (HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3)을 각각 포함한다. US 9987500을 또한 참조한다.
본 연구는 2개의 군을 포함한다. 군 1은 전이성 BCC 환자이다. 군 2는 절제불가한 국소 진행성 BCC를 가진 환자이다. 모든 환자들에 대해 세미플리맙을 1차 투여하기 전 28일 이내에 스크리닝 절차를 수행하여, 적격성을 판단하였다. 무작위 또는 위약 대조군은 없다.
최대 28일의 스크리닝 기간이 지난 후, 환자에게 최대 93주간 치료제를 투여하였다. 각 환자에는 세미플리맙 350 mg을 Q3W로 IV로 투여하였다. 세미플리맙의 주입 시간은 대략 30분 (± 10분)이었다. 종양 평가는 9주간의 치료 사이클 총 5회와 이후 12주간의 치료 사이클 4회 동안 각 치료 사이클 종료 시점에 수행하였다. 베이스라인 평가는 모든 표적 병변에 대한 디지털 의료 촬영술 및 방사선 촬영 (CT 또는 MRI)을 포함하였다. 광범위한 안전성 평가는 각 사이클의 1일차에 수행하였으며, 각각의 세미플리맙 투여 방문시 일상적인 안전성 평가를 수행하였다. 안전성 평가는 실험 개시 시점부터 마지막 실험 치료 후 105일까지 계속 수행하였다. 환자는 사이클 1-5회차에는 9주마다, 사이클 6-9회차에는 12주마다 반응을 재평가 받았다.
환자는 93주 치료 기간을 완료할 때까지 또는 질환 진행 (PD), 허용불가한 독성, 동의 철회 또는 확증된 완전 반응 (CR)이 이루어질 때까지 치료를 받았다. 최소 48주 치료 후 CR이 확증된 환자는 치료를 중단하고, 모든 관련 실험 평가 (예, 효능 평가)를 계속하였다. CR을 확인하기 위해, 조직학적 음성을 보이는 퇴행된 표적 병변에 대해서는 생검을 요하였다.
연구 목적
본 연구의 주요 목적은 HHI (Hedgehog pathway inhibitor) 요법 중에 진행되었거나 또는 이전 HHI 요법에 비-용인성인 환자에서 세미플리맙 단일요법으로 치료시, 전이성 기저 세포 암종 (BCC)(군 1) 또는 절제불가한 국소 진행성 BCC (군 2)에서 객관적인 반응 (ORR)을 추정하는 것이었다.
본 연구의 2차 목적은 다음을 포함한다: ORR 추정; 반응 기간, 무-진행 생존율 (PFS) 및 전체 생존율 (OS) 추정; 완전 반응 (CR) 비율 추정; 세미플리맙의 안전성 및 용인성 평가; 세미플리맙의 약동학 (PK) 평가; 세미플리맙의 면역원성 평가; 및 European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ-C30) 및 Skindex-16을 이용한 세미플리맙이 삶의 질에 미치는 영향 평가.
본 연구의 탐색적 목적은 다음을 포함한다: 비-제한적으로 종양 돌연변이 부하 등의 대상 바이오마커의 임상 반응의 예측 가능성 및 연관성 평가.
실험 설계의 근거
기저 세포 암종은 작동자 T (Teff) 세포에 제시하기 위한 신생항원을 코딩하는 높은 돌연변이 부담을 가지고 있다. 그래서, BCC에 대한 Teff 세포 반응은 세미플리맙으로 PD-1 체크포인트를 차단함으로써 높은 ORR을 거두게 될 것이다.
여러 방면의 증거들이 PD-1 체크포인트의 저해가 진행성 BCC 환자에 임상적으로 유익할 수 있다는 시사하고 있다. 먼저, BCC에서 돌연변이 부담은 임의의 인간 악성들 중 가장 높은 것에 속한다 (Jayaraman et al., 2014, J Invest Dermatol, 134:213-220; Chalmers et al., 2016, AACR poster, abstract number 35762016; Bonilla et al., 2016, Nature Genetics, 48(4):398-406). 돌연변이 부담이 높은 종양 타입은 일반적으로 돌연변이 부담이 낮은 종양보다 PD-1 차단에 더 잘 반응하며, 이는 Teff에 의해 인지될 수 없는 신생항원이 생성되기 때문인 것으로 보인다 (Le et al., 2015, N Engl J Med, 372(26):2509-20; McGranahan et al., 2016, Science, 351:1463-69; Rizvi et al., 2015, Science, 345:124-28). 두번째로, 고형 장기 이식 환자는 BCC 위험이 대략 10배 증가하는데, 이는 면역 감시가 질환과 관련 있음을 시사한다 (Euvrard et al., 2003, N Engl J Med, 348:1681-91). 세번째로, 다른 면역 조절자는 BCC에 대항하는 활성을 가진다. Toll-유사 수용체-7 (TLR-7) 작용제 이미퀴모드 (imiquimod)는 표재성 BCC에 대해 승인된 요법이다 (Gollnick et al., 2008, Eur J Dermatol, 18(6):677-82). 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4의 저해제인 이필리무맙에 대한 BCC 반응 사례가 보고되어 있다 (Mohan et al., 2016, JAAD Case Reports, 2:13-15). 최근 사례 보고에서, 이전에 진행 중인 전이성 BCC의 질환 안정화는 펨브롤리주맙의 오프-라벨 투여시 달성되었다 (Winkler et al., 2016, Br J Dermatol, 176(2):498-502).
HHI 요법에서 질환 진행을 경험하였거나 또는 이전 HHI 요법에 비-용인성인 BCC 환자에 대해서는 표준 치료가 없고 전이성 및 국소 진행된 질환이 상대적으로 드물기 때문에, 비-무작위 단일-부문 연구로 효능을 평가하는 것이 허용되어 있다. 일차 엔드포인트가 ORR인 대조군이 없는 무-작위 연구에서, BCC에 대해 비스모데깁 및 소니데깁은 각각 ERIVANCE (Migden 2015) 및 BOLT (Sekulic 2012) 연구에서 미국 식의약청 (FDA)과 유럽 의약청 (EMA)으로부터 허가를 받았다. 객관적인 반응률은 여기에 기술된 연구의 일차 엔드포인트이다.
종양 치료에 대한 반응 및 내성 기전에 대한 이해를 제공하기 위해 국소 진행된 종양을 가진 환자에서 베이스라인 및 치료 중에 종양 생검을 수득한다.
전이성 (군 1) 및 절제불가한 국소 진행성 (군 2) BCC를 가진 환자의 개별 군을 분석하기로 한 결정은 BCC에 대한 SMO 저해제 실험의 데이터로부터 관찰되는 전이성 질환 대 국소 진행된 질환에서 더 높은 반응률의 관찰을 기반으로 한다 (Sekulic et al., 2012, N Engl J Med, 366:2171-9; Migden et al., 2015, Lancet Oncol, 16:716-28). 이러한 관찰 사실은 또한 CSCC에서 다른 전신 요법에 대해 보고된 경험에 대해 문헌을 검토함으로써 확인하였으며, 이는 다양한 화학요법에 대한 반응률이 일반적으로 림프절 또는 다른 먼 내장 기관으로 전이된 종양에 비해 국소 진행된 진행성 원발성 종양에서 더 높다는 것을 입증해준다 (Nakamura et al., 2013, Int J Clin Oncol, 18(3):506-09).
HHI에 비-용인성인 환자를 포함하는 근거는, 이러한 환자가 다시 HHI로 챌린지할 경우 객관적인 반응성이 높을 가능성이 없다는 것이다. 객관적인 반응은 이상 사례 (AE)가 나타나기 전에 발생하는 경향이 있어, AE로 인해 HHI를 중단한 환자는 다시 챌린지하였을 때 객관적인 반응을 경험할 가능성이 거의 없다.
실험 군
군 1: 전이성 BCC 환자. 이들 환자는 원위 BCC 전이 (예, 폐, 간, 뼈 또는 림프절)가 조직학적으로 확증되어야 한다. 군 1은 림프절 전이 및 원위 전이 질환 환자 둘다를 포함한다.
군 2: 절제불가한 국소 진행성 BCC 환자. 이들 환자는 수술이 불가능하거나 또는 수술 또는 방사선에 대한 의학적 금기가 있거나 또는 이러한 치료로 질환 통제를 달성하지 못하는 질환이 있어야 한다.
실험 집단
HHI 요법 중에 질환 진행을 겪었거나 또는 이전 HHI 요법에 비-용인성인 전이성 (군 1) 또는 절제불가한 국소 진행성 (군 2) BCC 환자.
포함 기준: 환자는 연구에 참여하기에 적격이도록 다음 기준을 충족하여야 한다.: (1) 다음과 같은 BCC의 허용가능한 조직학적 서브타입을 비롯하여 침습성 BCC에 대해 조직학적으로 확증된 진단: 결절형, 반상경피형 (morpheaform), 변형성 (metatypical), 표재성, 미세결정형 (micronodular), 침윤성 (infiltrative), 혼성형 (mixed), 기저편평형 (basosquamous), 각질성 (keratotic), 결합조직형성 (desmoplastic); (2) 환자는 다음 중 하나로 인해 HHI를 이용한 추가의 요법으로부터 혜택을 받을 가능성이 없는 것으로 간주되어야 한다: (a) HHI 요법 중에 질환 진행 이력이 있거나 또는 (b) 이전의 HHI 요법에서 비-용인성이었음; (c) HHI 요법 9개월 후 안정적인 질환보다 양호하지 않음 (치료 중단 제외); (3) 실험 기준에 의해 측정가능한 병변 하나 이상 (군 1: 디지털 의료 촬영기로 측정시 최대 직경 ≥10 mm; 군 2: 최장 직경 및 수직 직경이 둘다 ≥10 mm); (4) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 성능 상태 ≤1; (5) 적어도 18세 이상; (6) 간 기능: (a) 총 빌리루빈 ≤1.5x 정상 상한 (ULN) (또는 간 전이인 경우, ≤3x ULN); (b) 트랜스아미나제 ≤3x ULN (또는 간 전이인 경우 ≤5x ULN); (c) 알칼라인 포스파타제 (ALP) ≤2.5x ULN (또는 간 또는 골 전이인 경우, ≤5x ULN); (7) 신장 기능: 혈청 크레아티닌 ≤2x ULN 또는 추정되는 크레아티닌 청소율 >35 mL/min; (8) 크레아틴 포스포키나제 (CPK) 상승 ≤ 등급 2; (9) 골수 기능: (a) 헤모글로빈 ≥9.0 g/dL; (b) 절대 호중구 수치 (ANC) ≥1.5 x 109/L; (c) 혈소판 수치 ≥75 x 109/L; (10) 예상되는 기대 수명 >12주; (11) BCC 진단 확증을 위해 중앙 병리학 검토용으로 보관되었거나 새로 얻은 종양 물질을 제공하는 것에 동의; (12) 군 2 단독 (절제 불가능한 국소 진행성 BCC): 환자는 베이스라인, 사이클 1일 22(±3 평일), 종양 진행 시점 및 임상적으로 지정될 수 있는 기타 시점에 외부에서 볼 수 있는 BCC 병변에 대해 생검을 받는 데 동의하여야 한다; (13) 클리닉 방문 및 연구 관련 절차를 준수할 의지와 능력; (14) 스크리닝 절차에 앞서 사전 동의; (15) 군 2 단독: 환자는 절제 불가능한 질병이 있는 것으로 간주되어야 한다. Mohs 피부과 의사, 두경부 외과 의사 또는 성형 외과 의사의 소견상 수술이 금기 사항으로 간주되어야 한다. 허용 가능한 금기 사항은 다음과 같다: (a) BCC가 2회 이상의 외과적 시술을 받은 후 동일한 위치에 재발하고 완치적 절제가 불가능하다고 판단되는 경우; (b) 완전한 절제를 불가능하게 하는 상당한 국소 침습이 있는 BCC; (c) 수술로 인해 심각한 손상이나 기능 장애가 발생할 수 있는 해부학적으로 어려운 위치에 있는 BCC (예, 코, 귀 또는 눈과 같은 안면 구조의 전체 또는 일부 제거; 또는 사지 절단이 필요한 경우); (16) 군 2에만 해당: 환자는 방사선 요법에 적합하지 않은 것으로 간주되어야 하며, 다음 기준 중 적어도 하나를 충족해야 한다: (a) 이전에 BCC에 대한 방사선 요법을 받아, 방사선 종양 전문의의 소견상 추가의 방사선 요법이 허용가능한 누적 선량의 임계값을 초과하게 되는 경우; (b) 종양이 치료에 반응할 것 같지 않은 경우; (c) 방사선 요법이 금기 사항으로 간주되는 경우; 이전에 방사선을 받은 적 없는 환자에 대한 방사선 요법에 대한 허용가능한 금기 사항으로는 다음을 포함한다: 방사선 요법이 허용할 수 없는 독성 위험과 연관될 수 있는 해부학적으로 어려운 위치에 BCC가 있는 경우.
제외 기준: 하기 기준 중 임의의 것을 충족하는 환자는 연구에서 제외한다: (1) 다음을 제외한 면역-관련 이상 사례 (irAE)에 대해 위험이 제안할 수 있는, 전신 면역억제 치료를 통한 치료가 필요한 유의미한 자가면역 질환이 진행 중이거나 최근 (5년 이내) 입증된 경우: 백반증, 해결된 소아 천식, 1형 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 잔류형 갑상선 기능 저하증, 또는 전신 치료가 필요하지 않은 건선; (2) PD-1/PD-L1 경로를 차단하는 물질을 이용한 치료를 이전에 받은 경우; (3) 세미플리맙을 1차 투여하기 전 28일 이내에 다른 전신 면역조절제로 이전에 치료를 받은 경우 (예: 치료 백신, 사이토카인 치료 또는 세포독성 T 림프구 항원 4 (CTLA-4), 4-1BB (CD137) 또는 OX-40을 표적으로 하는 물질); (4) 활동성으로 간주될 수 있는 치료되지 않은 뇌 전이(들); (5) 세미플리맙을 1차 투여하기 전 4주 이내에 면역억제성 코르티코스테로이드 투여 (1일 >10 mg 프레드니손 또는 등가물); (6) 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)-1 또는 HIV-2 혈청 항체, B형 간염 바이러스 (HBV) 또는 C형 간염 바이러스 (HCV)에 대한 검사 양성을 비롯하여 치료가 필요한 활동성 감염; (7) 과거 5년 이내 폐렴 병력; (8) 세미플리맙의 초기 투여 후 30일 이내 또는 연구 기간 동안 이루어질 예정인, 방사선 요법 (화학 요법, 표적 전신 요법, 이미퀴모드, 광역학 요법), 연구 또는 표준 치료 이외의, 임의의 항암 치료 (비스포스포네이트를 투여받는 환자 또는 데노수맙 허용); (9) 항체 치료에 기인한 문서화된 알레르기 반응 또는 급성 과민 반응의 병력; (10) 세미플리맙 또는 임의의 부형제에 대한 알레르기 또는 과민증이 있는 환자; (11) BCC 이외의 동시 악성 및/또는 세미플리맙의 1차 계획된 투여일로부터 3년 이내에 BCC 이외의 다른 악성 이력, 충분히 치료된 피부의 CSCC, 자궁경부의 상피내암종 (제자리 암종) 또는 유방의 유관 상피내암종 (제자리 암종), 또는 관리 계획이 적극적인 감시인 저위험 초기 전립선 선암종 (T1-T2a N0M0 및 Gleason 점수 <6 및 PSA <10 ng/mL), 또는 관리 계획이 활발한 감시인 PSA 배가 시간 >12개월이 기록된 생화학적 재발만 있는 전립선 선암종 (D'Amico 2005, Pham 2016); (12) 환자 참여를 부적격으로 만드는 임의의 급성 또는 만성적인 정신과적 문제; (13) 고형 장기 이식 병력이 있는 환자; (14) 환자가 참여하기 부적합하게 하는 임의의 의학적 동반이환, 신체 검사 소견 또는 대사 기능 장애 또는 임상 실험실 이상; (15) 임의의 조영제-증강된 방사선학적 반응 평가를 받을 수 없는 경우; (16) 모유 수유; (17) 양성 혈청 임신 검사; (18) 최초 연구 치료 30일 이내에 생백신 (약독화 포함) 수령; (19) 초기 용량/첫 번째 치료 시작 전, 연구 기간 동안 및 마지막 투여 후 적어도 6개월 동안 매우 효과적인 피임법을 수행할 의사가 없는, 가임기 여성 (WOCBP) 또는 성적으로 활동적인 남성; (20) 이델랄리십을 이용한 이전 치료.
실험 치료
오픈 라벨 세미플리맙을 살균, 1회용 바이얼 내의 액체로 제공하였다. 각각의 바이얼은 50 mg/mL 농도로 세미플리맙을 수용한다. 세미플리맙은 30분 (± 10분) IV 주입으로서 외래 환자 세팅에서 투여된다. 각 환자의 용량은 350 mg의 고정 용량으로 Q3W 투여된다. 제조된 주입 백은 실온에서 6시간 이하, 또는 2 내지 8℃에서 24시간 이하 유지하여야 한다. 세미플리맙 1차 투여시 전투약은 실시하지 않는다.
동반 약물 및 시술
환자는 실험에 참여하는 동안 단독 요법으로서 세미플리맙 이외의 종양 치료를 위한 임의의 표준 또는 조사 제제를 받지 않을 수 있다. 베이스라인에서 절제 불가한 것으로 간주되지만 이후에 세미플리맙에 대한 종양 반응으로 인해 실험 코스 동안 절제 불가한 것으로 간주되는 국소 진행성 표적 병변이 있는 환자의 경우, 근치 의도 수술은 허용될 수 있다. 명확한 경계로 수술 가능한 것으로 보이는 베이스라인 시점에 수술할 수 없는 환자는 PR 경험으로 간주된다. 방사선 요법은 실험 용법의 일부가 아니다.
실험 엔드포인트
본 실험의 일차 효능 엔드포인트는 전이성 BCC (군 1) 또는 절제 불가능한 국소 진행성 BCC (군 2)를 가진 환자에 대해 개별적으로 평가하는 ORR이다. 군 1 (전이성 BCC) 환자의 경우, ORR은 내장 병변에 대한 RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 버전 1.1 또는 피부 병변에 대한 수정된 WHO 기준 또는 내장 및 피부 병변이 모두 있는 환자에 대한 복합 반응 기준에 의해 결정하였다. RECIST에 의해 모든 전이성 병변을 측정할 수 없는 경우 (뼈만 전이된 환자에서 발생할 수 있음) 외부에서 보이는 표적 병변이 있는 환자에 대해 임상 반응 기준을 적용할 수 있다. 군 2 (절제 불가능한 국소 진행성 BCC) 환자의 경우, 임상 기준을 적용하여 ORR을 결정하였다. 복합 반응 기준은 임상 반응 기준과 RECIST 1.1 둘다에 의해 측정가능한 병변이 있는 환자에 적용하였다.
이차 엔드포인트는 다음과 같다; 완전 또는 부분 반응의 1차 측정에서부터 재발성 또는 진행성 질환의 최초 일 또는 사망하기까지의 시간으로서 정의되는 반응 기간; 치료 개시에서 재발 또는 진행성 질환 또는 임의 요인으로 인한 사망하기까지의 시간으로서 정의되는 PFS; 치료 개시부터 임의 요인으로 인한 사망까지의 시간으로서 정의되는 OS; CR 비율; EORTC QLQ-C30 및 Skindex-16에서 환자-보고된 결과에 대한 수치 변화; 이상 사례 (AE); 혈청 내 세미플리맙의 농도; 항-세미플리맙 항체; 최상의 CR 반응을 달성하는 환자의 비율; 치료 개시에서부터 완전 또는 부분 반응 (어느 것이던 첫번째)의 첫번째 최상의 반응까지의 시간으로서 정의되는 반응 시간; 및 세미플리맙의 안전성 및 용인성 (tolerability). 이차 효능 엔드포인트, DOR, PFS 및 OS는 카플란-마이어 (KM) 방법을 이용해 추정하였다.
추가적인 이차 결과 측정은 9주차 (프로토콜에서 방문 윈도우를 감안하여 56일로 정의됨)에 수행할 것으로 계획된 1차 평가가능한 종양 평가에서 완전 반응, 부분 반응, 안정형 질환 또는 비-부분 반응 또는 비-진행성 질환으로서 정의되는, 질환 통제; 및 적어도 182일간 진행성 질환이 없는 환자의 비율로서 정의되는 지속적인 질환 통제를 포함한다.
다음과 같은 탐색적 분석을 계획하였다: 베이스라인에서 종양 비-동의 (non-synonymous) 돌연변이 부담 및 세미플리맙의 효능; 베이스라인과 치료 중 생검 (on-treatment biopsies)을 비교하는 약력학 변화: 종양 mRNA 발현 변화; TIL (CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, T 조절성 세포, 및 조직 허용 (tissue permitting), B 세포, 골수성-유래 세포, NK 세포, 등과 같은 기타 서브타입)의 수치 변화 및 종양 조직 및 기질에 대한 TIL 분포의 서술적 변화; PD-L1, GITR 및 LAG-3, 잠재적으로 기타 체크포인트 모듈레이터의 (mRNA 및/또는 단백질) 발현 수준 변화; 및 공지된 온코진 및 잠재적인 종양 신생항원에서 유전자 돌연변이의 수 및 타입의 변화.
반응 기준
완전 반응 (CR): 모든 표적 병변의 소멸. 임의의 병적 림프절 (표적이든 비-표적이든)은 <10 mm (<1 cm)까지 짧은 축의 감소가 있어야 한다.
부분 반응 (PR): 베이스라인 총 직경을 기준으로, 표적 병변들의 직경의 합의 적어도 30% 감소.
진행성 질환 (PD): 연구상 최소 합을 기준으로 하여 (이는 연구상 최소인 경우 베이스라인 합을 포함함), 표적 병변들의 직경의 합의 적어도 20% 증가. 20%의 상대 증가 외에도, 합은 또한 적어도 5 mm(0.5 cm) 절대 증가가 있어야 한다.
안정한 질환 (SD): 연구 중에 최소 직경 합을 기준으로 하여, PR 자격을 얻기에 충분하지 않은 수축 또는 PD 자격을 얻기에 충분하지 않은 증가.
절차 및 평가
종양 영상화 (컴퓨터 단층촬영법 [CT] 또는 자기공명영상 [MRI]) 및 디지털 의학적 촬영술을 (외부에서 볼 수 있는 병변에 대해) 수행하여 종양 부담을 측정하고 반응 기준을 적용하여 연구 치료의 효능 프로필을 특정화한다. 신체 검사, 실험실 검사, 활력 징후, 심전도 (ECG), 가임 여성에 대한 임신 검사, 및 AE 및 병용 의약품의 기록을 수행하여, 환자 안전성을 보증하고 실험 치료제의 안전성 프로필을 규명한다. 기타 평가는 PK를 혈액 샘플; 항-세미플리맙 항체 평가를 위한 혈액 샘플; 종양 생검; 바이오마커; 및 삶의 질 평가를 포함한다.
베이스라인 평가에는 모든 표적 병변에 대한 디지털 의학적 촬영 및 방사선 촬영 (컴퓨터 단층촬영 [CT] 또는 자기 공명 영상)을 포함한다. 전이성 질환을 배제하기 위해 스크리닝 기간에 흉부 CT를 수행하여야 한다. 각 치료 사이클 종료 시점에 종양을 평가하기 위해, 베이스라인에서 완료한 동일한 사진 및 방사선학적 평가를 반복할 것이 권장된다. 그러나, 베이스라인 촬영 (사진 및 방사선)에서 질병이 하나의 양식 (사진 또는 방사선)으로 종합적으로 평가된 것으로 확인된 경우, 베이스라인 이후 평가는 사진 (또는 방사선)만으로 이루어질 수 있다. CR을 확립하기 위해 조직학적 음성을 보이는 퇴행성 표적 병변에 대해 생검을 요하다. 모든 반응은 최소 4주 간격으로 2번의 개별 종양 평가에 의해 확인하여야 한다. 데이터 컷오프 (data cut-off) 이전의 마지막 종양 평가가 반응의 첫 번째 결과일 경우, 데이터 컷오프 이후에 중앙에서 검토한 종양 평가를 통해 반응 상태를 검증할 수 있다. 이상 사례 및 실험실 이상은 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 버전 4.03에 따라 등급을 매긴다.
ORR은 CR + 부분 반응 (PR)으로서 정의된다. 임의의 객관적인 반응 후, 확증적 디지털 촬영 (및 초기 반응 평가의 일환으로서 수행하는 경우, 방사선 촬영)은 객관적 반응의 1차 입증 후 적어도 4차에 수행한다.
치료 전 종양을 이용해, 면역조직화학 (IHC)에 의한 선택된 단백질 (PD-L1, 주 조직적합성 복합체 클래스-I [MHC-I])의 발현 및 종양 돌연변이 부담 (TMB)을 비롯하여 잠재적인 바이오마커를 탐색한다. MHC-I 발현에 대해 양성인 종양 세포의 %와 객관적인 반응 간의 면역 회피 연관성에 대한 잠재적인 기전을 탐색하기 위해, TMB가 높은 종양과 낮은 종양에서 평가한다 (각각 ≥10 및 <10 mut/Mb). MHC-I 발현 점수는 정량적인 이미지 분석을 기반으로 하고, MHC-I 양성 %는 MHC-I 양성 종양 세포의 수를 총 종양 세포 수로 나눈 후 100을 곱하여 계산한다.
PD-L1 발현 및 TMB
PD-L1 발현 수준은 세미플리맙 요법 이전에 수득한 포르말린-고정된 파라핀 포매된 (FFPE) 생검 샘플에서 PD-L1 면역조직화학 (IHC) 22C3 분석 (Dako, Agilent, Santa Clara, CA)에 의해 평가하였다. 발현 수준은 검출가능한 PD-L1 막 염색 (종양 비율 점수 [TPS])을 보인 종양 세포의 %로서 정량하였다. 종양 돌연변이 부담 (TMB)은 분석학적으로 검증된 TruSight Oncology 500 (Illumina Inc., San Diego, CA)을 이용해 FFPE 종양 생검으로부터 추출한 DNA 샘플에서 추정하여, 단일 뉴클레오티드 변이 (SNV), 삽입 및 결손 (indels)과, 500 유전자 및 유전자 재정렬의 선별 세트에서 카피수 변동 (CNV)을 검출하였다. TMB는 분석한 게놈 서열 메가베이스 당 표적 유전자의 코딩 영역에서의 체세포 SNV 및 indel의 총 수로서 계산하였다. 모든 체세포 돌연변이는 필터링하여, 공개 데이터베이스 비교에 따라 생식계열 및 발암 유발 유전자 변이체는 제외하였다. 분석 프로토콜은 서열분석 라이브러리 구축시 고유한 분자 식별자 (UMI) 뉴클레오티드 바코드의 부가를 포함하였다. UMI 검출을 이용해, 돌연변이 변이 콜링 (mutational variant calling)에서 FFPE DNA 탈아민화 인공산물의 효과를 낮추기 위해, 상보적인 DNA 가닥으로부터 서열 리드를 동정하였다.
멀티플렉스 IHC 분석
완전 자동화된 멀티플렉스 IHC 분석을 Ventana Discovery ULTRA platform (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ)에서 기존에 언급된 바와 같이 수행하였다 (Zhang et al., 2017, Laboratory Investigation, 873-885). 순차적인 1차 항체 및 2차-호스래디시 퍼옥시다제-접합 항체 적용을 5회 라운드로 수행하였다. 결합된 1차 및 2차 항체를 완전히 제거하기 위해 각 단계 사이에 열 변성을 수행하여, 이후 가교 반응성을 제거하였다. 이로써 동일 종에서 생긴 1차 항체를 이용할 수 있다.
사용된 형광 염료는 스펙트럼 분리를 보장하고 최적의 염색을 제공하도록 신중하게 선택하였다. 1차 항체 및 티라미드-형광단의 조합 및 적용 순서는 에피토프 및 형광단 둘다 반복적인 열 변성 단계를 견딜 수 있도록 최적화하였다.
분석은 특이적인 종양 적응증에 따라 최적화하였다. 각 항체의 최적 농도를 결정하고, 이를 다음 서열에 적용하여 지정된 형광단으로 검출하였다: (1) 마우스 항-MHCII (ABCAM, Clone CR3/43)는 DISCOVERY Rhodamine 6G로 검출하고; 마우스 항-PAN CK (Ventana, Clone AE1/AE3/PCK26)는 DISCOVERY DCC로 검출하고; (2) 토끼 항-CD11c (ABACM, Clone EP1347Y)는 DISCOVERY Rhodamine 610으로 검출하고; (3) 토끼 항-MHCI (ABCAM, Clone SP239)은 DISCOVERY Cy5로 검출하고; (4) 토끼 항-B2M (ABCAM, Clone EPR217520214)은 DISCOVERY FAM으로 검출하였다.
염색 후, 조직을 대조 염색하고, Invitrogen ProLong Gold Antifade Mountant 및 NucBlue를 이용해 커버-슬립핑하였다. Colibri 광원과 이들 특정 형광단을 가시화하는데 적절한 필터가 장착된 Zeiss Axioscan에서 전체-슬라이드 촬영을 수행하였다. 이미지 분석은 HALO Indica Labs software modules (Indica Labs, Albuquerque, NM)로 수행하였다.
각 종양 영역에서 MHC-양성 세포의 분율을 HALO 이미지 분석 소프트웨어를 사용해 점수를 매겼다. 종양 영역은 경계를 표시하고, 각 세포를 Dapi 염색으로 식별하였다. 종양 세포의 총 수는 Dapi 및 panCK에 양성인 세포를 조사하여 결정하였다. 그런 후, MHC-I 양성 종양 세포의 분율을 전체 종양 세포 (Dapi 및 panCK-양성)에 대한 Dapi-panCK 및 MHC-I 양성 세포의 %로 계산하였다.
결과 (군 2): 국소 진행성 BCC ( laBCC ) 환자
환자 특징: 여기에 기술된 결과는 등록한 laBCC 환자 84명을 토대로 하며; 56명 (66%)은 남성이었고; 나이 중앙값은 70세 (범위, 42-89세)였다. 원발성 종양 부위는 75명 (89%)이 두경부; 7명 (8%)이 몸통; 2명 (2%)이 사지였다. 표 1을 참조한다. 데이터 컷오프 시점에 환자 19명은 치료 중이고, 13명은 계획된 치료 (93주)를 완료하였으며, 52명은 주로 질병 진행으로 인해 치료를 중단하였다 (n=29). 투여한 투여 횟수의 중앙값은 15 (범위, 1-15회)였다. 노출 기간 중앙값은 47주 (범위 2-94주)였다. 추적 기간의 중앙값은 15개월 (범위, 0.5-25개월)였다. 등록된 laBCC 환자는 HHI 요법 중에 진행되었거나 또는 HHI 요법에 비-용인성이었다. 환자는 HHI 요법 중에 진행되었거나 또는 이전 HHI 요법에서 비-용인성이었거나 또는 HHI 요법 9개월 진행 후 안정한 질환보다 우수하지 않았으므로, 추가적인 HHI 요법의 후보 대상이 아니었으며, 수정된 WHO 기준에 따라 디지털 의학적 사진촬영에 의해 또는 RECIST 1.1 척도에 따라 방사선 촬영 (CT 또는 MRI)에 의해 측정가능한 하나 이상의 베이스라인 병변을 가지고 있었다. 환자는 근치 수술 또는 근치적 방사선 요법의 후보 대상이 아니었다.
표 1. 베이스라인 환자 특징 및 세미플리맙 노출
특징, 달리 언급되지 않은 한 n ( % ) 국소 진행성 BCC
(n=84)
중앙값, 나이, 년수 (범위)
≥65년		 70 (61-79)
53 (63%)
성별
남성
여성
56 (67%)
28 (33%)
ECOG PS 점수
0
1
51 (61%)
33 (39%)
이전 암-관련 방사선요법 이력을 가진 환자 수 42 (50%)
이전 HHI 요법 이력을 가진 환자 수
비스모데깁
소니데깁
비스모데깁 + 소니데깁
79 (94%)
14 (17%)
9 (11%)
이전 HHI의 중단 이유*
HHI 중의 질환 진행
이전 HHI 요법에 비-용인성
비스모데깁에 비-용인성
소니데깁에 비-용인성
HHI 요법 9개월 후 안정형 질환보다 우수하지 않음
60 (71%)
32 (38%)
32 (38%)
4 (5%)
7 (8%)
원발성 BCC 부위
두경부
몸통
사진 (팔 또는 다리)
75 (89%)
7 (8%)
2 (2%)
노출 기간 중앙값 (범위), 주 47 (2-94)
투여된 회수 중앙값 (범위) 15 (1-31)
데이터는 중앙값 (IQR) 또는 n (%)이다.
* 일부 환자는 2 이상의 중단 이유를 가지고 있어 합이 >84임.
임상 효능: 표 2에 요약된 바와 같이, ORR은 CR 5건 (6%)을 포함한 31% (95% 신뢰구간 (CI), 21 - 42)이었다. 반응하기까지 걸린 시간의 중앙값은 4.3개월 (범위, 4.2 - 7.2)이었다. 질환 통제율은 환자 84명 중 67명, 80% (95% CI, 70 - 88)에서 관찰되었으며; 지속적인 질환 통제는 환자 50명, 60% (95% CI, 48 - 70)로 관찰되었다. 데이터 컷오프 시점에 DOR 중앙값에 도달하지 못하였다. 6개월 및 12개월 시점에 DOR에 대한 KM 추정값은 각각 91% (95% CI, 68 - 98) 및 85% (95% CI, 61 - 95)였다.
표 2. 종양 반응 및 반응 기간
달리 언급되지 않은 한 n ( % ) 국소 진행성 BCC
(n=84)
최상의 전체 반응
전체 반응률, % (95% CI)
완전 반응
부분 반응
안전한 질환
진행성 질환
평가 불가 b 		26 (31%; 21-42)a
5 (6%)
21 (25%)
41 (49%)
9 (11%)
8 (10%)
질환 통제율, % (95% CI) c 67 (80%; 70-88)
지속적인 질환 통제율, % (95% CI) 50 (60%; 48-70)
반응하기까지 걸린 시간 중앙값 (범위), 개월 d 4.3 (4.2-7.2)
관찰된 반응 지속 기간, 범위, 개월 d
≥6개월
≥12개월		 2-21
19 (79%)
11 (46%)
반응 지속 기간의 카플란-마이어 추정, 중앙값 (95% CI), 개월d
6개월
12개월		 도달하지 못함 (15-평가불가)
91% (68-98)
85% (61-95)
무진행 생존 확률, % (95% CI)
6개월
12개월
76 (65-84)
57 (44-67)
데이터는 n (%; 95% CI), n (%), 중앙값 (IQR) 또는 범위 (명시된 경우)를 포함함.
* 독립적인 중앙 검토에 따른 객관적 반응은 데이터 컷오프 이전 종양 평가에서 발생하고 데이터 컷오프 이후에 행해진 종양 평가에 의해 확증된 부분 반응 2건을 포함함.
a ORR은 데이터 컷오프 이전 종양 평가에서 발생하고 데이터 컷오프 이후에 수행된 종양 평가에서 확증된 부분 반응 2건을 포함함. ORR은 완전 반응 5 (6%)건 및 부분 반응 22건 (26%)을 비롯하여 각각 환자 27명 또는 84명, 32% (95% CI, 22 - 43)에서 관찰됨.
b 평가 불가한 환자 8명 중, 4명은 베이스라인 이후 종양 평가는 받지 않았음. 환자 3명은 사진촬영 또는 방사선 평가 방법에 의해 평가가능한 병변을 가진 것으로 간주되지 않았음. 환자 1명은 베이스라인 이후에 촬영되지 않은 제2 표적 병변을 가지고 있었음.
c 9주차 (프로토콜에 따른 방문 윈도우를 감안하여 56일로서 정의되는)에 계획된, 1차 평가가능한 종양 평가에서 CR, PR, SD 또는 Non-PR/Non-PD인 환자의 비율로서 정의됨.
d 확증된 완전 반응 또는 부분 반응을 가진 환자에 대한 데이터를 나타냄; 반응 기간은 데이터 컷오프 이전에 확증된 반응을 가진 모든 환자들에서 계산함.
도 1은 국소 진행성 BCC 환자 26명의 반응하기까지의 소요 시간 및 반응 지속 기간 둘다를 도시한 스위머 도표를 제공한다. 이 도면에서, 닫힌 화살표 (closed arrow)는 환자가 여전히 치료 중임을 나타내고; 열린 화살표는 환자가 여전히 실험 중임을 나타낸다. 각 수평 막대는 환자 1명을 나타낸다. 데이터 컷오프에 확증된 반응을 가진 환자 26명 중, 단 5명만 후속적인 질환 진행 증거가 있었다. 다수의 반응들이 경시적으로 심각해졌다. 무-진행 생존율 (PFS)에 대한 카플란-마이어 (KM) 추정 중앙값은 19개월이었다 (95% 신뢰구간 (CI), 9~평가불가). PFS의 KM 추정 12개월 확률은 57% (95% CI, 44 - 67)이고; PFS의 KM 추정 6개월 확률은 76% (95% CI, 65 - 84)였다. 하위 군 분석에서, 효능은 이전 HHI 요법의 중단 이유를 비롯한 베이스라인 특징과 무관하게 비슷하였다.
도 2는 추정 OS (개월수)가 달성되지 않았으며 (95% CI, NE, NE); 12개월 생존 확률 추정치가 92.3% (95% CI, 83.6, 96.5)임을 보여준다. 도 3은 추정 PFS (개월수)가 19.3 (95%, 8.6, NE)임을 보여준다. 6개월 PFS 추정치는 76% (95% CI, 65-84)였으며, 12개월 PFS 추정치는 56.5% (95% CI, 44.3, 67.0)였다.
도 4는 6개월 및 12개월 시점에 반응 지속 기간에 대한 KM 추정치가 각각 91% (95% CI 68-98) 및 85% (95% CI 61-95)임을 보여준다. 도 5는 PFS 중앙값에 대한 KM 추정치가 17개월 (95% CI 10-19)이고; 6개월 시점에 PFS 확률은 85% (95% CI 74-91)이고; 12개월 시점에 PFS 확률은 59% (95% CI 47-70)임을 보여준다.
도 6은 OS에 대한 KM 추정치를 보여주며, 여기서 OS 중앙값은 데이터 컷오프 시점에 도달하지 못하였다. 2년 시점에 환자가 생존할 확률에 대한 KM 추정치는 80% (95% CI, 63-90)였다.
표 3은 하위 군 분석에서 임상적인 활성이 베이스라인 특징들과 무관하게 유사하였음을 보여준다.
표 3: 하위 군의 반응 분석
하위 군 반응자, n ( % )
전체 집단: (N=84) 26 (31)
성별: 남성 (n=56) 17 (30)
성별: 여성 (n=28) 9 (32)
연령군: <65 (n=31) 10 (32)
연령군: ≥65 (n=53) 16 (30)
이전 HHI 요법의 결과: 질환 진행 / 반응 결핍 (n=63) 18 (29)
이전 HHI 요법의 결과; 비관용 (n=21) 8 (38)
바이오마커 : 베이스라인 종양 샘플은 환자 84명 중 50 (60%)에서 PD-L1에 대해, 84명 중 56 (66%)에서 TMB에 대해, 그리고 84명 중 44 (52%)에서 MHC-I IHC에 대해 평가 가능하였다. 객관적인 반응이 없는 TMB이 높은 일부 환자들 중에서, 종양 세포에서의 MHC-I 발현 수준은 낮거나 또는 없었다. ORR은 표 4에 요약한 바와 같이 PD-L1 <1%인 환자 35명에서 26% (95% CI, 13 - 43), PD-L1 ≥1%인 환자 15명에서 27% (95% CI, 8 - 55)였다. 객관적인 반응은 베이스라인 PD-L1 수준과 무관하게 환자들에서 관찰되었다.
표 4. 양성 PD-L1에 의한 최상의 전체 종양 반응률
n ( % ) 평가가능한 PD-L1 (n=50)
PD-L1 <1%
(n=35)		 PD-L1 ≥1%
(n=15)
전체 반응률, % (95% CI) 26 (13-43) (26) 27 (8-55)
완전 반응 2 (6) 2 (13)
부분 반응 7 (20) 2 (13)
안정한 질환 18 (51) 9 (60)
비-완전 반응/비-진행성 질환 0 0
진행성 질환 5 (14) 1 (7)
평가 불가 3 (9) 1 (7)
질환 통제율, % (95% CI)* 77 (60-90) 87 (60-98)
지속가능한 질환 통제율, % (95% CI) † 51 (34-69) 53 (27-79)
* 9주차에 수행하도록 계획된 1차 평가가능한 종양 평가시 완전 반응, 부분 반응, 안정한 질환 또는 비-부분 반응/비-진행성 질환을 보인 환자의 비율로서 정의됨.
† 진행성 질환 없이 적어도 27주간 (182일로서 정의됨) 완전 반응, 부분 반응, 안정한 질환 또는 비-부분 반응/비-진행성 질환을 보인 환자의 비율로서 정의됨.
TMB 중앙값은 도 7에 나타낸 바와 같이 반응성 (PR 또는 CR) 환자 및 비-반응 환자 각각에서 58.2 mut/Mb 및 23.5 mut/Mb이었다. 이 도면은 반응자 (완전 또는 부분 반응) 대 비-반응자 (안정한 질환, 진행성 질환 또는 평가 불가)에 대한 TMB를 도시한다. 각 박스에서 선은 중앙값을 표시하고; 박스의 하한 및 상한 경계는 각각 더 낮은 사분위수 및 더 높은 사분위수 (IQR) 각각을 표시하고; 상위 whisker 및 하한 whisker는 각각 최대 (Q3 + 1.5*IQR) 및 최소 (Q1 - 1.5*IQR)를 나타낸다. 개별 환자는 오픈 서클에 의해 표시된다. whisker를 벗어난 오픈 서클은 아웃라이어 (outlier)이다.
도 8에 나타낸 바와 같이, TMB이 높은 종양을 가진 환자들 모두가 치료에 반응한 것은 아니며, TMB이 낮은 종양을 가진 일부 환자가 치료에 반응하였다. 이 도면은 지속적인 질환 통제를 달성한 환자들 (적어도 182일 동안 진행성 질환이 없는 환자)에서의 TMB를 그렇지 않은 환자와 비교하여 도시한다. 각 박스에서 선은 중앙값을 표시하고; 박스의 하한 및 상한 경계는 각각 더 낮은 사분위수 및 더 높은 사분위수 (IQR) 각각을 표시하고; 상위 whisker 및 하한 whisker는 각각 최대 (Q3 + 1.5*IQR) 및 최소 (Q1 - 1.5*IQR)를 나타낸다. 개별 환자는 오픈 서클에 의해 표시된다. whisker를 벗어난 오픈 서클은 아웃라이어이다.
컷오프 10 mut/Mb를 적용할 경우, 개체 21명 (반응자 9명, 비-반응자 12명)이 고 TMB 군이었으며, MHC-I 검사에 평가가능한 샘플을 가지고 있었다. 이들 고 TMB 군에서, MHC-I 발현에 양성인 종양 세포의 비율 중앙값은 반응자 및 비-반응자 각각에서 39% (Q1-Q3, 23 - 48%) 및 5% (Q1-Q3, 3 - 12%)였다. 저 TMB 군 (<10 mut/Mb)의 경우, MHC-I 발현에 양성인 종양 세포의 비율은 반응자 1명에서 77%이었으며, 중앙값은 비-반응자 4명에서 47% (Q1-Q3, 29 - 69%)였다. 이들 결과는 도 9에 나타내며, 여기에는 고 TMB 군 (≥10 mut/Mb)의 환자 21명 (반응자 9명 및 비-반응자 12명)과, 저 TMB 군 (<10 mut/Mb)의 환자 5명 (반응자 1명 및 비-반응자 4명)을 도시한다. 수평 파선은 임상적으로 의미있는 변화에 대한 역치를 표시한다. 고 TMB 군 (≥10 돌연변이/Mb)에서 반응자는 MHC-I (+) 종양 세포 중앙값이 38.6%이고; 비-반응자는 MHC-I (+) 종양 세포 중앙값이 5.1%이다 (도 6).
도 10에 나타낸 바와 같이, 고 TMB가 전체 중앙값 34.6 mut/Mb보다 높은 것으로 규명된다면, MHC-I 발현과 ORR 간에 연관성 또한 관찰된다. 이 도면에서, TMB 중앙값은 고 TMB 군 (>10 mut/Mb; 도 9)에서의 비-반응자와 비교해 반응자에서 더 높았다. 이러한 전반적인 추세는, TMB를 중앙값 34.6 mut/Mb 보다 높은 것으로 규정할 경우에 유지되었다. 완전 반응 (TMB: 67.398 돌연변이/Mb)을 보인 환자 및 진행성 질환 (TMB: 81.432 돌연변이/Mb)을 보인 환자를 비롯하여, 실험 환자들의 전처리 샘플에서 MHC-I 염색 양성 및 음성에 대한 대표적인 예 역시 입수하였다.
이상 사례: 속성과 무관하게 임의 등급의 가장 흔한 AE는 피로 (30%), 설사 (24%), 소양증 (21%) 및 무기력 (20%)이었다. 등급 ≥3의 AE는 환자의 51%에서 발생하였다. 환자 3명 이상에서 발생하는 가장 흔한 등급 ≥3의 AE는 고혈압 (n=4; 5%)과 피로, 요로 감염, 및 시각장애 (각각 n=3; 4%)이었다. 환자 14명 (17%)은 AE로 인해 치료 중단하였다.
가장 흔한 치료-관련 AE (TRAE)는 피로 (n=21; 25%), 소양증 (n=12; 14%) 및 무기력 (n=12; 14%)이었다. 등급 ≥3의 TRAE는 환자 20%에서 발생하였다. 가장 흔한 등급 ≥3의 TRAE는 피로, 대장염, 자가면역 대장염 및 부신 장애 (각각 n=2)였다. 환자 9명 (11%)은 TRAE로 인해 치료 중단하였다.
치료 관련 사망은 없었다. 병발성 의학적 문제와 관련 있는 것으로 간주되는 치료-응급 (treatment-emergent) 이상 사례로 인한 3건의 사망이 보고되었다. 여기에는 알려진 수막종의 변형으로 발생하는 새로운 두개강내 육종을 가진 55세 여성; 패혈성 폐렴이 의심되는 상황에서 급성-만성 신부전이 있는 85세 남성; 및 악액질로 인해 사망한 영양실조 병력이 있는 73세 남성이 포함되었다.
확인된 irAE는 환자 21명 (25%)에서 발생하였다. 가장 흔한 것은 갑상선 기능 저하증과 면역-관련 대장염으로 각각 환자 8명 (10%) 및 5명 (6%)에서 발생하였다. irAE는 환자 10%(n=8) 중 3명이 등급 3이었습니다. 환자 >1명에서 다음과 같은 3등급 irAE가 발생하였다: 면역-관련 대장염 (n=3), 부신 기능 부전 (n=2). 4등급 또는 5등급 irAE는 없었다.
고찰
흑색종에서 면역 체크포인트 차단 연구 다음으로 PD-1/PD-L1 차단이 진행성 CSCC 및 메르켈 세포 암종에서 고도로 활성인 요법이라는 입증이 후속적으로 이루어졌다 (Barrios et al., J Am Acad Dermatol, May 2020). laBCC 환자의 경우, 제1선 HHI 요법 이후의 효과적인 요법은 없다. 상기한 핵심적인 연구에서 제2선 (또는 그 이상) 상황에서 laBCC 환자에 대해 임상적으로 의미있는 항-종양 활성이 확인되었다. 중앙에서 검토한 ORR은 31% (95% CI, 21 - 42%)이다. 추정 DOR은 반응자 85%에서 1년을 초과하였다. 안전성 프로파일은 항-PD-1/PD-L1 클래스에서 공지된 바와 일치하였다.
현 실험의 결과는 제1선 HHI 요법 후 laBCC 환자에 대한 치료 옵션이 부족한 오랜 공백을 메운다. HHI 요법과 관련한 객관적인 반응은 laBCC 환자의 대략 절반에서 나타나지만, 대부분 CR를 달성하는 것은 아니다 (Dummer et al., 2020, Br J Dermatol, 182:1369-78; Sekulic et al., 2015, J Am Acad Dermatol, 72:1021-26 e8). HHI 요법에 반응한 이들 환자들에서, 반응 기간 중앙값은 26개월이었으며, 이는 HHI 요법에 대한 내성 발현으로 인해 반응 소실로 이어짐을 명확하게 보여준다 (Sekulic et al., 2017, BMC Cancer, 17:332; Dummer et al., 2020, Br J Dermatol, 182:1369-78). HHI 계열의 독성은 미각 이상, 근육 경련 및 탈모를 포함한다. 독성이 비스모데깁에 대한 가장 큰 전향적 연구에서 치료 중단의 가장 일반적인 이유였지만 (Basset-Seguin et al., 2017, Eur J Cancer, 86:334-48; Dreno et al., 2017, Lancet Oncol, 18:404-12), 현 연구에서 이전 HHI 요법을 중단한 가장 흔한 이유는 질환의 진행이었다. 따라서, 본 세미플리맙 연구에 등록한 환자 집단은 명백히 충족되지 않은 요구성을 가진다. 이는 HHI 후 laBCC 환자에 대한 임의의 전신 요법의 임상적인 혜택을 입증하는 첫번째 증거이다.
BCC 및 CSCC 둘다에서 세미플리맙의 임상적으로 의미있는 효과는 각질 형성 세포 암종에서 공유된 임상적인 분자 특징과 일치한다 (Nehal et al., 2018, N Engl J Med, 379:363-74). 그러나, 이 연구에서 ORR (31%)은 세미플리맙으로 치료된 진행성 CSCC 환자 (46%)에서 보고된 것보다 더 낮다 (Rischin et al., 2020, J Immunother Cancer, 8:e000775). BCC 연구는 제2선 (또는 그 이상) 상황에서 이루어지지만, 진행성 CSCC 환자의 66% (128/193)는 제1선 상황에서 세미플리맙을 투여받았다. 제2선 상황에서, 세미플리맙의 ORR은 진행성 CSCC 치료시 42%였다 (Rischin et al., 2020).
세미플리맙에 대한 반응 카이네틱스는 CSCC보다 BCC에서 더 느리다. 반응하기까지 걸린 시간의 중앙값은 세미플리맙으로 치료된 CSCC 환자에서 2개월이나 (Rischin et al., 2020), 본 연구에서는 4개월이다 (범위 2 - 13). 2가지 종양 타입에서 세미플리맙에 대한 반응은 지속적인 것으로 입증되었으며, 이는 CSCC 연구에서 장기간의 추적 조사에서 결정적으로 확정되었다. 일부 PR은 CSCC 환자에서 CR로 진행된다. 핵심적인 CSCC 연구의 가장 최근 업데이트에서는 최장 추적한 군 (군 1, 추적 기간 중앙값 19개월)의 CR 비율이 20%였으며, 추적 중앙값이 8개월인 1차 분석시에는 7%였다 (Rischin et al., 2020). 본 연구에서 laBCC 환자에 대한 능동적인 추적을 계속하고 있으며, 현재 PR 중 일부는 지속적인 후속 추적에서 CR로 발전할 수도 있다.
TMB 중앙값은 세미플리맙으로 치료한 비-반응자보다 laBCC 반응자에서 더 높았다. TMB가 높은 모든 환자가 반응하는 것은 아니므로, TMB가 높은 일부 laBCC가 어떻게 면역 반응을 회피할 수 있는지에 대한 의문이 제기되었다. MHC-1 발현의 하향 조절은 CSCC보다 BCC에서 더 흔하며 (Walters et al., 2010, Clin Cancer Res, 14:3562-70), 이 기전에 대한 직접적인 조사가 촉구되었다. 본 발명자들은 MHC-I 발현이 고 TMB 군에서 반응자와 비교해 비-반응자에서 크게 감소하였음을 발견하였다. MHC-I의 하향 조절은 광범위한 암에서 발생하지만, 이를 하향 조절하는 종양에서 잠재적으로 더 나쁜 임상 결과를 기술한 사례 보고 및 후향 연구들이 있으며 (Yoo et al., 2019, Sci Rep, 9:7680; Garrido et al., 2016, Curr Opin Immunol, 39:44-51), 이는 임의의 고형 종양 유형에 대한 전향적 임상 연구에서 항-PD1 요법시 면역 회피 기전으로 MHC-I 하향 조절을 최초로 언급한 것이다.
면역요법의 임상 활성이 암의 자연사 초기에 투여시 가장 높다는 새로운 패러다임이 있다 (Topalian et al., 2020, Science, 367). 제1선 BCC 상황에서 PD-1 차단과 HHI의 조합이 향후 임상 연구에 적합할 수 있습니다. 전-임상적으로, Smoothened 신호 전달의 차단은 면역학적 시냅스의 형성을 저해할 수 있으며 (de la Roche et al., 2013, Science, 342:1247-50), 비스모데깁 + 펨브롤리주맙의 파일럿 연구는 추가적인 임상 활동을 제안하지 않았다 (Chang et al., 2019, J Am Acad Dermatol, 80:564-66). HHI가 BCC에서 면역 특권을 방해한다는 예비 증거에 따라, 순차적 요법 (HHI 요법에 이어 PD-1 차단)이 바람직할 수 있다 (Otsuka et al., 2015, J Dermatol Sci, 78:95-100).
결론적으로, 전술한 결과는 세미플리맙이 HHI 요법 (31% ORR 및 추정의 12개월 생존 확률 92.3%) 후 제2선 (또는 그 이상) 상황에서 laBCC 환자에서 지속적인 반응을 비롯하여 임상적으로 유익함을 입증하는 첫번째 전신 요법임을 보여준다.
결과 (군 1): 전이성 BCC ( mBCC ) 환자
환자 특징: 본원에 기술된 결과는 95% 신뢰 구간 (CI)의 ORR을 제공하기 위해 약 57주 동안 추적할 기회가 있는 환자를 비롯한, 실험에 등록한 mBCC 환자 28명을 토대로 한다. mBCC 환자 28명 중, 82.1%가 남성이었고 평균 연령은 65.5세(범위 38-90세)였다. 표 5를 참조한다.
표 5. 환자 인구 통계 및 베이스라인 특징
특징 mBCC
(n=28)
중앙값, 나이, 년수 (범위)
≥65년s, n (%)		 65.5 (38-90)
15 (53.6)
남성, n (%) 23 (82.1)
ECOG PS 상태, n (%)
0
1
16 (57.1)
12 (42.9)
이전 HHI 요법을 받은 환자 수, n (%)
비스모데깁
소니데깁
비스모데깁 + 소니데깁
28 (100)
3 (10.7)
3 (10.7)
이전 HHI의 중단 이유, n (%)*
HHI 중의 질환 진행
이전 HHI 요법에 비-용인성
비스모데깁에 비-용인성
소니데깁에 비-용인성
HHI 요법 9개월 후 안정형 질환보다 우수하지 않음
21 (75.0)
10 (35.7)
11 (39.3)
2 (7.1)
5 (17.9)
원발성 종양 부위, n (%)
두경부
몸통
사진
항문생식기
11 (39.3)
14 (50.0)
2 (7.1)
1 (3.6)
전이 상태, n (%)
원위 단독
원위 및 림프절
림프절 단독
9 (32.1)
15 (53.6)
4 (14.3)
노출 기간 중앙값, 주 (범위) 38.9 (3.0-93.4)
투여 용량 개수 중앙값 (범위) 13 (1-30)
* 일부 환자는 2 이상의 중단 이유를 가지고 있어 합이 >28임.
임상 효능: 표 6에 요약된 바와 같이, ORR은 21.4% (95% CI, 8.3-41.0)였으며, 환자 6명은 부분 반응을 보였다. 조사자 평가별 ORR은 28.6% (95% CI, 13.2-48.7)였다.
표 6. 종양 반응 및 반응 지속 기간 ( DOR )
달리 언급되지 않은 한, n ( % ) mBCC (n=28)
최상의 전체 반응
전체 반응률, % (95% CI)
완전 반응
부분 반응
안정한 질환
비-완전 반응 / 비-진행성 질환
진행성 질환
평가 불가 b
21.4 (8.3-41.0) a
0
6 (21.4)
10 (35.7)
3 (10.7)
7 (25.0)
2 (7.1)
질환 통제율, % (95% CI) c 67.9 (47.6-84.1)
지속적인 질환 통제율, % (95% CI) d 46.4 (27.5-66.1)
반응하기까지 걸린 시간 중앙값 (범위), 개월 e 3.2 (2.1-10.5)
관찰된 반응 지속 기간, 범위, 개월 e
≥6개월
≥12개월		 9.0-23.0
6 (100)
3 (50.0)
반응 지속 기간에 대한 카플란-마이어 추정, 중앙값(95% CI), 개월e
6개월
12개월		 도달하지 못함 (9.0-NE)
100 (NE)
66.7 (19.5-90.4)
무진행 생존 확률, % (95% CI)
6개월
12개월
58.1 (37.1-74.3)
49.8 (29.5-67.1)
a 조사자별 ORR는 28.6% (95% CI, 13.2-48.7)였다.
b 평가 불가한 환자 2명 중 한명은 베이스라인 이후 평가를 받지 않았으며, 다른 한명은 표적 또는 비-표적 병변이 없었다.
c 9주차 (프로토콜에서 방문 윈도우를 감안하여 56일로서 정의되는)에 계획된, 1차 평가가능한 종양 평가시 완전 반응, 부분 반응, 안정한 질환 또는 비-부분 반응/비-진행성 질환을 가진 환자의 비율로서 정의됨
d 적어도 182일간 진행성 질환이 없는 환자의 비율로서 정의됨.
e 반응을 보인 환자에 대한 데이터를 나타냄.
도 11은 국소 진행성 BCC를 가진 환자 6명의 반응하기까지의 소요 시간 및 반응 지속성을 모두 도시한 스위머 도표를 제시한다. 이 도면에서, 닫힌 화살표는 환자가 여전히 치료 중임을 나타내고; 열린 화살표는 환자가 여전히 실험 중임을 나타낸다. 각 수평 막대는 환자 1명을 나타낸다. 질환 통제율은 67.9% (95% CI, 47.6-84.1)였다. 지속적인 질환 통제율은 46.4% (95% CI, 27.5~66.1)였다. 반응자들에서 ICR 별 반응하기까지 소요되는 시간의 중앙값은 3.2개월 (범위, 2.1~10.5개월)이었다. 관찰된 반응 지속 기간 (DOR)은 9-23개월이었다. 6건의 반응 모두 적어도 8개월의 지속 기간으로 관찰되었다. 반응 지속 기간 (DOR)은 9-23개월이었다. 6건의 반응 모두 적어도 8개월의 기간 동안 관찰되었다. DOR 중앙값에는 도달하지 못하였다.
도 12에 도시된 바와 같이, OS에 대한 추정의 카플란-마이어 (KM) 중앙값은 25.7개월 (95% CI, 19.5-평가 불가 [NE])이었다. 도 13에 나타낸 바와 같이, PFS에 대한 중앙값 KM 추정치는 8.3개월 (95% CI, 3.6-19.5)이다.
치료-응급 이상 사례 ( TEAE ). 임의 등급의 TEAE가 환자 26명 (92.9%)에서 발생하였다. 속성과 무관하게 가장 흔한 TEAE는 피로 (50.0%), 설사 (35.7%), 소양증 (25.0%) 및 변비 (25.0%)였다. 등급 ≥3의 TEAE가 환자 12 (42.9%)명에서 관찰되었다. 고혈압 (n=2)은 환자 2명 이상에서 발생하는 속성과 무관하게 오직 등급 ≥3의 TEAE였다. 사망으로 이어지는 TEAE는 실험 치료와는 무관한 것으로 간주되는, 스타필로코커스 폐렴으로 사망한 환자 1명 (3.6%)에서 발생하였다. 임의 등급의 치료-관련 이상 사례 (TRAE)는 환자 22명 (78.6%)에서 발생하였다. 속성과 무관하게 가장 일반적인 TRAE는 피로 (42.9%), 소양증 (25.0%) 및 관절통 (17.9%)이었다. 등급 ≥3의 TRAE는 환자 5명 (17.9%)에서 관찰되었다. 식별된 임의 등급의 면역-관련 이상 사례 (irAE)는 환자 8명 (28.6%)에서 발생하였다. 속성과 무관하게 가장 일반적으로 확인된 irAE는 자가면역 간염, 대장염, 갑상선 기능 저하증 및 폐렴이었다 (각각 7.1%). 등급 ≥3의 확인된 irAE는 환자 1명 (3.6%)에서 관찰되었다. 등급 ≥3의 식별된 irAE만 대장염 (3.6%)이었다.
결론적으로, 여기에 제시된 결과들은 세미플리맙이 HHI 요법 중에 진행되었거나 또는 비-용인성인 mBCC 환자에서, 지속적인 반응을 비롯한 임상적으로 의미있는 항-종양 활성을 제공하기 위한 첫번째 물질임을 입증해준다. 세미플리맙은 충분히 용인되며, 안전성 프로파일은 다른 종양 유형에서 발표된 이전의 세미플리맙 보고와 일치한다. laBCC 코호트의 데이터와 종합한 바, 이들 결과는 진행성 BCC 종양에서 세미플리맙이 높은 활성을 보임을 검증해준다. 나아가, 세미플리맙의 투여가, HHI 요법 중에 질환 진행을 경험하였거나 또는 HHI 요법에 비-용인성인 환자를 비롯한 본원에 논의된 바와 같이 TMB 및 MHC 발현 수준에 대한 역치 수준을 나타내는 다른 피부암 종양 타입을 가진 환자에서 종양 퇴행 강화를 유발하여, 이러한 환자는 본원에 기술된 TMB 및 MHC의 역치 수준을 나타내지 않는 피부암 종양 환자와 비교해, 더 높은 부분 반응 및 완전 반응뿐만 아니라 현저하게 증가된 무-진행 생존율 및 전체 반응률을 달성할 수 있을 것으로 예상된다.
본 발명은 그 범위가 본원에 기술된 구체적인 구현예들에 의해 제한되지 않는다. 실제, 당해 기술 분야의 당업자라면 전술한 설명 및 첨부된 도면으로부터 본원에 기술된 내용과 더불어 본 발명에 대한 다양한 수정들이 자명할 것이다. 이러한 수정은 첨부된 청구항의 범위에 속하는 것으로 의도된다.
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118-444 <400> 9 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Val Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe 20 25 30 Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Lys Trp Gly Asn Ile Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 225 230 235 240 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 245 250 255 Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe 260 265 270 Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 275 280 285 Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 290 295 300 Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 305 310 315 320 Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 325 330 335 Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln 340 345 350 Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 355 360 365 Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 370 375 380 Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 385 390 395 400 Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu 405 410 415 Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 420 425 430 Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 10 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LC 1-108; 109-214 <400> 10 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Ser Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Ser Ile Asn Thr Phe 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Thr Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Val Val Asp Phe Arg Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 11 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCVR <400> 11 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile His Trp His Gly Lys Arg Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Gly Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys 85 90 95 Val Arg Gly Gly Met Ser Thr Gly Asp Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser 115 120 <210> 12 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCVR <400> 12 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105

Claims (34)

  1. 하기 단계를 포함하는, 종양을 치료하거나 또는 종양 증식을 저해하는 방법:
    (a) 암이 있는 환자를 선별하는 단계로서, 상기 환자는 종양 돌연변이 부담 (TMB)이 ≥10 돌연변이/M인 종양을 가지며 상기 환자는 주 조직적합성 복합체 (MHC)의 하향 조절을 나타내지 않는, 단계; 및
    (b) 상기 환자에게 치료학적 유효량으로 PD-1 (programmed death 1) 저해제를 투여하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 암이 기저 세포 암종 (BCC), 피부 편평 세포암 (CSCC), 메르켈 세포 암종 및 흑색종으로부터 선택되는 피부암인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 암이 BCC인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 전이성 BCC 또는 절제 불가한 국소 진행성 BCC인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 세포의 적어도 35%가 MHC 발현에 대해 양성인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MHC이 MHC-I인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 Hedgehog 저해제 (HHI) 요법 중에 질환 진행을 겪었거나 또는 이전 HHI 요법에서 비-용인성인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 저해제가 단일요법으로서 투여되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 저해제의 투여가 환자에서 종양 퇴행을 촉진하거나, 종양 세포 부하를 낮추거나, 종양 부담을 줄이거나 및/또는 종양 재발을 방지하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 저해제가 방사선, 수술, 암 백신, 이미퀴모드 (imiquimod), 항-바이러스제, 광역학 요법, HHI 요법, PD-L1 저해제, LAG3 저해제, 세포독성 CTLA-4 저해제, GITR 작용제, TIM3 저해제, BTLA 저해제, TIGIT 저해제, CD38 저해제, CD47 저해제, IDO 저해제, CD28 활성제, VEGF 길항제, Ang2 저해제, TGFβ 저해제, EGFR 저해제, 종양-특이 항원에 대한 항체, 백신, GM-CSF, 종양용해 바이러스 (oncolytic virus), 세포독소, 화학치료제, IL-6R 저해제, IL-4R 저해제, IL-10 저해제, 사이토카인, 항체 약물 접합체, 항-염증제 및 식이보충제로부터 선택되는 제2 치료학적 물질 또는 요법과 조합하여 투여되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 저해제가 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 항-PD-L2 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 선택되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 저해제가 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 선택되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 저해제가 중쇄 상보성 결정 영역 3종 (CDR)(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)과 경쇄 CDR 3종 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고, HCDR1이 서열번호 3의 아미노산 서열을 가지고; HCDR2가 서열번호 4의 아미노산 서열을 가지고; HCDR3이 서열번호 5의 아미노산 서열을 가지고; LCDR1이 서열번호 6의 아미노산 서열을 가지고; LCDR2가 서열번호 7의 아미노산 서열을 가지고; LCDR3이 서열번호 8의 아미노산 서열을 가진, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 HCVR이 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 LCVR이 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 1/2의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 상기 중쇄가 서열번호 9의 아미노산 서열을 가진, 방법.
  18. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 상기 경쇄가 서열번호 10의 아미노산 서열을 가진, 방법.
  19. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 상기 중쇄는 서열번호 9의 아미노산 서열을 가지고, 상기 경쇄는 서열번호 10의 아미노산 서열을 가진, 방법.
  20. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 저해제가 서열번호 1에 대해 90%의 서열 동일성을 가진 HCVR을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 방법.
  21. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 저해제가 서열번호 2에 대해 90%의 서열 동일성을 가진 LCVR을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 방법.
  22. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 저해제가 서열번호 1에 대해 90% 서열 동일성을 가진 HCVR과 서열번호 2에 대해 90% 서열 동일성을 가진 LCVR을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 방법.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 저해제가 세미플리맙 (cemiplimab) 또는 이의 생물학적 균등물인, 방법.
  24. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 저해제가 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0608, BI 754091, PF-06801591, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, JNJ-63723283 및 MCLA-134로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-PD-1 항체인, 방법.
  25. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 저해제가 REGN3504, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, MDX-1105, LY3300054, FAZ053, STI-1014, CX-072, KN035 및 CK-301로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-PD-L1 항체인, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 저해제가 5 mg 내지 1500 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 저해제가 200 mg, 250 mg 또는 350 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 저해제가 환자의 체중에 대해 1 mg/kg 내지 20 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  29. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 저해제가 환자의 체중에 대해 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 저해제가 1회 이상의 용량 투여로 투여되고, 각각의 투여가 바로 직전 투여 후 2주, 3주, 4주, 5주 또는 6주에 투여되는, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 저해제가 정맥내, 피하 또는 복막내로 투여되는, 방법.
  32. PD-1 (programmed death 1) 저해제를, 암 환자에서 종양을 치료하거나 또는 종양 증식을 저해하기 위해 PD-1 저해제를 치료학적 유효량으로 사용하기 위한 서면 설명과 조합하여 포함하는 키트로서, 상기 환자는 종양 돌연변이 부담 (TMB)이 ≥10 돌연변이/M인 종양을 가지며, 상기 환자는 주 조직적합성 복합체 (MHC)의 하향 조절을 나타내지 않는, 키트.
  33. 하기 단계를 포함하는, 종양을 치료하거나 또는 종양 증식을 저해하는 방법:
    (a) 기저 세포 암종 (BCC) 종양을 가진 환자를 선별하는 단계로서, 환자는 Hedgehog 저해제 (HHI) 요법 중에 질환 진행을 겪었거나 또는 이전 HHI 요법에서 비-용인성인, 단계;
    (b) 종양의 생검을 수집하는 단계;
    (c) 종양 생검의 종양 돌연변이 부담 (TMB)을 측정하는 단계;
    (d) 종양 생검에서 주 조직적합성 복합체 (MHC)-I의 발현을 측정하는 단계; 및
    (e) 종양 생검이 TMB ≥10 돌연변이/Mb이고 종양 생검 세포의 35% 이상이 MHC-I 발현에 대해 양성인 경우, 환자에게 치료학적 유효량으로 PD-1 (programmed death 1) 저해제를 투여하는 단계.
  34. 하기 단계를 포함하는 PD-1 (programmed death 1) 저해제로 치료하기 위한 기저 세포 암종 (BCC) 종양을 가진 환자를 선별하는 방법:
    (a) BCC 종양의 생검을 수집하는 단계;
    (b) 종양 생검의 종양 돌연변이 부담 (TMB)을 측정하는 단계;
    (c) 종양 생검에서 주 조직적합성 복합체 (MHC)-I의 발현을 측정하는 단계; 및
    (d) 종양 생검이 TMB ≥10 돌연변이/Mb 이상이고 종양 생검 세포의 35% 이상이 MHC-I 발현에 대해 양성인 경우, PD-1 저해제 치료를 위한 환자로 선별하는 단계.
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