KR20230085225A - 입양 세포 요법을 위한 종양-침윤 림프구 - Google Patents
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Abstract
입양 세포 요법 (ACT)에 사용하기 위한 종양 침윤 림프구의 생체외 증폭을 위한 조성물 및 방법이 개시되어 있다. ACT에 사용하기 위한 종양 침윤 림프구의 생체외 증폭을 위한 제제를 식별하기 위한 조성물 및 방법이 개시되어 있다. 또한, 개시된 방법에 의해 증폭된 종양 침윤 림프구를 사용하는 암의 치료 방법이 개시되어 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2014년 3월 20일에 출원된 미국가특허출원 제61/955,970호 및 2014년 3월 31일에 출원된 미국가특허출원 제61/973,002호의 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
종양-침윤 림프구 (TIL)를 사용하는 입양 세포 요법 (ACT)은 T 세포 기반 면역요법의 유망한 형태이다. TIL의 제조는 흑색종 종양으로부터의 TIL의 수술적 절제 및 증폭을 수반한다. 적절한 TIL 증폭시, 환자는 림프구제거 화학요법, 및 TIL 입양 전달 이후 고용량 IL-2를 겪는다. 국립 암 협회에서의 외과는 전이성 흑색종에 대한 이러한 치료법을 개발하여 환자의 ~20%가 지속적인 완전한 반응이 달성되었으며 치료된 환자에서의 대략 50%의 반응률을 보고하고 있다 (문헌 [Rosenberg SA, et al. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. 2011 17(13):4550-7]). ACT에 대한 반응의 인상적인 지속성은 이러한 치료의 특징이고, 이는 흑색종에 대한 현재 치료보다 우수한 것을 나타낸다.
ACT는 수집 전 종양으로의 T 세포의 침윤, TIL의 성공적인 생체외 증폭, 및 전달 이후의 강력한 항종양 효과기 기능에 좌우된다. TIL ACT가 흑색종에 대해 효과적이지만, 지속적 반응률은 추가의 개선을 필요로 한다. 초기 TIL 성장에 대한 증폭 기간을 줄이고, 증폭된 TIL의 종양-특이성을 개선하여 자가조직 TIL로 치료되는 환자에서의 반응률을 증가시킬 수 있다.
요약
입양 세포 요법 (ACT)에 사용하기 위한 종양-침윤 림프구의 생체외 증폭에 대한 조성물 및 방법이 개시되어 있다. 일부 구현예에 있어서, 본 방법은 톨-유사 수용체(toll like receptor, TLR) 작용제를 유효한 양으로 포함하는 배양 배지에서 증폭된 림프구를 생성하기 위해 림프구를 배양하여 증폭된 림프구의 종양 특이성을 개선하는 단계를 수반한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 림프구를 배양하여 자극 펩티드 또는 펩티도미메틱을 포함하는 배양 배지에서의 증폭된 림프구를 생성하는 단계를 수반한다. 일부 구현예에서, 펩티도미메틱은 펩토이드 또는 펩티드-펩토이드 혼성체이다. 일부 구현예에서, 펩토이드 또는 펩티드-펩토이드 혼성체는 탄화수소 스테이플(hydrocarbon staple)에 의해 안정화된다.
개시된 방법에 의해 증폭된 종양-침윤 림프구를 사용하는 암의 치료 방법이 개시되어 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 대상체로부터의 자가조직 종양-침윤 림프구를 수득하는 단계, 톨 유사 수용체 (TLR) 작용제를 포함하는 배양 배지에서의 림프구를 배양하여 증폭된 림프구를 생성하는 단계, 비골수절제 림프구제거 화학요법으로 대상체를 치료하는 단계, 그리고 포유동물에게 증폭된 림프구를 투여하는 단계를 수반한다.
일부 구현예에서, 암은 고형 종양이다. 일부 경우에서, 암은 흑색종, 난소암, 유방암, 및 결장직장암이다. 암은 전이성, 재발성, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 구현예에서 TLR 작용제는 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, 및 TLR9로 이루어진 군으로부터 선택되는 TLR에 대한 리간드이다. 예를 들면, TLR 작용제는 Pam3CSK4, Pam3CSK4, 폴리 I:C, 리보뮤닐(Ribomunyl), 및 CpG ODN로 이루어진 군으로부터 선택되는 리간드일 수 있다.
ACT에서 사용하기 위한 종양-침윤 림프구의 생체외 증폭을 위한 제제를 식별하기 위한 조성물 및 방법이 개시되어 있다. 본 방법은 종양-침윤 림프구와 선택적으로 결합하는 능력에 대한 펩티드 또는 펩티도미메틱 라이브러리로부터의 후보물질 펩티드 또는 펩티도미메틱을 종양-침윤 림프구와 접촉시키는 단계를 수반할 수 있다. 일부 구현예에서, 펩티도미메틱은 펩토이드 또는 펩티드-펩토이드 혼성체이다. 일부 구현예에서, 펩토이드 또는 펩티드-펩토이드 혼성체는 탄화수소 스테이플에 의해 안정화된다. 본 방법은 종양-침윤 림프구의 증폭에 대한 결합 펩티드 또는 펩티도미메틱의 효과를 선별하는 단계를 수반한다. 일부 구현예에서, 종양-침윤 림프구의 증식을 증가시키는 후보물질 펩티드 또는 펩티도미메틱의 식별은 ACT에서 사용하기 위한 종양-침윤 림프구의 생체외 증폭을 위한 제제를 식별한다. 이들 방법에 의해 식별된 제제는 ACT에서 사용하기 위한 종양-침윤 림프구를 증폭시키기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 구현예의 세부사항은 수반되는 도면 및 하기 상세한 설명에 기재되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 이점은 설명 및 도면, 및 청구항으로부터 자명할 것이다.
도 1a 내지 1d는 펩토이드-몸체(peptoid-bodies)의 예를 나타낸다.
도 2는 수지와 결합하는 링커 및 펩토이드-펩토이드 서열을 포함하는 제2 링커를 포함하는 펩토이드-몸체의 제조에 대한 개략도를 나타낸다.
도 3은 수지와 결합하는 링커 및 베타-회전 프로모터인 제2 링커를 포함하는 펩토이드-몸체의 제조에 대한 개략도를 나타낸다.
도 4a 내지 4c는 스테이플 펩토이드-펩티드 혼성체의 예를 나타낸다.
도 5는 위치 라이브러리 스캐닝 플레이트(positional library scanning plate)의 예를 나타낸다.
도 6은 메타-크실레닐기를 사용하여 환식 베타-헤어핀-유사 펩토이드-펩티드 혼성체 스캐폴드를 안정화시키는 반응식의 예를 나타낸다.
도 7은 보다 근접한 펩티드 측쇄 상에 있는 프로파르길 측쇄를 스테이플링시킴으로써 환식 베타-헤어핀-유사 펩토이드-펩티드 혼성체 스캐폴드를 안정화시키는 반응식의 예를 나타낸다.
도 8은 아지드 및 알킨을 사용하여 환식 베타-헤어핀-유사 펩토이드-펩티드 혼성체 스캐폴드를 안정화시키는 반응식의 예를 나타낸다.
도 9는 고리 닫힘 복분해 (RCM)를 사용하여 환식 베타-헤어핀-유사 펩토이드-펩티드 혼성체 스캐폴드를 안정화시키는 반응식의 예를 나타낸다.
도 2는 수지와 결합하는 링커 및 펩토이드-펩토이드 서열을 포함하는 제2 링커를 포함하는 펩토이드-몸체의 제조에 대한 개략도를 나타낸다.
도 3은 수지와 결합하는 링커 및 베타-회전 프로모터인 제2 링커를 포함하는 펩토이드-몸체의 제조에 대한 개략도를 나타낸다.
도 4a 내지 4c는 스테이플 펩토이드-펩티드 혼성체의 예를 나타낸다.
도 5는 위치 라이브러리 스캐닝 플레이트(positional library scanning plate)의 예를 나타낸다.
도 6은 메타-크실레닐기를 사용하여 환식 베타-헤어핀-유사 펩토이드-펩티드 혼성체 스캐폴드를 안정화시키는 반응식의 예를 나타낸다.
도 7은 보다 근접한 펩티드 측쇄 상에 있는 프로파르길 측쇄를 스테이플링시킴으로써 환식 베타-헤어핀-유사 펩토이드-펩티드 혼성체 스캐폴드를 안정화시키는 반응식의 예를 나타낸다.
도 8은 아지드 및 알킨을 사용하여 환식 베타-헤어핀-유사 펩토이드-펩티드 혼성체 스캐폴드를 안정화시키는 반응식의 예를 나타낸다.
도 9는 고리 닫힘 복분해 (RCM)를 사용하여 환식 베타-헤어핀-유사 펩토이드-펩티드 혼성체 스캐폴드를 안정화시키는 반응식의 예를 나타낸다.
입양 세포 전이 (ACT)는 면역요법의 매우 효과적인 형태이고, 이는 암 환자로의 항종양 활성을 갖는 면역 세포의 전달을 수반한다. ACT는 항종양 활성을 갖는 림프구의 시험관내 식별, 이들 세포를 다수로의 시험관내 증폭 그리고 암-보유 숙주로의 이의 주입을 수반하는 치료방법이다. 입양 전달을 위해 사용되는 림프구는 절제된 종양 (종양 침윤 림프구 또는 TIL)의 기질로부터 유도될 수 있다. 이는 또한 이들이 혼합된 림프구 종양 세포 배양물 (MLTC)이 풍부하거나, 또는 자가조직 항원 제시 세포 및 종양 유도 펩티드를 사용하여 클로닝된, 항종양 T 세포 수용체 (TCR) 또는 키메라성 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 유전적으로 조작된 경우에 혈액으로부터 유도될 수 있다. 림프구가 주입되는 암-보유 숙주로부터 유래된 것인 ACT는 자가조직 ACT로 지칭된다. US 2011/0052530은 암 퇴화를 촉진하기 위한 입양 세포 요법을 수행하기 위한 것으로, 주로 전이성 흑색종을 앓고 있는 환자의 치료를 위한 방법에 관한 것이고, 이는 이들 방법에 대해 그 전문이 참조로 포함되어 있다.
ACT에서 사용하기 위한 종양-침윤 림프구 (TIL)의 생체외 증폭을 위한 조성물 및 방법을 개시하고 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 유효한 양으로 톨 유사 수용체 (TLR) 작용제를 포함하는 배양 배지에서 증폭된 림프구를 생성하기 위해 림프구를 배양하여 증폭된 림프구의 종양 특이성을 개선하기 위한 단계를 수반한다. 일부 구현예에서, TLR 작용제는 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, 및 TLR9로 이루어진 군으로부터 선택되는 TLR에 대한 리간드이다. 예를 들면, TLR 작용제는 Pam3CSK4, Pam3CSK4, 폴리 I:C, 리보뮤닐(Ribomunyl), 및 CpG ODN로 이루어진 군으로부터 선택되는 리간드일 수 있다.
다른 구현예에서, 본 방법은 유효한 양으로 펩티드 또는 펩티도미메틱을 포함하는 배양 배지에서 증폭된 림프구를 생성하기 위해 림프구를 배양하여 증폭된 림프구의 종양 특이성을 개선하는 단계를 수반한다. 일부 구현예에서, 펩티도미메틱은 펩토이드 또는 펩티드-펩토이드 혼성체이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 펩토이드 또는 펩티드-펩토이드 혼성체는 탄화수소 스테이플에 의해 안정화된다.
펩토이드 부분은 단백질분해에 대한 내성을 제공하고, 펩토이드-펩티드 혼성체의 펩티드 부분은 베타-헤어핀-유사 2차 구조를 이룰 수 있는 능력을 제공할 수 있다. 이들 2개의 요인은 단백질분해가 일반적으로 요법의 제한이 되는 요법에 대한 양호한 약물 후보물질인 혼성체를 유발할 수 있다. 본원에 개시된 바와 같이, 이들 펩티드-펩토이드 혼성체는 또한 ACT에 사용하기 위한 종양-침윤 림프구 (TIL)의 생체외 증폭을 위해 사용될 수 있다.
펩티드-펩토이드 혼성체의 예는 McLaughlin 등에 의한 WO 2013/192628에 기재되어 있고, 이는 이에 기재된 펩토이드 몸체의 라이브러리에 대한 참조로 본원에 포함되어 있다. WO 2013/192628에서의 펩토이드 몸체는 환식 펩토이드-펩티드 혼성체이고, 이는 쌍으로의 조합 방식을 사용하는 스캐폴드 라이브러리를 제공할 수 있다. 환식 펩토이드-펩티드 혼성체는 베타-헤어핀-유사 2차 구조를 적용할 수 있다. 이러한 환식 베타-헤어핀-유사 구조는 2개의 역평행 베타-가닥에서의 펩티드-펩토이드 서브-유닛의 대안을 초래한다. 예를 들면, 개시된 펩티드-펩토이드 혼성체는 예를 들면 하기 화학식 I의 화학 구조 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 가질 수 있다:
식 중, R1-R6는 독립적으로 유기기이다.
일부 구현예에서, 환식 펩토이드-펩티드 혼성체는 하기 화학식 II의 화학구조 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 가진다:
식 중, R기는 독립적으로 유기기이고, R'는 수지 또는 다른 기질에 대한 유기 가교기 또는 유기기이고, x는 1 내지 3이다.
일부 구현예에서, 환식 펩토이드-펩티드 혼성체는 하기 화학식 III의 화학구조 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 가진다:
식 중, R기는 독립적으로 유기기이고, R'는 수지 또는 다른 기질에 대한 유기 가교기 또는 유기기이고, x는 1 내지 3이다.
일부 구현예에서, 환식 펩토이드-펩티드 혼성체는 하기 화학식 IV의 화학구조 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 가진다:
식 중, R기는 독립적으로 유기기이고, R'는 수지 또는 다른 기질에 대한 유기 가교기 또는 유기기이고, x는 1 내지 3이다.
일부 구현예에서, 환식 펩토이드-펩티드 혼성체는 하기 화학식 V의 화학구조 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 가진다:
식 중, R기는 독립적으로 유기기이고, R'는 수지 또는 다른 기질에 대한 유기 가교기 또는 유기기이고, x는 1 내지 3이다.
일부 구현예에서, 환식 펩토이드-펩티드 혼성체는 하기 화학식 VI의 화학구조 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 가진다:
식 중, R기는 독립적으로 유기기이고, R'는 수지 또는 다른 기질에 대한 유기 가교기 또는 유기기이고, x는 1 내지 3이다.
일부 구현예에서, 환식 펩토이드-펩티드 혼성체는 하기 화학식 VII의 화학구조 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 가진다:
식 중, R기는 독립적으로 유기기이고, R'는 수지 또는 다른 기질에 대한 유기 가교기 또는 유기기이고, x는 1 내지 3이다.
일부 구현예에서, 환식 펩토이드-펩티드 혼성체는 하기 화학식 VIII의 화학구조 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 가진다:
식 중, R기는 독립적으로 유기기이고, R'는 수지 또는 다른 기질에 대한 유기 가교기 또는 유기기이고, x는 1 내지 3이다.
일부 구현예에서, 환식 펩토이드-펩티드 혼성체는 하기 화학식 IX의 화학구조 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 가진다:
식 중, R기는 독립적으로 유기기이고, R'는 수지 또는 다른 기질에 대한 유기 가교기 또는 유기기이고, x는 1 내지 3이다.
일부 구현예에서, 환식 펩토이드-펩티드 혼성체는 하기 화학식 X의 화학구조 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 가진다:
식 중, R기는 독립적으로 유기기이고, R'는 수지 또는 다른 기질에 대한 유기 가교기 또는 유기기이고, x는 1 내지 3이다.
일부 구현예에서, 적어도 2개의 인접한 펩토이드-글리신 서열의 R기는 4-피페리디닐기, 예를 들면, x가 2인 화학식 II의 화합물이다:
상기 화학식 I 내지 XII의 환식 펩토이드-펩티드 혼성체의 R기는 대개 환식 펩토이드-펩티드 혼성체 내에 베타 시트 구조의 상보적인 수소 결합을 방해하는 모이어티를 함유하지 않게 하는 임의의 구조체의 것일 수 있다. R기는 아미노산의 측쇄, 아미노산의 비-아민 부분, 또는 아미노산의 변형된 비-아민 부분과 동등물일 수 있다. R기는 당, 예컨대, 모노-사카라이드 또는 디-사카라이드, 또는 지방산, 또는 이의 변형된 변형체일 수 있다. R기는 비제한적으로 C1-C12 알킬, C1-C12 하이드록시알킬, C1-C12 아미노알킬, C1-C12 카복실산 알킬, C2-C12 알킬옥시알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 하이드록시알케닐, C2-C12 아미노알케닐, C1-C12 카복실산 알케닐, C3-C14 알킬옥시알케닐, C6-C14 아릴, C6-C14 하이드록시아릴, C6-C14 아미노아릴, C6-C14 카복실산아릴, C7-C15 알킬옥시아릴, C4-C14 헤테로아릴, C4-C14 하이드록시헤테로아릴, C4-C14 아미노헤테로아릴, C4-C14 카복실산 헤테로아릴, C5-C15 알콕시헤테로아릴, C7-C15 알킬아릴, C7-C15 하이드록시알킬아릴, C7-C15 아미노알킬아릴, C7-C15 카복실산 알킬아릴, C8-C15 알콕시알킬아릴, 또는 이들 R기 중 임의의 것의 화학적으로 변환된 생성물, 예컨대 에스테르, 티오에스테르, 티올, 아미드, 또는 설폰아미드일 수 있고, 여기서, 알킬기는 선형, 분지형, 다중 분지형, 환식, 또는 다환식일 수 있다. 예를 들면, R은 1차 아민의 잔기일 수 있고, 이는 비제한적으로 4-아미노피페리딘, 에탄올아민, 알릴아민, 1,4-디아미노부탄, 피페르포닐아민, 4,(2-아미노에틸)벤젠, 이소부틸아민, 트립타민, 4-모폴리노아닐린, 5-아미노-2-메톡시피리딘, (R)-메틸벤질아민, 1-(2-아미노프로필)-2-피롤리디논, 푸르푸릴아민, 벤질아민, 4-클로로벤질아민, 4-메톡시벤질아민, 메톡시에틸아민, 2-아미노아디프산, N-에틸아스파라긴, 3-아미노아디프산, 하이드록실리신, 베타-알라닌, 알로-하이드록실리신 프로피온산, 2-아미노부티르산, 3-하이드록시프롤린, 4-아미노부티르산, 4-하이드록시프롤린 피페리딘산, 6-아미노카프로산, 이소데스모신, 2-아미노헵탄산, 알로-이소류신, 2-아미노이소부티르산, N-메틸글리신, 3-아미노이소부티르산, N-메틸이소류신, 2-아미노피멜린산, 6-N-메틸리신, 2,4-디아미노부티르산, N-메틸발린, 데스모신, 노르발린, 2,2'-디아미노피멜린산, 노르류신, 2,3-디아미노프로피온산, 오르니틴, N-에틸글리신, 또는 환식 펩토이드-펩티드 혼성체에서의 펩토이드 N-R 단위로서의 이의 보호된 동등물의 혼입으로부터의 기들일 수 있다.
일부 구현예에서, 펩토이드-펩티드 혼성체는 고형 지지체, 예컨대 수지 상에 생성될 수 있다. 혼성체는 이후 개시된 방법에 사용하기 위한 지지된 수지로부터 분리될 수 있다. 도 1 및 2는 수지-결합된 중간체로서의 예시적인 펩토이드-펩티드 혼성체를 예시하고 있다.
예시적인 펩토이드-펩티드 혼성체
구현예 1: 각각 적어도 하나의 펩토이드 잔기 및 아미노산 잔기를 갖는 복수개의 교대 펩토이드-펩티드 서열을 포함하는, 베타-헤어핀-유사 형태를 갖는 펩토이드-펩티드 혼성체로서, 여기서 펩토이드-펩티드 서열은 복수개의 링커 사이에 적어도 2개의 역평행 베타-가닥을 형성하고, 그리고 여기서 적어도 하나의 링커는 베타-회전 프로모터이다.
구현예 2: 구현예 1의 혼성체로서, 여기서 하나 이상의 링커는 구조체의 링커 전구체의 축합으로부터의 아미노산 잔기이다:
식 중, R'는 수지 또는 다른 기질에 부착되는 유기 가교기, 또는 유기기이고, 그리고 R"는 H 또는 카복실산 보호기이다.
구현예 3: 구현예 2에 따른 혼성체로서, 여기서 R"는 t-부틸, 알릴, 또는 벤질이다.
구현예 4: 구현예 2에 따른 혼성체로서, 여기서 수지 또는 다른 기질에 부착되는 유기 가교기는 -NH(CH2)2- 가교기를 포함한다.
구현예 5: 구현예 1에 따른 혼성체로서, 여기서 하나의 링커는 2개의 펩토이드 잔기이다.
구현예 6: 구현예 1에 따른 혼성체로서, 여기서 환식 펩토이드-펩티드 혼성체는 하기와 같다:
식 중, R기는 독립적으로 유기기이고, R'는 독립적으로 수지에 부착되는 유기 가교기 또는 유기기이고, 그리고 x는 1 내지 3이다.
구현예 7: 구현예 6에 따른 혼성체로서, 여기서 R은 독립적으로 C1-C12 알킬, C1-C12 하이드록시알킬, C1-C12 아미노알킬, C1-C12 카복실산 알킬, C2-C12 알킬옥시알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 하이드록시알케닐, C2-C12 아미노알케닐, C1-C12 카복실산 알케닐, C3-C14 알킬옥시알케닐, C6-C14 아릴, C6-C14 하이드록시아릴, C6-C14 아미노아릴, C6-C14 카복실산 아릴, C7-C15 알킬옥시아릴, C4-C14 헤테로아릴, C4-C14 하이드록시헤테로아릴, C4-C14 아미노헤테로아릴, C4-C14 카복실산 헤테로아릴, C5-C15 알콕시헤테로아릴, C7-C15 알킬아릴, C7-C15 하이드록시알킬아릴, C7-C15 아미노알킬아릴, C7-C15 카복실산 알킬아릴, C8-C15 알콕시알킬아릴, 또는 이로부터의 임의의 화학적으로 변형된 구조체이다.
구현예 8: 구현예 7에 따른 혼성체로서, 여기서 화학적으로 변형된 구조체는 에스테르, 티오에스테르, 티올, 아미드, 또는 설폰아미드를 포함한다.
구현예 9: 구현예 6에 따른 혼성체로서, 여기서 R은 독립적으로 1차 아민의 잔기: 4-아미노피페리딘; 에탄올아민; 알릴아민; 1;4-디아미노부탄; 피페르포닐아민; 4;(2-아미노에틸)벤젠; 이소부틸아민; 트립타민; 4-모폴리노아닐린; 5-아미노-2-메톡시피리딘; (R)-메틸벤질아민; 1-(2-아미노프로필)-2-피롤리디논; 푸르푸릴아민; 벤질아민; 4-클로로벤질아민; 4-메톡시벤질아민; 메톡시에틸아민. 2-아미노아디프산; N-에틸아스파라긴; 3-아미노아디프산; 하이드록실리신; 베타-알라닌; 알로-하이드록실리신 프로피온산; 2-아미노부티르산; 3-하이드록시프롤린; 4-아미노부티르산; 4-하이드록시프롤린 피페리딘산; 6-아미노카프로산; 이소데스모신; 2-아미노헵탄산; 알로-이소류신; 2-아미노이소부티르산; N-메틸글리신; 3-아미노이소부티르산; N-메틸이소류신; 2-아미노피멜린산; 6-N-메틸리신; 2,4-디아미노부티르산; N-메틸발린; 데스모신; 노르발린; 2,2'-디아미노피멜린산; 노르류신; 2,3-디아미노프로피온산; 오르니틴; N-에틸글리신; 또는 이의 임의의 보호된 동등물이다.
구현예 10: 구현예 6에 따른 혼성체로서, 여기서 적어도 하나의 R은 4-아미노피페리딘의 잔기이다.
구현예 11: 구현예 1에 따른 혼성체로서, 여기서 모든 아미노산 잔기는 글리신 잔기이다.
펩토이드-펩티드 혼성체는 아미노산 측쇄들 사이에서의 가교결합, 및/또는 글리신 상의 N-치환, 및/또는 골격 환화에 의해 추가로 안정화될 수 있다. 이러한 펩토이드는 본원에서 "스테이플 펩토이드(stapled peptoid)"로 지칭되고, 반면, 이러한 펩토이드-펩티드 혼성체는 본원에서 "스테이플 펩토이드-펩티드 혼성체"로 지칭된다.
펩토이드 또는 펩토이드-펩티드 혼성체의 스테이플링(stapling)은 펩토이드 또는 펩토이드-펩티드 혼성체를 안정화하기 위한 측쇄-대-측쇄 링커 및/또는 골격 환화를 수반한다. 따라서, 본 발명 안정화된 측쇄 링커를 사용하는 펩티드를 안정화하는 방법을 펩토이드 또는 펩토이드-펩티드 혼성체를 안정화에 대해 확장된다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "측쇄"는 아미노산의 측쇄뿐 아니라 N-치환된 글리신의 N 원자에 부착된 모이어티를 포함한다.
다수의 가능한 측쇄-대-측쇄 링커 (이하에서 분자내 가교결합으로서 지칭됨)가 고안될 수 있다. 본 발명의 펩토이드 또는 펩토이드-펩티드 혼성체의 2개의 측쇄 사이의 분자내 가교결합은 추가의 화학물질을 또한 수반할 수 있는 측쇄 사이의 화학적 반응을 통해 매개될 수 있다.
예를 들면, 분자내 가교결합은 측쇄의 일부가 아닌 화학적 모이어티를 통해 매개될 수 있고, 여기서 측쇄는 화학적 모이어티를 통해 서로 연결된다. 분자내 가교결합을 형성하는 화학적 모이어티의 예는 도 6-9에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 분자내 가교결합은 Aileron에 따른 RCM (고리-닫힘 복분해) 방법 또는 클릭 반응(Click reaction) (예를 들면, 구리 촉매화된 3+2 환화부가)으로 확립되어 있고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있는 미국특허 제5,811,515호에 기재되어 있다. RCM 접근법을 통해 매개되는 분자내 가교결합의 예는 도 9에 기재되어 있다.
추가 구현예에서, 2개의 측쇄 사이의 분자내 가교결합은 예를 들면, 측쇄 상에 존재하는 작용기 사이의 축합 반응을 통한 화학 결합의 형성으로 확립되어 있다. 축합 반응은 2개의 분자 또는 모이어티 (작용기)는 화학 결합을 통해 조합되는 화학 반응이고, 상기 반응은 하나 이상의 더 작은 분자의 손실을 수반한다. 본 발명에 따라 분자내 가교결합을 생성하는데 사용될 수 있는 측쇄 사이의 축합 반응의 예는 본 기술분야의 당업자에게 익히 공지되어 있고, 이러한 구현예는 본 발명의 범위 내의 것이다.
특정 분자내 가교결합으로 스테이플링된 펩토이드의 추가의 예는 도 4a-4c에 나타난 바와 같다.
펩티드에서의 가교결합의 추가의 예는 미국특허번호 8,592,377, 8,324,428, 8,198,405, 7,786,072, 7,723,469, 7,192,713에 개시되어 있고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다. 본 기술분야의 당업자는 본 발명에 따라 스테이플 펩토이드 및 스테이플 펩토이드-펩티드 혼성체를 제조시 이러한 특허 문헌에 기재된 다양한 가교결합을 사용하여 구체화할 수 있고, 이러한 구현예는 본 발명의 범위 내의 것이다.
따라서, 본 발명은 복수개의 N-치환된 글리신을 포함하는 스테이플 펩토이드를 제공하고, 여기서 적어도 2개의 N-치환된 글리신은 분자내 가교결합에 의해 서로 연결되고, 여기서 분자내 가교결합의 길이 및 기하학은 펩토이드의 안정성을 제공한다.
일부 경우에서, 스테이플 펩토이드-펩티드 혼성체(stapled peptoid-peptide hybrid)는 복수개의 아미노산 및 복수개의 N-치환된 글리신을 포함할 수 있고, 여기서 복수개의 아미노산 및 복수개의 N-치환된 글리신으로부터의 적어도 2개의 잔기는 분자내 가교결합에 의해 서로 연결되고, 여기서 분자내 가교결합의 길이 및 기하학은 펩토이드-펩티드 혼성체에 대해 안정성을 제공한다.
일 구현예에서, 2개의 N-치환된 글리신 잔기 또는 2개의 아미노산 잔기는 가교결합에 의해 서로 연결된다. 또 다른 구현예에서, N-치환된 글리신 잔기는 가교결합에 의해 아미노산 잔기에 연결된다.
추가 구현예에서, 스테이플 펩토이드-펩티드 혼성체는 환식 펩토이드-펩티드 혼성체이다. 환식 펩토이드-펩티드 혼성체는 복수개의 교대 펩토이드-펩티드 서열을 포함하고, 이들 각각은 적어도 하나의 펩토이드 잔기 및 아미노산 잔기를 가지고, 여기서 펩토이드-펩티드 서열은 적어도 2개의 역평행 베타-가닥을 형성한다.
일부 구현예에서, 분자내 가교결합은 모든 탄화수소 가교결합이다.
일부 구현예에서, 펩토이드 또는 펩토이드-펩티드 혼성체는 1개 초과의 분자내 가교결합, 예를 들면, 2, 3, 또는 4개의 분자내 가교결합을 포함한다.
일부 구현예에서, 가교결합은 베타 시트의 동일한 면에 위치하는 2개 이상의 아미노산 잔기, 또는 N-치환된 글리신 잔기이고, 이에 의해 펩토이드 또는 펩토이드-펩티드 혼성체에 대해 안정성을 제공한다. 추가의 구현예에서, 분자내 가교결합은 베타 시트의 동일한 면에 위치하는 2개 이상의 아미노산 잔기, 또는 N-치환된 글리신 잔기이고, 이에 의해 펩토이드 또는 펩토이드-펩티드 혼성체에 대해 안정성을 제공한다.
일부 구현예에서, 측쇄는 환식 또는 비환식, 분지형 또는 비분지형, 치환된 환식 또는 비환식, 분지형 또는 비분지형, 치환된 또는 비치환된 알킬렌; 환식 또는 비환식, 분지형 또는 비분지형, 치환된 또는 비치환된 알케닐렌; 환식 또는 비환식, 분지형 또는 비분지형, 치환된 또는 비치환된 알키닐렌; 환식 또는 비환식, 분지형 또는 비분지형, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌; 환식 또는 비환식, 분지형 또는 비분지형, 치환된 또는 비치환된 헤테로알케닐렌; 환식 또는 비환식, 분지형 또는 비분지형, 치환된 또는 비치환된 헤테로알키닐렌; 치환된 또는 비치환된 아릴렌; 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌; 또는 치환된 또는 비치환된 아실렌으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 적용될 수 있는 측쇄 및 가교결합의 추가의 예는 예를 들면 미국특허번호 8,592,377에서의 37열, 26줄 내지 43열, 14줄; 미국특허번호 8,198,405에서의 3열, 54줄 내지 10열, 2줄 및 25열, 14줄 내지 26열, 21줄; 미국특허번호 7,786,072에서의 5열, 44줄 내지 9열, 43줄 및 11열, 16줄 내지 12열, 8줄; 미국특허번호 7,723,469에서의 5열, 30줄 내지 9열, 12줄 및 24열, 60줄 내지 26열, 3줄; 미국특허번호 7,192,713에서의 4열, 26줄 내지 9열, 45줄 및 11열, 23줄 내지 12열, 18줄에 개시되어 있다.
본 발명의 스테이플 펩토이드, 펩토이드-펩티드 혼성체, 및 스테이플 환식 펩토이드-펩티드 혼성체는 또한 임의로 아미노산의 측쇄에서의 치환 및/또는 N-치환된 글리신 잔기를 더 함유할 수 있고, 여기서 측쇄에서의 치환은 추가로 펩토이드, 펩토이드-펩티드 혼성체, 및 환식 펩토이드-펩티드 혼성체를 안정화한다. 본 발명에 사용될 수 있는 다양한 치환의 비-제한적인 예는 표 2에 제공되어 있다.
종양-침윤 림프구 (TIL) 제조는 2-단계 공정이다: 1) 사전-REP (급속 증폭) 단계이고, 여기서 표준 실험실 배지(standard lab media) 예컨대 RPMI에서 세포를 성장시키고, 원하는 효과를 달성하기 위하여 시약 예컨대 조사된 공급 세포, 및 항-CD3 항체로 TIL을 처리하는 단계; 그리고 2) REP 단계로서, 치료 환자에 대해 충분히 많은 배양액 양으로 TIL을 증폭시키는 단계. REP 단계는 cGMP 등급 시약 및 30-40L의 배양 배지를 필요로 한다. 그러나, 사전-REP 단계는 실험실 등급 시약(실험실 등급 시약은 REP 단계 과정에서 희석되는 것으로 가정됨)을 이용할 수 있고, 이는 TIL 제조를 개선하기 위한 대안적인 전략을 용이하게 포함시킬 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 개시된 TLR 작용제 및/또는 펩티드 또는 펩티도미메틱은 사전-REP 단계 과정에서 배양 배지에 포함될 수 있다.
ACT는 (i) 포유동물로부터 자가조직 림프구를 수득하는 단계, (ii) 자가조직 림프구를 배양하여 증폭된 림프구를 생성하는 단계, 및 (iii) 포유동물에 증폭된 림프구를 투여하는 단계에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게는, 림프구는 종양-유도성이고, 즉, 이들은 TIL이고, 그리고 이는 치료되는 포유동물로부터 분리되고, 즉, 자가조직 전달이다.
본원에 기재된 바와 같은 자가조직 ACT는 또한 (i) 자가조직 림프구를 배양하여 증폭된 림프구를 생성하는 단계; (ii) 포유동물에게 비골수절제 림프구제거 화학요법을 투여하는 단계; 및 (iii) 비골수절제 림프구제거 화학요법 투여 이후, 포유동물에게 증폭된 림프구를 투여하는 단계에 의해 수행될 수 있다. 자가조직 TIL은 절제된 종양의 기질로부터 수득될 수 있다. 종양 샘플은 환자로부터 수득되고, 단일 세포 현탁액을 수득한다. 단일 세포 현탁액은 임의의 적합한 방식으로, 예를 들면, 기계적으로 (gentleMACS(TM) 분해기, Miltenyi Biotec, Auburn, Calif.를 사용하여 종양을 분해함) 또는 효소적으로 (예를 들면, 콜라게나제 또는 DNase) 수득될 수 있다.
종양-침윤 림프구 예컨대 T 세포를 포함하는 림프구의 증폭은 본 기술분야에 공지된 바와 같은 수많은 방법 중 임의의 것에 의해 달성될 수 있다. 예를 들면, T 세포는 공급 림프구 및 인터루킨-2 (IL-2), IL-7, IL-15, IL-21, 또는 이들의 조합의 존재 하에 비-특이적 T-세포 수용체 자극을 사용하여 급속하게 증폭될 수 있다. 비-특이적 T-세포 수용체 자극은 예를 들면 대략 30 ng/ml의 OKT3, 마우스 단클론성 항-CD3 항체 (오르토(Ortho)-McNeil(R), Raritan, N.J. 또는 Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany 사제)를 포함할 수 있다. 대안적으로, T 세포는 T-세포 성장 인자, 예컨대 대략 200-400 Ill/ml, 예컨대 300 lU/ml IL-2 또는 IL-15, 바람직하게는 IL-2의 존재 하에 하나 이상의 항원 (이의 항원부, 예컨대 에피토프(들), 또는 벡터로부터 임의로 발현될 수 있는 암 세포, 예컨대 인간 백혈구 항원 A2 (HLA-A2) 결합 펩티드, 예를 들면, 대략 0.3 μM MART-1 :26-35 (27 L) 또는 gp100:209-217 (210M))으로의 시험관내 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 자극에 의해 급속하게 증폭될 수 있다. 시험관내-유도된 T-세포는 HLA-A2-발현 항원-제시 세포에 펄싱된 암의 동일한 항원(들)을 사용한 재자극에 의해 급속도로 증폭된다. 대안적으로, T-세포는 예를 들면 조사된 자가조직 림프구 또는 조사된 HLA-A2+ 동종 림프구(HLA-A2+ allogeneic lymphocyte) 및 IL-2를 사용하여 재자극될 수 있다.
일부 구현예에서, 비골수절제 림프구제거 화학요법은 증폭된 종양-침윤 림프구를 포유동물에 투여하기 이전에 포유동물에 투여된다. 림프구 고갈의 목적은 특히 항상성 사이토카인(homeostatic cytokine)에 대해 경쟁적인 조절 T 세포 및 다른 비-특이적 T 세포를 제거함으로써 주입된 림프구에 공간을 만들어 주는 것이다. 비골수절제 림프구제거 화학요법은 임의의 적합한 이러한 요법일 수 있고, 이는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 경로로 투여될 수 있다. 비골수절제 림프구제거 화학요법은 예를 들면 특히 암이 전이성일 수 있는 흑색종인 경우 사이클로포스파마이드 및 플루다라빈의 투여를 포함할 수 있다. 사이클로포스파마이드 및 플루다라빈의 바람직한 투여 경로는 정맥내이다. 마찬가지로, 임의의 적합한 용량의 사이클로포스파마이드 및 플루다라빈이 투여될 수 있다. 바람직하게는, 대략 40-80 mg/kg 예컨대 대략 60 mg/kg의 사이클로포스파마이드가 대략 2일 동안 투여되고, 이후 대략 15-35 mg/m2, 예컨대 대략 25 mg/m2의 플루다라빈이 특히 암이 흑색종인 경우 대략 5일 동안 투여된다.
증폭된 TIL의 특이적 종양 반응성은 본 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들면, 종양 세포와의 공동-배양에 후속되는 사이토카인 방출 (예를 들면, 인터페론-감마)을 측정함으로써 시험될 수 있다. 일 구현예에서, 자가조직 ACT 방법은 세포의 급속 증폭 이전에 CD8+ T 세포에 대한 배양된 TIL을 강화시키는 단계를 포함한다. IL-2 중에서의 TIL의 배양 이후, T 세포는 CD4+ 세포가 감소되고, 예를 들면, (예를 들면, CliniMACS<플러스 >CD8 마이크로비드 시스템 (Miltenyi Biotec) 사용하여) CD8 마이크로비드 분리를 사용하여 CD8+ 세포를 강화시킨다. 본 방법의 구현예에서, 자가조직 T 세포의 성장 및 활성화를 촉진하는 T-세포 성장 인자는 자가조직 T 세포와 함께 수반하여 또는 자가조직 T 세포에 후속하여 포유동물에 투여된다. T-세포 성장 인자는 자가조직 T 세포의 성장 및 활성화를 촉진하는 임의의 적합한 성장 인자일 수 있다. 적합한 T-세포 성장 인자의 예는 인터루킨 (IL)-2, IL-7, IL-15, IL-12 및 IL-21을 포함하고, 이는 단독으로 또는 다양한 조합 예컨대 IL-2 및 IL-7, IL-2 및 IL-15, IL-7 및 IL-15, IL-2, IL-7 및 IL-15, IL-12 및 IL-7, IL- 12 및 IL-15, 또는 IL-12 및 IL2로 사용될 수 있다. IL-12가 바람직한 T-세포 성장 인자이다.
바람직하게는, 이들 방법에 의해 생성되는 증폭된 림프구는 동맥내 또는 정맥내 주입으로 투여되고, 이는 바람직하게는 약 30 내지 약 60분 동안 지속된다. 투여 경로의 다른 예는 복강내, 척추강내 및 림프내를 포함한다. 마찬가지로, 임의의 적합한 용량의 림프구가 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 약 1 x 1010 림프구 내지 약 15 x 1010 림프구가 투여된다.
개시된 조성물 및 방법에 의해 치료되는 암은 임의의 급성 림프구암, 급성 골수 백혈병, 폐포 횡문근육종, 골암, 뇌암, 유방암, 항문, 항문관, 또는 직장의 암, 눈암, 간내 담관암, 관절암, 목, 담낭, 또는 흉막의 암, 코, 비강, 또는 중이의 암, 음문암, 만성적 림프구성 백혈병, 만성적 골수성 암, 자궁경부암, 신경아교종, 호지킨 림프종, 하인두암, 신장암, 후두암, 간암, 폐암, 악성 중피종, 흑색종, 다발성 골수종, 비인두암, 비-호지킨 림프종, 난소암, 복막, 장막, 및 장간막 암, 인두암, 전립선암, 직장암, 신장암, 피부암, 연조직암, 고환암, 갑상선암, 요관 암, 비뇨기 방광암, 및 소화관암 예컨대, 예를 들면, 식도암, 위암, 췌장암, 위암, 소장암, 위장 유암종, 구강암, 결장직장암, 및 간담도암을 포함하는 임의의 암일 수 있다.
암은 재발성 암일 수 있다. 바람직하게는 암은 고형암이다. 바람직하게는 암은 흑색종, 난소, 유방 및 결장직장암이고, 더욱더 바람직한 것은 흑색종, 특히 전이성 흑색종이다.
정의
용어 "대상체"는 투여 또는 치료의 표적인 임의의 사람을 지칭한다. 대상체는 척추동물, 예를 들면, 포유동물일 수 있다. 따라서, 대상체는 인간 또는 동물 환자일 수 있다. 용어 "환자"는 임상의, 예를 들면, 의사의 치료 하의 대상체를 지칭한다.
용어 "치료적 유효한"은 사용되는 조성물의 양이 질병 또는 장애의 하나 이상의 원인 또는 증상을 개선하기에 충분한 양의 것임을 지칭한다. 이러한 개선은 단지 필연적인 제거가 아닌 감소 또는 변경을 필요로 한다.
용어 "치료"는 질환, 병태, 또는 장애를 완화하고, 안정화하거나, 또는 예방하기 위한 것으로 의도되는 환자의 의료적 관리를 지칭한다. 이러한 용어는 능동적 치료, 즉, 질환, 병태, 또는 장애의 개선에 대해 특이적으로 유도되는 치료를 포함하고, 이는 또한 원인 요법(causal treatment), 즉, 관련된 질환, 병태, 또는 장애의 원인을 제거하는 것으로 유도되는 치료를 포함한다. 또한, 이러한 용어는 완화 치료(palliative treatment), 즉, 질환, 병태, 또는 장애의 치료 이외 증상의 완화를 위해 설계된 치료; 예방적 치료, 즉, 관련된 질환, 병태, 또는 장애의 진전을 최소화하거나 또는 부분적으로 또는 완전하게 억제하기 위해 유도된 치료; 및 지지 요법(supportive treatment), 즉, 관련된 질환, 병태, 또는 장애의 개선을 유도하는 보충적인 다른 특이적 요법에 대해 이용되는 활성 치료(active treatment)를 포함한다.
용어들 "펩티드," "단백질," 및 "폴리펩티드"는 또 다른 알파 아미노기에 대해 하나의 아미노산의 카복실기에 의해 연결되는 2개 이상의 아미노산을 포함하는 천연 또는 합성 분자를 지칭하는 것으로 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "펩티도미메틱"은 일반 펩티드 화학의 일부 변경을 포함하는 펩티드의 모방체를 의미한다. 펩티도미메틱은 전형적으로 최초 펩티드의 일부 특성을 향상시키고, 예컨대 안정성, 증가된 효능, 증대된 전달, 증가된 반감기 등을 증가시킨다. 공지된 폴리펩티드 서열에 기초하여 펩티도미메틱을 제조하는 방법은 예를 들면, 미국특허번호 5,631,280; 5,612,895; 및 5,579,250에 기재되어 있다. 펩티도미메틱의 사용은 특정 위치에서 비-아미드 링커를 갖는 비-아미노산 잔기의 혼입을 수반할 수 있다. 본 발명의 일 구현예는 펩티도미메틱이고, 여기서 화합물은 적합한 모사체로 대체되는 아미노산 성분, 펩티드 골격 또는 결합을 가진다. 적합한 아미노산 모사체일 수 있는 비천연 아미노산의 일부 비-제한적인 예는 β-알라닌, L-α-아미노 부티르산, L-γ-아미노 부티르산, L-α-아미노 이소부티르산, L-ε-아미노 카프로산, 7-아미노 헵탄산, L-아스파르트산, L-글루탐산, N-ε-Boc-N-α-CBZ-L-라이신, N-ε-Boc-N-α-Fmoc-L-라이신, L-메티오닌 설폰, L-노르류신, L-노르발린, N-α-Boc-N-δCBZ-L-오르니틴, N-δ-Boc-N-α-CBZ-L-오르니틴, Boc-p-니트로-L-페닐알라닌, Boc-하이드록시프롤린, 및 Boc-L-티오프롤린을 포함한다.
용어 "펩토이드"는 측쇄가 (이들이 아미노산 중에 있기 때문에) α-탄소 이외 펩티드 골격의 질소 원자에 부착되는 일 부류의 펩티도미메틱을 지칭한다.
용어 "종양 침윤 림프구" 또는 "TIL"은 혈류에 남겨져 종양으로 이동되는 백혈구를 지칭한다.
용어 "퇴행"은 필연적으로 100% 또는 완벽한 퇴행을 의미하는 것은 아니다. 오히려, 본 기술분야의 당업자가 잠재적인 장점 또는 치료 효과를 가지는 것으로 인식되는 퇴행의 가변 정도가 존재한다. 상기 용어는 또한 질환, 또는 이의 증상 또는 병태의 개시를 지연시키는 것을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "스테이플" 또는 "탄화수소 스테이플(hydrocarbon staple)"은 합성 펩티드 또는 펩티도미메틱의 2차 구조를 안정화시키는 탄화수소의 사용을 지칭한다.
본 발명의 다수의 구현예가 기재되어 있다. 그럼에도 불구하고, 다양한 변형예가 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남 없이 이루어질 수 있음은 이해될 수 있을 것이다. 따라서, 기타 다른 구현예들은 하기 청구항의 범위 내의 것이다.
실시예
실시예 1: TIL 증폭 및 활성을 개선하기 위한 TLR의 표적화
톨-유사 수용체 (TLR)는 매우 다양한 미생물 분자를 인식하는 패턴 인식 수용체이다. 대식세포 및 수지상 세포 (DC) 상에서 발현되는 TLR에 대해 TLR 리간드를 결합시키는 것은 T 세포의 활성화 및 숙주 면역에 대한 효과적인 항원 제시를 야기한다. 종양 환경에서, 대식세포 및 DC의 기능이 저해된다. 본원에서 개시된 바와 같이, 이러한 억제된 상태(suppressed state)는 TLR 리간드의 투여에 의해 역전될 수 있다 (표 1). TIL 배양액에 부가되는 외인성 TLR 리간드는 증가된 TIL 증폭 및 개선된 종양 특이적 면역 반응을 야기하는 DC 및 대식세포의 기능을 개선할 수 있다.
[표 1] TLR 수용체 및 리간드
TIL 배양액에 부가되는 외인성 TLR 리간드가 TIL 증폭을 증가시키고 종양 특이성을 개선할 수 있는지를 결정하기 위해, 새로운 흑색종 종양을 6000 IU/ml IL-2로 보충된 배지에서 1-2 mm2 단편으로 자른다. 12개의 단편을 IL-2에서 단독으로 배양시켰다. 추가적인 군의 12개의 단편을 하기 TLR 리간드로 처리한다: TLR1/2 리간드 Pam3CSK4 (1 μg/ml), TLR3 리간드 폴리 (I:C) (12.5 μg/ml), TLR4 리간드 리보뮤닐(Ribomunyl), 임상-등급 박테리아 추출물 (1 μg/ml), TLR9 리간드 CpG ODN2006 (10 ug/ml). 배양 배지를 새로운 배지로 매 2-3일 대체한다. TIL을 이들이 밀집도(confluency)에 도달되는 경우 신규한 웰들로 분리한다. 10, 20, 및 30일의 배양 이후, TIL 성장을 야기하는 종양 단편의 총 수를 기록한다. 또한, 세포를 각각의 단편으로부터 수집하고 계수한다. IL-2 대조군 그룹 및 TLR-리간드 처리된 그룹 사이에서의 세포수를 비교하였다. 각각의 단편으로부터의 개개의 TIL 집단을 24시간 동안 자가조직 또는 HLA-매칭된 및 비매칭된 흑색종 세포와 함께 공동-배양한다. 배양 상청액을 수집하고 IFN-감마를 표준 ELISA에 의해 측정한다. 이들 실험의 목적은 TLR 리간드의 부가가 단편으로부터의 TIL의 증가된 성장, TIL의 증가된 증식, 및/또는 TIL의 증가된 종양 특이적 활성화를 유발하는지 여부를 결정하기 위한 것이다.
실시예 2: TIL 증식 및 활성화에 대한 펩토이드의 식별
TLR 작용제 이외, 다른 공동-자극 분자가 TIL에 의해 발현될 수 있다. 펩토이드 라이브러리는 개선된 TIL 증식 및 활성화를 야기하는 화합물을 식별하기 위해 선별될 수 있다. 대략 200,000 화합물을 함유하는 펩토이드 라이브러리는 384-웰-유사 포멧에서 선별된다. TIL 세포주를 적색 양자점으로 표지화하고, 적색 세포를 선택적으로 결합하는 라이브러리 히트(library hit)를 식별하기 위해 선별한다. 다수의 결합 펩토이드가 식별되는 경우, TIL의 증식은 펩토이드의 존재 하에 조사된다. TIL 증식 (자극 펩토이드)을 야기하는 펩토이드는 기능적 검정(functional assay)에서 추가로 조사된다.
인간 T 세포주 (AS1)를 사용하여 자극 펩토이드의 효과를 T 세포 기능에 대해 측정된다. AS1 세포는 HLA-불일치 888 흑색종 세포주가 아닌 624 흑색종 세포주에 대한 특이성을 나타내는 활성화된 인간 CD8+ T 세포이다. AS1 세포를 증가된 용량의 자극 펩토이드의 존재 하에 6000 IU/ml IL-2에서 배양한다. 세포를 3, 7, 10, 14, 및 21일에 계수하여 AS1 세포의 증가된 증식을 야기하는 자극 펩토이드의 용량을 결정한다. 자극 펩토이드를 사용한 배양액이 증대된 T 세포 기능을 야기하는지를 결정하기 위해, 활성화된 T 세포에 의해 분비된 IFN-감마, 사이토카인이 측정된다. AS1 세포를 상기 결정되는 바와 같이 자극 펩토이드 몸체의 최적의 용량으로 처리한다. 대조군은 AS1 세포 단독 및 항-41BB 항체로 처리된 AS1 세포를 포함한다. 7일 이후, AS1 세포를 수집하고, 624 흑색종 세포를 사용하여 공동-배양한다. 음성 대조군으로서, AS1 세포를 888 흑색종 세포를 공동-배양한다. 24시간 이후, 상청액을 수집하고, IFN-감마 생성을 ELISA에 의해 측정된다. AS1 단독과 자극 펩토이드로 처리한 AS1 둘 간을 비교한다. 자극 펩토이드의 효능을 추가로 탐구하기 위해, T 세포를 진행 중인 IRB 승인된 임상시험에 등록된 전이성 흑색종을 가진 10명의 환자의 종양으로부터 수집한다. 종양의 단편을 6000 IU/ml의 IL-2를 함유하는 배지에서 배양하여 문헌[Pilon-Thomas S, et al. J Immunother. 2012 35(8):615-20]에 앞서 기재된 바와 같이 T 세포의 집단을 생성한다. 무관하거나 자극적인 펩토이드를 조건에 따라 12개의 단편에 부가한다. 이소형 IgG 또는 항-41BB 항체 (10 μg/ml)로 처리된 단편을 대조군으로서 사용한다. 21일 이후, T 세포를 수집하고 계수한다. 활성화를 측정하기 위해, T 세포를 자가조직 또는 HLA-매칭 종양 세포와 함께 공동-배양한다. T 세포 단독 및 HLA-매칭 종양 세포와 공동-배양한 T 세포를 음성 대조군으로서 포함시킨다. CD3/CD28의 존재 하에 배양된 T 세포를 양성 대조군으로서 포함시킨다. 24시간 이후, 상청액을 수집하고, IFN-감마 생성을 ELISA에 의해 측정한다. 또한, T 세포의 증식을 7, 14 및 21일에 측정하여 자극 펩토이드를 사용한 공동-배양액이 종양-침윤 T 세포의 증가된 증식을 야기하는지 여부를 결정한다. 이들 연구는 항-PD1 펩토이드-몸체를 사용한 T 세포의 처리는 항-흑색종 T 세포의 증식 및 활성화를 개선하는지 여부를 결정한다.
실시예 3: 뮤린 모델에서의 TIL 활성의 평가
TIL 연구의 주요 결점은 생체내 모델에서 TIL을 시험할 수 없다는 것이다. 뮤린 모델은 TIL 효능을 측정하기 위해 개발된다. NSG 마우스 (B 및 T 세포 결핍 마우스, Jackson Laboratories로부터 구매)를 사용하여, 일차 환자 흑색종 종양을 옆구리에 이식한다. 종양이 직경에 있어서 5 mm에 도달되는 경우, 1x107 증폭된 TIL을 매칭된 환자 샘플로부터 이동시킨다. 종양 성장 및 생존을 측정한다. 본 모델을 사용하여, TLR 리간드, 또는 자극 펩토이드를 사용하여 표준 IL-2 배지에서 성장된 TIL이 생체내에서 더 나은 종양 거부(tumor rejection)를 야기하는지 여부를 조사한다.
실시예 4: 69개의 상이한 치환체를 사용한 위치 스캐닝
일부 구현예에서, R1, 또는 R2, R3 위치에서 다양한 치환체 (표 2에 열거됨)를 갖는 도 4a에서의 일반적인 구조에 의해 정의되는 69개의 화합물의 혼합물을 보여주는 분자 라이브러리를 제조하고, 여기서 모든 나머지 R1 및 R2, 또는 R1 및 R3 또는 R2 및 R3 위치는 각각의 가능한 69 x 69 조합을 보여준다. 이는 69 x 69 x 3, 즉, 14,283개의 상이한 스팟(spot)와 동일하다. 이러한 수치는 플레이트당 345개의 스팟을 갖는 952.2 플레이트를 요구할 것인 69 x 69 x 69의 모든 가능한 조합, 즉 328,509 스팟을 이룰 수 있는 것보다 매우 작은 것이다. 위치 스캐닝 방법은 단지 41.4 플레이트를 요구한다.
위치 스캐닝 방법의 본 구현예에서, 단지 약 1/69의 순수 물질이 스팟당 표시된다. 스크린이 히트를 발견하는 경우, 히트는 다시 제조되어 이의 활성을 입증한다. 이러한 방법은 웰당 표시되는 ~1.4%의 특정한 서열을 생성하고, 각각의 3개의 측쇄에서 측쇄를 개별적으로 보여주는 다른 플레이트로부터의 히트와 비교함으로서, 바람직한 측쇄를 결정할 수 있다.
[표 2] R1, R2 또는 R3에서 치환체의 예
도 5는 위치 스캐닝에 대해 사용되는 플레이트의 예이다. 스팟 1-69는 모든 스팟 및 R2에서의 각각의 개별적인 그리고 상이한 69개의 측쇄에서의 동일한 R1 및 R3 위치에서 나타나는 모든 69개의 화합물의 혼합물을 가질 것이다. 스팟 70-138은 유사하게 가능한 모든 조합이 포함되도록 R2 위치에서 측쇄 2 및 각각의 69개의 상이한 측쇄를 나타내는 모든 R1 위치 및 R3 위치 등에서 나타나는 69개의 상이한 측쇄의 혼합물을 가질 것이다. 특정 R2 플레이트는 R1 위치에서 나타난 69개의 화합물의 혼합물 및 이후 화합물 1과 같은 동일한 측쇄를 갖는 R2와의 모든 69개의 스팟 및 그 다음 상기 잔여 조합에 기재된 R1 특이적 플레이트와 비슷한 R3에 대한 각각의 개별적인 69개의 화합물을 가질 것이고, R1 위치는 69개의 각각을 나타낼 것이고, R2는 69개의 화합물의 혼합물을 나타낼 것이고, 스팟 1-69는 모두 R3 위치에서 동일한 측쇄를 가질 것이다.
위치 스크리닝의 결과의 예는 또한 도 5에 나타나 있다. 제1 음영의 스팟(shaded spot)은 화합물 2와 동일한 측쇄를 갖는 최고의 R1 측쇄를 가지고, R2는 화합물 26, 및 R3 위치에서의 69개의 가능한 화합물 중 적어도 하나와 동일하다. 다음 스팟은 화합물 3이 R1에서 활성이며, R2는 위치 R3에서의 69개의 화합물 중 적어도 하나 및 화합물 10을 가진다는 것을 나타낸다. 플레이트 상의 마지막 스팟은 R1이 R2에 대한 화합물 55 및 화합물 5 및 위치 R3에서의 69개의 화합물 중 적어도 하나와 동일한 것임을 나타낸다. 정의된 R2 및 R3 위치 플레이트로부터의 유사 스크리닝 결과를 분석함으로써 정확한 서열을 결정할 수 있다.
*2차 아민을 제조하기 위한 SN2 반응에서 유사한 반응성을 갖는 69개의 화합물이 요구된다. 많은 구조적 가변성이 가능하고, 한편 일부 가능한 측쇄가 표 2에 나타나 있다.
실시예
5:
환식
베타-헤어핀-유사
펩토이드
-펩티드 혼성체
스캐폴드를
안정화하기 위한 스테이플링 방법
환식 베타-헤어핀-유사 펩토이드-펩티드 혼성체 스캐폴드를 안정화시키기 위해 사용될 수 있는 다수의 실행가능한 스테이플링 방법(stapling method)이 존재한다. 2개의 펩토이드 측쇄의 스테이플링은 합성 관점을 달성하기에 가장 쉬운 것이고, 서로 근접되는 2개의 펩토이드 측쇄들을 사전-조직화하고, 이러한 근접성은 원하는 환식 베타-헤어핀-유사 2차 구조와 양립가능한 전체 스캐폴드의 구조를 가능하게 한다. 스테이플링되는 가장 쉬운 쌍은 스테이플링되어 펩토이드 측쇄들 간을 이어지게 하는 안정한 유기 링커를 갖는 이작용성 디아자이드와 2개의 말단 알킨이 반응하는 펩토이드 측쇄 중의 프로파르길 아민이다. 유기 링커는 이러한 거리를 연결하는 3개 이상의 원자를 필요로 한다. 메타-크실레닐기는 도 6에 나타나 있고; 그러나, 원자들 중의 임의의 안정한 조합이 사용될 수 있다. 또한, 사슬이 링커일 필요는 없고, 이는 기들이 또한 예를 들면 약동학 특성을 최적화하는데 사용될 수 있기 때문이다.
대안적으로, 동일하거나 상이한 링커는 도 7에 나타난 바와 같이 보다 많은 근접된 펩토이드 측쇄 상에 존재하는 프로파르길 측쇄를 스테이플링시키기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 아미노산 사슬로부터의 측쇄 및 근접한 펩토이드 측쇄가 또한 가능하나, 도시되어 있지 않다. 아자이드 및 알킨을 사용하는 보다 일반적인 반응식이 도 8에 나타나 있다. RCM (고리 닫힘 복분해) 반응은 도 9에서의 일반적인 예로 나타나나 바와 같이 사용될 수 있다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해될 수 있는 동일한 의미를 가진다. 본원에 인용되는 개시물 및 이들에 인용된 물질은 참조로 구체적으로 포함되어 있다.
본 기술분야의 당업자는 단지 일상 실험을 사용하여 본원에 기재된 본 발명의 특정 구현예와의 수많은 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구항에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (12)
- 입양 세포 요법 (ACT)에 사용하기 위한 종양-침윤 림프구 (TIL)의 생체외 증폭(ex vivo expansion) 방법으로서,
(a) 대상체로부터 자가조직 TIL을 수득하는 단계;
(b) 다음의 2-단계 공정 (two-step process)으로 TIL을 배양하는 단계:
(i) IL-2가 존재하는 제1 배양 배지에서의 사전-급속 증폭 (pre-rapid expansion, pre-REP), 및
(ii) 증폭 TIL 생성을 위하여, IL-2가 존재하고, 상기 제1 배양 배지의 시약 (reagents)와 다른 시약을 포함하는 제2 배양 배지에서 상기 (i) 단계로부터의 TIL을 배양하는 급속 증폭 (rapid expansion, REP);
(c) 제1 배양 배지 및 제2 배양 배지 중 하나 또는 이상에, (i) 조사된 (irradiated) 림프구 및 (ii) 상기 증폭 TIL의 종양-특이성을 개선하기에 유효한 양으로 톨 유사 수용체 (TLR) 작용제를 첨가하는 단계를 포함하되, 상기 TLR 작용제는 TLR3 및 TLR9로 이루어진 군으로부터 선택되는 TLR에 대한 리간드인, 방법. - 제1항에 있어서, 상기 TLR 작용제는 폴리 I:C 및 CpG ODN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 리간드를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 조사된 림프구는 자가조직 림프구 또는 동종 림프구(allogeneic lymphocyte)를 포함하는, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 조사된 동종 림프구는 인간 백혈구 항원 A2 (HLA-A2) 포지티브인, 방법.
- 제1항에 있어서, 제1 배양 배지는, (i) 조사된 림프구 및 (ii) 톨 유사 수용체 (TLR) 작용제를 포함하는, 방법.
- 입양 세포 요법 (ACT)에 사용하기 위한 종양-침윤 림프구 (TIL)의 생체외 증폭(ex vivo expansion) 방법으로서,
(a) 대상체로부터 자가조직 TIL을 수득하는 단계;
(b) 다음의 2-단계 공정 (two-step process)으로 TIL을 배양하는 단계:
(i) IL-2를 포함하는 시약들(reagents)이 포함되는 제1 배양 배지에서의 사전-급속 증폭 (pre-rapid expansion, pre-REP), 및
(ii) 증폭 TIL 생성을 위하여, IL-2를 포함하고 상기 제1 배양 배지의 시약들과 다른 시약들이 포함되는 제2 배양 배지에서 상기 (i) 단계로부터의 TIL을 배양하는 급속 증폭 (rapid expansion, REP);
(c) 제1 배양 배지 및 제2 배양 배지 중 하나 또는 이상에, (i) 조사된 (irradiated) 림프구 및 (ii) 상기 증폭 TIL의 종양-특이성을 개선하기에 유효한 양으로 톨 유사 수용체 (TLR) 작용제를 첨가하는 단계를 포함하되, 상기 TLR 작용제는 TLR1. TLR2 및 TLR4로 이루어진 군으로부터 선택되는 TLR에 대한 리간드인, 방법. - 제7항에 있어서, 상기 TLR 작용제는 Pam3CSK4 및 리보뮤닐(Ribomunyl)로 이루어진 군으로부터 선택되는 리간드를 포함하는, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 조사된 림프구는 자가조직 림프구 또는 동종 림프구(allogeneic lymphocyte)를 포함하는, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 조사된 동종 림프구는 인간 백혈구 항원 A2 (HLA-A2) 포지티브인, 방법.
- 제7항에 있어서, 제1 배양 배지는, (i) 조사된 림프구 및 (ii) 톨 유사 수용체 (TLR) 작용제를 포함하는, 방법.
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