KR20230069157A - GJB2를 코딩하는 재조합 아데노 연관 바이러스 (rAAV) 및 그의 용도 - Google Patents

GJB2를 코딩하는 재조합 아데노 연관 바이러스 (rAAV) 및 그의 용도 Download PDF

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데이비드 피. 코리
케빈 티. 부스
콜 더블유. 디. 피터스
마리나 브이. 이반첸코
마이클 이. 그린버그
시니사 흐르바틴
마크 오렐 너지
에릭 씨. 그리피스
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프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지
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Abstract

본 개시내용은, 적어도 부분적으로, 간극 연접 베타 2 (GJB2) 단백질을 GJB2를 정상적으로 발현하는 내이 세포 (예를 들어, 섬유세포 및 코르티 기관 및 근처 영역의 지지 세포)에 전달함으로써 비-증후군성 청각 상실 및 난청 (DFNB1)을 치료하기 위한 조성물 (예를 들어, 단리된 핵산 및 rAAV) 및 방법에 관한 것이다. 본 개시내용의 단리된 핵산은 간극 연접 베타 2 (GJB2) 유전자 조절 요소 (GRE) (예를 들어, GJB2 인핸서, GJB2 프로모터, GJB2 5' UTR, 및/또는 GJB2 3' UTR), 및 GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 카세트를 포함한다.

Description

GJB2를 코딩하는 재조합 아데노 연관 바이러스 (rAAV) 및 그의 용도
관련 출원
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2021년 3월 16일에 출원된 미국 가출원, U.S.S.N. 63/161,619, 및 2020년 9월 14일에 출원된 미국 가출원, U.S.S.N. 63/078,233을 우선권 주장하며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
연방 정부 지원 연구
본 발명은 국립 보건원에 의해 수여된 DA048787 하의 정부 지원으로 수행되었다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 갖는다.
배경기술
내이에서의 간극 연접 베타 2 (GJB2) 발현의 상실은 열성, 경도 내지 극심한 감각신경성 청각 장애를 특징으로 하는, 비증후군성 청각 상실 및 난청 (DFNB1)으로 명명되는 장애의 근본을 이룬다. 이들 환자 중 다수는 극심한 청각 상실을 갖고 태어나며, 이는 아마 출생시에도 비가역적일 것이다. 3분의 2는 출생시 약간의 잔류 청각을 갖고, 이들 중 대부분은 다음 수년에 걸쳐 청각을 상실한다. 따라서, 이들 환자는 DFNB1의 치료를 위한 잠재적 후보이다. GJB2의 이전의 유전자 대체 요법은, GJB2 유전자의 유전자 부가가 세포 생존 및 간극 연접 네트워크를 구제하였음에도 불구하고 청각을 구제하지는 못했다. 청각 구제를 위한 효과적인 GJB2 유전자 대체 요법은 개발되지 않았다.
요약
본 개시내용은 적어도 부분적으로, 간극 연접 베타 2 (GJB2) 유전자 조절 요소 (GRE), 및 GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 카세트를 포함하는 단리된 핵산에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 발현 카세트는 프로모터 (예를 들어, GJB2 프로모터)를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 발현 카세트에는 2개의 아데노-연관 바이러스 (AAV) 역전된 말단 반복부 (ITR)가 플랭킹된다. 단리된 핵산 내의 천연 GJB2 조절 요소 (GRE)의 존재는 독성이고 청각을 손상시키는 내이에서의 혼재성 GJB2 유전자 발현을 방지한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 단리된 핵산은 GJB2 유전자를 정상적으로 발현하는 내이 세포 (예를 들어, 와우의 결합 조직 세포 및 코르티 기관 및 근처 영역의 지지 세포)에서는 GJB2 단백질을 발현할 수 있지만, GJB2를 정상적으로 발현하지 않는 세포 (예를 들어, 유모 세포 및 나선 신경절 뉴런)에서는 그렇지 않다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 발현 카세트를 포함하는 단리된 핵산을 제공하며, 여기서 발현 카세트는 간극 연접 베타 2 (GJB2) 유전자 조절 요소 (GRE), 및 GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, GJB2 단백질은 인간 GJB2 단백질이다. 일부 실시양태에서, GJB2 단백질은 서열식별번호(SEQ ID NO): 1에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 2에 대해 적어도 80% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 발현 카세트는 GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 인간 GJB2 프로모터이다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 인간 GJB2 프로모터의 500개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 5에 대해 적어도 80% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 102에 대해 적어도 80% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 102에 대해 100% 동일한 핵산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 프로모터는 인간 GJB2 기저 프로모터이다. 일부 실시양태에서, 인간 GJB2 기저 프로모터는 서열식별번호: 47에 대해 적어도 80% 동일한 핵산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 발현 카세트는 5' UTR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 5' UTR은 프로모터와 GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, 5' UTR은 인간 GJB2 유전자 5' UTR의 약 300개의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로모터 및 5' UTR은 서열식별번호: 30에 대해 적어도 80% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, GJB2 유전자 조절 요소는 인핸서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 인핸서는 프로모터의 5'에 위치한다. 일부 실시양태에서, 인핸서는 정상적으로 GJB2 유전자의 대략 200 kb 상류 또는 하류 내에 존재한다. 일부 실시양태에서, 인핸서는 통상적으로 GJB2 유전자의 대략 95 kb 내에 존재한다. 일부 실시양태에서, GJB2 GRE는 1개 이상의 인핸서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 인핸서는 동일한 인핸서 또는 상이한 인핸서이다. 일부 실시양태에서, 인핸서는 서열식별번호: 6 내지 29 중 어느 하나에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 그의 단편에 대해 적어도 80% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인핸서는 서열식별번호: 37-46 및 55-60 중 임의의 것에 제시된 GJB2 인핸서에 대해 적어도 80% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인핸서는 서열식별번호: 42에 대해 적어도 80% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 또한 간극 연접 베타 2 (GJB2) 프로모터, 및 GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 카세트를 포함하는 단리된 핵산을 제공한다.
일부 실시양태에서, GJB2 프로모터는 서열식별번호: 102에 대해 적어도 80% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, GJB2 프로모터는 서열식별번호: 102에 대해 100% 동일한 핵산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 발현 카세트는 5' UTR을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 5' UTR은 서열식별번호: 103에 대해 적어도 80% 동일한 제1 핵산 서열; 및/또는 서열식별번호: 104에 대해 적어도 80% 동일한 제2 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 발현 카세트는 5' UTR을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 5' UTR은 서열식별번호: 103에 대해 100% 동일한 제1 핵산 서열; 및/또는 서열식별번호: 104에 대해 100% 동일한 제2 핵산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열식별번호: 105에 대해 적어도 80% 동일한 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열식별번호: 105에 대해 100% 동일한 핵산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 GJB2 유전자를 정상적으로 발현하는 세포에서 GJB2를 발현할 수 있다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 와우 결합 조직 세포 및 코르티 기관의 지지 세포에서 GJB2를 발현할 수 있다. 일부 실시양태에서, 코르티 기관의 지지 세포는 기둥 세포, 다이터 세포, 헨센 세포, 클라우디우스 세포, 내부 지골 세포 및 경계 세포이다. 일부 실시양태에서, 와우 결합 조직 세포는 혈관조 중간(strial intermediate) 세포, 측벽 및 상혈관조 부위(suprastrial zone)의 섬유세포, 혈관선조(stria vascularis)의 기저 세포, 나선 인대에서의 섬유세포, 나선판가장자리에서의 섬유세포, 전정계(scala vestibuli)에 대면하는 미로골낭(bony otic capsule)을 라이닝하는 중간엽 세포, 및 가장자리상부 암색(supralimbal dark) 세포이다.
일부 실시양태에서, 발현 카세트에는 2개의 아데노-연관 바이러스 역전된 말단 반복부 (ITR)가 플랭킹된다. 일부 실시양태에서, AAV ITR은 AAV1 ITR, AAV2 ITR, AAV3 ITR, AAV4 ITR, AAV5 ITR, 및 AAV6 ITR로 이루어진 군으로부터 선택된 혈청형으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, AAV ITR은 AAV2 ITR이다.
일부 실시양태에서, 발현 카세트는 서열식별번호: 106에 대해 적어도 80% 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는 5' ITR; 및/또는 서열식별번호: 107에 대해 적어도 80% 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는 3' ITR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 발현 카세트는 서열식별번호: 106에 대해 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는 5' ITR; 및/또는 서열식별번호: 107에 대해 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는 3' ITR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 발현 카세트는 GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 3'에 우드척 간염 바이러스 (WHP) 전사후 조절 요소 (WPRE)를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, WPRE는 서열식별번호: 108에 대해 적어도 80% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, WPRE는 서열식별번호: 108에 대해 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 발현 카세트는 WPRE의 5'에 위치하는 3' UTR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 3' UTR은 GJB2 엑손 2 3' UTR이다. 일부 실시양태에서, GJB2 엑손 2 3' UTR은 서열식별번호: 32에 대해 적어도 80% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 발현 카세트는 3' UTR에 위치하는 1개 이상의 miRNA 결합 부위를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, miRNA 결합 부위는 뉴런-연관 miRNA 결합 부위이다. 일부 실시양태에서, 뉴런-연관 miRNA는 miR-124, miR-127, miR-129, miR-129*, miR-136, miR-136*, miR-137, miR-154, miR-300-3p, miR-323, miR-329, miR-341, miR-369-5p, miR-376a, miR-376b-3p, miR-376c, miR-379, miR-382, miR-382*, miR-410, miR-411, miR-433, miR-434, miR-495, miR-541, miR-543*, miR-551b, miR-143, miR-449a, miR-219-2-3p, miR-126, miR-126*, miR-141, miR-142-3p, miR-142-5p, miR-146a, miR-150, miR-200c 및 miR-223으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 뉴런-연관 miRNA는 miR-124이다. 일부 실시양태에서, miRNA 결합 부위는 와우 유모 세포-연관 miRNA 결합 부위이다. 일부 실시양태에서, 와우 유모 세포-연관 miRNA 결합 부위는 miR-124, miR-96, miR-182, 및 miR-183으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 발현 카세트는 폴리 A 신호를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리 A 신호는 소 성장 호르몬 폴리 A 신호이다.
일부 실시양태에서, 폴리 A 신호는 서열식별번호: 109에 대해 적어도 80% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리 A 신호는 서열식별번호: 109에 대해 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 또한 서열식별번호: 110 또는 111에 대해 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 또한 서열식별번호: 110 또는 111에 대해 적어도 80% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 바와 같은 단리된 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다. 일부 실시양태에서, 벡터는 플라스미드 또는 바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 AAV 벡터이다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 또한 5'에서 3'으로: (a) AAV 5' ITR; (b) GJB2 프로모터, 또는 그의 기저 GJB2 프로모터 서열; (c) GJB2 5' UTR (예를 들어, GJB2 엑손 1 5' UTR); (d) GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열; (e) GJB2 3' UTR (예를 들어, GJB2 엑손 2 3' UTR) (임의로 GJB2 3' UTR은 1개 이상의 miR-124 결합 부위를 포함함); (f) 소 성장 호르몬 폴리 A 신호; 및 (g) AAV 3' ITR을 포함하는 벡터를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 또한 5'에서 3'으로: (a) AAV 5' ITR; (b) GJB2 인핸서; (c) GJB2 프로모터, 또는 그의 기저 GJB2 프로모터 서열; (d) GJB2 5' UTR (예를 들어, GJB2 엑손 1 5' UTR); (e) GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열; (f) GJB2 3' UTR (예를 들어, GJB2 엑손 2 3' UTR) (임의로 GJB2 3' UTR은 1개 이상의 miR-124 결합 부위를 포함함); (g) 소 성장 호르몬 폴리 A 신호; 및 (h) AAV 3' ITR을 포함하는 벡터를 제공한다.
일부 실시양태에서, 벡터는 서열식별번호: 36, 48-62 및 61-83 중 어느 하나에 대해 적어도 80% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 벡터는 AAV 벡터이다. 일부 실시양태에서, 벡터는 GJB2를 정상적으로 발현하는 세포에서 GJB2 유전자를 발현할 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 또한 (i) 캡시드 단백질; 및 (ii) 본원에 기재된 단리된 핵산을 포함하는 재조합 아데노-연관 바이러스 (rAAV)를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 또한 (i) 캡시드 단백질; 및 (ii) (a) AAV 5' ITR (예를 들어, GJB2 엑손 1 5' UTR); (b) GJB2 프로모터, 또는 그의 기저 GJB2 프로모터 서열; (c) GJB2 5' UTR (예를 들어, GJB2 엑손 2 3' UTR) (임의로, GJB2 엑손 2 3' UTR은 1개 이상의 miR-124 결합 부위를 포함함); (d) GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열; (e) GJB2 3' UTR; (f) 소 성장 호르몬 폴리 A 신호; 및 (g) AAV 3' ITR을 포함하는 단리된 핵산을 포함하는 재조합 아데노-연관 바이러스 (rAAV)를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 또한 (i) 캡시드 단백질; 및 (ii) (a) AAV 5' ITR; (b) GJB2 인핸서; (c) GJB2 프로모터, 또는 그의 기저 GJB2 프로모터 서열; (d) GJB2 5' UTR (예를 들어, GJB2 엑손 1 5' UTR); (e) GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열; (f) GJB2 3' UTR (예를 들어, GJB2 엑손 2 3' UTR) (임의로 GJB2 엑손 2 3' UTR은 1개 이상의 miR-124 결합 부위를 포함함); (g) 소 성장 호르몬 폴리 A 신호; 및 (h) AAV 3' ITR을 포함하는 단리된 핵산을 포함하는 재조합 아데노-연관 바이러스 (rAAV)를 제공한다.
일부 실시양태에서, rAAV는 GJB2 유전자를 정상적으로 발현하는 와우 세포의 하위세트에 대한 향성을 갖는다. 일부 실시양태에서, rAAV는 내이의 세포에 대해 향성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 캡시드 단백질은 AAV1 캡시드 단백질, AAV2 캡시드 단백질, AAV5 캡시드 단백질, AAV7 캡시드 단백질, AAV8 캡시드 단백질, AAV9 캡시드 단백질, AAV-S 캡시드 단백질 또는 그의 변이체이다. 일부 실시양태에서, AAV 캡시드는 AAV9.PHP.B, AAV9.PHP.eB, 또는 AAV-S이다. 일부 실시양태에서, AAV 캡시드 단백질은 AAV-S이다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 단리된 핵산, 벡터 또는 rAAV를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 단리된 핵산, 벡터, rAAV 또는 숙주 세포를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 단리된 핵산, 벡터, rAAV, 숙주 세포 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 GJB2 유전자를 정상적으로 발현하는 세포에서 GJB2를 특이적으로 발현하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 단리된 핵산, 벡터, rAAV, 숙주 세포 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 비-증후군성 청각 상실 및 난청 (DFNB1)을 치료하는 방법을 제공한다.
GJB2-연관 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 단리된 핵산, 벡터, rAAV, 숙주 세포 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 GJB2-연관 질환을 치료하는 방법.
일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 비-인간 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 비-인간 포유동물은 마우스, 래트 또는 비-인간 영장류이다.
일부 실시양태에서, 청각 상실은 GJB2 유전자에서의 돌연변이와 연관된다. 일부 실시양태에서, GJB2 유전자에서의 돌연변이는 점 돌연변이, 미스센스 돌연변이, 넌센스 돌연변이, 스플라이스-변경 돌연변이, 동의 돌연변이, 결실, 삽입 또는 그의 조합이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이고; 돌연변이는 표 2 (하기)에 열거된 돌연변이 또는 그의 조합이다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 NM_004004.6 c.101T>C (GRCh37/hg19 Chr13:20763620A>G) 또는 c.35delG (GRCh37/hg19 chr13:20763685AC>A)이다.
일부 실시양태에서, 투여는 와우 결합 조직 세포 및 코르티 기관 및 근처 영역의 지지 세포에서 GJB2 단백질의 발현을 일으킨다. 일부 실시양태에서, 코르티 기관의 지지 세포는 기둥 세포, 다이터 세포, 헨센 세포, 클라우디우스 세포, 내부 지골 세포, 및 경계 세포이다. 일부 실시양태에서, 결합 조직 세포는 혈관조 중간 세포, 측벽 및 상혈관조 부위의 섬유세포, 혈관선조의 기저 세포, 나선 인대에서의 섬유세포, 나선판가장자리에서의 섬유세포, 전정계에 대면하는 미로골낭을 라이닝하는 중간엽 세포, 및 가장자리상부 암색 세포이다.
일부 실시양태에서, 투여는 주사를 통한 것이다. 일부 실시양태에서, 주사는 와우의 정원창 막을 통해, 와우의 중간계(scala media) 내로, 와우의 고실계(scala tympani) 내로, 와우의 전정계 내로, 내이의 반고리관 내로, 또는 내이의 구형낭(saccule) 또는 난형낭(utricle) 내로 이루어진다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 세부사항은 하기 설명에 제시된다. 본 발명의 다른 특색 또는 이점은 하기 도면 및 특정 실시양태의 상세한 설명 및 또한 첨부된 청구범위로부터 명백할 것이다.
본 명세서에 포함되고 그의 일부를 구성하는 첨부 도면은 특정 실시양태를 예시하고, 서면 설명과 함께 본원에 개시된 조성물 및 방법의 특정 측면의 비제한적 예를 제공하는 역할을 한다.
도 1a-1c는 GJB2의 구조 및 발현 분포, 및 GJB2 발현의 상실이 환자에게 어떻게 영향을 미치는지를 보여준다. 도 1a는 GJB2 헤미채널의 구조를 나타낸다. 각각 4개의 막횡단 나선을 갖는 GJB2 단백질의 6개의 서브유닛은 막의 면에서 조립되어 큰 중심 포어를 형성한다. 인접한 세포로부터의 GJB2 헤미채널은 결합하여 한 세포의 세포질로부터 다른 세포의 세포질로의 채널을 생성한다. 간극 연접은 연접 플라크에 패킹된 수백개 또는 수천개의 채널에 의해 형성된다. 도 1b-1c는 GJB2가 발현되는 섬유세포 및 상피 세포의 네트워크 (도 1b), 및 GJB2가 발현되지 않는 내유모 및 외유모 세포 (도 1c)를 보여준다. 도 1d는 출생시 약간의 잔류 청각을 갖는 GJB2 돌연변이(들)를 보유하는 다수의 환자가 다음 3-6년에 걸쳐 추가의 청각 상실을 나타낸다는 것을 보여준다. 치료를 위한 윈도우는 출생 후 1-5년 동안 존재하며, 미국에서 0-5세의 병에 걸린 어린이 ~10,000명이 치료받을 수 있다.
도 2a-2b는 정원창 막 (RWM)을 통한 직접 주사에 의한 와우로의 바이러스 벡터의 전달, 및 주사한 마우스의 청각에 대한 Gjb2의 혼재성 발현의 유해 효과를 보여준다. 도 2a는 정원창 막 (RWM) 주사를 예시하는 카툰이다. 도 2b는 내이에서의 Gjb2의 혼재성 발현이 야생형 마우스에서 청각을 손상시켰다는 것을 보여준다.
도 3a-3n은 GJB2 유전자를 자연적으로 발현하는 와우 세포의 하위세트에서 GJB2 발현에 결정적인 시스-조절 요소 (예를 들어, 인핸서)의 확인을 보여준다. 도 3a-3b는 GJB2-연관 난청을 갖는 특정 환자가 GJB2 코딩 서열 돌연변이와 트랜스로 발생하는 상류 결실을 갖는다는 것을 보여주며, 이는 일부 환자가 시스-조절 요소에 돌연변이(들)를 보유한다는 것을 시사하고, CRYL1 유전자 옆의 영역은 이러한 시스-조절 요소의 확인에 특히 중요하다. 도 3c (상단)는 마우스 Gjb2 유전자 영역에서 ~300 kb에 걸친, 발생 단계 P2, P5 및 P8의 마우스 와우로부터의 ATAC-Seq의 UCSC 게놈 브라우저 뷰에서의 유전자 조절 요소 (GRE)의 확인을 나타낸다. 음영 영역은 추정 GRE를 함유하는 영역을 표시한다. X-축은 마우스 게놈 내의 chr14 상의 게놈 영역이다. Y-축은 게놈 내의 특이적 영역에 정렬되는 ATAC-Seq로부터의 판독물의 수이다. 밝은 음영은 판독물 파일업이 풍부한 전사상 활성 영역의 특징인 오픈 염색질의 영역을 나타내며, 이는 이들 영역에서의 보다 높은 활성을 시사한다. 영역 A 및 B는 마우스 Gjb2 자체 내의 전사상 활성 서열을 표시한다. 영역 C-M은 시스-조절 네트워크의 일부일 수 있는 Gjb2 주변에서 전사상 활성인 영역이다. 도 3c (하단)는 특이적 GRE (어두운 하이라이트)로서 검출된 밝은 음영 영역 내 및 주변의 전사상 활성 영역을 보여준다. GRE는 마우스에서 처음으로 확인되었음을 주목한다. 인간 GJB2 GRE는 마우스 GRE를 모델링함으로써 인 실리코로 확인하였다. 인간 GJB2 GRE를 후속 실험에서 시험하였다. 도 3d-3e는 GJB2 프로모터 및/또는 인핸서의 혼입이 있거나 없는 다양한 벡터 설계를 보여준다. 이들 벡터를 마우스 내이에서 시험하였다. GJB2 인핸서 벡터인 C15 벡터는 500 bp의 인간 GJB2 프로모터, 인간 GJB2 5' UTR에 이어 GFP에 대한 코딩 서열 및 인간 GJB2 3' UTR, 및 ATAC-seq에 의해 확인된 마우스 서열과 일치하는 3개의 인간 GJB2 인핸서를 잇는다. 벡터 c20-23은 마우스에서 Gjb2의 혼재성 발현의 독성을 시험하도록 구축되었다. 벡터 c20은 2 x 109 게놈 카피를 초과하는 용량에서 치사성이었다. 도 3f는 측벽 (상단)으로부터 치간 세포 (하단)까지의 마우스 와우의 분절을 나타낸다. AAV9-PHP.B-C15 벡터로 형질도입되고 Gjb2 인핸서 하에 GFP 마커 유전자를 발현하는 세포는 좌측 패널에 제시된다. GJB2를 정상적으로 발현하는 세포는 중간 패널에 제시된다. 우측 패널에서, IHC 및 OHC (표시됨)는 또한 액틴을 형광 팔로이딘으로 표지함으로써 확인된다. c15 구축물에 의해 유도된 GFP의 발현 패턴은 GJB2에 대한 동일한 항체를 사용하는 문헌 [Kikuchi et al., 1995]에 보고된 천연 Gjb2 발현과 일치한다. 특히, c15는 유모 세포에서 GFP 발현을 유도하지 않는다. 도 3g는 구축물 c20에 의해 유도되는 내유모 세포에서의 Gjb2의 발현을 보여준다. 주사하지 않은 마우스 와우에서의 코르티 기관 (외유모 세포 및 내유모 세포 포함)의 3D 재구성이 상단 패널에 제시된다. 지지 세포에서의 GJB2-함유 간극 연접을 GJB2 단백질에 대한 항체로 표지하였다. 유모 세포는 간극 연접을 이루지 않는다. 혼재성 프로모터를 갖는 벡터 c20은 내유모 세포 및 다른 세포 유형에서 GJB2 발현을 유도한다 (하단 패널 참조). 도 3h는 혼재성 Gjb2 발현이 야생형 마우스에서 청각을 손상시키지만, 표적화된 발현은 Gjb2 녹아웃 마우스에서 청각을 구제함을 보여준다. 그러나, ATAC-Seq로부터의 예비 결과에 기초하여 GJB2 프로모터/인핸서를 포함하는 C70 구축물은 15-20 dB만큼 청각을 구제할 수 있었고, 야생형에서 청각을 손상시키지 않았다. 도 3i-3l은 HA 태그를 갖거나 갖지 않는 마우스 GJB2 또는 인간 GJB2를 코딩하는 c70 벡터 플라스미드의 지도를 보여준다. 도 3m은 HA 태그를 갖거나 갖지 않는 마우스 GJB2 또는 인간 GJB2를 코딩하는 벡터 c.70의 개략도를 보여준다. 도 3n은 생성되고 시험된 추가의 벡터를 보여준다.
도 4는 CBA 프로모터를 갖는 eGFP를 코딩하는 AAV-S가 신생 마우스 및 어린 NHP 와우 둘 다에서 유모 세포, 지지 세포, 및 측벽의 세포를 효율적으로 형질도입한다는 것을 보여준다.
도 5a-5v는 각각 확인된 GJB2 GRE 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 및 9를 포함하는 AAV 벡터의 벡터 지도를 보여준다. 벡터는 5'에서 3'으로 5' ITR, 인간 GJB2 GRE, GJB2 기저 프로모터, GJB2 엑손 1 5' UTR, eGFR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 GJB2 엑손 2 3' UTR을 포함한다. 도 5a는 인간 GJB2 GRE1을 포함하고 인간 GJB2를 코딩하는 벡터 c.81.1을 보여주고; 도 5b는 인간 GJB2 GRE1을 포함하고 마우스 GJB2를 코딩하는 벡터 c.81.1을 보여주고; 도 5c는 인간 GJB2 GRE2를 포함하고 eGFP를 코딩하는 벡터 c.81.2를 보여주고; 도 5d는 인간 GJB2 GRE2를 포함하고 인간 GJB2를 코딩하는 벡터 c.81.2를 보여주고; 도 5e는 인간 GJB2 GRE2를 포함하고 마우스 GJB2를 코딩하는 벡터 c.81.2를 보여주고; 도 5f는 인간 GJB2 GRE3을 포함하고 eGFP를 코딩하는 벡터 c.81.3을 보여주고; 도 5g는 인간 GJB2 GRE3을 포함하고 인간 GJB2를 코딩하는 벡터 c.81.3을 보여주고; 도 5h는 인간 GJB2 GRE3을 포함하고 마우스 GJB2를 코딩하는 벡터 c.81.3을 보여주고; 도 5i는 인간 GJB2 GRE4를 포함하고 인간 GJB2를 코딩하는 벡터 c.81.4를 보여주고; 도 5j는 인간 GJB2 GRE4를 포함하고 마우스 GJB2를 코딩하는 벡터 c.81.4를 보여주고; 도 5k는 인간 GJB2 GRE5를 포함하고 eGFP를 코딩하는 벡터 c.81.5를 보여주고; 도 5l은 인간 GJB2 GRE5를 포함하고 인간 GJB2를 코딩하는 벡터 c.81.5를 보여주고; 도 5m은 인간 GJB2 GRE5를 포함하고 마우스 GJB2를 코딩하는 벡터 c.81.5를 보여주고; 도 5n은 인간 GJB2 GRE7을 포함하고 eGFP를 코딩하는 벡터 c.81.7을 보여주고; 도 5o는 인간 GJB2 GRE7을 포함하고 인간 GJB2를 코딩하는 벡터 c.81.7을 보여주고; 도 5p는 인간 GJB2 GRE7을 포함하고 마우스 GJB2를 코딩하는 벡터 c.81.7을 보여주고; 도 5q는 인간 GJB2 GRE8을 포함하고 인간 GJB2를 코딩하는 벡터 c.81.8을 보여주고; 도 5r은 인간 GJB2 GRE8을 포함하고 마우스 GJB2를 코딩하는 벡터 c.81.8을 보여주고; 도 5s는 인간 GJB2 GRE9를 포함하고 eGFP를 코딩하는 벡터 c.81.9를 보여주고; 도 5t는 인간 GJB2 GRE9를 포함하고 인간 GJB2를 코딩하는 벡터 c.81.9를 보여주고; 도 5u는 인간 GJB2 GRE9를 포함하고 마우스 GJB2를 코딩하는 벡터 c.81.9를 보여준다. 도 5v는 상기 기재된 바와 같은 eGFP, 마우스 GJB2 및 인간 GJB2를 코딩하는 c81.2, c81.3, c81.5, c81.7 및 c81.9의 개략도를 보여준다.
도 6a-6d는 코르티 기관의 세포에서의 벡터 c81.5에 의한 GFP 발현을 보여준다. 도 6a는 코르티 기관 내의 및 내측의 다양한 지지 세포를 포함하는 GFP 발현 세포의 형광 영상을 보여준다. 도 6b는 코르티 기관의 영역에서의 내인성 GJB2의 항체 표지를 보여준다. Gjb2 발현은 외인성 GFP의 발현과 크게 중복되었다. 도 6c는 유모 세포의 부동섬모를 나타낸 액틴의 제3 염색을 포함한 도 6a 및 6b의 오버레이이다. 유모 세포에서 GFP는 발현되지 않았다. 도 6d는 GFP 및 유모 세포에 대한 단백질 마커 MYO7A의 동결 절편 면역형광 영상을 보여준다. GFP는 코르티 기관에서 다양한 지지 세포에서 발현되었지만, 유모 세포에서 발현된 MYO7A 발현과 중복되지 않았다.
도 7a-7e는 와우의 측벽에서의 벡터 81.5에 의한 GFP 발현 패턴을 보여준다. 도 7a는 측벽의 섬유세포를 포함하는 세포에서의 GFP 발현을 보여준다. 도 7b는 측벽의 영역에서의 내인성 Gjb2의 항체 표지를 보여준다. GJB2 발현은 외인성 GFP와 크게 중복된다. 도 7c는 도 7a 및 7b의 오버레이 영상이다. GFP는 Gjb2를 발현하는 세포에서 발현되었다는 점에 주목한다. 도 7d-7e는 코르티 기관의 지지 세포 및 측벽의 섬유세포에서의 GFP (도 7d) 및 GJB2 (도 7e)의 동결 절편 면역형광을 보여준다.
본 명세서에 포함되고 그의 일부를 구성하는 첨부 도면은 특정 실시양태를 예시하고, 서면 설명과 함께 본원에 개시된 조성물 및 방법의 특정 측면의 비제한적 예를 제공하는 역할을 한다.
상세한 설명
본 개시내용은 적어도 부분적으로, 간극 연접 베타 2 (GJB2) 유전자 조절 요소 (GRE), 및 GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 카세트를 포함하는 단리된 핵산에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 발현 카세트는 프로모터 (예를 들어, GJB2 프로모터)를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 발현 카세트에는 2개의 아데노-연관 바이러스 (AAV) 역전된 말단 반복부 (ITR)가 플랭킹된다. 단리된 핵산 내의 천연 GJB2 조절 요소 (GRE)의 존재는 독성이고 청각을 손상시키는 내이에서의 혼재성 GJB2 유전자 발현을 방지한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 단리된 핵산은 GJB2 유전자를 정상적으로 발현하는 내이 세포 (예를 들어, 와우의 결합 조직 세포 및 코르티 기관 및 근처 영역의 지지 세포)에서는 GJB2 단백질을 발현할 수 있지만, GJB2 유전자를 정상적으로 발현하지 않는 세포 (예를 들어, 유모 세포 및 나선 신경절 뉴런)에서는 그렇지 않다.
I. 단리된 핵산
일부 측면에서, 본 개시내용은 특정 상염색체 열성 유전 질환, 예를 들어 비-증후군성 청각 상실 (DFNB1)을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. DFNB1은 GJB2 유전자에서의 돌연변이에 의해 유발된다. GJB2 유전자는 코넥신 26으로도 공지된 GJB2 단백질을 코딩한다. 코넥신 26은 코넥신 단백질 패밀리의 구성원이다. GJB2 단백질은 간극 연접으로 불리는 클러스터에 채널을 형성하며, 이는 내이 내의 세포를 포함한 이웃 세포 사이의 소통을 가능하게 한다. GJB2 유전자에서의 돌연변이는 간극 연접의 구조를 제거하거나 변화시키고, 청각에 필요한 세포의 기능 또는 생존에 영향을 미친다. 유전자 대체 요법 (예를 들어, 재조합 아데노-연관 바이러스 (rAAV)에 의한 유전자 요법)은 GJB2 유전자 코딩 서열의 작은 크기 (700 bp 미만)로 인해 매력적이다. 그러나, 현재 이용가능한 유전자 요법을 사용한 내이에서의 GJB2 발현의 회복은 청각의 회복으로 이어지지 않는다.
따라서, 본 개시내용은, 부분적으로, 성공적인 GJB2 유전자 요법이 GJB2 단백질을 정상적으로 발현하는 세포 (예를 들어, 와우의 결합 조직 세포 및 코르티 기관 및 근처 영역의 지지 세포)에서 GJB2 발현을 필요로 하고 다른 세포 (예를 들어, 유모 세포 및 나선 신경절 뉴런)에서는 그렇지 않다는 놀라운 발견에 기초한다. 감각 세포를 제외하고, 와우 내의 대부분의 세포는 간극 연접을 통해 연결되고, 이들 간극 연접은 와우 기능에서 결정적인 역할을 하는 것으로 보인다. GJB2 단백질은 와우에서 대부분의 세포 부류를 연결하는 간극 연접에서 발생한다. 2개의 독립적인 세포 시스템이 존재하며, 이들은 상호연결 간극 연접에 의해 한정된다. 제1 시스템인 상피 세포 간극 연접 시스템은 주로 모든 코르티 기관의 지지 세포 (예를 들어, 내부 및 외부 고랑(sulcus)의 상피 세포, 및 치간 세포)로 구성되고, 또한 나선판가장자리에서의 치간 세포 및 나선 인대에서의 뿌리 세포를 포함한다. 내이에서, 코르티 기관으로 명명되는 와우의 감각 영역은 다양한 지지 세포에 의해 둘러싸인 1개 열의 내유모 세포 (IHC) 및 3 내지 4개 열의 외유모 세포 (OHC)를 포함한다. 지지 세포는 내이 감각 상피의 발생, 기능 및 유지에서 결정적인 역할을 한다. 상피의 내강 표면과만 접촉하는 유모 세포와 달리, 지지 세포는 기저층(basal lamina)으로부터 내강까지 상피의 전체 깊이에 걸쳐있다. 지지 세포는 밀착 및 부착 연접에 의해 서로 및 유모 세포에 연결되고; 이들은 간극 연접에 의해 다른 지지 세포와 직접 소통한다 (예를 들어, 문헌 [Wan et al., Inner ear supporting cells: Rethinking the silent majority, Semin Cell Dev Biol. 2013 May; 24(5): 448-459]). 코르티 기관에 대한 지지 세포의 비제한적 예는 기둥 세포, 다이터 세포, 헨센 세포, 클라우디우스 세포, 내부 지골 세포 및 경계 세포를 포함한다. 제2 시스템인 결합 조직 세포 간극 연접 시스템은, 혈관조 중간 세포, 측벽 및 상혈관조 부위의 섬유세포, 혈관선조의 기저 세포, 나선 인대에서의 섬유세포, 나선판가장자리에서의 섬유세포, 전정계에 대면하는 미로골낭을 라이닝하는 중간엽 세포, 및 가장자리상부 암색 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 와우에서, GJB2는 코르티 기관 및 근처 영역의 지지 세포 (예를 들어, 기둥 세포, 다이터 세포, 헨센 세포, 클라우디우스 세포, 내부 지골 세포; 및 경계 세포), 및 혈관조 중간 세포, 측벽 및 상혈관조 부위의 섬유세포, 혈관선조의 기저 세포, 나선 인대에서의 섬유세포, 나선판가장자리에서의 섬유세포, 전정계에 대면하는 미로골낭을 라이닝하는 중간엽 세포, 및 가장자리상부 암색 세포를 포함하는 결합 조직 시스템에서 정상적으로 발현된다 (예를 들어, 문헌 [Kikuchi et al. (1995) Gap junctions in the rat cochlea: immunohistochemical and ultrastructural analysis. Anat Embryol (Berl) 191:101-118; and Kikuchi et al., Gap junction systems in the mammalian cochlea, Brain Res Brain Res Rev. 2000 Apr;32(1):163-6. doi: 10.1016/s0165-0173(99)00076-4] 참조).
GJB2 발현은 와우 기능에 중요하다. 예를 들어, 형질도입 채널을 통해 유모 세포에 진입하고 기저 K+ 채널을 통해 방출되는 K+은 상피계에 의해 코르티 기관으로부터 셔틀링되고, 세포질계에 의해 혈관조로 운반되며, 여기서 이는 다시 내림프로 펌핑된다. 또한, GJB2는, 비록 유모 세포가 Gjb2를 발현하지 않더라도, 내이에서 GJB2 단백질이 결여된 마우스가 출생후 제30일 (P30)까지 감소된 와우내 전위 및 유모 세포 및 지지 세포의 극심한 아폽토시스 손실을 갖기 때문에, 와우의 발생에서 역할을 한다 (문헌 [Cohen-Salmon et al., 2002; Wang et al., 2009; Sun et al., 2009; Crispino et al., 2011; Johnson et al., 2017]). Gjb2가 P6 후에 결실되면, 표현형은 훨씬 더 경미하다 (Chang et al., 2015). 그러나, GJB2 단백질에 대한 장기적인 요건이 남아있다: 유모 세포 손실은 결실에도 불구하고 P14만큼 늦게 수개월 후에 발생한다 (Ma et al., 2020). 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, K+의 셔틀링에서의 GJB2의 기능은 와우의 발생에서의 그의 역할과 관련될 수 있다: K+가 간극 연접 네트워크에 의해 유모 세포로부터 멀리 운반되지 않는 경우에, K+ 축적은 유모 세포를 탈분극시켜 Ca2+ 유입 및 궁극적인 세포 사멸을 유발할 수 있다. 간극 연접 네트워크는 또한 글루코스 및 영양소를 혈관으로부터 감각 상피로 수송하는 데 요구될 수 있고, 그의 부재는 세포 사멸로 이어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 발현 카세트에 플랭킹된 2개의 아데노-연관 바이러스 (AAV) 역전된 말단 반복부 (ITR)를 포함하는 단리된 핵산을 제공하며, 여기서 발현 카세트는 GJB2 유전자 조절 요소 (GRE)를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터 (예를 들어, 인간 GJB2 프로모터), 및 간극 연접 베타 2 (GJB2) 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 단리된 핵산 내의 천연 GJB2 유전자 조절 요소 및/또는 조직/세포-특이적 프로모터의 혼입은 이를 정상적으로 발현하는 세포 (예를 들어, 와우의 결합 조직 세포 (섬유세포 포함) 및 코르티 기관 및 근처 영역의 지지 세포)에서 GJB2 유전자의 발현을 용이하게 한다. 본원에 사용된 발현 카세트는 벡터 및 그의 조절 서열을 갖는 세포에 의해 발현될 단백질 코딩 서열을 포함하는 벡터 DNA의 성분을 지칭한다. 일단 표적 세포에 전달되면, 발현 카세트는 세포의 기구가 RNA 및/또는 단백질(들) (예를 들어, GJB2 단백질)을 제조하도록 지시한다.
"핵산" 서열은 DNA 또는 RNA 서열을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 단백질 및 핵산은 단리된다. 본원에 사용된 용어 "단리된"은 인공적으로 생산된 것을 의미한다. 핵산과 관련하여 본원에 사용된 용어 "단리된"은 (i) 예를 들어 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)에 의해 시험관내 증폭되거나; (ii) 클로닝에 의해 재조합적으로 생산되거나; (iii) 예를 들어 절단 및 겔 분리에 의해 정제되거나; 또는 (iv) 예를 들어 화학적 합성에 의해 합성되는 것을 의미한다. 단리된 핵산은 관련 기술분야에 널리 공지된 재조합 DNA 기술에 의해 용이하게 조작가능한 것이다. 따라서, 5' 및 3' 제한 부위가 공지되어 있거나 또는 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 프라이머 서열이 개시된 벡터에 함유된 뉴클레오티드 서열은 단리된 것으로 간주되지만, 그의 천연 숙주에서 그의 천연 상태로 존재하는 핵산 서열은 그렇지 않다. 단리된 핵산은 실질적으로 정제될 수 있지만, 그럴 필요는 없다. 예를 들어, 클로닝 또는 발현 벡터 내에서 단리된 핵산은 그것이 존재하는 세포 내에 이 물질을 단지 작은 백분율로만 포함할 수 있다는 점에서 순수하지 않다. 그러나, 이러한 핵산은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 조작가능하기 때문에 그 용어가 본원에 사용된 바와 같이 단리된다. 단백질 또는 펩티드와 관련하여 본원에 사용된 용어 "단리된"은 단백질 또는 펩티드가 그의 자연 환경으로부터 단리되거나 또는 인공적으로 생산된 (예를 들어, 화학적 합성, 재조합 DNA 기술 등에 의함) 것을 지칭한다.
일부 실시양태에서, GJB2 단백질은 인간 GJB2 단백질이다. 일부 실시양태에서, 인간 GJB2 단백질은 서열식별번호: 1에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
예시적인 인간 GJB2 단백질 서열은 서열식별번호: 1에 제시된다.
Figure pct00001
일부 실시양태에서, 단리된 핵산의 발현 카세트는 서열식별번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 인간 GJB2 단백질을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 인간 GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 2에 대해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
인간 GJB2 단백질을 코딩하는 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 2에 제시된다.
Figure pct00002
일부 실시양태에서, GJB2 단백질은 마우스 GJB2 단백질이다. 일부 실시양태에서, 마우스 GJB2 단백질은 서열식별번호: 3에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
예시적인 마우스 GJB2 단백질 서열은 서열식별번호: 3에 제시된다.
Figure pct00003
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열식별번호 3에 제시된 아미노산 서열을 갖는 마우스 GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 마우스 GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 4에 대해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
마우스 GJB2 단백질을 코딩하는 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 4에 제시된다.
Figure pct00004
일부 실시양태에서, GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 숙주 (예를 들어, 인간)에서의 발현을 위해 코돈 최적화된다. 본원에 기재된 "코돈 최적화"는 코돈을 목적하는 세포에서 최대 단백질 발현 효율을 증가시키는 것으로 공지된 코돈으로 변경시키는 설계 과정을 지칭한다. 일부 대안에서, 코돈 최적화가 기재되며, 여기서 코돈 최적화는 높은 단백질 수율을 위해 최적화된 합성 유전자 전사체를 생성하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 알고리즘을 사용함으로써 수행될 수 있다. 코돈 최적화를 위한 알고리즘을 함유하는 프로그램은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 프로그램은, 예를 들어 옵티멈진(OptimumGene)™, 진GPS(GeneGPS)® 알고리즘 등을 포함할 수 있다. 추가로, 합성 코돈 최적화된 서열은, 예를 들어 인테그레이티드 DNA 테크놀로지스(Integrated DNA Technologies) 및 다른 상업적으로 입수가능한 DNA 서열분석 서비스로부터 상업적으로 수득될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "서열 동일성"은 서열을 정렬하고 필요한 경우에 갭을 도입하여 최대 퍼센트 동일성을 달성한 후의, 참조 서열, 예를 들어 본원에 개시된 GJB2 단백질 및 그의 코딩 서열의 아미노산 (또는 핵산) 잔기와 동일한 후보 서열의 아미노산 (또는 핵산) 잔기의 백분율을 지칭한다 (예를 들어, 갭은 최적 정렬을 위해 후보 및 참조 서열 중 하나 또는 둘 다에 도입될 수 있고, 비-상동 서열은 비교 목적을 위해 무시될 수 있음). 아미노산 서열 또는 핵산 코딩 서열의 변경은 참조 서열의 잔기의 결실, 부가 또는 치환에 의해 수득될 수 있다. 퍼센트 동일성을 결정하기 위한 목적의 정렬은 관련 기술분야의 기술 내에 있는 다양한 방식으로, 예를 들어 공중 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, BLAST-P, BLAST-N, BLAST-X, WU-BLAST-2, ALIGN, ALIGN-2, CLUSTAL, 또는 메갈라인 (DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함한, 정렬을 측정하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 예를 들어, 소정의 참조 서열에 대한, 이와의 또는 이에 대항한 소정의 후보 서열 (대안적으로, 소정의 참조 서열에 대한, 이와의 또는 이에 대항한 특정 퍼센트 아미노산 (또는 핵산) 서열 동일성을 갖거나 또는 이를 포함하는 소정의 후보 서열로서 표현될 수 있음)의 퍼센트 아미노산 (또는 핵산) 서열 동일성은 하기와 같이 계산되며:
100 x (A/B의 분율)
여기서 A는 후보 서열 및 참조 서열의 정렬에서 동일한 것으로 점수화된 아미노산 (또는 핵산) 잔기의 수이고, B는 참조 서열 내의 아미노산 (또는 핵산) 잔기의 총 수이다. 특히, 후보 서열과의 비교를 위해 정렬된 참조 서열은 후보 서열이 후보 서열의 전장 또는 후보 서열의 인접 아미노산 (또는 핵산) 잔기의 선택된 부분에 걸쳐 예를 들어 50% 내지 100% 동일성을 나타낸다는 것을 보여줄 수 있다. 비교 목적을 위해 정렬된 후보 서열의 길이는 참조 서열의 길이의 적어도 30%, 예를 들어 적어도 40%, 예를 들어 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 100%이다. 후보 서열 내의 위치가 참조 서열 (예를 들어, GJB2 아미노산 서열, 코딩 서열, GJB2 유전자 조절 요소 (GRE)에 대한 뉴클레오티드 서열, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 서열) 내의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 (또는 핵산) 잔기에 의해 점유되는 경우에, 분자는 그 위치에서 동일하다.
본원에 기재된 단리된 핵산 서열의 발현 카세트 (예를 들어, GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산의 발현 카세트)는 코딩 서열 (예를 들어, GJB2 단백질 코딩 서열)에 작동가능하게 연결된 프로모터를 추가로 포함할 수 있다. "프로모터"는 유전자의 전사를 개시하는 데 필요한, 세포의 합성 기구 또는 도입된 합성 기구에 의해 인식되는 DNA 서열을 지칭한다. "작동가능하게 연결된", "제어 하에 있는", 또는 "전사 제어 하에 있는"이라는 어구는 프로모터가 RNA 폴리머라제 개시 및 유전자의 발현을 제어하는 데에 있어서 핵산과 관련하여 올바른 위치 및 배향으로 존재함을 의미한다. 프로모터는 구성적 프로모터, 유도성 프로모터, 또는 조직-특이적 프로모터일 수 있다.
일부 실시양태에서, 프로모터는 조직/세포-특이적 프로모터이다. 본원에 사용된 조직/세포 특이적 프로모터는 오직 특정 세포 유형에서만 활성을 갖는 프로모터를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 단리된 핵산에서 사용되는 프로모터는 GJB2 유전자를 정상적으로 발현하는 와우 세포에서 활성을 가진다. 본원에 기재된 단리된 핵산에서 조직/세포-특이적 프로모터의 사용은 원치않는 트랜스진 (예를 들어, GJB2 유전자) 발현을 제한할 뿐만 아니라 지속적인 트랜스진 발현을 용이하게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산의 발현 카세트는 조직/세포 특이적 프로모터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산의 발현 카세트는 GJB2 프로모터 (예를 들어, 세포 특이적 GJB2 발현이 요구되는 임의의 종에 대한 GJB2 프로모터)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산의 발현 카세트는 인간 GJB2 프로모터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산의 발현 카세트는 인간 GJB2 프로모터의 임의의 연속적인 뉴클레오티드의 적어도 300 bp (예를 들어, 300 bp, 400 bp, 500 bp, 600 bp, 700 bp, 또는 그 초과)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산의 발현 카세트는 인간 GJB2 프로모터의 500 bp 연속 뉴클레오티드를 갖는 프로모터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산의 발현 카세트는 서열식별번호: 5에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는 프로모터를 포함한다. 인간 GJB2 프로모터의 500 bp의 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 5에 제시된다.
Figure pct00005
일부 실시양태에서, 단리된 핵산의 발현 카세트는 GJB2 기저 프로모터 (예를 들어, 인간 GJB2 기저 프로모터)를 포함한다. GJB2 기저 프로모터는 상이한 종 (예를 들어, 인간 및 마우스)에 걸쳐 고도로 보존된 GJB2 유전자의 프로모터 영역이다. GJB2 기저 프로모터는, 예를 들어 문헌 [Tu, Z. J., and Kiang, D. T. (1998). Mapping and characterization of the basal promoter of the human connexin26 gene. Biochim. Biophys. Acta 1443, 169-181; Kiang, D. T., Jin, N., Tu, Z. J., and Lin, H. H. (1997). Upstream genomic sequence of the human connexin26 gene. Gene 199, 165-171; and Castillo et al., DFNB1 Non-syndromic Hearing Impairment: Diversity of Mutations and Associated Phenotypes, Front. Mol. Neurosci., 22 December 2017]에 이전에 기재되었고, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산의 발현 카세트는 서열식별번호: 47에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는 GJB2 기저 프로모터를 포함한다. 인간 GJB2 기저 프로모터의 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 47에 제시된다.
Figure pct00006
구성적 프로모터의 예는, 비제한적으로, 레트로바이러스 라우스 육종 바이러스 (RSV) 긴 말단 반복부 (LTR) 프로모터 (임의로 RSV 인핸서를 가짐), 시토메갈로바이러스 (CMV) 프로모터 (임의로 CMV 인핸서를 가짐) (예를 들어, 문헌 [Boshart et al., Cell, 41:521-530 (1985)] 참조), 원숭이 공포형성 바이러스 40 (SV40) 프로모터, 디히드로폴레이트 리덕타제 프로모터, β-액틴 프로모터, 포스포글리세롤 키나제 (PGK) 프로모터, 및 신장 인자 1-알파 1 (EF1α) 프로모터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 닭 베타-액틴 (CBA) 프로모터이다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 증진된 닭 β-액틴 프로모터이다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 U6 프로모터이다. CBA 프로모터는 모든 세포 유형에서 구성적으로 활성이기 때문에, 본원에 기재된 단리된 핵산에서 CBA 프로모터를 사용하는 것은 GJB2 단백질을 정상적으로 발현하지 않는 세포 (예를 들어, 와우의 유모 세포)를 포함한 모든 세포 유형에서 GJB2 단백질의 혼재성 발현을 유도한다. 따라서, 일부 실시양태에서, CBA 프로모터는 본원에 기재된 단리된 핵산에 사용되지 않는다.
유도성 프로모터는 유전자 발현의 조절을 가능하게 하고, 외인성으로 공급된 화합물, 환경 인자, 예컨대 온도, 또는 특정 생리학적 상태, 예를 들어 급성기, 세포의 특정한 분화 상태의 존재에 의해, 또는 오직 복제 세포에서만 조절될 수 있다. 유도성 프로모터 및 유도성 시스템은 인비트로젠(Invitrogen), 클론테크(Clontech) 및 아리아드(Ariad)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 상업적 공급원으로부터 입수가능하다. 다수의 다른 프로모터가 기재되어 있고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 외인성으로 공급되는 프로모터에 의해 조절되는 유도성 프로모터의 예는 아연-유도성 양 메탈로티오닌 (MT) 프로모터, 덱사메타손 (Dex)-유도성 마우스 유방 종양 바이러스 (MMTV) 프로모터, T7 폴리머라제 프로모터 시스템 (WO 98/10088); 엑디손 곤충 프로모터 (No et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:3346-3351 (1996)), 테트라시클린-억제성 시스템 (Gossen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:5547-5551 (1992)), 테트라시클린-유도성 시스템 (Gossen et al., Science, 268:1766-1769 (1995), 또한 문헌 [Harvey et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 2:512-518 (1998)] 참조), RU486-유도성 시스템 (Wang et al., Nat. Biotech., 15:239-243 (1997) 및 Wang et al., Gene Ther., 4:432-441 (1997)) 및 라파마이신-유도성 시스템 (Magari et al., J. Clin. Invest., 100:2865-2872 (1997))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 유전자 조절 요소 (GRE) (예를 들어, GJB2 GRE)를 포함한다. 본원에 사용된 유전자 조절 요소는 유전자 발현의 조절에 수반되는 다양한 DNA 서열을 지칭한다. 예를 들어, GRE는 DNA, 세포 단백질 (예를 들어, 히스톤), 및 전사 인자를 수반하는 상호작용에 의존하여 유전자 발현을 조절할 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 시스-조절 요소 (예를 들어, GJB2 유전자에 대한 시스-조절 요소)인 유전자 조절 요소를 포함한다. 시스-조절 요소는 이웃 유전자의 전사를 조절하는 비-코딩 DNA의 영역이다. 시스-조절 요소는 이들이 조절하는 유전자 부근에서 발견된다. 시스-조절 요소는 전형적으로 전사 인자에 결합함으로써 유전자 전사를 조절한다. 일부 실시양태에서, 유전자 조절 요소는 세포-특이적 유전자 발현 능력 (예를 들어, 세포 특이적 GJB2 유전자 발현)을 부여한다. 일부 실시양태에서, 유전자 조절 요소는 GJB2 유전자와 연관된 시스-조절 요소이다.
일부 실시양태에서, GJB2 유전자의 시스-조절 요소는 인핸서이다. 본원에 사용된 인핸서는 부위-특이적 전사 인자와 상호작용하여 세포-유형 특이적 방식으로 유전자 발현을 조절할 수 있는, 프로모터에 비해 전사 개시 부위에 대해 더 원위에 위치하는 DNA 서열을 지칭한다. 인핸서는 세포에서 전사 인자의 집합에 결합함으로써 세포-특이적 유전자 발현 조절을 부여하며, 이는 다양한 메카니즘, 예를 들어 번역후 히스톤 변형을 촉매하는 후성적 효소의 동원, 및 DNA 루핑을 촉진하는 보조인자의 동원을 통한 전사 활성화 또는 억제로 이어진다. 인핸서는 이들이 조절하는 유전자 부근에서, 또는 그의 표적 유전자로부터 수백 킬로베이스의 거리에서 확인될 수 있다. 복수의 인핸서가 유전자 발현을 조절하기 위해 상가적으로 및 중복적으로 작용할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Doane et al., Regulatory elements in molecular networks, Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. 2017 May; 9(3)]). 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 인핸서는 게놈 GJB2 유전자 발현을 조절할 수 있는 인핸서이다. 일부 실시양태에서, GJB2 인핸서는 GJB2 유전자의 전사상 활성 서열에서 확인된다. 본원에 사용된 전사상 활성 서열은 서열이 노출되어 전사 인자의 결합 및 전사가 일어나게 하도록 DNA가 개방 염색질 입체형태로 존재하는 염색체 내의 DNA의 영역을 지칭한다. 일부 실시양태에서, GJB2 인핸서는 게놈 GJB2 유전자의 대략 1000 kb 이내 (예를 들어, GJB2 유전자의 1000 kb 이내, 900 kb 이내, 800 kb 이내, 700 kb 이내, 600 kb 이내, 500 kb 이내, 450 kb 이내, 400 kb 이내, 350 kb 이내, 300 kb 이내, 250 kb 이내, 200 kb 이내, 150 kb 이내, 100 kb 이내, 95 kb 이내, 90 kb 이내, 85 kb 이내, 85 kb 이내, 80 kb 이내, 75 kb 이내, 70 kb 이내, 65 kb 이내, 60 kb 이내, 55 kb 이내, 50 kb 이내, 45 kb 이내, 40 kb 이내, 35 kb 이내, 30 kb 이내, 25 kb 이내, 20 kb 이내, 15 kb 이내, 10 kb 이내, 또는 그 미만의 상류 또는 하류)에서 확인된다. 일부 실시양태에서, GJB2 인핸서는 GJB2 유전자의 대략 200 kb 이내에서 확인된다. 일부 실시양태에서, GJB2 인핸서는 GJB2 유전자의 대략 95 kb 이내 (예를 들어, 도 3c에 열거된 영역 C-M)에서 확인된다. 일부 실시양태에서, GJB2 인핸서는 표 1에 열거된 GJB2 유전자 근처의 DNA 서열의 영역 (도 3c) 내에 있다.
표 1. GJB2 인핸서를 포함하는 인간 및 마우스 DNA 영역.
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Figure pct00041
일부 실시양태에서, GJB2 GRE (예를 들어, GJB2 인핸서) 서열은 표 2에 열거된 영역 서열로부터 확인될 수 있다. 일부 실시양태에서, GJB2 GRE (예를 들어, GJB2 인핸서)는 표 2에 기재된 임의의 영역 서열 (예를 들어, 인간 GJB2 영역 A-M 또는 마우스 Gjb2 영역 A-M)에서 적어도 200개, 적어도 250개, 적어도 300개, 적어도 350개, 적어도 400개, 적어도 450개, 적어도 500개, 적어도 550개, 적어도 600개, 적어도 650개, 적어도 700개, 적어도 750개, 적어도 800개, 적어도 850개, 적어도 900개, 적어도 1000개, 적어도 1100개, 적어도 1200개, 적어도 1300개, 적어도 1400개, 적어도 1500개, 적어도 1600개, 적어도 1700개, 적어도 1800개, 적어도 1900개, 적어도 2000개, 적어도 2100개, 적어도 2200개, 적어도 2300개, 적어도 2400개, 적어도 2500개, 적어도 2600개, 적어도 2700개, 적어도 2800개, 적어도 2800개, 적어도 2900개, 적어도 3000개, 적어도 3100개, 적어도 3200개, 적어도 3300개, 적어도 3400개, 적어도 3500개, 적어도 3600개, 적어도 3700개, 적어도 3800개, 적어도 3900개, 적어도 4000개, 적어도 4100개, 적어도 4200개, 적어도 4200개, 적어도 4400개, 적어도 4500개, 적어도 4600개, 적어도 4700개, 적어도 4800개, 적어도 4900개, 적어도 5000개, 또는 그 초과의 연속 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, GJB2 GRE (예를 들어, GJB2 인핸서)는 GJB2 유전자의 전사상 활성 영역 (예를 들어, 영역 A 및/또는 B)으로 확인된다. 일부 실시양태에서, GJB2 GRE (예를 들어, GJB2 인핸서)는 영역 A 및/또는 B 내에 적어도 200개, 적어도 250개, 적어도 300개, 적어도 350개, 적어도 400개, 적어도 450개, 적어도 500개, 적어도 550개, 적어도 600개, 적어도 650개, 적어도 700개, 적어도 750개, 적어도 800개, 적어도 850개, 적어도 900개, 적어도 1000개, 적어도 1100개, 적어도 1200개, 적어도 1300개, 적어도 1400개, 적어도 1500개, 적어도 1600개, 적어도 1700개, 적어도 1800개, 적어도 1900개, 적어도 2000개, 적어도 2100개, 적어도 2200개, 적어도 2300개, 적어도 2400개, 적어도 2500개, 적어도 2600개, 적어도 2700개, 적어도 2800개, 적어도 2800개, 적어도 2900개, 적어도 3000개, 적어도 3100개, 적어도 3200개, 적어도 3300개, 적어도 3400개, 적어도 3500개, 적어도 3600개, 적어도 3700개, 적어도 3800개, 적어도 3900개, 적어도 4000개, 적어도 4100개, 적어도 4200개, 적어도 4200개, 적어도 4400개, 적어도 4500개, 적어도 4600개, 적어도 4700개, 적어도 4800개, 적어도 4900개, 적어도 5000개, 또는 그 초과의 연속 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, GJB2 GRE (예를 들어, GJB2 인핸서)는 영역 C-M 내에 적어도 200개, 적어도 250개, 적어도 300개, 적어도 350개, 적어도 400개, 적어도 450개, 적어도 500개, 적어도 550개, 적어도 600개, 적어도 650개, 적어도 700개, 적어도 750개, 적어도 800개, 적어도 850개, 적어도 900개, 적어도 1000개, 적어도 1100개, 적어도 1200개, 적어도 1300개, 적어도 1400개, 적어도 1500개, 적어도 1600개, 적어도 1700개, 적어도 1800개, 적어도 1900개, 적어도 2000개, 적어도 2100개, 적어도 2200개, 적어도 2300개, 적어도 2400개, 적어도 2500개, 적어도 2600개, 적어도 2700개, 적어도 2800개, 적어도 2800개, 적어도 2900개, 적어도 3000개, 적어도 3100개, 적어도 3200개, 적어도 3300개, 적어도 3400개, 적어도 3500개, 적어도 3600개, 적어도 3700개, 적어도 3800개, 적어도 3900개, 적어도 4000개, 적어도 4100개, 적어도 4200개, 적어도 4200개, 적어도 4400개, 적어도 4500개, 적어도 4600개, 적어도 4700개, 적어도 4800개, 적어도 4900개, 적어도 5000개, 또는 그 초과의 연속적인 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, GJB2 GRE (예를 들어, GJB2 인핸서)는 표 3에 열거된 영역 중의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, GJB2 GRE (예를 들어, GJB2 인핸서)는 게놈 내의 GJB2 코딩 서열의 센스 가닥 상에 위치한다. 일부 실시양태에서, GJB2 GRE (예를 들어, GJB2 인핸서)는 게놈 내의 GJB2 코딩 서열의 역 상보체 가닥 상에 위치한다. 본원에 기재된 바와 같은 인핸서 서열을 사용하여 벡터를 설계할 때 적절한 서열 (예를 들어, 센스 가닥 상의 GRE 서열, 또는 역 상보체 가닥 상의 GRE 서열)을 선택하는 것은 관련 기술분야의 기술 내에 있다.
일부 실시양태에서, GJB2 GRE (예를 들어, GJB2 인핸서)는 적어도 200개, 적어도 250개, 적어도 300개, 적어도 350개, 적어도 400개, 적어도 450개, 적어도 500개, 적어도 550개, 적어도 600개, 적어도 650개, 적어도 700개, 적어도 750개, 적어도 800개, 적어도 850개, 적어도 900개, 적어도 1000개, 적어도 1100개, 적어도 1200개, 적어도 1300개, 적어도 1400개, 적어도 1500개, 적어도 1600개, 적어도 1700개, 적어도 1800개, 적어도 1900개, 적어도 2000개, 적어도 2100개, 적어도 2200개, 적어도 2300개, 적어도 2400개, 적어도 2500개, 적어도 2600개, 적어도 2700개, 적어도 2800개, 적어도 2800개, 적어도 2900개, 적어도 3000개, 적어도 3100개, 적어도 3200개, 적어도 3300개, 적어도 3400개, 적어도 3500개, 적어도 3600개, 적어도 3700개, 적어도 3800개, 적어도 3900개, 적어도 4000개, 적어도 4100개, 적어도 4200개, 적어도 4200개, 적어도 4400개, 적어도 4500개, 적어도 4600개, 적어도 4700개, 적어도 4800개, 적어도 4900개, 적어도 5000개, 또는 그 초과의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, GJB2 GRE (예를 들어, GJB2 인핸서)는 200-500개의 뉴클레오티드 또는 그 사이의 임의의 수의 뉴클레오티드, 300-600개의 뉴클레오티드 또는 그 사이의 임의의 수의 뉴클레오티드, 400-700개의 뉴클레오티드 또는 그 사이의 임의의 수의 뉴클레오티드, 500-800개의 뉴클레오티드 또는 그 사이의 임의의 수의 뉴클레오티드, 600-900개의 뉴클레오티드 또는 그 사이의 임의의 수의 뉴클레오티드, 700-1000개의 뉴클레오티드 또는 그 사이의 임의의 수의 뉴클레오티드, 1000-1500개의 뉴클레오티드 또는 그 사이의 임의의 수의 뉴클레오티드, 1500-2000개의 뉴클레오티드 또는 그 사이의 임의의 수의 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, GJB2 GRE (예를 들어, GJB2 인핸서)는 700개의 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, GJB2 GRE는 인간 GJB2 인핸서이다. 일부 실시양태에서, GJB2 GRE (예를 들어, 인간 GJB2 인핸서)는 표 3에 열거된 바와 같은 GRE 서열 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
표 3: 인간 GJB2 인핸서 서열
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
일부 실시양태에서, GJB2 GRE는 비-인간 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 마카크) GJB2 인핸서이다. 일부 실시양태에서, GJB2 GRE (예를 들어, 시노몰구스 마카크 GJB2 인핸서)는 표 4에 열거된 바와 같은 GRE 서열 중 어느 하나에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
표 4: 시노몰구스 마카크 GJB2 (mfGJB2) 인핸서 서열
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
일부 실시양태에서, 인간 GJB2 GRE는 mfGJB2 GRE와 상동성을 공유한다. 일부 실시양태에서, 인간 GJB2 GRE는 표 5에 제시된 바와 같은 mfGJB2 GRE에 상응한다:
표 5: 인간 GJB2 GRE와 mfGJB2 GRE 사이의 상동성
Figure pct00056
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9개 또는 그 초과)의 인핸서 (예를 들어, GJB2 인핸서)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 1개 초과의 인핸서를 포함하고, 1개 초과의 인핸서는 동일한 인핸서 또는 상이한 인핸서이다. 일부 실시양태에서, GJB2 GRE는 프로모터의 5'에 위치한다. 다른 실시양태에서, GJB2 GRE는 프로모터의 3'에 위치한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산 중 GJB2 인핸서(들)의 존재는 단리된 핵산에 의해 코딩되는 GJB2 단백질의 세포-유형 특이적 발현을 촉진시킨다. 일부 실시양태에서, GJB2 유전자를 정상적으로 발현하는 세포 (예를 들어, 섬유세포 및 코르티 기관 및 근처 영역의 지지 세포)는 GJB2 인핸서에 의해 조절되는 GJB2 발현을 활성화시키는 전사 네트워크를 갖지만, GJB2를 정상적으로 발현하지 않는 세포 (예를 들어, 유모 세포 및 나선 신경절 뉴런)에서는 그렇지 않다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산의 발현 카세트는 5' UTR을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 5' UTR은 게놈 GJB2 유전자의 천연 5' UTR이다. 5' 비번역 영역 (5' UTR) (리더 서열 또는 리더 RNA로도 공지됨)은 개시 코돈의 바로 상류에 있는 mRNA의 영역이다. 5' UTR은 하류 유전자 (예를 들어, GJB2 유전자)의 전사 및 번역 조절 둘 다에서 중요한 역할을 한다. 일부 실시양태에서, GJB2 5' UTR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산은 또한 세포-특이적 방식으로 (예를 들어, 이를 정상적으로 발현하는 세포에서 GJB2를 발현함) GJB2를 발현할 수 있다. 일부 실시양태에서, GJB2 5' UTR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 전장 인간 GJB2 유전자 5' UTR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 5' UTR은 인간 GJB2 유전자 엑손 1 5' UTR이다. 일부 실시양태에서, 5' UTR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 천연 전장 5' UTR (예를 들어, 인간 GJB2 유전자 엑손 1 5' UTR)의 적어도 100개의 연속 뉴클레오티드, 적어도 200개의 연속 뉴클레오티드, 적어도 300개의 연속 뉴클레오티드, 적어도 400개의 연속 뉴클레오티드, 적어도 500개의 연속 뉴클레오티드, 적어도 600개의 연속 뉴클레오티드, 적어도 700개의 연속 뉴클레오티드, 적어도 800개의 연속 뉴클레오티드, 적어도 900개의 연속 뉴클레오티드, 적어도 1000개의 연속 뉴클레오티드, 또는 그 초과를 포함한다. 일부 실시양태에서, 발현 카세트는 인간 GJB2 유전자 5' UTR (예를 들어, 인간 GJB2 엑손 1 5' UTR)을 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 5' UTR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 발현 카세트는 서열식별번호: 53에 제시된 인간 GJB2 유전자 5' UTR (예를 들어, 인간 GJB2 유전자 엑손 1 5' UTR)의 연속적인 300 bp를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 5' UTR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 GJB2 유전자 엑손 1 5' UTR의 300 bp를 코딩하는 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 53에 기재된 뉴클레오티드 서열을 갖는다.
Figure pct00057
일부 실시양태에서, 세포 특이적 GJB2 발현은 기저 프로모터 및 GJB2 5' UTR 또는 그의 부분 (기저 프로모터/5' UTR)을 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 혼입에 의해 달성된다. 일부 실시양태에서, 발현 카세트 (예를 들어, GJB2 발현 카세트)는 5' UTR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 1개 이상의 GJB2 GRE (예를 들어, GJB2 인핸서)를 코딩하는 추가의 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함할 수 있다. GJB2 GRE를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 기저 프로모터/5' UTR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 임의의 순서로 배치될 수 있다. 일부 실시양태에서, GJB2 GRE를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 기저 프로모터/5' UTR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 5'에 위치한다. 일부 실시양태에서, GJB2 기저 프로모터/5' UTR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산은 또한 세포-특이적 방식으로 (예를 들어, 이를 정상적으로 발현하는 세포에서 GJB2를 발현함) GJB2를 발현할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기저 프로모터/5' UTR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 전장 인간 GJB2 유전자 5' UTR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 5' UTR은 천연 전장 5' UTR (예를 들어, GJB2 5' UTR)의 적어도 100개의 연속 뉴클레오티드, 적어도 200개의 연속 뉴클레오티드, 적어도 300개의 연속 뉴클레오티드, 적어도 400개의 연속 뉴클레오티드, 적어도 500개의 연속 뉴클레오티드, 적어도 600개의 연속 뉴클레오티드, 적어도 700개의 연속 뉴클레오티드, 적어도 800개의 연속 뉴클레오티드, 적어도 900개의 연속 뉴클레오티드, 적어도 1000개의 연속 뉴클레오티드, 또는 그 초과를 포함한다. 일부 실시양태에서, 5' UTR은 인간 GJB2 유전자 엑손 1 5' UTR이다. 일부 실시양태에서, 발현 카세트는 기저 프로모터 및 약 300 bp의 인간 GJB2 유전자 5' UTR (예를 들어, 인간 GJB2 유전자 엑손 1 5' UTR) (서열식별번호: 30)을 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 기저 프로모터/5' UTR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 GJB2 유전자 기저 프로모터/엑손 1 5' UTR의 300 bp를 코딩하는 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 30에 제시된 뉴클레오티드 서열을 갖는다.
Figure pct00058
일부 실시양태에서, 발현 카세트 (예를 들어, GJB2 발현 카세트) 내의 기저 프로모터/5' UTR (예를 들어, 인간 GJB2 기저 프로모터/엑손 1 5' UTR)을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 인트론 또는 그의 부분을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산의 발현 카세트 (예를 들어, GJB2 발현 카세트)는 GJB2 유전자의 인트론 1의 보존된 서열을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 인트론 (예를 들어, 인간 GJB2 인트론 1)을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 54에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. GJB2 인트론 1의 보존된 서열을 코딩하는 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 54에 제시된다.
Figure pct00059
일부 실시양태에서, 기저 프로모터/5' UTR/인트론을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 31에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. 인간 GJB2 기저 프로모터/5' UTR/인트론 1의 보존된 서열을 코딩하는 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 31에 제시된다.
Figure pct00060
일부 실시양태에서, 발현 카세트 (예를 들어, GJB2 발현 카세트)는 인간 GJB2 유전자의 근위 프로모터를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 GJB2 유전자의 근위 프로모터는 서열식별번호: 102에 제시된 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간 GJB2 유전자 근위 프로모터를 코딩하는 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 102에 제시된 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 발현 카세트 (예를 들어, GJB2 발현 카세트)는 서열식별번호: 102를 포함한다.
Figure pct00061
일부 실시양태에서, 발현 카세트 (예를 들어, GJB2 발현 카세트)는 인간 GJB2 유전자의 5' UTR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 GJB2 유전자의 5' UTR은 서열식별번호: 103 또는 CC에 제시된 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간 GJB2 유전자 5' UTR을 코딩하는 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 103 또는 CC에 제시된 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간 GJB2 유전자 5' UTR을 코딩하는 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 103 및 서열식별번호: 104를 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 발현 카세트 (예를 들어, GJB2 발현 카세트)는 서열식별번호: 103을 포함한다.
Figure pct00062
일부 실시양태에서, 발현 카세트 (예를 들어, GJB2 발현 카세트)는 서열식별번호: 104를 포함한다.
Figure pct00063
일부 실시양태에서, 발현 카세트 (예를 들어, GJB2 발현 카세트)는 인간 GJB2 유전자의 근위 프로모터 및 5' UTR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 GJB2 유전자의 근위 프로모터 및 5' UTR은 서열식별번호: 105에 제시된 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간 GJB2 유전자 근위 프로모터 및 5' UTR을 코딩하는 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 105에 제시된 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, 발현 카세트 (예를 들어, GJB2 발현 카세트)는 서열식별번호: 105를 포함한다.
Figure pct00064
본원에 기재된 단리된 핵산은 또한 바람직하게는 프로모터/인핸서 서열과 단백질 코딩 서열 (예를 들어, GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열) 사이에 위치하는 인공 인트론을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인트론은 합성 또는 인공 (예를 들어, 이종) 인트론이다. 합성 인트론의 예는 SV-40으로부터 유래된 인트론 서열 (SV-40 T 인트론 서열로 지칭됨) 및 닭 베타-액틴 유전자로부터 유래된 인트론 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 기재된 트랜스진은 1개 이상 (1, 2, 3, 4, 5개, 또는 그 초과)의 인공 인트론을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 인공 인트론은 프로모터와 GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 사이에 위치한다.
일부 실시양태에서, 발현 카세트 (예를 들어, GJB2)는 GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 3'에 위치하는 3' UTR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 3' UTR은 GJB2 유전자 3' UTR이다. 일부 실시양태에서, 3'UTR은 GJB2 유전자 엑손 2 3' UTR이다. 일부 실시양태에서, 3' UTR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 32에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는다. GJB2 유전자 엑손 2 3' UTR을 코딩하는 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 32에 제시된다.
Figure pct00065
일부 실시양태에서, 단리된 핵산의 발현 카세트는 세포 유형 (예를 들어, 유모 세포 또는 나선상 신경절 뉴런)에서 트랜스진 발현 (예를 들어, GJB2 발현)을 제한하거나 감소시키는 탈표적화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 miRNA 결합 부위의 발현 내로의 혼입은 세포-유형 특이적 방식으로 (예를 들어, 유모 세포 또는 나선 신경절 뉴런에서) 트랜스진 발현의 탈표적화를 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 miRNA 결합 부위는 3' UTR (예를 들어, 단리된 핵산의 발현 카세트의 GJB2 엑손 2 3' UTR)에 위치한다.
일부 실시양태에서, 발현 카세트는 GJB2를 정상적으로 발현하지 않는 세포 (예를 들어, 유모 세포 또는 나선 신경절 뉴런)로부터 GJB2의 발현을 탈표적화하는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과)의 miRNA 결합 부위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산의 발현 카세트는 뉴런 세포 (예를 들어, 나선상 신경절 뉴런)를 탈표적화하기 위한 1개 이상의 miR 결합 부위, 예를 들어 문헌 [Jovicic et al., Comprehensive Expression Analyses of Neural Cell-Type-Specific miRNAs Identify New Determinants of the Specification and Maintenance of Neuronal Phenotypes, J Neurosci. 2013 Mar 20; 33(12): 5127-5137] (이는 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 뉴런 풍부화된 miR에 대한 결합 부위를 포함한다. 뉴런 풍부화된 miR의 비제한적 예는 miR-124, miR-127, miR-129, miR-129*, miR-136, miR-136*, miR-137, miR-154, miR-300-3p, miR-323, miR-329, miR-341, miR-369-5p, miR-376a, miR-376b-3p, miR-376c, miR-379, miR-382, miR-382*, miR-410, miR-411, miR-433, miR-434, miR-495, miR-541, miR-543*, miR-551b, miR-143, miR-449a, miR-219-2-3p, miR-126, miR-126*, miR-141, miR-142-3p, miR-142-5p, miR-146a, miR-150, miR-200c, 또는 miR-223을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산의 발현 카세트는 유모 세포 (예를 들어, 내유모 또는 외유모 세포)를 탈표적화하기 위한 1개 이상의 miR 결합 부위, 예를 들어 문헌 [Li et al., MicroRNAs in hair cell development and deafness, Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2010 Oct; 18(5): 459-465] (이는 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 유모 세포 풍부화된 miR에 대한 결합 부위를 포함한다. 뉴런 풍부화된 miR의 비제한적인 예는 miR-96, miR-182, miR-183, miR-18a, 또는 miR-99a를 포함한다. 일부 실시양태에서, 발현 카세트의 GJB2 엑손 2 3' UTR은 뉴런 세포 및 유모 세포를 탈표적화하기 위한 1개 이상의 miR 결합 부위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 발현 카세트의 GJB2 엑손 2 3' UTR은 miR-124에 대한 1개 이상의 miR 결합 부위를 포함한다.
본 개시내용의 측면은 본원에 기재된 바와 같은 단리된 핵산을 포함하는 유전자 요법 벡터에 관한 것이다. 유전자 요법 벡터는 바이러스 벡터 (예를 들어, 렌티바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스 벡터, 아데노바이러스 (Ad) 벡터 등), 플라스미드, 폐쇄형-말단 DNA (예를 들어, ceDNA), 지질/DNA 나노입자 등일 수 있다. 일부 실시양태에서, 유전자 요법은 바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 단백질 (예를 들어, GJB2 단백질)을 코딩하는 발현 카세트에는 1개 이상의 바이러스 복제 서열, 예를 들어 렌티바이러스 긴 말단 반복부 (LTR) 또는 아데노-연관 바이러스 (AAV) 역전된 말단 반복부 (ITR)가 플랭킹된다.
본 개시내용의 단리된 핵산은 재조합 아데노-연관 바이러스 (AAV) 벡터 (rAAV 벡터)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 의해 기재된 바와 같은 단리된 핵산은 2개의 아데노-연관 바이러스 (AAV) 역전된 말단 반복부 (ITR) 서열, 또는 그의 변이체를 포함한다. 단리된 핵산 (예를 들어, 재조합 AAV 벡터)은 캡시드 단백질 내로 패키징되고, 대상체에게 투여되고/거나 선택된 표적 세포에 전달될 수 있다. "재조합 AAV (rAAV) 벡터"는 전형적으로, 최소한 발현 카세트 (예를 들어, GJB2에 대한 발현 카세트), 및 5' 및 3' AAV 역전된 말단 반복부 (ITR)로 구성된다. 단리된 핵산은 또한 예를 들어 5' 및 3' 비번역 영역 (UTR)을 코딩하는 영역, 및/또는 발현 제어 서열 (예를 들어, 폴리-A 테일)을 포함할 수 있다.
일반적으로, ITR 서열은 길이가 약 145 bp 이다. 바람직하게는, ITR을 코딩하는 실질적으로 전체 서열이 단리된 핵산에 사용되지만, 이들 서열의 어느 정도의 사소한 변형이 허용된다. 이들 ITR 서열을 변형시키는 능력은 관련 기술분야의 기술 범위 내에 있다 (예를 들어, 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning. A Laboratory Manual, 2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory, New York (1989); 및 K. Fisher et al., J Virol., 70:520 532 (1996)]과 같은 문헌 참조). 본 발명에서 사용되는 이러한 분자의 예는 뉴클레오티드 서열 GJB2 단백질 및 GJB2 유전자 조절 요소 (GRE)를 포함하는 발현 카세트에 5' 및 3' AAV ITR 서열이 플랭킹되어 있는, GJB2 단백질을 코딩하는 발현 카세트를 포함하는 단리된 핵산이다. AAV ITR 서열은 현재 확인된 포유동물 AAV 유형을 포함한 임의의 공지된 AAV로부터 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산 (예를 들어, rAAV 벡터)은 AAV1, AAV2, AAV5, AAV6, AAV6.2, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11 및 그의 변이체로부터 선택된 혈청형을 갖는 적어도 1개의 ITR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 AAV2 ITR을 코딩하는 영역 (예를 들어, 제1 영역)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 제2 AAV ITR을 포함하는 영역 (예를 들어, 제2 영역, 제3 영역, 제4 영역 등)을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 AAV ITR은 AAV1, AAV2, AAV5, AAV6, AAV6.2, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, 및 그의 변이체로부터 선택된 혈청형을 갖는다. 일부 실시양태에서, 제2 AAV ITR은 AAV2 ITR이다. 일부 실시양태에서, 제2 ITR은 기능적 말단 분해 부위 (TRS)가 결여된 돌연변이체 ITR이다. 용어 "말단 분해 부위가 결여된"은 AAV ITR이 ITR의 말단 분해 부위 (TRS)의 기능을 제거하는 돌연변이 (예를 들어, 센스 돌연변이, 예컨대 비-동의 돌연변이, 또는 미스센스 돌연변이)를 포함하는 것, 또는 말단절단된 AAV ITR이 기능적 TRS를 코딩하는 핵산 서열이 결여된 것 (예를 들어, ΔTRS ITR, 또는 ΔITR)을 지칭할 수 있다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 기능적 TRS가 결여된 ITR을 포함하는 rAAV 벡터는, 예를 들어 문헌 [McCarthy (2008) Molecular Therapy 16(10):1648-1656]에 기재된 바와 같이 자기-상보적 rAAV 벡터를 생산한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 5' AAV2 ITR 및 3' AAV2 ITR을 포함한다.
예시적인 5' AAV2 ITR 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 34에 제시된다.
Figure pct00066
예시적인 5' ITR 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 106에 제시된다.
Figure pct00067
예시적인 3' AAV2 ITR 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 35에 제시된다.
Figure pct00068
예시적인 3' ITR 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 107에 제시된다.
Figure pct00069
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 단리된 핵산 (예를 들어, rAAV 벡터)은 서열식별번호: 34 또는 106에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 5' ITR 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 단리된 핵산 (예를 들어, rAAV 벡터)은 서열식별번호: 35 또는 107에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 3' ITR 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 단리된 핵산 (예를 들어, rAAV 벡터)은 전사후 반응 요소를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "전사후 반응 요소"는 전사될 때 유전자의 발현을 증진시키는 3차 구조를 채택하는 핵산 서열을 지칭한다. 전사후 조절 요소의 예는 우드척 간염 바이러스 전사후 조절 요소 (WPRE), 마우스 RNA 수송 요소 (RTE), 원숭이 레트로바이러스 유형 1 (SRV-1)의 구성적 수송 요소 (CTE), 메이슨-화이자 원숭이 바이러스 (MPMV)로부터의 CTE, 및 인간 열 쇼크 단백질 70의 5' 비번역 영역 (Hsp70 5' UTR)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산 (예를 들어, rAAV 벡터)은 우드척 간염 바이러스 전사후 조절 요소 (WPRE)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 단리된 핵산 (예를 들어, rAAV 벡터)은 서열식별번호: 108에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 전사 후 반응 요소를 포함한다. 예시적인 전사후 반응 요소는 서열식별번호: 108에 제시된다.
Figure pct00070
일부 실시양태에서, 벡터는 벡터로 형질감염되거나 본 개시내용에 의해 생산된 바이러스로 감염된 세포에서 그의 전사, 번역 및/또는 발현을 허용하는 방식으로 GJB2 코딩 서열의 요소와 작동가능하게 연결된 통상적인 제어 요소를 추가로 포함한다. 발현 제어 서열은 적절한 전사 개시, 종결; 효율적인 RNA 프로세싱 신호, 예컨대 스플라이싱 및 폴리아데닐화 (폴리A) 신호; 세포질 mRNA를 안정화시키는 서열; 번역 효율을 증진시키는 서열 (예를 들어, 코작 컨센서스 서열); 단백질 안정성을 증진시키는 서열을 포함한다. 폴리아데닐화 서열은 일반적으로 코딩 서열 다음에 및 임의로 3' AAV ITR 서열 전에 삽입된다. 본 개시내용에 유용한 rAAV 구축물은 또한 바람직하게는 프로모터/인핸서 서열과 트랜스진 사이에 위치하는 인트론을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 단리된 핵산 (예를 들어, rAAV 벡터)은 서열식별번호: 109에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 폴리아데닐화 신호 서열을 포함한다. 예시적인 폴리아데닐화 신호 서열은 서열식별번호: 109에 제시된다.
Figure pct00071
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AAV 벡터는 GJB2 근위 프로모터 (예를 들어, 서열식별번호: 102), GJB2 5' UTR (예를 들어, 서열식별번호: 103 및 CC), GJB2 유전자 산물을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 2), GJB2 3' UTR (예를 들어, 서열식별번호: 32), WPRE (예를 들어, 서열식별번호: 108), 및 소 성장 호르몬 폴리 A 신호 (예를 들어, 서열식별번호: 109)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AAV 벡터는 서열식별번호: 110에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 예시적인 AAV 벡터 서열은 서열식별번호: 110에 제시된다.
Figure pct00072
Figure pct00073
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AAV 벡터는 5' ITR (예를 들어, 서열식별번호: 106), GJB2 근위 프로모터 (예를 들어, 서열식별번호: 102), GJB2 5' UTR (예를 들어, 서열식별번호: 103 및 CC), GJB2 유전자 산물을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 2), GJB2 3' UTR (예를 들어, 서열식별번호: 32), WPRE (예를 들어, 서열식별번호: 108), 소 성장 호르몬 폴리 A 신호 (예를 들어, 서열식별번호: 109), 및 3' ITR (예를 들어, 서열식별번호: 107)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AAV 벡터는 서열식별번호: 111에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 예시적인 AAV 벡터 서열은 서열식별번호: 111에 제시된다.
Figure pct00074
Figure pct00075
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AAV 벡터는 5' ITR, GJB2 기저 프로모터, 5' UTR (예를 들어, GJB2 엑손 1 5' UTR), 코작 서열, 유전자 산물 (예를 들어, GJB2 또는 GFP)을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 임의적인 HA 태그, 3' UTR (예를 들어, GJB2 엑손 2 3' UTR), WPRE, 소 성장 호르몬 폴리 A 신호, 및 3' ITR을 포함한다 (예를 들어, 벡터 c70). 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 36에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. HA 태그를 갖는 마우스 GJB2 단백질을 코딩하는 벡터 c70에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 36에 제시된다 (마우스 GJB2 코딩 서열은 볼드체로 표시함; HA 태그는 밑줄표시함).
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 61에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. HA 태그를 갖는 인간 GJB2 단백질을 코딩하는 벡터 c70에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 61에 제시된다 (인간 GJB2 코딩 서열은 볼드체로 표시함; HA 태그는 밑줄표시함).
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 62에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. HA 태그를 갖는 마우스 GJB2 단백질을 코딩하는 벡터 c70에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 62에 제시된다 (마우스 GJB2 코딩 서열은 볼드체로 표시함; HA 태그 없음).
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 63에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. HA 태그를 갖는 마우스 GJB2 단백질을 코딩하는 벡터 c70에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 63에 제시된다 (인간 GJB2 코딩 서열은 볼드체로 표시함; HA 태그 없음).
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AAV 벡터는 AAV 5' ITR, GJB2 GRE 인핸서 (hGJB2 GRE1), GJB2 기저 프로모터, GJB2 엑손 1 5' UTR, 코작 서열, 유전자 산물 (예를 들어, GJB2 또는 GFP)을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, GJB2 엑손 2 3' UTR, WPRE, 소 성장 호르몬 폴리 A 신호, 및 AAV 3' ITR을 포함한다 (예를 들어, 벡터 c81.1).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 64에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. eGFP를 코딩하는 벡터 c81.1에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 64에 제시된다 (hGJB2 GRE1은 밑줄표시함; eGFP 코딩 서열은 볼드체로 표시함).
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 65에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 인간 GJB2를 코딩하는 벡터 c81.1에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 65에 제시된다 (hGJB2 GRE1은 밑줄표시함; 인간 GJB2 코딩 서열은 볼드체로 표시함).
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 66에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 마우스 GJB2를 코딩하는 벡터 c81.1에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 66에 제시된다 (hGJB2 GRE1은 밑줄표시함; 마우스 GJB2 코딩 서열은 볼드체로 표시함).
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AAV 벡터는 AAV 5' ITR, GJB2 GRE 인핸서 (hGJB2 GRE2), GJB2 기저 프로모터, GJB2 엑손 1 5' UTR, 코작 서열, 유전자 산물 (예를 들어, GJB2 또는 GFP)을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, GJB2 엑손 2 3' UTR, WPRE, 소 성장 호르몬 폴리 A 신호, 및 AAV 3' ITR을 포함한다 (예를 들어, 벡터 c81.2).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 48에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. eGFP를 코딩하는 벡터 c81.2에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 48에 제시된다 (hGJB2 GRE2는 밑줄표시함; eGFP 코딩 서열은 볼드체로 표시).
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 67에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 인간 GJB2를 코딩하는 벡터 c81.2에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 67에 제시된다 (hGJB2 GRE2는 밑줄표시함; 인간 GJB2 코딩 서열은 볼드체로 표시함).
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 68에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 마우스 GJB2를 코딩하는 벡터 c81.2에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 68에 제시된다 (hGJB2 GRE2는 밑줄표시함; 마우스 GJB2 코딩 서열은 볼드체로 표시함).
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AAV 벡터는 AAV 5' ITR, GJB2 GRE 인핸서 (hGJB2 GRE3), GJB2 기저 프로모터, GJB2 엑손 1 5' UTR, 코작 서열, 유전자 산물 (예를 들어, GJB2 또는 GFP)을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, GJB2 엑손 2 3' UTR, WPRE, 소 성장 호르몬 폴리 A 신호, 및 AAV 3' ITR을 포함한다 (예를 들어, 벡터 c.81.3).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 49에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터 c.81.3에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 49에 제시된다 (hGJB2 GRE3은 밑줄표시함; eGFP 코딩 서열은 볼드체로 표시함).
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 70에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터 c.81.3에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 70에 제시된다 (hGJB2 GRE3은 밑줄표시함; 인간 GJB2 코딩 서열은 볼드체로 표시함).
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 71에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터 c.81.3에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 71에 제시된다 (hGJB2 GRE3은 밑줄표시함; 마우스 GJB2 코딩 서열은 볼드체로 표시함).
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AAV 벡터는 AAV 5' ITR, GJB2 GRE 인핸서 (hGJB2 GRE4), GJB2 기저 프로모터, GJB2 엑손 1 5' UTR, 코작 서열, 유전자 산물 (예를 들어, GJB2 또는 GFP)을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, GJB2 엑손 2 3' UTR, WPRE, 소 성장 호르몬 폴리 A 신호, 및 AAV 3' ITR을 포함한다 (예를 들어, 벡터 c.81.4).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 72에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터 c.81.4에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 72에 제시된다 (hGJB2 GRE4는 밑줄표시함; eGFP 코딩 서열은 볼드체로 표시함).
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 73에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터 c.81.4에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 73에 제시된다 (hGJB2 GRE4는 밑줄표시함; 인간 GJB2 코딩 서열은 볼드체로 표시함).
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 74에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터 c.81.4에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 74에 제시된다 (hGJB2 GRE4는 밑줄표시함; 마우스 GJB2 코딩 서열은 볼드체로 표시함).
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AAV 벡터는 AAV 5' ITR, GJB2 GRE 인핸서 (hGJB2 GRE5), GJB2 기저 프로모터, GJB2 엑손 1 5' UTR, 코작 서열, 유전자 산물 (예를 들어, GJB2 또는 GFP)을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, GJB2 엑손 2 3' UTR, WPRE, 소 성장 호르몬 폴리 A 신호, 및 AAV 3' ITR을 포함한다 (예를 들어, 벡터 c.81.5).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 50에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터 c.81.5에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 50에 제시된다 (hGJB2 GRE5는 밑줄표시함; eGFP 코딩 서열은 볼드체로 표시함).
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 75에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터 c.81.5에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 75에 제시된다 (hGJB2 GRE5는 밑줄표시함; 인간 GJB2 코딩 서열은 볼드체로 표시함).
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 76에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터 c.81.5에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 76에 제시된다 (hGJB2 GRE5는 밑줄표시함; 마우스 GJB2 코딩 서열은 볼드체로 표시함).
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AAV 벡터는 AAV 5' ITR, GJB2 GRE 인핸서 (hGJB2 GRE7), GJB2 기저 프로모터, GJB2 엑손 1 5' UTR, 코작 서열, 유전자 산물 (예를 들어, GJB2 또는 GFP)을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, GJB2 엑손 2 3' UTR, WPRE, 소 성장 호르몬 폴리 A 신호, 및 AAV 3' ITR을 포함한다 (예를 들어, 벡터 c.81.7).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 51에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터 c.81.7에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 51에 제시된다 (hGJB2 GRE7은 밑줄표시함; eGFP 코딩 서열은 볼드체로 표시함).
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 77에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터 c.81.7에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 77에 제시된다 (hGJB2 GRE7은 밑줄표시함; 인간 GJB2 코딩 서열은 볼드체로 표시함).
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 78에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터 c.81.7에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 78에 제시된다 (hGJB2 GRE7은 밑줄표시함; 마우스 GJB2 코딩 서열은 볼드체로 표시함).
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AAV 벡터는 AAV 5' ITR, GJB2 GRE 인핸서 (hGJB2 GRE8), GJB2 기저 프로모터, GJB2 엑손 1 5' UTR, 코작 서열, 유전자 산물 (예를 들어, GJB2 또는 GFP)을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, GJB2 엑손 2 3' UTR, WPRE, 소 성장 호르몬 폴리 A 신호, 및 AAV 3' ITR을 포함한다 (예를 들어, 벡터 c.81.8).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 79에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터 c.81.8에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 79에 제시된다 (hGJB2 GRE8은 밑줄표시함; eGFP 코딩 서열은 볼드체로 표시함).
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 80에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터 c.81.8에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 80에 제시된다 (hGJB2 GRE8은 밑줄표시함; 인간 GJB2 코딩 서열은 볼드체로 표시함).
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 81에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터 c.81.8에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 81에 제시된다 (hGJB2 GRE8은 밑줄표시함; 마우스 GJB2 코딩 서열은 볼드체로 표시함).
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AAV 벡터는 AAV 5' ITR, GJB2 GRE 인핸서 (hGJB2 GRE9), GJB2 기저 프로모터, GJB2 엑손 1 5' UTR, 코작 서열, 유전자 산물 (예를 들어, GJB2 또는 GFP)을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, GJB2 엑손 2 3' UTR, WPRE, 소 성장 호르몬 폴리 A 신호, 및 AAV 3' ITR을 포함한다 (예를 들어, 벡터 c.81.9).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 52에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터 c.81.9에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 52에 제시된다 (hGJB2 GRE9는 밑줄표시함; eGFP 코딩 서열은 볼드체로 표시함).
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 82에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터 c.81.9에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 82에 제시된다 (hGJB2 GRE9는 밑줄표시함; 인간 GJB2 코딩 서열은 볼드체로 표시함).
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 AVV 벡터는 서열식별번호: 83에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터 c.81.9에 대한 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 83에 제시된다 (hGJB2 GRE9는 밑줄표시함; 마우스 GJB2 코딩 서열은 볼드체로 표시함).
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
II. 재조합 아데노-연관 바이러스 (rAAV)
일부 측면에서, 본 개시내용은 단리된 AAV를 제공한다. AAV와 관련하여 본원에 사용된 용어 "단리된"은 AAV가 인공적으로 생산, 조작 또는 수득된 것을 지칭한다. 단리된 AAV는 재조합 방법을 사용하여 생산될 수 있다. 이러한 AAV는 본원에서 "재조합 AAV"로 지칭된다. 재조합 AAV (rAAV)는 바람직하게는 조직-특이적 표적화 능력을 가지며, 따라서 rAAV의 트랜스진이 1개 이상의 미리 결정된 조직(들)에 특이적으로 전달될 것이다. AAV 캡시드는 이들 조직-특이적 표적화 능력을 결정하는 데 중요한 요소이다. 따라서, 표적화되는 조직에 적절한 캡시드를 갖는 rAAV가 선택될 수 있다.
목적하는 캡시드 단백질을 갖는 재조합 AAV를 수득하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 본원에 참조로 포함된 US 2003/0138772 참조). 전형적으로, 방법은 AAV 캡시드 단백질을 코딩하는 핵산 서열; 기능적 rep 유전자; AAV 역전된 말단 반복부 (ITR) 및 발현 카세트 (예를 들어, GJB2 발현 카세트)로 구성된 재조합 AAV 벡터; 및 재조합 AAV 벡터가 AAV 캡시드 내로 패키징되도록 아데노바이러스로부터의 E2b 및 E4 전사체를 발현하는 헬퍼 플라스미드를 함유하는 숙주 세포를 배양하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 캡시드 단백질은 AAV의 cap 유전자에 의해 코딩되는 구조 단백질이다. AAV는 3개의 캡시드 단백질, 비리온 단백질 1 내지 3 (VP1, VP2 및 VP3으로 명명됨)을 포함하며, 이들 모두는 대안적 스플라이싱을 통해 단일 cap 유전자로부터 전사된다. 일부 실시양태에서, VP1, VP2 및 VP3의 분자량은 각각 약 87 kDa, 약 72 kDa, 및 약 62 kDa이다. 일부 실시양태에서, 번역 시, 캡시드 단백질은 바이러스 게놈 주위에 구형 60량체 단백질 쉘을 형성한다. 일부 실시양태에서, 캡시드 단백질의 기능은 바이러스 게놈을 보호하고/거나, 게놈을 전달하고/거나, 숙주와 상호작용하는 것이다. 일부 측면에서, 캡시드 단백질은 바이러스 게놈을 조직 특이적 방식으로 숙주에게 (예를 들어, 내이 내의 세포에) 전달한다.
본 개시내용은 부분적으로 특정 AAV 혈청형 캡시드가 트랜스진 (예를 들어, GJB2 유전자)을 귀 (예를 들어, 내이 내의 세포)에 전달할 수 있다는 발견에 기초한다. 일부 실시양태에서, AAV 캡시드 단백질은 AAV9.PHP.B, AAV9.PHP.eB, exoAAV, Anc80, AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAVrh8, AAV9, AAV10, AAVrh10, 및 AAV-S로 이루어진 군으로부터 선택된 AAV 혈청형의 것이다. AAV2.7m8은 와우 유모 세포 및 지지 세포 및 망막을 표적화하는 트랜스진을 전달할 수 있다. AAV2.7m8은 내이로의 우수한 형질도입을 나타낸다 (Isgrig et al., "AAV2.7m8 is a powerful viral vector for inner ear gene therapy," Nature Communications volume 10, Article number: 427 (2019)). 일부 실시양태에서, 캡시드 단백질은 AAV 혈청형 9 (AAV9)의 것이다. 일부 실시양태에서, AAV 캡시드 단백질은 AAV9로부터 유래된 혈청형 (예를 들어, AAV9 캡시드 변이체), 예를 들어 AAV9.PHP.B의 것이다. 일부 실시양태에서, AAV9 캡시드 변이체는 AAV9.PHP.B이다. 일부 실시양태에서, AAV9 캡시드 변이체는 AAV-S이다. AAV-S는 원래 중추 신경계 (CNS)를 표적화하기 위해 개발된 AAV9 캡시드 단백질 변이체이다 (문헌 [Hanlon et al., Selection of an Efficient AAV Vector for Robust CNS Transgene Expression, Molecular Therapy Method & Clinical Development, vol. 15,pp. 320-332, December 13, 2019], 및 PCT/US2020/025720, 이들은 본원에 참조로 포함됨). 놀랍게도, AAV-S는 외유모 세포 (OHC), 내유모 세포 (IHC), 지지 세포 (예를 들어, 경계 세포, 내부 지골 세포, 내부 기둥 세포, 외부 기둥 세포, 다이터 세포, 헨센 세포, 또는 클라우디우스 세포), 나선 신경절 뉴런, 나선판가장자리 세포 (예를 들어, 신경교 세포 또는 치간 세포), 외부 고랑 세포, 측벽, 혈관선조 (예를 들어, 기저 세포 및 중간 세포), 내부 고랑, 나선 인대 (예를 들어, 섬유세포), 또는 전정계의 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 내이 세포에 대해 우수한 형질도입 효율을 나타냈다 (예를 들어, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Hanlon et al., AAV-S: A novel AAV vector selected in brain transduces the inner ear with high efficiency, Molecular Therapy Vol 18 No 4S1, April 28, 2020, Abstract 151] 참조). 일부 실시양태에서, AAV 캡시드는 AAV-S이다. AAV-S에 대한 예시적인 아미노산 서열은 서열식별번호: 33에 제시된다. 일부 실시양태에서, AAV 캡시드는 엑소AAV이다. 엑소AAV는 엑소솜-연관 AAV를 지칭한다. 엑소AAV 캡시드 단백질은 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAVrh8, AAV9, AAV10, AAVrh10, 및 AAV.PHP.B로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 예에서, 엑소AAV는 엑소AAV1 또는 엑소AAV9이다.
AAV-S에 대한 예시적인 아미노산 서열은 서열식별번호: 33에 제시된다.
Figure pct00168
관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 캡시드 단백질의 기능적 등가 변이체 또는 상동체를 제공하도록 보존적 아미노산 치환이 이루어질 수 있음을 알 것이다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 보존적 아미노산 치환을 생성하는 서열 변경을 포함한다. 본원에 사용된 보존적 아미노산 치환은 아미노산 치환이 이루어지는 단백질의 상대 전하 또는 크기 특징을 변경시키지 않는 아미노산 치환을 지칭한다. 변이체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 폴리펩티드 서열을 변경시키는 방법에 따라 제조될 수 있으며, 예컨대 이러한 방법을 편찬한 참고문헌, 예를 들어, 문헌 [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, J. Sambrook, et al., eds., Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989, 또는 Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel, et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., New York]에서 발견된다. 아미노산의 보존적 치환은 하기 군 내의 아미노산 중에서 이루어진 치환을 포함한다: (a) M, I, L, V; (b) F, Y, W; (c) K, R, H; (d) A, G; (e) S, T; (f) Q, N; 및 (g) E, D. 따라서, 본원에 기재된 단백질 및 폴리펩티드의 아미노산 서열 (예를 들어, GJB2 단백질 서열)에 보존적 아미노산 치환이 이루어질 수 있다.
일부 실시양태에서, rAAV는 단일 가닥 AAV (ssAAV)이다. 본원에 사용된 ssAAV는 별개의 가닥 상에 트랜스진 발현 카세트의 코딩 서열 및 상보적 서열을 갖고 별개의 바이러스 캡시드에 패키징된 rAAV를 지칭한다. 일부 실시양태에서, rAAV는 자기-상보적 AAV (scAAV)이다. 본원에 사용된 scAAV는 AAV 게놈의 단일 가닥 상에 존재하는 트랜스진 발현 카세트의 코딩 및 상보적 서열 둘 다를 갖는 rAAV를 지칭한다. scAAV의 코딩 영역은 분자내 이중-가닥 DNA 주형을 형성하도록 설계되었다. 감염 시, 제2 가닥의 세포 매개 합성을 기다리기 보다는, scAAV의 2개의 상보적 절반은 회합되어 즉시 복제 및 전사를 위해 준비된 1개의 이중 가닥 DNA (dsDNA) 단위를 형성할 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 rAAV는 트랜스진 (예를 들어, GJB2)을 포유동물에게 전달할 수 있다. 일부 예에서, 포유동물은 인간 또는 비-인간 포유동물, 예컨대 마우스, 래트 또는 비-인간 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이), 고양이, 개, 돼지, 말, 당나귀, 낙타, 양 또는 염소일 수 있다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 rAAV는 트랜스진 (예를 들어, GJB2)을 귀에 전달할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 제공된 바와 같은 rAAV는 트랜스진 (예를 들어, GJB2)을 내이 내의 세포 (예를 들어, 와우, 구형낭, 난형낭 및 반고리관)에 전달할 수 있다. 표적 세포의 비제한적 예는 외유모 세포 (OHC), 내유모 세포 (IHC), 나선상 신경절 뉴런, 혈관선조의 세포, 내부 고랑의 세포, 나선 인대의 세포, 전정계의 세포, 코르티 기관 지지 세포 (예를 들어, 내부 및 외부 고랑의 상피 세포, 및 치간 세포), 나선판가장자리에서의 치간 세포, 나선 인대에서의 뿌리 세포, 기둥 세포, 다이터 세포, 헨센 세포, 클라우디우스 세포, 내부 지골 세포; 및 경계 세포, 혈관조 중간 세포, 측벽 및 상혈관조 부위의 섬유세포, 혈관선조의 기저 세포, 나선 인대에서의 섬유세포, 나선판가장자리에서의 섬유세포, 전정계에 대면하는 미로골낭을 라이닝하는 중간엽 세포, 및 가장자리상부 암색 세포이다. 일부 실시양태에서, 내이에 대한 향성을 갖는 AAV 캡시드 (예를 들어, AAV-S 또는 AAV-PHP.B) 및 본원에 기재된 단리된 핵산 (예를 들어, GJB2 유전자 조절 요소의 제어 하에 GJB2 발현을 유도하는 단리된 핵산)의 조합은 GJB2 유전자 대체 요법에서 이를 정상적으로 발현하는 세포로 GJB2 발현을 제한하고, 혼재성 GJB2 발현과 연관된 독성 (예를 들어, 유모 세포 및/또는 중추 신경계 (CNS)에서 발현되는 GJB2와 연관된 독성)을 감소시킨다는 점에서 우수하다.
AAV 캡시드에 rAAV 벡터를 패키징하기 위해 숙주 세포에서 배양될 성분은 숙주 세포에 트랜스로 제공될 수 있다. 대안적으로, 임의의 하나 이상의 필요한 성분 (예를 들어, 재조합 AAV 벡터, rep 서열, cap 서열, 및/또는 헬퍼 기능)은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 1개 이상의 필요한 성분을 함유하도록 조작된 안정한 숙주 세포에 의해 제공될 수 있다. 가장 적합하게는, 이러한 안정한 숙주 세포는 유도성 프로모터의 제어 하에 필요한 성분(들)을 함유할 것이다. 그러나, 필요한 성분(들)은 구성적 프로모터의 제어 하에 있을 수 있다. 적합한 유도성 및 구성적 프로모터의 예는 트랜스진과 함께 사용하기에 적합한 조절 요소의 논의에서 본원에 제공된다. 또 다른 대안에서, 선택된 안정한 숙주 세포는 구성적 프로모터의 제어 하에 선택된 성분(들) 및 1개 이상의 유도성 프로모터의 제어 하에 다른 선택된 성분(들)을 함유할 수 있다. 예를 들어, 293 세포 (구성적 프로모터의 제어 하에 E1 헬퍼 기능을 함유함)로부터 유래되지만, 유도성 프로모터의 제어 하에 rep 및/또는 cap 단백질을 함유하는 안정한 숙주 세포가 생성될 수 있다. 또 다른 안정한 숙주 세포가 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 생성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 단백질 (예를 들어, GJB2 단백질)을 코딩하는 코딩 서열을 포함하는 핵산을 함유하는 숙주 세포에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 포유동물 세포 (예를 들어, 인간 세포), 효모 세포, 박테리아 세포, 곤충 세포, 식물 세포 또는 진균 세포이다.
본 개시내용의 rAAV를 생산하는 데 필요한 재조합 AAV 벡터, rep 서열, cap 서열 및 헬퍼 기능은 임의의 적절한 유전 요소 (예를 들어, 벡터)를 사용하여 패키징 숙주 세포에 전달될 수 있다. 선택된 유전 요소는 본원에 기재되고 관련 기술분야에 공지된 것을 포함한 임의의 적합한 방법에 의해 전달될 수 있다. 본 개시내용의 임의의 실시양태를 구축하는 데 사용되는 방법은 핵산 조작의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 유전자 조작, 재조합 조작, 및 합성 기술을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y.]을 참조한다. 유사하게, rAAV 비리온을 생성하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 적합한 방법의 선택은 본 개시내용에 대한 제한이 아니다. 예를 들어, 문헌 [K. Fisher et al., J. Virol., 70:520-532 (1993)] 및 미국 특허 번호 5,478,745를 참조하고, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 삼중 형질감염 방법 (본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 6,001,650에 상세하게 기재됨)을 사용하여 재조합 AAV가 생산될 수 있다. 전형적으로, 재조합 AAV는 숙주 세포를 AAV 입자 내로 패키징될 재조합 AAV 벡터 (트랜스진을 포함함), AAV 헬퍼 기능 벡터, 및 보조 기능 벡터로 형질감염시킴으로써 생산된다. AAV 헬퍼 기능 벡터는 생산적 AAV 복제 및 캡시드화를 위해 트랜스로 기능하는 "AAV 헬퍼 기능" 서열 (예를 들어, rep 및 cap)을 코딩한다. 바람직하게는, AAV 헬퍼 기능 벡터는 임의의 검출가능한 야생형 AAV 비리온 (예를 들어, 기능적 rep 및 cap 유전자를 함유하는 AAV 비리온)을 생성하지 않으면서 효율적인 AAV 벡터 생산을 뒷받침한다. 본 개시내용에서 사용하기에 적합한 벡터의 비제한적 예는 미국 특허 번호 6,001,650에 기재된 pHLP19 및 미국 특허 번호 6,156,303에 기재된 pRep6cap6 벡터를 포함하며, 이들 둘 다는 본원에 참조로 포함된다. 보조 기능 벡터는 AAV가 복제에 의존하는 비-AAV 유래 바이러스 및/또는 세포 기능 (즉, "보조 기능")을 위한 뉴클레오티드 서열을 코딩한다. 보조 기능은 AAV 유전자 전사의 활성화, 단계 특이적 AAV mRNA 스플라이싱, AAV DNA 복제, cap 발현 산물의 합성, 및 AAV 캡시드 어셈블리에 수반되는 모이어티를 포함하나 이에 제한되지는 않는, AAV 복제에 요구되는 기능을 포함한다. 바이러스-기반 보조 기능은 임의의 공지된 헬퍼 바이러스, 예컨대 아데노바이러스, 헤르페스바이러스 (단순 헤르페스 바이러스 유형-1 이외의 것), 및 백시니아 바이러스로부터 유래될 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 형질감염된 숙주 세포를 제공한다. 용어 "형질감염"은 세포에 의한 외래 DNA의 흡수를 지칭하는 데 사용되고, 세포는 외인성 DNA가 세포 막 내부에 도입된 경우에 "형질감염"된 것이다. 다수의 형질감염 기술이 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Graham et al. (1973) Virology, 52:456, Sambrook et al. (1989) Molecular Cloning, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratories, New York, Davis et al. (1986) Basic Methods in Molecular Biology, Elsevier, and Chu et al. (1981) Gene 13:197]을 참조한다. 이러한 기술을 사용하여 1개 이상의 외인성 핵산을 적합한 숙주 세포 내로 도입할 수 있다.
"숙주 세포"는 관심 물질을 보유하거나 보유할 수 있는 임의의 세포를 지칭한다. 종종 숙주 세포는 포유동물 세포이다. 숙주 세포는 AAV 헬퍼 구축물, AAV 플라스미드, 보조 기능 벡터, 또는 재조합 AAV의 생산과 연관된 다른 전달 DNA의 수용자로서 사용될 수 있다. 상기 용어는 형질감염된 원래 세포의 자손을 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 "숙주 세포"는 외인성 DNA 서열로 형질감염된 세포를 지칭할 수 있다. 단일 모 세포의 자손은 자연적, 우발적, 또는 고의적 돌연변이 또는 조작으로 인해, 원래 모체와 형태에 있어서 또는 게놈 또는 전체 DNA 상보체에 있어서 반드시 완전히 동일하지는 않을 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "세포주"는 시험관내에서 연속적 또는 연장된 성장 및 분열이 가능한 세포의 집단을 지칭한다. 종종, 세포주는 단일 전구 세포로부터 유래된 클론 집단이다. 이러한 클론 집단의 저장 또는 전달 동안 핵형에서 자발적이거나 유도된 변화가 발생할 수 있다는 것이 관련 기술분야에 추가로 공지되어 있다. 따라서, 언급된 세포주로부터 유래된 세포는 조상 세포 또는 배양물과 정확하게 동일하지 않을 수 있고, 언급된 세포주는 이러한 변이체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "재조합 세포"는 외인성 DNA 절편, 예컨대 생물학적 활성 폴리펩티드 (예를 들어, GJB2 단백질)의 전사를 유도하는 DNA 절편이 도입된 세포를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "벡터"는 적절한 제어 요소와 회합되는 경우에 복제될 수 있고 세포 사이에 유전자 서열을 전달할 수 있는 임의의 유전 요소, 예컨대 플라스미드, 파지, 트랜스포손, 코스미드, 염색체, 인공 염색체, 바이러스, 비리온 등을 포함한다. 따라서, 상기 용어는 클로닝 및 발현 비히클, 뿐만 아니라 바이러스 벡터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유용한 벡터는 전사될 핵산 절편이 프로모터의 전사 제어 하에 위치하는 벡터인 것으로 고려된다. 용어 "발현 벡터 또는 구축물"은 핵산 코딩 서열의 일부 또는 전부가 전사될 수 있는 핵산을 함유하는 임의의 유형의 유전적 구축물을 의미한다.
본 개시내용의 rAAV를 생산하기 위해 목적하는 AAV 캡시드에 재조합 벡터를 패키징하는 상기 방법은 제한적인 것으로 의도되지 않고, 다른 적합한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
본 개시내용은 트랜스진 (예를 들어, GJB2)을 발현하기 위한 벡터 (예를 들어, AAV 벡터)를 포함하는 rAAV를 제공하며, 이러한 벡터는 AAV LTR (예를 들어, AAV2 LTR) 및 프로모터 (예를 들어, 인간 GJB2 프로모터 또는 그의 단편)에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 발현 카세트를 포함한다. 또한, 벡터는 특정 조절 요소 (예를 들어, GJB2 인핸서, GJB2 유전자의 5' 및 3' UTR, WPRE, 및 폴리아데닐화 부위)를 추가로 포함할 수 있다. 또한, rAAV는 캡시드 단백질 (예를 들어, AAV9.PHP.B 캡시드 또는 AAV-S 캡시드)을 포함할 수 있다. 이러한 rAAV는 트랜스진 (예를 들어, GJB2)을 표적 조직 (예를 들어, 내이에서 GJB2를 정상적으로 발현하는 세포)에 전달할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 rAAV는 트랜스진 (예를 들어, GJB2)을 표적 조직 내의 특이적 세포, 예를 들어 와우의 결합 조직 세포 및 코르티 기관 및 근처 영역의 지지 세포 내로 전달할 수 있다.
III. 제약 조성물
rAAV는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적절한 방법에 따라 조성물로 대상체에게 전달될 수 있다. 바람직하게는 생리학상 상용성인 담체 중에 (즉, 조성물 중에) 현탁된 rAAV는 대상체, 예를 들어 숙주 동물, 환자, 실험 동물에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 예에서, 포유동물은 인간이다. 다른 실시양태에서, 포유동물은 비-인간 포유동물, 예컨대 인간, 마우스, 래트, 고양이, 개, 양, 토끼, 말, 소, 염소, 돼지, 기니 피그, 햄스터, 닭, 칠면조, 또는 비-인간 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이)일 수 있다. 대상체는 임의의 발달 단계 및 임의의 성별의 것일 수 있다.
rAAV는 임의의 관심 기관 또는 조직에 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, rAAV는 내이에 전달된다. 포유동물 대상체로의 rAAV의 전달은, 예를 들어 귀로의 주사에 의한 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 주사는 내이의 정원창 막을 통해 귀에, 와우의 중간계 내로, 와우의 전정계 내로, 내이의 반고리관 내로, 또는 내이의 구형낭 또는 난형낭 내로 이루어진다. 일부 실시양태에서, rAAV는 국소 투여 (예를 들어, 점이제)에 의해 귀에 전달된다. 일부 실시양태에서, 주사는 국소 투여가 아니다. 투여 방법의 조합 (예를 들어, 내이의 정원창 막을 통한 국소 투여 및 주사)이 또한 사용될 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 본원에 기재된 rAAV를 단독으로, 또는 1종 이상의 다른 바이러스 (예를 들어, 1개 이상의 상이한 트랜스진을 코딩하는 제2 rAAV)와 조합하여 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 각각 1개 이상의 상이한 트랜스진을 갖는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10종 또는 그 초과의 상이한 rAAV를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 적합한 담체는 rAAV가 지시되는 적응증의 관점에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. "허용되는"은 담체가 조성물의 rAAV 또는 단리된 핵산과 상용성이어야 하고 (바람직하게는, 활성 성분을 안정화시킬 수 있어야 하고), 치료될 대상체에게 유해하지 않아야 함을 의미한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체/부형제는 투여 방식과 상용성이다. 완충제를 포함한 제약상 허용되는 부형제 (담체)는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. (2000) Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover]을 참조한다. 예를 들어, 하나의 허용되는 담체는 염수를 포함하며, 이는 다양한 완충 용액과 함께 제제화될 수 있다 (예를 들어, 포스페이트 완충 염수). 다른 예시적인 담체는 멸균 염수, 락토스, 수크로스, 인산칼슘, 젤라틴, 덱스트란, 한천, 펙틴, 땅콩 오일, 참깨 오일 및 물을 포함한다. 담체의 선택은 본 개시내용의 제한이 아니다.
본원에 개시된 rAAV 함유 제약 조성물은 적합한 완충제를 추가로 포함할 수 있다. 완충제는 또 다른 산 또는 염기의 첨가 후에 용액의 pH를 선택된 값에 가깝게 유지하는 데 사용되는 약산 또는 약염기이다. 일부 예에서, 본원에 개시된 완충제는 이산화탄소 농도 (예를 들어, 세포 호흡에 의해 생성됨)의 변화에도 불구하고 생리학적 pH를 유지할 수 있는 완충제일 수 있다. 예시적인 완충제는 HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산) 완충제, 둘베코 포스페이트-완충 염수 (DPBS) 완충제 또는 포스페이트-완충 염수 (PBS) 완충제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 완충제는 인산수소이나트륨 및 염화나트륨, 또는 인산이수소칼륨 및 염화칼륨을 포함할 수 있다.
임의로, 본 개시내용의 조성물은 rAAV 및 담체(들) 이외에도 다른 제약 성분, 예컨대 보존제 또는 화학적 안정화제를 함유할 수 있다. 적합한 예시적인 보존제는 클로로부탄올, 소르브산칼륨, 소르브산, 이산화황, 프로필 갈레이트, 파라벤, 에틸 바닐린, 글리세린, 페놀, 및 파라클로로페놀을 포함한다. 적합한 화학적 안정화제는 젤라틴 및 알부민을 포함한다.
본원에 기재된 rAAV 함유 제약 조성물은 1종 이상의 적합한 표면-활성제, 예컨대 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 두 액체 사이, 기체와 액체 사이, 또는 액체와 고체 사이의 표면 장력 (또는 계면 장력)을 낮추는 화합물이다. 계면활성제는 세제, 습윤제, 유화제, 발포제 및 분산제로서 작용할 수 있다. 적합한 계면활성제는 특히 비-이온성 작용제, 예컨대 폴리옥시에틸렌소르비탄 (예를 들어, 트윈(Tween)™ 20, 40, 60, 80 또는 85) 및 다른 소르비탄 (예를 들어, 스팬(Span)™ 20, 40, 60, 80 또는 85)을 포함한다. 표면 활성제를 갖는 조성물은 편리하게는 0.05 내지 5%의 표면-활성제를 포함할 것이고, 0.1 내지 2.5%일 수 있다. 필요한 경우에, 다른 성분, 예를 들어 만니톨 또는 다른 제약상 허용되는 비히클이 첨가될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
rAAV는 목적하는 조직의 세포 (예를 들어, 와우의 결합 조직 세포 및 코르티 기관 및 근처 영역의 지지 세포)를 형질감염시키고 과도한 유해 효과 없이 충분한 수준의 유전자 전달 및 발현을 제공하기에 충분한 양으로 투여된다. 제약상 허용되는 투여 경로의 예는 선택된 기관 (예를 들어, 귀) 또는 조직으로의 직접 전달, 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 종양내, 및 다른 비경구 투여 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 투여 경로는 원하는 경우에 조합될 수 있다.
특정한 "치료 효과"를 달성하는 데 요구되는 rAAV 비리온의 용량, 예를 들어 체중 킬로그램당 바이러스 게놈 카피 (GC/kg 또는 VG/kg)의 용량의 단위는 rAAV 비리온 투여의 경로, 치료 효과를 달성하는 데 요구되는 유전자 또는 RNA 발현의 수준, 치료될 특정 질환 또는 장애, 및 유전자 또는 rAAV 생성물의 안정성을 포함하나 이에 제한되지는 않는 여러 인자에 기초하여 달라질 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 언급된 인자, 뿐만 아니라 다른 인자에 기초하여 특정한 질환 또는 장애 (예를 들어, 비증후군성 청각 상실 및 난청, 또는 임의의 GJB2-연관 장애)를 갖는 환자를 치료하기 위한 rAAV 비리온 용량 범위를 용이하게 결정할 수 있다.
rAAV의 유효량은 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 비-인간 영장류 또는 인간)을 감염시키거나 또는 목적하는 조직 또는 세포 (예를 들어, 와우의 결합 조직 세포 및 코르티 기관 및 근처 영역의 지지 세포)를 표적화하기에 충분한 양이다. 유효량은 주로 대상체의 종, 연령, 체중, 건강, 및 표적화될 조직과 같은 인자에 따라 좌우될 것이며, 따라서 동물 및 조직 사이에서 달라질 수 있다. 예를 들어, rAAV의 유효량은 일반적으로 약 109 내지 1016 게놈 카피를 함유하는 용액 약 1 ml 내지 약 100 ml의 범위이다. 일부 경우에, 약 1011 내지 1013 rAAV 게놈 카피의 투여량이 적절하다. 특정 실시양태에서, 109 rAAV 게놈 카피는 내이 조직 (예를 들어, 와우의 결합 조직 세포 및 코르티 기관 및 근처 영역의 지지 세포)을 표적화하는 데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 109 rAAV 게놈 카피보다 더 농축된 용량은 대상체의 귀에 투여될 때 독성이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 다중 용량의 rAAV에 의해 생성된다.
일부 실시양태에서, rAAV의 용량은 대상체에게 1일에 1회 이하 (예를 들어, 24-시간 기간)로 투여된다. 일부 실시양태에서, rAAV의 용량은 대상체에게 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에 1회 이하로 투여된다. 일부 실시양태에서, rAAV의 용량은 대상체에게 1주에 1회 이하 (예를 들어, 7 역일)로 투여된다. 일부 실시양태에서, rAAV의 용량은 대상체에게 격주 이하 (예를 들어, 2-주 기간에 1회)로 투여된다. 일부 실시양태에서, rAAV의 용량은 대상체에게 1개월에 1회 이하 (예를 들어, 30 역일에 1회)로 투여된다. 일부 실시양태에서, rAAV의 용량은 대상체에게 6개월 당 1회 이하로 투여된다. 일부 실시양태에서, rAAV의 용량은 대상체에게 1년에 1회 이하 (예를 들어, 365일 또는 윤년에는 366일)로 투여된다. 일부 실시양태에서, rAAV의 용량은 대상체에게 일생에 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, rAAV 조성물은, 특히 높은 rAAV 농도가 존재하는 경우에 (예를 들어, ~1013 GC/ml 또는 그 초과), 조성물 중 AAV 입자의 응집을 감소시키도록 제제화된다. 예를 들어 계면활성제의 첨가, pH 조정, 염 농도 조정 등을 포함하여, 응집을 감소시키기 위한 적절한 방법이 사용될 수 있다 (예를 들어, 그의 내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Wright et al., Molecular Therapy (2005) 12, 171-178] 참조).
제약상 허용되는 부형제 및 담체 용액의 제제화는, 다양한 치료 요법에서 본원에 기재된 특정한 조성물을 사용하기 위한 적합한 투여 및 치료 요법의 개발과 마찬가지로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 용해도, 생체이용률, 생물학적 반감기, 투여 경로, 제품 보관 수명, 뿐만 아니라 다른 약리학적 고려사항과 같은 인자가 이러한 제약 제제를 제조하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 고려될 것이고, 따라서 다양한 투여량 및 치료 요법이 바람직할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 적합하게 제제화된 제약 조성물 중의 rAAV는 표적 조직에 직접, 예를 들어 내이 조직 (예를 들어, 와우의 결합 조직 세포 및 코르티 기관 및 근처 영역의 지지 세포)에 직접 전달된다. 그러나, 특정 상황에서, rAAV-기반 치료 구축물을 또 다른 경로를 통해, 예를 들어 피하로, 비경구로, 정맥내로, 근육내로, 척수강내로, 경구로 또는 복강내로 개별적으로 또는 추가로 전달하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 실시양태에서, 미국 특허 번호 5,543,158; 5,641,515 및 5,399,363 (각각 그 전문이 본원에 구체적으로 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 투여 양식을 사용하여 rAAV를 전달할 수 있다.
주사가능한 용도에 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 그의 혼합물 중에서 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건 하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유한다. 많은 경우에, 형태는 멸균성이다. 이는 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하고, 미생물, 예컨대 박테리아, 진균 및 다른 바이러스에 의한 오염을 방지하기 위해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 그의 적합한 혼합물, 및/또는 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적합한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물에 의한 오염의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어 당 또는 염 (예를 들어, 염화나트륨)을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 사용함으로써 달성될 수 있다.
주사가능한 수용액의 투여를 위해, 예를 들어 용액은 필요한 경우에 적합하게 완충될 수 있고, 액체 희석제는 먼저 충분한 염수 또는 글루코스로 등장성이 될 수 있다. 이들 특정한 수용액은 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 복강내 투여, 및 내이의 정원창 막을 통한 주사에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 적합한 멸균 수성 매질이 사용될 수 있다. 예를 들어, 1회 투여량을 1 ml의 등장성 NaCl 용액에 용해시키고, 1000 ml의 피하주입액에 첨가하거나 또는 제안된 주입 부위에 주사할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 15th Edition, pages 1035-1038 and 1570-1580] 참조). 숙주의 상태에 따라 투여량의 일부 변경이 필연적으로 발생할 것이다. 투여를 담당하는 사람은 어떠한 경우라도 개별 대상체/숙주에 대한 적절한 용량을 결정할 것이다.
멸균 주사가능한 용액은 활성 rAAV를 필요한 양으로 적절한 용매 중에 필요에 따라 본원에 기재된 다양한 다른 성분과 함께 도입한 후, 여과 멸균에 의해 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 그의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 플러스 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다.
본원에 개시된 rAAV 조성물은 또한 중성 또는 염 형태로 제제화될 수 있다. 제약상 허용되는 염은 염산 또는 인산, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 유리 카르복실 기로 형성된 염은 또한 무기 염기, 예컨대 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘 또는 수산화제2철, 및 유기 염기, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래될 수 있다. 제제화 시, 용액은 투여 제제와 상용성인 방식으로 및 치료상 유효한 양으로 투여될 것이다. 제제는 다양한 투여 형태, 예컨대 주사액, 약물-방출 캡슐 등으로 용이하게 투여된다.
본원에 사용된 "담체"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 비히클, 용매, 코팅, 희석제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제, 완충제, 담체 용액, 현탁액, 콜로이드 등을 포함한다. 제약 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 보충 활성 성분이 또한 조성물에 혼입될 수 있다. 어구 "제약상 허용되는"은 분자 물질 및 조성물이 숙주에게 투여되었을 때 알레르기 반응 또는 유사한 불리한 반응을 일으키지 않는 것을 지칭한다.
전달 비히클, 예컨대 리포솜, 나노캡슐, 마이크로입자, 마이크로구체, 지질 입자, 소포 등이 본 개시내용의 조성물을 적합한 숙주 세포 내로 도입하는 데 사용될 수 있다. 특히, rAAV 벡터 전달된 트랜스진은 지질 입자, 리포솜, 소포, 나노구체, 나노입자 등에 캡슐화된 전달을 위해 제제화될 수 있다.
이러한 제제는 본원에 개시된 핵산 또는 rAAV 구축물의 제약상 허용되는 제제의 도입에 바람직할 수 있다. 리포솜의 형성 및 사용은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 최근에, 개선된 혈청 안정성 및 순환 반감기를 갖는 리포솜이 개발되었다 (미국 특허 번호 5,741,516, 이는 본원에 참조로 포함됨). 추가로, 잠재적 약물 담체로서의 리포솜 및 리포솜-유사 제제의 다양한 방법이 기재되어 있다 (미국 특허 번호 5,567,434; 5,552,157; 5,565,213; 5,738,868 및 5,795,587 (이들 각각은 본원에 참조로 포함됨)).
대안적으로, rAAV의 나노캡슐 제제가 사용될 수 있다. 나노캡슐은 일반적으로 물질을 안정하고 재현가능한 방식으로 포획할 수 있다. 세포내 중합체 과부하로 인한 부작용을 피하기 위해, 이러한 초미립자 (대략 0.1 μm 크기)는 생체내에서 분해될 수 있는 중합체를 사용하여 설계되어야 한다. 이들 요건을 충족시키는 생분해성 폴리알킬-시아노아크릴레이트 나노입자가 사용을 위해 고려된다.
IV. 치료 용도
본 개시내용은 또한 청각 상실을 치료하기 위해 대상체의 귀에서 트랜스진 (예를 들어, GJB2)을 정상적으로 발현하는 세포 (예를 들어, 와우의 결합 조직 세포 및 코르티 기관 및 근처 영역의 지지 세포)에 트랜스진 (예를 들어, GJB2)을 (예를 들어, 본원에 기재된 단리된 핵산, 벡터, rAAV, 숙주 세포 또는 제약 조성물에 의해) 전달하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 대상체의 귀에서 트랜스진 (예를 들어, GJB2)을 정상적으로 발현하는 세포 (예를 들어, 와우의 결합 조직 세포 및 코르티 기관 및 근처 영역의 지지 세포)에 트랜스진 (예를 들어, GJB2)을 (예를 들어, 본원에 기재된 단리된 핵산, 벡터, rAAV, 숙주 세포 또는 제약 조성물에 의해) 전달함으로써 대상체에서 GJB2 연관 질환 (예를 들어, 비-증후군성 청각 상실 및 난청 (DFNB1))을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 대상체의 귀에서 트랜스진 (예를 들어, GJB2)을 정상적으로 발현하는 세포 (예를 들어, 와우의 결합 조직 세포 및 코르티 기관 및 근처 영역의 지지 세포)에 트랜스진 (예를 들어, GJB2)을 (예를 들어, 본원에 기재된 단리된 핵산, 벡터, rAAV, 숙주 세포, 또는 제약 조성물에 의해) 전달함으로써, 내이 지지 세포에서의 표적화된 GJB2 발현 및/또는 뉴런 및/또는 와우 유모 세포에서의 GJB2를 탈표적화하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 내이 지지 세포에서의 표적화된 GJB2 발현 및/또는 뉴런 및/또는 와우 유모 세포에서의 GJB2의 탈표적화는 본원에 기재된 GJB2 연관 질환을 치료하도록 설계된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 예에서, 대상체는 인간이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 비-인간 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 소, 염소, 돼지, 낙타 또는 비-인간 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이)이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 청각 상실을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-증후군성 청각 상실 및 난청 (DFNB1)을 갖는 것으로 진단된다. 특정 실시양태에서, 청각 상실은 GJB2 유전자에서의 돌연변이와 연관된다. 일부 실시양태에서, GJB2 유전자의 돌연변이는 점 돌연변이, 미스센스 돌연변이, 넌센스 돌연변이, 결실, 삽입 또는 그의 조합이다. GJB2 유전자에서의 돌연변이의 비제한적 예는 표 2에 제시된다. 본원에 사용된 돌연변이는 서열, 예를 들어 핵산 또는 아미노산 서열 내의 잔기의 또 다른 잔기로의 치환, 또는 서열 내의 1개 이상의 잔기의 결실 또는 삽입을 지칭한다. 돌연변이는 전형적으로 원래 잔기를 확인한 다음, 서열 내에서의 이러한 잔기의 위치 및 새로 치환된 잔기의 실체를 확인함으로써 본원에 기재된다.
표 2: GJB2 유전자에서의 예시적인 돌연변이 (뉴클레오티드 번호는 NM_004004.6의 ATG에서 시작함).
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
본 개시내용의 측면은 유전자 요법 (예를 들어, GJB2 단백질을 코딩하는 rAAV)을 사용하여 기능적 유전자 산물 (예를 들어, GJB2 단백질)을, 유전자 산물의 부재 또는 기능부전을 초래하는 관련 유전자 (예를 들어, GJB2) 내의 적어도 하나의 대립유전자에서의 1개 이상의 돌연변이를 포함하는 표적 세포 (예를 들어, GJB2를 정상적으로 발현하는 세포, 예컨대 섬유세포 및 코르티 기관 및 근처 영역의 지지 세포)에 전달함으로써 청각 상실 (예를 들어, DFNB1)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 측면은 대상체에게 전달되는 경우에 청각 상실 (예를 들어, DFNB1)을 치료하는 데 효과적인 특정 단백질-코딩 트랜스진 (예를 들어, GJB2)에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 청각 상실을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시양태에서, 청각 상실은 GJB2 유전자에서의 돌연변이와 연관된다. 일부 실시양태에서, 청각 상실은 표 2 (상기됨)에 열거된 GJB2 유전자에서의 돌연변이와 연관된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 DFNB1로 진단된다.
따라서, 본 개시내용에 의해 기재된 방법 및 조성물은, 일부 실시양태에서, GJB2 유전자에서의 1개 이상의 돌연변이 또는 결실과 연관된 DFNB1의 치료에 유용하다.
트랜스진 (예를 들어, GJB2)을 대상체에게 전달하는 방법이 본 개시내용에 의해 제공된다. 상기 방법은 전형적으로 대상체에게 GJB2 단백질을 코딩하는 단리된 핵산, 또는 GJB2를 발현하기 위한 핵산을 포함하는 rAAV의 유효량을 투여하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, GJB2 돌연변이는 점 돌연변이, 미스센스 돌연변이, 넌센스 돌연변이, 삽입 및 결실이나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, DFNB1과 연관된 GJB2 유전자 돌연변이는 표 2에서의 돌연변이를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, GJB2 유전자에서의 돌연변이는 c.101T>C이다. 일부 실시양태에서, GJB2 유전자에서의 돌연변이는 35DelG이다. 대상체 (예를 들어, GJB2 유전자의 결실 또는 돌연변이와 연관된 DFNB1을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체)에서의 GJB2 돌연변이는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 대상체로부터 수득된 샘플 (예를 들어, DNA 샘플, RNA 샘플, 혈액 샘플, 또는 다른 생물학적 샘플)로부터 확인될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 핵산 (예를 들어, DNA, RNA 또는 그의 조합)은 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플로부터 추출되고, 핵산 서열분석은 GJB2 유전자에서의 돌연변이를 확인하기 위해 수행된다. 일부 실시양태에서, GJB2 유전자에서의 돌연변이는, 예를 들어 GJB2 단백질 발현 (예를 들어, 웨스턴 블롯에 의함) 또는 기능을 정량화함으로써 (예를 들어, 구조, 기능 등의 분석에 의함), 또는 DNA를 직접 서열분석하고 수득된 서열을 대조군 DNA 서열 (예를 들어, 야생형 GJB2 DNA 서열)과 비교함으로써 간접적으로 검출된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 DFNB1을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 치료 유효량의 단리된 핵산, 또는 트랜스진 (예를 들어, GJB2)을 코딩하는 rAAV를 투여하는 단계를 포함하는, DFNB1의 치료를 필요로 하는 대상체에서 DFNB1을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 트랜스진 (예를 들어, GJB2)을 코딩하는 rAAV는 본 개시내용에 의해 기재된 바와 같이, 내이의 정원창 막에의 주사를 통해 주사된다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 요법에서의 의약의 제조에 사용하기 위한, 단리된 핵산 또는 트랜스진 (예를 들어, GJB2)을 코딩하는 rAAV, 또는 그의 제약 조성물을 제공한다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 GJB2 유전자와 연관된 청각 상실 및/또는 난청을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 단리된 핵산 또는 트랜스진 (예를 들어, GJB2)을 코딩하는 rAAV, 또는 그의 제약 조성물을 제공한다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 비-증후군성 난청 및/또는 청각 상실 (DFNB1)을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 단리된 핵산 또는 트랜스진 (예를 들어, GJB2)을 코딩하는 rAAV, 또는 그의 제약 조성물을 제공한다.
물질의 "유효량"은 목적하는 효과를 생성하기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산 (예를 들어, GJB2 단백질을 코딩하는 트랜스진을 포함하는 단리된 핵산)의 유효량은 대상체의 표적 조직의 충분한 수의 표적 세포를 형질감염시키기에 (또는 rAAV 매개 전달의 맥락에서 감염시키기에) 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 표적 조직은 와우 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 와우의 결합 조직 세포 및 코르티 기관 및 근처 영역의 지지 세포)이다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산 (예를 들어, rAAV를 통해 전달될 수 있는 것)의 유효량은, 예를 들어 관심 유전자 또는 단백질 (예를 들어, GJB2 단백질)의 발현을 증가 또는 보충하거나, 대상체에서 질환의 1개 이상의 증상 (예를 들어, DFNB1의 증상 또는 징후)을 개선시키는 등의 치료 이익을 갖는 데 충분한 양일 수 있다. 유효량은 다양한 인자, 예컨대, 예를 들어 대상체의 종, 연령, 체중, 건강, 및 표적화될 조직에 따라 좌우될 것이고, 따라서 본 개시내용의 다른 곳에 기재된 바와 같은 대상체 및 조직 사이에서 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, rAAV의 유효량은 안정한 체세포 트랜스제닉 동물 모델을 생산하기에 충분한 양일 수 있다.
유효량은 또한 사용된 rAAV에 따라 달라질 수 있다. 본 발명은 부분적으로, 특정한 혈청형 (예를 들어, AAV9.PHP.B 또는 AAV-S)을 갖는 캡시드 단백질을 포함하는 rAAV가 상이한 혈청형을 갖는 캡시드 단백질을 포함하는 rAAV보다 와우 (예를 들어, 내유모 세포, 외유모 세포) 조직의 보다 효율적인 형질도입을 매개한다는 인식에 기초한다.
특정 실시양태에서, rAAV의 유효량은 kg 당 1010, 1011, 1012, 1013, 또는 1014 게놈 카피이다. 특정 실시양태에서, rAAV의 유효량은 대상체 당 1010, 1011, 1012, 1013, 1014, 또는 1015 게놈 카피이다.
유효량은 또한 투여 방식에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들어, 내이의 정원창 막을 통한 주사에 의해 와우 (예를 들어, 와우의 결합 조직 세포 및 코르티 기관 및 근처 영역의 지지 세포) 조직을 표적화하는 것은, 일부 경우에, 또 다른 방법 (예를 들어, 전신 투여, 국소 투여)에 의해 와우 (예를 들어, 와우의 결합 조직 세포 및 코르티 기관 및 근처 영역의 지지 세포) 조직을 표적화하는 것과 상이한 (예를 들어, 더 높거나 더 낮은) 용량을 필요로 할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 주사는 내이의 정원창 막을 통한 주사이다. 일부 실시양태에서, 투여는 국소 투여 (예를 들어, 귀에 대한 국소 투여)이다. 일부 실시양태에서, 주사는 후방 반고리관 주사이다. 일부 경우에, 다중 용량의 rAAV가 투여된다.
어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본원에 기재된 rAAV에 의한 와우 세포 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 와우의 결합 조직 세포 및 코르티 기관 및 근처 영역의 지지 세포)의 효율적인 형질도입은 유전성 청각 상실 (예를 들어, DFNB1)을 갖는 대상체의 치료에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 다른 GJB2-연관 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다. 본원에 사용된 GJB2-연관 질환은 GJB2 돌연변이 (예를 들어, 기능 상실 돌연변이)에 의해 유발된 상태 및/또는 장애를 지칭한다. 비제한적 GJB2-연관 질환은 난청, 상염색체 열성 1A, 난청, 상염색체 우성 3A, DFNB1, 각막염-어린선-난청 (KID), 어린선, 히스트릭스-유사-난청 (HID), 수장족저 각피증-난청 (PPK), 한공각화증성 에크린구멍 및 진피관 모반, 포빙켈(Vohwinkel), 바트-펌프리, 비통상적 점막피부-난청을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Srinivas et al., Human diseases associated with connexin mutations, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes,Volume 1860, Issue 1, January 2018, Pages 192-201; Lossa et al., GJB2 Gene Mutations in Syndromic Skin Diseases with Sensorineural Hearing Loss, Curr Genomics. 2011 Nov; 12(7): 475-785] 참조).
따라서, 유전성 청각 상실을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 또한 본원에 제공된다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 유전성 청각 상실을 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 유효량의 rAAV를 투여하는 것을 포함하는, 유전성 청각 상실 (예를 들어, DFNB1) 또는 본원에 기재된 임의의 다른 GJB2-연관 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 rAAV는 (i) AAV9.PHP.B, 또는 AAV-S의 혈청형을 갖는 캡시드 단백질, 및 (ii) 발현 카세트에 플랭킹된 2개의 아데노-연관 바이러스 (AAV) 역전된 말단 반복부 (ITR)를 포함하는 단리된 핵산을 포함하고, 여기서 발현 카세트는 GJB2 유전자 조절 요소 (GRE)를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 간극 연접 베타 2 (GJB2) 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함한다.
일부 실시양태에서, rAAV (예를 들어, GJB2를 코딩하는 rAAV)는 1일령, 10일령, 1개월령, 3개월령, 6개월령, 1년령, 2년령, 3년령, 5년령, 6년령, 7년령, 8년령, 9년령, 10년령, 11년령, 12년령, 13년령, 14년령, 15년령, 16년령, 17년령, 18년령 이상의 나이의 환자 (예를 들어, DFNB1을 갖는 환자)에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 유아, 소아 또는 성인이다. 일부 실시양태에서, GJB2-연관 질환 (예를 들어, DFNB1)의 치료 윈도우는 정상적으로 출생시부터 취학전까지의 연령 (예를 들어, 출생시부터 1세, 1 내지 2세, 2-3세, 3-4세, 4-5세, 또는 5-6세)이다. 일부 실시양태에서, rAAV (예를 들어, GJB2를 코딩하는 rAAV)는 환자 (예를 들어, DFNB1을 갖는 환자)에게 일생 동안 1회, 10년마다, 5년마다, 2년마다, 매년, 6개월마다, 3개월마다, 매월, 2주마다, 또는 매주 투여된다. 다른 실시양태에서, rAAV (예를 들어, GJB2를 코딩하는 rAAV)의 투여는 GJB2-연관 질환 (예를 들어, DFNB1)에 대한 다른 공지된 치료 방법과 조합하여 환자 (예를 들어, DFNB1을 갖는 환자)에게 투여된다.
V. 키트 및 관련 조성물
본원에 기재된 작용제는, 일부 실시양태에서, 치료 또는 연구 용도에서의 그의 사용을 용이하게 하기 위해 제약 또는 연구 키트로 조립될 수 있다. 키트는 본 개시내용의 성분 (예를 들어, 핵산, rAAV)을 수용하는 1개 이상의 용기 및 사용 지침서를 포함할 수 있다. 구체적으로, 이러한 키트는 본원에 기재된 1종 이상의 작용제를, 이들 작용제의 의도된 용도 및 적절한 용도를 기재하는 지침서와 함께 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트 내의 작용제는 작용제의 특정한 적용 및 투여 방법에 적합한 제약 제제 및 투여량일 수 있다. 연구 목적을 위한 키트는 다양한 실험을 수행하기 위한 적절한 농도 또는 양의 성분을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 rAAV를 투여하기 위한 키트에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 키트는 rAAV를 수용하는 용기, 및 수용소로부터 rAAV를 추출하기 위한 장치 (예를 들어, 시린지)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수용소으로부터 rAAV를 추출하기 위한 장치는 또한 투여 (예를 들어, 주사)에 사용된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 단백질을 코딩하는 트랜스진 (예를 들어, GJB2)을 포함하는 단리된 핵산을 수용하는 용기를 포함하는, rAAV를 생산하기 위한 키트에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 키트는 AAV 캡시드 단백질, 예를 들면 AAV.PHP.B 캡시드 단백질 또는 AAV-S 캡시드 단백질을 코딩하는 단리된 핵산을 수용하는 용기를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 rep/cap 유전자를 코딩하는 벡터, 및 rAAV를 생산하기 위한 숙주를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 청각 상실 (예를 들어, DFNB1)을 치료하기 위한 키트에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 키트는 유전자 요법 (예를 들어, 본원에 기재된 rAAV)을 사용하여 기능성을 표적 세포 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 와우의 결합 조직 세포 및 코르티 기관 및 근처 영역의 지지 세포)에 전달하기 위한 것이다 (예를 들어, DFNB1).
키트는 본원에 기재된 방법이 연구자에 의한 사용에 용이하게 하도록 설계될 수 있고, 여러 상이한 형태를 취할 수 있다. 키트의 각각의 조성물은, 적용가능한 경우에, 액체 형태 (예를 들어, 용액) 또는 고체 형태 (예를 들어, 건조 분말)로 제공될 수 있다. 특정 경우에, 일부 조성물은, 예를 들어 키트 내에 제공될 수 있거나 제공되지 않을 수 있는 적합한 용매 또는 다른 매질 (예를 들어, 물 또는 세포 배양 배지)의 첨가에 의해 (예를 들어, 활성 형태로) 구성가능하거나 또는 달리 가공가능할 수 있다. 본원에 사용된 "지침서"는 지침 및/또는 홍보의 구성요소를 포함할 수 있고, 전형적으로 패키징 상의 또는 패키징과 결합된 서면 지침서를 포함한다. 지침서는 또한 사용자가 지침서가 키트와 결합되어야 함을 명백하게 인식하도록 하는 임의의 방식으로 제공되는 임의의 구두 또는 전자 지침서, 예를 들어 시청각 자료 (예를 들어, 비디오테이프, DVD, CD-ROM, 다운로드가능한 파일에 대한 웹사이트 링크 등), 인터넷 및/또는 웹-기반 통신 등을 포함할 수 있다. 서면 지침서는 제약 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태일 수 있으며, 이 지침서는 또한 동물 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 기관에 의한 승인을 반영할 수 있다.
키트는 1개 이상의 용기에 본원에 기재된 임의의 1종 이상의 성분을 함유할 수 있다. 예로서, 한 실시양태에서, 키트는 키트의 1종 이상의 성분을 혼합하고/거나 샘플을 단리 및 혼합하고 대상체에게 적용하는 것에 대한 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 본원에 기재된 rAAV를 수용하는 용기를 포함할 수 있다. rAAV는 액체, 겔 또는 고체 (분말)의 형태일 수 있다. rAAV는 멸균 제조되고, 시린지 내에 패키징되고, 냉장 수송될 수 있다. 대안적으로, rAAV는 저장을 위해 바이알 또는 다른 용기에 수용될 수 있다. 제2 용기는 멸균 제조된 다른 작용제를 가질 수 있다. 대안적으로, 키트는 사전혼합되고 시린지, 바이알, 튜브 또는 다른 용기로 수송된 rAAV를 포함할 수 있다.
VI. 일반적 기술
본 발명의 실시는, 달리 나타내지 않는 한, 관련 기술분야의 기술 내에 있는 분자 생물학 (재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기술을 사용할 것이다. 문헌 [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook, et al., 1989) Cold Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J. E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R. I. Freshney, ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P. E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B. Griffiths, and D. G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller and M. P. Calos, eds., 1987); Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel, et al., eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis, et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C. A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: a practical approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999)); The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995)].
추가의 상술 없이, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용에 기초하여 본 발명을 그의 최대 정도로 이용할 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 하기 구체적 실시양태는 단지 예시적이며, 어떠한 방식으로도 나머지 개시내용을 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 인용된 모든 간행물은 본원에 언급된 목적 또는 대상을 위해 참조로 포함된다.
본 발명의 예시적인 실시양태는 하기 실시예에 의해 보다 상세히 기재될 것이다. 이들 실시양태는 본 발명의 예시이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 예시적인 실시양태로 제한되지 않음을 인식할 것이다.
실시예
유전적 기원의 청각 장애는 1,000명의 출생 중 약 1명에서 발생하며; 대부분은 상염색체 열성 및 비증후군성이다. 70종 초과의 상이한 난청 유전자가 확인되었지만, 중증 내지 극심한 상염색체 열성 비증후군성 청각 상실의 모든 사례의 거의 절반은, 헤미채널을 형성하는 6개의 서브유닛을 함유하는 간극-연접 단백질 코넥신26을 코딩하는, 단지 1개의 유전자 GJB2에서의 돌연변이로부터 발생한다. 각각의 서브유닛은 4개의 막횡단 나선을 갖고, 이는 막의 면에서 조립되어 큰 중심 포어를 형성한다 (도 1a). 인접한 세포로부터의 GJB2 헤미채널은 결합하여 한 세포의 세포질로부터 다른 세포의 세포질로의 채널을 생성한다. 간극 연접은 연접 플라크에 패킹된 수백개 또는 수천개의 채널에 의해 형성된다.
와우에서, GJB2는 2개의 세포 군에서 발현된다: 코르티 기관의 지지 세포, 내부 및 외부 고랑의 상피 세포, 및 치간 세포를 포함하는 상피계; 및 측벽 및 상혈관조 부위의 섬유세포, 혈관선조의 기저 세포, 및 가장자리상부 암색 세포를 포함하는 세포질계 (예를 들어, 문헌 [Kikuchi et al., (1995) Gap junctions in the rat cochlea: immunohistochemical and ultrastructural analysis. Anat Embryol (Berl) 191:101-118] 참조). 이는 유모 세포에서 발현되지 않는다. 와우에서, 상피계는 주로 유사분열후이다. 대조적으로, 세포질 시스템의 섬유모세포는 천천히 전환되지만, BrdU 표지화로 일부 세포 분열이 관찰된다 (Lang et al., 2002; Li et al., 2017). 와우 및 섬유세포/코르티 지지 세포 네트워크의 구조가 도 1a-1b에서 제시된다.
GJB2 발현은 와우 기능에 중요하다. 예를 들어, 형질도입 채널을 통해 유모 세포에 진입하고 기저 K+ 채널을 통해 방출되는 K+은 상피계에 의해 코르티 기관으로부터 셔틀링되고, 세포질계에 의해 혈관조로 운반되며, 여기서 이는 다시 내림프로 펌핑된다. 또한, GJB2는, 비록 유모 세포가 Gjb2를 발현하지 않더라도, 내이에서 GJB2가 결여된 마우스가 P30까지 감소된 와우내 전위 및 유모 세포 및 지지 세포의 극심한 아폽토시스 손실을 갖기 때문에, 와우의 발생에서 역할을 한다 (문헌 [Cohen-Salmon et al., 2002; Wang et al., 2009; Sun et al., 2009; Crispino et al., 2011; Johnson et al., 2017]). Gjb2가 P6 후에 결실되면, 표현형은 훨씬 더 경미하다 (Chang et al., 2015). 그러나, GJB2에 대한 장기적인 요건이 남아있다: 유모 세포 손실은 결실에도 불구하고 P14만큼 늦게 수개월 후에 발생한다 (Ma et al., 2020). 본원에 기재된 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, K+의 셔틀링에서의 GJB2의 기능은 와우의 발생에서의 그의 역할과 관련될 수 있다: K+가 간극 연접 네트워크에 의해 유모 세포로부터 멀리 운반되지 않는 경우에, K+ 축적은 유모 세포를 탈분극시켜 Ca2+ 유입 및 궁극적인 세포 사멸을 유발할 수 있다. 간극 연접 네트워크는 또한 글루코스 및 영양소를 혈관으로부터 감각 상피로 수송하는 데 요구될 수 있고, 그의 부재는 세포 사멸로 이어질 수 있다 (Chang et al., 2008; Mammano, 2019).
GJB2 발현의 상실은 열성, 경도 내지 극심한 감각신경성 청각 장애를 특징으로 하는, 비증후군성 청각 상실 및 난청 (DFNB1)으로 불리는 장애의 근본을 이룬다 (Kelsell et al., 1997; Kenna et al., 2010). 이후 100개 초과의 돌연변이가 환자에서 기재되었지만, 환자의 거의 60%가 단일 염기 결실 (35delG)을 갖고 프레임시프트 및 정지로 이어진다 (Kenna et al., 2010). 미국에서만, 매년 원인 유전자인 GJB2에 2개의 돌연변이가 있는 약 3,500명의 소아가 태어난다 (Kelsell et al., 1997; Zelante et al., 1997; Azaiez et al.,2018). 다수는 극심한 청각 상실을 갖고 태어나며, 이는 아마 출생시에도 비가역적일 것이다. 3분의 2는 출생시 약간의 잔류 청각을 갖고, 이들 중 대부분은 다음 수년에 걸쳐 청각을 상실하며, 이는 치료적 개입을 위한 윈도우가 존재함을 시사한다 (Kenna et al., 2010). 따라서, DFNB1의 치료를 위한 잠재적 후보인 5-10,000명의 취학전-연령의 어린이가 존재한다 (도 1d).
와우가 외과적으로 접근가능하고 비교적 면역보호된 환경이기 때문에, 바이러스 벡터를 사용하는 유전자 요법이 매력적인 접근법이다. GJB2 코딩 서열은 작고 (~680 bp), AAV 벡터에 용이하게 맞을 것이다. AAV가 게놈 내로 삽입되지 않고 분열하는 세포에서 희석되지만, 대부분의 와우 세포는 분열하지 않고, AAV는 수십년 이상 동안 발현을 유도할 수 있다. GJB2의 코딩 서열을 보유하는 rAAV의 주사는 정상적으로 정원창 막 (RWM)을 통해 주사된다 (도 2a). 그러나, 유전자 요법의 이전의 시험은 GJB2의 유전자 부가가 세포 생존 및 간극 연접 네트워크를 구제하였음에도 불구하고 청각을 구제하지 못했다.
놀랍게도, 와우에서의 GJB2의 무차별한 발현이 섬유세포 및 지지 세포에서 기능을 구제하더라도 유모 세포 및 뉴런의 기능을 손상시키는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 내이에서의 GJB2의 혼재성 발현은 야생형 마우스의 청각을 손상시켰다 (도 2b).
간극 연접은 인접한 세포 사이에 저-저항성 경로를 생성한다. 그러나, 유모 세포 및 와우의 뉴런은 작은 형질도입 또는 시냅스 전류로 탈분극을 발생시키는 고-저항성 막에 의존한다. 어느 하나가 인접한 세포에 전기적으로 커플링되면, 탈분극이 단락될 것이고, 뇌에 대한 신호가 손실된다. 혼재성 GJB2 발현에 의해 유발된 청각 상실의 놀라운 현상은 GJB2를 정상적으로 발현하지 않는 유모 세포의 무차별한 간극-연접 커플링에 의해 설명될 수 있다. 따라서, 효과적인 유전자 요법 치료는 GJB2 돌연변이를 갖는 대상체에서 청각을 구제하기 위해 유전자를 정상적으로 발현하는 세포 (예를 들어, 섬유세포 및 지지 세포)에서의 외인성 GJB2의 세포-특이적 발현을 유도해야 한다.
세포 특이적 GJB2 발현을 달성하기 위해, GJB2 유전자의 시스-조절 요소를 평가하였다. 130 내지 >300 kb의 GJB2 상류의 큰 게놈 결실은 선천적으로 극심한 난청을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 이들 결실의 중복 분석은 내이에서 GJB2 발현을 위한 중요한 인핸서(들)를 수용하는 것으로 의심되는 ~95 kb의 공유 영역을 밝혀내었다 (도 3a).
인간 환자에서 GJB2의 시스-조절 인핸서를 확인하기 위해, 환자 게놈 데이터, ATAC-Seq 및 시험관내 검정의 조합을 사용하였다. 의심되는 GJB2-관련 청각 상실을 갖는 환자를 대규모 병렬 서열분석과 커플링된 표적화된 게놈 풍부화 또는 게놈 서열분석으로 스크리닝하여 ~95.4 kb 윈도우 내의 비-코딩 질환-유발 변이체를 검색하였다 (도 3b). 오토스코프(OtoSCOPE) 패널로 스크리닝된 환자의 유전자형 및 표현형을 검토하였다. 초기 선택 라운드는 GJB2 코딩 서열에서 기지의 또는 예측된 병원성 변이체에 대해 이형접합이고 그의 청각 상실에 대해 음성 유전자 진단을 받은 모든 환자를 포함하였다. 다음으로, 환자의 코호트를 표현형에 기초하여 정밀화하였다. 시스-조절 요소에서의 돌연변이를 갖는 기능-상실 돌연변이를 트랜스로 보유하는 환자는 선천적으로 중증 내지 극심한 난청을 가질 것이다. GJB2 유전자좌에 대한 연관/대립유전자 분리를 나타내고 GJB2 내의 코딩 변이체가 부재하는 열성 난청을 갖는 패밀리를 또한 연구하였다.
서열분석 후, 데이터를 브로드 인스티튜트(The Broad Institute)의 GATK 최선의 실시에 따라 맞춤 생물정보학 파이프라인에 의해 분석하였다. 간략하게, 미가공 서열을 버로우-휠러 얼라이너(Burrows-Wheeler Aligner)를 사용하여 게놈에 맵핑하고, 이어서 피카드(Picard)로 중복물을 제거하고, 변이체 검출(variant calling)을 위해 게놈 분석 도구 키트 (GATK), 및 변이체 주석화(variant annotation)를 위한 주석을 달기 위해 앙상블 변이체 효과 예측인자 및 dbNSFP를 맵핑하였다. 주석화 후에, 변이체를 품질, 부차 대립유전자 빈도 및 위치 (~95 kb 윈도우 내)에 기초하여 필터링하였다. 변이체는 DNA 요소의 백과사전 (ENCODE) 및 유전자형-조직 발현에 의해 규정된 바와 같은 조절 요소 내에 속하는 변이체를 기초로 하여 우선 순위를 매겼다. 100명 초과의 환자를 서열분석하고, 200개 초과의 후보 변이체를 확인하였다. 대략 5-10%의 DFNB1 환자는 비-코딩 영역에 제2 질환-유발 대립유전자를 갖는다.
마우스 및 비-인간 영장류에서, ATAC-Seq (서열분석을 사용한 트랜스포사제-접근가능한 염색질에 대한 검정; 문헌 [Buenrostro et al., 2013])를 사용하여 와우에서 활성인 유전자에 대한 인핸서를 확인하였다. ATAC-Seq는 서열분석 어댑터를 게놈의 개방 영역에 삽입하는 과다활성 돌연변이체 Tn5 트랜스포사제를 사용한다. 이어서, 게놈 DNA를 어댑터로부터 서열분석하여 개방 염색질을 확인하였다.
와우가 정상 기능을 획득한 시점인 P2, P5 및 P8 기의 신생 마우스로부터 와우를 절개하였다. 성체 마카크 원숭이로부터 하나의 와우를 절개하였다. 이 데이터 세트는 와우에서의 유전자 조절 연구에 중요한 기여를 한다. 이는, 예를 들어 유전성 및 후천성 청각 상실 둘 다에서 빈번하게 손상되는 특정 세포 유형, 예컨대 유모 세포, 인접 줄기 세포, 및 나선 신경절 뉴런에서 유전자 발현을 유도하는 데 사용될 수 있다.
마우스 Gjb2 유전자와 연관된 18개의 후보 인핸서가 확인되었다. 도 3c는 마우스 Gjb2 유전자의 영역에서 ~200 kb의 마우스 게놈 서열을 보여주고; 다수의 ATAC-Seq 판독체를 갖는 영역이 강조된다. 후속 연구는 포유동물 종 사이에서 보존되는 마우스 Gjb2 유전자 근처에 있는 인핸서에 초점을 맞추었다. 도 3c (상단)는 마우스 Gjb2 유전자 영역에서 ~300 kb에 걸친, 발생 단계 P2, P5 및 P8의 마우스 와우로부터의 ATAC-Seq의 UCSC 게놈 브라우저 뷰에서의 마우스 Gjb2 유전자 조절 요소 (GRE)의 확인을 나타낸다. 음영 영역은 추정 GRE를 함유하는 영역을 표시한다 (GRE를 함유하는 인간 및 마우스 영역 서열은 표 1에 열거됨). X-축은 마우스 게놈 내의 chr14 상의 게놈 영역이다. Y-축은 게놈 내의 특이적 영역에 정렬되는 ATAC-Seq로부터의 판독물의 수이다. 담청색 하이라이트는 판독물 파일업이 풍부한 전사상 활성 영역의 특징인 오픈 염색질의 영역을 나타내며, 이는 이들 영역에서의 보다 높은 활성을 시사한다. 영역 A 및 B는 마우스 Gjb2 자체 내의 전사상 활성 서열을 표시한다. 영역 C-M은 시스-조절 네트워크의 일부일 수 있는 Gjb2 주변에서 전사상 활성인 영역이다. GJB2 GRE 서열을 표 1에 열거된 영역 서열로 확인하였다. 도 3c (하단)는 특이적 마우스 Gjb2 GRE (GRE 2, 3, 5, 7, 및 9)로서 확인된 담청색 음영 영역 내 및 주변의 전사상 활성 영역을 보여준다. 인간 GJB2 GRE 서열은 마우스 Gjb2 GRE를 모델링함으로써 인 실리코로 확인하였다. 인간 GRE 1, 2, 3, 4, 5, 7 및 9의 뉴클레오티드 서열은 표 3에 제시되고, 이를 후속 실험에서 시험하였다.
추가로, GJB2 유전자의 프로모터, 5' UTR 및/또는 3' UTR은 또한 천연 조절 서열을 함유한다. 프로모터, 5' UTR 및/또는 3' UTR을 포함하는 구축물을 설계하고, 세포 특이적 GJB2 발현에서의 그의 능력에 대해 시험하였다. 구축물을 rAAV 내로 패키징하고, 마우스의 내이 내로 주사하였다. 마커 유전자를 발현하는 세포 유형을 GJB2를 발현하는 세포 유형과 비교하였다. 예를 들어, 500 bp의 인간 GJB2 프로모터, 및 300 bp의 5' UTR, 이어서 GFP 및 인간 GJB2 3' UTR에 대한 코딩 서열을 포함하도록 C15 벡터를 구축하였다 (도 3d의 벡터 C15). C15 벡터는 AAV9-PHP.B 캡시드를 사용하여 rAAV 내로 패키징되었고, 이는 이전에 다수의 와우 세포 유형을 형질도입하는 데 효과적인 것으로 밝혀졌다 (Gyorgy et al., 2018). AAV9-PHP.B-C15 바이러스를 P0 마우스 새끼의 내이에 주사하였다. GJB2 발현을 GJB2를 표적화하는 항체를 사용하여 면역형광에 의해 검출하였다 (도 3f, 중간 패널). AAV9-PHP.B-c15 벡터로 형질도입되고 GJB2 인핸서 하에 GFP 마커 유전자를 발현하는 세포는 좌측 패널에 제시된다. 내이에서의 GJB2의 발현 패턴은 키쿠치(Kikuchi)에 의해 보고된 것과 일치하였다. 우측 패널에서, IHC 및 OHC (표시됨)는 또한 액틴을 형광 팔로이딘으로 표지함으로써 확인된다. 우측 패널에서, IHC 및 OHC (표시됨)는 또한 액틴을 형광 팔로이딘으로 표지함으로써 확인된다. 특히, AAV9-PHP.B-C15는 유모 세포에 효율적으로 형질도입될 수 있지만, 유모 세포에서 GFP 발현은 관찰되지 않았다. 이는 Gjb2 인핸서가 유모 세포에서 활성이 아니기 때문일 것이다. 도 3f는 측벽 (상단)으로부터 치간 세포 (하단)까지의 마우스 와우의 분절을 나타낸다. AAV9-PHP.B-C15 벡터로 형질도입되고 Gjb2 인핸서 하에 GFP 마커 유전자를 발현하는 세포는 좌측 패널에 제시된다. Gjb2를 정상적으로 발현하는 세포는 중간 패널에 제시된다. 우측 패널에서, IHC 및 OHC (표시됨)는 또한 액틴을 형광 팔로이딘으로 표지함으로써 확인된다. c15 구축물에 의해 유도된 GFP의 발현 패턴은 GJB2에 대한 동일한 항체를 사용하는 문헌 [Kikuchi et al., 1995]에 보고된 천연 Gjb2 발현과 일치한다. 특히, c15는 유모 세포에서 GFP 발현을 유도하지 않는다.
추가로, 다른 구축물 (C20-C23)을 혼재성 닭 베타 액틴 (CBA) 프로모터 하에 외인성 GJB2 발현을 시험하기 위해 설계하였다. C20 벡터에서, 인간 GJB2 코딩 서열은 CBA 프로모터에 의해 유도되었다 (도 3e, 벡터 C20). C20 벡터를 rAAV 내로 패키징하고, 이를 마우스에서 P0 와우 내로 주사하였다. GJB2 발현을 GJB2 항체를 사용하여 면역형광을 갖는 유모 세포에서 확인하였다 (도 3g). 유모 세포에 의한 GJB2의 발현은 인접한 지지 세포에 대한 전기적 커플링을 생성하고, 정상적인 감각 수용체 전위를 단락시킬 것이다. 이 이론을 시험하기 위해, 여러 다른 벡터를 설계하였다. C21 벡터는 35delG 돌연변이를 보유하는 인간 GJB2 코딩 서열에 작동가능하게 연결된 CBA 프로모터를 포함한다. 활성 GJB2 단백질은 C21 벡터에 의해 생산될 수 없다. C22 벡터는 GJB2 코딩 서열을 갖지 않는 CBA 프로모터를 포함한다. C23 벡터는 유모 세포에 의해 정상적으로 발현되는 단백질인 인간 클라린 1의 발현을 유도하는 CBA 프로모터를 포함한다. AAV1 또는 AAV9-PHP.B 캡시드를 사용하여 벡터를 rAAV 내로 패키징하였다. rAAV를 P1에서 정원창 막을 통해 마우스의 내이 내로 주사하고, 청각 뇌간 반응 (ABR)을 P30에서 측정하였다 (8, 11 및 16 kHz에서의 역치를 평균함). 도 3h에 제시된 바와 같이, 비감염된 야생형 마우스는 30 dB 근처의 ABR 역치를 가졌고, 염수 모의 주사는 야생형 마우스에서 ABR 역치를 변화시키지 않았다. AAV1 또는 AAV9-PHP.B 캡시드에서 CBA 프로모터를 사용한 GJB2 발현은 역치를 30-40 dB 상승시켰다. 비교를 위해, 조건부 녹아웃 Cre+, Gjb2 fl/fl 마우스는 시험된 최고 수준 (90 dB)에서 반응을 나타내지 않았다. 추가로, AAV9-PHP.B-C20을 주사한 마우스는 발작 및 종종 사망을 포함한 신경계 증상을 흔히 나타내는 것으로 관찰되었다. 벡터 AAV9-PHP.B-C21 (불활성화 돌연변이를 갖는 GJB2 발현), AAV9-PHP.B-C22 (GJB2 코딩 서열 없음), 또는 AAV9-PHP.B-C23 (정상 유모-세포 단백질인 클라린 1 발현)에서는 치사성이 관찰되지 않았다. 또한, rAAV가 주사 전에 10배 또는 100배 희석되면, 어느 벡터에 의해서도 독성 또는 치사성이 관찰되지 않았다. 뉴런의 전기적 커플링이 항상성 시스템의 신경 조절을 손상시키는 AAV9-PHP.B의 뇌 향성으로 인해 GJB2를 코딩하는 소량의 rAAV가 뇌에 도달했을 가능성이 있다. 이는 예기치 않게 그러나 극적으로 독성을 감소시키기 위해 GJB2 발현을 적절한 세포로 제한할 필요성을 보여주었다.
Sox10-Cre+,Gjb2 fl/fl 녹아웃 마우스는 시험된 최고 수준 (90 dB)에서 반응이 없었다 (도 3h). 녹아웃에서, AAV1-CBA-GJB2 또는 AAV9-PHP.B-CBA-GJB2 rAAV는 구제를 일으키지 않았다. 청각을 구제하는 데 있어서 인핸서를 시험하기 위해 C70 구축물을 생산하였다. C70 구축물은 AAV 5' ITR, GJB2 기저 프로모터, GJB2 엑손 1 5' UTR, 코작 서열, 마우스 또는 인간 GJB2 코딩 서열, 임의적인 HA 태그, GJB2 엑손 2 3' UTR, WPRE, 소 성장 호르몬 폴리 A 신호, 및 AAV 3' ITR을 포함한다. C70 구축물을 AAV9-PHP.B 캡시드 단백질을 사용하여 rAAV 내로 패키징하고, 야생형 마우스 및 Sox10-Cre+,Gjb2 fl/fl 녹아웃 마우스 둘 다의 내이 내로 주사하였다. Gjb2 발현은 Sox10-Cre+,Gjb2 fl/fl 녹아웃 마우스에서 청각을 15-20 dB만큼 구제하였다. 동일한 벡터는 야생형 마우스에서 청각을 손상시키지 않았다 (도 3h). 도 3i-3l은 HA 태그를 갖거나 갖지 않는 마우스 GJB2 또는 인간 GJB2를 코딩하는 c70 벡터 플라스미드의 지도를 보여준다. 도 3m은 HA 태그를 갖거나 갖지 않는 마우스 GJB2 또는 인간 GJB2를 코딩하는 벡터 c.70의 개략도를 보여준다. 도 3n은 생성되고 시험된 추가의 벡터를 보여준다.
또한, 내이 세포에 대한 향성을 갖는 다른 AAV 캡시드 단백질을, 트랜스진 (예를 들어, GJB2 또는 GFP)을 마우스 및 영장류 둘 다에서 적절한 내이 세포에 전달하고 청각을 구제하는 그의 능력에 대해 시험하였다. 원래 뇌 향성을 위해 개발된 AAV-S 캡시드 단백질은 마우스 및 영장류 와우 둘 다에서 GJB2-발현 세포의 우수한 형질도입을 나타냈다 (도 4). AAV-S 캡시드 단백질, 및 GJB2 기저 프로모터 및 5' UTR 하에 GJB2의 발현을 유도하는 c70 벡터를 포함하는 rAAV를 패키징하였다. AAV-S-C70 rAAV를 Gjb2 조건부 녹아웃 마우스 내로 주사한다. 이들 마우스의 청각을 시험하였다. AAV-S-C70 rAAV는 AAV9-PHP.B-C70 rAAV와 유사하게, 또는 훨씬 더 우수하게 청각을 구제할 수 있다.
AAV-S-C70 rAAV를 야생형 마우스에 주사한다. C70 벡터는 항-HA 항체를 사용하여 내이에서 GJB2 발현의 용이한 검출을 가능하게 하는 HA 태그를 포함한다. GJB2 발현은 GJB2를 정상적으로 발현하는 코르티 기관 및 섬유세포의 지지 세포에서만 검출될 것으로 예상된다. 주사된 야생형 마우스의 청각은 또한 GJB2-연관 독성을 평가하도록 시험된다.
추가로, 비-인간 영장류 (NHP)의 내이 세포를 형질도입하는 AAV-S의 능력을 시험하였다. AAV-S 캡시드 단백질 및 GFP를 코딩하는 벡터를 포함하는 rAAV를 비-인간 영장류의 양쪽 귀에 주사하였다. 동물을 3주 후에 안락사시키고, 와우를 조직학용으로 준비하였다. GFP 발현은 이들 동물의 와우에서 평가된다. 마우스에서 유사한 실험을 병행하여 수행하였다.
GFP를 코딩하는 AAV-S 벡터를 후관 경로 (마우스에서 내이 전반에 걸쳐 벡터를 강건하게 전달함)를 사용하여 성체 마우스의 내이 내로 주사하였다. 주사 20일 후에 동물을 안락사시키고, 와우를 수거하였다.
표 3에 열거된 GJB2 GRE가 이를 정상적으로 발현하는 세포에서 GJB2 발현을 가능하게 하고, GJB2를 정상적으로 발현하지 않는 세포에서 GJB2 발현을 방지하는지 여부를 시험하기 위해, GRE를 각각 기저 GJB2 프로모터 및 GJB2 엑손 1 5' UTR의 제어 하에 GFP, 인간 GJB2 또는 마우스 Gjb2 발현을 유도하는 AAV 벡터 내로 혼입시켰다. 벡터 지도가 도 5a-5u에 제시된다. 벡터는 5'에서 3'으로, AAV 5' ITR, 인간 GJB2 GRE, GJB2 기저 프로모터, 인간 GJB2 엑손 1 5' UTR, eGFR, 인간 GJB2 또는 마우스 Gjb2를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 GJB2 엑손 2 3' UTR을 포함한다. 벡터 c.81.1은 인간 GJB2 GRE1을 포함하고; 벡터 c.81.2는 인간 GJB2 GRE2를 포함하고; 벡터 c.81.3은 인간 GJB2 GRE3을 포함하고; 벡터 c.81.4는 인간 GJB2 GRE4를 포함하고; 벡터 c.81.5는 인간 GJB2 GRE5를 포함하고; 벡터 c.81.7은 인간 GJB2 GRE7을 포함하고; 벡터 c.81.8은 인간 GJB2 GRE8을 포함하고; 벡터 c.81.9는 인간 GJB2 GRE9를 포함한다 (도 5a-5u). 도 5v는 상기 기재된 바와 같은 eGFP, 마우스 GJB2 및 인간 GJB2를 코딩하는 c81.2, c81.3, c81.5, c81.7 및 c81.9의 개략도를 보여준다.
GFP를 코딩하는 c.81.2, c81.3, c81.5, c81.7, 및 c81.9 벡터를 각각 AAV9.PHP.B 캡시드 단백질을 사용하여 rAAV 내로 패키징하고, 야생형 마우스의 출생후 제1일에 정원창 막을 통해 주사하였다. 와우를 P6에서 조직학에 대해 고정시키고, 와우 조직에서 GFP 발현을 평가하였다.
GJB2 유전자 조절 요소 5 (GJB2 GRE5, 리포터로서 eGFP를 코딩하는 벡터 c81.5에서)는 GJB2-발현 세포에 대한 eGFP의 표적 발현을 돕는 것으로 밝혀졌다. 도 6a는 코르티 기관 내의 및 내측의 다양한 지지 세포를 포함하는 eGFP 발현 세포의 형광 영상을 보여준다. 도 6b는 코르티 기관의 영역에서의 내인성 GJB2의 항체 표지를 보여준다. GJB2 발현은 외인성 eGFP의 발현과 크게 중복되었다. 도 6c는 유모 세포의 부동섬모를 나타낸 액틴의 제3 염색을 포함한 도 6a 및 6b의 오버레이이다. 유모 세포에서 eGFP는 발현되지 않았다. 도 6d는 eGFP 및 유모 세포에 대한 단백질 마커 MYO7A의 동결 절편 면역형광 영상을 보여준다. eGFP는 코르티 기관에서 다양한 지지 세포에서 발현되었지만, 유모 세포에서 발현된 MYO7A 발현과 중복되지 않았다. 인간 GJB2 또는 마우스 GJB2를 코딩하는 벡터를 의도된 세포에서의 GJB2 발현에 대해 시험할 것이다.
도 7a-7d는 와우의 측벽에서의 벡터 c.81.5에 의한 eGFP 발현 패턴을 보여준다. 도 7a는 측벽의 섬유세포를 포함하는 세포에서의 eGFP 발현을 보여준다. 도 7b는 측벽의 영역에서의 내인성 GJB2의 항체 표지를 보여준다. GJB2 발현은 외인성 GFP와 크게 중복된다. 도 7c는 도 7a 및 7b의 오버레이 영상이다. eGFP는 Gjb2를 발현하는 세포에서 발현되었다는 점에 주목한다. 도 7d-7e는 코르티 기관의 지지 세포 및 측벽의 섬유세포에서의 GFP (도 7d) 및 GJB2 (도 7e)의 동결 절편 면역형광을 보여준다.
인간 결실에 기초하여 확인된 인간 GJB2 인핸서는 청각을 구제할 수 있고, 유사하게 GJB2 연관 독성을 유도하지 않는다.
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다른 실시양태
본 명세서에 개시된 모든 특색은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각각의 특색은 동일하거나, 동등하거나 또는 유사한 목적을 제공하는 대안적 특색으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 개시된 각각의 특색은 단지 일반적인 일련의 동등하거나 유사한 특색의 예이다.
상기 설명으로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 본질적인 특징을 용이하게 확인할 수 있고, 그의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서, 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 만들어 이를 다양한 용법 및 조건에 적합화시킬 수 있다. 따라서, 다른 실시양태가 또한 청구범위 내에 있다.
등가물
본 발명의 몇 가지 실시양태가 본원에 기재되고 예시되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 기능을 수행하고/거나 결과 및/또는 한 가지 이상의 이점을 수득하기 위한 각종 다른 수단 및/또는 구조를 용이하게 구상할 것이고, 각각의 이러한 변경 및/또는 변형은 본원에 기재된 본 발명의 실시양태의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 보다 일반적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 모든 파라미터, 치수, 물질 및 구성이 예시적인 것으로 의도되고, 실제 파라미터, 치수, 물질 및/또는 구성은 본 발명의 교시가 사용되는 구체적 적용 또는 적용들에 따라 좌우될 것임을 용이하게 인지할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험만을 사용하여 본원에 기재된 구체적인 본 발명의 실시양태에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 따라서, 상기 실시양태는 단지 예로서 제시되고, 첨부된 청구범위 및 그에 대한 등가물의 범주 내에서, 본 발명의 실시양태는 구체적으로 기재되고 청구된 것과 달리 실시될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용의 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 각각의 개별 특색, 시스템, 물품, 물질, 키트 및/또는 방법에 관한 것이다. 또한, 2개 이상의 이러한 특색, 시스템, 물품, 물질, 키트 및/또는 방법의 임의의 조합은, 이러한 특색, 시스템, 물품, 물질, 키트 및/또는 방법이 상호 모순되지 않는 경우에, 본 개시내용의 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본원에 정의되고 사용된 모든 정의는 사전적 정의, 참조로 포함된 문헌에서의 정의, 및/또는 정의된 용어의 통상의 의미보다 우선하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 개시된 모든 참고문헌, 특허 및 특허 출원은 각각이 인용된 대상과 관련하여 참조로 포함되며, 일부 경우에 문헌의 전체를 포괄할 수 있다.
명세서 및 청구범위에서 본원에 사용된 단수형은, 달리 명백하게 나타내지 않는 한, "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 어구 "및/또는"은 이와 같이 결합된 요소, 즉 일부 경우에는 결합하여 존재하고 다른 경우에는 분리되어 존재하는 요소 중 "어느 하나 또는 둘 다"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"을 사용하여 열거된 다수의 요소들은 동일한 방식으로, 즉 그렇게 결합된 요소 중 "하나 이상"으로 해석되어야 한다. 구체적으로 확인된 요소와 관련되든 관련되지 않든, "및/또는" 절에 의해 구체적으로 확인된 요소 이외의 다른 요소가 임의로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적 예로서, "A 및/또는 B"에 대한 언급은, "포함하는"과 같은 개방형 언어와 함께 사용되는 경우에, 한 실시양태에서, A 단독 (임의로 B 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시양태에서, B 단독 (임의로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시양태에서, A 및 B 둘 다 (임의로 다른 요소를 포함함) 등을 지칭할 수 있다.
명세서 및 청구범위에서 본원에 사용된 "또는"은 상기 정의된 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록에서 항목을 분리할 때, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적인 것으로, 즉 다수의 요소 또는 요소 목록 중 적어도 하나를 포함할 뿐만 아니라 하나 초과를 포함하며, 임의로 추가의 열거되지 않은 항목을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 이와 반대로 명확히 나타낸 용어, 예컨대 "~ 중 오직 하나" 또는 "~ 중 정확히 하나", 또는 청구범위에서 사용될 때, "~로 이루어진" 만이 다수의 요소 또는 요소 목록 중 정확히 하나의 요소를 포함하는 것을 지칭할 것이다. 일반적으로, 본원에 사용된 용어 "또는"은 "어느 하나", "중 하나", "중 단지 하나" 또는 "중 정확히 하나"와 같은 배타성의 용어가 선행될 때 배타적 대안 (즉, "하나 또는 다른 하나이지만 둘 다는 아님")을 나타내는 것으로만 해석될 것이다. "본질적으로 이루어진"은 청구범위에 사용될 때 특허법의 분야에서 사용되는 바와 같은 그의 통상적인 의미를 가질 것이다.
하나 이상의 요소의 목록과 관련하여 명세서 및 청구범위에서 본원에 사용된 어구 "적어도 하나"는 요소의 목록에서 요소 중 임의의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하지만, 요소의 목록 내에 구체적으로 열거된 각각의 및 모든 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함하는 것은 아니며, 요소의 목록에서 요소의 임의의 조합을 배제하는 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다. 이러한 정의는 또한, 구체적으로 확인된 요소와 관련되든 관련되지 않든, 어구 "적어도 하나"가 지칭하는 요소의 목록 내에서 구체적으로 확인된 요소 이외의 요소가 임의로 존재할 수 있음을 허용한다. 따라서, 비제한적 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나" (또는 동등하게, "A 또는 B 중 적어도 하나", 또는 동등하게 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 한 실시양태에서, B가 존재하지 않는 (및 임의로 B이외의 요소를 포함함) 임의로 하나 초과를 포함하는, 적어도 하나의 A; 또 다른 실시양태에서, A가 존재하지 않는 (및 임의로 A이외의 요소를 포함함) 임의로 하나 초과를 포함하는, 적어도 하나의 B; 또 다른 실시양태에서, 임의로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 A, 및 임의로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 B (및 임의로 다른 요소를 포함함) 등을 지칭할 수 있다.
또한, 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 1개 초과의 단계 또는 작용을 포함하는 본원에 청구된 임의의 방법에서, 방법의 단계 또는 작용의 순서는 반드시 방법의 단계 또는 작용이 언급된 순서로 제한되지는 않는 것으로 이해되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> President and Fellows of Harvard College <120> RECOMBINANT ADENO ASSOCIATED VIRUS (RAAV) ENCODING GJB2 AND USES THEREOF <130> H0824.70367WO00 <140> Not Yet Assigned <141> 2021-09-14 <150> US 63/078,233 <151> 2020-09-14 <150> US 63/161,619 <151> 2021-03-16 <160> 111 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 225 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Asp Trp Gly Thr Leu Gln Thr Ile Leu Gly Gly Val Asn Lys His 1 5 10 15 Ser Thr Ser Ile Gly Lys Ile Trp Leu Thr Val Leu Phe Ile Phe Arg 20 25 30 Ile Met Ile Leu Val Val Ala Ala Lys Glu Val Trp Gly Asp Glu Gln 35 40 45 Ala Asp Phe Val Cys Asn Thr Leu Gln Pro Gly Cys Lys Asn Val Cys 50 55 60 Tyr Asp His Tyr Phe Pro Ile Ser His Ile Arg Leu Trp Ala Leu Gln 65 70 75 80 Leu Ile Phe Val Ser Thr Pro Ala Leu Leu Val Ala Met His Val Ala 85 90 95 Tyr Arg Arg His Glu Lys Arg Lys Phe Ile Lys Gly Glu Ile Lys Ser 100 105 110 Glu Phe Lys Asp Ile Glu Glu Ile Lys Thr Gln Lys Val Arg Ile Glu 115 120 125 Gly Ser Leu Trp Trp Thr Tyr Thr Ser 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ctgaccttat taatgggctg agaaatagat ttctttcctt tccttttctt 540 ttttatatga aattaaatga agtataaaag aatatgagaa tgtgttgcta ttagcaagga 600 taagtaatgc tttaggaaac gtttggttca tgtgtgtgtt ttcagactga tgtgtgtcct 660 ggatccagtg taaaatgtac ttctgtctgt aggtctctgc 700 <210> 41 <211> 700 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 41 atccattatt tgattagcca tttcaaaaac acatttacgg agatcttcat ctgggcagag 60 cattattcca ggcctctgaa gaaccaaaga tgattttgaa aggaggtcac agtgcagaca 120 gcaggtgtgt atataaggtg gctactttac aaaacaggat atggcaagct ggacatgaca 180 ggcacagcaa agtctctgaa cagagttcgg ggcatgaaat tgtttctttt gggggtcttc 240 aggaacaatt tcatgaaagc taaatcatga aagatagcag gcttttgcca ggaaaaaaaa 300 aaacaagact agtgattagt ttggcgtttt cggtttcttt gagaagcgaa ataacttatc 360 aaggactctt tttgccactt gatgttataa ttggttgata ggtctctcag aagccctttg 420 tgcaaactag aacctgcagg gatgtgcaaa gcctctctct gctgccatct gctgtcttac 480 aagaggtaac tgcaagaggt tgaatcctcc aatgccctgg ggattcccat tgcagggcag 540 gggcagcagc ctgtgttaat aaccacccga acagccacat gtacccctcc acaaaagtgt 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Sequence <220> <223> Synthetic <400> 110 gacctcgaag gggacttggg gggttcgggg ctttcggggg cggtcggggg ttcgcggacc 60 cgggaagctc tgaggaccca gaggccgggc gcgctccgcc cgcggcgccg ccccctccgt 120 aactttccca gtctccgagg gaagaggcgg ggtgtggggt gcggttaaaa ggcgccacgg 180 cgggagacag gtgttgcggc cccgcagcgc ccgcgcgctc ctctccccga ctcggagccc 240 ctcggcggcg cccggcccag gacccgccta ggagcgcagg agccccagcg cagagacccc 300 aacgccgaga cccccgcccc ggccccgccg cgcttcctcc cgacgcagag caaaccgccc 360 agagtagaag cggatccgcc accatggatt ggggcacgct gcagacgatc ctggggggtg 420 tgaacaaaca ctccaccagc attggaaaga tctggctcac cgtcctcttc atttttcgca 480 ttatgatcct cgttgtggct gcaaaggagg tgtggggaga tgagcaggcc gactttgtct 540 gcaacaccct gcagccaggc tgcaagaacg tgtgctacga tcactacttc cccatctccc 600 acatccggct atgggccctg cagctgatct tcgtgtccac gccagcgctc ctagtggcca 660 tgcacgtggc ctaccggaga catgagaaga agaggaagtt catcaagggg gagataaaga 720 gtgaatttaa ggacatcgag gagatcaaaa cccagaaggt ccgcatcgaa ggctccctgt 780 ggtggaccta cacaagcagc atcttcttcc gggtcatctt 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aggttatttt gatgtaaaga 1680 tgttctggat accattatat gttccccctg tttcagaggc tcagattgta atatgtaaat 1740 ggtatgtcat tcgctactat gatttaattt gaaatatggt cttttggtta tgaatacttt 1800 gcagcacagc tgagaggctg tctgttgtat tcattgtggt catagcacct aacaacattg 1860 tagcctcaat cgagtgagac agactagaag ttcctagtga tggcttatga tagcaaatgg 1920 cctcatgtca aatatttaga tgtaattttg tgtaagaaat acagactgga tgtaccacca 1980 actactacct gtaatgacag gcctgtccaa cacatctccc ttttccatga ctgtggtagc 2040 cagcatcgga aagaacgctg atttaaagag gtcgcttggg aattttattg acacagtacc 2100 atttaatggg gaggacaaaa tggggcaggg gagggagaag tttctgtcgt taaaaacaga 2160 tttggaaaga ctggactcta aagtctgttg attaaagatg agctttgtct acttcaaaag 2220 tttgtttgct taccccttca gcctccaatt ttttaagtga aaatatagct aataacatgt 2280 gaaaagaata gaagctaagg tttagataaa tattgagcag atctatagga agattgaacc 2340 tgaatattgc cattatgctt gacatggttt ccaaaaaatg gtactccaca tatttcagtg 2400 agggtaagta ttttcctgtt gtcaagaata gcattgtaaa agcattttgt aataataaag 2460 aatagcttta atgatatgct tgtaactaaa ataattttgt aatgtatcaa atacatttaa 2520 aacattaaaa tataatctct ataataattt aaaatctaat atggttttaa tagaacagcg 2580 atatcaagct tatcgatgat aatcaacctc tggattacaa aatttgtgaa agattgactg 2640 gtattcttaa ctatgttgct ccttttacgc tatgtggata cgctgcttta atgcctttgt 2700 atcatgctat tgcttcccgt atggctttca ttttctcctc cttgtataaa tcctggttgc 2760 tgtctcttta tgaggagttg tggcccgttg tcaggcaacg tggcgtggtg tgcactgtgt 2820 ttgctgacgc aacccccact ggttggggca ttgccaccac ctgtcagctc ctttccggga 2880 ctttcgcttt ccccctccct attgccacgg cggaactcat cgccgcctgc cttgcccgct 2940 gctggacagg ggctcggctg ttgggcactg acaattccgt ggtgttgtcg gggaaatcat 3000 cgtcctttcc ttggctgctc gcctgtgttg ccacctggat tctgcgcggg acgtccttct 3060 gctacgtccc ttcggccctc aatccagcgg accttccttc ccgcggcctg ctgccggctc 3120 tgcggcctct tccgcgtctt cgccttcgcc ctcagacgag tcggatctcc ctttgggccg 3180 cctccccgca tcggactagg aattcatcga taccgagcgc tgctcgagag atctgtgata 3240 gcggccatca agctgggtcg actagagctc gctgatcagc ctcgactgtg ccttctagtt 3300 gccagccatc tgttgtttgc ccctcccccg tgccttcctt gaccctggaa ggtgccactc 3360 ccactgtcct ttcctaataa aatgaggaaa ttgcatcgca ttgtctgagt aggtgtcatt 3420 ctattctggg gggtggggtg gggcaggaca gcaaggggga ggattgggaa gacaatagca 3480 ggcatgctgg gga 3493 <210> 111 <211> 3918 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 111 ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt 60 ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact 120 aggggttcct tgtagttaat gattaacccg ccatgctact tatctaccag ggtaatgggg 180 atcctctaga acgcgtttaa ttaagacctc gaaggggact tggggggttc ggggctttcg 240 ggggcggtcg ggggttcgcg gacccgggaa gctctgagga cccagaggcc gggcgcgctc 300 cgcccgcggc gccgccccct ccgtaacttt cccagtctcc gagggaagag gcggggtgtg 360 gggtgcggtt aaaaggcgcc acggcgggag acaggtgttg cggccccgca gcgcccgcgc 420 gctcctctcc ccgactcgga gcccctcggc ggcgcccggc ccaggacccg cctaggagcg 480 caggagcccc agcgcagaga ccccaacgcc gagacccccg ccccggcccc gccgcgcttc 540 ctcccgacgc agagcaaacc gcccagagta gaagcggatc cgccaccatg gattggggca 600 cgctgcagac gatcctgggg ggtgtgaaca aacactccac cagcattgga aagatctggc 660 tcaccgtcct cttcattttt cgcattatga tcctcgttgt ggctgcaaag gaggtgtggg 720 gagatgagca ggccgacttt gtctgcaaca ccctgcagcc aggctgcaag aacgtgtgct 780 acgatcacta cttccccatc tcccacatcc ggctatgggc cctgcagctg atcttcgtgt 840 ccacgccagc gctcctagtg gccatgcacg tggcctaccg gagacatgag aagaagagga 900 agttcatcaa gggggagata aagagtgaat ttaaggacat cgaggagatc aaaacccaga 960 aggtccgcat cgaaggctcc ctgtggtgga cctacacaag cagcatcttc ttccgggtca 1020 tcttcgaagc cgccttcatg tacgtcttct atgtcatgta cgacggcttc tccatgcagc 1080 ggctggtgaa gtgcaacgcc tggccttgtc ccaacactgt ggactgcttt gtgtcccggc 1140 ccacggagaa gactgtcttc acagtgttca tgattgcagt gtctggaatt tgcatcctgc 1200 tgaatgtcac tgaattgtgt tatttgctaa ttagatattg ttctgggaag tcaaaaaagc 1260 cagtttaccc atacgatgtt ccagattacg cttaaggcgc gccacccctg cagggaattc 1320 cgcattgccc agttgttaga ttaagaaata gacagcatga gagggatgag gcaacccgtg 1380 ctcagctgtc aaggctcagt cgctagcatt tcccaacaca aagattctga ccttaaatgc 1440 aaccatttga aacccctgta ggcctcaggt gaaactccag atgccacaat ggagctctgc 1500 tcccctaaag cctcaaaaca aaggcctaat tctatgcctg tcttaatttt ctttcactta 1560 agttagttcc actgagaccc caggctgtta ggggttattg gtgtaaggta ctttcatatt 1620 ttaaacagag gatatcggca tttgtttctt tctctgagga caagagaaaa aagccaggtt 1680 ccacagagga cacagagaag gtttgggtgt cctcctgggg ttctttttgc caactttccc 1740 cacgttaaag gtgaacattg gttctttcat ttgctttgga agttttaatc tctaacagtg 1800 gacaaagtta ccagtgcctt aaactctgtt acactttttg gaagtgaaaa ctttgtagta 1860 tgataggtta ttttgatgta aagatgttct ggataccatt atatgttccc cctgtttcag 1920 aggctcagat tgtaatatgt aaatggtatg tcattcgcta ctatgattta atttgaaata 1980 tggtcttttg gttatgaata ctttgcagca cagctgagag gctgtctgtt gtattcattg 2040 tggtcatagc acctaacaac attgtagcct caatcgagtg agacagacta gaagttccta 2100 gtgatggctt atgatagcaa atggcctcat gtcaaatatt tagatgtaat tttgtgtaag 2160 aaatacagac tggatgtacc accaactact acctgtaatg acaggcctgt ccaacacatc 2220 tcccttttcc atgactgtgg tagccagcat cggaaagaac gctgatttaa agaggtcgct 2280 tgggaatttt attgacacag taccatttaa tggggaggac aaaatggggc aggggaggga 2340 gaagtttctg tcgttaaaaa cagatttgga aagactggac tctaaagtct gttgattaaa 2400 gatgagcttt gtctacttca aaagtttgtt tgcttacccc ttcagcctcc aattttttaa 2460 gtgaaaatat agctaataac atgtgaaaag aatagaagct aaggtttaga taaatattga 2520 gcagatctat aggaagattg aacctgaata ttgccattat gcttgacatg gtttccaaaa 2580 aatggtactc cacatatttc agtgagggta agtattttcc tgttgtcaag aatagcattg 2640 taaaagcatt ttgtaataat aaagaatagc tttaatgata tgcttgtaac taaaataatt 2700 ttgtaatgta tcaaatacat ttaaaacatt aaaatataat ctctataata atttaaaatc 2760 taatatggtt ttaatagaac agcgatatca agcttatcga tgataatcaa cctctggatt 2820 acaaaatttg tgaaagattg actggtattc ttaactatgt tgctcctttt acgctatgtg 2880 gatacgctgc tttaatgcct ttgtatcatg ctattgcttc ccgtatggct ttcattttct 2940 cctccttgta taaatcctgg ttgctgtctc tttatgagga gttgtggccc gttgtcaggc 3000 aacgtggcgt ggtgtgcact gtgtttgctg acgcaacccc cactggttgg ggcattgcca 3060 ccacctgtca gctcctttcc gggactttcg ctttccccct ccctattgcc acggcggaac 3120 tcatcgccgc ctgccttgcc cgctgctgga caggggctcg gctgttgggc actgacaatt 3180 ccgtggtgtt gtcggggaaa tcatcgtcct ttccttggct gctcgcctgt gttgccacct 3240 ggattctgcg cgggacgtcc ttctgctacg tcccttcggc cctcaatcca gcggaccttc 3300 cttcccgcgg cctgctgccg gctctgcggc ctcttccgcg tcttcgcctt cgccctcaga 3360 cgagtcggat ctccctttgg gccgcctccc cgcatcggac taggaattca tcgataccga 3420 gcgctgctcg agagatctgt gatagcggcc atcaagctgg gtcgactaga gctcgctgat 3480 cagcctcgac tgtgccttct agttgccagc catctgttgt ttgcccctcc cccgtgcctt 3540 ccttgaccct ggaaggtgcc actcccactg tcctttccta ataaaatgag gaaattgcat 3600 cgcattgtct gagtaggtgt cattctattc tggggggtgg ggtggggcag gacagcaagg 3660 gggaggattg ggaagacaat agcaggcatg ctggggacac gtgcggaccg agcggccgcg 3720 gtaccaaacc taggtaatac ccattaccct ggtagataag tagcatggcg ggttaatcat 3780 taactacaag gaacccctag tgatggagtt ggccactccc tctctgcgcg ctcgctcgct 3840 cactgaggcc gggcgaccaa aggtcgcccg acgcccgggc tttgcccggg cggcctcagt 3900 gagcgagcga gcgcgcag 3918

Claims (76)

  1. 간극 연접 베타 2 (GJB2) 유전자 조절 요소 (GRE), 및 GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 카세트를 포함하는 단리된 핵산.
  2. 제1항에 있어서, GJB2 단백질이 인간 GJB2 단백질인 단리된 핵산.
  3. 제2항에 있어서, GJB2 단백질이 서열식별번호(SEQ ID NO): 1에 대해 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 핵산.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 서열식별번호: 2에 대해 적어도 80% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 단리된 핵산.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 발현 카세트가 GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터를 추가로 포함하는 것인 단리된 핵산.
  6. 제5항에 있어서, 프로모터가 인간 GJB2 프로모터인 단리된 핵산.
  7. 제6항에 있어서, 프로모터가 인간 GJB2 프로모터의 500개의 뉴클레오티드를 포함하는 것인 단리된 핵산.
  8. 제7항에 있어서, 프로모터가 서열식별번호: 5에 대해 적어도 80% 동일한 핵산 서열을 포함하는 것인 단리된 핵산.
  9. 제6항에 있어서, 프로모터가 서열식별번호: 102에 대해 적어도 80% 동일한, 임의로 서열식별번호: 102에 대해 100% 동일한 핵산 서열을 포함하는 것인 단리된 핵산.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 간극 연접 베타 2 (GJB2) 유전자 조절 요소 (GRE)가 5' UTR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 단리된 핵산.
  11. 제9항에 있어서, 5' UTR이 프로모터와 GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 사이에 위치하는 것인 단리된 핵산.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 5' UTR이 인간 GJB2 유전자 5' UTR의 약 300개의 뉴클레오티드를 포함하는 것인 단리된 핵산.
  13. 제12항에 있어서, 프로모터 및 5' UTR이 서열식별번호: 30에 대해 적어도 80% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 단리된 핵산.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, GJB2 유전자 조절 요소가 인핸서를 추가로 포함하는 것인 단리된 핵산.
  15. 제14항에 있어서, 인핸서가 프로모터의 5'에 위치하는 것인 단리된 핵산.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 인핸서가 정상적으로 GJB2 유전자의 대략 200 kb 상류 또는 하류 내에 존재하는 것인 단리된 핵산.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 인핸서가 정상적으로 GJB2 유전자의 대략 95 kb 내에 존재하는 것인 단리된 핵산.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, GJB2 GRE가 1개 이상의 인핸서를 포함하는 것인 단리된 핵산.
  19. 제18항에 있어서, 1개 이상의 인핸서가 동일한 인핸서 또는 상이한 인핸서인 단리된 핵산.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 인핸서가 서열식별번호 6 내지 29 중 어느 하나에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 그의 단편에 대해 적어도 80% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 단리된 핵산.
  21. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 인핸서가 서열식별번호: 37 내지 46 중 어느 하나에 제시된 GJB2 인핸서에 대해 적어도 80% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 단리된 핵산.
  22. 제21항에 있어서, 인핸서가 서열식별번호: 42에 대해 적어도 80% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 단리된 핵산.
  23. 간극 연접 베타 2 (GJB2) 프로모터, 및 GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 카세트를 포함하는 단리된 핵산.
  24. 제23항에 있어서, GJB2 프로모터가 서열식별번호: 102에 대해 적어도 80% 동일한, 임의로 서열식별번호: 102에 대해 100% 동일한 핵산 서열을 포함하는 것인 단리된 핵산.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 발현 카세트가 5' UTR을 추가로 포함하는 것인 단리된 핵산.
  26. 제25항에 있어서, 5' UTR이
    서열식별번호: 103에 대해 적어도 80% 동일한, 임의로 서열식별번호: 103에 대해 100% 동일한 제1 핵산 서열; 및/또는
    서열식별번호: 104에 대해 적어도 80% 동일한, 임의로 서열식별번호: 104에 대해 100% 동일한 제2 핵산 서열
    을 포함하는 것인 단리된 핵산.
  27. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 105에 대해 적어도 80% 동일한, 임의로 서열식별번호: 105에 대해 100% 동일한 핵산 서열을 포함하는 단리된 핵산.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, GJB2 유전자를 정상적으로 발현하는 세포에서 GJB2를 발현할 수 있는 단리된 핵산.
  29. 제28항에 있어서, 와우 결합 조직 세포 및 코르티 기관의 지지 세포에서 GJB2를 발현할 수 있는 단리된 핵산.
  30. 제29항에 있어서, 코르티 기관의 지지 세포가 기둥 세포, 다이터 세포, 헨센 세포, 클라우디우스 세포, 내부 지골 세포 및 경계 세포인 단리된 핵산.
  31. 제29항에 있어서, 와우 결합 조직 세포가 혈관조 중간(strial intermediate) 세포, 측벽 및 상혈관조 부위의 섬유세포, 혈관선조(stria vascularis)의 기저 세포, 나선 인대에서의 섬유세포, 나선판가장자리에서의 섬유세포, 전정계(scala vestibuli)에 대면하는 미로골낭(bony otic capsule)을 라이닝하는 중간엽 세포, 및 가장자리상부 암색(supralimbal dark) 세포인 단리된 핵산.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 발현 카세트에 2개의 아데노-연관 바이러스 역전된 말단 반복부 (ITR)가 플랭킹되는 것인 단리된 핵산.
  33. 제32항에 있어서, AAV ITR이 AAV1 ITR, AAV2 ITR, AAV3 ITR, AAV4 ITR, AAV5 ITR 및 AAV6 ITR로 이루어진 군으로부터 선택된 혈청형으로부터의 것인 단리된 핵산.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, AAV ITR이 AAV2 ITR인 단리된 핵산.
  35. 제32항 또는 제33항에 있어서, 발현 카세트가
    서열식별번호: 106에 대해 적어도 80% 동일한, 임의로 서열식별번호: 106에 대해 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는 5' ITR; 및/또는
    서열식별번호: 107에 대해 적어도 80% 동일한, 임의로 서열식별번호: 107에 대해 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는 3' ITR
    을 포함하는 것인 단리된 핵산.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 발현 카세트가 GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 3'에 우드척 간염 바이러스 (WHP) 전사후 조절 요소 (WPRE)를 추가로 포함하는 것인 단리된 핵산.
  37. 제36항에 있어서, WPRE가 서열식별번호: 108에 대해 적어도 80% 동일한, 임의로 서열식별번호: 108에 대해 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 단리된 핵산.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 발현 카세트가 WPRE의 3'에 위치하는 3' UTR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하는 것인 단리된 핵산.
  39. 제38항에 있어서, 3' UTR이 GJB2 3' UTR인 단리된 핵산.
  40. 제39항에 있어서, GJB2 3' UTR이 서열식별번호: 32에 대해 적어도 80% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 단리된 핵산.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 발현 카세트가 폴리 A 신호를 추가로 포함하는 것인 단리된 핵산.
  42. 제41항에 있어서, 폴리 A 신호가 소 성장 호르몬 폴리 A 신호인 단리된 핵산.
  43. 제41항에 있어서, 폴리 A 신호가 서열식별번호: 109에 대해 적어도 80% 동일한, 임의로 서열식별번호: 109에 대해 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 단리된 핵산.
  44. 서열식별번호: 110 또는 111에 대해 적어도 80% 동일한, 임의로 서열식별번호: 110 또는 111에 대해 100% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 단리된 핵산을 포함하는 벡터.
  46. 제45항에 있어서, 플라스미드 또는 바이러스 벡터인 벡터.
  47. 제46항에 있어서, 바이러스 벡터가 AAV 벡터인 벡터.
  48. 5'에서 3'으로 하기를 포함하는 벡터:
    (a) 5' ITR;
    (b) GJB2 프로모터, 또는 그의 기저 GJB2 프로모터 서열;
    (c) GJB2 5' UTR;
    (d) GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열;
    (e) GJB2 3' UTR;
    (f) 소 성장 호르몬 폴리 A 신호; 및
    (g) 3' ITR.
  49. 5'에서 3'으로 하기를 포함하는 벡터:
    (a) 5' ITR;
    (b) GJB2 인핸서;
    (c) GJB2 프로모터, 또는 그의 기저 GJB2 프로모터 서열;
    (d) GJB2 5' UTR;
    (e) GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열;
    (f) GJB2 3' UTR;
    (g) 소 성장 호르몬 폴리 A 신호; 및
    (h) 3' ITR.
  50. 하기를 포함하는 재조합 아데노-연관 바이러스 (rAAV):
    (i) 캡시드 단백질; 및
    (ii) 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 단리된 핵산.
  51. 하기를 포함하는 재조합 아데노-연관 바이러스 (rAAV):
    (i) 캡시드 단백질; 및
    (ii) (a) 5' ITR;
    (b) GJB2 프로모터, 또는 그의 기저 GJB2 프로모터 서열;
    (c) GJB2 5' UTR;
    (d) GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열;
    (e) GJB2 3' UTR;
    (f) 소 성장 호르몬 폴리 A 신호; 및
    (g) 3' ITR
    을 포함하는 단리된 핵산.
  52. 하기를 포함하는 재조합 아데노-연관 바이러스 (rAAV):
    (i) 캡시드 단백질; 및
    (ii) (a) 5' ITR;
    (b) GJB2 인핸서;
    (c) GJB2 프로모터, 또는 그의 기저 GJB2 프로모터 서열;
    (d) GJB2 5' UTR;
    (e) GJB2 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열;
    (f) GJB2 3' UTR;
    (g) 소 성장 호르몬 폴리 A 신호; 및
    (h) 3' ITR
    을 포함하는 단리된 핵산.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, GJB2 유전자를 정상적으로 발현하는 와우 세포의 하위세트에 대한 향성을 갖는 rAAV.
  54. 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 내이의 세포에 대해 향성을 갖는 rAAV.
  55. 제50항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 캡시드 단백질이 AAV1 캡시드 단백질, AAV2 캡시드 단백질, AAV5 캡시드 단백질, AAV7 캡시드 단백질, AAV8 캡시드 단백질, AAV9 캡시드 단백질, AAV-S 캡시드 단백질 또는 그의 변이체인 rAAV.
  56. 제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, AAV 캡시드가 AAV9.PHP.B, AAV9.PHP.eB, 또는 AAV-S인 rAAV.
  57. 제56항에 있어서, AAV 캡시드 단백질이 AAV-S인 rAAV.
  58. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 단리된 핵산, 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항의 벡터, 또는 제50항 내지 제57항 중 어느 한 항의 rAAV를 포함하는 세포.
  59. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 단리된 핵산, 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항의 벡터, 제50항 내지 제57항 중 어느 한 항의 rAAV, 또는 제58항의 세포를 포함하는 제약 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  61. 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 단리된 핵산, 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항의 벡터, 제50항 내지 제57항 중 어느 한 항의 rAAV, 제58항의 세포, 또는 제59항 또는 제60항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 GJB2 유전자를 정상적으로 발현하는 세포에서 GJB2를 특이적으로 발현시키는 방법.
  62. 비-증후군성 청각 상실 및 난청 (DFNB1)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 단리된 핵산, 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항의 벡터, 제50항 내지 제57항 중 어느 한 항의 rAAV, 제58항의 세포, 또는 제59항 또는 제60항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 DFNB1을 치료하는 방법.
  63. GJB2-연관 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 단리된 핵산, 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항의 벡터, 제50항 내지 제57항 중 어느 한 항의 rAAV, 제58항의 세포, 또는 제59항 또는 제60항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 GJB2-연관 질환을 치료하는 방법.
  64. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 포유동물인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  66. 제64항에 있어서, 포유동물이 비-인간 포유동물인 방법.
  67. 제66항에 있어서, 비-인간 포유동물이 마우스, 래트 또는 비-인간 영장류인 방법.
  68. 제61항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 청각 상실이 GJB2 유전자에서의 돌연변이와 연관된 것인 방법.
  69. 제68항에 있어서, GJB2 유전자에서의 돌연변이가 점 돌연변이, 미스센스 돌연변이, 넌센스 돌연변이, 결실, 삽입 또는 그의 조합인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 대상체가 인간이고; 돌연변이가 표 2에 열거된 돌연변이 또는 그의 조합인 방법.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 돌연변이가 c 101.T>C 또는 Del35G인 방법.
  72. 제61항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 와우 결합 조직 세포 및 코르티 기관의 지지 세포에서 GJB2 단백질의 발현을 일으키는 것인 방법.
  73. 제72항에 있어서, 코르티 기관의 지지 세포가 기둥 세포, 다이터 세포, 헨센 세포, 클라우디우스 세포, 내부 지골 세포 및 경계 세포인 방법.
  74. 제72항에 있어서, 와우 결합 조직 세포가 혈관조 중간 세포, 측벽 및 상혈관조 부위의 섬유세포, 혈관선조의 기저 세포, 나선 인대에서의 섬유세포, 나선판가장자리에서의 섬유세포, 전정계에 대면하는 미로골낭을 라이닝하는 중간엽 세포, 및 가장자리상부 암색 세포인 방법.
  75. 제61항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 주사를 통한 것인 방법.
  76. 제75항에 있어서, 주사가 와우의 정원창 막을 통해, 와우의 중간계(scala media) 내로, 와우의 전정계 내로, 내이의 반고리관 내로, 또는 내이의 구형낭(saccule) 또는 난형낭(utricle) 내로 이루어지는 것인 방법.
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