KR20230092883A - 거대고리 화합물 - Google Patents
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Abstract
우수한 IRAK-4 저해 활성을 가져, IRAK-4 저해에 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 하기 일반식 (1)의 화합물 또는 그의 염:
Description
본 발명은 신규 거대고리 화합물 또는 이들을 유효 성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
인터류킨 1 수용체 관련 키나아제 4(IRAK-4)는, Toll-like receptors(TLRs), 인터류킨 1 수용체(IL-1R), IL-18R 및 IL-33R의 하류 시그널 전달에 있어서 중요한 역할을 하는 단백 인산화 효소이다(비특허문헌 1). TLRs/IL-1 수용체 패밀리는 염증이나 생체 방어에 중요한 기능을 담당하고 있기 때문에, 이 하류 시그널은 염증성 질환이나 자기면역 질환을 포함하는 많은 질환에 있어서 주요 역할을 갖는다고 생각된다.
TLRs는 세균이나 진균, 기생충, 바이러스 등의 감염성 미생물에 유래하는 병원체 관련 분자 패턴(PAMPs)을 리간드로 한다. 또한, 손상을 받은 세포나 아포토시스 세포로부터 방출되는 손상 관련 분자 패턴(DAMPs)도 인식하여 활성화된다. TLRs나 IL-1 수용체 패밀리에 리간드가 결합하면, TIR(Toll/IL-1 receptor) 영역이라고 불리는, 공통의 세포내 영역에 어댑터 분자인 MyD88이 리크루트된다. IRAK-4는 MyD88과 상호작용함으로써 수용체에 리크루트되어, 하류의 시그널 전달이 시작된다고 생각되고 있다(비특허문헌 2). IRAK-4는 IRAK-1이나 IRAK-2를 활성화하고, 또한 하류의 NF-kB나 MAPK 등의 시그널 분자의 활성화를 통해, 사이토카인이나 케모카인 등의 염증성 메디에이터의 산생을 제어한다.
IRAK-4 유전자가 결손된 인간 유래 세포는 TLR3 이외의 TLRs 아고니스트와 IL-1β, IL-18에 반응하지 않는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3). 또한, IRAK-4 유전자 결손 마우스도 TLR3 이외의 TLRs 아고니스트와 IL-1β, IL-18에는 반응하지 않는다(비특허문헌 4). 한편, IRAK-1 유전자 결손 마우스나 IRAK-2 유전자 결손 마우스에서는 이들 시그널은 부분적인 억제가 인정될 뿐이다(비특허문헌 5). 이 때문에, IRAK 패밀리 중에서도 IRAK-4는 이들 시그널 전달에 있어서 중심적인 역할을 담당하고 있다고 생각된다. 키나아제 활성 결손 IRAK-4 노크인 마우스에서는, 관절염이나 실험적 자기면역성 뇌척수염, 동맥경화증 모델의 중증도가 야생형 마우스와 비교하여 억제되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 6). 따라서 IRAK-4의 키나아제 활성은 병의 용태에 관여하는 시그널 전달에 필수이며, IRAK-4 저해제는 급성 및 만성 염증, 관절 류머티즘이나 전신성 에리테마토데스 등의 자기면역 질환이나, 통풍이나 당뇨병과 같은 대사성 질환, 종양 등의 질환의 치료에 높은 유효성을 보일 가능성이 있다.
IRAK-4 저해 활성을 갖는 화합물로서는 예컨대 특허문헌 1∼6에 기재된 화합물이 알려져 있다.
비특허문헌 1: Flannery S. & Bowie A. G., Biochemical Pharmacology 80 (2010) 1981-1991
비특허문헌 2: Jain A. 등, Froniters in Immunology 5 (2014) Article 553
비특허문헌 3: Picad C. 등, Science 299 (2003) 2076-2079
비특허문헌 4: Suzuki N. 등, Nature 416 (2002) 750-754
비특허문헌 5: Wan Y. 등, J Biol Chem 284 (2009) 10367-10375
비특허문헌 6: Koziczak-Holbro M. 등, Arthritis & Rheumatism 60 (2009) 1661-1671
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 IRAK-4 저해 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 데에 있다. 또한, 다른 과제는 IRAK-4 저해에 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 데에 있다. 또 다른 과제는 상기 화합물을 함유하는 의약을 제공하는 데에 있다.
상기 과제를 해결하기 위해서 본 발명자들이 예의 연구한 결과, 하기 식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물이 우수한 IRAK-4 저해 활성을 갖고 있고, 이들 화합물이 IRAK-4 저해에 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명으로서는 이하의 것을 들 수 있다.
[1] 하기 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
[식 (1) 중,
R1은 -H, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, -C(O)R12, -S(O2)R12, -C(O)NR11R12, -C(O)OR12 또는 3-7원 포화 환기(飽和環基)이며, 상기 R1은 G1 군에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋고;
상기 G1 군은 -F, 히드록시, 시아노, 할로게노C1-6알킬, C1-4알콕시, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 3-7원 포화 환기로 이루어진 군이며, G1 군에 있어서의 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 GAr 군에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋고;
상기 GAr 군은 -F, -Cl, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬 및 -NH2로 이루어진 군이고;
R11은 -H, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로게노C1-6알콕시C1-6알킬 또는 3-7원 포화 환기이고;
R12는 C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로게노C1-6알콕시C1-6알킬, 3-7원 포화 환기, 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이며, R12에 있어서의 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 상기 GAr 군에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋고;
R2는 -H, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 또는 3-7원 포화 환기이고;
R3은 -H, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 또는 3-7원 포화 환기이고;
Ar은 6-10원 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 상기 Ar은 G2 군에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋고;
상기 G2 군은 -F, -Cl, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, RAr1-O-C1-3알킬, RAr1-NR13-C1-3알킬, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -C(O)NH2, -NR13S(O2)R14, -S(O2)NR13R14, -NH2, -S(O2)NH2, -NR13R14 및 -NHC(O)NHR15로 이루어진 군이고;
RAr1은 -H, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬 또는 3-7원 포화 환기이며, 상기 RAr1은 G3 군에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋고;
상기 G3 군은 -F, 히드록시, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬, 옥소, C1-3알콕시, 할로게노C1-3알콕시 및 3-7원 포화 환기로 이루어진 군이고;
R13은 -H, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬, C1-3알콕시C1-3알킬, 할로게노C1-3알콕시C1-3알킬 또는 3-7원 포화 환기이고;
R14는 C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬, C1-3알콕시C1-3알킬, 할로게노C1-3알콕시C1-3알킬 또는 3-7원 포화 환기이고;
R15는 -H, 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이며, 상기 R15는 G4 군에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋고;
상기 G4 군은 할로겐, 시아노, C1-3알킬 및 할로게노C1-3알킬로 이루어진 군이고;
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 NH 또는 O이고;
X3은 하기 일반식 (1-1):
또는 하기 일반식 (1-2):
또는 하기 일반식 (1-3):
(a, b는 결합 방향을 나타낸다)이고,
R21 및 R22는 각각 독립적으로 -H, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬이고;
X4는 하기 일반식 (2-1):
(b, c는 결합 방향을 나타낸다)이고;
식 (2-1) 중,
n은 1∼3의 정수이고;
Y는 NR51 또는 O이고;
R31 및 R32는 각각 독립적으로 -H, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬이고;
또는 R31과 R32는 함께 하여 3-6원 포화 환을 형성하여도 좋고;
R41 및 R42는 각각 독립적으로 -H, -F, 히드록시, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로게노C1-3알콕시이고;
또는 R41과 R42는 함께 하여 3-6원 포화 환을 형성하여도 좋고;
R51은 -H, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬이고;
또는 R51과 상기 R31은 함께 하여 4-6원 포화 환을 형성하여도 좋고;
상기 X4는 G5 군에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋고;
상기 G5 군은 -F, 히드록시, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로게노C1-3알콕시로 이루어진 군이다.].
[2] Ar이 5-6원 헤테로아릴인 [1]에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[2-2] Ar이 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐인 상기 [1]에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[2-3] Ar이 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐인 상기 [1]에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[2-4] Ar이 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜 또는 피리미디닐인 상기 [1]에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[2-5] Ar이 티아졸릴 또는 피리미디닐인 상기 [1]에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[3] R1이 -H, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬 또는 3-7원 포화 환기이며, 상기 R1은 G1 군(G1 군은 상기와 같다)에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋은 상기 [1]∼[2]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[3-2] R1이 -H, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬 또는 3-7원 포화 환기이며, 상기 R1은 G1 군(G1 군은 상기와 같다)에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋은 상기 [1]∼[2]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[3-3] R1이 -H, C1-6알킬 또는 3-7원 포화 환기이며, 상기 R1은 G1 군(G1 군은 상기와 같다)에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋은 상기 [1]∼[2]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[4] X2가 NH인 상기 [1]∼[3-3]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
여기서, 상기 [1]∼[3-3]과 같이 인용하는 항 번호가 범위로 표시되고, 그 범위 내에 [3-2] 등의 가지 번호를 갖는 항이 배치되어 있는 경우에는, [3-2] 등의 가지 번호를 갖는 항도 인용된다는 것을 의미한다. 이하에서도 마찬가지다.
[5] X3은 하기 일반식 (1-1):
(R21 및 R22는 상기와 같다)인 상기 [1]∼[4]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[6] X3은 하기 일반식 (1-1-1):
인 상기 [1]∼[5]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[7] X4의 일반식 (2-1) 중, n이 1인 상기 [1]∼[6]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[8] Ar이 하기 일반식 (3-1):
이고;
식 (3-1) 중,
RAr2는 -H, -F, -Cl, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, RAr1-O-C1-3알킬 또는 -NR13R14(RAr1, R13 및 R14는 상기와 같다)인 상기 [1]∼[8]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[8-2] Ar이 일반식 (3-1)이고, 식 (3-1) 중, RAr2는 -H, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬 또는 RAr1-O-C1-3알킬(RAr1은 상기와 같다)인 상기 [1]∼[7]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[8-3] Ar이 일반식 (3-1)이고, 식 (3-1) 중, RAr2는 RAr1-O-C1-3알킬(RAr1은 상기와 같다)인 상기 [1]∼[8]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[8-4] Ar이 일반식 (3-1)이고, 식 (3-1) 중, RAr2는 RAr1-O-C1-3알킬(RAr1은 상기와 같다)이고, RAr1이 C1-6알킬 또는 3-7원 포화 환기이며, 상기 RAr1은 G3 군(G3 군은 상기와 같다)에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋은 상기 [1]∼[8]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[8-5] Ar이 일반식 (3-1)이고, 식 (3-1) 중, RAr2는 RAr1-O-C1-3알킬(RAr1은 상기와 같다)이고, RAr1이 C1-6알킬이며, 상기 RAr1은 G3 군(G3 군은 상기와 같다)에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋은 상기 [1]∼[8]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[8-6] Ar이 일반식 (3-1)이고, 식 (3-1) 중, RAr2는 RAr1-O-C1-3알킬(RAr1은 상기와 같다)이고, RAr1이 3-7원 포화 환기이며, 상기 RAr1은 G3 군(G3 군은 상기와 같다)에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋은 상기 [1]∼[8]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[8-7] Ar이 일반식 (3-1)이고, 식 (3-1) 중, RAr2는 RAr1-O-C1-3알킬(RAr1은 상기와 같다)이고, RAr1이 C3-7시클로알킬이며, 상기 RAr1은 G3 군(G3 군은 상기와 같다)에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋은 상기 [1]∼[7]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[9] Ar이 일반식 (3-1)이고;
식 (3-1) 중,
RAr2는 -H, 메틸, 히드록시메틸, -CH2-O-RAr1(RAr1은 상기와 같다)인 상기 [1]∼[8-7]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[9-2] Ar이 일반식 (3-1)이고, 식 (3-1) 중, RAr2는 RAr1-O-CH2-(RAr1은 상기와 같다)이고, RAr1이 C1-6알킬 또는 3-7원 포화 환기이며, 상기 RAr1은 G3 군(G3 군은 상기와 같다)에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋은 상기 [1]∼[8-7]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[9-3] Ar이 일반식 (3-1)이고, 식 (3-1) 중, RAr2는 RAr1-O-CH2-(RAr1은 상기와 같다)이고, RAr1이 C1-6알킬이며, 상기 RAr1은 G3 군(G3 군은 상기와 같다)에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋은 상기 [1]∼[8-7]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[9-4] Ar이 일반식 (3-1)이고, 식 (3-1) 중, RAr2는 RAr1-O-CH2-(RAr1은 상기와 같다)이고, RAr1이 3-7원 포화 환기이며, 상기 RAr1은 G3 군(G3 군은 상기와 같다)에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋은 상기 [1]∼[8-7]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[9-5] Ar이 일반식 (3-1)이고, 식 (3-1) 중, RAr2는 RAr1-O-CH2-(RAr1은 상기와 같다)이고, RAr1이 C3-7시클로알킬이며, 상기 RAr1은 G3 군(G3 군은 상기와 같다)에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋은 상기 [1]∼[8-7]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[9-6] Ar이 일반식 (3-1)이고, 식 (3-1) 중, RAr2는 메틸 또는 히드록시메틸인 상기 [1]∼[8-7]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[9-7] Ar이 일반식 (3-1)이고, 식 (3-1) 중, RAr2는 메틸인 상기 [1]∼[8-7]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[9-8] Ar이 일반식 (3-1)이고, 식 (3-1) 중, RAr2는 히드록시메틸인 상기 [1]∼[8-7]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[10] R3이 -H인 상기 [1]∼[9-8]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[11] R2가 -H 또는 메틸인 상기 [1]∼[10]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[12] R1이 -H 또는 C1-3알킬인 상기 [1]∼[11]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[12-2] R1이 -H인 상기 [1]∼[11]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[12-3] R1이 C1-3알킬인 상기 [1]∼[11]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[12-4] R1이 메틸 또는 에틸인 상기 [1]∼[11]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[12-5] R1이 메틸인 상기 [1]∼[11]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[12-6] R1이 에틸인 상기 [1]∼[11]의 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그의 염.
[13] 이하의 식:
로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
[14] 이하의 식:
으로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
[15] 이하의 식:
로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
[16] 이하의 식:
로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
[17] 이하의 식:
으로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
[18] 이하의 식:
로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
[19] 이하의 식:
로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
[20] 상기 [1]∼[19]의 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약.
[21] IRAK4 저해에 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 [20]에 기재한 의약.
[22] 류머티즘의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 〔20〕에 기재한 의약.
[23] 상기 [1]∼[19]의 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 IRAK4 저해제.
[24] 류머티즘의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물이며, 상기 [1]∼[19]의 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 그리고 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
[25] 류머티즘의 예방 및/또는 치료를 위해서 사용되는 상기 [1]∼[19]의 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
[26] 포유동물에 있어서의 류머티즘을 예방 및/또는 치료하는 방법이며, 유효량의 상기 [1]∼[19]의 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 상기 포유동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법.
「식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염」(이하, 단순히 「본 발명 화합물」이라고 기재하는 경우가 있다.)은 우수한 IRAK-4 저해 활성을 갖는다. 또한, 본 발명 화합물의 어느 양태는 상이한 키나아제, 특히 FLT3에 대하여 높은 선택성을 보인다. 또한, 본 발명 화합물의 어느 양태는 낮은 유전 독성을 보인다. 또한, 본 발명 화합물의 어느 양태는 IRAK-4 저해에 관련된 질환의 예방 및/또는 치료, 예컨대 자기면역 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 사용할 수 있다. 더욱이, 본 발명 화합물의 어느 양태는 IRAK-4 저해 활성을 갖는 시약으로서 사용할 수 있다.
본 발명에 관해서 이하 구체적으로 설명한다.
특별히 양해를 구하지 않는 한, 본 명세서에 있어서, 탄소 원자를 단순히 "C"로, 수소 원자를 "H"로, 산소 원자를 "O"로, 황 원자를 "S"로, 또한 질소 원자를 "N"으로 나타내는 경우가 있다. 또한 카르보닐기를 단순히 "-C(O)-"로, 카르복실기를 "-COO-"로, 술피닐기를 "-S(O)-"로, 술포닐기를 "-S(O)2-로, 에테르 결합을 "-O-"로, 티오에테르 결합을 "-S-"로 나타내는 경우가 있다(이 경우의 "-"는 결합을 나타낸다).
특별히 양해를 구하지 않는 한, 본 명세서에 있어서, 알킬은 직쇄상, 분기상, 환상 또는 이들의 조합인 포화 탄화수소기이면 된다. 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이들의 이성체[노르말(n), 이소(iso), 세컨더리(sec), 터셔리(t) 등], 또는 시클로프로필 혹은 시클로부틸 등의 시클로알킬이 예시된다. 알킬로서는 탄소수 1∼6개의 알킬이 예시된다. 상이한 양태로서는 탄소수 1∼3개의 알킬이 예시된다. 탄소수 1∼6개의 알킬을 C1-6알킬이라고 기재하는 경우가 있다.
「알콕시」는 직쇄상, 분기상, 환상 또는 이들의 조합인 알킬옥시이면 된다. 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이들의 이성체[노르말(n), 이소(iso), 세컨더리(sec), 터셔리(t) 등], 또는 시클로프로폭시 혹은 시클로부톡시 등의 시클로알킬옥시가 예시된다. 알콕시로서는 탄소수 1∼6개의 알콕시가 예시된다. 상이한 양태로서는 탄소수 1∼3개의 알콕시가 예시된다. 탄소수 1∼6개의 알콕시를 C1-6알콕시라고 기재하는 경우가 있다.
「알킬렌」은 직쇄상 또는 분기상의 알킬렌도 포함한다. 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 또는 1-메틸부틸렌이 예시된다. 알킬렌으로서는 탄소수 1∼6개의 알킬렌이 예시된다. 상이한 양태로서는 탄소수 1∼3개의 알킬렌이 예시된다. 탄소수 1∼6개의 알킬렌을 C1-6알킬렌이라고 기재하는 경우가 있다.
「할로겐」은 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 또는 요오드(-I)이다. 상이한 양태로서는 -F 또는 -Cl이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 -F가 예시된다. 「할로게노」란, 동일하거나 또는 상이한 1∼7개의 할로겐으로 치환되어 있음을 의미한다. 상이한 양태로서는 동일하거나 또는 상이한 1∼5개의 할로겐으로 치환되어 있음을 의미한다. 또 상이한 양태로서는 1∼3개의 할로겐으로 치환되어 있음을 의미한다. 또 상이한 양태로서는 1개의 할로겐으로 치환되어 있음을 의미한다. -F로 치환되어 있는 것이 예시된다.
「방향환」으로서는, 방향족성을 갖는 고리라면 특별히 한정되지 않지만, 단환에서부터 3환의 방향환이 예시된다. 방향환으로서는 방향족 탄화수소환 또는 방향족 헤테로환이 예시된다. 구체적으로는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 옥사디아졸, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피리돈, 피리미디논, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤조티아졸, 프탈라진, 퀴녹살린, 피롤로피리딘 또는 카르바졸이 예시된다.
「방향환기」로서는 방향환으로부터 임의의 1개의 수소 원자를 제외하여 얻어지는 1가의 기를 들 수 있다. 단환에서부터 3환의 방향족환이면 된다. 예컨대 아릴 또는 헤테로아릴이 예시된다.
「아릴」은 단환에서부터 3환의 방향족 탄화수소환이면 된다. 후술하는 포화 탄화수소환과 축합한 방향족 탄화수소환기도 아릴에 포함된다. 6-14원 아릴이 예시된다. 상이한 양태로서는 6-10원 아릴이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 6원 아릴이 예시된다. 구체적으로는 페닐, 나프틸, 안트라닐, 페난트레닐, 플루오레닐, 인다닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐이 예시된다. 상이한 양태로서는 페닐이며, 또 상이한 양태로서는 나프틸이다. 인다닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐은 6-10원 아릴에 포함된다.
「헤테로아릴」은 1∼4개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 단환에서부터 3환의 방향족 헤테로환기이면 된다. 헤테로 원자로서는 O, S 또는 N이 예시된다. 5-14원 헤테로아릴이 예시된다. 상이한 양태로서는 5-10원 헤테로아릴이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 5-6원 헤테로아릴이 예시된다. 구체적으로는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리돈-일, 피리미디논-일, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 피롤로피리딜 또는 카르바졸릴이 예시된다.
「포화 환」으로서는 포화 탄화수소환 또는 포화 헤테로환이 예시된다. 상기 포화 환은 가교를 갖고 있어도 좋고, 또한, 상기 방향환과 축합되어 있어도 좋다.
「포화 탄화수소환」은 단환에서부터 3환의 포화 탄화수소환이면 된다. 3-10원 포화 탄화수소환이 예시된다. 상이한 양태로서는 3-7원 포화 탄화수소환이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 5 또는 6원 포화 탄화수소환이 예시된다. 상기 포화 탄화수소환은 가교를 갖고 있어도 좋고, 또한, 상기 방향환과 축합되어 있어도 좋다. 구체적으로는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 아다만탄이 예시된다.
「포화 헤테로환」은 1∼4개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 단환에서부터 3환의 포화 헤테로환이면 된다. 헤테로 원자로서는 O, S 또는 N이 예시된다. 3-10원 포화 헤테로환이 예시된다. 상이한 양태로서는 3-7원 포화 헤테로환이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 5 또는 6원 포화 헤테로환이 예시된다. 상기 포화 헤테로환은 가교를 갖고 있어도 좋고, 또한, 상기 방향환과 축합되어 있어도 좋다. 구체적으로는 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘, 옥세탄, 아지리딘, 옥시란, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로티오펜, 모르폴린, 옥사제판 또는 피페라진이 예시된다.
「축환」으로서, 2개 이상의 고리가 2개 또는 그 이상의 원자를 공유하여 결합한 환식 화합물이며, 상기 2개 이상의 고리가 각각 독립적으로 3-7원 포화 환인 환식 화합물이 예시된다. 축환은 O, S 및 N에서 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가질 수 있다. 축환으로서는 2개의 고리가 인접하는 2개의 원자를 공유하는 환식 화합물이 예시된다.
「스피로환」으로서는, 2개의 고리에 공통의 1개의 탄소 원자를 포함하는 환식 화합물이며, 상기 2개의 고리가 각각 독립적으로 3-7원 포화 환인 환식 화합물이 예시된다. 스피로환은 O, S 및 N에서 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가질 수 있다. 스피로환을 구성하는 원자가 7부터 11개인 경우, 상기 스피로환을 7-11원 스피로환이라고 부르는 경우가 있다. 스피로환으로서는 7-13원 스피로환이 예시된다. 상이한 양태로서는 7-11원 스피로환이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 7-9원 스피로환이 예시된다.
「포화 환기」로서는, 포화 환으로부터 임의의 1개의 수소 원자를 제외하여 얻어지는 1가의 기, 또는 포화 환 중 상이한 2개의 고리 구성 원자로부터 각각 1개씩의 수소 원자를 제외하여 얻어지는 2가의 기를 들 수 있다. 포화 탄화수소환기 또는 포화 헤테로환기가 예시된다. 3-10원 포화 환기가 예시된다. 상이한 양태로서는 3-7원 포화 환기가 예시된다. 또 상이한 양태로서는 5 또는 6원 포화 환기가 예시된다.
「포화 탄화수소환기」로서는, 포화 탄화수소환으로부터 임의의 1개의 수소 원자를 제외하여 얻어지는 1가의 기, 또는 포화 탄화수소환 중 상이한 2개의 고리 구성원자로부터 각각 1개씩의 수소 원자를 제외하여 얻어지는 2가의 기를 들 수 있다. 단환에서부터 3환의 포화 탄화수소환기이면 된다. 상기 포화 탄화수소환기는 가교를 갖고 있어도 좋고, 또한, 상기 방향환과 축합되어 있어도 좋다. 3-10원 포화 탄화수소환기가 예시된다. 상이한 양태로서는 3-7원 포화 탄화수소환기가 예시된다. 또 상이한 양태로서는 5 또는 6원 포화 탄화수소환기가 예시된다. 1가의 기로서 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 아다만틸이 예시된다. 2가의 기로서 구체적으로는, 상기 1가의 기의 구체예 중, 수소 원자를 제외한 고리 구성 원자와는 별도의 고리 구성 원자로부터 추가로 수소 원자가 제외된 2가의 기를 들 수 있다.
「포화 헤테로환기」로서는, 포화 헤테로환으로부터 임의의 1개의 수소 원자를 제외하여 얻어지는 1가의 기, 또는 포화 헤테로환 중 상이한 2개의 고리 구성 원자로부터 각각 1개씩의 수소 원자를 제외하여 얻어지는 2가의 기를 들 수 있다. 1∼4개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 단환에서부터 3환의 포화 헤테로환기이면 된다. 상기 포화 헤테로환기는 가교를 갖고 있어도 좋고, 또한, 상기 방향환과 축합되어 있어도 좋다. 헤테로 원자로서는 O, S 또는 N이 예시된다. 3-10원 헤테로환기가 예시된다. 상이한 양태로서는 3-7원 포화 헤테로환기가 예시된다. 또 상이한 양태로서는 5 또는 6원 포화 헤테로환기가 예시된다. 1가의 기로서 구체적으로는 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티에닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이 예시된다.
「부분 불포화 환기」는, 포화 환기의 일부가 불포화의 고리이면 되며, 부분적으로 불포화인 탄화수소환기(부분 불포화 탄화수소환기) 또는 부분적으로 불포화인 헤테로환기(부분 불포화 헤테로환기)가 예시된다. 3-10원 부분 불포화 환기가 예시된다. 상이한 양태로서는 3-7원 부분 불포화 환기가 예시된다. 또 상이한 양태로서는 5 또는 6원 부분 불포화 환기가 예시된다.
「부분 불포화 탄화수소환기」는 포화 탄화수소환기의 일부가 불포화의 기이면 된다. 구체적으로는 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐 또는 비시클로옥타트리에닐이 예시된다.
「부분 불포화 헤테로환기」는 포화 헤테로환기의 일부가 불포화의 기이면 된다. 구체적으로는 디히드로피라닐, 디히드로푸라닐, 디히드로티오피라닐, 디히드로티에닐, 1,2-디히드로퀴놀릴 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴이 예시된다.
본 발명에서는, 특별히 지시하지 않는 한, 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌에는 직쇄상인 것 및 분기쇄상인 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 고리, 또는 축합환에 기초한 이성체(E 또는 Z 이성체, 혹은 시스 또는 트랜스 이성체), 비대칭 탄소의 존재 등에 기초한 이성체(R- 또는 S- 이성체, α- 또는 β- 배치에 기초한 이성체, 에난티오머 혹은 디아스테레오머 등), 선광성(旋光性)을 갖는 광학 활성체(D- 또는 L-체, 혹은 d- 또는 l-체), 크로마토그램 분리에 의한 극성 차이에 기초한 이성체(고극성체 또는 저극성체), 평형 화합물, 회전 이성체 또는 이들의 임의 비율의 혼합물 혹은 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.
본 명세서에서는, 특별히 양해를 구하지 않는 한, 당업자에게 있어서 분명하도록 기호:
은 지면의 건너편(즉 α- 배치)에 결합되어 있음을 나타내고, 기호:
은 지면의 앞쪽(즉 β- 배치)에 결합되어 있음을 나타내고, 기호:
은 α- 배치 또는 β- 배치의 어느 하나 혹은 이들의 혼합물임을 나타낸다.
이하, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 관해서 상세히 설명한다.
본 명세서에 있어서, 「치환되어 있어도 좋다」란, 특별히 양해를 구하지 않는 한, 무치환 또는 동일하거나 혹은 상이한 1∼5개의 치환기를 갖고 있음을 의미한다. 상이한 양태로서는 무치환 또는 동일하거나 혹은 상이한 1∼3개의 치환기를 갖고 있음을 의미한다. 또 상이한 양태로서는 무치환 또는 1개의 치환기를 갖고 있음을 의미한다. 또 상이한 양태로서는 무치환임을 의미한다.
R1로서는 -H, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, -C(O)R12, -S(O2)R12, -C(O)NR11R12, -C(O)OR12 또는 3-7원 포화 환기가 예시된다. 상이한 양태로서는 -H, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬 또는 3-7원 포화 환기가 예시된다. 또 상이한 양태로서는 -H, C1-6알킬 또는 3-7원 포화 환기가 예시된다. 또 상이한 양태로서는 -H, 메틸, 에틸이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 메틸이 예시된다.
상기 R1은 G1 군에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋다.
상기 G1 군으로서는 -F, 히드록시, 시아노, 할로게노C1-6알킬, C1-4알콕시, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 3-7원 포화 환기로 이루어진 군이 예시된다. 상이한 양태로서는 -F, 히드록시, 할로게노C1-6알킬, C1-4알콕시 및 3-7원 포화 환기로 이루어지는 G11군이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 -F, 히드록시, C1-4알콕시 및 3-7원 포화 환기로 이루어지는 G12군이 예시된다.
상기 G1 군에 있어서의 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 GAr 군에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋다.
상기 GAr 군으로서는 -F, -Cl, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬 및 -NH2로 이루어진 군이 예시된다. 상이한 양태로서는 -F, -Cl, 시아노, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬로 이루어지는 GAr1군이 예시된다.
상기 R11로서는 -H, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로게노C1-6알콕시C1-6알킬 또는 3-7원 포화 환기가 예시된다. 상이한 양태로서는 C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬 또는 3-7원 포화 환기가 예시된다.
상기 R12로서는 C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로게노C1-6알콕시C1-6알킬, 3-7원 포화 환기, 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이 예시된다. 상이한 양태로서는 C1-6알킬, 3-7원 포화 환기, 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 C1-6알킬, 3-7원 포화 환기가 예시된다.
상기 R12에 있어서의 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 GAr 군에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋다.
상기 GAr 군으로서는 상기 GAr 군 외에 상기 GAr1군의 양태가 예시된다.
R2로서는 -H, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬 또는 3-7원 포화 환기가 예시된다. 상이한 양태로서는 -H, C1-6알킬 또는 3-7원 포화 환기가 예시된다. 또 상이한 양태로서는 -H, C1-3알킬 또는 시클로프로필이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 -H 또는 메틸이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 -H가 예시된다.
R3으로서는 -H, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬 또는 3-7원 포화 환기가 예시된다. 상이한 양태로서는 -H, C1-6알킬 또는 3-7원 포화 환기가 예시된다. 또 상이한 양태로서는 -H, C1-3알킬 또는 시클로프로필이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 -H 또는 메틸이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 -H가 예시된다.
Ar은 6-10원 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이 예시된다. 상이한 양태로서는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 5-6원 헤테로아릴이 예시된다.
Ar에 있어서의 상기 6-10원 아릴로서는 페닐, 나프틸 또는 인다닐가 예시된다. 상이한 양태로서는 페닐이 예시된다.
또한, Ar에 있어서의 상기 5-10원 헤테로아릴로서는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리돈-일, 피리미디논-일, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐 또는 피롤로피리딜이 예시된다. 상이한 양태로서는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리돈-일 또는 피리미디논-일이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜 또는 피리미디닐이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜 또는 피리미디닐이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 티아졸릴 또는 피리미디닐이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 피리미디닐이 예시된다.
상기 Ar은 G2 군에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋다.
상기 G2 군으로서는 -F, -Cl, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, RAr1-O-C1-3알킬, RAr1-NR13-C1-3알킬, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -C(O)NH2, -NR13S(O2)R14, -S(O2)NR13R14, -NH2, -S(O2)NH2, -NR13R14 및 -NHC(O)NHR15로 이루어진 군이 예시된다. 상이한 양태로서는 C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬 또는 RAr1-O-C1-3알킬로 이루어지는 G21군이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬 또는 RAr1-O-C1-3알킬로 이루어지는 G22군이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬 또는 RAr1-O-C1-3알킬로 이루어지는 G22군이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 RAr1-O-C1-3알킬이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 RAr1-O-메틸이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 메틸이 예시된다.
상기 RAr1로서는 -H, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬 또는 3-7원 포화 환기가 예시된다. 상이한 양태로서는 C1-6알킬 또는 3-7원 포화 환기가 예시된다. 또 상이한 양태로서는 C1-6알킬이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 노르말프로필이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 시클로부틸 또는 시클로펜틸이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 시클로펜틸이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 3-7원 포화 환기가 예시된다. 상기 3-7원 포화 환기로서는 C3-7시클로알킬 또는 3-7원 포화 헤테로환기가 예시된다. 상기 3-7원 포화 헤테로환기로서는 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이 예시된다. 상이한 양태로서는 테트라히드로푸라닐이 예시된다.
상기 RAr1은 G3 군에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋다.
상기 G3 군으로서는 -F, 히드록시, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬, 옥소, C1-3알콕시, 할로게노C1-3알콕시 및 3-7원 포화 환기로 이루어진 군이 예시된다. 상이한 양태로서는 -F, 히드록시 및 3-7원 포화 환기로 이루어지는 G31군이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 -F, 히드록시, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬, 옥소, C1-3알콕시 및 3-7원 포화 환기로 이루어지는 G32군이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 -F, 히드록시 또는 C3-7시클로알킬로 이루어지는 G33군이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 -F, 히드록시 또는 시클로프로필로 이루어지는 G34군이 예시된다.
상기 R13으로서는 -H, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬, C1-3알콕시C1-3알킬, 할로게노C1-3알콕시C1-3알킬 또는 3-7원 포화 환기가 예시된다. 상이한 양태로서는 -H, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬, C1-3알콕시C1-3알킬 또는 할로게노C1-3알킬이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 3-7원 포화 환기가 예시된다.
상기 R14로서는 C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬, C1-3알콕시C1-3알킬, 할로게노C1-3알콕시C1-3알킬 또는 3-7원 포화 환기가 예시된다. 상이한 양태로서는 C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬, C1-3알콕시C1-3알킬 또는 할로게노C1-3알킬이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 3-7원 포화 환기가 예시된다.
상기 R13 및 R14에 있어서의 3-7원 포화 환기로서는 C3-7시클로알킬 또는 3-7원 포화 헤테로환기가 예시된다. 상이한 양태로서는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세타닐이 예시된다.
상기 R15로서는 -H, 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이 예시된다. 상기 5-6원 헤테로아릴로서는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 피리다지닐이 예시된다. 상기 R13의 상이한 양태로서는 페닐 또는 트리플루오로메틸페닐이 예시된다.
상기 R15는 G4 군에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋다.
상기 G4 군으로서는 할로겐, 시아노, C1-3알킬 및 할로게노C1-3알킬로 이루어진 군이 예시된다. 상이한 양태로서는 -F, 시아노, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 G41군이 예시된다.
상기 Ar의 상이한 양태로서 식 (3-1)이 예시된다.
RAr2로서는 -H, -F, -Cl, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, RAr1-O-C1-3알킬 또는 -NR13R14(RAr1, R13 및 R14는 상기와 같다)가 예시된다. 상이한 양태로서는 RAr1-O-C1-3알킬이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 -CH2-O-RAr1(RAr1은 상기와 같다)이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 메틸 또는 히드록시메틸이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 메틸이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 히드록시메틸이 예시된다.
상기 RAr1-O-C1-3알킬로서 구체적으로는 예컨대 이하가 예시된다.
또한, 상기 RAr1-O-C1-3알킬의 상이한 양태로서 구체적으로는 예컨대 이하가 예시된다.
X1로서는 N 또는 CH가 예시된다. 상이한 양태로서는 N이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 CH가 예시된다.
X2로서는 NH 또는 O가 예시된다. 상이한 양태로서는 NH가 예시된다.
X3으로서는 하기 일반식 (1-1)∼(1-3)(a, b는 결합 방향을 나타낸다)이 예시된다.
다른 양태로서는 상기 일반식 (1-1)이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 하기 일반식 (1-1-1)이 예시된다.
R21 및 R22로서는 각각 독립적으로 -H, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬이 예시된다. 상이한 양태로서 -H, 메틸이 예시된다. 또 상이한 양태로서 -H가 예시된다.
X4로서는 하기 일반식 (2-1)(b, c는 결합 방향을 나타낸다)이 예시된다.
n으로서는 1∼3의 정수가 예시된다. 상이한 양태로서는 1의 정수가 예시된다.
Y로서는 NR51 또는 O가 예시된다. 상이한 양태로서는 NR51이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 O가 예시된다.
R31 및 R32로서는 각각 독립적으로 -H, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬이 예시된다. 상이한 양태로서 -H, 메틸이 예시된다. 또 상이한 양태로서 -H가 예시된다.
상기 R31과 R32는 함께 하여 3-6원 포화 환을 형성할 수도 있다. 상기 3-6원 포화 환으로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐이 예시된다. 상이한 양태로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 시클로프로필, 시클로부틸이 예시된다.
R41 및 R42로서는 각각 독립적으로 -H, -F, 히드록시, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로게노C1-3알콕시가 예시된다. 상이한 양태로서는 -H, -F, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로게노C1-3알콕시가 예시된다. 또 상이한 양태로서는 -H, -F, C1-3알킬이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 -H, -F, 메틸이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 -H, -F가 예시된다.
상기 R41과 R42는 함께 하여 3-6원 포화 환을 형성할 수도 있다. 상기 3-6원 포화 환으로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐이 예시된다. 상이한 양태로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세타닐이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 시클로프로필, 시클로부틸이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 시클로프로필이 예시된다.
상기 R51로서는 -H, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬이 예시된다. 상이한 양태로서는 -H, 메틸이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 -H가 예시된다.
상기 R51과 상기 R31은 함께 하여 4-6원 포화 환을 형성할 수도 있다. 상기 4-6원 포화 환으로서는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 피롤리디닐이 예시된다.
상기 X4는 G5 군에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋다.
상기 G5 군으로서는 -F, 히드록시, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로게노C1-3알콕시로 이루어진 군이 예시된다. 상이한 양태로서는 -F, 히드록시, C1-3알킬로 이루어지는 G51군이 예시된다. 또 상이한 양태로서는 -F, 히드록시로 이루어지는 G52군이 예시된다.
상기 X4로서 구체적으로는 예컨대 이하가 예시된다.
또한 상기 X4의 상이한 양태로서 구체적으로는 예컨대 이하가 예시된다.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물로서 이하의 화합물이 예시되지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되지 않는다.
[표 1]
본 명세서에 있어서, 「식 (1)로 표시되는 화합물」은 식 (1)로 표시되는 유리형 화합물로서 일반적으로는 이해된다. 또한, 그의 염으로서는 이하의 염을 들 수 있다.
즉, 식 (1)로 표시되는 화합물의 염으로서는, 그 종류는 특별히 한정되지 않고, 산 부가염 또는 염기 부가염의 어느 것이라도 좋으며, 분자 내 카운터 이온 형태를 취하고 있어도 좋다. 특히 의약의 유효 성분으로 할 때는, 그의 염으로서는 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 본 명세서에 있어서, 의약으로서의 사용에 관련되어 개시되는 경우에는, 식 (1)로 표시되는 화합물의 염은 약학적으로 허용되는 염이라고 통상은 이해된다. 산 부가염으로서는, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산 또는 인산 등의 무기 산과의 산 부가염, 혹은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 시트르산, 사과산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말레산, 푸마르산, 아스파라긴산 또는 글루타민산 등의 유기 산과의 산 부가염이 포함된다. 염기 부가염으로서는, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기와의 염기 부가염, 메틸아민, 2-아미노에탄올, 아르기닌, 리신 또는 오르니틴 등의 유기 염기와의 염기 부가염 등을 예시할 수 있다. 그렇지만, 염의 종류는 이들에 한정되지 않으며, 당업자가 적절하게 선택할 수 있다는 것은 말할 필요도 없다.
본 발명의 화합물은 수화물 형태를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 무수물 형태도 포함한다.
본 발명의 화합물은 용매화물 형태를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 무용매화물 형태도 포함한다.
본 발명의 화합물은 결정 형태를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 비정질 형태도 포함한다.
본 발명의 화합물은 다양한 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 형태도 포함한다.
보다 구체적으로 기재하면, 본 발명의 화합물은, 「식 (1)로 표시되는 화합물」의 무수물 또 무용매화물, 또는 그의 수화물 및/혹은 용매화물을 포함하거나, 혹은 또한 이들의 결정을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은, 「식 (1)로 표시되는 화합물의 염」의 무수물 또 무용매화물, 또는 그의 염의 수화물 및/혹은 용매화물을 포함하거나, 혹은 또한 이들의 결정을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 「식 (1)로 표시되는 화합물」의 약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함하는 경우가 있다. 약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 예컨대 수산기 및 아미노기에 관해서 프로드러그를 형성하는 기로서는, 아실기, 알콕시카르보닐기가 예시된다. 또한, 카르복실기에 관해서 프로드러그를 형성하는 기로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기가 예시된다.
예컨대 상당하는 할로겐화물 등의 프로드러그화 시약을 이용하여, 본 발명 화합물에 있어서의 수산기 및 아미노기에서 선택되는 1 이상의 임의의 기에, 통상의 방법에 따라서 적절하게 프로드러그를 형성하는 기를 도입한 후, 원하는 바에 따라 적절하게 통상의 방법에 따라서 단리 정제함으로써 제조할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물에 있어서의 카르복실기에, 상당하는 알코올 또는 아민 등의 프로드러그화 시약을 이용하여, 통상의 방법에 따라서 적절하게 프로드러그를 형성하는 기를 도입할 수도 있다.
<일반적 제조법>
식 (1)로 표시되는 화합물은, 공지된 방법, 예컨대 이하에 나타내는 방법, 이들에 준하는 방법 또는 실시예에 나타내는 방법에 따라서 제조할 수 있다. 또한, 이하의 각 제조 방법에 있어서의 원료가 되는 화합물은, 상업적으로 입수할 수 있거나, 예컨대 「Compendium of Organic Synthesis Methods, Vol. I-XII(Wiley-Interscience)」에 기재된 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
몇 개의 중간체는, 공지된 방법, 예컨대 Peter G. M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 2014」에 기재된 방법으로, 보호기를 도입 또는 탈보호하여 이용할 수 있다.
입체 이성체의 혼합물은, 공지된 방법, 예컨대 「E. L. Eloel, S. H. Wilen, Stereochemistry of Organic compounds, John Wiley & Sons, 1994」에 기재된 방법, 이들에 준하는 방법 또는 실시예에 나타내는 방법으로 분리할 수 있다. 콘글로메레이트도 또한 상기한 방법에 의해서 분리할 수 있다.
본 발명 화합물의 합성을 위한 반응은 공지된 방법에 따라서 선택되는 적절한 용매 내에서 이루어진다. 적절한 용매는, 출발 원료, 중간체 또는 생성물과는, 반응이 이루어지는 온도(예컨대 용매의 융점에서부터 비점까지 범위의 온도)에서는 실질적으로 반응하지 않는다. 반응은 단일 용매 또는 혼합한 용매 내에서 실시할 수 있다. 각각의 반응에 알맞은 용매가 이용된다.
반응은 공지된 방법에 따른 적절한 방법에 의해서 추적할 수 있다. 예컨대 생성물은, 분광학적인 방법, 예컨대 1H나 13C 등의 핵자기 공명 장치(NMR), 적외분광광도계(IR), 질량분석계(MS), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC), 박층 크로마토그래피(TLC) 등을 이용하여 추적할 수 있다.
본 명세서 내에 기재된 방법 및 해당 기술 분야에서의 기술 상식을 적절하게 활용하여, 본 명세서 내에 기재된 방법 이외의 방법에 의해서도 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 경우가 있다. 반응식이나 실시예 등은 예시를 목적으로 하며, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
이하의 스킴에서 이용되는 약호는 일반적으로 해당 기술 분야에서 이용되는 약호에 따른다. 본 명세서 및 실시예에서 이용되는 화학적 약호는 예컨대 하기와 같이 정의된다. DMF=N,N-디메틸포름아미드, DMSO=디메틸술폭시드, THF=테트라히드로푸란, DME=1,2-디메톡시에탄, TFA=트리플루오로아세트산, h=시간, rt=실온, RT=유지 시간, LG=탈리기.
식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물은 예컨대 하기 반응 스킴에 따라서 제조할 수 있다. 하기 스킴 중, 「STEP」이란 공정을 의미하며, 예컨대 「STEP 1」은 공정 1임을 나타내고 있다.
식 (1)로 표시되는 거대고리 화합물은 4개의 파트를 포함한다. 즉, 함질소 2환 복소환 모핵, 치환 피페리딘, a-c 부위를 연결하는 링커, 함질소 2환 복소환 모핵에 직결하는 방향환이다.
Scheme 1은 거대고리 화합물의 1번째 합성법이다. 치환 피페리딘과 a-c 부위를 연결하는 링커를 먼저 결합시키고, 이것을 함질소 2환 복소환 모핵과 반응하여 X2 결합을 형성시킨다. 그 후, X3 결합을 형성시킴으로써 거대고리를 형성하고, 마지막에 함질소 2환 복소환 모핵에 직결하는 방향환을 도입하는 방법이다.
Scheme 1
식 (1)로 표시되는 화합물은, 예컨대 반응 스킴 1(각 화합물의 식 중, M은 예컨대 ZnI나 MgBr, 보론산, 보론산에스테르 등의 각종 커플링에 의해서 반응할 수 있는 치환기를 나타낸다. 또한, LG1, LG2는 예컨대 -Cl, -Br, -I, -OTf, -OMs 또는 -OTs 등의 탈리기를 나타낸다. 또한, Q1, Q2는 예컨대 수산기, 또는 -Cl, -Br, -I, -OTf, -OMs, 또는 -OTs 등의 탈리기, 또는 알케닐기, 보란 유도체 등, C-O 결합, C-C 결합을 형성할 수 있는 치환기를 나타낸다. 또한, Q3은 예컨대 수산기, 아미노기 등의 LG2기와의 반응에 의해 C-O 결합, C-N 결합을 형성할 수 있는 치환기를 나타낸다.)에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다. 식 (2)-(6)으로 표시되는 화합물은, 상업적으로 입수할 수 있거나, 공지된 방법, 예컨대 이하에 나타내는 방법, 이들에 준하는 방법에 따라서 제조할 수 있다.
STEP 1
식 (1)로 표시되는 화합물은, 식 (2)로 표시되는 화합물과의 금속 촉매를 이용한 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다. 보다 구체적으로는, 식 (2)로 표시되는 화합물과 식 (6)으로 표시되는 시약의 스즈키-미야우라 커플링 등에 의해서 제조할 수 있다. 반응 촉매에는 예컨대 Pd(dppf)Cl2나 PdAmphos, Pd(PPh3)4 등을 이용할 수 있다. 염기에는 탄산세슘, 불화세슘, 탄산나트륨 등을 이용할 수 있다. 반응 용매로서는 THF, 1,4-디옥산, DMF, 아세토니트릴 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 통상 실온에서부터 180℃에서 행할 수 있다.
식 (6)으로 표시되는 시약은, 상업적으로 입수할 수 있는 보론산, 피나콜에스테르, 카테콜에스테르를 이용할 수 있다. 또한, 상업적으로 입수할 수 있는 브롬화아릴, 염화아릴, 요오드화아릴 화합물로부터 금속 촉매를 이용한 커플링 반응, 할로겐-메탈 교환 반응에 의해 제조할 수 있다. 보다 구체적으로는, 비스(피나콜라도)디보론 등과의 스즈키-미야우라 커플링 등에 의해서 제조할 수 있다. 반응 촉매에는 예컨대 Pd(dppf)Cl2 등을 이용할 수 있다. 염기에는 아세트산칼륨 등을 이용할 수 있다. 반응 용매에는 1,4-디옥산 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 통상 40℃에서부터 150℃에서 행할 수 있다. 또한, 상기한 두 방법 이외에도, 이리듐 촉매, 전자 공여형 두자리 배위자, 비스(피나콜라도)디보론 등의 붕소원을 이용함으로써, 할로겐화아릴을 경유하지 않는 C-H 활성화형 붕소화 반응으로 식 (6)에 나타내는 시약을 조제할 수 있다.
STEP 2
식 (2)로 표시되는 화합물은, 식 (3)으로 표시되는 화합물로부터 알킬화, 광연(光延) 반응 등의 C-O 결합 형성 반응, 금속 커플링 등의 C-C 결합 형성 반응을 이용하여 제조할 수 있다. 광연 반응에서는, 식 (3)에 있어서의 Q1. Q2 부위에 OH기를 준비하고, 트리페닐포스핀 존재 하에, 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필, 아조디카르복실산디tert-부틸의 어느 하나를 첨가하여 반응을 행한다. 반응 용매에는 THF, 톨루엔 등을 이용할 수 있다. 분자 내 고리화 반응을 분자 사이 반응에 우선시켜 진행시키기 때문에, 0.1 mol/L∼0.001 mol/L의 높은 희석 조건 하에서 행한다. 반응 온도는 통상 실온에서부터 80℃에서 행할 수 있다. 알킬화 반응은, Q1 부위에 수산기, Q2 부위에 -Cl, -Br, -I, -OTf, -OMs 또는 -OTs 등의 탈리기를 준비하여, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재 하에, 높은 희석 조건으로 행한다. 반응 용매에는 THF, DMF, 아세토니트릴 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 통상 실온에서부터 100℃에서 행할 수 있다.
STEP 3
식 (3)으로 표시되는 화합물은, 식 (4)로 표시되는 치환 피페리딘과 식 (5)로 표시되는 화합물의 알킬화 반응이나 금속 커플링 반응으로 합성된다. 알킬화 반응으로서 구체적으로는, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재 하에, 반응 용매에는 THF, DMF, 아세토니트릴 등을 이용하고, 실온에서부터 100℃에서 반응을 행하여, C-O 또는 C-N 결합을 형성할 수 있다.
금속 커플링 반응으로서 구체적으로는, 촉매에 [(2-디-tert-부틸포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)메탄술폰산이나 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)과 배위자 디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐의 혼합물 등을 가하고, 염기에 포스파젠 염기 P2-Et나 나트륨페녹시드를 이용한다. 반응 용매에는 THF, 1,4-디옥산, DMF, 아세토니트릴 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 통상 실온에서부터 180℃에서 행할 수 있다. 이 밖에, 해당 분야에서의 Buchwald-Hartwig 크로스 커플링 반응에 통상 이용되는 시약의 조합으로도 식 (3)으로 표시되는 화합물은 합성 가능하며, C-O 또는 C-N 결합을 형성할 수 있다.
Scheme 2
식 (4)로 표시되는 화합물은, 예컨대 반응 스킴 2(각 화합물의 식 중, Q2는 예컨대 수산기, 또는 -Cl, -Br, -I, -OTf, -OMs 또는 -OTs 등의 탈리기, 또는 알케닐기, 보란 유도체 등, C-O 결합, C-C 결합을 형성할 수 있는 치환기를 나타낸다. 또한, Q3은 예컨대 수산기, 아미노기 등의 LG2기와의 반응에 의해 C-O 결합, C-N 결합을 형성할 수 있는 치환기를 나타낸다.)에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다. 식 (6), (7)로 표시되는 화합물은, 상업적으로 입수할 수 있거나, 공지된 방법, 예컨대 이하에 나타내는 방법, 이들에 준하는 방법에 따라서 제조할 수 있다.
STEP 4
식 (4)로 표시되는 화합물은, 식 (6)으로 표시되는 화합물의 케톤 부위를 환원함으로써 합성된다. 환원제로서는 에스테르, 아미드 공존 하에, 케톤 부위만을 환원할 수 있는 수소화붕소화나트륨, L-셀렉트리드 등을 사용할 수 있다. 용매는 메탄올, THF 등을 이용하여, 통상 -78℃부터 실온에서 반응이 진행한다. 또한, Q3기가 아미노기인 경우에는, 환원에 의해 생긴 수산기를 -Cl, -Br, -I, -OTf, -OMs 또는 -OTs 등의 탈리기로 변환한 후, 아지드기로 변환, 마지막으로 NH2로 변환한다. 예컨대 디클로로메탄 용매 중, 메탄술포닐클로리드나 p-톨루엔술포닐클로리드 등을 트리에틸아민 등의 염기 존재 하에, 2급 수산기를 탈리기로 변환할 수 있다. 통상 0℃-40℃에서 반응은 진행한다. 이것을 아지화나트륨과 DMF 내에서 반응시킴으로써 Q3 부위 아지드화체를 얻을 수 있다. 아지드기는 팔라듐-카본이나 수산화팔라듐 등을 이용한 수소 첨가 반응, 혹은 트리페닐포스핀을 이용한 슈타우딩거 반응에 의해 1급 아민으로 환원할 수 있다.
STEP 5
식 (6)으로 표시되는 화합물은, 식 (7)로 표시되는 화합물의 아미드화 반응, 에스테르화 반응 또는 아실화 반응에 의해 합성된다. 구체적으로는 식 (7)로 표시되는 4-옥소피페리딘-2-카르복실산 유도체에 탄소수 2-5의 아미노알코올수산기 보호체 혹은 탄소수 2-5 디올의 모노수산기 보호체를 아미드 또는 에스테르 결합시킨다. 아미드화, 에스테르화의 축합제에는 1-프로판포스폰산무수물이나 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, HATU 등을 이용할 수 있다. 아미드화의 구핵제에는 HOBt, HOAt 등을 이용할 수 있다. 염기에는 디이소프로필에틸아민 등을 이용할 수 있다. 반응 용매에는 예컨대 DMF, 디클로로메탄, THF 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃부터 150℃에서 행할 수 있다. 아실화 반응에서는 이염화옥살릴, 클로로포름산이소부틸 등을 이용하여 4-옥소피페리딘-2-카르복실산 유도체의 카르복실산 부위를 활성화시키고, 거기에 탄소수 2-5의 아미노알코올수산기 보호체 혹은 탄소수 2-5 디올의 모노수산기 보호체를 반응시킴으로써, 아미드 결합 또는 에스테르 결합을 형성할 수 있다.
Scheme 3은 거대고리 화합물의 2번째 합성법이다. 맨 처음에 함질소 2환 복소환 모핵과 치환 피페리딘을 반응하여, X2 결합을 형성시키고, 이것을 a-c 부위를 연결하는 링커와 결합시킨다. 그 후에는 Scheme 1과 마찬가지로, 거대고리 형성, 함질소 2환 복소환 모핵에의 방향환 도입을 거쳐 최종물을 얻는 방법이다.
Scheme 1, 3에 있어서, 식 (2)로 표시되는 화합물과 식 (6)으로 표시되는 시약의 금속 촉매를 이용한 커플링 반응(STEP 1)과 식 (3)으로 표시되는 화합물을 출발 원료로 하는 거대고리 형성 반응(STEP 2)은 공통이다.
Scheme 3
식 (1)로 표시되는 화합물은, 예컨대 반응 스킴 3(각 화합물의 식 중, M은 예컨대 ZnI나 MgBr, 보론산, 보론산에스테르 등의 각종 커플링에 의해서 반응할 수 있는 치환기를 나타낸다. 또한, LG1, LG2는 예컨대 -Cl, -Br, -I, -OTf, -OMs 또는 -OTs 등의 탈리기를 나타낸다. 또한, Q1, Q2는 예컨대 수산기, 또는 -Cl, -Br, -I, -OTf, -OMs, 또는 -OTs 등의 탈리기, 또는 알케닐기, 보란 유도체 등, C-O 결합, C-C 결합을 형성할 수 있는 치환기를 나타낸다. 또한, Q3은, 예컨대 수산기, 아미노기 등의 LG2기와의 반응에 의해 C-O 결합, C-N 결합을 형성할 수 있는 치환기를 나타낸다.)에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다. 식 (2), (3), (5), (6), (8), (9)로 표시되는 화합물은, 상업적으로 입수할 수 있거나, 공지된 방법, 예컨대 이하에 나타내는 방법, 이들에 준하는 방법에 따라서 제조할 수 있다.
STEP 6
식 (3)으로 표시되는 화합물은, 식 (8)로 표시되는 카르복실산에 탄소수 2-5의 아미노알코올수산기 보호체, 혹은 탄소수 2-5 디올의 모노수산기 보호체를 아미드 또는 에스테르 결합시켜 합성할 수 있다. 이용하는 반응은 아미드화 반응, 에스테르화 반응, 아실화 반응 등이다. 아미드화, 에스테르화의 축합제에는 1-프로판포스폰산무수물이나 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, HATU 등을 이용할 수 있다. 아미드화의 구핵제에는 HOBt, HOAt 등을 이용할 수 있다. 염기에는 디이소프로필에틸아민 등을 이용할 수 있다. 반응 용매에는 예컨대 DMF, 디클로로메탄, THF 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃부터 150℃에서 행할 수 있다. 아실화 반응에서는, 이염화옥살릴, 클로로포름산이소부틸 등을 이용하여 카르복실산 부위를 활성화시키고, 거기에 탄소수 2-5의 아미노알코올수산기 보호체 혹은 탄소수 2-5 디올의 모노수산기 보호체를 반응시킴으로써, 아미드 결합 또는 에스테르 결합을 형성할 수 있다.
STEP 7
식 (8)로 표시되는 화합물은, 식 (9)로 표시되는 치환 피페리딘과 식 (5)로 표시되는 화합물의 알킬화 반응이나 금속 커플링 반응, 이어지는 에스테르의 가용매 분해로 합성된다. 이 알킬화 반응이나 금속 커플링 반응에 이용되는 반응 조건은 Scheme 1의 STEP 3에 준한다. 에스테르의 가수 분해에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 염기를 이용하고, 메탄올, 에탄올 등을 용매로 하여 40℃∼부터 80℃에서 반응이 진행된다. 피페리딘 2 위치의 비대칭점이 이성화(異性化)하는 것을 막기 위해서, 40℃에서 반응시키는 것이 장려된다. 식 (9)로 표시되는 화합물은 Scheme 1-2의 STEP 5에 준하여 합성할 수 있다. 즉, 식 (7)로 표시되는 4-옥소피페리딘-2-카르복실산 유도체를 원료로 하여, 트리메틸실릴디아조메탄에 의한 메틸에스테르화나, 1-프로판포스폰산무수물이나 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, HATU 등을 축합제로 한 에스테르화에 의해 합성된다.
Scheme 4는 거대고리 화합물의 3번째 합성법이다. 치환 피페리딘과 a-c 부위를 연결하는 링커를 먼저 결합시키고, 이것을 함질소 2환 복소환 모핵과 반응시켜 X3 결합을 형성시킨다. 그 후, X2 결합을 형성시킴으로써 거대고리를 형성하고, 마지막에 함질소 2환 복소환 모핵에 직결하는 방향환을 도입하는 방법이다.
Scheme 4
식 (1)로 표시되는 화합물은, 예컨대 반응 스킴 4(각 화합물의 식 중, M은 예컨대 ZnI나 MgBr, 보론산, 보론산에스테르 등의 각종 커플링에 의해서 반응할 수 있는 치환기를 나타낸다. 또한, LG1, LG2는 예컨대 -Cl, -Br, -I, -OTf, -OMs 또는 -OTs 등의 탈리기를 나타낸다. 또한, Q1, Q2는 예컨대 수산기, 또는 -Cl, -Br, -I, -OTf, -OMs 또는 -OTs 등의 탈리기, 또는 알케닐기, 보란 유도체 등, C-O 결합, C-C 결합을 형성할 수 있는 치환기를 나타낸다. 또한, Q3은 예컨대 수산기, 아미노기 등의 LG2기와의 반응에 의해 C-O 결합, C-N 결합을 형성할 수 있는 치환기를 나타낸다.)에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다. 식 (2), (4)-(6), (10)으로 표시되는 화합물은, 상업적으로 입수할 수 있거나, 공지된 방법, 예컨대 이하에 나타내는 방법, 이들에 준하는 방법에 따라서 제조할 수 있다.
STEP 8
식 (11)로 표시되는 화합물은, 예컨대 Scheme 3의 STEP 10에 준한 방법에 의해, 식 (10)으로 표시되는 화합물의 분자 내 알킬화 반응이나 금속 커플링 반응으로 합성된다. 이때, 분자 내 반응을 분자 사이 반응에 우선시키기 위해서, 예컨대 기질 농도로서, 0.1 mol/L∼0.001 mol/L의 높은 희석 조건 하에서 행함으로써, 식 (11)로 표시되는 화합물을 합성할 수 있다.
STEP 9
식 (14)로 표시되는 화합물은, 식 (4)로 표시되는 화합물과 식 (5)로 표시되는 화합물의 분자 사이 광연 반응 또는 분자 사이 알킬화 반응으로 합성된다. 반응 조건은 Scheme 1의 STEP 2에 준하지만, 기질 농도로서 예컨대 1.0 mol/L∼0.1 mol/L의 조건 하에서 반응 가능하다.
본 발명 화합물의 제조 방법은 여기에 기재된 방법에 한정되는 것은 아니다. 예컨대 본 발명의 화합물은, 그 전구체가 되는 화합물의 치환기를 통상의 화학문헌 등에 기재된 반응을 하나 또는 복수를 조합하고, 수식·변환함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 중, 비대칭 탄소를 포함하는 화합물의 제조법으로서는, 예컨대 비대칭 환원에 의한 제조 방법, 비대칭 탄소에 대응하는 부분이 미리 광학 활성인 시판되는(혹은 공지된 방법 또는 공지된 방법에 준하여 조제할 수 있는) 원료 화합물을 이용하는 방법, 효소에 의해서 광학 분할 또는 광학 활성의 화합물을 제조하는 방법 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 전구체를 통상의 방법에 의해 광학적으로 활성인 이성체로서 분리하는 방법도 있다. 그 방법으로서는, 예컨대 광학 활성 컬럼을 이용한 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)나 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의한 것, 광학 활성인 시약과 염을 형성하여 분별 결정화 등을 이용하여 분리한 후, 그의 염의 형성을 해제하는 고전적인 광학 분별 결정법, 또는 광학 활성인 시약과 축합하여 생성되는 디아스테레오머를 분리 정제한 후, 다시 분해하는 방법 등이 있다. 전구체를 분리하여 광학 활성체로 한 경우, 그 후에 앞서 기재한 제조법을 실시함으로써 광학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 중, 화합물 내에 카르복실기, 페놀성 수산기 혹은 테트라졸환 등의 산성 작용기를 포함하는 경우, 공지된 수단에 의해서 약학적으로 허용되는 염(예컨대 나트륨 등과의 무기 염 또는 트리에틸아민 등과의 유기 염)으로 할 수도 있다. 예컨대 무기 염을 얻는 경우, 본 발명의 화합물을 원하는 무기 염에 대응하는 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등을 함유하는 수중에 용해하는 것이 바람직하다. 이 반응에는, 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 디옥산 등의 수혼화성(水混和性)의 불활성 유기 용매를 혼화하여도 좋다. 예컨대 수산화나트륨, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨을 이용함으로써 나트륨염의 용액을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 중, 화합물 내에 포함되는 아미노기와, 혹은 그 이외에 염기성 작용기를 포함하는 경우, 또는 그 자체 염기성 성질을 갖는 방향환(예컨대 피리딘환 등)을 포함하는 경우, 이들을 공지된 수단에 의해서 약학적으로 허용되는 염(예컨대 염산 등의 무기 산과의 염 또는 아세트산 등의 유기 산과의 염)으로 할 수도 있다. 예컨대 무기 산과의 염을 얻는 경우, 본 발명의 화합물을 원하는 무기 산을 함유하는 수용액에 용해하는 것이 바람직하다. 이 반응에는, 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 디옥산 등의 수혼화성의 불활성 유기 용매를 혼합하여도 좋다. 예컨대 염산을 이용함으로써 염산염 용액을 얻을 수 있다.
고형 염을 원하는 경우, 상기 용액을 증발시키거나 또는 추가로 n-부탄올, 에틸메틸케톤 등과 같은 어느 정도 극성이 있는 수혼화성 유기 용매를 첨가하여, 그의 고형 염을 얻으면 된다.
본 발명에 기재한 다양한 화합물은, 공지된 방법, 예컨대 각종 크로마토그래피(컬럼, 플래시 컬럼, 박층, 고속 액체, 초임계 유체)에 의해 정제할 수 있다.
본 발명 화합물의 어느 양태는 IRAK-4 저해 활성을 갖고 있어, IRAK-4 저해제로서 사용할 수 있다. 즉, 본 발명 화합물의 어느 양태는 IRAK-4 저해에 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 사용할 수 있다. IRAK-4 저해에 관련된 질환에 관해서 상세히 설명하면, IRAK-4 저해에 관련된 질환은, IRAK-4 저해에 의해 성과를 얻는 질환이며, 보다 구체적으로는 TLRs 또는 IL-1 패밀리 시그널 전달계의 저해에 의한 TNFα이나 IL-6 등의 염증성 메디에이터 산생 억제에 의해서 예방 및/또는 치료 가능한 질환이라면 특별히 한정되지 않는다.
IRAK-4 저해 활성은 예컨대 후술하는 시험예 1 또는 2에 나타내는 방법에 의해 측정할 수 있다.
IRAK-4 저해에 관련된 질환은, IRAK-4 저해에 의해 성과를 얻는 질환이라면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예컨대 급성 또는 만성 염증, 자기면역 질환(관절 류머티즘, 전신성 에리테마토데스, 루푸스신염 등), 자기염증성 질환(TNF 수용체 관련 주기성 증후군(TRAPS), 가족성 지중해열, 크리오피린 관련 주기성 발열증후군, 고IgD증후군 등), 대사성 질환(통풍 등) 등이 예시된다.
본 발명 화합물의 어느 양태는, 후술하는 시험예에서 나타내는 것과 같이, TLR/IL-1β 시그널 억제 작용을 갖고 있어, 의약의 유효 성분으로서 유용하다. 특히 본 발명 화합물의 어느 양태는, IRAK-4 시그널이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물의 어느 양태는 상이한 키나아제에 대하여 높은 선택성을 보인다. 상이한 키나아제로서는 FLT3, ITK, CK2, IKKb, JAK1, Syk, PKCθ 또는 p38이 예시된다. 상이한 양태로서는 특히 FLT3이 예시된다.
본 발명 의약의 어느 양태가, IRAK-4 시그널이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다는 것은, 예컨대 면역 세포를 이용한 사이토카인 산생 억제 시험 또는 콜라겐 유발 관절염 모델에 의해 확인할 수 있다. 구체적으로는 후술하는 시험예 3에 기재한 방법이 예시된다.
본 발명 의약의 어느 양태는, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약으로서 조제할 수 있지만, 예컨대 프로드러그로서 투여된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이 생체 내에서 대사를 받아 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 생성하는 경우도, 본 발명의 의약 범위에 포함된다.
본 발명 의약의 어느 양태의 투여 경로는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 경구 투여, 피하 투여, 피내 투여, 근육주사, 정맥내 투여, 경비 투여, 경질내 투여, 경직장내 투여 또는 환부에의 국소 투여 등에서 적절하게 선택할 수 있다.
본 발명의 의약은, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 그대로 이용하여도 좋지만, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염에 1종 또는 2종 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 첨가하여 의약 조성물을 조제하여 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 의약의 유효 성분에는 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 수화물 또는 용매화물을 이용하여도 좋다.
상기 의약 조성물의 제제화를 위한 제형으로서는, 정제, 산제, 과립제, 시럽제, 현탁제, 캡슐제, 흡입제 또는 주사제 등을 들 수 있고, 그의 제조를 위해서는 이들 제제에 따른 각종 담체가 사용된다. 예컨대 경구제의 담체로서는, 부형제, 결합제, 활택제, 유동성촉진제 또는 착색제를 들 수 있다. 흡입제로서는, 의약 조성물의 분말 또는 의약 조성물을 용제에 녹이거나 또는 현탁한 약액을 그대로 흡입하거나, 또는 아토마이저나 네뷸라이저라고 불리는 분무기를 이용하여 안개형으로 하여 흡입하는 방법 등을 들 수 있다. 또한, 주사제 등으로 하는 경우에는, 희석제로서 일반적으로 주사용 증류수, 생리식염수, 포도당 수용액, 주사용 식물유, 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다. 또한, 필요에 따라서 살균제, 방부제, 안정제, 등장화제 또는 무통화제 등을 첨가하여도 좋다. 본 발명의 화합물을 시클로덱스트린에 포접시킨 포접 화합물을 조제하여 본 발명의 의약으로서 이용하여도 좋다.
본 발명 의약의 어느 양태를 투여할 때는, 적절한 제형을 적절하게 선택하여 적절한 경로로 투여하면 된다. 예컨대 정제, 산제, 과립제, 시럽제, 현탁제 또는 캡슐제 등의 형태로 경구 투여할 수 있다. 또한, 흡입제 형태로 경기도(經氣道)적으로 투여할 수 있다. 또한, 점적을 포함하는 주사제 형태로 피하, 피내, 혈관내, 근육내 또는 복강내에 투여할 수 있다. 나아가서는 설하제 또는 좌제 등의 형태로 경점막적으로 투여할 수 있고, 겔제, 로션제, 연고제, 크림 또는 스프레이 등의 형태로 경피적으로 투여할 수 있다. 또한, 지속성 제제, 예컨대 서방성 주사제나 매립 제제(예컨대 필름 제제 등)로서 투여할 수 있다.
본 발명 의약의 어느 양태의 투여 기간은 특별히 한정되지 않지만, 질환의 임상 증상이 발현되고 있다고 판단되는 기간에 투여하는 것을 원칙으로 하여, 수주간에서 1년간 계속하는 것이 일반적이다. 단, 병의 용태에 따라서 더욱 투여 기간을 연장하는 것도 가능하고, 혹은 임상 증상의 회복 후에도 추가로 계속해서 투여하는 것도 가능하다. 또한, 임상 증상이 발현되지 않는 상태라도 임상의의 판단에 따라 예방적으로 투여할 수도 있다. 본 발명 의약의 어느 양태의 투여량은 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 본 발명의 의약을 경구 투여하는 경우에는, 일반적으로는 성인 1회 당 0.01∼1000 mg의 유효 성분을 투여할 수 있다. 그 경우의 투여 빈도는 6개월에 1회에서부터 연일 투여가 가능하고, 바람직하게는 1회/1일이다.
1일 및/또는 1회 투여량, 투여 기간, 투여 빈도는 환자의 연령, 체중, 신체적 건강 정도 및 치료해야 할 질환의 종류나 중독도(重篤度), 투여 경로, 제형(담체가 갖는 유효 성분의 서방성 등) 등의 조건에 따라서 적절하게 증감시키더라도 좋다.
본 발명 의약의 어느 양태를 상기 질환의 예방 및/또는 치료에 이용하는 경우에는, 본 발명 의약의 어느 양태를, 이하에 나타내는 약제에서 선택되는 1 또는 2종 이상의 약제와 동시에, 또는 시간을 변경하여 병용할 수 있다. 또한, 본 발명 의약의 어느 양태는, 상기에 예시한 약제와 함께 소위 합제(合劑)로서 조제하여 투여하는 것도 가능하다. 상기 합제로서는, 전형적인 조성물과 같이 활성 성분의 완전한 혼합물로서의 투여 형태뿐만 아니라, 각 활성 성분을 배합한 복수의 용기로부터 따로따로 투여하는 비혼합적 조합에 의한 투여 형태, 키트, 패키징도 포함하고 있다.
본 발명 의약의 어느 양태와 병용할 수 있는 약제로서는, 예컨대 면역억제제(타크로리무스, 시클로스포린, 라파마이신, 미코페놀산모페틸, 인터페론 제제, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트 등), 항염증약(스테로이드(프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 코르티손), 비스테로이드계 항염증약(NSAIDs)(이부프로펜, 셀레콕시브), 질환 수식형 항류머티즘약(금제제, 메토트렉세이트, 레플루로미드, 설파살라진, 페니실라민, 이구라티모드, 클로로퀸, 토파시티닙 등), 항말라리아약(히드록시클로로퀸 등), 다발성경화증 치료약(인터페론, 항α4인테그린 제제, 핑골리모드, 미톡산트론 등), 항사이토카인제(항TNFα 제제, 항IL-6 제제, 항IL-12/23 제제 등)를 들 수 있다. 기타, 자기면역 질환 등의 치료약으로서 사용되는 생물학적 약제(항CD20 제제, CTLA-4-Ig 등), 요산대사이상에 대한 약제(콜키신, 프로베네시드, 부콜롬, 벤즈브로마론, 알로푸리놀 등), 혈당강하약(알로글립틴, 나테글리니드, 아카르보스, 메트포르민, 피오글리타존, 인슐린 제제 등), 강압약(이미다프릴, 발사르탄, 칸데사르탄 등), 담즙 분비 촉진약(우르소데옥시콜산), 기관지확장제(아드레날린 β2 작동약인 살메테롤이나 살부타몰, 항콜린약인 이프라트로피움, 티오트로피움 등), 알레르기성 질환 치료약(테오필린 등), 항알레르기약(펙소페나딘, 에피나스틴, 올로파타딘, 로라타딘, 세티리진, 베포타스틴, 케토티펜, 크로모글릭산나트륨, 페미롤라스트, 클로르페니라민 등), 류코트리엔 길항약(자필루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트 등), 항고지혈증약(아토르바스틴, 심바스타틴, 클리노피브레이트, 베자피브레이트, 프로부콜, 엘라스타아제, 이코사펜트산에틸 등), 신경전달물질 조정약(도네페질, 갈락타민, 메만틴 등), 항산화약(비타민E, 아세틸시스테인, 카르니틴, 베타인, 펜톡시필린 등), 항생물질(β락탐계, 마크롤라이드계, 테트라사이클린계, 아미노글리코시드계, 퀴놀론계 등의 각종 제제, 클로람페니콜 등)을 들 수 있다. 또한, 앞으로 창제될 각종 약제와 병용할 수도 있다. 이들 병용약은 임상적으로 의의가 있는 조합이라면 하등 한정되지 않는다.
본 발명 화합물의 어느 양태는, 안전성(각종 독성이나 안전성 약리)이나 약품 동태 성능 등이 우수한 화합물을 포함하고 있으며, 예컨대 이하에 나타내는 방법에 의해서 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
안전성과 관련된 시험에는 예컨대 이하에 열거하는 것을 포함하지만, 이 예시에 한정되는 것은 아니다. 세포 독성 시험(HL60 세포나 간 세포를 사용한 시험 등), 유전 독성 시험(Ames 시험, 마우스 림프종 TK 시험, 염색체 이상 시험, 소핵 시험 등), 피부 감작성 시험(뷸러법, GPMT법, APT법, LLNA 시험 등), 피부 광감작성 시험(Adjuvant and Strip법 등), 눈 자극성 시험(단회 점안, 단기 연속 점안, 반복 점안 등), 심혈관계에 대한 안전성 약리 시험(텔레메트리법, APD법, hERG 저해 평가법 등), 중추신경계에 대한 안전성 약리 시험(FOB법, Irwin의 변법 등), 호흡계에 대한 안전성 약리 시험(호흡 기능 측정 장치에 의한 측정법, 혈액 가스 분석 장치에 의한 측정법 등), 일반 독성 시험, 생식 발생 독성 시험 등이 포함된다.
또한, 약품 동태 성능에 관한 시험에는 예컨대 이하에 열거하는 것을 포함하지만, 이 예시에 한정되는 것은 아니다. 시토크롬 P450 효소의 저해 혹은 유도 시험, 세포 투과성 시험(CaCO-2 세포나 MDCK 세포 등을 사용한 시험), 약품 트랜스포터 ATPase assay, 경구 흡수성 시험, 혈중 농도 추이 측정 시험, 대사 시험(안정성 시험, 대사 분자종 시험, 반응성 시험 등), 용해성 시험(탁도법에 의한 용해도 시험 등) 등이 포함된다.
본 발명 화합물의 어느 양태가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 세포 독성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 세포 독성 시험으로서는, 각종 배양 세포, 예컨대 인간 전백혈병 세포인 HL-60 세포, 간 세포의 초대 단리 배양 세포나 인간 말초혈로부터 조제한 호중구 획분 등을 이용하는 방법을 들 수 있다. 이하에 설명하는 방법에 의해 본 시험을 실시할 수 있지만, 이 기재에만 한정되는 것은 아니다. 세포를 105 개∼107 개/ml의 세포 현탁액으로서 조제하고, 0.01 mL∼1 mL의 현탁액을 마이크로튜브 혹은 마이크로플레이트 등에 분주(分注)한다. 거기에 화합물을 용해시킨 용액을 세포 현탁액의 1/100배량부터 1배량 첨가하고, 화합물의 종농도가 예컨대 0.001 μM에서 1000 μM이 되는 세포 배양액 내에서, 37℃, 5% CO2 하에서 30분부터 수일 동안 배양한다. 배양 종료 후, 세포의 생존율을 MTT법 혹은 WST-1법(Ishiyama, M., et al., In Vitro Toxicology, 8, p.187, 1995) 등을 사용하여 평가한다. 세포에 대한 화합물의 세포 독성을 측정함으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명 화합물의 어느 양태가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 유전 독성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 유전 독성 시험으로서는, Ames 시험, 마우스 림프종 TK 시험, 염색체 이상 시험이나 소핵 시험 등을 들 수 있다. Ames 시험이란, 지정된 균종의 살모넬라균이나 대장균 등을 이용하여, 화합물을 혼입시킨 배양접시 위 등에서 균을 배양함으로써, 돌연 복귀 변이를 판정하는 방법(1999년 의약심(醫藥審) 제1604호 「유전 독성 시험 가이드라인」에서 II-1. 유전 독성 시험 등을 참조)이다. 또한, 마우스 림프종 TK 시험이란, 마우스 림프종 L5178Y 세포의 티미딘키나아제 유전자를 표적으로 한 유전자 돌연변이능 검출 시험(1999년 의약심 제1604호 「유전 독성 시험 가이드라인」에서 II-3. 마우스 림프종 TK 시험; Clive, D. et al., Mutat. Res., 31, pp. 17-29, 1975; Cole, J., et al., Mutat. Res., 111, pp. 371-386, 1983 등을 참조)이다. 또한, 염색체 이상 시험이란, 포유류 배양 세포와 화합물을 공존 배양한 후, 세포를 고정화하여, 염색체를 염색, 관찰함으로써, 염색체의 이상을 일으키는 활성을 판정하는 방법(1999년 의약심 제1604호 「유전 독성 시험 가이드라인」으로부터 II-2. 포유류 배양 세포를 이용하는 염색체 이상 시험 등을 참조)이다. 또한, 소핵 시험이란, 염색체 이상에 기인하는 소핵 형성능을 평가하는 것이며, 설치류를 이용하는 방법(in vivo 시험)(1999년 의약심 제1604호 「유전 독성 시험 가이드라인」에서 II-4. 설치류를 이용하는 소핵 시험; Hayashi, M. et al., Mutat. Res., 312, pp. 293-304, 1994; Hayashi, M. et al., Environ. Mol. Mutagen., 35, pp. 234-252, 2000)이나 배양 세포를 이용하는 방법(in vitro 시험)(Fenech, M. et al., Mutat. Res., 147, pp. 29-36, 1985; Miller, B., et al., Mutat. Res., 392, pp. 45-59, 1997) 등이 있다. 이들의 어느 하나 또는 2개 이상의 방법을 이용하여 화합물의 유전 독성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명 화합물의 어느 양태가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 피부 감작성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 피부 감작성 시험에는, 몰모트를 이용한 피부 감작성 시험으로서, 뷸러법(Buehler, E. V. Arch. Dermatol., 91, pp. 171-177, 1965), GPMT법(맥시마이제이션법(Magnusson, B. et al., J. Invest. Dermatol., 52, pp. 268-276, 1969)) 혹은 APT법(아쥬반트 & 패치법(Sato, Y. et al., Contact Dermatitis, 7, pp. 225-237, 1981)) 등이 있다. 또한, 마우스를 사용한 피부 감작성 시험으로서 LLNA(Local Lymph node assay)법(OECD Guideline for the testing of chemicals 429, skin sensitization 2002; Takeyoshi, M. et al., Toxicol. Lett., 119(3), pp. 203-8, 2001; Takeyoshi, M. et al., J. Appl. Toxicol., 25(2), pp. 129-34, 2005) 등이 있다. 이들의 어느 하나 또는 2개 이상의 방법을 이용하여 화합물의 피부 감작성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명 화합물의 어느 양태가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 피부 광감작성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 피부 광감작성 시험으로서는, 몰모트를 이용한 피부 광감작성 시험(「의약품 비임상시험 가이드라인 해설 2002」 약쿠지닛뽀사 2002년 간행 1-9: 피부 광감작성 시험 등을 참조) 등을 들 수 있고, 그 방법으로서는 Adjuvant and Strip법(Ichikawa, H. et al., J. Invest. Dermatol., 76, pp. 498-501, 1981), Harber법(Harber, L. C., Arch. Dermatol., 96, pp. 646-653, 1967), horio법(Horio, T., J. Invest. Dermatol., 67, pp. 591-593, 1976), Jordan법(Jordan, W. P., Contact Dermatitis, 8, pp. 109-116, 1982), Kochever법(Kochever, I. E. et al., J. Invest. Dermatol., 73, pp. 144-146, 1979), Maurer법(Maurer, T. et al., Br. J. Dermatol., 63, pp. 593-605, 1980), Morikawa법(Morikawa, F. et al., "Sunlight and man", Tokyo Univ. Press, Tokyo, pp. 529-557, 1974), Vinson법(Vinson, L. J., J. Soc. Cosm. Chem., 17, pp. 123-130, 1966) 등을 들 수 있다. 이들의 어느 하나 또는 2개 이상의 방법을 이용하여 화합물의 피부 광감작성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명 화합물의 어느 양태가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 눈 자극성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 눈 자극성 시험으로서는, 토끼의 눈, 원숭이의 눈 등을 이용한 단회 점안 시험법(한 번만 점안), 단기 연속 점안 시험법(단시간에 여러 번 일정 간격으로 점안)이나 반복 점안 시험법(수일에서부터 수십일 동안에 걸쳐 단속적으로 반복 점안) 등을 들 수 있고, 점안 후의 일정 시간의 눈 자극 증상을 개량 드레이즈 스코어(Fukui, N. et al., Gendai no Rinsho, 4 (7), pp. 277-289, 1970) 등에 따라서 평가하는 방법이 있다. 이들의 어느 하나 또는2개 이상의 방법을 이용하여 화합물의 눈 자극성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명 화합물의 어느 양태가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 심혈관계에 대한 안전성 약리 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 심혈관계에 대한 안전성 약리 시험으로서는, 텔레메트리법(무마취 하에서의 화합물 투여에 의한 심전도, 심박수, 혈압, 혈류량 등에 미치는 영향을 측정하는 방법(스가노시게루(菅野茂), 츠보네히로카즈(局博一), 나카다요시카타(中田義禮) 편, 기초와 임상을 위한 동물의 심전도·심장 초음파·혈압·병리학 검사 2003년 간행 마루젠(주))), APD법(심근 세포 활동 전위 지속 시간을 측정하는 방법(Muraki, K. et al., AM. J. Physiol., 269, H524-532, 1995; Ducic, I. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 30(1), pp. 42-54, 1997)), hERG 저해 평가법(패치 클램프법(Chachin, M. et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 119, pp. 345-351, 2002), Binding assay법(Gilbert, J. D. et al., J. Pharm. Tox. Methods, 50, pp. 187-199, 2004), Rb+ efflex assay법(Cheng, C. S. et al., Drug Develop. Indust. Pharm., 28, pp. 177-191, 2002), Membrane potential assay법(Dorn, A. et al., J. Biomol. Screen., 10, pp. 339-347, 2005) 등) 등을 들 수 있다. 이들의 어느 하나 또는 2개 이상의 방법을 이용하여 화합물의 심혈관계에 대한 작용을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명 화합물의 어느 양태가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 중추신경계에 대한 안전성 약리 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 중추신경계에 대한 안전성 약리 시험으로서는, FOB법(기능 관찰 종합 평가법(Mattson, J. L . et al., J. American College of Technology, 15(3), pp. 239-254, 1996)), Irwin의 변법(일반 증상 및 행동 관찰을 평가하는 방법(Irwin, S. Comprehensive Observational Assessment (Berl.) 13, pp. 222-257, 1968) 등을 들 수 있다. 이들의 어느 하나 또는 2개 이상의 방법을 이용하여 화합물의 중추신경계에 대한 작용을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명 화합물의 어느 양태가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 호흡계에 대한 안전성 약리 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 호흡계에 대한 안전성 약리 시험으로서는, 호흡 기능 측정 장치에 의한 측정법(호흡수, 1회 환기량, 분시 환기량 등을 측정)(Drorbaugh, J. E. et al., Pediatrics, 16, pp. 81-87, 1955; Epstein, M. A. et al., Respir. Physiol., 32, pp. 105-120, 1978)이나 혈액 가스 분석 장치에 의한 측정법(혈액 가스, 헤모글로빈 산소 포화도 등을 측정)(Matsuo, S. Medicina, 40, pp. 188- , 2003) 등을 들 수 있다. 이들의 어느 하나 또는 2개 이상의 방법을 이용하여 화합물의 호흡계에 대한 작용을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명 화합물의 어느 양태가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 일반 독성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 일반 독성 시험이란, 래트나 마우스 등의 설치류 혹은 원숭이, 개 등 비설치류를 이용하여, 적당한 용매에 용해 혹은 현탁한 화합물을 단회 혹은 반복(복수 일간)하여 경구 투여 혹은 정맥내 투여하거나 함으로써, 투여 동물의 일반 상태의 관찰, 임상화학적 변화나 병리학적인 조직 변화 등을 평가하는 방법이다. 이들 방법을 이용하여 화합물의 일반 독성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명 화합물의 어느 양태가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 생식 발생 독성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 생식 발생 독성 시험이란, 래트나 마우스 등의 설치류 혹은 원숭이, 개 등 비설치류를 이용하여 화합물의 생식 발생 과정에 있어서의 악영향 유발을 검토하는 시험(「의약품 비임상시험 가이드라인 해설 2002」 야쿠지닛뽀사 2002년 간행 1-6: 생식 발생 독성 시험 등을 참조)이다. 생식 발생 독성 시험으로서는, 수태능(受胎能) 및 착상까지의 초기 배(胚) 발생에 관한 시험, 출생 전 및 출세 후의 발생, 그리고 모체의 기능에 관한 시험, 배·태아 발생에 관한 시험(2000년 의약심 제1834호 별첨 「의약품 독성 시험법 가이드라인」에서 [3] 생식 발생 독성 시험) 등을 참조) 등을 들 수 있다. 이들의 시험 방법을 이용하여 화합물의 생식 발생 독성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명 화합물의 어느 양태가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 시토크롬 P450 효소의 저해 혹은 유도 시험(Gomez-Lechon, M. J. et al., Curr. Drug Metab. 5(5), pp. 443-462, 2004)을 행함으로써 확인할 수 있다. 시토크롬 P450 효소의 저해 혹은 유도 시험으로서는, 예컨대 세포로부터 정제 혹은 유전자 재조합체를 이용하여 조제한 각 분자종의 시토크롬 P450 효소 또는 인간 P450 발현계 마이크로솜을 이용하여, 시험관 안에서 그 효소 활성을 화합물이 저해하는지를 측정하는 방법(Miller, V. P. et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 919, pp. 26-32, 2000), 인간 간 마이크로솜이나 세포 파쇄액을 이용하여 각 분자종의 시토크롬 P450 효소의 발현이나 효소 활성의 변화를 측정하는 방법(Hengstler, J. G. et al., Drug Metab. Rev., 32, pp. 81-118, 2000), 혹은 화합물을 노출한 인간 간 세포로부터 RNA를 추출하고, mRNA 발현량을 컨트롤과 비교하여 화합물의 효소 유도능을 조사하는 방법(Kato, M. et al., Drug Metab. Pharmacokinet., 20(4), pp. 236-243, 2005) 등을 들 수 있다. 이들의 어느 하나 또는 2개 이상의 방법을 이용하여 화합물의 시토크롬 P450의 효소 저해나 효소 유도에 대한 작용을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명 화합물의 어느 양태가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 반응성 대사물 생성 확인 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 반응성 대사물 생성 확인 시험으로서는, 예컨대 인간 간 마이크로솜과 화합물을 NADPH 및 단실기로 형광 표지한 글루타치온(dGSH) 존재 하에서 인큐베이트함으로써 반응성 대사물을 dGSH 부가체로서 트랩하고, 형광 강도를 지표로 하여 dGSH 부가체의 생성량으로부터 반응성 대사물에 기인하는 피크를 망라하여 검출하는 방법(Junping Gan. et al., Chem. Res. Toxicol. 2005, 18, 896-903)이나, 화합물의 14C 표지체를 인간 간 마이크로솜과 함께 NADPH 존재 하에서 인큐베이트하여, 단백질에 공유 결합한 방사능을 측정하는 방법(Baillie T. A., Drug Metabolizing Enzymes. Cytochrome P450 and Other Enzymes in Drug Discovery and Development, pp. 147-154, 2003) 등을 들 수 있다. 이들의 어느 하나 또는 2개 이상의 방법을 이용하여, 화합물의 반응성 대사물 생성에 의해서 생기는 특이 체질성 약품 독성의 발생에 대한 리스크를 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명 화합물의 어느 양태가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 세포 투과성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 세포 투과성 시험으로서는, 예컨대 Caco-2 세포를 이용하여 시험관 내 세포 배양계에서 화합물의 세포막 투과능을 측정하는 방법(Delie, F. et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 14, pp. 221-286, 1997; Yamashita, S. et al., Eur. J. Pham. Sci., 10, pp. 195-204, 2000; Ingels, F. M. et al., J. Pham. Sci., 92, pp. 1545-1558, 2003) 혹은 MDCK 세포를 이용하여 시험관 내 세포 배양계에서 화합물의 세포막 투과능을 측정하는 방법(Irvine, J. D. et al., J. Pham. Sci., 88, pp. 28-33, 1999) 등을 들 수 있다. 이들의 어느 하나 또는 2개 이상의 방법을 이용하여 화합물의 세포 투과성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명 화합물의 어느 양태가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 ATP-Binding Cassette(ABC) 트랜스포터로서 약품 트랜스포터 ATPase assay를 행함으로써 확인할 수 있다. 약품 트랜스포터 ATPase assay로서는, P-glycoprotein (P-gp) 바큘로바이러스 발현계를 이용하여 화합물이 P-gp의 기질인지 여부를 조사하는 방법(Germann, U. A., Methods Enzymol., 292, pp. 427-41, 1998) 등을 들 수 있다. 또한, 예컨대 Solute Carrier Transporter(SLC) 트랜스포터로서 아프리카 발톱개구리(Xenopus laevis)로부터 채취한 난모세포(Oocytes)를 이용한 수송 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 수송 시험으로서는, OATP2 발현 Oocytes를 이용하여 화합물이 OATP2의 기질인지 여부를 조사하는 방법(Tamai I. et. al., Pharm Res. 2001 Sep; 18(9): 1262-1269) 등을 들 수 있다. 이들 방법을 이용하여 화합물의 ABC 트랜스포터 또는 SLC 트랜스포터에 대한 작용을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명 화합물의 어느 양태가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 경구 흡수성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 경구 흡수성 시험으로서는, 설치류, 원숭이, 혹은 개 등을 이용하여, 일정량의 화합물을 적당한 용매에 용해 혹은 현탁하고, 경구 투여 후의 혈중 농도를 경시적으로 측정하여, 화합물의 경구 투여에 의한 혈중 이행성을 LC-MS/MS법(하라다겐이치(原田健一) 등 편, 「생명과학을 위한 최신 매스스펙트로메트리」 고단샤사이엔티픽 2002년 간행 등)을 사용하여 평가하는 방법 등을 들 수 있다. 이들 방법을 이용하여 화합물의 경구 흡수성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명 화합물의 어느 양태가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 혈중 농도 추이 측정 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 혈중 농도 추이 측정 시험으로서는, 설치류, 원숭이, 혹은 개 등에 화합물을 경구적 혹은 비경구적(예컨대 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 경피, 점안 또는 경비 등)으로 투여한 후의 화합물의 혈중에서의 농도 추이를 LC-MS/MS법(하라다겐이치(原田健一) 등 편, 「생명과학을 위한 최신 매스스펙트로메트리」 고단샤사이엔티픽 2002년 간행 등)을 사용하여 측정하는 방법 등을 들 수 있다. 이들 방법을 이용하여 화합물의 혈중 농도 추이를 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명 화합물의 어느 양태가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 대사 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 대사 시험으로서는, 혈중 안정성 시험법(인간 혹은 상이한 동물종의 간 마이크로솜 내에서의 화합물의 대사 속도로부터 in vivo에서의 대사 클리어런스를 예측하는 방법(Shou, W. Z. et al., J. Mass Spectrom., 40(10), pp. 1347-1356, 2005; Li, C. et al., Drug Metab. Dispos., 34(6), 901-905, 2006) 등을 참조), 대사 분자종 시험법, 반응성 대사물 시험법 등을 들 수 있다. 이들의 어느 하나 또는 2개 이상의 방법을 이용하여 화합물의 대사 프로파일을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명 화합물의 어느 양태가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 용해성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 물에 대한 용해성 평가는, 산성 조건, 중성 조건 또는 염기성 조건 하에서 확인하는 방법이 예시되며, 또한 담즙산의 유무에 따른 용해성 변화를 확인하는 것도 포함된다. 용해성 시험으로서는, 탁도법에 의한 용해도 시험법(Lipinski, C. A. et al., Adv. Drug Deliv. Rev., 23, pp. 3-26, 1997; Bevan, C.D. et al., Anal. Chem., 72, pp. 1781-1787, 2000) 등을 들 수 있다. 이들 방법을 이용하여 화합물의 용해성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명 화합물의 어느 양태가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 상부소화관 장해, 신기능 장해 등을 조사함으로써 확인할 수 있다. 상부소화관에 대한 약리 시험으로서는, 절식 래트 위점막 상해 모델을 이용하여 위점막에 대한 작용을 조사할 수 있다. 신기능에 대한 약리 시험으로서는 신혈류량·사구체 여과량 측정법[생리학 제18판(분코도), 1986년, 제17장] 등을 들 수 있다. 이들의 어느 하나 또는 2개 이상의 방법을 이용하여 화합물의 상부소화관, 신기능에 대한 작용을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예(이하, 「실시예 등」이라고 부르는 경우가 있다.)에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이하의 실시예 등에 한정되는 것은 아니다.
구입한 모든 시약은 추가로 정제하지 않고서 사용했다. 구입한 무수용매는 추가적인 건조를 하지 않고서 사용했다. 컬럼 크로마토그래피에는, 야마젠 제조의 중압 분취 정제 시스템 SmartFlash, 또는 BIOTAGE사 제조의 중압 분취 정제 시스템 Isolera ONE에 MS 검출기로서 BIOTAGE Dalton을 접속하여 이용했다. 컬럼은 Biotage사 제조 SNAP Ultra 또는 YMC사 제조의 DispoPack AT의 어느 것을 이용했다. 몇 개의 경우에는 이온 교환 수지로서 Agilent사 제조의 BondElute SCX를 이용하여 정제했다. 여기서, BondElute SCX를 이하 SCX라고 약칭하는 경우가 있다. SCX의 사용예로서는, 메탄올 및 디클로로메탄으로 카트리지를 세정한 후, 조생성물(粗生性物)을 최소 용량의 용매(예컨대 디클로로메탄-메탄올의 혼합 용매 등)에 녹여 흡착시킨다. 그 후, 불순물을 압력을 가하면서 메탄올로 씻어 버리고, 생성물을 2.0M 암모니아-메탄올로 용출시키는 방법을 들 수 있다. 박층 크로마토그래피(TLC)는 Precoated silica gel 60 F254(멜크사 제조, 제품 번호 5715-1M)를 사용했다. 클로로포름:메탄올(1:0∼1:1) 또는 아세트산에틸:헥산(1:0∼0:1)에 의해 전개한 후, UV(254 nm 또는 365 nm) 조사, 요오드 용액, 과망간산칼륨 수용액, 인몰리브덴산(에탄올 용액) 등에 의한 컬러링에 의해 확인했다. 분취 박층 크로마토그래피(이하, PTLC라고 부르는 경우가 있다.)는 PLC 플레이트 silica gel 60 F254, 20×20 cm, 층 두께 2 mm, 농축 존(4 cm) 구비(멜크사 제조, 제품 번호 13793-1M)를 시료량에 따라서 1장 또는 여러 장 사용하여 실시했다. 유기 용매의 건조에는 무수황산마그네슘 혹은 무수황산나트륨을 사용했다.
NMR
1H(400 MHx) 핵자기 공명 장치(이하 NMR이라고 약칭하는 경우가 있다) 분석은 Bruker사 제조 AVANCE III HD-400MHz 또는 Bruker사 제조 AVANCE III HD-600MHz를 이용했다.
내부 표준은 사용한 용매 또는 첨가물의 기지의 값을 사용했다. 1H NMR 데이터는 화학 시프트, parts per million(이하 ppm이라고 약칭한다), 적분치(예컨대 1H라고 기재한다), 다중항(s, 싱글렛; d, 더블렛; t, 트리플렛; q, 콰르텟; qui, 퀸텟; m, 멀티플렛; br, 브로드; dd, 더블 더블렛, 등)을 기재했다.
LCMS에 관해서는 액체 크로마토그래프 질량 분석 스펙트럼(LC-MS)으로 매스 스펙트럼을 측정했다. 특별히 양해를 구하지 않는 한, 질량 분석 장치로서 싱글 사중극형 질량 분석 장치 SQD 시스템(Waters사 제조)을 이용하여, 일렉트로스프레이(ESI)법에 의해 측정했다. 액체 크로마토그래피 장치는 Waters사 제조 Acquity ΜLtra Performance LC 시스템을 사용했다. 분리 컬럼은 ACQUITY UPLC BEH C18 2.1×50 mm1.7 ㎛(Waters사 제조)를 이용했다.
LC 조건에 관해서 특별히 기재가 있는 실시예 또는 참고예에 관해서는 하기 용매 조건으로 측정되었음을 나타낸다. 또한, m/z는 매스 스펙트럼의 데이터(MH+ 또는 MH-을 병기)를 나타낸다.
(LC-1) 유속 0.6 mL/분, A액=10 mM 아세트산암모늄 수용액, B액=아세토니트릴로 하고, 0분부터 2.0분까지 B액을 5∼90%(v/v) 직선 그레이디언트, 2.0분부터 2.5분까지 B액을 90∼98%(v/v) 직선 그레이디언트로 용출하는 조건으로 측정했다.
(LC-6) 유속 0.6 mL/분, A액=10 mM 아세트산암모늄 수용액, B액=아세토니트릴로 하고, 0분부터 2.0분까지 B액을 70∼90%(v/v) 직선 그레이디언트, 2.0분부터 2.5분까지 B액을 90∼98%(v/v) 직선 그레이디언트로 용출하는 조건으로 측정했다.
HPLC 정제에 관해서는, 일본 Waters사 제조의 분취 정제 장치를 이용하고, 컬럼은 Triart C18 ExRS(와이엠씨사 제조) 등을, 용출액은 10 mM 아세트산암모늄 수용액-아세토니트릴 용액을 이용했다.
이하의 실시예, 중간체 합성 방법의 기재에 있어서의 quant.라는 표기는 목적물이 정량적으로 얻어졌음을 의미한다.
중간체 A-1-2: 6-브로모-3-플루오로-2-니트로페놀
3-플루오로-2-니트로페놀(중간체 A-1-1; 30.9 g, 196 mmol)을 아세토니트릴(20 mL)에 용해하고, 농황산(44 mL)을 반응 온도 30℃ 이하로 유지하여 가했다. 이어서, 빙냉 하에 N-브로모숙신이미드(35.4 g, 198 mmol) 아세토니트릴 용액(281 mL)을 1시간반 걸쳐 적하했다. 그 후, 반응계를 0℃부터 실온까지 자연 승온시키면서 12시간 교반했다. 반응 종료 후, 얼음물(300 mL)을 가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물(62.1 g)은 목적물과 브로모 위치 이성체의 혼합물이지만, 본 단계에서는 분리 정제하지 않고서 다음 단계에 이용했다.
LCMS(LC-1); RT=1.03, m/z234[M-H]+
중간체 A-1-3: 2-(벤질옥시)-1-브로모-4-플루오로-3-니트로벤젠
6-브로모-3-플루오로-2-니트로페놀(중간체 A-1-2; 62.1 g, 상기 브로모 위치 이성체 혼합물)을 아세토니트릴(1000 mL)에 용해하고, 벤질브로미드(24.6 mL, 206 mmol), 탄산칼륨(95.0 g, 689 mmol)을 가하여, 90℃에서 1시간 교반했다. 그 후, 반응 혼합물에 물(300 mL)을 실온에서 가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=100:0-40:60)를 이용하여 정제함으로써, 2-(벤질옥시)-1-브로모-4-플루오로-3-니트로벤젠(17.5 g, 2단계 수율 27%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.95(UV만 검출)
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 7.71(1H,dd,J=9.2, 5.6Hz), 7.51-7.44(2H,m), 7.43-7.34(3H,m), 6.99(1H,t,8.7Hz), 5.19(2H,s).
중간체 A-1-4: 메틸(3-(벤질옥시)-4-브로모-2-니트로페닐)글리시네이트
2-(벤질옥시)-1-브로모-4-플루오로-3-니트로벤젠(중간체 A-1-3; 30.5 g, 93.5 mmol), 메틸글리신염산염(41.1 g, 327 mmol)을 아세토니트릴(467 mL)에 용해하고, N,N-디이소프로필에틸아민(95.0 mL, 542 mmol), 몰레큘러 시브 4A(30.5 g)를 가하여, 50℃에서 72시간 교반했다. 그 후, 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=100:0-50:50)를 이용하여 정제함으로써, 조정제물(粗精製物)(43.1 g)을 얻었다. 이것을 다시 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
LCMS(LC-1); RT=1.88, m/z395[M+H]+
1H-NMR(CDCl3) : δ(ppm) 7.56-7.49(3H,m), 7.43-7.32(3H,m), 6.39-6.30(2H,m), 5.18(2H,s), 3.98(2H,d,J=5.3Hz), 3.81(3H,s).
중간체 A-1-5: 8-(벤질옥시)-7-브로모-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-온
메틸(3-(벤질옥시)-4-브로모-2-니트로페닐)글리시네이트(중간체 A-1-4; 43.1 g, 상기 조정제물), 철(97.5 g, 1744 mmol), 염화암모늄(58.3 g, 1090 mmol)에 에탄올(550 mL), 물(550 mL)을 가하여 현탁시켜, 80℃에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 에탄올(100 mL), 클로로포름(100 mL)을 실온에서 가하여 셀라이트 여과했다. 여과액을 감압 농축하여, 조생성물(29.6 g)을 취득했다. 이것을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
LCMS(LC-1); RT=1.51, m/z331[M-H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 9.84(1H,s), 7.58(2H,d,J=6.9Hz), 7.43-7.30(3H,m), 6.99(1H,d,J=8.6Hz), 6.45(1H,d,J=8.6Hz), 6.22(1H,s), 4.93(2H,s), 3.68(2H,s).
중간체 A-1-6: 8-(벤질옥시)-7-브로모퀴녹살린-2(1H)-온
8-(벤질옥시)-7-브로모-3,4-디히드로퀴녹살린-2(1H)-온(중간체 A-1-5; 29.6 g, 상기 조생성물)을 테트라히드로푸란(592 mL)에 용해하고, 이산화망간(27.0 g, 311 mmol)을 가하여 70℃에서 12시간 교반했다. 반응 종료 후, 테트라히드로푸란(300 mL)을 실온에서 가하여, 셀라이트 여과했다. 여과액을 감압 농축한 후, 얻어진 고체에 테트라히드로푸란(40 mL), 아세트산에틸(250 mL), 헥산(250 mL)을 가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 그 후, 현탁액을 여과하고, 여과하여 얻어진 고체를 감압 건조함으로써, 8-(벤질옥시)-7-브로모퀴녹살린-2(1H)-온(19.9 g, 3단계 수율 64%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.49, m/z331[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 9.05(1H,brs), 8.18(1H,s), 7.55-7.48(2H,m), 7.47-7.36(5H,m), 5.18(2H,s).
중간체 A-1-7: 8-(벤질옥시)-7-브로모-2-클로로퀴녹살린
8-(벤질옥시)-7-브로모퀴녹살린-2(1H)-온(중간체 A-1-6; 1.0 g, 3.02 mmol)을 염화티오닐(10 mL)에 용해하고, N,N-디메틸포름아미드(0.234 mL, 3.02 mmol)를 가하여, 80℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 물(30 mL)을 실온에서 가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=100:0-60:40)를 이용하여 정제함으로써, 8-(벤질옥시)-7-브로모-2-클로로퀴녹살린(644 mg, 수율 61%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=2.06, m/z349[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.77(1H,s), 7.91(1H,d,J=9.1Hz), 7.75(1H,d,J=9.1Hz), 7.63(2H,d,J=7.4Hz), 7.42-7.31(3H,m), 5.48(2H,s).
중간체 A-2-3: tert-부틸(S)-2-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)카르바모일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트
(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소피페리딘-2-카르복실산(중간체 A-2-1; 1.57 g, 6.46 mmol)을 테트라히드로푸란(33 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(1.32 mL, 9.69 mmol), 이소부틸카르보노클로리데이트(1.02 mL, 7.75 mmol)를 빙냉 하에 가하여, 30분 교반했다. 이어서, 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-1-아민(중간체 A-2-2; 2.43 g, 7.76 mmol)를 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 물(50 mL)을 가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=100:0-70:30)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(S)-2-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)카르바모일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(2.15 g, 수율 62%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=2.26, m/z539[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 7.64(4H,dd,J=7.8,1.6Hz), 7.46-7.35(6H,m), 6.58(1H,brs), 4.82(1H,m), 3.96-3.80(1H,m), 3.69(2H,t,J=5.4Hz), 3.55(1H,ddd,J=13.3,8.3,5.0Hz), 3.39(2H,m), 2.82(1H,dd,J=16.5,2.8Hz), 2.64-2.46(2H,m), 2.45-2.35(1H,m), 1.72(1H,q,J=6.3Hz), 1.59-1.52(1H,m), 1.47(9H,s), 1.05(9H,s).
중간체 A-2-4: tert-부틸(2S,4R)-2-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)카르바모일)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(S)-2-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)카르바모일)-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 A-2-3; 2.15 g, 4.00 mmol)를 테트라히드로푸란(8 mL)에 용해하고, L-셀렉트리드 1M-테트라히드로푸란 용액(6.0 mL, 6.00 mmol)을 -78℃에서 가하여 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 포화 염화암모늄 수용액(20 mL)을 가하여, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=100:0-0:100)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(2S,4R)-2-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)카르바모일)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(1.72 g, 수율 80%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=2.25, m/z541[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 7.65(4H,dd,J=7.8,1.4Hz), 7.46-7.35(6H,m), 6.82(1H,brs), 5.75(1H,brs), 4.81-4.70(1H,m), 4.08-4.00(1H,br), 3.87-3.74(1H,m), 3.73-3.53(2H,m), 3.50-3.39(1H,m), 3.38-3.28(1H,m), 3.14(1H,td,J=13.3,2.6Hz), 2.30-2.16(1H,m), 1.89-1.80(1H,m), 1.79-1.67(3H,m), 1.64-1.53(1H,m), 1.46(9H,m), 1.05(9H,s).
중간체 A-2-5: tert-부틸(2S,4R)-2-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)카르바모일)-4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(2S,4R)-2-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)카르바모일)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 A-2-4; 1.72 g, 3.19 mmol)를 디클로로메탄(6.4 mL)에 용해하고, 빙냉 하에 트리에틸아민(0.80 mL, 5.74 mmol), 메탄술포닐클로리드(0.345 mL, 4.47 mmol)를 가하여, 0℃에서 2시간 교반했다. 그 후, 물(20 mL)을 실온에서 가하여, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물(2.46 g)을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
LCMS(LC-1); RT=2.25, m/z619[M+H]+
중간체 A-2-6: tert-부틸(2S,4S)-4-아지드-2-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(2S,4R)-2-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)카르바모일)-4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 A-2-5; 2.46 g, 상기 조생성물)를 N,N-디메틸포름아미드(40 mL)에 용해시키고, 아지화나트륨(388 mg, 5.79 mmol)을 가하여 90℃에서 6시간 교반했다. 반응 종료 후, 물(80 mL)을 실온에서 가하여, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=100:0-80:20)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(2S,4S)-4-아지드-2-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(362 mg, 2단계 수율 20%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=2.47, m/z566[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 7.64(4H,dd,J=6.5,4.0Hz), 7.46-7.35(6H,m), 6.46-5.85(1H,m), 4.92-4.62(1H,m), 4.07-3.93(0.5H,m), 3.91-3.75(0.5H,m), 2.89-2.68(1H,m), 2.58-2.35(1H,m), 3.69(2H,t,J=6.0Hz), 3.49-3.29(2H,m), 1.91-1.83(1H,m), 1.73(1H,quint,J=6.4Hz), 1.49-1.23(12H,m), 1.05(9H,s), 0.91-0.84(1H,m).
중간체 A-2-7: tert-부틸(2S,4S)-4-아미노-2-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(2S,4S)-4-아지드-2-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 A-2-6; 362 mg, 0.64 mmol)를 메탄올(6.4 mL)에 용해하고, 수산화팔라듐(181 mg, 50 wt%)을 가하여, 수소 분위기 하에 실온에서 2시간 교반했다. 반응계 안을 질소 분위기로 치환한 후, 셀라이트 여과했다. 여과액을 감압 농축하여, tert-부틸(2S,4S)-4-아미노-2-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(345 mg, 수율 97%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.93, m/z540[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 7.64(4H,dd,J=6.4, 4.0Hz), 7.46-7.34(6H,m), 6.34-5.96(1H,m), 4.90-4.63(1H,m), 4.24-3.89(1H,m), 3.75-3.64(2H,m), 3.45-3.28(3H,m), 3.15-2.98(0.5H,m), 2.92-2.64(1.5H,m), 2.55-2.30(1H,m), 1.79-1.68(3.5H,m), 1.46(9H,m), 1.32-1.13(2.5H,m), 1.05(9H,m).
중간체 A-3-1: tert-부틸(2S,4S)-4-((8-(벤질옥시)-7-브로모퀴녹살린-2-일)아미노)-2-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(2S,4S)-4-아미노-2-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 A-2-7; 345 mg, 0.64 mmol)를 디메틸술폭시드(5.8 mL)에 용해하고, 8-(벤질옥시)-7-브로모-2-클로로퀴녹살린(중간체 A-1-7; 202 mg, 0.582 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.152 mL, 0.87 mmol)을 가하여, 120℃에서 12시간 교반했다. 반응 종료 후, 물(30 mL)을 가하여, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-90:10)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(2S,4S)-4-((8-(벤질옥시)-7-브로모퀴녹살린-2-일)아미노)-2-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(147 mg, 수율 27%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=2.31, m/z852[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.24-8.18(1H,m), 7.68-7.57(6H,m), 7.55-7.48(2H,m), 7.45-7.29(9H,m), 6.34(1H,brs), 5.44(1H,d,J=10.8Hz), 5.29(1H,d,J=10.8Hz), 4.79(1H,d,J=8.0Hz), 4.48-3.86(1H,m), 3.67(2H,t,J=8.0Hz), 3.48-3.26(2H,m), 2.89-2.74(1H,m), 2.72-2.57(1H,m), 2.29(1H,d,J=12.0Hz), 1.75-1.65(2H,m), 1.54-1.42(10H,m), 1.34-1.18(2H,m), 1.09-1.01(10H,m).
중간체 A-3-2: tert-부틸(2S,4S)-4-((8-(벤질옥시)-7-브로모퀴녹살린-2-일)아미노)-2-((3-히드록시프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(2S,4S)-4-((8-(벤질옥시)-7-브로모퀴녹살린-2-일)아미노)-2-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 A-3-1; 147 mg, 0.172 mmol)를 테트라히드로푸란(0.86 mL)에 용해하고, 테트라부틸암모늄플루오리드 1M-테트라히드로푸란 용액(0.863 mL, 0.863 mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 직접 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-80:20)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(2S,4S)-4-((8-(벤질옥시)-7-브로모퀴녹살린-2-일)아미노)-2-((3-히드록시프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(104 mg, 수율 98%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.77, m/z614[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.24-8.18(1H,m), 7.61(2H,d,J=7.3Hz), 7.55-7.48(2H,m), 7.42-7.30(3H,m), 6.51(1H,brs), 5.43(1H,d,J=10.8Hz), 5.30(1H,d,J=10.8Hz), 5.02-4.82(2H,m), 4.45-3.95(1H,m), 3.60-3.51(2H,m), 3.06-2.94(2H,m), 2.93-2.64(2H,m), 2.39-2.28(1H,m), 1.86-1.73(2H,m), 1.50(9H,s), 1.44-1.21(4H,m).
중간체 A-3-3: tert-부틸(2S,4S)-2-((3-(벤조일옥시)프로필)카르바모일)-4-((8-(벤질옥시)-7-브로모퀴녹살린-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(2S,4S)-4-((8-(벤질옥시)-7-브로모퀴녹살린-2-일)아미노)-2-((3-히드록시프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 A-3-2; 104 mg, 0.170 mmol)를 디클로로메탄(0.85 mL)과 피리딘(0.85 mL) 혼합 용매에 용해하고, 0℃의 빙냉 하에 벤조일클로리드(0.024 mL, 0.20 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘(2 mg, 0.017 mmol)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 직접 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-90:10)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(2S,4S)-2-((3-(벤조일옥시)프로필)카르바모일)-4-((8-(벤질옥시)-7-브로모퀴녹살린-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(109 mg, 수율 89%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=2.18, m/z718[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.22(1H,s), 8.02(2H,d,J=7.4Hz), 7.61(2H,d,J=8.0Hz), 7.59-7.53(1H,m), 7.51(2H,d,J=3.2Hz), 7.44(2H,t,J=8.0Hz), 7.33(2H,t,J=7.1Hz), 6.66-6.32(1H,m), 5.45(1H,d,J=10.8Hz), 5.29(1H,d,J=10.8Hz), 5.12-4.88(1H,m), 4.84(1H,d,J=6.8Hz), 4.39-4.25(3H,m), 3.46-3.35(1H,m), 3.34-3.22(1H,m), 2.95-2.66(2H,m), 2.37-2.26(1H,m), 1.97-1.88(2H,m), 1.56-1.44(11H,m), 1.37-1.27(2H,m).
중간체 A-3-4: 3-((2S,4S)-4-((7-브로모-8-히드록시퀴녹살린-2-일)아미노)피페리딘-2-카르복스아미드)프로필벤조에이트
tert-부틸(2S,4S)-2-((3-(벤조일옥시)프로필)카르바모일)-4-((8-(벤질옥시)-7-브로모퀴녹살린-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 A-3-3; 108 mg, 0.12 mmol)를 디클로로메탄(2.5 mL)에 용해하여, 빙냉 하에 삼브롬화붕소 1M-디클로로메탄 용액(0.742 mL, 0.74 mmol)을 가하고, 그 후 30분 교반했다. 원료 소실 후, 메탄올(2.5 mL)을 0℃에서 적하하여 반응을 정지시켰다. 얻어진 반응 혼합액을 직접 SCX로 정제하여, 3-((2S,4S)-4-((7-브로모-8-히드록시퀴녹살린-2-일)아미노)피페리딘-2-카르복스아미드)프로필벤조에이트(77 mg, 수율 97%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.52, m/z528[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.87(1H,brs), 8.18(1H,s), 8.09-8.03(2H,m), 7.66-7.59(1H,m), 7.57-7.51(1H,m), 7.48-7.40(3H,m), 7.29(1H,d,J=8.4Hz), 4.91(1H,d,J=5.6Hz), 5.81(2H,t,J=5.6Hz), 5.06-4.95(1H,m), 3.69(1H,t,J=3.9Hz), 3.62-3.51(2H,m), 3.21(1H,d,J=12.8Hz), 3.08(1H,dt,J=4.4,3.7Hz), 2.92-2.80(1H,m), 2.06(2H,quint,J=6.5Hz), 1.94-1.88(1H,m), 1.54-1.45(2H,m), 1.27(1H,ddd,J=12.6,10.0,4.7Hz).
중간체 A-3-5: tert-부틸(2S,4S)-2-((3-(벤조일옥시)프로필)카르바모일)-4-((7-브로모-8-히드록시퀴녹살린-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
3-((2S,4S)-4-((7-브로모-8-히드록시퀴녹살린-2-일)아미노)피페리딘-2-카르복스아미드)프로필벤조에이트(중간체 A-3-4; 77 mg, 0.146 mmol)를 디클로로메탄(7.4 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.204 mL, 1.46 mmol), 이탄산디-tert-부틸(240 mg, 1.10 mmol)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 직접 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-80:20)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(2S,4S)-2-((3-(벤조일옥시)프로필)카르바모일)-4-((7-브로모-8-히드록시퀴녹살린-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(77 mg, 수율 84%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.98, m/z628[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 9.28-8.76(1H,m), 8.48-7.90(3H,m), 7.78-7.16(4H,m), 6.92-5.92(1H,m), 4.96-4.85(1H,m), 4.49-4.01(4H,m), 3.52-3.33(2H,m), 2.98(1H,d,J=6.7Hz), 2.10-1.88(2H,m), 1.56-1.45(11H,m), 1.37-1.18(4H,m).
중간체 A-3-6: tert-부틸(2S,4S)-4-((7-브로모-8-히드록시퀴녹살린-2-일)아미노)-2-((3-히드록시프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(2S,4S)-2-((3-(벤조일옥시)프로필)카르바모일)-4-((7-브로모-8-히드록시퀴녹살린-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 A-3-5; 77 mg, 0.12 mmol)를 메탄올(2.5 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(170 mg, 1.23 mmol)을 가하여, 실온에서 15분간 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 직접 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-60:40)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(2S,4S)-4-((7-브로모-8-히드록시퀴녹살린-2-일)아미노)-2-((3-히드록시프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(45 mg, 수율 70%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.47, m/z524[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.88(1H,brs), 8.26-8.17(1H,m), 7.70-7.44(1H,m), 7.33-7.28(1H,m), 6.68(1H,brs), 5.04-4.83(2H,m), 4.45-4.00(2H,m), 3.71-3.43(5H,m), 3.40-2.86(2H,m), 1.96(1H,d,J=12.0Hz), 1.82-1.67(2H,m), 1.66-1.45(9H,m), 1.42-1.17(2H,m).
중간체 A-3-7: tert-부틸(32S,34S)-17-브로모-4-옥소-9-옥사-2,5-디아자-1(2,8)-퀴녹살린-3(4,2)-피페리디나사이클로노나판-31-카르복실레이트
tert-부틸(2S,4S)-4-((7-브로모-8-히드록시퀴녹살린-2-일)아미노)-2-((3-히드록시프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 A-3-6; 45 mg, 0.086 mmol)를 테트라히드로푸란(17.2 mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(56 mg, 0.22 mmol), 아조디카르복실산디-tert-부틸 20% 톨루엔 용액(0.30 mL)을 가하여, 실온에서 12시간 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-90:10)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(32S,34S)-17-브로모-4-옥소-9-옥사-2,5-디아자-1(2,8)-퀴녹살린-3(4,2)-피페리디나사이클로노나판-31-카르복실레이트(26.3 mg, 수율 61%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.56, m/z506[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.22(1H,d,J=5.4Hz), 7.60-7.52(2H,m), 5.16-5.04(1.5H,m), 4.91-4.85(0.5H,m), 4.47-4.38(1H,m), 4.35-4.26(1.5H,m), 4.19-4.01(1.5H,m), 3.86-3.71(1.5H,m), 3.70-3.59(0.5H,m), 3.13(0.5H,dt,J=16.0,4.0Hz), 2.95(1.5H,dt,J=16.0,4.0Hz), 2.24-2.03(2H,m), 1.99-1.86(1H,m), 1.75-1.62(1H,m), 1.53-1.45(9.5H,m), 1.39-1.18(1.5H,m).
중간체 B-1-2: 1-(tert-부틸)2-메틸(S)-4-옥소피페리딘-1,2-디카르복실레이트
(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소피페리딘-2-카르복실산(중간체 B-1-1; 38.9 g, 160 mmol)을 톨루엔(800 mL), 메탄올(266 mL)의 혼합 용매에 용해하고, 트리메틸실릴디아조메탄 2M-디에틸에테르 용액(100 mL, 200 mmol)을 빙냉 하에 적하하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 빙냉 하에 아세트산(100 mL)을 가하여, 감압 농축했다. 그 후, 물(200 mL)을 가하여, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축하여, 조생성물(41.1 g)을 얻었다. 이것을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
LCMS(LC-1); RT=1.12, m/z258[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 5.18-5.08(0.5H,m), 4.91-4.82(0.5H,m), 4.16-4.02(1H,m), 3.75(3H,s), 3.72-3.56(1H,m), 2.78(2H,d,J=6.2Hz), 2.55-2.46(2H,m), 1.48(9H,s).
중간체 B-1-3: 1-(tert-부틸)2-메틸(2S,4R)-4-히드록시피페리딘-1,2-디카르복실레이트
1-(tert-부틸)2-메틸(S)-4-옥소피페리딘-1,2-디카르복실레이트(중간체 B-1-2; 11.1 g, 43.1 mmol)를 테트라히드로푸란(86 mL)에 용해하고, L-셀렉트리드 1M-테트라히드로푸란 용액(65 mL, 64.7 mmol)을 -78℃에서 가하여 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 포화 염화암모늄 수용액(200 mL)을 가하여, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=100:0-0:100)를 이용하여 정제함으로써, 1-(tert-부틸)2-메틸(2S,4R)-4-히드록시피페리딘-1,2-디카르복실레이트(8.69 g, 수율 78%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=0.77, m/z260[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 5.07-4.57(1H,m), 4.19-4.08(1H,m), 3.96-3.60(4H,m), 3.47-3.21(1H,m), 2.42(1H,d,J=14.2Hz), 1.92(1H,ddd,J=14.2,6.8,2.4Hz), 1.79-1.62(3H,m), 1.47(9H,s).
중간체 B-1-4: 1-(tert-부틸)2-메틸(2S,4R)-4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
1-(tert-부틸)2-메틸(2S,4R)-4-히드록시피페리딘-1,2-디카르복실레이트(중간체 B-1-3; 16.5 g, 63.6 mmol)를 디클로로메탄(127 mL)에 용해하고, 빙냉 하에 트리에틸아민(36 mL, 255 mmol), 메탄술포닐클로리드(9.85 mL, 127 mmol)를 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 그 후, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물(21.5 g)을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
LCMS(LC-1); RT=1.32, m/z338[M+H]+
중간체 B-1-5: 1-(tert-부틸)2-메틸(2S,4S)-4-아지드피페리딘-1,2-디카르복실레이트
1-(tert-부틸)2-메틸(2S,4R)-4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(중간체 B-1-4; 21.5 g, 상기 조생성물)를 N,N-디메틸포름아미드(319 mL)에 용해시키고, 아지화나트륨(8.29 g, 127 mmol)을 가하여 80℃에서 11시간 교반했다. 반응 종료 후, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물(18.1 g)을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
LCMS(LC-1); RT=1.53, m/z285[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 5.12-4.60(1H,m), 4.24-4.13(0.5H,m), 4.10-4.02(0.5H,m), 3.81-3.72(3H,m), 3.43-3.32(1H,m), 3.11-2.89(1H,m), 2.56-2.38(1H,m), 2.04-1.85(1H,m), 1.75-1.60(2H,m), 1.52-1.39(9H,m).
중간체 B-1-6: 1-(tert-부틸)2-메틸(2S,4S)-4-아미노피페리딘-1,2-디카르복실레이트
1-(tert-부틸)2-메틸(2S,4S)-4-아지드피페리딘-1,2-디카르복실레이트(중간체 B-1-5; 18.1 g, 63.7 mmol)를 메탄올(318 mL)에 용해하고, 수산화팔라듐(3.8 g, 20 wt%)을 가하여, 수소 분위기 하에 실온에서 21시간 교반했다. 반응계 안을 질소 분위기로 치환한 후, 셀라이트 여과했다. 여과액을 감압 농축하여, 1-(tert-부틸)2-메틸(2S,4S)-4-아미노피페리딘-1,2-디카르복실레이트(15.0 g, 3단계 수율 91%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=0.81, m/z259[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 4.99(0.5H,d,J=4.8Hz), 4.80(0.5H,d,J=4.8Hz), 4.18-4.14(0.5H,m), 4.12-3.94(1H,m), 3.76-3.69(4H,m), 3.37-3.30(0.5H,t,J=4.0Hz), 2.71(1H,t,J=11.3Hz), 2.47-2.28(1H,m), 2.26-2.14(0.5H,m), 1.91(0.5H,ddd,J=14.4,6.8,2.6Hz), 1.85-1.64(2H,m), 1.56-1.40(9H,m), 1.33-1.16(1H,m).
중간체 B-1-7: 1-(tert-부틸)2-메틸(2S,4S)-4-((8-(벤질옥시)-7-브로모퀴녹살린-2-일)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
1-(tert-부틸)2-메틸(2S,4S)-4-아미노피페리딘-1,2-디카르복실레이트(중간체 B-1-6; 11.2 g, 43.2 mmol)를 디메틸술폭시드(79 mL)에 용해하고, 8-(벤질옥시)-7-브로모-2-클로로퀴녹살린(중간체 A-1-7; 13.7 g, 39.3 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(27.4 mL, 157 mmol)을 가하여, 100℃에서 18시간 교반했다. 그 후, 반응 혼합물에 물(300 mL)을 가하여, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-90:10)를 이용하여 정제함으로써, 1-(tert-부틸)2-메틸(2S,4S)-4-((8-(벤질옥시)-7-브로모퀴녹살린-2-일)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(11.7 g, 수율 39%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=2.12, m/z571[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.19-8.13(1H,m), 7.63-7.50(4H,m), 7.44-7.28(3H,m), 5.34(2H,q,J=10.6Hz), 5.16-4.87(1H,m), 4.79(1H,d,J=7.2Hz), 4.23-4.12(2H,m), 3.65(3H,s), 3.09(1H,brs), 2.64(1H,d,J=12.6Hz), 2.38-2.30(1H,m), 1.72(1H,dt,J=12.6,6.2Hz), 1.54-1.27(10H,m).
중간체 B-1-8: (2S,4S)-4-((8-(벤질옥시)-7-브로모퀴녹살린-2-일)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산
1-(tert-부틸)2-메틸(2S,4S)-4-((8-(벤질옥시)-7-브로모퀴녹살린-2-일)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(중간체 B-1-7; 11.7 g, 20.6 mmol)를 메탄올(680 mL)에 용해하고, 1M-수산화나트륨 수용액(206 mL)을 가하여, 40℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 2M-염산 수용액(103 mL)을 가하여, 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-80:20)를 이용하여 정제함으로써, (2S,4S)-4-((8-(벤질옥시)-7-브로모퀴녹살린-2-일)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(8.97 g, 수율 78%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.41, m/z555[M-H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.17(1H,brs), 7.62-7.41(5H,m), 7.40-7.27(4H,m), 5.35-5.15(3H,m), 5.12-4.84(2H,m), 4.12-4.00(1H,m), 3.20-3.12(1H,m), 2.69(2H,s), 1.47(9H,s), 1.02-0.95(1H,m).
중간체 B-1-9: (2S,4S)-4-((7-브로모-8-히드록시퀴녹살린-2-일)아미노)피페리딘-2-카르복실산
(2S,4S)-4-((8-(벤질옥시)-7-브로모퀴녹살린-2-일)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(중간체 B-1-8; 8.97 g, 16.1 mmol)을 디클로로메탄(161 mL)에 용해하고, 0℃의 빙냉 하에 삼브롬화붕소 1M-디클로로메탄 용액(96.7 mL, 96.7 mmol)을 가하여, 그 후 2시간 교반했다. 원료 소실 후, tert-부탄올(160 mL)을 0℃에서 적하하여 반응을 정지시켰다. 얻어진 반응 혼합액을 직접 SCX로 정제하여, (2S,4S)-4-((7-브로모-8-히드록시퀴녹살린-2-일)아미노)피페리딘-2-카르복실산(6.13 g, 수율 100%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=0.89, m/z367[M+H]+
1H-NMR(CD3OD): δ(ppm) 8.00(1H,d,J=6.6Hz), 7.46-7.34(2H,m), 7.26-7.09(2H,m), 4.32-4.24(1H,m), 3.65-3.46(2H,m), 3.24-3.07(2H,m), 2.48-2.29(1H,m), 2.15-1.94(2H,m), 1.94-1.82(1H,m), 1.81-1.68(1H,m).
중간체 B-1-10: (2S,4S)-4-((7-브로모-8-히드록시퀴녹살린-2-일)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산
(2S,4S)-4-((7-브로모-8-히드록시퀴녹살린-2-일)아미노)피페리딘-2-카르복실산(중간체 B-1-9; 5.31 g, 14.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(725 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(6.05 mL, 43.5 mmol), 이탄산디-tert-부틸(4.75 g, 21.8 mmol)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 그 후, 1M-염산 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
LCMS(LC-1); RT=1.08, m/z467[M+H]+
중간체 B-2-1: tert-부틸(2S,4S)-4-((7-브로모-8-히드록시퀴녹살린-2-일)아미노)-2-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
(2S,4S)-4-((7-브로모-8-히드록시퀴녹살린-2-일)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(중간체 B-1-10; 4.23 g, 9.07 mmol), 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-1-아민(4.26 g, 13.6 mmol)을 디클로로메탄(45 mL)에 용해하고, N-메틸모르폴린(2.49 mL, 22.7 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(5.64 g, 36.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(2.69 g, 19.9 mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
LCMS(LC-1); RT=2.56, m/z764[M+H]+
중간체 A-3-6: tert-부틸(2S,4S)-4-((7-브로모-8-히드록시퀴녹살린-2-일)아미노)-2-((3-히드록시프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(2S,4S)-4-((7-브로모-8-히드록시퀴녹살린-2-일)아미노)-2-((3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 B-2-1; 4.64 g, 6.10 mmol)를 테트라히드로푸란(30 mL)에 용해하고, 테트라부틸암모늄플루오리드 1M-테트라히드로푸란 용액(30 mL, 30 mmol)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 직접 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-60:40)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(2S,4S)-4-((7-브로모-8-히드록시퀴녹살린-2-일)아미노)-2-((3-히드록시프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(2.90 g, 수율 91%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.47, m/z524[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.88(1H,brs), 8.26-8.17(1H,m), 7.70-7.44(1H,m), 7.33-7.28(1H,m), 6.68(1H,brs), 5.04-4.83(2H,m), 4.45-4.00(2H,m), 3.71-3.43(5H,m), 3.40-2.86(2H,m), 1.96(1H,d,J=12.0Hz), 1.82-1.67(2H,m), 1.66-1.53(8H,m), 1.50-1.45(1H,m), 1.42-1.17(2H,m).
중간체 A-3-7: tert-부틸(32S,34S)-17-브로모-4-옥소-9-옥사-2,5-디아자-1(2,8)-퀴녹살리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-31-카르복실레이트
tert-부틸(2S,4S)-4-((7-브로모-8-히드록시퀴녹살린-2-일)아미노)-2-((3-히드록시프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 B-3-6; 2.90 g, 5.55 mmol)를 THF(1109 mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(3.64 mg, 13.8 mmol), 아조디카르복실산디-tert-부틸 20% 톨루엔 용액(19.2 mL)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-90:10)를 이용하여 정제함으로써 tert-부틸(32S,34S)-17-브로모-4-옥소-9-옥사-2,5-디아자-1(2,8)-퀴녹살리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-31-카르복실레이트(1.96 g, 수율 70%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.56, m/z506[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.22(1H,d,J=5.4Hz), 7.60-7.52(2H,m), 5.16-5.04(1.5H,m), 4.91-4.85(0.5H,m), 4.47-4.38(1H,m), 4.35-4.26(1.5H,m), 4.19-4.01(1.5H,m), 3.86-3.71(1.5H,m), 3.70-3.59(0.5H,m), 3.13(0.5H,dt,J=16.0,4.0Hz), 2.95(1.5H,dt,J=16.0,4.0Hz), 2.24-2.03(2H,m), 1.99-1.86(1H,m), 1.75-1.62(1H,m), 1.53-1.45(9.5H,m), 1.39-1.18(1.5H,m).
중간체 C-1-1: tert-부틸(32S,34S)-4-옥소17-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-9-옥사-2,5-디아자-1(2,8)-퀴녹살리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-31-카르복실레이트
tert-부틸(32S,34S)-17-브로모-4-옥소-9-옥사-2,5-디아자-1(2,8)-퀴녹살리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-31-카르복실레이트(중간체 A-3-7; 51 mg, 0.099 mmol), (2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)보론산(165 mg, 45 wt%, 0.25 mmol)을 1,4-디옥산(2.0 mL), 물(0.50 mL) 혼합 용매에 용해하고, 탄산칼륨(40 mg, 0.30 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로리드디클로로메탄 부가물(20.2 mg, 0.020 mmol)을 가하여, 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 4시간 교반했다. 그 후, 반응 용액을 셀라이트 여과하여, 여과액을 감압 농축했다. 조생성물을 자동 아민 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:아세트산에틸=50:50)를 이용하여 정제하여, 조정제물(313 mg)을 얻었다. 이것을 다시 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
LCMS(LC-1); RT=1.44, m/z578[M+H]+
중간체 C-1-2: (32S,34S)-17-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-9-옥사-2,5-디아자-1(2,8)-퀴녹살리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온
tert-부틸(32S,34S)-4-옥소-17-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-9-옥사-2,5-디아자-1(2,8)-퀴녹살리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-31-카르복실레이트(중간체 C-1-1; 313 mg, 0.54 mmol, 조정제물)를 디클로로메탄(1 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.25 mL)을 가하여, 실온에서 14시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합액을 직접 SCX로 조정제(粗精製)했다. 그 후, 자동 아민 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-90:10)를 이용하여 정제하여, (32S,34S)-17-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-9-옥사-2,5-디아자-1(2,8)-퀴녹살리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온(29.9 mg, 2단계 수율 63%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.02, m/z478[M+H]+
실시예 a-01-07(최종체 C-1-3): (32S,34S)-31-메틸-17-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-9-옥사-2,5-디아자-1(2,8)-퀴녹살리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온
(32S,34S)-17-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-9-옥사-2,5-디아자-1(2,8)-퀴녹살리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온(중간체 C-1-2; 29.9 mg, 0.063 mmol)을 디클로로메탄(0.32 mL), 메탄올(0.32 mL) 혼합 용매에 용해하고, 37% 포름알데히드 수용액(0.014 mL, 0.19 mmol), 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(20 mg, 0.094 mmol)를 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합액을 직접 SCX로 조정제하고, 이어서 역상 액체 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (32S,34S)-31-메틸-17-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-9-옥사-2,5-디아자-1(2,8)-퀴녹살리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온(4.8 mg, 수율 15%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.07, m/z492[M+H]+
1H-NMR(CD3OD): δ(ppm) 9.05(2H,s), 8.20(1H,s), 7.66(1H,d,J=8.4Hz), 7.41(1H,d,J=8.4Hz), 4.78-4.65(3H,m), 4.20-4.10(1H,m), 3.88-3.74(3H,m), 3.62(2H,t,J=6.8Hz), 3.57-3.48(1H,m), 3.36-3.33(2H,m), 2.93-2.73(2H,m), 2.57(4H,s), 2.26(1H,d,J=7.8Hz), 2.01-1.93(1H,m), 1.90-1.61(5H,m), 0.98(3H,t,J=7.8Hz).
같은 식의 방법으로 아래 표에 있어서의 화합물을 합성했다. 이하의 표에서 "참조 방법(Reference Methods)"은 그의 제조 방법을 참조해야 할 실시예를 나타낸다.
[표 2-1]
[표 2-2]
[표 2-3]
[표 2-4]
[표 2-5]
[표 2-6]
[표 2-7]
중간체 D-1-2 :퀴놀린-6-일아세테이트
퀴놀린-6-올(중간체 D-1-1; 20.0 g, 138 mmol)을 디클로로메탄(222 mL)에 용해하고, 빙냉 하에서 피리딘(13.3 mL, 165 mmol), 염화아세틸(11.7 mL, 164 mmol)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 포화 중조수(300 mL)를 가하여 실온에서 45분간 발포가 수습될 때까지 교반했다. 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물(26.1 g)을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
LCMS(LC-1); RT=1.05, m/z188[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.91(1H,dd,J=4.2,1.7Hz), 8.13(2H,d,J=1.7Hz), 7.57(1H,d,J=2.6Hz), 7.47(1H,dd,J=8.3,2.6Hz), 7.42(1H,dd,J=8.3,4.2Hz), 2.37(3H,s).
중간체 D-1-3: 3-브로모퀴놀린-6-일아세테이트
퀴놀린-6-일아세테이트(중간체 D-1-2; 26.1 g, 상기 조생성물)를 사염화탄소(500 mL)에 용해하고, 빙냉 하에서 피리딘(28 mL, 343 mmol), 브롬(50 g, 313 mmol)을 각각 적하 깔대기로 첨가했다. 그 후, 90℃에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 디클로로메탄(300 mL), 포화 중조수(250 mL)을 가하여, 실온에서 15분간 교반했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 조생성물을 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-90:10)를 이용하여 정제하여, 3-브로모퀴놀린-6-일아세테이트(25.9 g, 수율 71%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.46, m/z266[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.89(1H,d,J=2.1Hz), 8.28(1H,d,J=2.1Hz), 8.10(1H,d,J=8.9Hz), 7.52-7.45(2H,m), 2.37(3H,s).
중간체 D-1-4: 3-브로모퀴놀린-6-올
3-브로모퀴놀린-6-일아세테이트(중간체 D-1-3; 25.9 g, 97.6 mmol)를 메탄올(130 mL)에 용해하고, 물(78 mL), 탄산칼륨(27.0 g, 195 mmol)을 가하여, 실온에서 1시간반 교반했다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 유거(留去)했다. 조생성물을 물(20 mL)로 3회 세정한 후, 40℃에서 4시간 감압 건조시켜, 3-브로모퀴놀린-6-올(21.0 g, 수율 96%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.19, m/z224[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.75(1H,d,J=2.2Hz), 8.16(1H,d,J=2.2Hz), 7.99(1H,d,J=9.3Hz), 7.32(1H,dd,J=9.3, 2.6Hz), 7.03(1H,d,J=2.6Hz), 5.24(1H,brs).
중간체 D-1-5: 3-브로모-5-요오도퀴놀린-6-올
3-브로모퀴놀린-6-올(중간체 D-1-4; 21.0 g, 93.8 mmol)을 2M 수산화나트륨 수용액(204 mL)에 현탁시키고, 요오드(28.6 g, 112 mmol)를 20% 요오드화칼륨 수용액(요오드화칼륨 54 g/물 270 mL)에 용해시킨 용액을 45분간 걸쳐 적하하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 아세트산(27 mL)을 가하여 실온에서 1시간 교반한 후, 여과했다. 조생성물을 물(100 mL)로 3회 세정하고, 40℃에서 12시간 감압 건조하여, 3-브로모-5-요오도퀴놀린-6-올(33.6 g)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.54, m/z349[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.73(1H,d,J=2.1Hz), 8.42(1H,dd,J=2.1,0.6Hz), 7.98(1H,d,J=9.2Hz), 7.49(1H,d,J=9.2Hz), 5.98(1H,brs).
중간체 D-1-6: 6-(벤질옥시)-3-브로모-5-요오도퀴놀린
3-브로모-5-요오도퀴놀린-6-올(중간체 D-1-5; 33.6 g, 93.8 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(313 mL)에 용해하고, 탄산세슘(36.6 g, 112 mmol), 벤질브로미드(12.3 mL, 103 mmol)를 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 물(300 mL)을 가하여, 실온에서 45분간 교반한 후, 여과했다. 조생성물을 감압 건조하여, 6-(벤질옥시)-3-브로모-5-요오도퀴놀린(39.9 g, 수율 96%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=2.32, m/z440[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.73(1H,d,J=2.1Hz), 8.64(1H,d,J=2.1Hz), 8.02(1H,d,J=9.2Hz), 7.53(2H,d,J=7.6Hz), 7.47-7.39(3H,m), 7.38-7.31(1H,m), 5.35(2H,s).
중간체 D-1-7: (6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)보론산
6-(벤질옥시)-3-브로모-5-요오도퀴놀린(중간체 D-1-6; 17.6 g, 40.0 mmol)을 테트라히드로푸란(400 mL)에 용해하여, 붕산트리메틸(9.8 mL, 87.9 mmol)을 실온에서 가했다. 반응 용액을 -78℃로 냉각하여, 이소프로필마그네슘클로리드 2M-테트라히드로푸란 용액(50 mL, 100 mmol)을 15분 걸쳐 적하했다. 그 후, 실온까지 승온하면서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 아세트산(200 mL), 물(200 mL)을 가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 이어서, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물(11.7 g)을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
LCMS(LC-1); RT=1.45, m/z358[M+H]+
중간체 D-1-8: 6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-올
(6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)보론산(중간체 D-1-7; 11.5 g, 상기 조생성물)을 아세톤(400 mL)에 용해하고, 물(200 mL), 옥손(40.2 g, 65.6 mmol)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 포화 티오황산나트륨 수용액(200 mL)을 가하여, 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물(10.6 g)을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
LCMS(LC-1); RT=1.69, m/z330[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.76(1H,d,J=2.2Hz), 8.65-8.60(1H,m), 7.63(1H,d,J=9.3Hz), 7.50(1H,d,J=9.3Hz), 7.48-7.35(5H,m), 6.09(1H,s), 5.25(2H,s).
중간체 D-2-2: 1-(tert-부틸)2-메틸(2S,4S)-4-((6-(벤질옥시)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)퀴놀린-3-일)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트
6-(벤질옥시)-3-브로모-5-((트리이소프로필실릴)옥시)퀴놀린(중간체 D-2-1; 3.60 g, 7.41 mmol), 1-(tert-부틸)2-메틸(2S,4S)-4-아미노피페리딘-1,2-디카르복실레이트(중간체 B-1-6; 3.20 g, 12.4 mmol)를 톨루엔(22 mL)에 용해하고, [(2-디-tert-부틸포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)메탄술폰산(320 mg, 0.37 mmol), 포스파젠 염기 P2-Et(5 mL, 15 mmol)를 가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 직접 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-80:20)를 이용하여 정제하여, 1-(tert-부틸)2-메틸(2S,4S)-4-((6-(벤질옥시)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)퀴놀린-3-일)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(2.10 g, 수율 43%)를 얻었다.
LCMS(LC-6); RT=2.10, m/z664[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.24(1H,d,J=2.8Hz), 7.52-7.28(9H,m), 7.15(1H,d,J=9.2Hz), 5.25-5.08(0.5H,m), 4.93(0.5H,brs), 4.18(0.5H,d,J=14.2Hz), 4.05(0.5H,d,J=14.2Hz), 3.80-3.71(3H,m), 3.47-3.30(1H,m), 3.22-2.95(1H,m), 2.58(1H,brs), 2.41-2.16(1H,m), 2.15-1.89(1H,m), 1.80-1.61(1H,m), 1.53-1.42(9H,m), 1.36-1.17(4H,m), 1.03(18H,d,J=7.3Hz).
중간체 D-2-3: (2S,4S)-4-((6-(벤질옥시)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)퀴놀린-3-일)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산
1-(tert-부틸)2-메틸(2S,4S)-4-((6-(벤질옥시)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)퀴놀린-3-일)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(중간체 D-2-2; 2.10 g, 3.16 mmol)를 메탄올(210 mL)에 용해하고, 1M-수산화나트륨 수용액(32 mL)을 가하여, 40℃에서 15시간 교반했다. 반응 종료 후, 1M-염산 수용액(33 mL)을 가하여, 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 얻어진 조생성물(2.15 g)을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
LCMS(LC-1); RT=1.95, m/z650[M+H]+
중간체 D-2-4: tert-부틸(2S,4S)-4-((6-(벤질옥시)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)퀴놀린-3-일)아미노)-2-((2-플루오로-3-히드록시프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
(2S,4S)-4-((6-(벤질옥시)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)퀴놀린-3-일)아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(중간체 D-2-3; 2.15 g, 3.16 mmol), 3-아미노-2-플루오로프로판-1-올(348 mg, 3.79 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(16 mL)에 용해하고, N-메틸모르폴린(0.87 mL, 7.90 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(2.45 g, 12.6 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(1.01 g, 6.96 mmol)을 가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 종료 후, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 조생성물을 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸:메탄올=100:0-98:2)를 이용하여 정제하여, tert-부틸(2S,4S)-4-((6-(벤질옥시)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)퀴놀린-3-일)아미노)-2-((2-플루오로-3-히드록시프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(886 mg, 수율 39%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=2.35, m/z725[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.27-8.23(1H,m), 7.54-7.46(1H,m), 7.44-7.28(6H,m), 7.14(1H,d,J=9.2Hz), 5.16(2H,s), 4.98(1H,brs), 4.77-4.44(1H,m), 4.12(1H,q.J=7.2Hz), 3.71(5H,m), 3.28-3.10(1H,m), 2.96(1H,brs), 2.75-2.49(1H,m), 2.29(1H,d,J=10.8Hz), 2.05(1H,s), 1.54-1.47(1H,m), 1.35-1.17(9H,m), 1.35-1.17(5H,m), 1.03(18H,d,J=7.3Hz).
중간체 D-2-5: tert-부틸(2S,4S)-4-((6-(벤질옥시)-5-히드록시퀴놀린-3-일)아미노)-2-((2-플루오로-3-히드록시프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(2S,4S)-4-((6-(벤질옥시)-5-((트리이소프로필실릴)옥시)퀴놀린-3-일)아미노)-2-((2-플루오로-3-히드록시프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 D-2-4; 886 mg, 1.22 mmol)를 테트라히드로푸란(6.1 mL)에 용해하고, 테트라부틸암모늄플루오리드 1M-테트라히드로푸란 용액(2.44 mL, 2.44 mmol)을 가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 직접 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-80:20)를 이용하여 정제함으로써 tert-부틸(2S,4S)-4-((6-(벤질옥시)-5-히드록시퀴놀린-3-일)아미노)-2-((2-플루오로-3-히드록시프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(660 mg, 수율 95%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.46, m/z569[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.29(1H,d,J=2.8Hz), 7.55-7.28(6H,m), 7.22-7.12(2H,m), 6.92-6.37(1H,m), 6.03(1H,brs), 4.99(1H,brs), 4.73(0.5H,brs), 4.61(0.5H,brs), 4.46-4.06(2H,m), 3.93-3.70(3H,m), 3.66(2H,brs), 3.10-2.95(2H,m), 2.93-2.57(2H,m), 2.10(2H,d,J=11.8Hz), 1.53-1.48(9H,m), 1.47-1.22(2H,m).
중간체 D-2-6: tert-부틸(32S,34S)-16-(벤질옥시)-7-플루오로-4-옥소-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-31-카르복실레이트
tert-부틸(2S,4S)-4-((6-(벤질옥시)-5-히드록시퀴놀린-3-일)아미노)-2-((2-플루오로-3-히드록시프로필)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 D-2-5; 660 mg, 1.161 mmol)를 톨루엔(240 mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(773 mg, 2.90 mmol), 아조디카르복실산디-tert-부틸 20% 톨루엔 용액(4.16 mL, 3.48 mmol)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-90:10)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(32S,34S)-16-(벤질옥시)-7-플루오로-4-옥소-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-31-카르복실레이트(431 mg, 수율 67%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.62, m/z551[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.29(1H,d,J=2.8Hz), 7.72-7.62(1H,m), 7.53-7.28(5H,m), 7.21(1H,d,J=9.4Hz), 5.91(1H,d,J=7.2Hz), 5.31(1H,d,J=12.0Hz), 5.22(1H,d,J=12.0Hz), 4.96(0.5H,brs), 4.91(0.5H,brs), 4.81(0.5H,brs), 4.61(1H,dd,J=8.9,3.5), 4.48-4.32(1.5H,m), 4.07-3.99(1H,m), 3.78-3.71(2H,m), 3.68-3.57(1H,m), 3.56-3.37(2H,m), 2.72(1H,d,J=11.6Hz), 1.99-1.92(1H,m), 1.85(2H,td,J=6.8,3.2Hz), 1.73-1.59(1H,m), 1.53-1.39(9H,m).
중간체 D-3-1: tert-부틸(32S,34S)-7-플루오로-16-히드록시-4-옥소-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나펜-31-카르복실레이트
tert-부틸(32S,34S)-16-(벤질옥시)-7-플루오로-4-옥소-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-31-카르복실레이트(중간체 D-2-6; 325 mg, 0.59 mmol)를 메탄올(3 mL), 테트라히드로푸란(3 mL) 혼합 용매에 용해하고, 수산화팔라듐(65 mg, 20 wt%)을 가하여, 수소 분위기 하에 실온에서 18시간 교반했다. 반응계 안을 질소 분위기로 치환한 후, 셀라이트 여과했다. 여과액을 감압 농축하여, tert-부틸(32S,34S)-7-플루오로-16-히드록시-4-옥소-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나펜-31-카르복실레이트를 조생성물로서 (330 mg, 수율 92%) 얻었다. 조생성물은 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
LCMS(LC-1); RT=1.13, m/z461[M+H]+
중간체 D-3-2: tert-부틸(32S,34S)-7-플루오로-4-옥소-16-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나펜-31-카르복실레이트
tert-부틸(32S,34S)-7-플루오로-16-히드록시-4-옥소-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나펜-31-카르복실레이트(중간체 D-3-1; 330 mg, 0.72 mmol)를 1,4-디옥산(7.2 mL)에 용해하고, N,N-디메틸포름아미드(6 방울), N,N-디이소프로필에틸아민(0.748 mL, 4.30 mmol), N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드)(824 mg, 2.30 mmol)를 가하여, 실온에서 7시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 직접 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-90:10)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(32S,34S)-7-플루오로-4-옥소-16-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나펜-31-카르복실레이트(420 mg, 99%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.65, m/z593[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 8.55(1H,d,J=2.6Hz), 8.18(1H,d,J=7.0Hz), 7.75(1H,d,J=9.2Hz), 7.23(1H,d,J=7.9Hz), 7.05(1H,s), 6.93-6.87(1H,m), 5.14(0.5H,brs), 5.08-4.93(0.5H,m), 4.71(0.5H,d,J=2.4Hz), 4.65-4.52(0.5H,m), 4.46-4.22(2H,m), 4.11(1H,brs), 3.98(1H,d,J=9.0Hz), 3.65-3.48(3H,m), 3.29-3.11(2H,m), 1.99-1.87(1H,m), 1.59(1H,d,J=13.4Hz), 1.42-1.23(9H,m).
중간체 D-3-3: tert-부틸-(32S,34S)-7-플루오로-4-옥소-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-31-카르복실레이트
tert-부틸(32S,34S)-7-플루오로-4-옥소-16-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나펜-31-카르복실레이트(중간체 D-3-2; 420 mg, 0.71 mmol), 2-(프로폭시메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘(1.30 g, 31 wt%, 1.77 mmol)을 1,4-디옥산(2.8 mL), 물(0.28 mL) 혼합 용매에 용해하고, 탄산세슘(705 mg, 2.12 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로리드디클로로메탄 부가물(117 mg, 0.14 mmol)을 가하여, 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 여과액을 감압 농축한 후, 조생성물을 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-90:10)를 이용하여 정제하여, tert-부틸-(32S,34S)-7-플루오로-4-옥소-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-31-카르복실레이트(180 mg, 수율 43%)를 조정제물로서 얻었다. 조정제물은 다시 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
LCMS(LC-1); RT=1.44, m/z595[M+H]+
중간체 D-3-4: (32S,34S)-7-플루오로-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온
tert-부틸-(32S,34S)-7-플루오로-4-옥소-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-31-카르복실레이트(중간체 D-3-3; 180 mg, 0.30 mmol)를 디클로로메탄(3.0 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.75 mL)을 가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 얻어진 반응 혼합액을 직접 SCX로 조정제하여, (32S,34S)-7-플루오로-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온(148 mg, 수율 98%)을 얻었다. 조정제물은 다시 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
LCMS(LC-1); RT=1.01, m/z495[M+H]+
실시예 a-02-02(최종체 D-3-5): (32S,34S)-7-플루오로-31-메틸-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온
(32S,34S)-7-플루오로-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온(중간체 D-3-4; 148 mg, 0.30 mmol)을 디클로로메탄(1.5 mL), 메탄올(1.5 mL) 혼합 용매에 용해하고, 37% 포름알데히드 수용액(0.068 mL, 0.91 mmol), 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(96 mg, 0.45 mmol)를 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합액을 직접 SCX로 조정제하고, 이어서 역상 액체 컬럼크로마토그래피로 정제하여, (32S,34S)-7-플루오로-31-메틸-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온(106 mg, 2단계 수율 69%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.11, m/z509[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 9.07(2H,s), 8.43(1H,d,J=2.7Hz), 7.87(1H,d,J=8.7Hz), 7.46-7.39(2H,m), 6.64(1H,brs), 5.20-4.87(1H,m), 4.83(2H,s), 4.23-4.10(1H,m), 3.97-3.78(3H,m), 3.74-3.62(3H,m), 3.30-3.20(2H,m), 2.84-2.76(1H,m), 2.41(3H,s), 2.34(1H,brs), 2.21(1H,d,J=13.1Hz), 2.03(1H,d,J=9.2Hz), 1.80-1.63(4H,m), 0.99(3H,t,J=7.4Hz).
중간체 E-1-1: 6-(벤질옥시)-3-브로모-5-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로폭시)퀴놀린
6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-올(중간체 D-1-8; 3.00 g, 9.1 mmol)을 톨루엔(91 mL)에 용해하고, 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-1-올(4.2 g, 18.2 mmol), 트리페닐포스핀(4.80 g, 18.2 mmol), 아조디카르복실산-tert-부틸(18.2 mmol)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 감압 제거한 후, 조생성물을 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=100:0-70:30)를 이용하여 조정제하여, 6-(벤질옥시)-3-브로모-5-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로폭시)퀴놀린(6.49 g)을 조정제물로서 얻었다. 조정제물은 다시 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
LCMS(LC-6); RT=2.71, m/z626[M+H]+
중간체 E-1-2: 3-((6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)옥시)프로판-1-올
6-(벤질옥시)-3-브로모-5-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로폭시)퀴놀린(중간체 E-1-1; 6.49 g, 10.36 mmol)을 테트라히드로푸란(80 mL)에 용해하고, 테트라부틸암모늄플루오리드(30 mL, 1M-THF 용액)를 가하여, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 조생성물을 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=100:0-50:50)를 이용하여 정제하여, 3-((6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)옥시)프로판-1-올(4.72 g)을 조정제물로서 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.66, m/z388[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.77(1H,d,J=2.2Hz), 8.58(1H,dd,J=2.2,0.7Hz), 7.93-7.75(1H,m), 7.55-7.29(6H,m), 5.27(2H,s), 4.28(2H,t,J=5.8Hz), 3.90(2H,q,J=5.8Hz), 3.70(1H,brs), 2.11-2.02(2H,m).
중간체 E-1-3: 2-(3-((6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)옥시)프로필)1-(tert-부틸)(2S,4S)-4-아지드피페리딘-1,2-디카르복실레이트
3-((6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)옥시)프로판-1-올(중간체 E-1-2; 4.02 g, 10.3 mmol), (2S,4S)-4-아지드-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(4.81 g, 17.8 mmol)을 디클로로메탄(100 mL)에 용해하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(4.06 g, 21.1 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘(2.70 g, 22.1 mmol)을 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 물과 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 조생성물을 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=90:10-0:100)를 이용하여 정제하여, 2-(3-((6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)옥시)프로필)1-(tert-부틸)(2S,4S)-4-아지드피페리딘-1,2-디카르복실레이트(5.69 g)를 조정제물로서 얻었다. 조정제물은 다시 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
LCMS(LC-1); RT=2.36, m/z640[M+H]+
중간체 E-1-4: 2-(3-((6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)옥시)프로필)1-(tert-부틸)(2S,4S)-4-아미노피페리딘-1,2-디카르복실레이트
2-(3-((6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)옥시)프로필)1-(tert-부틸)(2S,4S)-4-아지드피페리딘-1,2-디카르복실레이트(중간체 E-1-3; 5.69 g, 8.88 mmol)를 테트라히드로푸란(100 mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(5.0 g, 19.0 mmol), 물(5.0 mL)을 가하여, 70℃에서 15시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 감압 제거하고, 조생성물을 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=90:10-0:100)를 이용하여 정제하여, 2-(3-((6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)옥시)프로필)1-(tert-부틸)(2S,4S)-4-아미노피페리딘-1,2-디카르복실레이트(5.78 g)를 조정제물로서 얻었다. 조정제물은 다시 정제하지 않고서 다음 반응에 이용했다.
LCMS(LC-1); RT=1.70, m/z614[M+H]+
중간체 E-1-5: tert-부틸(32S,34S)-16-(벤질옥시)-4-옥소-5,9-디옥사-2-아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-31-카르복실레이트
2-(3-((6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)옥시)프로필)1-(tert-부틸)(2S,4S)-4-아미노피페리딘-1,2-디카르복실레이트(중간체 E-1-4; 5.46 g, 8.89 mmol)를 1,4-디옥산(90 mL)에 용해하고, 탄산세슘(9.00 g, 27.6 mmol), [(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)메탄술포네이트(1.10 g, 1.38 mmol)를 가하여, 120℃에서 3일간 교반했다. 반응 후, 반응 혼합물을 셀라이트 여과하여, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 조생성물을 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=90:10-0:100)를 이용하여 정제하여, tert-부틸(32S,34S)-16-(벤질옥시)-4-옥소-5,9-디옥사-2-아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-31-카르복실레이트(360 mg, 수율 7%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.98, m/z534[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.76(1H,d,J=2.3Hz), 8.58-8.53(1H,m), 7.79(1H,d,J=9.3Hz), 7.53-7.30(6H,m), 5.28-5.21(0.5H,m), 4.97(0.5H,d,J=5.3Hz), 4.46-4.34(2H,m), 4.25(2H,t,J=6.2Hz), 4.15-4.01(0.5H,m), 3.95(0.5H,d,J=12.5Hz), 3.06-2.84(1H,m), 2.66(1H,dt,J=11.4,3.7Hz), 2.31(1H,t,J=10.0Hz), 2.23-2.12(2H,m), 1.80-1.63(1H,m), 1.50-1.37(13H,m), 1.33-1.15(1H,m).
중간체 F-1-1: tert-부틸(3-((6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)옥시)프로필)카르바메이트
6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-올(중간체 D-1-8; 1.0 g, 3.03 mmol)을 톨루엔(15 mL)에 용해하고, tert-부틸(3-히드록시프로필)카르바메이트(1.59 g, 9.09 mmol), 트리페닐포스핀(1.99 g, 7.57 mmol)을 가하고, 마지막으로 20% 디-tert-부틸아조디카르복실레이트의 톨루엔 용액(10 mL, 9.09 mmol)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 용액의 용매를 유거하고, 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(3-((6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)옥시)프로필)카르바메이트(3.11 g, 수율 99%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=2.11, m/z487[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.76(1H,d,J=2.0Hz), 8.56(1H,d,J=2.0Hz), 7.80(1H,d,J=9.0Hz), 7.53(1H,s), 7.40(5H,s), 5.29(2H,s), 5.11-4.84(2H,m), 4.26-4.17(2H,m), 3.44-3.32(2H,m), 2.04-1.97(2H,m), 1.44(9H,s).
중간체 F-1-2: tert-부틸(3-((6-(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)퀴놀린-5-일)옥시)프로필)카르바메이트
tert-부틸(3-((6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)옥시)프로필)카르바메이트(중간체 F-1-1; 1.0 g, 3.03 mmol)를 1,4-디옥산(15 mL)에 용해하고, 비스(피나콜레이트)디보론(451 mg, 1.79 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(175 mg, 0.24 mmol), 아세트산칼륨(237 mg, 2.38 mmol)을 가하여, 100℃에서 14시간 교반했다. 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 석출된 고체를 여과에 의해 제거한 후, 용매를 유거하여, tert-부틸(3-((6-(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)퀴놀린-5-일)옥시)프로필)카르바메이트를 조생성물로서 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=2.14, m/z534[M+H]+
중간체 F-1-3: tert-부틸(3-((6-(벤질옥시)-3-히드록시퀴놀린-5-일)옥시)프로필)카르바메이트
tert-부틸(3-((6-(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)퀴놀린-5-일)옥시)프로필)카르바메이트(중간체 F-1-2; 636 mg, 1.19 mmol)를 테트라히드로푸란(13 mL)에 용해하고, 빙냉 하에 1M-수산화나트륨 수용액(520 μL), 20% 과산화수소수(520 μL)를 가하여, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합액에 포화 티오황산나트륨 수용액 및 1M-염산을 가하고, 클로로포름으로 추출, 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매 유거하고, 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=50:50)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(3-((6-(벤질옥시)-3-히드록시퀴놀린-5-일)옥시)프로필)카르바메이트(678 mg, 수율 99%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.68, m/z425[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.65-8.48(1H,m), 8.37-8.10(1H,m), 8.04-7.86(1H,m), 7.85-7.69(1H,m), 7.52-7.43(2H,m), 7.43-7.27(4H,m), 5.25(2H,s), 4.18-4.13(2H,m), 3.61-3.50(2H,m), 1.96-1.86(2H,m), 1.26(2H,s), 1.24(9H,s).
중간체 F-1-4: 5-(3-아미노프로폭시)-6-(벤질옥시)퀴놀린-3-올
tert-부틸(3-((6-(벤질옥시)-3-히드록시퀴놀린-5-일)옥시)프로필)카르바메이트(중간체 F-1-3; 678 mg, 1.60 mmol)를 디클로로메탄(17 mL)에 용해하고, 실온에서 트리플루오로아세트산(4.0 mL)을 가하여, 20분간 교반했다. 반응 혼합액을 농축하고, SCX 카트리지로 처리함으로써, 5-(3-아미노프로폭시)-6-(벤질옥시)퀴놀린-3-올(312 mg, 수율 60%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=0.96, m/z325[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.64(1H,d,J=2.5Hz), 7.83-7.76(1H,m), 7.76-7.72(1H,m), 7.49-7.44(2H,m), 7.43-7.28(4H,m), 5.25-5.20(2H,m), 4.25-4.17(2H,m), 3.09-2.99(2H,m), 2.03-1.90(2H,m).
중간체 F-1-5: tert-부틸(2S,4R)-2-((3-((6-(벤질옥시)-3-히드록시퀴놀린-5-일)옥시)프로필)카르바모일)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
5-(3-아미노프로폭시)-6-(벤질옥시)퀴놀린-3-올(중간체 F-1-4; 312 mg, 0.81 mmol)을 디클로로메탄(4.0 mL)에 용해하고, N-메틸모르폴린(222 μL, 2.01 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(627 mg, 3.22 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(239 mg, 1.77 mmol), (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피페리딘-2-카르복실산(376 mg, 1.45 mmol)을 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합액에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 용매를 유거하고, 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=9:1)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(2S,4R)-2-((3-((6-(벤질옥시)-3-히드록시퀴놀린-5-일)옥시)프로필)카르바모일)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(122 mg, 수율 27%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.43, m/z552[M+H]+
중간체 F-1-6: tert-부틸(32S,34S)-16-(벤질옥시)-4-옥시-2,9-디옥사-5-아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디네시클로노나판-31-카르복실레이트
tert-부틸(2S,4R)-2-((3-((6-(벤질옥시)-3-히드록시퀴놀린-5-일)옥시)프로필)카르바모일)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 F-1-5; 122 mg, 0.22 mmol)를 톨루엔(20 mL)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(149 mg, 0.54 mmol), 20% 디-tert-부틸아조디카르복실레이트톨루엔 용액(780 μL, 0.65 mmol)을 가하여, 1시간30분 교반했다. 반응 혼합 용액을 농축하고, 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=90:10)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(32S,34S)-16-(벤질옥시)-4-옥시-2,9-디옥사-5-아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디네시클로노나판-31-카르복실레이트(84 mg, 72%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.60, m/z534[M+H]+
중간체 F-2-1: tert-부틸(32S,34S)-16-히드록시-4-옥시-2,9-디옥사-5-아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디네시클로노나판-31-카르복실레이트
tert-부틸(32S,34S)-16-(벤질옥시)-4-옥시-2,9-디옥사-5-아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디네시클로노나판-31-카르복실레이트(중간체 F-1-6; 84 mg, 0.15 mmol)를 메탄올(0.8 mL) 및 테트라히드로푸란(0.8 mL)에 용해하고, 질소 분위기 하에 수산화팔라듐(16.6 mg)을 가하고, 수소 가스로 수치환하여, 실온에서 14시간 격하게 교반했다. 반응 혼합액의 불용물을 여과로 제거한 후, 용매를 유거하고, 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=90:10)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(32S,34S)-16-히드록시-4-옥시-2,9-디옥사-5-아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디네시클로노나판-31-카르복실레이트(31.2 mg, 수율 46%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.12, m/z444[M+H]+
중간체 F-2-2: tert-부틸(32S,34S)-16-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-4-옥시-2,9-디옥사-5-아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디네시클로노나판-31-카르복실레이트
tert-부틸(32S,34S)-16-히드록시-4-옥시-2,9-디옥사-5-아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디네시클로노나판-31-카르복실레이트(중간체 F-2-1; 31.2 mg, 70 μmol)를 1,4-디옥산(700 μL)에 용해하고, N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아닐린(85 mg, 0.22 mmol), 디이소프로필에틸아민(73 μL, 0.42 mmol), 디메틸포름아미드(2 방울)를 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합액을 농축하고, 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=90:10)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(32S,34S)-16-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-4-옥시-2,9-디옥사-5-아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디네시클로노나판-31-카르복실레이트(44.3 mg, 수율 99%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.68, m/z576[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.80(1H,d,J=2.5Hz), 8.01(1H,s), 7.93(1H,d,J=9.5Hz), 7.84-7.79(1H,m), 7.53-7.47(1H,m), 7.43-7.34(2H,m), 7.30(3H,s), 5.76-5.59(1H,m), 4.74-4.64(1H,m), 4.42-4.22(3H,m), 4.16-3.86(4H,m), 3.43-3.26(1H,m), 2.50-2.40(1H,m), 2.34-2.27(1H,m), 2.21-2.13(1H,m), 1.90-1.75(4H,m), 1.46(9H,s).
중간체 F-2-3: tert-부틸(32S,34S)-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-4-옥시-2,9-디옥사-5-아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디네시클로노나판-31-카르복실레이트
tert-부틸(32S,34S)-16-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-4-옥시-2,9-디옥사-5-아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디네시클로노나판-31-카르복실레이트(중간체 F-2-2; 44 mg, 76 μmol)를 1,4-디옥산(600 μL), 물(60 μL)에 용해하고, (2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)보론산(175 mg, 0.19 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(13 mg, 15 μmol), 탄산세슘(78 mg, 0.23 mmol)을 가하여, 100℃에서 3시간 마이크로파 조사했다. 반응 혼합 용액의 불용물을 셀라이트 여과로 제거한 후, 용매를 유거하고, 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=90:10)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(32S,34S)-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-4-옥시-2,9-디옥사-5-아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디네시클로노나판-31-카르복실레이트(22.8 mg, 수율 52%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.42, m/z578[M+H]+
중간체 F-2-4: (32S,34S)-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-2,9-디옥사-5-아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온
tert-부틸(32S,34S)-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-4-옥시-2,9-디옥사-5-아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디네시클로노나판-31-카르복실레이트(중간체 F-2-3; 22.8 mg, 39 μmol)를 디클로로메탄(400 μL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(100 μL)을 가하여, 실온에서 20분간 교반했다. 반응 혼합액을 SCX로 처리함으로써 (32S,34S)-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-2,9-디옥사-5-아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온(13.4 mg, 수율 99%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=0.98, m/z478[M+H]+
실시예 a-02-25(최종체 F-2-5): (32S,34S)-31-메틸-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-2,9-디옥사-5-아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온
(32S,34S)-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-2,9-디옥사-5-아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온(중간체 F-2-4; 13.4 mg, 39 μmol)을 디클로로메탄(200 μL), 메탄올(200 μL)에 용해하고, 37% 포름알데히드 수용액(8.7 μL, 0.12 mmol), 트리아세톡시보로하이드라이드(12.5 mg, 59 μmol)를 가하여, 실온에서 10분간 교반했다. 반응 혼합액을 SCX로 처리한 후, 분취(Preparative) 박층 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:2M-암모니아메탄올 용액=97:3)를 이용하여 정제함으로써 (32S,34S)-31-메틸-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-2,9-디옥사-5-아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온(6.2 mg, 수율 32%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.00, m/z492[M+H]+
1H-NMR(CD3OD): δ(ppm) 9.19(2H,s), 8.82(1H,d,J=2.5Hz), 7.97(1H,d,J=9.0Hz), 7.90-7.84(2H,m), 4.78(2H,s), 4.41(1H,dd,J=2.5,2.5Hz), 4.30-4.22(1H,m), 4.17-4.04(1H,m), 3.86-3.69(1H,m), 3.69-3.55(4H,m), 3.40(1H,d,J=6.8Hz), 3.29-3.11(1H,m), 2.59(3H,s), 2.35-2.25(1H,m), 2.19-2.04(3H,m), 1.98-1.84(1H,m), 1.81-1.75(1H,m), 1.75-1.67(2H,m), 1.17(1H,t,J=7.5Hz), 0.98(3H,t,J=7.5Hz).
중간체 G-1-3': (2S,4S)-4-아지드-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산
문헌(Eur. J. Org. Chem., 2004, 2928-2935)에 따라서 조제한 1-(tert-부틸)2-메틸(2S,4S)-4-아지드피페리딘-1,2-디카르복실레이트(5.3 g, 19 mmol)를 메탄올(220 mL)에 용해하고, 1M-수산화나트륨 수용액(190 mL)을 가하여, 40도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합액에 1M-염산을 가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 유거하여, (2S,4S)-4-아지드-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산을 포함하는 조반응(粗反應) 혼합물을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=0.89, m/z269[M-H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 5.07(1H,brs), 4.92(1H,brs), 4.24-3.97(1H,m), 3.49-3.36(1H,m), 3.18-2.92(1H,m), 2.58-2.41(1H,m), 2.01-1.88(1H,m), 1.54-1.41(9H,s).
중간체 G-1-1: 2-(4-((1s,5s)-9-보라비시클로[3.3.1]노난-9-일)부틸)이소인돌린-1,3-디온
2-(부타-3-엔-1-일)이소인돌린-1,3-디온(2 g, 10 mmol)을 0.5M-9-보라비시클로[3.3.1]노난테트라히드로푸란 용액(20 mL)에 빙냉 하에 용해하여, 같은 온도에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합액의 용매를 유거하여, 2-(4-((1s,5s)-9-보라비시클로[3.3.1]노난-9-일)부틸)이소인돌린-1,3-디온을 포함하는 조반응 혼합물을 얻었다.
중간체 G-1-2: 2-(4-(6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)부틸)이소인돌린-1,3-디온
6-(벤질옥시)-3-브로모-5-요오도퀴놀린(중간체 D-1-8; 1.8 g, 4.1 mmol)을 1,4-디옥산(8.2 mL), 물(820 μL)에 용해하고, 2-(4-((1s,5s)-9-보라비시클로[3.3.1]노난-9-일)부틸)이소인돌린-1,3-디온(중간체 G-1-1; 1.3 g, 4.1 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(600 mg, 820 μmol), 탄산칼륨(1.7 g, 12 mmol)을 가하여, 100℃에서 14시간 가열 교반했다. 반응 혼합 용액의 불용물을 셀라이트 여과로 제거한 후, 용매를 유거하고, 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=50:50)를 이용하여 정제함으로써 2-(4-(6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)부틸)이소인돌린-1,3-디온(340 mg, 수율 16%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=2.29, m/z440[M+H]+
중간체 G-1-3: 4-(6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)부탄-1-아민
2-(4-(6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)부틸)이소인돌린-1,3-디온(중간체 G-1-2; 553 mg, 1.07 mmol)을 에탄올(11 mL)에 용해하고, 히드라진수화물(105 μL, 2.15 mmol)을 가하여, 85도에서 9시간 가열 교반했다. 얻어진 조반응 혼합물을 농축하고, 불용물을 여과로 제거한 후, 또 용매를 유거하고, 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=50:50→클로로포름:메탄올90:10)를 이용하여 정제함으로써, 4-(6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)부탄-1-아민(264 mg, 수율 64%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.30, m/z385[M+H]+
중간체 G-1-4: tert-부틸(2S,4S)-4-아지드-2-((4-(6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)부틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
4-(6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)부탄-1-아민(중간체 G-1-3; 214 mg, 0.55 mmol)을 디메틸포름아미드(2.8 mL)에 용해하고, N-메틸모르폴린(150 μL, 1.39 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(638 mg, 3.33 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(223 mg, 1.66 mmol), (2S,4S)-4-아지드-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(중간체 G-1-3'; 150 mg, 0.55 mmol)을 가하여, 실온에서 14시간 교반했다. 반응 혼합액에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 용매를 유거하고, 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=90:10)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(2S,4R)-2-((3-((6-(벤질옥시)-3-히드록시퀴놀린-5-일)옥시)프로필)카르바모일)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(220 mg, 수율 62%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=2.23, m/z637[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.85-8.72(1H,m), 8.48-8.36(1H,m), 7.98-7.89(1H,m), 7.60-7.30(6H,m), 6.37-6.11(1H,m), 5.34-5.20(2H,m), 4.88-4.72(1H,m), 4.05-3.90(1H,m), 3.90-3.70(1H,m), 3.38-3.00(3H,m), 2.87-2.39(3H,m), 1.91-1.76(1H,m), 1.60(1H,m), 1.51-1.40(9H,m).
중간체 G-1-5: tert-부틸(2S,4S)-4-아미노-2-((4-(6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)부틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(2S,4R)-2-((3-((6-(벤질옥시)-3-히드록시퀴놀린-5-일)옥시)프로필)카르바모일)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 G-1-4; 190 mg, 298 μmol)를 테트라히드로푸란(1.2 mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(86 mg, 0.33 mmol)을 가하여, 50℃에서 5.5시간 가열 교반했다. 얻어진 조반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 유거하여, 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=95:5)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(2S,4S)-4-아미노-2-((4-(6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)부틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(134 mg, 수율 74%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.62, m/z611[M+H]+
중간체 G-1-6: tert-부틸(32S,34S)-16-(벤질옥시)-4-옥소-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리딘시클로노나판-31-카르복실레이트
tert-부틸(2S,4S)-4-아미노-2-((4-(6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)부틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 G-1-5; 27 mg, 44 μmol)를 톨루엔(1.5 mL)에 용해하고, [(2-디-tert-부틸포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)메탄술폰산(1.9 mg, 2.2 μmol), 포스파젠 염기 P2-Et(29 μL, 88 μmol)를 가하여, 실온에서 교반했다. 반응 혼합 용액을 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=90:10)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(32S,34S)-16-(벤질옥시)-4-옥소-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리딘시클로노나판-31-카르복실레이트(9 mg, 수율 39%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.72, m/z531[M+H]+
중간체 G-2-1: tert-부틸(32S,34S)-16-히드록시-4-옥소-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리딘시클로노나판-31-카르복실레이트
tert-부틸(32S,34S)-16-(벤질옥시)-4-옥소-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리딘시클로노나판-31-카르복실레이트(중간체 G-1-6; 100 mg, 0.19 mmol)를 메탄올(2.7 mL), 아세트산에틸(4 mL), 톨루엔(2.6 mL)에 용해하고, 질소 분위기 하에 수산화팔라듐(25 mg)을 가하고, 수소 가스로 수치환하여, 실온에서 14시간 격하게 교반했다. 반응 혼합액의 불용물을 여과로 제거한 후, 용매를 유거하여, tert-부틸(32S,34S)-16-히드록시-4-옥소-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리딘시클로노나판-31-카르복실레이트(70 mg, 수율 84%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.21, m/z441[M+H]+
중간체 G-2-2: tert-부틸(32S,34S)-16-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-4-옥소-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리딘시클로노나판-31-카르복실레이트
tert-부틸(32S,34S)-16-히드록시-4-옥소-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리딘시클로노나판-31-카르복실레이트(중간체 G-2-1; 70 mg, 159 μmol)를 1,4-디옥산(1.6 mL)에 용해하고, N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아닐린)(181 mg, 0.51 mmol), 디이소프로필에틸아민(170 μL, 0.95 mmol), 디메틸포름아미드(6 방울)를 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합액을 농축하고, 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=90:10)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(32S,34S)-16-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-4-옥소-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리딘시클로노나판-31-카르복실레이트(88 mg, 수율 97%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.76, m/z573[M+H]+
중간체 G-2-3: tert-부틸(32S,34S)-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리딘시클로노나판-31-카르복실레이트
tert-부틸(32S,34S)-16-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-4-옥소-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리딘시클로노나판-31-카르복실레이트(중간체 G-2-2; 44 mg, 76 μmol)를 1,4-디옥산(300 μL), 물(30 μL)에 용해하고, (2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)보론산(175 mg, 0.19 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(32 mg, 38 μmol), 탄산세슘(150 mg, 0.46 mmol)을 가하여, 100℃에서 3시간 마이크로파 조사했다. 반응 혼합 용액의 불용물을 셀라이트 여과로 제거한 후, 용매를 유거하여, 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=90:10)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(32S,34S)-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리딘시클로노나판-31-카르복실레이트(44 mg, 수율 99%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.46, m/z575[M+H]+
중간체 G-2-4: (32S,34S)-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온
tert-부틸(32S,34S)-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리딘시클로노나판-31-카르복실레이트(중간체 G-2-3; 22.8 mg, 39 μmol)를 디클로로메탄(400 μL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(100 μL)을 가하여, 실온에서 20분간 교반했다. 반응 혼합액을 SCX로 처리함으로써, (32S,34S)-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온(19 mg, 수율 46%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.01, m/z475[M+H]+
실시예 a-02-24(최종체 G-2-5): (32S,34S)-31-메틸-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온
(32S,34S)-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온(중간체 G-2-4; 19 mg, 39 μmol)을 디클로로메탄(290 μL), 메탄올(290 μL)에 용해하고, 37% 포름알데히드 수용액(10 μL, 0.26 mmol), 트리아세톡시보로하이드라이드(27.7 mg, 130 μmol)를 가하여, 실온에서 35분간 교반했다. 반응 혼합액을 SCX로 처리한 후, HPLC를 이용하여 정제함으로써 (32S,34S)-31-메틸-16-(2-(프로폭시메틸)피리미딘-5-일)-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온(17.2 mg, 수율 90%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.09, m/z489[M+H]+
1H-NMR(CD3OD): δ(ppm) 8.82(2H,s), 8.43(1H,d,J=2.5Hz), 7.82-7.74(1H,m,J=8.5Hz), 7.28-7.24(1H,m), 7.05(1H,d,J=2.5Hz), 4.79(2H,s), 3.88-3.77(2H,m), 3.68-3.55(4H,m), 3.12-3.02(1H,m), 2.93-2.79(2H,m), 2.57(3H,s), 2.53-2.43(1H,m), 2.07-2.01(2H,m), 1.91-1.81(1H,m), 1.78-1.66(4H,m), 1.63-1.42(2H,m), 0.99(3H,t,J=7.5Hz).
중간체 H-1-2: 메틸(S,E)-4-옥소2-(트리틸아미노)헵타-5-에노에이트
문헌(J. Org. Chem., 2012, 77, 10001-10009)에 따라서 조제한 메틸(S)-5-(디메톡시포스포릴)-4-옥소-2-(트리틸아미노)펜타노에이트(17 g, 35.3 mmol)를 아세토니트릴(200 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(5.1 g, 37 mmol), 아세트알데히드(5.92 mL, 106 mmol)를 가하여, 40℃에서 48시간 교반했다. 반응 혼합액을 실온까지 냉각하고, 용매를 유거한 후, 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매 유거하고, 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=75:25)를 이용하여 정제함으로써, 메틸(S,E)-4-옥소-2-(트리틸아미노)헵타-5-에노에이트(11.5 g, 수율 48%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 7.55-7.41(6H,m), 7.30-7.15(9H,m), 6.80-6.72(1H,m), 6.11-6.03(1H,m), 3.79-3.63(1H,m), 3.27(3H,s), 2.90-2.72(2H,m), 2.72-2.59(1H,m), 1.89(3H,dd,J=7.0, 2.0Hz).
중간체 H-1-3: 메틸(S,E)-2-아미노-4-옥소헵타-5-에노에이트트리플루오로아세트산염
메틸(S,E)-4-옥소-2-(트리틸아미노)헵타-5-에노에이트(중간체 H-1-2; 11.5 g, 27.8 mmol)를 디클로로메탄(92 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(92 mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합액을 농축하여, 물에 용해한 후, 디에틸에테르로 세정하고, 용매를 유거하여, 메틸(S,E)-2-아미노-4-옥소헵타-5-에노에이트트리플루오로아세트산염(8.49 g, 수율 99%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSOd6): δ(ppm) 8.34(3H,brs), 6.96(1H,q,J=7.0Hz), 7.00(1H,q,J=7.0Hz), 6.19(1H,m), 4.37(2H,m), 3.71(3H,s), 3.31-3.17(2H,m), 1.95-1.87(3H,m).
중간체 H-1-4: 메틸(2S)-1-벤질-6-메틸-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트
메틸(S,E)-2-아미노-4-옥소헵타-5-에노에이트트리플루오로아세트산염(중간체 H-1-3; 7.92 g, 27.8 mmol)을 테트라히드로푸란(100 mL)에 용해시키고, 몰레큘러 시브 4A(8 g), 트리에틸아민(3.87 mL, 27.8 mmol), 벤즈알데히드(2.83 mL, 27.8 mmol)를 가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합액 중의 불용물을 여과로 제거한 후, 용매를 유거 후, 메탄올(100 mL)에 용해하고, 시아노보로하이드라이드나트륨(27.8 mL, 27.8 mmol)을 가하여, 14시간 실온에서 교반했다. 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 유거하고, 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=75:15)를 이용하여 정제함으로써, 메틸(2S)-1-벤질-6-메틸-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트(2.28 g, 수율 31%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.54, m/z262[M+H]+
중간체 H-1-5: 메틸(2S)-6-메틸-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트
메틸(2S)-1-벤질-6-메틸-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트(중간체 H-1-4; 100 mg, 0.38 mmol)를 메탄올(2.5 mL)에 용해하고, 질소 분위기 하에 수산화팔라듐(18 mg)을 가하고, 수소 가스로 수치환하여, 실온에서 14시간 격하게 교반했다. 반응 혼합액의 불용물을 여과로 제거한 후, 용매를 유거하여, 메틸(2S)-6-메틸-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트를 포함하는 조생성물(64 mg, 수율 97%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSOd6): δ(ppm) 4.07-4.04(1H,m), 3.78(1.5H,s), 3.74(1.5H,s), 3.27-3.23(1H,m), 3.03-2.97(1H,m), 2.73-2.59(3H,m), 2.44-2.37(3H,m), 2.17-2.07(3H,m), 1.27(1.5H,d,J=6.0Hz), 1.18(1.5H,d,J=6.0Hz).
중간체 H-1-6: 메틸(2S)-1,6-메틸-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트
메틸(2S)-6-메틸-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트(중간체 H-1-5; 1.54 g, 9.0 mol)를 디클로로메탄(70 mL)에 용해하고, 37% 포름알데히드 수용액(7 mL, 86 mmol), 트리아세톡시보로하이드라이드(2.28 g, 10.8 mmol)를 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합액을 SCX로 처리함으로써, 메틸(2S)-1,6-메틸-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트를 포함하는 조생성물(1.48 g, 수율 89%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=0.72, m/z186[M+H]+
중간체 H-1-7: 메틸(2S)-4-(벤질아미노)-1,6-디메틸피페리딘-2-카르복실레이트
(2S)-1,6-메틸-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트(중간체 H-1-6; 1.48 g, 7.99 mol)를 메탄올(19 mL)에 용해하고, 벤질아민(4.4 mL, 40 mmol), 티탄테트라이소프로폭시드(9.5 mL, 40 mmol)를 가하여, 실온에서 14시간 교반했다. 반응 혼합액을 빙냉 하에 수소화붕소나트륨(1.04 g, 27.6 mmol)을 가하여, 같은 온도에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합액에 25% 암모니아수를 가하여, 14시간 교반한 후, 불용물을 셀라이트 여과로 제거했다. 얻어진 유기층의 용매를 유거한 후, 포화식염수로 희석하고, 클로로포름-메탄올(90:10)로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매 건고하여, 메틸(2S)-4-(벤질아미노)-1,6-디메틸피페리딘-2-카르복실레이트를 포함하는 조생성물(9.91 g, 수율 99%)을 얻었다.
중간체 H-1-8: 메틸(2S)-4-아미노-1,6-디메틸피페리딘-2-카르복실레이트
메틸(2S)-4-(벤질아미노)-1,6-디메틸피페리딘-2-카르복실레이트(중간체 H-1-7; 2.21 g, 8.0 mmol)를 메탄올(50 mL)에 용해하고, 질소 분위기 하에 수산화팔라듐(2.21 g, 15.7 mmol)을 가하고, 수소 가스로 수치환하여, 실온에서 14시간 격하게 교반했다. 반응 혼합액의 불용물을 여과로 제거한 후, 용매를 유거하여, 메틸(2S)-4-아미노-1,6-디메틸피페리딘-2-카르복실레이트를 포함하는 조생성물(2.52 g, 수율 99%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=0.76, m/z186[M+H]+
중간체 H-1-9: 메틸(2S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,6-디메틸피페리딘-2-카르복실레이트
메틸(2S)-4-아미노-1,6-디메틸피페리딘-2-카르복실레이트(중간체 H-1-8; 1.4 g, 7.52 mmol)를 디클로로메탄(38 mL)에 용해하고, 이탄산디-tert-부틸(2.59 mL, 11.3 mmol), 트리에틸아민(2.1 mL, 15 mmol)을 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합액을 농축하고, 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올:25% 암모니아수=200:9:1)를 이용하여 정제함으로써, 메틸(2S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,6-디메틸피페리딘-2-카르복실레이트(1.61 g, 수율 75%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.23, m/z287[M+H]+
중간체 H-1-10: (2S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,6-디메틸피페리딘-2-카르복실산나트륨염
메틸(2S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,6-디메틸피페리딘-2-카르복실레이트(중간체 H-1-9; 1.61 g, 11.2 mmol)를 메탄올(28 mL)에 용해하고, 2M-수산화나트륨 수용액(5.6 mL, 11.3 mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합액을 농축하여, (2S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,6-디메틸피페리딘-2-카르복실산나트륨염(1.51 g, 수율 99%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=0.70, m/z273[M+H]+
중간체 H-2-2: (E)-2-(4-(6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)부타-3-엔-1-일)이소인돌린-1,3-디온
6-(벤질옥시)-3-브로모-5-요오도퀴놀린(중간체 D-1-6; 2.0 g, 4.5 mmol)을 톨루엔(50 mL)에 용해하고, 10% 트리-tert-부틸포스핀펜탄 용액(910 μL, 0.45 mmol), 디시클로헥실메틸아민(2.6 g, 13.5 mmol), 문헌(J. Org. Chem., 1974, 39, 1979-1980)에 따라서 조제한 2-(부타-3-엔-1-일)이소인돌린-1,3-디온(1.1 g, 5.5 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(206 mg, 0.23 mmol)을 가하여, 120℃에서 20시간 가열 교반했다. 반응 용액을 실온까지 되돌린 후, 용매를 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=86:14)를 이용하여 정제함으로써, (E)-2-(4-(6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)부타-3-엔-1-일)이소인돌린-1,3-디온(1.4 g, 수율 61%)을 얻었다.
중간체 H-2-3: (E)-4-(6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)부타-3-엔-1-아민
(E)-2-(4-(6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)부타-3-엔-1-일)이소인돌린-1,3-디온(중간체 H-2-2; 1.29 g, 2.51 mmol)을 에탄올(25 mL)에 용해하고, 히드라진수화물(1.82 mL, 5.02 mmol)을 가하여, 4시간 가열 환류했다. 반응 용액을 실온까지 냉각하여 용매를 유거하고, 잔사를 물(25 mL)에 용해시키고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=86:14)를 이용하여 정제함으로써, (E)-4-(6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)부타-3-엔-1-아민(680 mg, 39%)을 얻었다.
중간체 H-2-4: tert-부틸((2S)-2-(((E)-4-(6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)부타-3-엔-1-일)카르바모일)-1,6-디메틸피페리딘-4-일)카르바메이트
(E)-4-(6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)부타-3-엔-1-아민(중간체 H-2-3; 193 mg, 0.50 mmol)을 디메틸포름아미드(5 mL)에 용해하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(193 mg, 1.01 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(154 mg, 1.01 mmol), (2S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,6-디메틸피페리딘-2-카르복실산나트륨염(중간체 H-1-10; 274 mg, 1.01 mmol)을 가하여, 50℃에서 14시간 가열 교반했다. 반응 혼합액을 농축하고, 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=50:50)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸((2S)-2-(((E)-4-(6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)부타-3-엔-1-일)카르바모일)-1,6-디메틸피페리딘-4-일)카르바메이트(353 mg, 수율 99%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.95, m/z638[M+H]+
중간체 H-2-5: (2S)-4-아미노-N-((E)-4-(6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)부타-3-엔-1-일)-1,6-디메틸피페리딘-2-카르복스아미드
tert-부틸((2S)-2-(((E)-4-(6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)부타-3-엔-1-일)카르바모일)-1,6-디메틸피페리딘-4-일)카르바메이트(중간체 H-2-4; 242 mg, 0.38 mmol)를 디클로로메탄(3.8 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(290 μL, 3.8 mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 농축하여, 25% 암모니아수로 중화하고, 클로로포름으로 추출, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 유거하여, (2S)-4-아미노-N-((E)-4-(6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)부타-3-엔-1-일)-1,6-디메틸피페리딘-2-카르복스아미드(203 mg, 수율 99%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.42, m/z538[M+H]+
중간체 H-2-6: (32S,E)-16-(벤질옥시)-31,36-디메틸-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-8-엔-4-온
(2S)-4-아미노-N-((E)-4-(6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)부타-3-엔-1-일)-1,6-디메틸피페리딘-2-카르복스아미드(중간체 H-2-5; 210 mg, 0.38 mmol)를 1,4-디옥산(3.9 mL)에 용해하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(36 mg, 40 μmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(36 mg, 80 μmol), 페녹시나트륨(90 mg, 0.78 mmol)을 가하여, 14시간 가열 환류했다. 반응 혼합 용액을 실온까지 냉각한 후, 용매를 유거하고, 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 클로로포름:메탄올=9:1)를 이용하여 정제함으로써, (32S,E)-16-(벤질옥시)-31,36-디메틸-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-8-엔-4-온(133 mg, 수율 75%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.49, m/z457[M+H]+
중간체 H-3-1: (32S,E)-16-히드록시-31,36-디메틸-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-8-엔-4-온
(32S,E)-16-(벤질옥시)-31,36-디메틸-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-8-엔-4-온(중간체 H-2-6; 131 mg, 0.29 mmol)을 메탄올(2.8 mL)에 용해하고, 질소 분위기 하에 팔라듐카본(24 mg)을 가하고, 수소 가스로 수치환하여, 실온에서 14시간 격하게 교반했다. 반응 혼합액의 불용물을 여과로 제거한 후, 용매를 유거하여, (32S,E)-16-히드록시-31,36-디메틸-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-8-엔-4-온을 포함하는 조생성물(105 mg, 수율 99%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=0.86, m/z367[M+H]+
중간체 H-3-2: (32S,E)-31,36-디메틸-4-옥소-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-8-엔-16-일트리플루오로메탄술포네이트
(32S,E)-16-히드록시-31,36-디메틸-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-8-엔-4-온(중간체 H-3-1; 105 mg, 0.29 mmol)을 1,4-디옥산(2.9 mL)에 용해하고, N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아닐린)(136 mg, 0.57 mmol), 디이소프로필에틸아민(80 μL, 0.57 mmol)을 가하여, 70℃에서 14시간 교반했다. 반응 혼합액을 농축하여, (32S,E)-31,36-디메틸-4-옥소-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-8-엔-16-일트리플루오로메탄술포네이트를 포함하는 조생성물(143 mg, 수율 99%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.61, m/z499[M+H]+
실시예 a-02-17(최종체 H-3-3): (32S,E)-31,36-디메틸-16-(2-메틸피리미딘-5-일)-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-8-엔-4-온
(32S,E)-31,36-디메틸-4-옥소-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-8-엔-16-일트리플루오로메탄술포네이트(중간체 H-3-2; 120 mg, 0.24 mmol)를 1,4-디옥산(2.4 mL), 물(240 μL)에 용해하고, 2-메틸피리미딘-5-보론산피나콜에스테르(105 mg, 0.48 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(17 mg, 20 μmol), 탄산세슘(156 mg, 0.48 mmol)을 가하여, 100℃에서 3시간 마이크로파 조사했다. 반응 혼합 용액의 불용물을 셀라이트 여과로 제거한 후, 용매를 유거하고, HPLC를 이용하여 정제함으로써, (32S,E)-31,36-디메틸-16-(2-메틸피리미딘-5-일)-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-8-엔-4-온(1.1 mg, 수율 1%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=0.99, m/z443[M+H]+
1H-NMR(CD3OD): δ(ppm) 8.78-8.72(2H,m), 8.57-8.54(1H,m), 8.44-8.39(1H,m), 7.88-7.83(1H,m), 7.51-7.47(1H,m), 7.38-7.33(1H,m), 6.45-6.41(1H,m), 6.40-6.36(1H,m), 6.20-6.10(2H,m), 3.93-3.85(2H,m), 3.68-3.62(2H,m), 3.52-3.44(2H,m), 3.19-3.09(2H,m), 2.76(3H,s), 2.72-2.63(2H,m), 2.54(3H,s), 2.05-1.95(2H,m), 1.62-1.41(4H,m), 1.33-1.27(2H,m), 1.17(3H,d,J=6.5Hz).
중간체 I-1-2: 메틸1,2-디메틸-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트
문헌(Org. Lett., 2005, 435-437)에 따라서 조제한 메틸1,2-디메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리딘-2-카르복실레이트(1.3 g, 7.3 mmol)를 테트라히드로푸란(8 mL)에 용해하고, 질소 분위기 하에 -78℃에서 L-Selectride(R)(190 mL)를 가하여, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합액에 메탄올을 가하여 반응을 켄치한 후, 실온까지 가온한 후에 반응 혼합액을 농축하고, SCX 카트리지로 처리함으로써, 메틸1,2-디메틸-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트 조반응 혼합물을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=0.94, m/z186[M+H]+.
중간체 I-1-3: 메틸4-(벤질아미노)-1,2-디메틸피페리딘-2-카르복실레이트
메틸1,2-디메틸-4-옥소피페리딘-2-카르복실레이트(중간체 I-1-2; 1.0 g, 5.47 mol)를 메탄올(13 mL)에 용해하고, 벤질아민(3.0 mL, 27.4 mmol), 티탄테트라이소프로폭시드(6.5 mL, 21.9 mmol)를 가하여, 실온에서 14시간 교반했다. 반응 혼합액을 빙냉 하에 수소화붕소나트륨(715 mg, 18.9 mmol)을 가하여, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합액에 25% 암모니아수를 가하여, 14시간 교반한 후, 불용물을 셀라이트 여과로 제거했다. 얻어진 유기층의 용매를 유거한 후, 포화식염수로 희석하고, 클로로포름-메탄올(90:10)로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매 건고하여, 메틸4-(벤질아미노)-1,2-디메틸피페리딘-2-카르복실레이트를 포함하는 조생성물(1.51 g, 수율 99%)을 얻었다.
중간체 I-1-4: 메틸4-아미노-1,2-디메틸피페리딘-2-카르복실레이트
메틸4-(벤질아미노)-1,2-디메틸피페리딘-2-카르복실레이트(중간체 I-1-5; 1.51 g, 5.47 mmol)를 메탄올(35 mL)에 용해하고, 질소 분위기 하에 수산화팔라듐(800 mg, 5.70 mmol)을 가하고, 수소 가스로 수치환하여, 실온에서 14시간 격하게 교반했다. 반응 혼합액의 불용물을 여과로 제거한 후, 용매를 유거하여, 메틸4-아미노-1,2-디메틸피페리딘-2-카르복실레이트를 포함하는 조생성물(1.02 g, 수율 99%)을 얻었다.
중간체 I-1-5: 메틸4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2-디메틸피페리딘-2-카르복실레이트
메틸4-아미노-1,2-디메틸피페리딘-2-카르복실레이트(중간체 I-1-4; 1.02 g, 5.47 mmol)를 디클로로메탄(38 mL)에 용해하고, 이탄산디-tert-부틸(3.58 mL, 16.4 mmol), 트리에틸아민(7.63 mL, 54.7 mmol)을 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합액을 농축하고, 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=20:80)를 이용하여 정제함으로써, 메틸4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2-디메틸피페리딘-2-카르복실레이트(205 mg, 수율 13%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.26, m/z287[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 4.53-4.32(1H,m), 3.78-3.68(3H,m), 2.90-2.76(1H,m), 2.64-2.45(1H,m), 2.25-2.15(2H,m), 1.98-1.84(2H,m), 1.80-1.68(1H,m), 1.43(7H,s), 1.29(2H,s).
중간체 I-1-6: 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2-디메틸피페리딘-2-카르복실산나트륨염
메틸4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2-디메틸피페리딘-2-카르복실레이트(중간체 I-1-5; 687 mg, 2.40 mmol)를 1M-수산화나트륨 수용액(10 mL, 10 mmol)에 용해하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합액을 농축하여, 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2-디메틸피페리딘-2-카르복실산나트륨염(853 mg, 수율 99%)을 얻었다.
중간체 I-2-2: 3-((6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)옥시)-2-플루오로프로판-1-아민
tert-부틸(S)-(3-((6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)옥시)-2-플루오로프로필)카르바메이트(중간체 I-2-1; 6.59 g, 13.0 mmol)를 디클로로메탄(40 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(10 mL)을 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합액을 SCX로 처리함으로써, (S)-3-((6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)옥시)-2-플루오로프로판-1-아민(2.78 g, 수율 53%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.38, m/z405[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.84-8.76(1H,m), 8.69-8.63(1H,m), 7.83(1H,d,J=9.3Hz), 7.53(1H,d,J=9.3Hz), 7.49-7.32(5H,m), 5.32-5.18(2H,m), 4.90-4.68(1H,m), 4.40-4.29(2H,m), 3.08-2.97(2H,m).
중간체 I-2-3: tert-부틸(2-((3-((6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)옥시-2-플루오로프로필)카르바모일)-1,2-디메틸피페리딘-4-일)카르바메이트
3-((6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)옥시)-2-플루오로프로판-1-아민(중간체 I-2-2; 1.02 g, 2.52 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해하고, N-메틸모르폴린(695 μL, 2.52 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(1.93 g, 10.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(750 mg, 5.55 mmol), 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2-디메틸피페리딘-2-카르복실산나트륨염(중간체 I-1-6; 687 mg, 2.52 mmol)을 가하여, 실온에서 14시간 교반했다. 반응 혼합액에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 용매를 유거하고, 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=30:70)를 이용하여 정제함으로써, tert-부틸(2-((3-((6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)옥시-2-플루오로프로필)카르바모일)-1,2-디메틸피페리딘-4-일)카르바메이트(765 mg, 수율 42%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=2.05, m/z659[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.77(1H,d,J=2.0Hz), 8.67-8.63(1H,m), 7.81(1H,d,J=9.0Hz), 7.55-7.49(1H,m), 7.49-7.35(5H,m), 5.27(2H,s), 4.98(1H,dd,J=10.0,7.0Hz), 4.92-4.64(1H,m), 4.44-4.25(3H,m), 4.12(1H,dd,J=7.0,7.0Hz), 3.83-3.67(1H,m), 3.63-3.41(2H,m), 2.89-2.63(2H,m), 2.36(3H,s), 2.34-2.22(1H,m), 1.45-1.39(9H,m), 1.29-1.24(2H,m).
중간체 I-2-4: 4-아미노-N-(3-((6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)옥시)-2-플루오로프로필)-1,2-디메틸피페리딘-2-카르복스아미드
tert-부틸(2-((3-((6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)옥시-2-플루오로프로필)카르바모일)-1,2-디메틸피페리딘-4-일)카르바메이트(중간체 I-2-3; 765 mg, 1.16 mmol)를 디클로로메탄(8 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(2 mL)을 가하여, 실온에서 20분간 교반했다. 반응 혼합액을 SCX로 처리함으로써, 4-아미노-N-(3-((6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)옥시)-2-플루오로프로필)-1,2-디메틸피페리딘-2-카르복스아미드(645 mg, 수율 100%)를 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.43, m/z559[M+H]+
중간체 I-2-5: 16-(벤질옥시)-7-플루오로-31,32-디메틸-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온
4-아미노-N-(3-((6-(벤질옥시)-3-브로모퀴놀린-5-일)옥시)-2-플루오로프로필)-1,2-디메틸피페리딘-2-카르복스아미드(중간체 I-2-4; 598 mg, 1.07 mmol)를 1,4-디옥산(10 mL)에 용해하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(98 mg, 107 μmol), 디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(102 mg, 214 μmol), 페녹시나트륨(248 mg, 2.14 mmol)을 가하여, 14시간 가열 환류했다. 반응 혼합 용액을 실온까지 냉각한 후, 용매를 유거하고, 자동 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸:메탄올=90:10)를 이용하여 정제함으로써, 16-(벤질옥시)-7-플루오로-31,32-디메틸-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온(179 mg, 수율 32%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.39, m/z479[M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 8.32(1H,d,J=2.5Hz), 8.00(1H,d,J=2.5Hz), 7.67(1H,d,J=9.0Hz), 7.52-7.29(5H,m), 7.17(1H,d,J=9.0Hz), 5.13-4.89(1H,m), 4.27(1H,dd,J=11.5,9.0Hz), 4.17-4.04(2H,m), 3.97(1H,d,J=4.4Hz), 3.80-3.67(1H,m), 3.54-3.26(1H,m), 3.18(1H,d,J=6.0Hz), 2.92(1H,td,J=12.0,4.0Hz), 2.88-2.79(1H,m), 2.69(2H,s), 1.96-1.83(2H,m), 1.50(3H,s), 1.47-1.37(1H,m).
중간체 I-3-1: 7-플루오로-16-히드록시-31,32-디메틸-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온
16-(벤질옥시)-7-플루오로-31,32-디메틸-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온(중간체 I-2-5; 180 mg, 0.38 mmol)을 메탄올(8 mL)에 용해하고, 질소 분위기 하에 10% 팔라듐카본(90 mg)을 가하고, 수소 가스로 수치환하여, 실온에서 14시간 격하게 교반했다. 반응 혼합액의 불용물을 여과로 제거한 후, 용매를 유거하여, 7-플루오로-16-히드록시-31,32-디메틸-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온(138 mg, 수율 95%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=0.83, m/z389[M+H]+
1H-NMR(CD3OD): δ(ppm) (1H,d,J=3.0Hz), 7.53-7.43(1H,m), 7.33-7.20(1H,m), 7.18-7.07(1H,m), 7.01(1H,d,J=9.0Hz), 6.89-6.85(1H,m), 5.29(1H,tdd,J=9.0,6.5,3.0Hz), 5.23-5.14(1H,m), 5.12-4.94(1H,m,), 4.28(1H,ddd,J=17.5,11.0,7.5Hz), 4.17-3.86(3H,m), 3.78-3.65(1H,m), 3.51-3.39(1H,m), 3.35(3H,s), 3.13-3.01(1H,m), 2.86(1H,ddd,J=11.0,5.0,2.0Hz), 2.62-2.56(3H,m), 2.36-2.28(1H,m), 1.99(1H,d,J=12.0Hz), 1.75(1H,dq,J=12.0,5.0Hz), 1.46-1.41(3H,m), 1.28-1.16(2H,m).
중간체 I-3-2: 7-플루오로-31,32-디메틸-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-16-일트리플루오로메탄술포네이트
7-플루오로-16-히드록시-31,32-디메틸-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온(중간체 I-3-1; 138 mg, 0.36 mmol)을 디클로로메탄(4 mL)에 용해하고, 트리플루오로메탄술폰산무수물(72 μL, 0.43 mmol), 피리딘(43 μL, 0.53 mmol)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합액을 농축하여, (7-플루오로-31,32-디메틸-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-16-일트리플루오로메탄술포네이트를 포함하는 조생성물(185 mg, 수율 99%)을 얻었다.
실시예 a-02-23(최종체 I-3-3): 7-플루오로-31,32-디메틸-16-(2-메틸피리미딘-5-일)-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온
7-플루오로-31,32-디메틸-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-16-일트리플루오로메탄술포네이트(중간체 I-3-2; 185 mg, 0.36 mmol)를 1,4-디옥산(4 mL), 물(800 μL)에 용해하고, 2-메틸피리미딘-5-보론산피나콜에스테르(147 mg, 1.07 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(116 mg, 142 μmol), 탄산세슘(696 mg, 2.14 mmol)을 가하여, 80℃에서 2시간 가열 교반했다. 반응 혼합 용액의 불용물을 셀라이트 여과로 제거한 후, 용매를 유거하고, HPLC를 이용하여 정제함으로써, 저극성 분획으로서 7-플루오로-31,32-디메틸-16-(2-메틸피리미딘-5-일)-9-옥사-2,5-디아자-1(3,5)-퀴놀리나-3(4,2)-피페리디나시클로노나판-4-온(43.7 mg, 수율 26%)을 얻었다.
LCMS(LC-1); RT=1.03, m/z465[M+H]+
1H-NMR(CD3OD): δ(ppm) 9.05(2H,s), 8.42(1H,d,J=2.5Hz), 7.77(1H,d,J=8.5Hz), 7.50(1H,d,J=8.5Hz), 7.03(1H,d,J=2.5Hz), 5.25(1H,d,J=6.5Hz), 5.14(1H,brs), 4.26-4.12(1H,m), 4.08(1H,dd,J=12.0,2.0Hz), 3.93-3.77(2H,m), 3.69(1H,dt,J=12.0,3.5Hz), 3.67-3.42(1H,m), 2.96-2.81(2H,m), 2.77(3H,s), 2.57(3H,s), 2.25(1H,d,J=13.2Hz), 2.02(1H,d,J=12.0Hz,1H), 1.77(1H,dq,J=12.0,5.0Hz), 1.40(3H,s), 1.34-1.20(m,1H).
[표 3-1]
[표 3-2]
[표 3-3]
[표 3-4]
<시험예 1: 인간 IRAK-4 저해 활성의 측정>
(1) 측정 방법
인간 IRAK-4(Invitrogen, Cat. PV3362)의 활성은, 10 μM ATP(Sigma Aldrich, Cat. A7699) 존재 하에서의 IRAK-4 펩티드 기질(비오틴 KKKKRFSFKKSFKC)의 인산화를 TR-FRET법에 의해 측정했다. 효소 반응은, 50 mM HEPES(pH 7.2), 1 mM DTT, 0.1 mM Na3VO4, 5 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 0.1% bovine serum albumin을 포함하는 반응 버퍼 안에서 이루어졌다. IRAK-4 저해 활성의 측정을 위해서, 1 nM IRAK-4,0.5 μM 펩티드 기질, 10 μM ATP를 포함하는 반응 버퍼에 피검 화합물을 첨가하여, 23℃에서 30분간 인큐베이트했다. 이어서, 유로퓸크리프테이트 표지한 항체(0.3 μg/mL, 항체는 IRAK-4 펩티드 기질을 항원으로 하여 제작), streptavidin-XL665(2 μg/mL, CisBio, Cat. 610SAXLB), 50 mM HEPES (pH 7.2), 0.1% BSA, 120 mM KF, 66.7 mM EDTA를 포함하는 검출액(각 시약 모두 종농도)을 첨가하여 반응을 정지한 후, 추가로 23℃에서 60분간 인큐베이트했다. 파장 665 nm와 620 nm의 형광 강도를 마이크로플레이트 리더로 측정하고, 효소 활성을 665 nm/620 nm의 형광 강도의 비로서 산출했다. 12.5 μM Staurosporine(LC Laboratories, Cat. S-9300) 첨가 시의 IRAK-4억제율을 100%, 피검 화합물 미첨가 시의 IRAK-4 억제율을 0%로 하고, 피검 화합물의 IC50을 데이터 해석 소프트웨어 XLfit(ID Business Solutions Ltd.)의 4 Parameter Logistic Model을 이용하여 구했다.
또한, 측정 중의 각 조작, 조건에 관해서는, 당업자가 이해할 수 있고, 측정에 큰 영향을 미치지 않는 범위에서 적절하게 변경할 수 있다.
(2) 측정 결과
이하에 나타내는 것과 같이, 본 발명 화합물의 어느 양태는 우수한 IRAK-4 저해 활성을 보였다.
또한, 여러 번 측정한 경우에는 그의 평균치를 나타냈다.
[표 4]
[표 5]
<시험예 2: 인간 급성 단구성백혈병 유래 세포주 THP-1을 이용한 LPS 자극 TNFα 산생 저해 시험>
(1) 측정 방법
THP-1 앗세이에서는, LPS 자극에 의해 유도되는 TNFα 산생에 미치는 피검 화합물의 영향을 평가할 수 있다. THP-1 세포(ATCC, Cat. TIB-202)를 1x105 cells/160 μL/well로 96 well 플레이트에 파종하고, 20 μL의 피검 화합물을 첨가하여, 5% CO2 배양기로 37℃에서 1시간 인큐베이트했다. 이어서, 20 μL의 LPS(종농도 2.5 ng/mL, Sigma, Cat. L2630)를 첨가하여, 추가로 4시간 인큐베이트했다. 배양 후에 플레이트를 원심하고, 각 웰로부터 100 μL의 상청을 취하여, HTRF(Cisbio, Cat. 62TNFPEB)에 의한 TNFα량의 평가에 사용했다. TNFα량의 측정에서는, 상청을 배지로 2배로 희석하고 나서 384 well 플레이트에 10 μL 첨가한 후, anti-TNFα-cryptate(5 μL)와 anti-TNFα-XL665(5 μL)를 가하여, 하룻밤 정치했다. 파장 620/665 nm의 형광 강도의 비를 마이크로플레이트 리더로 측정하고, 상청 중의 TNFα량을 검량선에 의해 산출했다. LPS 미첨가 시의 TNFα 산생 억제율을 100%, 피검 화합물 미첨가 시의 TNFα 산생 억제율을 0%로 하여, 피검 화합물의 IC50를 데이터 해석 소프트웨어 XLfit(ID Business Solutions Ltd.)의 4 Parameter Logistic Model을 이용하여 구했다.
100 μL의 상청을 제거한 후의 96 well 플레이트를 이용하여 세포 생존율을 측정하여, 피검 화합물에 의한 오프 타겟 효과의 영향을 평가했다. 5 μL의 CCK-8(Dojindo, Cat. CK04-10)을 첨가하여 37℃에서 1시간 인큐베이트한 후, 450 nm의 흡광도를 마이크로플레이트 리더로 측정했다. LPS 미첨가 시의 세포 생존율을 100%로 하여, 피검 화합물의 IC50을 XLfit을 이용하여 구했다.
또한, 측정 중의 각 조작, 조건에 관해서는, 당업자가 이해할 수 있고, 측정에 큰 영향을 미치지 않는 범위에서 적절하게 변경할 수 있다.
(2) 측정 결과
이하에 나타내는 것과 같이, 본 발명 화합물의 어느 양태는 우수한 TNFα 산생 저해 활성을 보였다.
또한, 여러 번 측정한 경우에는 그의 평균치를 나타냈다. 소수점 이하 네번째를 사사오입했다.
[표 6]
[표 7]
일반식 (1)의 화합물 또는 그의 염은 우수한 IRAK-4 저해 활성을 갖고 있어, IRAK-4 저해에 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다.
Claims (19)
- 하기 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
[식 (1) 중,
R1은 -H, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, -C(O)R12, -S(O2)R12, -C(O)NR11R12, -C(O)OR12 또는 3-7원 포화 환기이며, 상기 R1은 G1 군에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋고;
상기 G1 군은 -F, 히드록시, 시아노, 할로게노C1-6알킬, C1-4알콕시, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 및 3-7원 포화 환기로 이루어진 군이며, G1 군에 있어서의 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 GAr 군에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋고;
상기 GAr 군은 -F, -Cl, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬 및 -NH2로 이루어진 군이고;
R11은 -H, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로게노C1-6알콕시C1-6알킬 또는 3-7원 포화 환기이고;
R12는 C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 할로게노C1-6알콕시C1-6알킬, 3-7원 포화 환기, 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이며, R12에 있어서의 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 상기 GAr 군에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋고;
R2는 -H, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬 또는 3-7원 포화 환기이고;
R3은 -H, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬 또는 3-7원 포화 환기이고;
Ar은 6-10원 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 상기 Ar은 G2 군에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋고;
상기 G2 군은 -F, -Cl, 히드록시, 시아노, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, RAr1-O-C1-3알킬, RAr1-NR13-C1-3알킬, -NR13C(O)R14, -C(O)NR13R14, -C(O)NH2, -NR13S(O2)R14, -S(O2)NR13R14, -NH2, -S(O2)NH2, -NR13R14 및 -NHC(O)NHR15로 이루어진 군이고;
RAr1은 -H, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬 또는 3-7원 포화 환기이며, 상기 RAr1은 G3 군에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋고;
상기 G3 군은 -F, 히드록시, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬, 옥소, C1-3알콕시, 할로게노C1-3알콕시 및 3-7원 포화 환기로 이루어진 군이고;
R13은 -H, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬, C1-3알콕시C1-3알킬, 할로게노C1-3알콕시C1-3알킬 또는 3-7원 포화 환기이고;
R14는 C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬, C1-3알콕시C1-3알킬, 할로게노C1-3알콕시C1-3알킬 또는 3-7원 포화 환기이고;
R15는 -H, 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이며, 상기 R15는 G4 군에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋고;
상기 G4 군은 할로겐, 시아노, C1-3알킬 및 할로게노C1-3알킬로 이루어진 군이고;
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 NH 또는 O이며;
X3은 하기 일반식 (1-1):
또는 하기 일반식 (1-2):
또는 하기 일반식 (1-3):
(a, b는 결합 방향을 나타낸다)이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 -H, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬이며;
X4는 하기 일반식 (2-1):
(b, c는 결합 방향을 나타낸다)이고;
식 (2-1) 중,
n은 1∼3의 정수이고;
Y는 NR51 또는 O이며;
R31 및 R32는 각각 독립적으로 -H, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬이고;
또는 R31과 R32는 함께 하여 3-6원 포화 환을 형성하여도 좋고;
R41 및 R42는 각각 독립적으로 -H, -F, 히드록시, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로게노C1-3알콕시이고;
또는 R41과 R42는 함께 하여 3-6원 포화 환을 형성하여도 좋고;
R51은 -H, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬이고;
또는 R51과 상기 R31은 함께 하여 4-6원 포화 환을 형성하여도 좋고;
상기 X4는 G5 군에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋고;
상기 G5 군은 -F, 히드록시, C1-3알킬, 할로게노C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로게노C1-3알콕시로 이루어진 군이다.] - 제1항에 있어서, Ar은 5-6원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 -H, C1-6알킬, 할로게노C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬 또는 3-7원 포화 환기이고, 상기 R1은 G1 군(G1 군은 상기와 같다)에서 선택되는 1∼3개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되어 있어도 좋은 것인 화합물 또는 그의 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 NH인 화합물 또는 그의 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X4의 일반식 (2-1) 중, n은 1인 화합물 또는 그의 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 일반식 (3-1)인 화합물 또는 그의 염:
식 (3-1) 중,
RAr2는 -H, 메틸, 히드록시메틸, -CH2-O-RAr1(RAr1은 상기와 같다)이다. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -H인 화합물 또는 그의 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -H 또는 메틸인 화합물 또는 그의 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -H 또는 C1-3알킬인 화합물 또는 그의 염.
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---|---|---|---|
PCT/JP2020/037046 WO2022070287A1 (ja) | 2020-09-30 | 2020-09-30 | マクロサイクル化合物 |
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