KR20230062555A - 신규 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

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베노이트 호른스퍼거
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피온 오하라
베른트 퓔만
한스 리흐터
마르틴 리터
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Abstract

본 발명은 일반식 (I)을 갖는 신규 헤테로사이클릭 화합물(I)
Figure pct00492
(I)
(여기서 B, C, L, X, Y, RL 및 R3 내지 R5는 본원에 기재된 바와 같음), 화합물을 포함하는 조성물, 화합물 제조 과정 및 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

신규 헤테로사이클릭 화합물
본 발명은 포유동물의 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 포유동물의 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신 장애, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 염증성 장 질환, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방을 위한 모노아실글리세롤 리페이스(MAGL) 억제제에 관한 것이다.
엔도카나비노이드(EC)는 카나비노이드 수용체(CBR), CB1 및 CB2와 상호작용하여 생물학적 작용을 발휘하는 신호전달 지질이다. 엔도칸나비노이드(EC)는 신경 염증, 신경 퇴행 및 조직 재생을 포함한 다수의 생리적 과정을 조절한다 (Iannotti, F. A. et al., Prog. in Lipid Res. 2016, 62, 107). 뇌에서, 주요 엔도카나비노이드인, 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)은 디아실글리세롤 리페이스(DAGL)에 의해 생성되고 모노아실글리세롤 리페이스인 MAGL에 의해 가수분해된다. MAGL은 2-AG의 85%를 가수 분해하고; 나머지 15%는 ABHD6 및 ABDH12에 의해 가수 분해된다 (Nomura, D. K. et al., Science 2011, 334, 809). MAGL은 뇌 전체에 걸쳐 뉴런, 별아교세포, 희소돌기아교세포 및 미세아교세포를 포함하는 대부분의 뇌 세포 유형에서 발현된다 (Chanda, P. K. et al., Mol. Pharmacol. 2010, 78, 996; Viader, A. et al., Cell. Rep. 2015, 12, 798). 2-AG 가수분해는 프로스타글란딘(PG) 및 류코트리엔(LT)의 전구체인 아라키돈산(AA)의 형성을 야기한다. AA의 산화적 대사는 염증이 있는 조직에서 증가한다. 염증 과정에 관여하는 아라키돈산 산소화의 두 가지 주요 효소 경로, PG를 생성하는 사이클로-옥시게네이스 및 LT를 생성하는 5-리폭시게네이스가 있다. 염증 동안 형성된 다양한 사이클로옥시게네이스 생성물 중에서, PGE2는 가장 중요한 것 중 하나이다. 이러한 생성물은 염증 부위, 예를 들어 신경퇴행성 장애를 앓는 환자의 뇌척수액에서 검출되었고 염증 반응 및 질환 진행에 기여하는 것으로 생각된다. MAGL이 결핍된 마우스(Mgll-/-)는 신경계에서 크게 감소된 2-AG 가수분해효소 활성 및 상승된 2-AG 수준을 나타내는 반면, 아난다미드(AEA) 및 기타 유리 지방산을 포함하는 다른 아라키도노일-포함 인지질 및 중성 지질 종은 변하지 않는다. 반대로, AA 및 AA-유도 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 E2 (PGE2), D2 (PGD2), F2 (PGF2), 및 트롬복산 B2 (TXB2)를 포함하는 기타 에이코사노이드의 수준은 크게 감소한다. 포스포리페이스 A2(PLA2) 효소는 AA의 주요 공급원으로 간주되었지만, cPLA2-결핍 마우스는 뇌에서 AA 수준이 변경되지 않아, AA 생성 및 뇌 염증 과정의 조절을 위해 뇌에서 MAGL의 핵심 역할을 강화한다.
신경염증은 신경퇴행성 질환(예를 들어 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질 및 정신 장애, 예컨대 불안 및 편두통)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 뇌 질환의 일반적인 병리학적 변화 특징이다. 뇌에서, 에이코사노이드 및 프로스타글란딘의 생성은 신경염증 과정을 제어한다. 전염증제 지질다당류(LPS)는 Mgll-/- 마우스에서 현저하게 둔화되는 뇌 에이코사노이드의 강력하고 시간 의존성인 증가를 일으킨다. LPS 처리는 또한 인터루킨-1-a (IL-1-a), IL-1b, IL-6을 포함하는 전염증성 사이토카인, 및 Mgll-/- 마우스에서 방지되는 종양 괴사 인자-a (TNF-a)의 광범위한 상승을 유도한다.
신경염증은 중추신경계의 선천 면역 세포, 미세아교세포 및 별아교세포의 활성화를 특징으로 한다. 항염증제는 전임상 모델에서 아교세포의 활성화 및 알츠하이머병 및 다발성 경화증을 포함하는 질환의 진행을 억제할 수 있는 것으로 보고되었다 (Lleo, A., Cell. Mol. Life Sci. 2007, 64, 1403). 중요하게도, MAGL 활성의 유전적 및/또는 약리학적 파괴는 또한 뇌에서 LPS로 유도된 소교세포의 활성화를 차단한다 (Nomura, D. K. et al., Science 2011, 334, 809).
또한, MAGL 활성의 유전적 및/또는 약리학적 파괴는 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발성 경화증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 신경퇴행성의 여러 동물 모델에서 보호적인 것으로 나타났다. 예를 들어, 비가역적 MAGL 억제제는 신경 염증 및 신경 퇴화의 전임상 모델에서 널리 사용되어 왔다 (Long, J. Z. et al., Nat. Chem. Biol. 2009, 5, 37). 이러한 억제제의 전신 주사는 2-AG 수준의 증가, AA 수준 및 관련 에이코사노이드 생성의 감소, 그뿐만 아니라 LPS-유도 신경염증에 따른 사이토카인 생성 및 미세아교세포 활성화의 방지를 포함하여 뇌에서 Mgll-/- 마우스 표현형을 반복하고 (Nomura, D. K. et al., Science 2011, 334, 809.), 모두 함께 MAGL이 약물화 가능한(druggable) 표적임을 확인시킨다.
MAGL 활성의 유전적 및/또는 약리학적 파괴에 이어, 뇌의 MAGL 천연 기질인 2-AG의 내인성 수준이 증가한다. 2-AG는 예를 들어, 마우스에서 항통각수용 효과와 함께 통증에 (Ignatowska-Jankowska B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 353, 424.) 그리고 만성 스트레스 모델의 우울증과 같은 정신 장애에 (Zhong P. et al., Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763.) 유익한 효과를 나타내는 것으로 보고되었다.
더욱이, 중추신경계의 희소돌기아교세포(OL), 수초화 세포, 및 이들의 전구체(OPC)는 막에서 카나비노이드 수용체 2(CB2)를 발현한다. 2-AG는 CB1 및 CB2 수용체의 내인성 리간드이다. 카나비노이드 및 MAGL의 약리학적 억제는 모두 흥분성 독 손상에 대한 OL 및 OPC의 취약성을 약화시키고 따라서 신경보호적일 수 있다고 보고되었다 (Bernal-Chico, A., et al., Glia 2015, 63, 163.). 또한, MAGL의 약리학적 억제는 마우스의 뇌에서 수초화 OL의 수를 증가시켜, MAGL 억제가 생체내 수초화 OL에서 OPC의 분화를 촉진할 수 있음을 시사한다 (Alpar, A. et al., Nat. Commun. 2014, 5, 4421). MAGL의 억제는 또한 진행성 다발성 경화증의 마우스 모델에서 재수초화 및 기능적 회복을 촉진하는 것으로 나타났다 (Feliu, A. et al., J. Neurosci. 2017, 37, 8385).
또한 최근 몇 년간, 암 연구에서 대사, 특히 지질 대사가 매우 중요하게 논의된다. 연구자들은 새로운 지방산 합성이 종양 발달에 중요한 역할을 한다고 생각한다. 많은 연구에서 엔도카나비노이드는 항증식, 세포자멸사 유도 및 항전이 효과를 포함하는 항종양 작용이 있음을 보여준다. 추가적으로 유전자 발현 특징의 일부로서 지질 대사 및 엔도카나비노이드 시스템 모두를 위한 중요한 분해 효소로서 MAGL은 교모세포종을 포함하는 종양형성의 다양한 측면에 기여한다 (Qin, H. et al., Cell Biochem. Biophys. 2014, 70, 33; Nomura, D. K. et al., Cell 2009, 140, 49; Nomura, D. K. et al., Chem. Biol. 2011, 18, 846; Jinlong, Y. et al., Nat. Commun. 2020, 11, 2978).
엔도카나비노이드 시스템은 또한 많은 위장 생리학적 및 생리 병리학적 작용에 관여한다(Marquez, L. et al., PLoS One 2009, 4, e6893). 이러한 모든 효과는 주로 카나비노이드 수용체(CBR), CB1 및 CB2를 통해 유도된다. CB1 수용체는 동물과 건강한 인간의 GI 관 전체에, 특히 장 신경계(ENS) 및 상피 내벽, 그뿐만 아니라 결장벽의 혈관의 평활근 세포에 존재한다 (Wright, K. et al., Gastroenterology 2005, 129, 437; Duncan, M. et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 2005, 22, 667). CB1의 활성화는 항구토, 항운동성 및 항염증 효과를 발생시키고, 통증 조절을 돕는다 (Perisetti, A. et al., Ann. Gastroenterol. 2020, 33, 134). CB2 수용체는 형질 세포 및 대식세포와 같은 면역 세포에서, GI 관의 고유판에서 (Wright, K. et al., Gastroenterology 2005, 129, 437), 그리고 주로 염증성 장 질환(IBD)과 관련된 인간 결장 조직의 상피에서 발현된다. CB2의 활성화는 전염증성 사이토카인을 감소시켜 항염증 효과를 발휘한다. UC 환자의 결장 조직에서는 MAGL의 발현이 증가하고 (Marquez, L. et al., PLoS One 2009, 4, e6893) IBD 환자의 혈장에서 2-AG 수준이 증가한다 (Grill, M. et al., Sci. Rep. 2019, 9, 2358). 여러 동물 연구에서 IBD의 대증 치료를 위한 MAGL 억제제의 가능성이 입증되었다. MAGL 억제는 TNBS 유발 마우스 대장염을 예방하고 CB1/CB2 MoA를 통해 국소 및 순환 염증 표지를 감소시킨다 (Marquez, L. et al., PLoS One 2009, 4, e6893). 더욱이, MAGL 억제는 CB1 구동 MoA를 통해 장 벽 무결성 및 장 투과성을 개선한다 (Wang, J. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2020, 525, 962).
결론적으로, MAGL의 작용 및/또는 활성화 억제는 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신 장애, 염증성 장 질환, 복통 및 과민성 대장 증후군과 관련된 복통의 치료 또는 예방을 위한 유망한 새로운 치료 전략이다. 더욱이, MAGL의 작용 및/또는 활성화 억제는 신경보호 및 수초 재생을 제공하기 위한 유망한 새로운 치료 전략이다. 따라서, 새로운 MAGL 억제제에 대한 충족되지 않은 의학적 수요가 높다.
발명의 요약
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고,
Figure pct00001
(I)
여기서 B, C, L, X, Y, RL 및 R3 내지 R5는 본원에 기재된 바와 같다.
한 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 제조 과정을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 공정에 따라 제조되는 경우, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 모노아실글리세롤 리페이스(MAGL)를 억제하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물의 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신 장애 및/또는 염증성 장 질환의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병증성 통증, 화학요법 유발 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 강직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
발명의 상세한 설명
정의
본 발명의 특정 양태, 구체예 또는 실시예와 관련하여 설명된 특성, 정수, 특징, 화합물, 화학적 모이어티 또는 기는, 이들과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 본원에 기재된 임의의 다른 양태, 구체예 또는 실시예에 적용 가능한 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서(임의의 첨부된 청구범위, 요약서 및 도면 포함)에 개시된 모든 특성 및/또는 그렇게 공개된 임의의 방법 또는 공정의 모든 단계는, 이러한 특성 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고, 임의의 조합에서 조합될 수 있다. 본 발명은 임의의 전술한 구체예의 임의의 세부사항으로 제한되지 않는다. 본 발명은 본 명세서(임의의 첨부된 청구범위, 요약서 및 도면 포함)에 개시된 특성 중 임의의 신규한 것, 또는 임의의 신규한 조합, 또는 그렇게 개시된 임의의 방법 또는 공정의 단계 중 임의의 신규한 것, 또는 임의의 신규한 조합으로 확장된다.
용어 "알킬"은 일가 또는 다가, 예를 들어, 1 내지 12 개의 탄소 원자의 일가 또는 이가, 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 일부 바람직한 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6 개의 탄소 원자 ("C1-6-알킬"), 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 3 개의 탄소 원자, 예를 들어, 1, 2 또는 3 개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 일부 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필(이소프로필), n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 2,2-디메틸프로필을 포함한다. 알킬의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 메틸이다.
용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모분자 모이어티에 부착된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알콕시 기는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 바람직한 구체예에서, 알콕시 기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다 ("C1-6-알콕시"). 다른 구체예에서, 알콕시 기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 알콕시 기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함한다. 알콕시 기의 일부 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 알콕시의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 메톡시이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 아이오도(I)를 지칭한다. 바람직하게는, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로(F), 클로로(Cl) 또는 브로모(Br)를 지칭한다. "할로겐" 또는 "할로"의 특히 바람직하지만 비제한적 예는 플루오로(F) 및 클로로(Cl)이다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10 개의 고리 탄소 원자의 포화 또는 부분적 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 탄화수소 기("C3-C10-사이클로알킬")를 지칭한다. 일부 바람직한 구체예에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8 개의 고리 탄소 원자의 포화 모노사이클릭 탄화수소 기이다. "비사이클릭 사이클로알킬"은 두 개의 탄소 원자를 공통으로 갖는 두 개의 포화 카르보사이클로 구성된 사이클로알킬 모이어티를 지칭하고, 즉 두 고리를 분리하는 다리가 단일 결합 또는 하나 또는 둘의 고리 원자의 사슬이고, 그리고 스피로사이클릭 모이어티를 지칭하고, 즉, 두 개의 고리가 하나의 공통 고리 원자를 통해 연결된다. 바람직하게는, 사이클로알킬 기는 3 내지 6 개의 고리 탄소 원자, 예를 들어, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자의 포화 모노사이클릭 탄화수소 기이다. 사이클로알킬의 일부 비제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 사이클로알킬의 특히 바람직한 예는 사이클로프로필이다.
용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클로알킬"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되고 3 내지 14 개의 고리 원자, 바람직하게는 3 내지 10 개의 고리 원자, 더욱 바람직하게는 3 내지 8 개의 고리 원자의 포화 또는 부분적 불포화 모노- 또는 비사이클릭, 바람직하게는 모노사이클릭 고리 시스템을 지칭하고, 여기서 상기 고리 원자 중 1, 2, 또는 3 개는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는, 상기 고리 원자 중 1 내지 2 개는 N 및 O로부터 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. "비사이클릭 헤테로사이클릴"은 두 개의 고리 원자를 공통으로 갖는 두 개의 사이클로 구성된 헤테로사이클릭 모이어티를 지칭하고, 즉 두 고리를 분리하는 다리가 단일 결합 또는 하나 또는 둘의 고리 원자의 사슬이고, 그리고 스피로사이클릭 모이어티를 지칭하고, 즉 두 개의 고리가 하나의 공통 고리 원자를 통해 연결된다. 헤테로사이클릴 기의 일부 비제한적인 예는 아제티딘-3-일, 아제티딘-2-일, 2,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-일, 2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 옥세탄-3-일, 옥세탄-2-일, 1-피페리딜, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 피롤리디닐 및 옥사졸리디닐을 포함한다. 헤테로사이클릴 기의 일부 바람직하지만 비제한적인 예는 아제티디닐, 2,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-일, 2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 피롤리디닐 및 옥사졸리디닐을 포함한다.
용어 "아릴"은 시스템의 적어도 하나의 고리는 방향족인, 총 6 내지 14 개의 고리 구성원 ("C6-C14-아릴"), 바람직하게는, 6 내지 12 개의 고리 구성원, 더욱 바람직하게는 6 내지 10 개의 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 카르보사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 아릴의 일부 비제한적 예는 페닐 및 9H-플루오레닐(예를 들어 9H-플루오렌-9-일)을 포함한다. 아릴의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 시스템의 적어도 하나의 고리가 방향족이고, 시스템의 적어도 하나의 고리가 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 총 5 내지 14 개의 고리 구성원, 바람직하게는, 5 내지 12 개의 고리 구성원, 더욱 바람직하게는 5 내지 10 개의 고리 구성원을 갖는 일가 또는 다가, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 바람직하게는, "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5-10 원 헤테로아릴을 지칭한다. 가장 바람직하게는, "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5-10 원 헤테로아릴을 지칭한다. 헤테로아릴의 일부 바람직하지만 비제한적인 예는 티아졸릴(예를 들어, 티아졸-2-일); 옥사졸릴(예를 들어, 옥사졸-2-일); 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[d]티아졸-2-일; 1,2,4-옥사디아졸-5-일; 피리딜 (예를 들어, 2-피리딜); 피리미디닐(예를 들어, 피리미딘-2-일); 피라졸릴(예를 들어, 피라졸-1-일); 피라지닐; 트리아졸릴; 이미다졸릴(예를 들어, 이미다졸-1-일); 벤족사졸릴(예를 들어, 벤족사졸-2-일) 및 옥사졸o[5,4-c]피리딘-2-일을 포함한다. 헤테로아릴의 일부 바람직하지만 비제한적인 예는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아졸릴을 포함한다.
헤테로환형 또는 헤테로방향족 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있고 고리 원자 중 어느 하나가 임의로 치환될 수 있음을 이해해야 한다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN (니트릴)기를 지칭한다.
용어 "옥소"는 =O 기를 지칭한다.
용어 "카르바모일"은 -C(O)NH2 기를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 적어도 하나가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 바람직하게는, "할로알킬"은 알킬 기의 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 할로겐 원자, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 대체된 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 트리플루오로메틸(CF3), 디플루오로메틸(CHF2) 및 트리플루오로에틸(예를 들어 2,2,2-트리플루오로에틸)이다.
용어 "할로알콕시"는 알콕시 기의 수소 원자 중 적어도 하나가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로로 대체된 알콕시 기를 지칭한다. 바람직하게는, "할로알콕시"는 알콕시 기의 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 할로겐 원자, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 대체되는 알콕시 기를 지칭한다. 할로알콕시의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 트리플루오로메톡시(OCF3), 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시를 포함한다.
용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모분자 모이어티에 부착된, 앞서 정의된 바와 같은 아릴 기를 지칭한다. 아릴옥시의 바람직하지만 비제한적 예는 페녹시이다.
용어 "사이클로알킬옥시"는 산소 원자를 통해 모분자 모이어티에 부착된, 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기를 지칭한다. 사이클로알킬옥시의 바람직하지만 비제한적인 예는 사이클로프로폭시이다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모분자 모이어티에 부착된, 앞서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 지칭한다. 헤테로아릴옥시의 바람직하지만 비제한적인 예는 피리딜옥시(예를 들어, 2-피리딜옥시, 3-피리딜옥시 또는 4-피리딜옥시)이다.
용어 "헤테로사이클릴옥시"는 산소 원자를 통해 모분자 모이어티에 부착된, 앞서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 기를 지칭한다. 헤테로사이클릴옥시의 바람직하지만 비제한적인 예는 옥사졸리디닐옥시, 피롤리디닐옥시 및 아제티디닐옥시이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한, 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등으로써 형성된다. 또한 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유도된 염은 일차, 이차, 및 삼차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등의 염을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 약제학적으로 허용되는 염은 염산염 염이다.
용어 "보호기"(PG)는 합성 화학에서 통상적으로 관련된 의미에서 다작용성 화합물에서 반응성 부위를 선택적으로 차단하여 화학적 반응이 또 다른 보호되지 않은 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 하는 기를 나타낸다. 보호기는 적절한 지점에서 제거될 수 있다. 예시적인 보호기는 아미노-보호기, 카르복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 특정 보호기는 tert-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc) 및 벤질(Bn)이다. 추가의 특정 보호기는 tert-부톡시카르보닐(Boc) 및 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)이다. 보다 특정한 보호기는 tert-부톡시카르보닐(Boc)이다. 예시적인 보호기 및 유기 합성에서 이의 적용은 예를 들어, "Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, New York에 기재된다.
용어 "우레아 형성제"는 제1 아민을 제2 아민과 반응하여 우레아 유도체를 형성할 종으로 만들 수 있는 화학적 화합물을 지칭한다. 우레아 형성제의 비제한적 예는 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, (4-니트로페닐)카르보네이트 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)을 포함한다. Sartori, G. et al., Green Chem. 2000, 2, 140 기재된 우레아 형성 시약은 본원에 참조로 포함된다.
화학식 (I)의 화합물은 여러 비대칭 중심을 포함할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 예를 들어 라세미체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 라세미체 또는 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 각각 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 시스-거울상이성질체이다.
칸-인골드-프렐로그 규약에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
약어 "MAGL"은 효소 모노아실글리세롤 리페이스를 지칭한다. 용어 "MAGL" 및 "모노아실글리세롤 리페이스"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 다음을 포함한다: (1) 상태, 장애 또는 병태의 억제(예를 들어 질환의 발병, 또는 유지 치료의 경우 이의 재발, 이들의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 저지, 감소 또는 지연); 및/또는 (2) 병태의 완화 (즉, 상태, 장애 또는 병태 또는 이의 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나의 퇴행 유발). 치료될 환자에 대한 이점은 통계적으로 유의하거나 적어도 환자 또는 의사가 인지할 수 있는 것이다. 그러나, 약제가 질환을 치료하기 위해 환자에게 투여되는 경우, 결과가 항상 효과적인 치료가 아닐 수 있음이 이해될 것이다.
본원에서 사용된 용어 "예방"은 상태, 장애 또는 병태의 임상 또는 준임상 증상을 아직 겪거나 나타내지 않지만 상태, 장애 또는 병태에 걸릴 수 있거나 걸리기 쉬운 포유동물 및 특히 인간에서 발달하는 상태, 장애 또는 병태의 임상 증상의 출현을 예방하거나 지연시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용 시 용어 "신경염증"은 신경계의 두 부분의 주요 조직 구성요소인 신경 조직; 중추신경계(CNS)의 뇌와 척수 및 말초신경계(PNS)의 분지형 말초 신경의 급성 및 만성 염증에 관한 것이다. 만성 신경염증은 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발성 경화증과 관련된다. 급성 신경염증은 일반적으로, 예를 들어, 외상성 뇌 손상(TBI)의 결과로서 중추신경계에 대한 손상을 즉시 뒤따른다.
용어 "외상성 뇌 손상" ("TBI", "두개내 손상"으로도 알려짐)은 급격한 가속 또는 감속, 충격, 폭발파, 또는 발사체에 의한 관통과 같은 외부 기계적 힘으로 인한 뇌 손상과 관련이 있다.
용어 "신경퇴행성 질환"은 뉴런의 사멸을 비롯한 뉴런의 구조 또는 기능의 점진적인 손상과 관련된 질환에 관한 것이다. 신경퇴행성 질환의 예는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축성 측삭 경화증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "정신 장애(mental disorder)" (정신 질환(mental illness) 또는 정신 장애(psychiatric disorder)로도 지칭됨)는 고통을 유발하거나 삶의 기능을 저하시킬 수 있는 행동 또는 정신 패턴과 관련이 있다. 이러한 특징은 지속적이고, 재발하고 완화되고, 또는 단일 에피소드로 발생할 수 있다. 정신 장애의 예는 불안 및 우울증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "통증"은 실제 또는 잠재적인 조직 손상과 관련된 불쾌한 감각 및 감정적 경험과 관련이 있다. 통증의 예는 침해수용성 통증, 만성 통증(특발성 통증 포함), 화학요법 유도 신경병증을 포함하는 신경병성 통증, 환상 통증 및 심인성 통증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 통증의 특정 예는 신경병증성 통증이며, 이는 신체 감각과 관련된 신경계(즉, 체성감각계)의 임의의 부분에 영향을 미치는 손상 또는 질환에 의해 유발된다. 한 구체예에서, "통증"은 절단 또는 개흉술로 인한 신경병증성 통증이다. 한 구체예에서, "통증"은 화학요법 유발 신경병증이다.
용어 "신경독성"은 신경계의 독성과 관련이 있다. 이는 천연 또는 인공 독성 물질(신경독)에 대한 노출이 신경 조직에 손상을 일으키는 방식으로 신경계의 정상적인 활동을 변경할 대 발생한다. 신경독성의 예는 화학요법, 방사선 치료, 약물 요법, 약물 남용, 및 장기 이식에서 사용되는 물질에 대한 노출, 그뿐만 아니라 중금속, 특정 식품 및 식품 첨가물, 살충제, 산업용 및/또는 세척 용매, 화장품 및 일부 자연 발생 물질에 대한 노출로 인한 신경독성을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "암"은 세포(이러한 세포는 "암세포"임)의 비정상적인 제어되지 않은 성장으로 인한 신생물 또는 종양의 존재를 특징으로 하는 질환을 지칭한다. 본원에서 사용 시, 용어 암은 간세포 암종, 결장 발암 및 난소암을 명시적으로 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용 시 용어 "포유동물"은 인간 및 비인간을 모두 포함하고 인간, 비인간 영장류, 개, 고양이, 쥐, 소, 말 및 돼지를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 구체예에서, 용어 "포유동물"은 인간을 지칭한다.
본 발명의 화합물
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00002
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
X는 O, NH, N(C1-6-알킬) 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고; Y는 (CH2)nCHR7이거나; 또는
X 및 Y는 함께 -CR6=CR7- 기를 형성하고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
RL은 C1-6-알킬 및
Figure pct00003
기로부터 선택되고;
L은 공유 결합, SO2, -SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NH-C1-6-알킬-, -C1-6-알킬-NHSO2-, -CHR8-, -O-, -NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2N(C1-6-알킬)-, -N(C1-6-알킬)CH2-, -CH2OCH2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
LD는 공유 결합, SO2, -O-, -NR11-, -CH2NH-로부터 선택되고;
A는 C6-C14-아릴, 5 원 내지 14 원 헤테로아릴, C3-C10-사이클로알킬 및 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
B는 1-2 개의 질소 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 헤테로사이클이고;
C는
(i) N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 원 내지 6 원 헤테로사이클;
ii) N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 원 내지 6 원 헤테로아릴; 또는
iii) C3-C10-사이클로알킬;
D는 C6-C14-아릴, C3-C10-사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴 및 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R1 및 R2는 수소, 할로겐, SF5, 시아노, 카르바모일, 설파모일, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬-SO2-, 할로-C1-6-알킬-SO2-, 시아노-C1-6-알킬-SO2- 및
Figure pct00004
기로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 및 할로-C1-6-알콕시로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소이고;
R6 및 R7은 수소, 할로겐, 하이드록시 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C10-사이클로알킬 고리를 형성하고;
R8은 수소, C6-C14-아릴 및 할로-C6-C14-아릴로부터 선택되고;
R9는 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 카르바모일, C1-6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, 시아노-C1-6-알킬, 시아노-C1-6-알콕시, C1-6-알킬-SO2-C1-6-알킬-, C1-6-알킬-SO2-, C1-6-알콕시-카르보닐, 할로-C1-6-알킬-SO2-, 시아노-C1-6-알킬-SO2-, C1-6-알킬-SO- 및 C1-6-알킬-S-로부터 선택되고, 여기서 상기 C3-C10-사이클로알킬은 하나의 할로-C1-C6-알킬로 선택적으로 치환되고;
R10은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로부터 선택되고; 그리고
R11은 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬 및 C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬-, C6-C14-아릴로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
X는 O, NH, N(C1-6-알킬) 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고; Y는 (CH2)nCHR7이거나; 또는
X 및 Y는 함께 -CR6=CR7- 기를 형성하고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
L은 공유 결합, SO2, -SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NH-C1-6-알킬-, -C1-6-알킬-NHSO2-, -CHR8-, -O-, -NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2N(C1-6-알킬)-, -N(C1-6-알킬)CH2-, -CH2OCH2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
LD는 공유 결합, SO2, -O-, -NR11-, -CH2NH-로부터 선택되고;
A는 다음으로부터 선택되고
Figure pct00005
;
Figure pct00006
;
Figure pct00007
;
Figure pct00008
;
Figure pct00009
;
Figure pct00010
;
Figure pct00011
; 및
Figure pct00012
;
B는 다음으로부터 선택되고
Figure pct00013
;
Figure pct00014
;
Figure pct00015
;
Figure pct00016
;
Figure pct00017
;
Figure pct00018
;
Figure pct00019
;
Figure pct00020
; 및
Figure pct00021
;
C는 다음으로부터 선택되고
Figure pct00022
;
Figure pct00023
;
Figure pct00024
;
Figure pct00025
;
Figure pct00026
;
Figure pct00027
;
Figure pct00028
;
Figure pct00029
및
Figure pct00030
;
D는 C6-C14-아릴, C3-C10-사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴 및 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
RL은 C1-6-알킬 및
Figure pct00031
기로부터 선택되고;
R1 및 R2는 수소, 할로겐, SF5, 시아노, 카르바모일, 설파모일, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬-SO2-, 할로-C1-6-알킬-SO2-, 시아노-C1-6-알킬-SO2- 및
Figure pct00032
기로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 및 할로-C1-6-알콕시로부터 선택되고;
R4 및 R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 수소, 할로겐, 하이드록시 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C10-사이클로알킬 고리를 형성하고;
R8은 수소, C6-C14-아릴 및 할로-C6-C14-아릴로부터 선택되고;
R9는 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 카르바모일, C1-6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, 시아노-C1-6-알킬, 시아노-C1-6-알콕시, C1-6-알킬-SO2-C1-6-알킬-, C1-6-알킬-SO2-, C1-6-알콕시-카르보닐, 할로-C1-6-알킬-SO2-, 시아노-C1-6-알킬-SO2-, C1-6-알킬-SO- 및 C1-6-알킬-S-로부터 선택되고, 여기서 상기 C3-C10-사이클로알킬은 하나의 할로-C1-C6-알킬로 선택적으로 치환되고;
R10은 수소, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로부터 선택되고; 그리고
R11은 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬 및 C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬-, C6-C14-아릴로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
RL은
Figure pct00033
기이고;
X는 O, NH, N(C1-6-알킬) 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고; Y는 (CH2)nCHR7이거나; 또는
X 및 Y는 함께 -CR6=CR7- 기를 형성하고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
L은 공유 결합, -CHR8-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
A는 C6-C14-아릴, 5 원 내지 14 원 헤테로아릴 및 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
B는 1-2 개의 질소 원자를 포함하는 4 원 내지 10 원 헤테로사이클이고;
C는
(i) N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 원 내지 6 원 헤테로사이클;
(ii) N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 포함하는 5 원 내지 6 원 헤테로아릴; 또는
(iii) C3-C10-사이클로알킬;
R1 및 R2는 수소, 할로겐, SF5, 시아노, 카르바모일, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬-SO2-, 할로-C1-6-알킬-SO2-, 시아노-C1-6-알킬-SO2-, C6-C14-아릴, C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-사이클로알킬-SO2-, 5-14 원 헤테로아릴, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴옥시, C6-C14-아릴옥시, C6-C14-아릴-SO2-, C3-C10-사이클로알킬옥시, 5-14 원 헤테로아릴옥시, C6-C14-아릴-NH- 및 C6-C14-아릴-N(C1-6-알킬)-로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C6-C14-아릴, C3-C10-사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴옥시, C6-C14-아릴옥시, C3-C10-사이클로알킬옥시, 5-14 원 헤테로아릴옥시, C6-C14-아릴-NH- 및 C6-C14-아릴-N(C1-6-알킬)-은 할로겐, 시아노, 카르바모일, C1-6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, 시아노-C1-6-알킬, 시아노-C1-6-알콕시, C1-6-알킬-SO2-, 할로-C1-6-알킬-SO2-, 시아노-C1-6-알킬-SO2-, C1-6-알킬-SO- 및 C1-6-알킬-S-로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 및 할로-C1-6-알콕시로부터 선택되고;
R4 및 R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 수소, 할로겐, 하이드록시 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C10-사이클로알킬 고리를 형성하고; 그리고
R8은 수소, C6-C14-아릴 및 할로-C6-C14-아릴로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 고리 B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00034
,
Figure pct00035
및
Figure pct00036
.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 고리 B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00037
;
Figure pct00038
;
Figure pct00039
; 및
Figure pct00040
.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 고리 B는
Figure pct00041
이다.
한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 고리 C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00042
;
Figure pct00043
;
Figure pct00044
;
Figure pct00045
;
Figure pct00046
;
Figure pct00047
및
Figure pct00048
.
한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 고리 C는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00049
;
Figure pct00050
;
Figure pct00051
;
Figure pct00052
;
Figure pct00053
;
Figure pct00054
;
Figure pct00055
및
Figure pct00056
.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 고리 C는
Figure pct00057
이다.
한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물이고
Figure pct00058
(II)
여기서 C, L 및 R1 내지 R5는 본원에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
RL은
Figure pct00059
기이고;
X는 O, NH, N(C1-6-알킬) 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고;
Y는 (CH2)nCHR7이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
R6은 수소, 할로겐, 하이드록시 및 C1-6-알킬로부터 선택되고; 그리고
R7은 수소이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
RL은
Figure pct00060
기이고;
X는 N(C1-6-알킬) 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고;
Y는 (CH2)nCHR7이고;
m은 0이고;
n은 0 및 1로부터 선택된 정수이고; 그리고
R6 및 R7은 모두 수소이다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
RL은
Figure pct00061
기이고;
X는 N-메틸 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고;
Y는 (CH2)nCHR7이고;
m은 0이고;
n은 0 및 1로부터 선택된 정수이고; 그리고
R6 및 R7은 모두 수소이다.
추가의 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
RL은
Figure pct00062
기이고;
X는 (CH2)mCHR6이고;
Y는 (CH2)nCHR7이고;
m 및 n은 모두 0이고; 그리고
R6 및 R7은 모두 수소이다.
한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
L은 공유 결합, -CHR8-, -CH2O-, SO2, -SO2NH-, -SO2NH-C1-6-알킬-, -O-, -NH-, -CH2NH-, -CH2N(C1-6-알킬)- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
LD는 공유 결합, SO2, -O-, -NR11- 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
A는 C6-C14-아릴, C3-C10-사이클로알킬 및 5 원 내지 14 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
D는 C6-C14-아릴, C3-C10-사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴 및 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R1은 할로겐, SF5, 설파모일, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬-SO2-, 할로-C1-6-알킬-SO2-, 시아노-C1-6-알킬-SO2-, C3-C10-사이클로알킬-SO2-, C6-C14-아릴-SO2-, 할로-C1-6-알콕시 및
Figure pct00063
기로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-6-알킬-SO2- 및 할로겐으로부터 선택되고;
R8은 수소 및 C6-C14-아릴로부터 선택되고;
R9는 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 카르바모일, C1-6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬-SO2-C1-6-알킬-, C1-6-알킬-SO2-, C1-6-알콕시-카르보닐로부터 선택되고, 여기서 상기 C3-C10-사이클로알킬은 하나의 할로-C1-C6-알킬로 선택적으로 치환되고;
R10은 수소, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로부터 선택되고; 그리고
R11은 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬 및 C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬-, C6-C14-아릴로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
L은 공유 결합, -CHR8-, -CH2O-, SO2, -SO2NH-, -SO2NH-C1-6-알킬-, -O-, -NH-, -CH2NH-, -CH2N(C1-6-알킬)- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
LD는 공유 결합, SO2, -O-, -NR11- 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
D는 C6-C14-아릴, C3-C10-사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴 및 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R1은 할로겐, SF5, 설파모일, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬-SO2-, 할로-C1-6-알킬-SO2-, 시아노-C1-6-알킬-SO2-, C3-C10-사이클로알킬-SO2-, C6-C14-아릴-SO2-, 할로-C1-6-알콕시 및
Figure pct00064
기로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-6-알킬-SO2- 및 할로겐으로부터 선택되고;
R8은 수소 및 C6-C14-아릴로부터 선택되고;
R9는 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 카르바모일, C1-6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬-SO2-C1-6-알킬-, C1-6-알킬-SO2-, C1-6-알콕시-카르보닐로부터 선택되고, 여기서 상기 C3-C10-사이클로알킬은 하나의 할로-C1-C6-알킬로 선택적으로 치환되고;
R10은 수소, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로부터 선택되고; 그리고
R11은 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬 및 C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬-, C6-C14-아릴로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
L은 공유 결합, -CHR8-, -CH2O-, SO2, -SO2NH-, -SO2NH-C1-6-알킬-, -O-, -NH-, -CH2NH-, -CH2N(C1-6-알킬)- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
LD는 공유 결합, SO2, -O-, -NR11- 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
D는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00065
;
Figure pct00066
;
Figure pct00067
;
Figure pct00068
;
Figure pct00069
;
Figure pct00070
;
Figure pct00071
;
Figure pct00072
;
Figure pct00073
;
Figure pct00074
;
Figure pct00075
;
Figure pct00076
;
Figure pct00077
;
Figure pct00078
;
Figure pct00079
;
Figure pct00080
;
Figure pct00081
;
Figure pct00082
;
Figure pct00083
;
Figure pct00084
;
Figure pct00085
;
Figure pct00086
; 및
Figure pct00087
;
R1은 할로겐, SF5, 설파모일, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬-SO2-, 할로-C1-6-알킬-SO2-, 시아노-C1-6-알킬-SO2-, C3-C10-사이클로알킬-SO2-, C6-C14-아릴-SO2-, 할로-C1-6-알콕시 및
Figure pct00088
기로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-6-알킬-SO2- 및 할로겐으로부터 선택되고;
R8은 수소 및 C6-C14-아릴로부터 선택되고;
R9는 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 카르바모일, C1-6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬-SO2-C1-6-알킬-, C1-6-알킬-SO2-, C1-6-알콕시-카르보닐로부터 선택되고, 여기서 상기 C3-C10-사이클로알킬은 하나의 할로-C1-C6-알킬로 선택적으로 치환되고;
R10은 수소, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로부터 선택되고; 그리고
R11은 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬 및 C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬-, C6-C14-아릴로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
RL은
Figure pct00089
기이고;
L은 공유 결합, -CHR8-, -CH2O- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
A는 C6-C14-아릴 및 5 원 내지 14 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1은 할로겐, SF5, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬-SO2-, 시아노-C1-6-알킬-SO2-, C3-C10-사이클로알킬-SO2-, C6-C14-아릴-SO2-, 할로-C1-6-알콕시, C6-C14-아릴, C3-C10-사이클로알킬, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴, C6-C14-아릴옥시 및 C6-C14-아릴-N(C1-6-알킬)-로부터 선택되고, 여기서 상기 C6-C14-아릴, C3-C10-사이클로알킬, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴, 5-14 원 헤테로아릴, C6-C14-아릴옥시 및 5-14 원 헤테로아릴옥시는 할로겐, 시아노, 카르바모일, C1-6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬-SO2- 및 할로-C1-6-알콕시로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 치환되고;
R2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; 그리고
R8은 수소 및 C6-C14-아릴로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
RL은
Figure pct00090
기이고;
L은 공유 결합, -CHR8- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
LD는 공유 결합, -O- 및 -NR11-로부터 선택되고;
A는 C6-C14-아릴 및 5 원 내지 14 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
D는 C6-C14-아릴, C3-C10-사이클로알킬 및 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R1은 할로-C1-6-알킬 및
Figure pct00091
기로부터 선택되고;
R2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R8은 수소이고;
R9는 수소, 할로겐, 할로-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시 및 C1-6-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R10은 수소, 할로겐 및 할로-C1-6-알킬로부터 선택되고; 그리고
R11은 C1-6-알킬 및 C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬-로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
RL은
Figure pct00092
기이고;
L은 공유 결합, -CHR8- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
LD는 공유 결합, -O- 및 -NR11-로부터 선택되고;
A는 다음으로부터 선택되고
Figure pct00093
;
Figure pct00094
;
Figure pct00095
; 및
Figure pct00096
;
D는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00097
;
Figure pct00098
;
Figure pct00099
;
Figure pct00100
;
Figure pct00101
;
Figure pct00102
;
Figure pct00103
; 및
Figure pct00104
;
R1은 할로-C1-6-알킬 및
Figure pct00105
기로부터 선택되고;
R2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R8은 수소이고;
R9는 수소, 할로겐, 할로-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시 및 C1-6-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R10은 수소, 할로겐 및 할로-C1-6-알킬로부터 선택되고; 그리고
R11은 C1-6-알킬 및 C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬-로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
L은 공유 결합 및 -CH2O-로부터 선택되고;
A는 C6-C14-아릴이고;
R1은 할로-C1-6-알킬, C6-C14-아릴, C3-C10-사이클로알킬 및 C6-C14-아릴-N(C1-6-알킬)-로부터 선택되고, 여기서 상기 C6-C14-아릴 및 C3-C10-사이클로알킬은 할로겐, C1-6-알킬-SO2- 및 할로-C1-6-알킬로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 치환되고;
R2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; 그리고
R8은 수소이다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
RL은
Figure pct00106
기이고;
L은 공유 결합, -CHR8- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
LD는 공유 결합, -O- 및 -NR11-로부터 선택되고;
A는 다음으로부터 선택되고
Figure pct00107
;
Figure pct00108
;
Figure pct00109
; 및
Figure pct00110
;
D는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00111
;
Figure pct00112
;
Figure pct00113
;
Figure pct00114
;
Figure pct00115
;
Figure pct00116
;
Figure pct00117
; 및
Figure pct00118
;
R1은 CF3 및
Figure pct00119
기로부터 선택되고;
R2는 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R8은 수소이고;
R9는 수소, 플루오로, 클로로, CF3, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 메틸설포닐로부터 선택되고;
R10은 수소, 클로로 및 CF3으로부터 선택되고; 그리고
R11은 메틸 및 사이클로프로필메틸로부터 선택된다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
L은 공유 결합 및 -CH2O-로부터 선택되고;
A는 페닐이고;
R1은 CF3, 페닐, 사이클로프로필 및 페닐-N(메틸)-로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 사이클로프로필은 플루오로 클로로, 메틸설포닐 및 CF3로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 치환되고;
R2는 수소 및 플루오로로부터 선택되고; 그리고
R8은 수소이다.
한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
B는 1-2 개의 질소 원자를 포함하는 4 원 내지 9 원 헤테로사이클이고; 그리고
R3은 수소이다.
한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
B는 1-2 개의 질소 원자를 포함하는 4 원 내지 8 원 헤테로사이클이고; 그리고
R3은 수소이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
B는 다음으로부터 선택되고
Figure pct00120
;
Figure pct00121
;
Figure pct00122
; 및
Figure pct00123
;
그리고
R3은 수소이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
B는 아제티디닐이고; 그리고
R3은 수소이다.
한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
C는
(i) N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 원 내지 6 원 헤테로사이클; 또는
(ii) 1-3 개의 질소 원자를 포함하는 5 원 내지 6 원 헤테로아릴;
R4는 수소 및 옥소로부터 선택되고; 그리고
R5는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
C는 다음으로부터 선택되고
Figure pct00124
;
Figure pct00125
;
Figure pct00126
;
Figure pct00127
;
Figure pct00128
;
Figure pct00129
;
Figure pct00130
및
Figure pct00131
;
R4는 수소 및 옥소로부터 선택되고; 그리고
R5는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
C는
(i) N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 원 헤테로사이클; 또는
(ii) 3 개의 질소 원자를 포함하는 5 원 헤테로아릴;
R4는 수소 및 옥소로부터 선택되고; 그리고
R5는 수소이다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
C는 피롤리디닐, 옥사졸리디닐 및 트리아졸릴로부터 선택되고;
R4는 수소 및 옥소로부터 선택되고; 그리고
R5는 수소이다.
추가의 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
C는 다음으로부터 선택되고
Figure pct00132
및
Figure pct00133
;
R4는 옥소이고; 그리고
R5는 수소이다.
한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
X는 O, NH, N(C1-6-알킬) 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고;
Y는 (CH2)nCHR7이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
C는
(i) N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 원 내지 6 원 헤테로사이클; 또는
(ii) 1-3 개의 질소 원자를 포함하는 5 원 내지 6 원 헤테로아릴;
R4는 수소 및 옥소로부터 선택되고;
R5는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 하이드록시 및 C1-6-알킬로부터 선택되고; 그리고
R7은 수소로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
X는 N(C1-6-알킬) 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고;
Y는 (CH2)nCHR7이고;
m은 0이고;
n은 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
C는
(i) N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 원 헤테로사이클; 또는
(ii) 3 개의 질소 원자를 포함하는 5 원 헤테로아릴;
R4는 수소 및 옥소로부터 선택되고; 그리고
R5, R6 및 R7은 모두 수소이다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
X는 N(메틸) 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고;
Y는 (CH2)nCHR7이고;
m은 0이고;
n은 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
C는 피롤리디닐, 옥사졸리디닐 및 트리아졸릴로부터 선택되고;
R4는 수소 및 옥소로부터 선택되고; 그리고
R5, R6 및 R7은 모두 수소이다.
한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
X는 O, NH, N(C1-6-알킬) 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고;
Y는 (CH2)nCHR7이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
L은 공유 결합, -CHR8-, -CH2O-, SO2, -SO2NH-, -SO2NH-C1-6-알킬-, -O-, -NH-, -CH2NH-, -CH2N(C1-6-알킬)- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
LD는 공유 결합, SO2, -O-, -NR11- 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
A는 C6-C14-아릴, C3-C10-사이클로알킬 및 5 원 내지 14 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
B는 1-2 개의 질소 원자를 포함하는 4 원 내지 9 원 헤테로사이클이고;
C는
(i) N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 원 내지 6 원 헤테로사이클; 또는
(ii) 1-3 개의 질소 원자를 포함하는 5 원 내지 6 원 헤테로아릴;
D는 C6-C14-아릴, C3-C10-사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴 및 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R1은 할로겐, SF5, 설파모일, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬-SO2-, 할로-C1-6-알킬-SO2-, 시아노-C1-6-알킬-SO2-, C3-C10-사이클로알킬-SO2-, C6-C14-아릴-SO2-, 할로-C1-6-알콕시 및
Figure pct00134
기로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-6-알킬-SO2- 및 할로겐으로부터 선택되고;
R3 및 R7은 모두 수소이고;
R4는 수소 및 옥소로부터 선택되고;
R5는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 하이드록시 및 C1-6-알킬로부터 선택되고;
R8은 수소 및 C6-C14-아릴로부터 선택되고;
R9는 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 카르바모일, C1-6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬-SO2-C1-6-알킬-, C1-6-알킬-SO2-, C1-6-알콕시-카르보닐로부터 선택되고, 여기서 상기 C3-C10-사이클로알킬은 하나의 할로-C1-C6-알킬로 선택적으로 치환되고;
R10은 수소, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로부터 선택되고; 그리고
R11은 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬 및 C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬-, C6-C14-아릴로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
X는 N(C1-6-알킬) 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고;
Y는 (CH2)nCHR7이고;
m은 0이고;
n은 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
L은 공유 결합, -CHR8- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
LD는 공유 결합, -O- 및 -NR11-로부터 선택되고;
A는 C6-C14-아릴 및 5 원 내지 14 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
B는 1-2 개의 질소 원자를 포함하는 4 원 내지 9 원 헤테로사이클이고;
C는
(i) N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 원 헤테로사이클; 또는
(ii) 3 개의 질소 원자를 포함하는 5 원 헤테로아릴;
D는 C6-C14-아릴, C3-C10-사이클로알킬 및 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
RL은
Figure pct00135
기이고;
R1은 할로-C1-6-알킬 및
Figure pct00136
기로부터 선택되고;
R2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R3, R5, R6, R7 및 R8은 모두 수소이고;
R4는 수소 및 옥소로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, 할로-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시 및 C1-6-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R10은 수소, 할로겐 및 할로-C1-6-알킬로부터 선택되고; 그리고
R11은 C1-6-알킬 및 C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬-로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
X는 O, NH, N(C1-6-알킬) 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고;
Y는 (CH2)nCHR7이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
L은 공유 결합, -CHR8-, -CH2O-, SO2, -SO2NH-, -SO2NH-C1-6-알킬-, -O-, -NH-, -CH2NH-, -CH2N(C1-6-알킬)- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
LD는 공유 결합, SO2, -O-, -NR11- 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
A는 다음으로부터 선택되고
Figure pct00137
;
Figure pct00138
;
Figure pct00139
;
Figure pct00140
;
Figure pct00141
;
Figure pct00142
;
Figure pct00143
; 및
Figure pct00144
;
B는 다음으로부터 선택되고
Figure pct00145
;
Figure pct00146
;
Figure pct00147
;
Figure pct00148
;
Figure pct00149
;
Figure pct00150
;
`
Figure pct00151
;
Figure pct00152
; 및
Figure pct00153
;
C는 다음으로부터 선택되고
Figure pct00154
;
Figure pct00155
;
Figure pct00156
;
Figure pct00157
;
Figure pct00158
;
Figure pct00159
;
Figure pct00160
및
Figure pct00161
;
D는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00162
;
Figure pct00163
;
Figure pct00164
;
Figure pct00165
;
Figure pct00166
;
Figure pct00167
;
Figure pct00168
;
Figure pct00169
;
Figure pct00170
;
Figure pct00171
;
Figure pct00172
;
Figure pct00173
;
Figure pct00174
;
Figure pct00175
;
Figure pct00176
;
Figure pct00177
;
Figure pct00178
;
Figure pct00179
;
Figure pct00180
;
Figure pct00181
;
Figure pct00182
;
Figure pct00183
; 및
Figure pct00184
;
R1은 할로겐, SF5, 설파모일, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬-SO2-, 할로-C1-6-알킬-SO2-, 시아노-C1-6-알킬-SO2-, C3-C10-사이클로알킬-SO2-, C6-C14-아릴-SO2-, 할로-C1-6-알콕시 및
Figure pct00185
기로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-6-알킬-SO2- 및 할로겐으로부터 선택되고;
R3 및 R7은 모두 수소이고;
R4는 수소 및 옥소로부터 선택되고;
R5는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 하이드록시 및 C1-6-알킬로부터 선택되고;
R8은 수소 및 C6-C14-아릴로부터 선택되고;
R9는 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 카르바모일, C1-6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬-SO2-C1-6-알킬-, C1-6-알킬-SO2-, C1-6-알콕시-카르보닐로부터 선택되고, 여기서 상기 C3-C10-사이클로알킬은 하나의 할로-C1-C6-알킬로 선택적으로 치환되고;
R10은 수소, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로부터 선택되고; 그리고
R11은 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬 및 C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬-, C6-C14-아릴로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
X는 N(C1-6-알킬) 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고;
Y는 (CH2)nCHR7이고;
m은 0이고;
n은 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
L은 공유 결합, -CHR8- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
LD는 공유 결합, -O- 및 -NR11-로부터 선택되고;
A는 다음으로부터 선택되고
Figure pct00186
;
Figure pct00187
;
Figure pct00188
; 및
Figure pct00189
;
B는 다음으로부터 선택되고
Figure pct00190
;
Figure pct00191
;
Figure pct00192
; 및
Figure pct00193
;
C는 다음으로부터 선택되고
Figure pct00194
및
Figure pct00195
;
D는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00196
;
Figure pct00197
;
Figure pct00198
;
Figure pct00199
;
Figure pct00200
;
Figure pct00201
;
Figure pct00202
; 및
Figure pct00203
;
RL은
Figure pct00204
기이고;
R1은 할로-C1-6-알킬 및
Figure pct00205
기로부터 선택되고;
R2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R3, R5, R6, R7 및 R8은 모두 수소이고;
R4는 수소 및 옥소로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, 할로-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시 및 C1-6-알킬-SO2-로부터 선택되고;
R10은 수소, 할로겐 및 할로-C1-6-알킬로부터 선택되고; 그리고
R11은 C1-6-알킬 및 C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬-로부터 선택된다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
X는 N(메틸) 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고;
Y는 (CH2)nCHR7이고;
m은 0이고;
n은 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
L은 공유 결합, -CHR8- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
LD는 공유 결합, -O- 및 -NR11-로부터 선택되고;
A는 페닐, 피리딜, 피라지닐 및 피리미디닐로부터 선택되고;
B는 다음으로부터 선택되고
Figure pct00206
;
Figure pct00207
;
Figure pct00208
; 및
Figure pct00209
;
C는 다음으로부터 선택되고
Figure pct00210
및
Figure pct00211
;
D는 페닐, 사이클로프로필, 스피로[3.3]헵탄-2-일, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일, 아제티디닐 및 피롤리디닐로부터 선택되고;
RL은
Figure pct00212
기이고;
R1은 CF3 및
Figure pct00213
기로부터 선택되고;
R2는 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R3, R5, R6, R7 및 R8은 모두 수소이고;
R4는 수소 및 옥소로부터 선택되고;
R9는 수소, 플루오로, 클로로, CF3, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 메틸설포닐로부터 선택되고;
R10은 수소, 클로로 및 CF3으로부터 선택되고; 그리고
R11은 메틸 및 사이클로프로필메틸로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
X는 O, NH, N(C1-6-알킬) 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고;
Y는 (CH2)nCHR7이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
L은 공유 결합, -CHR8-, -CH2O- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
A는 C6-C14-아릴 및 5 원 내지 14 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
B는 1-2 개의 질소 원자를 포함하는 4 원 내지 8 원 헤테로사이클이고;
C는
(i) N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 원 내지 6 원 헤테로사이클; 또는
(ii) 1-3 개의 질소 원자를 포함하는 5 원 내지 6 원 헤테로아릴;
R1은 할로겐, SF5, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, C6-C14-아릴, C3-C10-사이클로알킬, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴, C6-C14-아릴옥시 및 C6-C14-아릴-N(C1-6-알킬)-로부터 선택되고, 여기서 상기 C6-C14-아릴, C3-C10-사이클로알킬, 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴 및 C6-C14-아릴옥시는 할로겐, 할로-C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알콕시로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 치환되고;
R2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R3, R7 및 R8은 모두 수소이고;
R4는 수소 및 옥소로부터 선택되고;
R5는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택되고; 그리고
R6은 수소, 하이드록시 및 C1-6-알킬로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
X는 N(C1-6-알킬) 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고;
Y는 (CH2)nCHR7이고;
m은 0이고;
n은 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
L은 공유 결합 및 -CH2O-로부터 선택되고;
A는 C6-C14-아릴이고;
B는 아제티디닐이고;
C는
(i) N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 원 헤테로사이클; 또는
(ii) 3 개의 질소 원자를 포함하는 5 원 헤테로아릴;
R1은 할로-C1-6-알킬, C6-C14-아릴, C3-C10-사이클로알킬 및 C6-C14-아릴-N(C1-6-알킬)-로부터 선택되고, 여기서 상기 C6-C14-아릴 및 C3-C10-사이클로알킬은 할로겐 및 할로-C1-6-알킬로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 치환되고;
R2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R3, R5, R6, R7 및 R8은 모두 수소이고; 그리고
R4는 수소 및 옥소로부터 선택된다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
X는 N(메틸) 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고;
Y는 (CH2)nCHR7이고;
m은 0이고;
n은 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
L은 공유 결합 및 -CH2O-로부터 선택되고;
A는 페닐이고;
B는 아제티디닐이고;
C는 피롤리디닐, 옥사졸리디닐 및 트리아졸릴로부터 선택되고;
R1은 CF3, 페닐, 사이클로프로필 및 페닐-N(메틸)-로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 사이클로프로필은 플루오로 및 CF3로부터 선택된 1-2 개의 치환기로 치환되고;
R2는 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R3, R5, R6, R7 및 R8은 모두 수소이고; 그리고
R4는 수소 및 옥소로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
(-)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
(+)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
(-)-[3-[3-(4-tert-부틸페닐)아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
(+)-5-[3-[3-(4-tert-부틸페닐)아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
(-)-5-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온;
(+)-5-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온;
(-)- 또는 (+)-5-[3-옥소-3-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온;
(+)- 또는 (-)-5-[3-옥소-3-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온;
(-)-5-[3-[3-[4-(2,4-디플루오로페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
(+)-5-[3-[3-[4-(2,4-디플루오로페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
(-)-5-[3-옥소-3-[rac-(3aS,6aS)-2-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-5-일]프로필]피롤리딘-2-온;
(+)-5-[3-옥소-3-[rac-(3aS,6aS)-2-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-5-일]프로필]피롤리딘-2-온;
(-)- 또는 (+)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-피롤리딘-2-온;
(+)- 또는 (-)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-피롤리딘-2-온;
(-)- 또는 (+)-5-메틸-5-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온;
(+)- 또는 (-)-5-메틸-5-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온;
(-)- 또는 (+)-5-[3-[3-[6-(3-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-피롤리딘-2-온;
(+)- 또는 (-)-5-[3-[3-[6-(3-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-피롤리딘-2-온;
(4S)-4-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4S)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4S)-4-[3-[3-[4-(2,4-디플루오로페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(2,4-디플루오로페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[[2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[6-(2-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[6-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[6-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[2-(3-클로로페닐)에티닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
1-(3-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-일)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)프로판-1-온;
3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-(3-(4-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)아제티딘-1-일)프로판-1-온;
3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-(3-(4-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)아제티딘-1-일)프로판-1-온;
1-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-4-(1H-트리아졸-5-일)부탄-1-온;
4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-피리딜]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[6-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]부탄-1-온;
1-[3-[2-(3-클로로페닐)에티닐]아제티딘-1-일]-4-(1H-트리아졸-5-일)부탄-1-온;
rac-4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
1-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-(1H-피라졸-5-일)프로판-1-온;
6-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-1H-피리딘-2-온;
6-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피페리딘-2-온;
(-)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]모르폴린-3-온;
(+)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]모르폴린-3-온;
[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트;
[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트;
[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트;
[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트;
[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트;
[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트;
[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[6-(2-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트;
[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[2-[2-(디플루오로메틸)페닐]에티닐]아제티딘-1-카르복실레이트;
[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트;
2-(1H-트리아졸-5-일)에틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트;
3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-N-[2-(1H-트리아졸-5-일)에틸]아제티딘-1-카르복스아미드;
N-메틸-N-[2-(1H-트리아졸-5-일)에틸]-3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르복스아미드;
3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-N-메틸-N-[2-(1H-트리아졸-5-일)에틸]아제티딘-1-카르복스아미드;
3-[4-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)페닐]-N-메틸-N-[2-(1H-트리아졸-5-일)에틸]아제티딘-1-카르복스아미드;
2-메틸-4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
3-하이드록시-4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
2-플루오로-4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(N-메틸아닐리노)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-(5-tert-부틸-2-피리딜)아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(벤젠설포닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
2-[4-[1-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]아제티딘-3-일]페닐]설포닐아세토니트릴;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-(4-사이클로헥실설포닐페닐)아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
1-[5-[1-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]아제티딘-3-일]-2-피리딜]사이클로부탄카르보니트릴;
(4R)-4-[3-[3-[4-[(2-메틸-3-피리딜)옥시]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(4-사이클로프로필피리미딘-2-일)옥시페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-[3-(2,2-디메틸프로필)트리아졸-4-일]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(+)- 또는 (-)-(4R)-4-[3-[4-[(4-메틸설포닐페닐)-페닐-메틸]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(-)- 또는 (+)-(4R)-4-[3-[4-[(4-메틸설포닐페닐)-페닐-메틸]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
5-클로로-2-[[5-[1-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]아제티딘-3-일]-2-피리딜]옥시]벤즈아미드;
(-)- 또는 (+)-[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트;
(+)- 또는 (-)-[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트;
(5S)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]티오모르폴린-3-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-[N-(사이클로프로필메틸)아닐리노]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-(N-페닐아닐리노)페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-(6-tert-부틸-3-피리딜)아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[6-[(5-메톡시-2-피리딜)-메틸-아미노]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[6-(N-메틸아닐리노)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[6-(4-이소프로필-N-메틸-아닐리노)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[6-[N-(사이클로프로필메틸)아닐리노]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-[2-메톡시에틸(3-피리딜)아미노]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[2-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[2-(2,2-디메틸프로필설포닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[5-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-2-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-[3-(메틸설포닐메틸)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[5-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피라진-2-일]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[5-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[5-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-2-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[5-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)피라진-2-일]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-(6-tert-부틸설포닐-3-피리딜)아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)피리미딘-2-일]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[5-(2,4-디클로로페닐)-2-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(5-클로로-3-메틸설포닐-2-피리딜)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[6-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[6-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(6-클로로-4-메틸설포닐-3-피리딜)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-메틸설포닐-페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[5-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)-2-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[5-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)피리미딘-2-일]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[2-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-[2-메틸설포닐-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[7-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-[4-메틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[3-플루오로-4-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(1,1-디옥소티올란-3-일)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[3-플루오로-4-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[7-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[7-(4-플루오로-2-메틸설포닐-페녹시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
N-[2-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]-2-아자스피로[3.5]노난-7-일]-3-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드;
(4R)-4-[3-[3-[5-(6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피라진-2-일]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[5-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피라진-2-일]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[6-(6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[6-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[7-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(3,5-디메틸피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
2-[[2-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]벤젠설폰아미드;
N-[2-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[6-[(4-플루오로-2-메틸설포닐-페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
N-[[1-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]-4-피페리딜]메틸]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
N-[[1-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]-4-피페리딜]메틸]-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드;
(4R)-4-[3-[3-[6-(3-하이드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸-메틸-아미노]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-(6-스피로[3.3]헵탄-2-일-3-피리딜)아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-(5-스피로[3.3]헵탄-2-일피라진-2-일)아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[3-[5-(2,2-디메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-비사이클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[5-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[5-[3-(트리플루오로메틸)-1-비사이클로[1.1.1]펜타닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
메틸 5-클로로-2-[[5-[1-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]아제티딘-3-일]-2-피리딜]옥시]벤조에이트;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[6-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[6-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[6-(2,2-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[5-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메틸아미노]-2-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[5-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메틸아미노]피라진-2-일]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[6-[(3-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[6-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[6-[(3-플루오로-5-메틸설포닐-페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[6-(3-사이클로프로필-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[7-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[7-[[6-(디플루오로메톡시)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[7-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[7-[(3-메틸설포닐페닐)메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[7-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[7-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
메틸 5-클로로-2-[[5-[1-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]아제티딘-3-일]-2-피리딜]옥시]벤조에이트;
시스-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
트랜스-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
시스-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
트랜스-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(-)- 또는 (+)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(+)- 또는 (-)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(-)- 또는 (+)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(+)- 또는 (-)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(-)- 또는 (+)-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(+)- 또는 (-)-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(-)- 또는 (+)-(4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(+)- 또는 (-)-(4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]-N-[(2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸]아제티딘-1-카르복스아미드;
4-[3-옥소-3-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]프로필]이미다졸리딘-2-온;
4-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]이미다졸리딘-2-온;
4-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2-온;
4-[3-[3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2-온;
(-)- 또는 (+)-4-[3-[3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2-온; 및
(+)- 또는 (-)-4-[3-[3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2-온.
한 구체예에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
(-)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
(+)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
(-)-[3-[3-(4-tert-부틸페닐)아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
(+)-5-[3-[3-(4-tert-부틸페닐)아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
(-)-5-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온;
(+)-5-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온;
(-)- 또는 (+)-5-[3-옥소-3-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온;
(+)- 또는 (-)-5-[3-옥소-3-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온;
(-)-5-[3-[3-[4-(2,4-디플루오로페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
(+)-5-[3-[3-[4-(2,4-디플루오로페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
(-)-5-[3-옥소-3-[rac-(3aS,6aS)-2-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-5-일]프로필]피롤리딘-2-온;
(+)-5-[3-옥소-3-[rac-(3aS,6aS)-2-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-5-일]프로필]피롤리딘-2-온;
(-)- 또는 (+)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-피롤리딘-2-온;
(+)- 또는 (-)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-피롤리딘-2-온;
(-)- 또는 (+)-5-메틸-5-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온;
(+)- 또는 (-)-5-메틸-5-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온;
(R)-5-(3-(3-(6-(3-클로로페녹시)피리딘-3-일)아제티딘-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸피롤리딘-2-온;
메탄과 함께 (S)-5-(3-(3-(6-(3-클로로페녹시)피리딘-3-일)아제티딘-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸피롤리딘-2-온 화합물;
(S)-4-(3-(3-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-일)-3-옥소프로필)옥사졸리딘-2-온;
(R)-4-(3-(3-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-일)-3-옥소프로필)옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-(3-옥소-3-(3-(4-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)아제티딘-1-일)프로필)옥사졸리딘-2-온;
(R)-4-(3-옥소-3-(3-(4-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)아제티딘-1-일)프로필)옥사졸리딘-2-온;
(S)-4-(3-(3-(2',4'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-일)-3-옥소프로필)옥사졸리딘-2-온;
(R)-4-(3-(3-(2',4'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-일)-3-옥소프로필)옥사졸리딘-2-온;
(R)-4-(3-옥소-3-(3-(4-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)아제티딘-1-일)프로필)옥사졸리딘-2-온;
(R)-4-(3-(3-((2-플루오로-4-(펜타플루오로-l6-설파닐)벤질)옥시)아제티딘-1-일)-3-옥소프로필)옥사졸리딘-2-온;
(R)-4-(3-(6-(2,4-디플루오로벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-옥소프로필)옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[6-(2-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[6-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[6-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[2-(3-클로로페닐)에티닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
1-(3-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-일)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)프로판-1-온;
3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-(3-(4-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)아제티딘-1-일)프로판-1-온;
3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-(3-(4-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)아제티딘-1-일)프로판-1-온;
1-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-4-(1H-트리아졸-5-일)부탄-1-온;
4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-피리딜]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[6-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]부탄-1-온;
1-[3-[2-(3-클로로페닐)에티닐]아제티딘-1-일]-4-(1H-트리아졸-5-일)부탄-1-온;
rac-4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
1-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-(1H-피라졸-5-일)프로판-1-온;
6-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-1H-피리딘-2-온;
6-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피페리딘-2-온;
(-)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]모르폴린-3-온;
(+)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]모르폴린-3-온;
(S)-(5-옥소피롤리딘-2-일)메틸 3-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트;
(R)-(5-옥소피롤리딘-2-일)메틸 3-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트;
[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트;
[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트;
[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트;
[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트;
[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[6-(2-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트;
[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[2-[2-(디플루오로메틸)페닐]에티닐]아제티딘-1-카르복실레이트;
[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트;
2-(1H-트리아졸-5-일)에틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트;
3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-N-[2-(1H-트리아졸-5-일)에틸]아제티딘-1-카르복스아미드;
N-메틸-N-[2-(1H-트리아졸-5-일)에틸]-3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르복스아미드;
3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-N-메틸-N-[2-(1H-트리아졸-5-일)에틸]아제티딘-1-카르복스아미드;
3-[4-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)페닐]-N-메틸-N-[2-(1H-트리아졸-5-일)에틸]아제티딘-1-카르복스아미드;
2-메틸-4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
3-하이드록시-4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
2-플루오로-4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(N-메틸아닐리노)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-(5-tert-부틸-2-피리딜)아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(벤젠설포닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
2-[4-[1-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]아제티딘-3-일]페닐]설포닐아세토니트릴;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-(4-사이클로헥실설포닐페닐)아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
1-[5-[1-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]아제티딘-3-일]-2-피리딜]사이클로부탄카르보니트릴;
(4R)-4-[3-[3-[4-[(2-메틸-3-피리딜)옥시]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(4-사이클로프로필피리미딘-2-일)옥시페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-[3-(2,2-디메틸프로필)트리아졸-4-일]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(+)- 또는 (-)-(4R)-4-[3-[4-[(4-메틸설포닐페닐)-페닐-메틸]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(-)- 또는 (+)-(4R)-4-[3-[4-[(4-메틸설포닐페닐)-페닐-메틸]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
5-클로로-2-[[5-[1-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]아제티딘-3-일]-2-피리딜]옥시]벤즈아미드;
(-)- 또는 (+)-[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트;
(+)- 또는 (-)-[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트; 및
(5S)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]티오모르폴린-3-온.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
(+)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
(+)-5-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온;
(+)-5-[3-[3-[4-(2,4-디플루오로페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(2,4-디플루오로페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[6-(2-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(N-메틸아닐리노)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-[N-(사이클로프로필메틸)아닐리노]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[6-[N-(사이클로프로필메틸)아닐리노]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)피리미딘-2-일]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[5-(2,4-디클로로페닐)-2-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[7-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-[4-메틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[3-플루오로-4-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[6-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[3-[5-(2,2-디메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-비사이클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-옥소-3-[7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온; 및
시스-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 다음으로부터 선택된 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
(+)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
(+)-5-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온;
(+)-5-[3-[3-[4-(2,4-디플루오로페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
(R)-4-(3-(3-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-일)-3-옥소프로필)옥사졸리딘-2-온;
(R)-4-(3-옥소-3-(3-(4-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)아제티딘-1-일)프로필)옥사졸리딘-2-온;
(R)-4-(3-(3-(2',4'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-일)-3-옥소프로필)옥사졸리딘-2-온;
(4R)-4-[3-[3-[4-(N-메틸아닐리노)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온; 및
(4R)-4-[3-[3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온.
특정 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 하이드로클로라이드 염을 제공한다. 추가의 특정 구체예에서, 본 발명은 유리 염기로서 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 원자가 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체됨으로써 동위원소 표지된다. 이러한 동위원소 표지된(즉, 방사성 표지된) 화학식 (I)의 화합물은 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 화학식 (I)의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 제한되는 것은 아니지만 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 특정 동위원소 표지된 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입의 용이성 및 준비된 검출 수단을 고려하여 이 목적에 특히 유용하다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95, 또는 99 퍼센트의 주어진 동위원소로 농축될 수 있다.
중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소를 사용한 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 대체는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Topography, PET) 연구에서 유용할 수 있다. 동위원소 표지된 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 이전에 사용된 비표지 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 하기 제시된 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
제조 과정
한 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 제조 과정을 제공한다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 다음의 일반 반응식에서 나타난다. 생성된 생성물의 반응 및 정제 수행에 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 공정의 하기 설명에서 사용된 치환기 및 지수는 달리 나타내지 않는 한 본원에서 주어진 의미를 갖는다.
출발 물질, 중간체 또는 화학식 (I)의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 포함하는 경우, (예를 들어 "Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, New York에 기재된 바와 같은) 적절한 보호기가 당업계에서 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 이전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 기재된 표준 방법을 사용하여 합성의 후반 단계에서 제거될 수 있다.
출발 물질 또는 중간체가 입체 중심을 포함하는 경우, 화학식 (I)의 화합물은 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 카이랄 HPLC, 카이랄 SFC 또는 카이랄 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은 예를 들어 광학적으로 순수한 산을 사용한 결정화에 의한 부분입체이성질체 염을 통해 또는 카이랄 흡착제 또는 카이랄 용리제를 사용하는 특이적 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체의 분리에 의해 거울상체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질성으로/거울상이성질성으로 농축된 출발 물질 및 중간체를 제공하기 위해 입체 중심을 포함하는 출발 물질 및 중간체를 분리하는 것이 동등하게 가능하다. 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 이러한 부분입체이성질성으로/거울상이성질성으로 농축된 출발 물질 및 중간체를 사용하는 것은 일반적으로 각각의 부분입체이성질성으로/거울상이성질성으로 농축된 화학식 (I)의 화합물을 유발할 것이다.
당업자는 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 - 달리 원하지 않는 한 - "직교 보호기 전략"이 적용되어, 분자의 다른 보호기에 영향을 미치지 않으면서 한 번에 하나씩 여러 보호기를 절단할 수 있음을 이해할 것이다. 직교 보호의 원리는 당업계에서 잘 알려져 있으며 문헌에도 설명되어 있다 (예를 들어, Barany, G., Merrifield, R. B., J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7363; Waldmann, H. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056).
당업자는 반응 순서가 중간체의 반응성 및 성질에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다.
더욱 상세하게는, 화학식 (I)의 화합물은 아래에 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 기재된 반응에 영향을 미치는 문헌에 기재된 반응 조건에 대해서는 예를 들어: "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", by Richard C. Larock, 2nd Ed., 1999, John Wiley & Sons, New York을 참조하라. 용매의 존재 또는 부재에서 반응을 수행하는 것이 편리한 것으로 밝혀졌다. 사용될 용매의 성질에 특별한 제한은 없으며, 단 이는 반응 또는 관련된 시약에 악영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도까지 시약을 용해시킬 수 있다. 기재된 반응은 광범위한 온도에서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 기재된 반응을 -78 ℃ 내지 환류의 온도 범위에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 또한 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 크게 달라질 수 있다. 그러나, 기재된 중간체 및 화합물을 생성하기 위해 일반적으로 0.5 시간 내지 수일의 기간이 충분할 것이다. 반응 순서는 반응식에 표시된 것으로 제한되지 않지만, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라, 반응 단계의 순서가 자유롭게 변경될 수 있다.
출발 물질 또는 중간체가 상업적으로 입수 가능하지 않거나 합성이 문헌에 기재되지 않은 경우, 이들은 비슷한 유사체에 대한 기존 절차와 유사하게 또는 실험 섹션에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
다음 약어가 현재 텍스트에서 사용된다:
AcOH = 아세트산, ACN = 아세토니트릴, BINAP = 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, Bn = 벤질, Boc = tert-부틸옥시카르보닐, CAS RN = 화학물질 개요 등록 번호, Cbz = 벤질옥시카르보닐, CDI = 1,1'-카르보닐디이미다졸, DAST = (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드, DBU = 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔, DCC = N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드, DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트, DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트, DMAP = 4-디메틸아미노피리딘, DME = 디메톡시에탄, DMF = N,N-디메틸포름아미드, DMSO = 디메틸 설폭사이드, DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민, EI = 전자 충격, ESI = 전기분무 이온화, EtOAc = 에틸 아세테이트, EtOH = 에탄올, FG = 작용기, h = 시간(들), FA = 포름산, HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트, HBTU = O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트, HOBt = 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, LG = 이탈기, LiHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, mCPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산, Me = 메틸, min = 분(들), mL = 밀리리터, MPLC = 중압 액체 크로마토그래피, MS = 질량 스펙트럼, n-BuLi = n-부틸리튬, NEt3 = 트리에틸아민(TEA), NMP = N-메틸-2-피롤리돈, OAc = 아세톡시, T3P = 프로필포스폰산 무수물, PE = 석유 에테르, PG = 보호기, Pd-C = 활성탄 담지 팔라듐, R = 임의의 기, RT = 실온, SFC = 초임계 유체 크로마토그래피, TBME = tert-부틸 메틸 에테르, TEA = 트리에틸아민, TFA = 트리플루오르아세트산, THF = 테트라하이드로푸란, TLC = 박층 크로마토그래피, X-PHOS = 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐, Xantphos = (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판), Hal = 할로겐.
A, B, C, L, Y, R1, R2 , R3, R4, R5 및 R6이 본원에 기재된 바와 같고 X가 CHR6인 화학식 IA의 화합물은 문헌 절차와 유사하게 및/또는 예를 들어 반응식 1A에 나타난 바와 같이 합성될 수 있다.
Figure pct00214
반응식 1A
따라서, 중간체 1은 카르복실산 2a의 활성화된 형태(G = OH) 또는 대안적으로 카르복실산 클로라이드 2b(G = Cl)와 커플링되어 화합물 IA를 제공할 수 있다 (단계 a). 카르복실산과의 이러한 유형의 아미드 커플링은 문헌에 널리 설명되어 있으며 적합한 용매 예를 들어, DMF, DMA, DCM 또는 1,4-디옥산 중에서, 임의로 염기(예를 들어, TEA, DIPEA(휘니히 염기) 또는 DMAP)의 존재하에 커플링 시약, 예컨대 CDI, DCC, HATU, HBTU, HOBT, TBTU, T3P 또는 무카이야마 시약(Mukaiyama T., Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1979, 18, 707-808)의 사용에 의해 달성될 수 있다. 카르복실산 2는 상업적으로 입수 가능하거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
대안적으로, 카르복실산 2a는 순수한 또는 임의로 DCM과 같은 용매 중의 예를 들어 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산 염화물 2b로 전환될 수 있다. 0 ℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 DCM 또는 DMF와 같은 적절한 용매 및 염기, 예를 들어 TEA, DIPEA(휘니히 염기), 피리딘, DMAP 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드에서 산 염화물과 중간체 1의 후속 반응은 화합물 IA를 생성한다 (단계 a).
R1 또는 R3 = CONH2인 화합물 IA는 실온 내지 환류 온도 범위 또는 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 위의 온도에서 ACN과 같은 용매 중에서 예를 들어 수성 암모늄 하이드록사이드를 사용한 처리에 의해 상응하는 카르복실산으로부터 제조될 수 있다 (반응식 1B, 단계 a). 적절한 반응 조건은 문헌에 잘 설명된 표준 조건이고 당업자에게 공지되어 있다.
Figure pct00215
반응식 1B
A, B, C, L, Y, R1, R2 , R3, R4 및 R5가 본원에 기재된 바와 같고 X가 O인 화학식 IB의 화합물은 문헌 절차와 유사하게 및/또는 예를 들어 반응식 2에 나타난 바와 같이 합성될 수 있다.
Figure pct00216
반응식 2
따라서, 화합물 1은 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메탄온과 같은 카르바메이트 형성 시약의 존재에서 예를 들어 소듐 하이드라이드 또는 소듐 바이카르보네이트 및 ACN, THF 또는 DCM(또는 이들의 혼합물)과 같은 적합한 염기와 용매를 사용하여 알코올 3과 반응하여 화학식 IB의 화합물을 제공한다 (단계 a). 추가의 카르바메이트 형성 시약은 포스겐, 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트(BTC, 트리포스겐), 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 비스(4-니트로페닐) 카르보네이트 또는 1,1'-카르보닐디이미다졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 유형의 반응, 이들 시약의 사용 및 추가의 카르바메이트 형성 전략은 문헌(예를 들어, G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140-148; A. K. Ghosh et al., J. Med. Chem. 2015, 58, 2895-2940)에 널리 설명되어 있다. 알코올 3은 상업적으로 입수 가능하거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
A, B, C, L, Y, R1, R2 , R3, R4 및 R5가 본원에 기재된 바와 같고 X가 NH인 화학식 IC의 화합물은 문헌 절차와 유사하게 및/또는 예를 들어 반응식 3에 나타난 바와 같이 합성될 수 있다.
Figure pct00217
반응식 3
따라서, 화합물 1은 2-(1H-트리아졸-5-일)에탄아민과 같은 우레아 형성 시약의 존재에서 예를 들어 ACN 중의 TEA 또는 DIPEA(휘니히 염기) 또는 DCM 중의 소듐 바이카르보네이트와 같은 적합한 염기와 용매를 사용하여 아민 4와 반응하여 화학식 IC의 화합물을 제공한다 (단계 a). 추가의 우레아 형성 시약은 포스겐, 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트(BTC, 트리포스겐), 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 비스(4-니트로페닐) 카르보네이트 또는 1,1'-카르보닐디이미다졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이 유형의 반응 및 이러한 시약의 사용은 문헌에 널리 설명되어 있다 (예를 들어 G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140). 당업자는 중간에 형성된 카르바모일 클로라이드의 반응성 및 안정성으로 인해, 그뿐만 아니라 원하지 않는 대칭 우레아 부산물의 형성을 방지하기 위해 이러한 유형의 반응에서 시약의 첨가 순서가 중요할 수 있음을 이해할 것이다. 아민 4는 상업적으로 입수 가능하거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일부 구체예에서, 중간체 1은 문헌 절차와 유사하게 및/또는 예를 들어 반응식 4에서 나타난 바와 같이 합성될 수 있는 유형 1a의 중간체이다.
Figure pct00218
반응식 4
따라서, PG가 메틸, 에틸 또는 tert-부틸과 같은 적합한 보호기를 나타내는 유형 5의 아크릴레이트는 DME 및 N-벤질-트리메틸암모늄 하이드록사이드와 같은 용매 중에서 전형적으로 50 ℃ 내지 100 ℃의 상승된 온도에서 니트로메탄과 반응하여 유형 6의 중간체를 제공한다. 이후 니트로 기는 당업자에게 공지인 표준 반응 조건, 예를 들어 수소화 조건(예를 들어, 수소 분위기하의 MeOH 중의 Pd / C)을 사용하여 상응하는 아민으로 환원되어 피롤리돈 7에 직접 접근할 수 있다. 당업자에게 공지된 고전적인 염기성(PG = 메틸, 에틸) 또는 산성(PG = tert-부틸) 조건하의 PG의 제거는 유형 1a의 중간체를 제공한다.
일부 구체예에서, 중간체 1은 문헌 절차와 유사하게 및/또는 예를 들어 반응식 5에서 나타난 바와 같이 합성될 수 있는 유형 1b의 중간체이다.
Figure pct00219
반응식 5
8과 같은 펜탄산(PG1 = 메틸, 에틸; PG2 = tert-부틸옥시카르보닐(BOC))의 카르복실산 모이어티는 에틸 클로로포르메이트를 사용한 활성화 및 -10 ℃ 내지 실온의 온도, 바람직하게는 약 0 ℃의 온도에서 THF 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 소듐 보로하이드라이드를 사용한 후속 처리시 상응하는 하이드록실 화합물 9로 환원될 수 있다. THF 또는 1,4-디옥산과 같은 용매에서 실온에서 중간체 9를 티오닐 클로라이드로 처리하는 것은 고리형 카르바메이트 10을 제공한다. THF 또는 1,4-디옥산 또는 이들과 물의 혼합물의 용매 중에서 예를 들어 리튬 또는 소듐 또는 포타슘 하이드록사이드를 사용한 전형적으로 염기성 조건하의 알킬 PG1의 절단은 이후 유형 1b의 중간체에 대한 접근을 제공한다. 이러한 모든 반응은 표준 작업이며 이러한 반응에 일반적이고 당업자에게 익숙한 조건하에 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 중간체 1은 문헌 절차와 유사하게 및/또는 예를 들어 반응식 6에서 나타난 바와 같이 합성될 수 있는 유형 1c 및 1d의 중간체이다.
Figure pct00220
반응식 6
피리돈 중간체 13(PG = 메틸, 에틸)은 당업자에게 공지된 조건을 사용하여 피리돈 브로마이드 11과 12와 같은 아크릴레이트(PG = 메틸, 에틸)의 교차 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다 (단계 a). 이중 결합의 후속 수소화(예를 들어, Pd / C에서 H2)는 중간체 14를 제공하고 이는 에스테르의 절단시 유형 1c의 중간체를 제공한다 (단계 c). 14의 피리딘 코어의 추가 환원(예를 들어, Pd / C에서 H2)은 락탐 15에 대한 접근을 제공하고 (단계 d) 에스테르 모이어티의 절단은 유형 1d의 중간체를 제공한다 (단계 e). 이러한 모든 반응은 표준 작업이며 이러한 반응에 일반적이고 당업자에게 익숙한 조건하에 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 중간체 1은 문헌 절차와 유사하게 및/또는 예를 들어 반응식 7에서 나타난 바와 같이 합성될 수 있는 유형 1e의 중간체이다.
Figure pct00221
반응식 7
적합하게 보호된 세린 메틸 에스테르 16(PG1 = 메틸, 에틸)은 클로로아세틸 클로라이드로 처리되어 알킬 클로라이드 중간체 17을 제공할 수 있고 (단계 a), 이는 tert-부탄올과 같은 적합한 용매 중에서 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 염기와 반응시 유형 18의 모르폴린 유도체에 대한 접근을 제공한다 (단계 b). 청색광(전형적으로 365 내지 450 nm의 파장)으로 조사시 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 적합한 광환원 촉매(예를 들어, Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy))PF6)를 사용한 탈카르복실 탄소-사슬 동족화는 중간체 19를 제공한다 (단계 c). 락탐 보호기(예를 들어, 암모늄 세륨(IV) 니트레이트가 있는 PMB)의 제거는 중간체 20을 제공하고 (단계 d), 이는 수소화(예를 들어 Pd / C에서 H2)에 의한 카르복실산 보호기(PG2 = 벤질)의 절단시 유형 1e의 중간체를 제공한다 (단계 e). 이러한 모든 반응은 표준 작업이며 이러한 반응에 일반적이고 당업자에게 익숙한 조건하에 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 중간체 1은 문헌 절차와 유사하게 및/또는 예를 들어 반응식 8에서 나타난 바와 같이 합성될 수 있는 유형 1f의 중간체이다.
Figure pct00222
반응식 8
상업적으로 입수 가능하거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조된 적합하게 보호된 아미노 알코올(PG1 = tert-부틸옥시카르보닐(BOC); PG2 = 벤질)의 알코올 작용기는 구조 22의 티올(PG3 = 메틸, 에틸)과 반응할 수 있는 일반 구조 21의 메실레이트 형성 중간체와 같은 적절한 이탈기로 활성화되어 23과 같은 티오에테르를 형성할 수 있다 (단계 a). 전형적으로 산성 조건하에 중간체 23의 아미노 보호기의 제거(단계 b)에 이어서 염기성 반응 조건하에 에스테르 작용기의 절단은 유형 1f의 중간체의 형성을 야기한다 (단계 b).
일부 구체예에서, 중간체 1은 문헌 절차와 유사하게 및/또는 예를 들어 반응식 9에서 나타난 바와 같이 합성될 수 있는 유형 1g의 중간체이다.
Figure pct00223
반응식 9
일반적인 구조 25의 적합하게 보호된(PG1 = 메틸, 에틸) 아세틸렌은 유형 26의 아지드 (PG2 = tert-부틸)와 함께 27과 같은 트리아졸을 형성하는 아지드-알킨 고리첨가 반응을 거칠 수 있다 (단계 a). 당업자에게 익숙한 반응 조건하에 중간체 27의 보호기의 제거는 유형 1g의 중간체를 제공한다 (단계 b).
일부 구체예에서, 중간체 2는 유형 2a의 중간체이다. R1, R2, R3, A 및 B가 본원에 기재된 바와 같은 중간체 2a는 당업계에 공지된 방법에 의해 반응식 10에 요약된 일반적인 합성 절차에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00224
반응식 10
상업적으로 입수 가능하거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조되고 PG가 적합한 보호기를 나타내고 X가 브로마이드 또는 아이오다이드인 중간체 28은 상업적으로 입수 가능하거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조되고, FG가 예를 들어 클로로, 브로모, 아이오도, -OSO2알킬(예를 들어 메실레이트(메탄설포네이트), -OSO2플루오로알킬(예를 들어 트리플레이트(트리플루오로메탄설포네이트) 또는 -OSO2아릴(예를 들어 토실레이트(p-톨루엔설포네이트)과 같은 적합한 작용기를 나타내는 화합물 29과의 교차 커플링 반응, 예컨대 네기시(Negishi), 헥(Heck), 스틸(Stille), 스즈키(Suzuki), 소노가쉬라(Sonogashira) 또는 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 커플링 반응을 거칠 수 있다. 이러한 유형의 반응은 문헌에 광범위하게 설명되어 있으며 당업자에게 잘 알려져 있다 (단계 a).
예를 들어, 중간체 28은 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점의 온도에서 적절한 용매(예를 들어, 1,4-디옥산, DME, 물, 톨루엔, DMF 또는 이들의 혼합물) 중의 적합한 촉매(예를 들어, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물, 크로틸(암포스)팔라듐(II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리페닐포스핀이 있는 팔라듐(II) 아세테이트) 및 적합한 염기(예를 들어, Na2CO3, NaHCO3, KF, K2CO3, TEA 또는 DIPEA)를 사용하여, 상업적으로 입수 가능하거나 예를 들어 "Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York에 설명된 문헌 절차를 사용하여 제조된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 29a(FG = B(OH)2) 또는 보론산 에스테르 29b(FG = 예를 들어, 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤란(피나콜) 에스테르)와 반응하여 중간체 30을 생성할 수 있다 (단계 a). 이러한 유형의 스즈키 반응은 문헌(예를 들어 A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., ChemSusChem 2010, 3, 502-522)에 광범위하게 설명되고 당업자에게 잘 알려져 있다.
대안적으로, 아릴- 또는 헤테로아릴-트리플루오로보레이트 29c(FG = BF3)는 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점의 온도에서 톨루엔, THF, 1,4-디옥산, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 세슘 카르보네이트 또는 포타슘 포스페이트와 같은 적합한 염기의 존재에서 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0), 트리페닐포스핀이 있는 팔라듐(II) 아세테이트 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물과 같은 팔라듐 촉매를 적용하여 교차 커플링 반응에서 사용될 수 있다 (단계 a).
대안적으로, 중간체 28은 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비등점의 온도에서 예를 들어 DMF 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)와 같은 적합한 촉매 및 용매를 사용하여 FG가 Sn(알킬)3이고 알킬이 바람직하게는 n-부틸 또는 메틸인 아릴 또는 헤테로아릴 스타난 29d와 반응하여 중간체 30을 제공할 수 있다 (단계 a). 이러한 유형의 스틸 반응은 당업계에 잘 알려져 있고 문헌에 설명되어 있다 (예를 들어, V. Farina et al., Org. React. 1997, 50, 1-652; C. Cordovilla et al., ACS Catal. 2015, 5, 3040-3053).
또한, 중간체 28은 실온 내지 용매의 끓는점의 온도에서 예를 들어 DMA 중의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 및 코퍼(I) 아이오다이드, 또는 THF 또는 DMF 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 적절한 촉매와 용매 시스템을 사용하여 상업적으로 입수 가능하거나 문헌 방법에 의해 제조된, FG가 ZnHal 및 Hal, 바람직하게는 브로마이드 또는 아이오다이드인 아릴 또는 헤테로아릴징크 할라이드 29e와 반응하여 중간체 30을 제공할 수 있다 (단계 a). 이러한 유형의 네기시 반응은 당업계에 잘 알려져 있고 또한 문헌, 예를 들어 A. Gavryushin et al., Org. Lett. 2005, 7, 4871-4874; D. Haas et al., ACS Catal. 2016, 6, 1540-1552; E.-I. Negishi, Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340-348에 설명되어 있다.
대안적으로, 중간체 30은 문헌 방법(예를 들어 DMA와 같은 적합한 용매 중에서 클로로트리메틸실란 및 1,2-디브로모에탄의 존재에서 중간체 28과 Zn 분말의 반응)을 적용하여 X가 예를 들어 아이오다이드인 중간체 28을 상응하는 아연 종으로 먼저 전환시키고 아연 종을 이전에 언급한 조건하에 아릴- 또는 헤테로아릴브로마이드 또는 -아이오다이드로 후속 커플링시켜 제조될 수 있다.
대안적으로, X가 바람직하게는 브로마이드 또는 아이오다이드인 중간체 28은 페난트롤린과 같은 디아민 리간드 및 망간과 같은 금속 환원제의 존재에서 니켈(II) 클로라이드 디글라임과 같은 대기 안정 Ni(II) 공급원을 사용하는 조건하에 아릴- 또는 헤테로아릴할라이드 29f(FG = Br 또는 I)와 교차 커플링될 수 있다. 이러한 유형의 반응은 문헌, 예를 들어 G. A. Molander et al., J. Org. Chem. 2014, 79, 5771-5780에 설명되어 있다.
대안적으로, X가 바람직하게는 브로마이드인 중간체 28은 DME와 같은 용매 중에서 무수 소듐 카르보네이트와 같은 적합한 염기의 존재에서 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+) 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 헥사플루오로포스페이트(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy))PF6), 니켈(II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물과 같은 니켈 촉매, 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 및 트리스(트리메틸실릴)실란과 같은 적절한 광촉매를 사용하여 청색광(전형적으로 365 내지 450 nm, 바람직하게는 420 nm의 파장)을 사용한 조사하에 FG가 브로마이드 또는 아이오다이드를 나타내는 아릴- 또는 헤테로아릴할라이드 29f와의 교차-친전자체 커플링을 거칠 수 있다. 이러한 유형의 반응은 문헌, 예를 들어 P. Zhang et al., J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8084-8087; C. K. Prier et al., Chem. Rev. 2013, 113, 5322-5363 (단계 a)에 설명되어 있다.
또한, X가 바람직하게는 아이오딘인 중간체 28은 2-프로판올(이소프로필 알코올), 1,4-디옥산, THF 또는 DME, 바람직하게는 2-프로판올과 같은 적절한 용매 중에서 실온 내지 용매의 끓는점의 온도에서 rac-트랜스-2-아미노사이클로헥산-1-올 및 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 적합한 염기의 존재에서 니켈(II) 아이오다이드와 같은 적합한 니켈 촉매를 사용하고, 선택적으로 마이크로파 가열을 적용하여 아릴보론산 31(FG = B(OH)2) 또는 보론산 에스테르 29b(FG = 예를 들어, 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤란(피나콜) 에스테르))와의 스즈키-미야우라 교차 커플링 반응을 거쳐 중간체 32를 생성할 수 있다. 이러한 유형의 반응은 문헌, 예를 들어 G. Dequirez et al., ChemistrySelect 2017, 2, 8841-8846 (단계 c)에 설명되어 있다.
X가 바람직하게는 브로마이드 또는 아이오다이드인 중간체 32는 이전에 설명된 부흐발트-하르트비히 커플링 반응과 같은 교차 커플링 방법 중 하나를 적용하여 R2-FG 33과 같은 일차 또는 이차 아민과 반응하여 중간체 30을 제공할 수 있다 (단계 d).
X가 바람직하게는 NH인 중간체 32는 당업자에게 공지된 반응 조건하에 R2-FG 33과 같은 알킬할라이드와 반응하여 중간체 30을 제공할 수 있다 (단계 d).
X가 바람직하게는 NH인 중간체 32는 당업자에게 공지된 반응 조건하에 R2-FG 33과 같은 설포닐 클로라이드와 반응하여 중간체 30을 제공할 수 있다 (단계 d).
중간체 32의 브로모 또는 아이오도 치환기는 문헌에 기재된 방법에 따라 또는 단계 a에 요약된 바와 같이 보론산 또는 보론산 에스테르(예를 들어 피나콜 에스테르)로 전환되어, 중간체 34를 생성할 수 있다 (단계 e).
중간체 34는 예를 들어 단계 a에 기재된 조건을 적용하여 FG가 예를 들어 브로민 또는 아이오딘인 화합물 R2-FG 33과의 스즈키 커플링 반응을 사용하여 중간체 30으로 전환될 수 있다 (단계 f).
당업계에 공지되고 설명된("Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, New York 참조) 방법을 적용하여, 예를 들어 바람직하게는 실온에서 DCM, 1,4-디옥산 또는 THF와 같은 용매 중의 TFA 또는 염산 또는 바람직하게는 상승된 온도에서 에틸 아세테이트와 같은 용매 중의 4-메틸벤젠설폰산 수화물을 사용하여 중간체 30으로부터 tert-부틸옥시카르보닐(BOC)-보호기를 제거하는 것은 중간체 2a를 제공한다 (단계 b).
일부 구체예에서, 중간체 2는 유형 2b의 중간체이다. R1, R2, R3, A 및 B가 본원에 기재된 바와 같은 중간체 2b는 당업계에 공지된 방법에 의해 반응식 11에 요약된 일반적인 합성 절차에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00225
반응식 11
상업적으로 입수 가능하거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조된 PG가 적합한 보호기인 케톤 35는 예를 들어 THF, 메틸-THF 또는 DMSO와 같은 적합한 용매 중에서 예를 들어 유형 36a의 알킬리덴 트리페닐포스포란과의 비티히(Wittig) 반응을 거쳐 중간체 37을 제공할 수 있다 (단계 a). 포스포란 36a는 상응하는 포스포늄 염을 THF, 1,4-디옥산 또는 메틸-THF와 같은 적합한 용매에서 n-BuLi, NaH, LiHMDS 또는 KOt-Bu와 같은 적합한 염기로 처리하여 형성될 수 있고 분리되거나 제자리에서 사용될 수 있다. 포스포늄 염은 결국 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 아릴/헤테로아릴/헤테로사이클릭-치환된 알킬할라이드(할라이드는 염소, 브로민 및 아이오다이드임) 및 트리페닐포스핀으로부터 쉽게 입수 가능하다. 가열은 반응을 가속하거나 반응 완료를 유도하기 위해 적용될 수 있다 (예를 들어, "Preparation, Properties and Reactions of Phosphonium Salts" by H. J. Cristau, F. Plenat in The Chemistry of Organophosphorus Compounds: Phosphonium Salts, Ylides And Phosphoranes (Patai's Chemistry of Functional Groups), Vol. 3, Frank R. Hartley (Ed.), Series Editor: Prof. Saul Patai, John Wiley & Sons, New York).
대안적으로, 중간체 37은 케톤 35 및 포스포네이트 36b를 사용하는 호너-워스워드-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons, HWE) 반응을 사용하여 수득될 수 있고, 여기서 Ra는 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다. 포스포네이트 36b는 적합한 염기 및 용매, 예컨대 THF 중의 NaH, n-BuLi 또는 KOt-Bu를 사용하여 제자리에서 α-금속화된다 (단계 a). 포스포네이트 36b는 예를 들어, 상업적으로 입수 가능한 트리알킬 포스파이트를 사용한 아릴/헤테로아릴/헤테로사이클릭 할라이드(할라이드는 염소, 브로민 및 아이오다이드임)의 알킬화에 의한 아르부조프(Arbuzov) 반응을 사용하여 쉽게 제조된다 (예를 들어, Brill, T. B., Landon, S. J., Chem. Rev. 1984, 84, 577).
두 유형의 올레핀화 반응은 문헌(예를 들어 Bisceglia, J. A., Orelli, L. R., Curr. Org. Chem. 2015, 19, 744; Maryanoff, B. E., Reitz, A. B., Chem. Rev. 1989, 89, 863; Wadsworth Jr., W. S., Org. React. 1977, 25, 73; Nicolaou, K. C., Haertner, M. W., Gunzner, J. L., Nadin, A., Liebigs Ann./Recueil 1997, 1283; Stec, W. J., Acc. Chem. Res. 1983, 16, 411)에 광범위하게 설명되어 있다.
예를 들어 EtOAc, MeOH 또는 AcOH와 같은 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중의 목탄 담지 팔라듐(Pd / C)과 같은 적합한 촉매의 존재에서 수소를 사용하는 중간체 37의 이중 결합의 환원은 화합물 38을 생성한다 (단계 b).
당업계에 공지된 방법을 적용하여 중간체 38의 보호기를 (예를 들어, 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 DCM중의 TFA, 1,4-디옥산 중의 4 M HCl 또는 바람직하게는 상승된 온도에서 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서 4-메틸벤젠설폰산 수화물을 사용하여 Boc 기, MeOH, EtOH, EtOAc 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 목탄 담지 Pd 또는 Pd(OH)2와 같은 적합한 촉매의 존재에서 수소를 사용하여 Cbz 기를 예를 들어 "Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, New York에 설명된 바와 같이) 제거하는 것은 중간체 2b를 제공한다 (단계 c).
대안적으로, R1, R2, R3, R8, A 및 B가 본원에 기재된 바와 같은 중간체 2b는 다양한 조건에 의해 제조될 수 있으며, 이는 반응식 12에 요약된 일반적인 합성 절차에 의해 예시될 수 있다.
Figure pct00226
반응식 12
MX가 예를 들어 Li 또는 MgCl, MgBr 또는 MgI인 유형 39의 유기금속 화합물을 PG가 적합한 보호기, 예를 들어 Boc 기인 중간체 40에 첨가하는 것은 중간체 41을 제공한다 (단계 a). 이러한 유형의 반응은 당업계에 공지되어 있고 문헌(D. A. Walsh et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 105-118; S. He et al., J. Med. Chem. 2014, 57, 1543-1556; T. Senter et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 2720-2725)에 설명되어 있다. 상업적으로 입수 불가능한, MX = MgHal이고 Hal이 Cl, Br 또는 I(그리냐르 시약)인 화합물 13의 경우에 이들은 예를 들어, THF와 같은 적합한 용매 중에서, 선택적으로 촉매량의 아이오딘의 존재에서 0 ℃ 내지 용매의 끓는점 범위의 온도에서 상응하는 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 29g와 마그네슘의 반응에 의해 제조될 수 있다 (단계 d). 대안적으로, 리튬 할로겐 교환 반응은 -20 ℃ 내지 -78 ℃의 온도 범위, 바람직하게는 -78 ℃에서 THF, 디에틸에테르, n-펜탄, n-헥산 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 THF와 같은 용매 중의 LiHMDS 또는 n-BuLi, 바람직하게는 n-BuLi의 용액을 사용하여 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 29g와 수행되어 상응하는 리튬화 아릴 또는 헤테로아릴 중간체(M = Li)를 생성할 수 있다. 제자리 제조된 리튬화 아릴 또는 헤테로아릴 중간체의 PG가 Boc 기와 같은 적합한 보호기인 유형 40의 케톤으로의, THF와 같은 용매에서 바람직하게는 -78 ℃의 온도에서의 친핵성 첨가는 상응하는 삼차 알코올 41을 제공한다 (단계 a).
선택적으로 산 불안정 보호기(예를 들어, Boc 보호기)의 동시 제거와 함께 MeOH, 또는 바람직하게는 DCM 중의 TFA와 같은 용매 중에서 1,4-디옥산 중의 4 M HCl과 같은 산성 조건을 사용하는 중간체 41의 이차(R8 = H) 또는 삼차(R8 ≠ H) 알코올의 후속 제거는 상응하는 올레핀계 중간체 42를 생성한다 (단계 b).
예를 들어, 대기압의 수소하에 THF, MeOH, EtOH, EtOAc 또는 이들의 혼합과 같은 용매 중의 Pd(OH)2 또는 Pd / C와 같은 촉매, 바람직하게는 THF 중의 Pd / C를 사용하는 올레핀 42의 불균일 촉매 수소화는, 유형 2b의 중간체를 제공한다 (단계 c).
중간체 40은 are 상업적으로 입수 가능하고 및/또는 문헌, 예를 들어 K. S. Ashton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 5191-5196; WO2012/155199; WO2016/180536; K. M. Hutchings et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 5087-5090; WO2007/117557; X. Zhang, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 11353-11356; F. Liu et al., J. Med. Chem. 2017, 60, 5507-5520에 설명된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
일부 구체예에서, 중간체 2는 유형 2c의 중간체이다. R1, R2, R3, A 및 B가 본원에 기재된 바와 같은 중간체 2c는 당업계에 공지된 방법에 의해 반응식 13에 요약된 일반적인 합성 절차에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00227
반응식 13
유형 43의 알코올은 THF와 같은 적합한 용매 중의 트리페닐포스핀과 같은 적절한 포스핀 및 DEAD 또는 DIAD와 같은 디알킬 아조디카르복실레이트를 사용하여 PG가 Cbz, Boc 또는 Bn과 같은 적합한 보호기인 중간체 44와의 미츠노부 반응을 거쳐 중간체 45를 제공할 수 있다 (단계 a). 이러한 유형의 미츠노부 반응은 문헌(예를 들어, Fletcher, S., Org. Chem. Front. 2015, 2, 739; Kumara Swamy, K. C., et al., Chem. Rev. 2009, 109, 2551)에 광범위하게 설명되어 있다.
문헌 방법을 적용하고 예를 들어 반응식 11, 단계 c에 기재된 바와 같이 (예를 들어, "Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, New York) 중간체 45로부터 보호기를 제거하는 것은 중간체 2c를 제공한다 (단계 b).
대안적으로, 중간체 45는 0 ℃ 내지 용매의 비등 온도의 온도에서 적절한 용매 중의 적절한 염기(예를 들어, DMF 중의 소듐 하이드라이드)를 사용하여 LG가 염소, 브로민, 아이오딘, -OSO2알킬(예를 들어, 메실레이트(메탄설포네이트)), -OSO2플루오로알킬(예를 들어, 트리플레이트(트리플루오로메탄설포네이트)) 또는 -OSO2아릴(예를 들어, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트))과 같은 적합한 이탈기인 화합물 46로 알킬화될 수 있는 알코올 43으로부터 제조될 수 있다 (단계 c).
또한, 중간체 45는 단계 d에 기재된 조건하에 화합물 47을 사용한 유형 44의 알코올의 알킬화를 통해 합성될 수 있다.
일부 구체예에서, 중간체 2는 유형 2d의 중간체이다. R1, R2, R3, A 및 B가 본원에 기재된 바와 같은 중간체 2d는 당업계에 공지된 방법에 의해 반응식 14에 요약된 일반적인 합성 절차에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00228
반응식 14
중간체 49는 0 ℃ 내지 용매의 비등 온도의 온도에서 적절한 용매 중에서 (예를 들어, DMF 또는 THF 중에서) 소듐 하이드라이드, 휘니히 염기 또는 KOt-Bu와 같은 적합한 염기를 사용하여, LG가 염소, 브로민, 아이오딘, -OSO2알킬(예를 들어, 메실레이트(메탄설포네이트)), -OSO2플루오로알킬(예를 들어, 트리플레이트(트리플루오로메탄설포네이트)) 또는 -OSO2아릴(예를 들어, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트))와 같은 적합한 이탈기인 화합물 48을 사용한 알킬화에 의해 상업적으로 입수 가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조되고 PG가 Cbz, Boc 또는 Bn와 같은 적합한 보호기인 알코올 44로부터 제조될 수 있다 (단계 a).
당업계에 공지된 방법을 적용하여 중간체 49의 보호기를 (예를 들어, 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 DCM중의 TFA, 1,4-디옥산 중의 4 M HCl 또는 바람직하게는 상승된 온도에서 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서 4-메틸벤젠설폰산 수화물을 사용하여 Boc 기, MeOH, EtOH, EtOAc 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 목탄 담지 Pd 또는 Pd(OH)2와 같은 적합한 촉매의 존재에서 수소를 사용하여 Cbz 기를 예를 들어 "Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, New York에 설명된 바와 같이) 제거하는 것은 중간체 2d를 제공한다 (단계 b).
일부 구체예에서, 중간체 2는 유형 2e의 중간체이다. R1, R2, R3, A 및 B가 본원에 기재된 바와 같은 중간체 2e는 당업계에 공지된 방법에 의해 반응식 15에 요약된 일반적인 합성 절차에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00229
반응식 15
중간체 51은 0 ℃ 내지 용매의 비등 온도의 온도에서 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 Cs2CO3, 휘니히 염기 또는 NaH와 같은 적합한 염기를 사용하여, LG가 플루오린, -OSO2알킬(예를 들어, 메실레이트(메탄설포네이트)), -OSO2플루오로알킬(예를 들어, 트리플레이트(트리플루오로메탄설포네이트)) 또는 -OSO2아릴(예를 들어, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트))와 같은 적합한 이탈기인 일반 구조 50의 아릴 또는 헤테로아릴을 사용한 친핵성 방향족 치환에 의해 알코올 44로부터 제조될 수 있다 (단계 a).
당업계에 공지된 방법을 적용하여 중간체 51의 보호기를 (예를 들어, 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 DCM중의 TFA, 1,4-디옥산 중의 4 M HCl 또는 바람직하게는 상승된 온도에서 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서 4-메틸벤젠설폰산 수화물을 사용하여 Boc 기, MeOH, EtOH, EtOAc 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 목탄 담지 Pd 또는 Pd(OH)2와 같은 적합한 촉매의 존재에서 수소를 사용하여 Cbz 기를 예를 들어 "Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, New York에 설명된 바와 같이) 제거하는 것은 중간체 2e를 제공한다 (단계 b).
일부 구체예에서, 중간체 2는 유형 2f의 중간체이다. R1, R2, R3, A 및 B가 본원에 기재된 바와 같은 중간체 2f는 당업계에 공지된 방법에 의해 반응식 16에 요약된 일반적인 합성 절차에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00230
반응식 16
상업적으로 입수 가능하거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조된, PG가 적합한 보호기를 나타내고 X가 브로마이드 또는 아이오다이드인 화합물 28은 코퍼(I) 공급원(예를 들어, 코퍼(I) 아이오다이드)의 존재에서 적절한 용매(예를 들어, THF, 1,4-디옥산, DME 또는 이들의 혼합물) 및 적합한 염기(예를 들어, TEA, DIPEA) 중에서 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점의 온도에서 적합한 촉매(예를 들어, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리페닐포스핀이 있는 팔라듐(II)아세테이트)를 사용하여 상업적으로 입수 가능하거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조된 아세틸렌 화합물 52와의 소노가시라 커플링 반응과 같은 교차 커플링 반응을 거쳐 중간체 53을 제공할 수 있다 (단계 a). 이러한 유형의 반응은 문헌에 광범위하게 설명되어 있으며 당업자에게 잘 알려져 있다.
당업계에 공지된 방법(예를 들어, "Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, New York)을 적용하여 중간체 53으로부터 보호기를 제거하는 것은 중간체 2f를 제공한다 (단계 b).
일부 구체예에서, 중간체 2는 각각 유형 2g의 중간체이다. R1, R2 ,R3, R4, R5, A 및 B가 본원에 기재된 바와 같은 유형 2g의 중간체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 반응식 17에 요약된 일반적인 합성 절차에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00231
반응식 17
MeOH, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸아세테이트와 같은 적합한 용매 중에서 적합한 환원제(예를 들어, 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드, 소듐 시아노 보로하이드라이드)를 사용하여 일반 구조 55의 알데하이드(R3 = H) 또는 케톤(R3 = 알킬, 페닐)로 54와 같은 일차(R5 = H) 또는 이차(R5 = 알킬, 페닐) 아민을 환원적 아미노화하는 것은 중간체 56을 제공한다 (단계 a). 당업계에 공지된 방법("Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, New York)을 적용하여 중간체 56으로부터 보호기를 제거하는 것은 중간체 2g를 제공한다 (단계 b).
한 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 과정 중 어느 하나에 따라 제조되는 경우, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
MAGL 억제 활성
본 발명의 화합물은 MAGL 억제제이다. 따라서, 한 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 MAGL을 억제하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 MAGL를 억제하기 위한 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 MAGL을 억제하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 MAGL를 억제하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
화합물은 아라키돈산을 생성하는 천연 기질 2-아라키도노일글리세롤의 가수분해에 따라 효소 활성을 결정함으로써 MAGL 억제 활성에 대해 프로파일링되었고, 질량 분석법이 이어질 수 있다. 이 분석은 이하 "2-AG 분석"으로 약칭된다.
2-AG 분석은 20 μL의 총 부피로 384 웰 분석 플레이트(PP, Greiner Cat# 784201)에서 수행되었다. 화합물 희석액을 폴리프로필렌 플레이트에서 100 % DMSO(VWR Chemicals 23500.297)에서 3-배 희석 단계로 제조하여 분석에서 12.5 μM 내지 0.8 pM의 최종 농도 범위를 제공했다. 0.25 μL 화합물 희석액(100 % DMSO)을 분석 버퍼(50 mM TRIS(GIBCO, 15567-027), 1 mM EDTA(Fluka, 03690-100 mL), 0.01 % (v/v) Tween 중의 9 μL MAGL에 첨가했다. 진탕 후, 플레이트를 실온에서 15분 동안 인큐베이션했다. 반응을 시작하기 위해, 분석 버퍼 중의 10 μL 2-아라키도노일글리세롤을 첨가했다. 분석의 최종 농도는 50 pM MAGL 및 8 μM 2-아라키도노일글리세롤이었다. 실온에서 진탕하고 30 분 인큐베이션한 후, 반응을 4 μM의 d8-아라키돈산을 포함하는 40 μL의 ACN의 첨가에 의해 퀀칭했다. 아라키돈산의 양은 삼중 사중극자 질량 분석기(Agilent 6460)에 연결된 온라인 SPE 시스템(Agilent Rapidfire)에 의해 추적되었다. C18 SPE 카트리지(G9205A)를 ACN / 물 액체 설정에서 사용했다. 질량 분석기는 아라키돈산 에 대해 303.1 → 259.1 및 d8-아라키돈산에 대해 311.1 → 267.0의 질량 전이 이후 음성 전자분무 모드에서 작동되었다. 화합물의 활성을 강도의 비율 [아라키돈산 / d8-아라키돈산]을 기준으로 계산했다.
표 1
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
한 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 제공하고, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 본원에 기재된 MAGL 분석에서 측정된, 25 μM 미만, 바람직하게는 10 μM 미만, 더욱 바람직하게는 5 μM 미만의 MAGL 억제에 대한 IC50을 갖는다.
한 구체예에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 본원에 기재된 MAGL 분석에서 측정된 0.000001 μM 내지 25 μM의 IC50 (MAGL 억제) 값을 갖고, 특정 화합물은 0.000005 μM 내지 10 μM의 IC50 값을 갖고, 추가의 특정 화합물은 0.00005 μM 내지 5 μM의 IC50 값을 갖는다.
본 발명의 화합물 사용
한 양태에서, 본 발명은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물의 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신 장애 및/또는 염증성 장 질환의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 신경염증 및/또는 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 암의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 염증성 장 질환의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 통증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병증성 통증, 화학요법 유발 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 강직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병 및/또는 파킨슨병의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 포유동물의 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신 장애 및/또는 염증성 장 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 신경염증 및/또는 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 암의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 염증성 장 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 통증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병증성 통증, 화학요법 유발 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 강직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병 및/또는 파킨슨병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 포유동물의 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신 장애 및/또는 염증성 장 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 신경염증 및/또는 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 염증성 장 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 통증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병증성 통증, 화학요법 유발 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 강직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병 및/또는 파킨슨병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 포유동물의 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신 장애 및/또는 염증성 장 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 신경염증 및/또는 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 암의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 염증성 장 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 통증의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병증성 통증, 화학요법 유발 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 강직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 상기 방법은 포유동물에게 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병 및/또는 파킨슨병의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
약제학적 조성물 및 투여
한 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 실시예 219 및 220에 개시된 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르는(예를 들어 약제학적 제제 형태의) 약제로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 내부적으로, 예컨대 경구로(예를 들어 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로, 비강으로(예를 들어 비강 스프레이 형태로) 또는 직장으로(예를 들어 좌약 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예를 들어 주사 용액 형태로) 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르는 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제로 처리될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예를 들어, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 이러한 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는 예를 들어 식물성 기름, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약에 적합한 보조제는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약제학적 제제는 보존제, 가용화제, 점도 증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 교미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 가치 있는 물질을 포함할 수 있다.
투여량은 넓은 한계에서 다양할 수 있으며, 물론 각 특정 경우에 개별 요건에 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 예를 들어 동일한 양으로 구성될 수 있는 바람직하게는 1-3 개별 용량으로 나눈 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 kg당 약 0.5 mg 내지 4 mg(예를 들어 1인당 약 300 mg)의 1일 투여량이 적절해야 한다. 그러나 본원에 주어진 상한이 표시되는 경우 초과될 수 있음이 명백할 것이다.
실시예
본 발명은 다음 실시예를 참조하여 더욱 완전히 이해될 것이다. 그러나 청구범위가 실시예의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
제조예가 거울상이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 예를 들어, 카이랄 크로마토그래피(예를 들어, 카이랄 SFC) 또는 결정화와 같은 당업자에게 공지된 방법에 의해 분리될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한 모든 반응 실시예 및 중간체는 아르곤 분위기하에 제조되었다.
최종 염에 존재하는 반대이온의 수는 구조 내의 기본 원자의 수에 따라 다르다. 단순화를 위해, 염 이럼의 생성은 항상 단일 음이온을 갖는 화합물의 형성을 가정한다.
실시예 1 및 실시예 2
(-)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온
및
(+)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온
Figure pct00238
5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온(78.0 mg, 0.20 mmol)의 거울상이성질체를 카이랄 SFC(Chiralpak AD-H 컬럼(250 mm x 20 mm, 5 μm), 용리액: 초임계 CO2 중의 35 % MeOH(0.1 % NH4OH))로 분리하여 (-)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온(23.4 mg, 29 %) 및 (+)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온(29.4 mg, 36 %)을 밝은 갈색 오일로 얻었다.
(-)-거울상이성질체: MS (ESI): m/z = 389.0 [M+H]+. 비선광도: -8.49 °
(+)-거울상이성질체: MS (ESI): m/z = 389.1 [M+H]+. 비선광도: +8.25 °
5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온
DMF(6 mL) 중의 3-(5-옥소피롤리딘-2-일)프로판산(250.0 mg, 1.59 mmol, 1.0 당량; BB 1), 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산(670.0 mg, 1.59 mmol, 1.0 당량; BB 2), T3P / 에틸 아세테이트(732.1 mg, 3.18 mmol, 2.0 당량, wt. 50 %) 및 DIPEA(1.23 g, 9.54 mmol, 6.0 당량)의 용액을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조하고, 농축하고 잔류물을 분취용 HPLC(Shim-pack C18 컬럼(150 mm x 25 mm, 10 μm); 물 및 MeCN 중의 0.225 % v/v FA)로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일(78 mg, 13 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 389.2 [M+H]+.
실시예 3 및 실시예 4
(-)-5-[3-[3-(4-tert-부틸페닐)아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온
및
(+)-5-[3-[3-(4-tert-부틸페닐)아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온
Figure pct00239
5-[3-[3-(4-tert-부틸페닐)아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온(41 mg, 0.13 mmol)의 거울상이성질체를 카이랄 HPLC(Chiralcel OD 컬럼(500 mm x 50 mm, 20 μm), 용리액: 60 % MeOH / 40 % EtOH (NH4OH))로 분리하여 (-)-5-[3-[3-(4-tert-부틸페닐)아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온(4.7 mg, 9 %; 제1 용리 이성질체)을 갈색 고체로 얻고 (+)-5-[3-[3-(4-tert-부틸페닐)아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온(8.5 mg, 14 %; 제2 용리 이성질체)을 갈색 고체로 얻었다. 두 실시예 모두에 대해 MS (ESI): m/z = 329.3 [M+H]+.
5-[3-[3-(4-tert-부틸페닐)아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온
에틸 아세테이트(4 mL) 중의 3-(5-옥소피롤리딘-2-일)프로판산(50 mg, 0.32 mmol, 1.0 당량; BB 1), 3-(4-(tert-부틸)페닐)아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산(119.3 mg, 0.33 mmol, 1.05 당량; BB 3), T3P / 에틸 아세테이트(304 mg, 0.48 mmol, 1.5 당량; wt. 50 %) 및 TEA(247 mg, 0.34 mL, 2.44 mmol, 7.7 당량)의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에 제거하고, FA(100 μL)를 첨가하고 잔류물을 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini 5 μm C18 110 A Axia 컬럼(75 mm x 30 mm, 5 μm); 물 및 MeCN 중의 0.1 % v/v FA)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(41 mg, 39 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 329.3 [M+H]+.
달리 나타내지 않는 경우 하기 실시예는 각각 적합한 빌딩 블록을 사용하여 실시예 3 및 실시예 4에 기재된 합성과 유사하게 합성되었다.
Figure pct00240
Figure pct00241
실시예 11 및 실시예 12
(-)-5-[3-옥소-3-[rac-(3aS,6aS)-2-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-5-일]프로필]피롤리딘-2-온
및
(+)-5-[3-옥소-3-[rac-(3aS,6aS)-2-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-5-일]프로필]피롤리딘-2-온
Figure pct00242
5-[3-옥소-3-[rac-(3aS,6aS)-2-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-5-일]프로필]피롤리딘-2-온(28 mg, 0.066 mmol)의 거울상이성질체를 카이랄 HPLC(Chiralcel OD 컬럼(500 mm x 50 mm, 20 μm), 용리액: 60 % MeOH / 40 % EtOH (0.1 % NH4OH))로 분리하여 (-)-5-[3-옥소-3-[rac-(3aS,6aS)-2-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-5-일]프로필]피롤리딘-2-온(4.9 mg, 5 %; 제1 용리 화합물)을 갈색 점성 오일로 얻고 (+)-5-[3-옥소-3-[rac-(3aS,6aS)-2-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-5-일]프로필]피롤리딘-2-온(3.7 mg, 4 %; 제2 용리 화합물)을 갈색 점성 오일로 얻었다. 두 실시예 모두에 대해 MS (ESI): m/z = 428.3 [M+H]+.
단계 1: tert-부틸 rac-(3aR,6aR)-2-[3-(5-옥소피롤리딘-2-일)프로파노일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-5-카르복실레이트
DMF(3.4 mL) 중의 3-(5-옥소피롤리딘-2-일)프로판산(150 mg, 0.95 mmol, 1.0 당량; BB 1), TBTU(322 mg, 1.0 mmol, 1.05 당량) 및 DIPEA(370 mg, 500 μL, 2.86 mmol, 3.0 당량)의 용액에 tert-부틸 rac-(3aR,6aR)-2,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-카르복실레이트 염산염(249 mg, 1.0 mmol, 1.05 당량; CAS RN 1812198-23-4)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반하고 밤새 0 ℃에서 방치했다. 고체를 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체(181 mg, 54%)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 296.1 [M+H]+.
단계 2: 5-[3-옥소-3-[rac-(3aS,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-일]프로필]피롤리딘-2-온 염산염
DCM(20 mL) 중의 tert-부틸 rac-(3aR,6aR)-2-[3-(5-옥소피롤리딘-2-일)프로파노일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-5-카르복실레이트(180 mg, 0.51 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl(1.28 mL, 5.12 mmol, 10 당량; 디옥산 중의 4 M 용액)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 2 시간 후, 용매를 증발시키고, 백색 침전을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고 진공하에 건조했다. 표제 화합물을 갈색 고체(101 mg, 69 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 252.2 [M+H]+.
단계 3: 5-[3-옥소-3-[rac-(3aS,6aS)-2-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-5-일]프로필]피롤리딘-2-온
DMF(0.75 mL) 중의 5-[3-옥소-3-[rac-(3aS,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-일]프로필]피롤리딘-2-온 염산염(60 mg, 0.21 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 포타슘 카르보네이트(115 mg, 0.83 mmol, 4.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 10 분 후, DMF(1.5 mL) 중의 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(59 mg, 0.036 mL, 0.23 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고 교반을 실온에서 2 시간 동안 계속했다. 반응 혼합물을 여과하고 미정제 반응 생성물을 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini 5 μm C18 110 A Axia 컬럼(75 mm x 30 mm, 5 μm); 물 및 MeCN 중의 0.1 % v/v FA)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 점성 오일(28 mg, 32 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 428.3 [M+H]+.
실시예 13 및 실시예 14
(-)- 또는 (+)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-피롤리딘-2-온
및
(+)- 또는 (-)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-피롤리딘-2-온
Figure pct00243
5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-피롤리딘-2-온(96 mg, 0.23 mmol)의 거울상이성질체를 카이랄 SFC(Chiralpak AD-H 컬럼(250 mm x 20 mm, 5 μm), 용리액: 초임계 CO2 중의 35 % MeOH(0.1 % NH4OH))로 분리하여 (-)- 또는 (+)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-피롤리딘-2-온(38.3 mg, 41 %; 제1 용리 거울상이성질체)을 무색 왁스질 고체로 얻고 (+)- 또는 (-)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-피롤리딘-2-온(41.2 mg, 45 %; 제2 용리 거울상이성질체)을 무색 왁스질 고체로 얻었다. 두 실시예 모두에 대해 MS (ESI): m/z = 403.2 [M+H]+.
5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-피롤리딘-2-온
DMF(2 mL) 중의 3-(2-메틸-5-옥소-피롤리딘-2-일)프로판산(60.0 mg, 0.35 mmol, 1.0 당량; CAS RN 60769-61-1), 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산(147.5 mg, 0.35 mmol, 1.0 당량; BB 2), TBTU(113 mg, 0.35 mmol, 1.0 당량) 및 TEA(254 mg, 0.35 μL, 2.51 mmol, 7.2 당량)의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 미정제 반응 생성물에 FA(150 μL)를 첨가하고 잔류물을 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini 5 μm C18 110 A Axia 컬럼(75 mm x 30 mm, 5 μm); 물 및 MeCN 중의 0.1 % v/v FA)로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일(96 mg, 66 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 403.3 [M+H]+.
실시예 15 및 실시예 16
(-)- 또는 (+)-5-메틸-5-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온
및
(+)- 또는 (-)-5-메틸-5-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온
Figure pct00244
5-메틸-5-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온(80 mg, 0.19 mmol)의 거울상이성질체를 카이랄 SFC(Chiralpak AD-H 컬럼(250 mm x 20 mm, 5 μm), 용리액: 초임계 CO2 중의 35 % MeOH(0.1 % NH4OH))로 분리하여 (-)- 또는 (+)-5-메틸-5-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온(34.5 mg, 47 %; 제1 용리 거울상이성질체)을 무색 왁스질 고체로 얻고 (+)- 또는 (-)-5-메틸-5-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온(34.3 mg, 47 %; 제2 용리 거울상이성질체)을 무색 왁스질 고체로 얻었다. 두 실시예 모두에 대해 MS (ESI): m/z = 395.2 [M+H]+.
5-메틸-5-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온
DMF(2 mL) 중의 3-(2-메틸-5-옥소-피롤리딘-2-일)프로판산(60.0 mg, 0.35 mmol, 1.0 당량; CAS RN 60769-61-1), 3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산(144.7 mg, 0.35 mmol, 1.0 당량; BB 4), TBTU(113 mg, 0.35 mmol, 1.0 당량) 및 TEA(254 mg, 0.35 μL, 2.51 mmol, 7.2 당량)의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 미정제 반응 생성물에 FA(150 μL)를 첨가하고 잔류물을 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini 5 μm C18 110 A Axia 컬럼(75 mm x 30 mm, 5 μm); 물 및 MeCN 중의 0.1 % v/v FA)로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일(80 mg, 53 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 395.3 [M+H]+.
실시예 17 및 실시예 18
(-)- 또는 (+)-5-[3-[3-[6-(3-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-피롤리딘-2-온
및
(+)- 또는 (-)-5-[3-[3-[6-(3-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-피롤리딘-2-온
Figure pct00245
5-[3-[3-[6-(3-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-피롤리딘-2-온(79 mg, 0.18 mmol)의 거울상이성질체를 카이랄 SFC(Chiralpak AD-H 컬럼(250 mm x 20 mm, 5 μm), 용리액: 초임계 CO2 중의 35 % MeOH(0.1 % NH4OH))로 분리하여 (-)- 또는 (+)-5-[3-[3-[6-(3-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-피롤리딘-2-온(34.8 mg, 46 %; 제1 용리 거울상이성질체)을 회백색 왁스질 고체로 얻고 (+)- 또는 (-)-5-[3-[3-[6-(3-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-피롤리딘-2-온(37.6 mg, 50 %; 제2 용리 거울상이성질체)을 회백색 왁스질 고체로 얻었다. 두 실시예 모두에 대해 MS (ESI): m/z = 414.2 [M+H]+.
5-[3-[3-[6-(3-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-피롤리딘-2-온
DMF(2 mL) 중의 3-(2-메틸-5-옥소-피롤리딘-2-일)프로판산(60.0 mg, 0.35 mmol, 1.0 당량; CAS RN 60769-61-1), 5-(아제티딘-3-일)-2-(3-클로로페녹시)피리딘; 4-메틸벤젠설폰산(151.5 mg, 0.35 mmol, 1.0 당량; BB 7), TBTU(113 mg, 0.35 mmol, 1.0 당량) 및 TEA(254 mg, 0.35 μL, 2.51 mmol, 7.2 당량)의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 미정제 반응 생성물에 FA(150 μL)를 첨가하고 잔류물을 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini 5 μm C18 110 A Axia 컬럼(75 mm x 30 mm, 5 μm); 물 및 MeCN 중의 0.1 % v/v FA)로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일(79 mg, 52 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 414.3 [M+H]+.
실시예 19
(4S)-4-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온
Figure pct00246
DMF(0.5 mL) 중의 3-[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로판산(30 mg, 0.19 mmol, 1.0 당량; BB 8) 및 HATU(71.7 mg, 0.19 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 DIPEA(122 mg, 165 μL, 0.94 mmol, 5.0 당량)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 20 분 동안 교반한 후 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산(79.4 mg, 0.19 mmol, 1.0 당량; BB 2)을 한번에 첨가했다. 교반을 실온에서 밤새 계속했다. 표제 화합물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트 / EtOH(3 : 1)(80 : 10 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(17 mg, 23 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 391.2 [M+H]+.
달리 나타내지 않는 경우 하기 실시예는 각각 적합한 빌딩 블록을 사용하여 실시예 19에 기재된 합성과 유사하게 합성되었다.
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
실시예 47
1-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-(1H-피라졸-5-일)프로판-1-온
Figure pct00254
DMF(1.6 mL) 중의 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘 트리플루오로아세트산(155.5 mg, 0.43 mmol, 1.0 당량; BB 22), 3-(1H-피라졸-5-일)프로판산(60.0 mg, 0.43 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1368382-98-2), T3P / 에틸 아세테이트(197.1 mg, 0.86 mmol, 2.0 당량; wt. 50 %) 및 DIPEA(0.33 g, 0.45 mL, 2.57 mmol, 6.0 당량)의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출했다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC(Shim-pack C18 컬럼(150 mm x 25 mm, 10 μm); 물 및 MeCN 중의 0.225 % v/v FA)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일(49.7 mg, 31 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 372.4 [M+H]+.
실시예 48
6-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-1H-피리딘-2-온
Figure pct00255
DMF(2 mL) 중의 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘 트리플루오로아세트산(195.57 mg, 0.54 mmol, 1.0 당량; BB 22), 3-(6-옥소-1H-피리딘-2-일)프로판산(90.0 mg, 0.54 mmol, 1.0 당량; BB 23), T3P / 에틸 아세테이트(247.8 mg, 1.08 mmol, 2.0 당량; wt. 50 %) 및 DIPEA(0.44 g, 0.60 mL, 3.24 mmol, 6.0 당량)의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출했다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC(Shim-pack C18 컬럼(150 mm x 25 mm, 10 μm); 물 및 MeCN 중의 0.225 % v/v FA) 및 분취용 TLC(DCM : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일(8.6 mg, 4 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 399.4 [M+H]+.
실시예 49
6-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피페리딘-2-온
Figure pct00256
DMF(2 mL) 중의 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘 트리플루오로아세트산(275.83 mg, 0.76 mmol, 1.0 당량; BB 22), 3-(6-옥소-2-피페리딜)프로판산(130.0 mg, 0.43 mmol, 1.8 당량; BB 24), T3P / 에틸 아세테이트(349.5 mg, 1.52 mmol, 2.0 당량; wt. 50 %) 및 DIPEA(0.59 g, 0.80 mL, 4.56 mmol, 6.0 당량)의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출했다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC(Shim-pack C18 컬럼(150 mm x 25 mm, 10 μm); 물 및 MeCN 중의 0.225 % v/v FA) 및 분취용 TLC(DCM : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 오일(6.8 mg, 2 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 403.5 [M+H]+.
실시예 50 및 실시예 51
(-)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]모르폴린-3-온
및
(+)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]모르폴린-3-온
5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]모르폴린-3-온(24 mg, 0.059 mmol)의 거울상이성질체를 분취용 카이랄 SFC(Chiralpak AD-H 컬럼(250 mm x 20 mm, 10 μm), 용리액: 초임계 CO2 중의 50 % MeOH(0.1 % NH4OH))로 분리하여 (-)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]모르폴린-3-온(8 mg, 33 %)을 밝은 황색 검으로 얻고 (+)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]모르폴린-3-온(8 mg, 32 %)을 밝은 갈색 검으로 얻었다.
(-)-거울상이성질체: MS (ESI): m/z = 405.2 [M+H]+. 비선광도: -8.54 °
(+)-거울상이성질체: MS (ESI): m/z = 405.3 [M+H]+. 비선광도: +8.58 °
5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]모르폴린-3-온
Figure pct00257
DMF(1.7 mL) 중의 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘 트리플루오로아세트산(104.9 mg, 0.29 mmol, 1.0 당량; BB 22), 3-(5-옥소모르폴린-3-일)프로판산(50.0 mg, 0.29 mmol, 1.0 당량; BB 25), T3P / 에틸 아세테이트(199.4 mg, 0.43 mmol, 1.5 당량; wt. 50 %) 및 NEt3(0.24 mL, 1.73 mmol, 6.0 당량)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출했다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC(Shim-pack C18 컬럼(150 mm x 25 mm, 10 μm); 물 및 MeCN 중의 0.225 % v/v FA)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일(24 mg, 21 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 405.2 [M+H]+.
실시예 52
[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00258
ACN(0.43 mL) 중의 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산(109.3 mg, 0.26 mmol, 1.0 당량; BB 2)의 현탁액에 NEt3(0.15 mL, 1.82 mmol, 7.0 당량) 및 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메탄온(42.6 mg, 0.26 mmol, 1.0 당량; CAS RN 41864-22-6)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 두 번째 반응 플라스크에서, (5S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(31.4 mg, 0.27 mmol, 1.05 당량; CAS RN 17342-08-4)을 THF(0.43 mL)에 용해시키고 소듐 하이드라이드(22.3 mg, 0.56 mmol, 2.15 당량; 미네랄 오일 중의 55 %)를 첨가했다. 첫 번째 제조된 혼합물을 소듐 알콕사이드 혼합물에 첨가한 다음, 밤새 50 ℃에서 교반했다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액(0.5 mL)으로 퀀칭하고, 물 / 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고 조합된 유기상을 MgSO4로 건조했다. 미정제 생성물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트 / EtOH(3 : 1)(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(23 mg, 95 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 391.2 [M+H]+.
달리 나타내지 않는 경우 하기 실시예는 각각 적합한 빌딩 블록을 사용하여 실시예 52에 기재된 합성과 유사하게 합성되었다.
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
실시예 64
3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-N-[2-(1H-트리아졸-5-일)에틸]아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00262
ACN(0.67 mL) 중의 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산(84.3 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량; BB 2)의 현탁액에 DIPEA(52 mg, 70 μL, 0.40 mmol, 2.0 당량) 및 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메탄온(36.2 mg, 0.22 mmol, 1.1 당량; CAS RN 41864-22-6)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 2-(1H-트리아졸-5-일)에탄아민(22.5 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량; CAS RN 52845-67-7) 및 추가 DIPEA(52 mg, 70 μL, 0.40 mmol, 2.0 당량) 및 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메탄온(22.5 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃로 밤새 가열했다. 미정제 생성물을 감압하에 농축하고 잔류물을 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini 5 μm C18 110 A Axia 컬럼(75 mm x 30 mm, 5 μm); 물 및 MeCN 중의 0.1 % v/v FA)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(15.7 mg, 19 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 388.1 [M+H]+.
달리 나타내지 않는 경우 하기 실시예는 각각 적합한 빌딩 블록을 사용하여 실시예 64에 기재된 합성과 유사하게 합성되었다.
Figure pct00263
실시예 68
2-메틸-4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]부탄-1-온
Figure pct00264
DMF(2 mL) 중의 2-메틸-4-(1H-트리아졸-5-일)부탄산 염산염(56.7 mg, 0.28 mmol, 1.0 당량; BB 28), 3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산(115.8 mg, 0.28 mmol, 1.0 당량; BB 4) 및 HATU(136.2 mg, 0.36 mmol, 1.3 당량)의 교반되는 용액에 트리에틸아민(0.19 mL, 1.38 mmol, 5.0 당량)을 한번에 첨가했다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물(70 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 물(30 mL) 및 포화 NaCl 수용액(30 mL)로 연속적으로 세척했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(SunFire 컬럼(100 mm x 19 mm, 5 μm); 물 및 MeCN)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 점성 오일(27.9 mg, 25 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 393.2 [M+H]+.
실시예 69
3-하이드록시-4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]부탄-1-온
Figure pct00265
표제 화합물을 실시예 68과 유사하게 3-하이드록시-4-(1H-트리아졸-5-일)부탄산 염산염(90 mg, 0.43 mmol, 1.0 당량; BB 29) and 3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산(177.8 mg, 0.43 mmol, 1.0 당량; BB 4)으로부터 출발하여 무색 오일(8.8 mg, 5 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 395.4 [M+H]+.
실시예 70
2-플루오로-4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]부탄-1-온
Figure pct00266
표제 화합물을 실시예 68과 유사하게 2-플루오로-4-(1H-트리아졸-5-일)부탄산 염산염(90 mg, 0.43 mmol, 1.0 당량; BB 30) 및 3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산(177.8 mg, 0.43 mmol, 1.0 당량; BB 4)으로부터 출발하여 무색 오일(19.7 mg, 12 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 397.2 [M+H]+.
실시예 71
(4R)-4-[3-[3-[4-(N-메틸아닐리노)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온
Figure pct00267
N,N-디메틸아세트아미드(0.93 mL) 중의 3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로판산(23.4 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량; BB 9) and 4-(아제티딘-3-일)-N-메틸-N-페닐-아닐린(35 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량; BB 31)의 용액에 HATU(61.4 mg, 0.16 mmol, 1.1 당량) 및 DIPEA(48 mg, 64 μL, 0.37 mmol, 2.5 당량)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물(5 mL)로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조했다. 미정제 생성물을 DCM : MeOH(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 오일(21 mg, 35 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 380.2 [M+H]+.
실시예 72
(4R)-4-[3-[3-(5-tert-부틸-2-피리딜)아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온
Figure pct00268
DMF(0.3 mL) 중의 3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로판산(12.4 mg, 0.078 mmol, 1.0 당량; BB 9) 및 HATU(29.7 mg, 0.078 mmol, 1.0 당량)혼합물에 DIPEA(40 mg, 55 μL, 0.31 mmol, 4.0 당량)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 15 분 동안 교반한 후 2-(아제티딘-3-일)-5-tert-부틸-피리딘; 4-메틸벤젠설폰산(44 mg, 0.078 mmol, 1.0 당량; BB 32)을 한번에 첨가했다. 교반을 실온에서 밤새 계속했다. 미정제 반응 생성물을 분취용 HPLC(YMC-Triart C18 컬럼; 물 및 MeCN 중의0.1 % v/v TEA)로 정제하여 원하는 생성물을 무색 검(16 mg, 62 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 332.3 [M+H]+.
달리 나타내지 않는 경우 하기 실시예는 각각 적합한 빌딩 블록을 사용하여 실시예 72에 기재된 합성과 유사하게 합성되었다.
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
실시예 85
5-클로로-2-[[5-[1-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]아제티딘-3-일]-2-피리딜]옥시]벤즈아미드
Figure pct00272
단계 1: 메틸 5-클로로-2-[[5-[1-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]아제티딘-3-일]-2-피리딜]옥시]벤조에이트
DMF(7.3 mL) 중의 3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로판산(42.3 mg, 0.27 mmol, 1.0 당량; BB 9) 및 HATU(101.0 mg, 0.27 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 DIPEA(172 mg, 230 μL, 1.33 mmol, 5.0 당량)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 15 분 동안 교반한 후 메틸 2-[[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]옥시]-5-클로로-벤조에이트; 4-메틸벤젠설폰산(44 mg, 0.078 mmol, 1.0 당량; BB 43)을 한번에 첨가했다. 교반을 실온에서 밤새 계속했다. 미정제 반응 생성물을 분취용 HPLC(Gemini NX 컬럼(100 mm x 30 mm, 5 μm); 물 및 MeCN 중의 0.1 % v/v FA)로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일(40 mg, 31 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 460.1 [M+H]+.
단계 2: 5-클로로-2-[[5-[1-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]아제티딘-3-일]-2-피리딜]옥시]벤즈아미드
ACN(0.5 mL) 중의 메틸 5-클로로-2-[[5-[1-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]아제티딘-3-일]-2-피리딜]옥시]벤조에이트(27.4 mg, 0.06 mmol, 1.0 당량)의 용액에 암모늄 하이드록사이드 수용액(2 mL, 50 mmol, 835 당량; 25 M)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 무색 오일(14 mg, 47 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 443.4 [M+H]+.
실시예 86 및 실시예 87
(-)- 또는 (+)-[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
및
(+)- 또는 (-)-[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00273
[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(50 mg, 0.12 mmol; 실시예 62)의 거울상이성질체를 카이랄 SFC(Chiralpak IC 컬럼(250 mm x 20 mm, 5 μm), 용리액: 초임계 CO2 중의 35 % MeOH)로 분리하여 (-)- 또는 (+)-[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(20 mg, 40 %; 제1 용리 화합물)를 회백색 고체로 얻고 (+)- 또는 (-)-[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(20 mg, 40 %; 제2 용리 화합물)를 회백색 고체로 얻었다. 두 실시예 모두에 대해 MS (ESI): m/z = 415.2 [M+H]+).
실시예 88
(5S)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]티오모르폴린-3-온
Figure pct00274
DMF(1 mL) 중의 3-[(3S)-5-옥소티오모르폴린-3-일]프로판산(30 mg, 0.16 mmol, 1.0 당량; BB 44), 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘; 2,2,2-트리플루오로아세트산(57.6 mg, 0.16 mmol, 1.0 당량; BB 22), T3P / 에틸 아세테이트(54.7 mg, 0.24 mmol, 1.5 당량, wt. 50 %) 및 TEA(48.1 mg, 7 μL, 0.48 mmol, 3.0 당량)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조하고, 농축하고 잔류물을 분취용 SFC(Chiralpak AS-3 컬럼(50 mm x 4.6 mm, 3 μm); 용리액: 초임계 CO2 중의 40 % MeOH(0.05 % 디에틸아민))를 정제하여 원하는 생성물을 밝은 황색 오일(6.4 mg, 10 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 421.2 [M+H]+.
달리 나타내지 않는 경우 하기 실시예는 각각 적합한 빌딩 블록을 사용하여 실시예 72에 기재된 합성과 유사하게 합성되었다.
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
실시예 200 및 실시예 201
시스-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온
및
트랜스-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온
Figure pct00305
및
Figure pct00306
단계 1: tert-부틸 3-[6-[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(6-브로모-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(180 mg, 0.58 mmol, 1.0 당량; BB 71 / 단계 1) 및 1-브로모-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산(265.6 mg, 1.15 mmol, 2.0 당량; CAS RN 30129-20-5)으로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 무색 고체(63 mg, 25 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 385.2 [M+H]+.
단계 2: 5-(아제티딘-3-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[6-[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(63 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 무색 고체(70 mg, 69 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 285.2 [M+H]+.
단계 3: 시스-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온 및 트랜스-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 19와 유사하게 5-(아제티딘-3-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피리딘; 4-메틸벤젠설폰산(70 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량) 및 3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로판산(16.0 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량; BB 9)으로부터 출발하여 제조했다. 두 부분입체이성질체를 분취용 HPLC(Gemini NX 컬럼(100 mm x 30 mm, 5 μm); 물 및 MeCN 중의 0.1 % v/v TEA)로 정제하여 시스-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온(4 mg, 9 %; 제1 용리 화합물) 및 트랜스-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온(21 mg, 49 %; 제2 용리 화합물)을 무색 검으로 얻었다. 두 실시예 모두에 대해 MS (ESI): m/z = 426.3 [M+H]+).
실시예 202 및 실시예 203
시스-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온
및
트랜스-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온
Figure pct00307
및
Figure pct00308
단계 1: 시스-[tert-부틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트] 및 트랜스-[tert-부틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트]
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(6-브로모-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.48 mmol, 1.0 당량; BB 71 / 단계 1) 및 1-브로모-3-(트리플루오로메틸)사이클로부탄(194.5 mg, 0.96 mmol, 2.0 당량; CAS RN 2247103-30-4)으로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 제조했다. 두 기하 이성질체를 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 분리하여 트랜스-[tert-부틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트](32 mg, 16 %; 제1 용리 화합물) 및 시스-[tert-부틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트](24 mg, 14 %; 제2 용리 화합물)를 밝은 갈색 오일로 얻었다. 두 이성질체 모두에 대해 MS (ESI): m/z = 357.2 [M+H]+).
단계 2A: 시스-5-(아제티딘-3-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 시스-[tert-부틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트] (38 mg, 0.11 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 검(73 mg, 91 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 257.2 [M+H]+.
단계 2B: 트랜스-5-(아제티딘-3-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 트랜스-[tert-부틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트](52 mg, 0.12 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 무색 고체(51 mg, 68 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 257.2 [M+H]+.
단계 3A: 시스-[tert-부틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트]
표제 화합물을 실시예 19와 유사하게 시스-5-(아제티딘-3-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]피리딘; 4-메틸벤젠설폰산(73 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량) 및 3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로판산(16.0 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량; BB 9)으로부터 출발하여 무색 검(19 mg, 49 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 398.2 [M+H]+.
단계 3B: 트랜스-[tert-부틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트]
표제 화합물을 실시예 19와 유사하게 트랜스-5-(아제티딘-3-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]피리딘; 4-메틸벤젠설폰산(51 mg, 0.085 mmol, 1.0 당량) 및 3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로판산(13.5 mg, 0.085 mmol, 1.0 당량; BB 9)으로부터 출발하여 무색 검(16 mg, 47 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 398.2 [M+H]+.
실시예 204 및 실시예 205
(-)- 또는 (+)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온
및
(+)- 또는 (-)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온
Figure pct00309
(4R)-4-[3-[3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온(60 mg, 0.13 mmol; 실시예 146)의 두 부분입체이성질체를 카이랄 SFC(Chiralpak IB 컬럼(250 mm x 20 mm, 5 μm), 용리액: 초임계 CO2 중의 20 % MeOH(0.2 % 디에틸아민))로 분리하여 (-)- 또는 (+)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온(18.1 mg, 32 %; 제1 용리 거울상이성질체)을 무색 왁스질 고체로 얻고 (+)- 또는 (-)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온(22.0 mg, 39 %; 제2 용리 거울상이성질체)을 무색 왁스질 고체로 얻었다. 두 실시예 모두에 대해 MS (ESI): m/z = 429.2 [M+H]+.
실시예 206 및 실시예 207
(-)- 또는 (+)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온
및
(+)- 또는 (-)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온
Figure pct00310
단계 1: (-)- 또는 (+)-tert-부틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트 및 (+)- 또는 (-)-tert-부틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(5.80 g, 15.62 mmol; BB 19 / 단계 2)의 두 거울상이성질체를 카이랄 SFC(Chiralpak IG-3 컬럼(50 mm x 4.6 mm, 3 μm), 용리액: 초임계 CO2 중의 5 내지 40 % MeOH(0.05 % 디에틸아민))로 분리하여 (-)- 또는 (+)-tert-부틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(1.05 g, 36 %; 제1 용리 거울상이성질체)를 백색 고체로 얻고 (+)- 또는 (-)-tert-부틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(1.05 g, 36 %; 제2 용리 거울상이성질체)를 백색 고체로 얻었다. 두 이성질체 모두에 대해 MS (ESI): m/z = 372.3 [M+H]+.
단계 2A: (-)- 또는 (+)-5-(아제티딘-3-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 (-)- 또는 (+)-tert-부틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.69 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 고체(1.41 g, 83 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 272.1 [M+H]+.
단계 2B: (+)- 또는 (-)-5-(아제티딘-3-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 (+)- 또는 (-)-tert-부틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.69 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 고체(1.45 g, 87 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 272.2 [M+H]+.
단계 3A: (-)- 또는 (+)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 19와 유사하게 (-)- 또는 (+)-5-(아제티딘-3-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘; 4-메틸벤젠설폰산(81.2 mg, 0.13 mmol, 1.05 당량) 및 3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로판산(20.0 mg, 0.13 mmol, 1.0 당량; BB 9)으로부터 출발하여 무색 고체(35 mg, 68 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 413.2 [M+H]+.
단계 3B: (+)- 또는 (-)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 19와 유사하게 (+)- 또는 (-)-5-(아제티딘-3-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘; 4-메틸벤젠설폰산(81.2 mg, 0.13 mmol, 1.05 당량) 및 3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로판산(20.0 mg, 0.13 mmol, 1.0 당량; BB 9)으로부터 출발하여 무색 고체(34 mg, 65 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 413.2 [M+H]+.
실시예 208 및 실시예 209
(-)- 또는 (+)-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온
및
(+)- 또는 (-)-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온
Figure pct00311
단계 1: (-)- 또는 (+)-tert-부틸 3-[2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트 및 (+)- 또는 (-)-tert-부틸 3-[2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-[2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트(7.04 g, 18.91 mmol; BB 62 / 단계 2)의 두 거울상이성질체를 카이랄 SFC(Chiralpak AD-3 컬럼(50 mm x 4.6 mm, 3 μm), 용리액: 초임계 CO2 중의 5 내지 40 % MeOH(0.05 % 디에틸아민))로 분리하여 (-)- 또는 (+)-tert-부틸 3-[2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트(0.87 g, 25 %; 제1 용리 거울상이성질체)를 황색 고체로 얻고 (+)- 또는 (-)-tert-부틸 3-[2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트(0.86 g, 25 %; 제2 용리 거울상이성질체)를 황색 고체로 얻었다. 두 이성질체 모두에 대해 MS (ESI): m/z = 373.1 [M+H]+.
단계 2A: (-)- 또는 (+)-5-(아제티딘-3-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 (-)- 또는 (+)-tert-부틸 3-[2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트(0.82 g, 2.20 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(0.96 g, 96 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 273.2 [M+H]+.
단계 2B: (+)- 또는 (-)-5-(아제티딘-3-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 (+)- 또는 (-)-tert-부틸 3-[2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트(0.83 g, 2.23 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 황색 고체(0.99 g, 99 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 273.2 [M+H]+.
단계 3A: (-)- 또는 (+)-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 19와 유사하게 (-)- 또는 (+)-5-(아제티딘-3-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘; 4-메틸벤젠설폰산(81.4 mg, 0.13 mmol, 1.05 당량) 및 3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로판산(20.0 mg, 0.13 mmol, 1.0 당량; BB 9)으로부터 출발하여 무색 고체(43 mg, 82 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 414.2 [M+H]+.
단계 3B: (+)- 또는 (-)-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 19와 유사하게 (+)- 또는 (-)-5-(아제티딘-3-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘; 4-메틸벤젠설폰산(81.4 mg, 0.13 mmol, 1.05 당량) 및 3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로판산(20.0 mg, 0.13 mmol, 1.0 당량; BB 9)으로부터 출발하여 무색 고체(42 mg, 81 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 414.2 [M+H]+.
실시예 210 및 실시예 211
(-)- 또는 (+)-(4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온
및
(+)- 또는 (-)-(4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온
Figure pct00312
(4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온(45 mg, 0.10 mmol; 실시예 198)의 두 부분입체이성질체를 카이랄 SFC(Chiralpak IH 컬럼(250 mm x 20 mm, 5 μm), 용리액: 초임계 CO2 중의 25 % MeOH)로 분리하여 (-)- 또는 (+)-(4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온(14.3 mg, 17 %; 제1 용리 거울상이성질체)을 무색 왁스질 고체로 얻고 (+)- 또는 (-)-(4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온(15.2 mg, 18 %; 제2 용리 거울상이성질체)를 무색 왁스질 고체로 얻었다. 두 실시예 모두에 대해 MS (ESI): m/z = 412.3 [M+H]+.
실시예 212
3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]-N-[(2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸]아제티딘-1-카르복스아미드
Figure pct00313
DCM(0.5 mL) 중의 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트(126.1 mg, 0.43 mmol, 2.1 당량) 및 소듐 바이카르보네이트(204.1 mg, 2.43 mmol, 12.0 당량)의 빙냉 현탁액에 4-(아미노메틸)옥사졸리딘-2-온; 염산염(92.7 mg, 0.61 mmol, 3.0 당량; CAS RN 1803589-70-9)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 현탁액에 3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산(100 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량; BB 41) 및 DIPEA(104.6 mg, 141 μL, 0.81 mmol, 4.0 당량)를 첨가하고 교반을 실온에서 6 시간 동안 계속했다. 반응 현탁액을 MeOH(0.5 mL)로 희석하고 15 분 동안 교반한 후 여과했다. 여과액을 감압하에 증발시키고 미정제 생성물을 분취용 HPLC(YMC Triart C18 컬럼(150 mm x 4.6 mm, 5 μm); 물 및 MeCN 중의 0.1 % v/v FA)로 정제하여 표제 화합물을 무색 검(48 mg, 51 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 464.2 [M+H]+.
실시예 213
4-[3-옥소-3-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]프로필]이미다졸리딘-2-온
Figure pct00314
DMF(0.500 mL) 중의 3-(2-옥소이미다졸리딘-4-일)프로판산(25.8 mg, 0.16 mmol, 1.0 당량; CAS RN 45967-46-2)의 용액에 HATU(68.3 mg, 0.18 mmol, 1.1 당량) 및 DIPEA(105.6 mg, 143 μL, 0.82 mmol, 5.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 용액에 4-메틸벤젠설폰산; 6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄(70 mg, 0.16 mmol, 1.0 당량; BB 80)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 64 시간 동안 교반했다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(YMC Triart C18 컬럼(150 mm x 4.6 mm, 5 μm); 물 및 MeCN 중의 0.1 % v/v FA)으로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 검(28 mg, 43 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 397.2 [M+H]+.
실시예 214
4-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]이미다졸리딘-2-온
Figure pct00315
표제 화합물을 실시예 213과 유사하게 3-(2-옥소이미다졸리딘-4-일)프로판산(30.6 mg, 0.19 mmol, 1.0 당량; CAS RN 45967-46-2) 및 3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산(80 mg, 0.19 mmol, 1.0 당량; BB 4)으로부터 출발하여 무색 고체(34 mg, 46 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 382.2 [M+H]+.
실시예 215
4-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2-온
Figure pct00316
표제 화합물을 실시예 213과 유사하게 3-(2-옥소이미다졸리딘-4-일)프로판산(38.1 mg, 0.24 mmol, 1.0 당량; CAS RN 45967-46-2) 및 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산(101.6 mg, 0.24 mmol, 1.0 당량; BB 2)으로부터 출발하여 무색 검(8 mg, 9 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 390.1 [M+H]+.
실시예 216
4-[3-[3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2-온
Figure pct00317
표제 화합물을 실시예 213과 유사하게 3-(2-옥소이미다졸리딘-4-일)프로판산(25.6 mg, 0.16 mmol, 1.0 당량; CAS RN 45967-46-2) 및 3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산(80.0 mg, 0.16 mmol, 1.0 당량; BB 41)으로부터 출발하여 무색 고체(39 mg, 52 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 462.1 [M+H]+.
실시예 217 및 실시예 218
(-)- 또는 (+)-4-[3-[3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2-온
및
(+)- 또는 (-)-4-[3-[3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2-온
Figure pct00318
4-[3-[3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2-온(16 mg, 0.035 mmol; 실시예 216)의 두 거울상이성질체를 카이랄 SFC(Chiralpak IA 컬럼(250 mm x 20 mm, 5 μm), 용리액: 초임계 CO2 중의 45 % MeOH)로 분리하여 (-)- 또는 (+)-4-[3-[3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2-온(7 mg, 88 %; 제1 용리 거울상이성질체)을 밝은 갈색 고체로 얻고 (+)- 또는 (-)-4-[3-[3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2-온(7 mg, 88 %; 제2 용리 거울상이성질체)을 밝은 갈색 고체로 얻었다. 두 이성질체 모두에 대해 MS (ESI): m/z = 462.2 [M+H]+.
빌딩 블록의 합성
BB 1
3-(5-옥소피롤리딘-2-일)프로판산
단계 1: 디에틸 4-니트로헵탄디오에이트
DME(20 mL) 중의 니트로메탄(0.89 mL, 16.38 mmol, 1.0 당량; CAS RN 75-52-5)의 용액에 N-벤질-트리메틸암모늄 하이드록사이드(1.0 mL; CAS RN 100-85-6)를 첨가했다. 용액을 70 ℃로 가온하고, 에틸 아크릴레이트(4.92 g, 49.15 mmol, 3.0 당량; CAS RN 140-88-5)를 조금씩 첨가하고 이어서 N-벤질-트리메틸암모늄 하이드록사이드(1.0 mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 또 다른 배치의 N-벤질-트리메틸암모늄 하이드록사이드(1.0 mL)를 첨가했다. 70 ℃에서 한 시간 추가로 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1)로 정제하여 원하는 생성물을 밝은 황색 오일(1.1 g, 26 %)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.73 - 4.47 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 4H), 2.51 - 2.37 (m, 3H), 2.36 - 2.09 (m, 5H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
단계 2: 에틸 3-(5-옥소피롤리딘-2-일)프로파노에이트
MeOH(30 mL) 중의 디에틸 4-니트로헵탄디오에이트(900.0 mg, 3.44 mmol, 1.0 당량)의 용액에 습윤 Pd / C(200 mg, 3.44 mmol, 1.0 당량; wt. 10 %)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 H2(풍선) 분위기하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 미정제 생성물을 밝은 황색 오일(640 mg, 정량적)로 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
단계 3: 3-(5-옥소피롤리딘-2-일)프로판산
THF(12 mL), 물(12 mL) 및 MeOH(12 mL) 중의 에틸 3-(5-옥소피롤리딘-2-일)프로파노에이트(640.0 mg, 3.46 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaOH(414.6 mg, 10.4 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. THF를 감압하에 제거하고 잔류물을 수성 HCl(3 M)로 pH = 4 ~ 5까지 산성화했다. 용액을 농축하고, 잔류물을 DCM : MeOH(10 : 1, 30 mL)의 혼합물에 재용해시키고, 여과하고 여과액을 농축하여 미정제 생성물을 밝은 황색 오일(500 mg, 92 %)로 얻었고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
BB 2
3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트
DMF(25 mL) 중의 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트(2.02 g, 11.7 mmol, 1.0 당량; CAS RN 141699-55-0)의 빙냉 용액에 소듐 하이드라이드(0.56 g, 12.8 mmol, 1.1 당량; 미네랄 오일 중의 55 %)를 조금씩 첨가하고 반응 혼합물을 30 분 동안 교반했다. DMF(5 mL) 중의 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(3.0 g, 11.7 mmol, 1.0 당량)의 용액을 반응 혼합물에 적가하고 교반을 실온에서 3 시간 동안 계속했다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 : 에틸 아세테이트(1 : 1, 140 mL)의 혼합물에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 두 번 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 60 : 40)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일(3.66 g, 90 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 294.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(130 mL) 중의 tert-부틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트(7.8 g, 22.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(4.61 g, 26.8 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열했다. 현탁액을 냉장고에서 0 ℃에서 1 시간 동안 냉각하고 여과했다. 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 무색 고체(7.3 g, 81 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 250.2 [M+H]+.
BB 3
3-(4-(tert-부틸)페닐)아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(15 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-tert-부틸페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(1.8 g, 6.22 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1629889-13-9)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(1.66 g, 8.70 mmol, 1.4 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 12 시간 동안 환류 가열했다. 용액을 증발시켜 표제 화합물을 갈색 오일(1.69 g, 66 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 190.2 [M+H-Ts]+.
BB 4
3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
교반 막대가 장착된 20 mL 바이알에 1-브로모-4-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)벤젠(561 mg, 2.12 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1227160-18-0), tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트(600 mg, 2.12 mmol, 1.0 당량; CAS RN 254454-54-1), 트리스(트리메틸실릴)실란(527 mg, 653 μL, 2.12 mmol, 1.0 당량), 광촉매 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+) 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 헥사플루오로포스페이트(23.8 mg, 21.2 μmol, 0.01 당량; Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy))PF6; CAS RN 870987-63-6) 및 무수 소듐 카르보네이트(449 mg, 4.24 mmol, 2.0 당량)를 첨가했다. 바이알을 밀봉하고 DME(9 mL)를 첨가하기 전에 Ar하에 두었다. 별도의 바이알에 니켈(II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물(4.65 mg, 21.2 μmol, 0.01 당량; CAS RN 29046-78-4) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(5.68 mg, 21.2 μmol, 0.01 당량)을 첨가했다. 바이알을 밀봉하고, Ar로 퍼징하고, DME(4 mL)를 첨가했다. 전촉매 용액을 5 분 동안 초음파 처리한 후, 2 mL를 반응 용기에 주입했다. 반응 혼합물을 Ar으로 탈기하고 청색 LED 램프(420 nm)로 1 시간 동안 조사했다. 반응물을 공기에 노출시켜 퀀칭하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 반응 혼합물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 70 : 30)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(0.51 g, 66 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 286.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(5 mL) 중의 tert-부틸 3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(0.5 g, 1.46 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(0.29 g, 1.54 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열했다. 현탁액을 냉장고에서 0 ℃에서 1 시간 동안 냉각하고 여과했다. 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 무색 고체(0.52 g, 82 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 242.2 [M+H]+.
BB 5
3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
생성물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 1-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠(1.0 g, 4.18 mmol, 1.0 당량; CAS RN 155820-88-5) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(0.99 g, 4.18 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 24 시간 동안 조사하여(420 nm) 무색 오일(0.98 g, 74 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 260.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(12 mL) 중의 tert-부틸 3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(0.98 g, 3.09 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(0.64 g, 3.71 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열했다. 현탁액을 냉장고에서 0 ℃에서 1 시간 동안 냉각하고 여과했다. 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 무색 고체(0.54 g, 45 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 216.1 [M+H]+.
BB 6
3-[4-(2,4-디플루오로페닐)페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
2-프로판올(25 mL) 중의 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 7.06 mmol, 1.0 당량; CAS RN 254454-54-1) 및 (4-브로모페닐)보론산(2.84 g, 14.1 mmol, 2.0 당량; CAS RN 5467-74-3)의 현탁액에 rac-트랜스-2-아미노사이클로헥산-1-올(48.8 mg, 424 μmol, 0.06 당량), 니켈(II) 아이오다이드(132 mg, 424 μmol, 0.06 당량) 및 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(6.48 g, 14.1 mmol, 2.0 당량; THF 중의 40 %)를 실온에서 Ar하에 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 80 ℃로 30 분 동안 가열했다. 이후 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트(불용성 고체를 포함함)에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 두 번 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고 증발시켰다. 화합물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.33 g, 60 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 256.0 [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 3-[4-(2,4-디플루오로페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
THF : 물의 혼합물(10 : 1, 11 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(1.3 g, 4.16 mmol, 1.0 당량; BB 6 / 단계 1; CAS RN 1203681-52-0), (2,4-디플루오로페닐)보론산(658 mg, 4.16 mmol, 1.0 당량; CAS RN 144025-03-6), 포타슘 카르보네이트(2.88 g, 20.8 mmol, 5.0 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(241 mg, 208 μmol, 0.05 당량)현탁액을 마이크로파 조사에 의해 110 ℃로 15 분 동안 가열했다. 이후 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고 증발시켰다. 화합물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1.20 g, 79 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 290.2 [M+2H-tBu]+.
단계 3: 3-[2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(5 mL) 중의 tert-부틸 3-[4-(2,4-디플루오로페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(1.20 g, 3.47 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(0.72 g, 4.17 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열했다. 현탁액을 냉장고에서 0 ℃에서 1 시간 동안 냉각하고 여과했다. 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 무색 고체(0.92 g, 63 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 246.2 [M+H]+.
BB 7
5-(아제티딘-3-일)-2-(3-클로로페녹시)피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[6-(3-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 5-브로모-2-(3-클로로페녹시)피리딘(0.80 g, 2.81 mmol, 1.0 당량; CAS RN 28373-85-5) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(0.66 g, 2.81 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 2 시간 동안 조사하여(420 nm) 회백색 고체(0.28 g, 44 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 361.2 [M+H]+.
단계 2: 5-(아제티딘-3-일)-2-(3-클로로페녹시)피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(5 mL) 중의 tert-부틸 3-[6-(3-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(0.49 g, 1.36 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(0.27 g, 1.43 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 22 시간 동안 가열했다. 현탁액을 냉장고에서 0 ℃에서 2 시간 동안 냉각한 다음 여과했다. 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 회백색 고체(0.54 g, 92 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 261.2 [M+H]+.
BB 8
3-[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로판산
단계 1: 메틸 (S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-하이드록시펜타노에이트
THF(15 mL) 중의 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메톡시-5-옥소펜탄산(1 g, 3.83 mmol, 1.0 당량; CAS RN 45214-91-3)의 용액에 -10 ℃에서 N-메틸모르폴린(421 μL, 3.83 mmol, 1.0 당량)에 이어서 에틸 클로로포르메이트(368 μL, 3.83 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 이 온도에서 10 분 동안 교반했다. 한번에 NaBH4(434 mg, 11.5 mmol, 3.0 당량)를 첨가하는 것은 온도 상승을 일으키지 않았다. MeOH(35 mL)를 -1℃ 내지 17 ℃에서 30 분에 걸쳐 조금씩 첨가했다. 교반을 빙조에서 1 시간 동안 계속했다. 1 M KHSO4 수용액(40 mL)을 반응 혼합물에 적가한 다음 유기 용매를 증발시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 두 번 추출했다. 조합된 유기층을 1 M KHSO4 수용액 및 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고 증발시켰다. 미정제 화합물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 30 : 70)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.70 g, 66 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 192.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 (S)-3-(2-옥소옥사졸리딘-4-일)프로파노에이트
THF(8.8 mL) 중의 메틸 (S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-하이드록시펜타노에이트(690 mg, 2.79 mmol, 1.0 당량)의 용액에 티오닐 클로라이드(611 μL, 8.37 mmol, 3.0 당량)를 적가하고 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 실리카 겔을 첨가하고 반응 혼합물을 증발시켰다. 화합물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(404 mg, 79 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 174.1 [M+H]+.
단계 3: (S)-3-(2-옥소옥사졸리딘-4-일)프로판산
1,4-디옥산(2 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 (S)-3-(2-옥소옥사졸리딘-4-일)프로파노에이트(400 mg, 2.31 mmol, 1.0 당량)의 용액에 리튬 하이드록사이드 일수화물(107 mg, 2.54 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 1,4-디옥산을 증발시키고 수성 HCl(2.54 mL, 2.54 mmol, 1.1 당량)을 용액에 적가했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 다섯 번 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체(330 mg, 86 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 160.1 [M+H]+.
BB 9
3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로판산
단계 1: 메틸 (4R)-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-하이드록시-펜타노에이트
표제 화합물을 BB 8 / 단계 1과 유사하게 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메톡시-5-옥소펜탄산(1 g, 3.83 mmol, 1.0 당량; CAS RN 76379-01-6)으로부터 출발하여 무색 오일(0.70 g, 66 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 192.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노에이트
표제 화합물을 BB 8 / 단계 2와 유사하게 메틸 (4R)-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-하이드록시-펜타노에이트(0.69 g, 2.79 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 무색 오일(0.40 g, 79 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 174.1 [M+H]+.
단계 2: 3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로판산
표제 화합물을 BB 8 / 단계 3과 유사하게 메틸 3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노에이트(395 mg, 2.28 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 무색 고체(331 mg, 87 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 160.1 [M+H]+.
BB 10
3-(4-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: 1-니트로-4-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)벤젠
DMF(4 mL) 중의 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올(327 mg, 2.55 mmol, 1.2 당량; CAS RN507-52-8 )의 빙냉 용액에 소듐 하이드라이드(102 mg, 2.55 mmol, 1.2 당량; 미네랄 오일 중의 55 %)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 1 시간 후, 1-플루오로-4-니트로벤젠(300 mg, 2.13 mmol, 1.0 당량; CAS RN350-46-9 )을 조금씩 첨가하고 교반을 밤새 실온에서 계속했다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 및 에틸 아세테이트에 붓고 층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 두 번 추출했다. 조합된 유기층을 물로 세 번 세척하고 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고 증발시켰다. 미정제 화합물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.42 g, 75 %)로 얻었고, 이를 연속 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
단계 2: 4-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)아닐린
에틸 아세테이트(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중의 1-니트로-4-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)벤젠(420 mg, 1.69 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd / C (39.5 mg, 37.1 μmol, 0.022 당량; wt. 10 %)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 5 시간 동안 H2(풍선) 분위기하에 교반했다. 현탁액을 여과하고 여과액을 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체(0.36 g, 92 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 220.2 [M+H]+.
단계 3: 1-브로모-4-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)벤젠
ACN(8 mL) 중의 4-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)아닐린(360 mg, 1.64 mmol, 1.0 당량)의 용액에 코퍼(II) 브로마이드(477 mg, 2.13 mmol, 1.3 당량)를 첨가했다. 어두운 현탁액을 60 ℃로 가열했다. 이 온도에서 tert-부틸 니트라이트(220 mg, 2.13 mmol, 1.3 당량)를 적가하고 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반했다. 냉각한 후, 어두운 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 두 번 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고 증발시켰다. 미정제 화합물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(0.38 g, 40 %)로 얻었다.
단계 4: tert-부틸 3-(4-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 1-브로모-4-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)벤젠(375 mg, 1.32 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(313 mg, 1.32 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 밝은 갈색 고체(99 mg, 20 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 304.2 [M+2H-tBu]+.
단계 5: 3-(4-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(1 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(98 mg, 0.273 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(55 mg, 0.286 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가열했다. 현탁액을 냉장고에서 0 ℃에서 30 분 동안 냉각하고 여과했다. 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 무색 고체(81 mg, 65 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 260.2 [M+H]+.
BB 11
[4-(아제티딘-3-일옥시메틸)-3-플루오로-페닐]-펜타플루오로-λ 6 -설판; 2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 1: tert-부틸 3-[[2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ 6 -설파닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트
건조 THF(4 mL) 중의 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트(5.5 g, 31.8 mmol, 1.0 당량; CAS RN 141699-55-0)의 용액에 KOt-Bu(33.3 mL, 33.3 mmol, 1.05 당량; THF 중의 1 M)를 첨가하고 탁한 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고 이어서 [4-(브로모메틸)-3-플루오로-페닐]-펜타플루오로-λ6-설판(10 g, 31.8 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1240257-17-3)을 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 미정제 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 추출하고, 유기상을 수집하고 수성상을 에틸 아세테이트로 역추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고 증발 건조했다. 미정제 물질을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 20 : 80)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(9.72 g, 71 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 352.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: [4-(아제티딘-3-일옥시메틸)-3-플루오로-페닐]-펜타플루오로-λ 6 -설판; 2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(100 mL) 중의 tert-부틸 3-((2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)벤질)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트(9.72 g, 23.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA(27.2 g, 18.4 mL, 239 mmol, 10.0 당량)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 처리하고 증발시켜 원하는 생성물을 황색 오일(10.1 g, 정량적)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 308.1 [M+H]+.
BB 12
6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 1: (2,4-디플루오로벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드
ACN(10 mL) 중의 트리페닐포스핀 (1.27 g, 4.83 mmol, 1.0 당량)의 용액에 1-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤젠(1.0 g, 4.83 mmol, 1.0 당량; CAS RN 23915-07-3)을 Ar하에 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각했다. TBME(100 mL)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 고체를 여과하고, TBME로 세척하고 고체를 건조했다. 표제 화합물을 백색 고체(2.02 g, 98 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 439.2 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
건조 THF(10 mL) 중의 (2,4-디플루오로벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드(1.7 g, 3.62 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiHMDS(7.24 mL, 7.24 mmol, 2.0 당량; THF 중의 1 M)를 -78 ℃에서 Ar하에 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 이후 실온에서, tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.53 g, 7.24 mmol, 2.0 당량; CAS RN 1181816-12-5)를 첨가하고 반응 혼합물을 85 ℃에서 밤새 교반했다. TBME를 첨가하고 침전물(트리페닐포스핀 옥사이드)을 여과했다. 여과액을 농축하고 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 70 : 30)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.35 g, 30 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 266.2 [M+2H-tBu]+.
단계 3: tert-부틸 6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
에틸 아세테이트(10 mL) 중의 tert-부틸 6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.35 g, 1.09 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd / C(116 mg, 0.11 mmol, 0.1 당량; wt. 10 %)를 첨가하고 반응 혼합물을 H2(1 bar) 분위기하에 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 현탁액을 Celite 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 진공하에 건조했다. 표제 화합물을 백색 고체(0.35 g, 98 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 268.2 [M+2H-tBu]+.
단계 4: 6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(55 mg, 170 μmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA(78 mg, 52 μl, 680 μmol, 4.0 당량)를 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축했다 (톨루엔과의 공비 혼합물). 표제 화합물을 무색 오일로 얻고 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다 (58 mg, 정량적). MS (ESI): m/z = 224.2 [M+H]+.
BB 13
5-(아제티딘-3-일)-2-(2-클로로페녹시)피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-(6-(2-클로로페녹시)피리딘-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 5-브로모-2-(2-클로로페녹시)피리딘(722 mg, 2.54 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1240670-82-9) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(599 mg, 2.54 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 2 시간 동안 조사하여(420 nm) 황색 오일(0.44 g, 48 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 361.2 [M+H]+.
단계 2: 5-(아제티딘-3-일)-2-(2-클로로페녹시)피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(6 mL) 중의 tert-부틸 3-(6-(2-클로로페녹시)피리딘-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트(436 mg, 1.21 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(237 mg, 1.24 mmol, 1.03 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열했다. 현탁액을 냉장고에서 0 ℃에서 1 시간 동안 냉각하고 여과했다. 침전물을 디에틸에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 백색 고체(470 mg, 89 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 261.1 [M+H]+.
BB 14
6-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-2-아자스피로[3.3]헵탄
단계 1: tert-부틸 6-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
THF(23.4 mL) 중의 2-클로로-4-플루오로페놀(756 mg, 0.56 mL, 5.16 mmol, 1.1 당량; CAS RN 1996-41-4), tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.0 g, 4.69 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1147557-97-8) 및 트리페닐포스핀 (1.48 g, 5.63 mmol, 1.2 당량)의 용액에 DIAD(1.09 mL, 5.63 mmol, 1.2 당량; CAS N 2446-83-5)를 0 ℃에서 적가하고 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 또 다른 배치의 트리페닐포스핀(738 mg, 2.81 mmol, 0.6 당량)에 이어서 DIAD(0.55 mL, 2.81 mmol, 0.6 당량)를 첨가하고 반응물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL)를 첨가했다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제 주황색 오일을 Isolute에 고정시키고 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 70 : 30)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(1.50 g, 89 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 286.2 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 6-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-2-아자스피로[3.3]헵탄
DCM(7 mL) 중의 tert-부틸 6-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(605 mg, 1.77 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA(1.36 mL, 17.7 mmol, 10.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 미정제 물질을 포화 Na2CO3 수용액(50 mL)에 용해시키고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고 증발시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 오일(352 mg, 66 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 242.2 [M+H]+.
BB 15
3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-(4-하이드록시페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 4-브로모페놀 (3.66 g, 21.18 mmol, 1.0 당량; CAS RN 106-41-2) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(5.0 g, 21.18 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 14 시간 동안 조사하여(420 nm) 회백색 고체(3.20 g, 61 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 194.0 [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
건조 튜브에 tert-부틸 3-(4-하이드록시페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(1.50 g, 6.02 mmol, 1.0 당량), 4-플루오로아이오도벤젠(1.74 g, 7.82 mmol, 1.3 당량; CAS RN 352-34-1), 코퍼(I) 아이오다이드(229 mg, 1.2 mmol, 0.2 당량), 세슘 카르보네이트(3.92 g, 12.03 mmol, 2.0 당량) 및 디메틸아미노아세트산(124 mg, 1.2 mmol, 0.2 당량)을 첨가했다. Ar 분위기하에, 1,4-디옥산(30 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 90 ℃에서 48 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석한 다음 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세척했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축했다. 미정제 반응 생성물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(물 및 MeCN 중의 0.05 % v/v FA)로 정제하여 표제 화합물(1.44 g, 70 %)을 무색 오일로 얻었다. MS (ESI): m/z = 288.4 [M+2H-tBu]+.
단계 3: 3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(32 mL) 중의 tert-부틸 3-(6-(2-클로로페녹시)피리딘-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트(1.60 g, 4.66 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(963 mg, 5.59 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 12 시간 동안 환류 가열했다. 현탁액을 냉장고에서 0 ℃에서 1 시간 동안 냉각하고 여과했다. 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 회백색 고체(1.74 g, 89 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 244.5 [M+H]+.
BB 16
5-(아제티딘-3-일)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 5-브로모-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)피리딘(1.28 g, 3.83 mmol, 1.0 당량; CAS RN 909849-01-0) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(0.91 g, 3.83 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 2 시간 동안 조사하여(420 nm) 밝은 황색 왁스질 고체(0.64 g, 35 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 411.2 [M+H]+.
단계 2: 5-(아제티딘-3-일)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(7 mL) 중의 tert-부틸 3-[4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(638 mg, 1.55 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(296 mg, 1.55 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸에테르(3 mL)로 희석하고, 1 시간 동안 교반하고 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체(0.12 g, 72 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 311.1 [M+H]+.
BB 17
6-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄
단계 1: tert-부틸 6-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
건조 DMF(5 mL) 중의 tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(350 mg, 1.64 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1147557-97-8)의 용액에 Ar하에 소듐 하이드라이드(43.3 mg, 1.81 mmol, 1.1 당량; 미네랄 오일 중의 55 %)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피라진(38.3 mg, 0.210 mmol, 1.1 당량; CAS RN 61655-69-4)을 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 90 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(0.2 mL)을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석한 다음 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세척했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축했다. 미정제 반응 생성물을 Isolute에 고정시키고 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 40 : 60)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(304 mg, 52 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 304.1 [M+H]+.
단계 2: 6-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄
에틸 아세테이트(7 mL) 중의 tert-부틸 6-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.54 g, 1.6 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 일수화물(77.4 mg, 0.41 mmol, 0.3 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류 교반했다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 아미노상 컬럼(Si-NH2)에 통과시켜 여과액이 염기성인 한 (20 mL) CH3CN : MeOH(1:1)로 세척했다. 미정제 반응 생성물을 Isolute에 고정시키고 n-헵탄 : TBME / MeOH(4 : 1)(80 : 20 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(127 mg, 54 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 260.1 [M+H]+.
BB 18
3-[2-(3-클로로페닐)에티닐]아제티딘; 염산염
단계 1: tert-부틸 3-[2-(3-클로로페닐)에티닐]아제티딘-1-카르복실레이트
THF(15 mL) 중의 tert-부틸 3-에티닐아제티딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 5.52 mmol, 1.0 당량; CAS RN 287193-01-5), 1-브로모-3-클로로벤젠(1.58 g, 8.28 mmol, 1.5 당량; CAS RN 108-37-2), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(310 mg, 0.44 mmol, 0.08 당량), 코퍼(I) 아이오다이드(21 mg, 0.11 mmol, 0.02 당량) 및 TEA(5.59 g, 7.69 mL, 55.2 mmol, 10.0 당량)의 용액을 Ar하에 밀봉된 튜브에 넣고 밤새 70 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, Dicalite를 통해 여과하고 증발시켰다. 미정제 반응 생성물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 40 : 60)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 주황색 오일(1.08 g, 67 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 236.0 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 3-[2-(3-클로로페닐)에티닐]아제티딘; 염산염
1,4-디옥산(0.5 mL) 중의 tert-부틸 3-[2-(3-클로로페닐)에티닐]아제티딘-1-카르복실레이트(52.7 mg, 0.18 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0 ℃에서 HCl(0.45 mL, 1.81 mmol, 10.0 당량; 1,4-디옥산 중의 4 M 용액)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 8 시간 동안 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 증발 건조하여 표제 화합물을 회백색 고체(34 mg, 정량적)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 192.1 [M+H]+.
BB 19
5-(아제티딘-3-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘
단계 1: 5-브로모-2-(3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)피리딘
DMF(12 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로피리딘(1.06 g, 0.62 mL, 6.0 mmol, 1.0 당량; CAS RN 766-11-0) 및 3-(트리플루오로메틸)피롤리딘; 염산염(1.11 g, 6.3 mmol, 1.05 당량; CAS RN 1189485-03-7)의 용액에 포타슘 카르보네이트(1.66 g, 12.0 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 110 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 디에틸 아세테이트로 세척하고 여과액을 증발시켰다. 미정제 반응 생성물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.77 g, 25 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 295.0 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 5-브로모-2-(3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)피리딘(0.72 g, 2.44 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(0.58 g, 2.44 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 20 시간 동안 조사하여(465 nm) 밝은 황색 왁스질 고체(0.41 g, 45 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 372.2 [M+H]+.
단계 3: 5-(아제티딘-3-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘
에틸 아세테이트(7 mL) 중의 tert-부틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(408 mg, 1.11 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(422 mg, 2.22 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류 교반했다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 아미노상 컬럼(Si-NH2)에 통과시켜 여과액이 염기성인 한 (50 mL) CH3CN : MeOH(1:1)로 세척했다. 용매 혼합물을 증발시켜 원하는 생성물을 황색 왁스질 고체(318 mg, 94 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 272.1 [M+H]+.
BB 20
2-메틸-3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로판산
단계 1: 메틸 2-메틸-3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노에이트
건조 THF(1.5 mL) 중의 메틸 3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노에이트(147 mg, 0.85 mmol, 1.0 당량; BB 9 / 단계 2)의 용액을 -78 ℃로 냉각하고 LiHMDS(1.7 mL, 1.7 mmol, 2.0 당량)를 적가했다. 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후, MeI(181 mg, 80 μL, 1.27 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고 교반을 추가 2.5 시간 동안 계속했다. 미정제 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축했다. 미정제 반응 생성물을 Isolute에 고정시키고 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 오일(110 mg, 66 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 188.1 [M+H]+.
단계 2: 2-메틸-3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로판산
표제 화합물을 BB 8 / 단계 3과 유사하게 메틸 2-메틸-3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노에이트(110 mg, 0.59 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(67 mg, 66 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 174.0 [M+H]+.
BB 21
1-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부탄올(2.2 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(115 mg, 0.37 mmol, 1.0 당량; BB 6 / 단계 1; CAS RN 1203681-52-0) 및 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘(57.1 mg, 0.37 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1333106-09-4)의 현탁액에 Ar하에 X-PHOS (15.8 mg, 33.2 μmol, 0.09 당량; CAS RN 564483-18-7), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 클로로포름 부가생성물(11.4 mg, 11.1 μmol, 0.03 당량; CAS RN 52522-40-4) 및 세슘 카르보네이트(480 mg, 1.47 mmol, 4.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 90 ℃로 30 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 실리카 겔로 처리하고 농축했다. 화합물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일(74 mg, 48 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 387.2 [M+H]+.
단계 2: 1-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(5 mL) 중의 tert-부틸 3-[4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(0.67 g, 1.73 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(0.47 g, 2.48 mmol, 1.4 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 회색 고체(0.28 g, 25 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 287.2 [M+H]+.
BB 22
3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘; 2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(1 mL) 중의 tert-부틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트(80.0 mg, 0.23 mmol, 1.0 당량; BB 2 / 단계 1)의 용액에 TFA(0.2 mL, 0.23 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일(80 mg, 96 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 250.4 [M+H]+.
BB 23
3-(6-옥소-1H-피리딘-2-일)프로판산
단계 1: 에틸 (E)-3-(6-옥소-1H-피리딘-2-일)프로프-2-에노에이트
DMF(16 mL) 중의 6-브로모-1H-피리딘-2-온(0.50 g, 2.87 mmol, 1.0 당량; CAS RN 27992-32-1)의 용액에, BINAP (0.537 g, 0.860 mmol, 0.3 당량), 에틸 아크릴레이트(1.15 g, 11.49 mmol, 4.0 당량; CAS RN 140-88-5), DIPEA(1.49 g, 2.0 mL, 11.49 mmol, 4.0 당량) 및 Pd(OAc)2(96.8 mg, 0.43 mmol, 0.15 당량)를 첨가했다. 반응 혼합물을 N2 분위기하에 100 ℃에서 12 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축했다. 미정제 화합물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(물 및 MeCN 중의 0.05 % v/v FA)로 정제하여 원하는 생성물(위치이성질체 포함)을 어두운 녹색 오일(300 mg, 54 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 194.1 [M+H]+.
단계 2: 에틸 3-(6-옥소-1H-피리딘-2-일)프로파노에이트
에틸 아세테이트(7.5 mL) 중의 에틸 (E)-3-(6-옥소-1H-피리딘-2-일)프로프-2-에노에이트(250 mg, 1.29 mmol, 1.0 당량)의 용액에 습윤 Pd / C(100 mg, 1.72 mmol, 1.33 당량; wt. 10 %)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 12 시간 동안 H2(풍선) 분위기하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키고 잔류물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(물 및 MeCN 중의 0.05 % v/v FA)로 정제하여 원하는 생성물(위치이성질체 포함)을 밝은 갈색 오일(100 mg, 40 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 196.7 [M+H]+.
단계 3: 3-(6-옥소-1H-피리딘-2-일)프로판산
THF(2 mL) 중의 에틸 3-(6-옥소-1H-피리딘-2-일)프로파노에이트(100 mg, 0.51 mmol, 1.0 당량)의 용액에 물(2 mL) 중의 소듐 하이드록사이드(41 mg, 1.02 mmol, 2.0 당량)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 수성 HCl(1 M)로 pH를 pH = 3 ~ 4로 조정했다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 생성물(위치이성질체 포함)을 밝은 갈색 오일(85 mg, 정량적)로 얻었고 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. MS (ESI): m/z =168.7 [M+H]+.
BB 24
3-(6-옥소-2-피페리딜)프로판산
단계 1: 에틸 3-(6-옥소-2-피페리딜)프로파노에이트
에틸 아세테이트(10 mL) 중의 에틸 (E)-3-(6-옥소-1H-피리딘-2-일)프로프-2-에노에이트(200 mg, 1.04 mmol, 1.0 당량; BB 23 / 단계 1)의 용액에 습윤 Pd / C(100 mg, 1.38 mmol, 1.33 당량; wt. 10 %)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 12 시간 동안 H2(풍선) 분위기 하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키고 잔류물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(물 및 MeCN 중의 0.05 % v/v FA)로 정제하여 원하는 생성물을 어두운 갈색 오일(150 mg, 73 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 200.5 [M+H]+.
단계 2: 3-(6-옥소-2-피페리딜)프로판산
THF(2.6 mL) 중의 에틸 3-(6-옥소-2-피페리딜)프로파노에이트(130 mg, 0.65 mmol, 1.0 당량)의 용액에 물(2.6 mL) 중의 소듐 하이드록사이드(52.2 mg, 1.3 mmol, 2.0 당량)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 수성 HCl(3 M)로 pH를 pH = 3 ~ 4로 조정했다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 생성물을 밝은 갈색 오일(110 mg, 정량적)로 얻고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
BB 25
3-(5-옥소모르폴린-3-일)프로판산
단계 1: 메틸 3-하이드록시-2-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]프로파노에이트
D-세린 메틸 에스테르 염산염(5.0 g, 32.1 mmol, 1.0 당량; CAS RN 2788-84-3)을 DCM(50 mL)에 현탁시키고 0 ℃로 냉각했다. TEA(4.7 mL, 33.7 mmol, 1.05 당량)에 이어서 p-아니스알데하이드(3.41 g, 3.9 mL, 32.1 mmol, 1.0 당량; CAS RN 123-11-5)를 적가했다. 이후 반응 혼합물을 가온하고 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 MeOH(80 mL)에 용해시켰다. NaBH4(1.82 g, 48.2 mmol, 1.5 당량)를 30 분에 걸쳐 0 ℃에서 조금씩 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액(10 mL)으로 퀀칭하고, 물(200 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 80 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 여과액을 농축하여 원하는 생성물을 무색 오일(7.6 g, 99 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 262.4 [M+Na]+.
단계 2: 메틸 2-[(2-클로로아세틸)-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-하이드록시-프로파노에이트
DCM(100 mL) 중의 메틸 3-하이드록시-2-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]프로파노에이트(5.6 g, 23.4 mmol, 1.0 당량) 및 TEA(4.74 g, 6.52 mL, 46.8 mmol, 2.0 당량)의 용액에 클로로아세틸 클로라이드(3172 mg, 28.1 mmol, 1.2 당량)를 0 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 Na2CO3 수용액에 이어서 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 유기상을 Na2SO4로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 원하는 생성물을 밝은 갈색 오일(3.70 g, 50 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 338.3 [M+Na]+.
단계 3: 4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-옥소-모르폴린-3-카르복실산
tert-부탄올(120 mL) 중의 메틸 2-[(2-클로로아세틸)-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-하이드록시-프로파노에이트(3.0 g, 9.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 포타슘 tert-부톡사이드(2.67 g, 14.25 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고 침전물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(물 및 MeCN 중의 0.1 % v/v FA)로 정제하여 원하는 생성물을 밝은 황색 오일(1.10 g, 44 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 288.3 [M+Na]+.
단계 4: 벤질 3-[4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-옥소-모르폴린-3-일]프로파노에이트
자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조 바이알을 DMF(25 mL) 중의 4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-옥소-모르폴린-3-카르복실산(1.10 g, 4.15 mmol, 1.0 당량), 벤질 아크릴레이트(672.6 mg, 4.15 mmol, 1.0 당량), 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+) 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 헥사플루오로포스페이트(46.5 mg, 40 μmol, 0.01 당량; Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy))PF6; CAS RN 870987-63-6) 및 K2HPO4(866.8 mg, 4.98 mmol, 1.2 당량)로 채웠다. 반응 혼합물을 Ar로 탈기한 다음 (반응 혼합물의 가온을 피하기 위해 광원으로부터 약 7 cm의 거리에 있는) 두 개의 34 W 청색 LED 램프로 조사했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조한 다음 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 원하는 생성물을 밝은 황색 오일(430 mg, 27 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 384.1 [M+H]+.
단계 5: 벤질 3-(5-옥소모르폴린-3-일)프로파노에이트
ACN : 물의 혼합물(1 : 1, 26 mL) 중의 벤질 3-[4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-옥소-모르폴린-3-일]프로파노에이트(400 mg, 1.04 mmol, 1.0 당량)의 용액에 암모늄 세륨(IV) 니트레이트(2.86 g, 5.22 mmol, 5.0 당량)를 0 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. DIPEA를 0 ℃에서 첨가하여 pH를 6 ~ 7로 조정하고, 현탁액을 여과하고, 여과액을 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축했다. 잔류물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(물 및 MeCN 중의 0.1 % v/v FA)로 정제하여 원하는 생성물을 회백색 고체(83 mg, 30 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 264.4 [M+H]+.
단계 6: 3-(5-옥소모르폴린-3-일)프로판산
에틸 아세테이트(4 mL) 중의 벤질 3-(5-옥소모르폴린-3-일)프로파노에이트(80 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량)의 용액에 습윤 Pd / C(20 mg, 0.34 mmol, 1.15 당량; wt. 10 %)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 H2(풍선) 분위기하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 미정제 생성물을 밝은 황색 오일로 얻었고 이를 후속 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다 (50 mg, 95 %). MS (ESI): m/z = 174.1 [M+H]+.
BB 26
3-[2-[2-(디플루오로메틸)페닐]에티닐]아제티딘; 염산염
단계 1: tert-부틸 3-((2-(디플루오로메틸)페닐)에티닐)아제티딘-1-카르복실레이트
THF(1.8 ml) 중의 tert-부틸 3-에티닐아제티딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.55 mmol, 1.0 당량; CAS RN 287193-01-5)의 용액에 1-브로모-2-(디플루오로메틸)벤젠(114 mg, 0.55 mmol, 1.0 당량; CAS RN 845866-82-2) 및 TEA(558 mg, 0.77 mL, 5.52 mmol, 10.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 Ar로 탈기했다. 이후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(31 mg, 0.044 mmol, 0.08 당량)에 이어서 코퍼(I) 아이오다이드(2.1 mg, 11 μmol, 0.02 당량)를 적가하고 반응 혼합물을 Ar하에 70 ℃로 밤새 가열했다. 미정제 반응 생성물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 40 : 60)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(45 mg, 27 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 252.2 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 3-[2-[2-(디플루오로메틸)페닐]에티닐]아제티딘; 염산염
1,4-디옥산(0.5 mL) 중의 tert-부틸 3-((2-(디플루오로메틸)페닐)에티닐)아제티딘-1-카르복실레이트(45 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0 ℃에서 HCl(0.37 mL, 1.46 mmol, 10.0 당량; 1,4-디옥산 중의 4 M 용액)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 8 시간 동안 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 증발 건조하고, 침전물을 디이소프로필에테르에서 트리트레이션(trituration)하고 고체 물질을 진공에서 더욱 건조하여 표제 화합물을 회백색 고체(20 mg, 56 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 208.2 [M+H]+.
BB 27
3-[4-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[4-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
THF(3.75 mL) 및 물(0.38 mL)의 혼합물 중의 2-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(304 mg, 0.96 mmol, 1.0 당량; CAS RN 2377012-74-1) 및 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(300 mg, 0.96 mmol, 1.0 당량; BB 6 / 단계 1; CAS RN 1203681-52-0)의 현탁액에 Ar하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(5.6 mg, 5 μmol, 0.005 당량; CAS RN 14221-01-3) 및 포타슘 카르보네이트(664 mg, 4.8 mmol, 5.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 110 ℃로 30 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 조합된 유기상을 MgSO4로 건조한 다음 농축했다. 미정제 화합물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 오일(346 mg, 77 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 366.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 3-[4-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(2.5 mL) 중의 tert-부틸 3-[4-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(384 mg, 0.82 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(195 mg, 1.0 mmol, 1.25 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 30 분 동안 환류 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 무색 고체(300 mg, 70 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 322.1 [M+H]+.
BB 28
2-메틸-4-(1H-트리아졸-5-일)부탄산 염산염
단계 1: 메틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일옥시메틸)트리아졸-4-일]-2-메틸-부타노에이트
tert-부탄올(5 mL) 및 물(5 mL)의 혼합물 중의 코퍼(II) 설페이트 오수화물(50 mg, 0.20 mmol, 0.1 당량)의 용액에 메틸 2-메틸헥스-5-이노에이트(350 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1622092-88-9) 및 아지도메틸 2,2-디메틸프로파노에이트(314 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량; CAS RN 872700-68-0)를 첨가했다. 용액을 탈기하고(Ar) 소듐 아스코르베이트(237 mg, 1.2 mmol, 0.6 당량)를 첨가했다. 얻은 용액을 실온에서 Ar 분위기하에 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 물(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 포화 NaCl 수용액(20 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(550 mg, 79 %)을 황색 오일로 얻었다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. MS (ESI): m/z = 298.0 [M+H]+.
단계 2: 2-메틸-4-(1H-트리아졸-5-일)부탄산 염산염
MeOH(10 mL) 중의 메틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일옥시메틸)트리아졸-4-일]-2-메틸-부타노에이트(500 mg, 1.43 mmol, 1.0 당량)의 용액에 소듐 하이드록사이드의 용액(5 mL, 5.0 mmol, 3.5 당량; 1 M)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 증발 건조하고, 물을 첨가하고 (5 mL) HCl 수용액(2 M)의 첨가에 의해 용액을 pH 2까지 산성화했다. 생성된 용액을 진공에서 증발시키고 잔류물을 THF(30 mL)로 10 분 동안 교반했다. 얻은 침전물(NaCl)을 여과하고 여과액을 농축하여 표제 화합물을 밝은 황색 점성 오일(230 mg, 67 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 170.2 [M+H]+.
BB 29
3-하이드록시-4-(1H-트리아졸-5-일)부탄산 염산염
단계 1: [4-(4-에톡시-2-하이드록시-4-옥소-부틸)트리아졸-1-일]메틸 2,2-디메틸프로파노에이트
표제 화합물을 에틸 3-하이드록시헥스-5-이노에이트(300 mg, 1.92 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1807969-29-4) 및 아지도메틸 2,2-디메틸프로파노에이트(301.9 mg, 1.92 mmol, 1.0 당량; CAS RN 872700-68-0)로부터 출발하여 BB 28 / 단계 1과 유사하게 밝은 갈색 오일(420 mg, 70 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 314.2 [M+H]+.
단계 2: 3-하이드록시-4-(1H-트리아졸-5-일)부탄산 염산염
표제 화합물을 BB 28 / 단계 2와 유사하게 [4-(4-에톡시-2-하이드록시-4-옥소-부틸)트리아졸-1-일]메틸 2,2-디메틸프로파노에이트(420 mg, 1.34 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 갈색 오일(200 mg, 74 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 172.0 [M+H]+.
BB 30
2-플루오로-4-(1H-트리아졸-5-일)부탄산 염산염
단계 1: 디에틸 2-부트-3-이닐-2-플루오로-프로판디오에이트
아세톤(60 mL) 중의 디에틸 2-플루오로프로판디오에이트(2.0 g, 11.23 mmol, 1.0 당량; CAS RN 685-88-1)의 용액에 4-브로모-1-부틴(5.97 g, 44.9 mmol, 4.0 당량; CAS RN 38771-21-0) 및 세슘 카르보네이트(7.32 g, 22.5 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 72 시간 동안 환류 가열했다. 포화 수성 NH4Cl(50 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하고 메틸 tert-부틸 에테르(3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 밝은 갈색 액체(1.9 g, 65 %)로 얻었다.
단계 2: 디에틸 2-[2-[1-(2,2-디메틸프로파노일옥시메틸)트리아졸-4-일]에틸]-2-플루오로-프로판디오에이트
표제 화합물을 BB 28 / 단계 1과 유사하게 디에틸 2-부트-3-이닐-2-플루오로-프로판디오에이트(1.0 g, 4.34 mmol, 1.0 당량) 및 아지도메틸 2,2-디메틸프로파노에이트(0.68 g, 4.34 mmol, 1.0 당량; CAS RN 872700-68-0)로부터 출발하여 밝은 갈색 오일(1.1 g, 65 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 388.2 [M+H]+.
단계 3: [4-(4-에톡시-3-플루오로-4-옥소-부틸)트리아졸-1-일]메틸 2,2-디메틸프로파노에이트
DMSO(6 mL) 중의 디에틸 2-[2-[1-(2,2-디메틸프로파노일옥시메틸)트리아졸-4-일]에틸]-2-플루오로-프로판디오에이트(600 mg, 1.55 mmol, 1.0 당량)의 용액을 물(0.11 mL) 중의 리튬 클로라이드(131.3 mg, 3.1 mmol, 2.0 당량)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 170 ℃에서 148 시간 동안 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물(50 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고 용매를 진공에서 제거했다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(SunFire(100 mm x 19 mm, 5 μm); 물 및 MeCN)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 오일(180 mg, 37 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 316.0 [M+H]+.
단계 4: 2-플루오로-4-(1H-트리아졸-5-일)부탄산 염산염
표제 화합물을 BB 28 / 단계 2와 유사하게 [4-(4-에톡시-3-플루오로-4-옥소-부틸)트리아졸-1-일]메틸 2,2-디메틸프로파노에이트(180 mg, 0.57 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하고 용매 MeOH를 EtOH로 대체하여 백색 고체(90 mg, 74 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 174.2 [M+H]+.
BB 31
4-(아제티딘-3-일)-N-메틸-N-페닐-아닐린
단계 1: tert-부틸 3-[4-(N-메틸아닐리노)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 4-브로모-N-메틸-N-페닐-아닐린(250 mg, 0.95 mmol, 1.0 당량; CAS RN 336190-16-0) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(225 mg, 0.95 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 황색 오일(118 mg, 35 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 339.2 [M+H]+.
단계 2: 4-(아제티딘-3-일)-N-메틸-N-페닐-아닐린
1,4-디옥산(1.3 mL) 중의 tert-부틸 3-[4-(N-메틸아닐리노)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(118 mg, 0.35 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(200 mg, 1.1 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃로 4 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 미정제 물질을 ACN : MeOH(100 : 0 내지 80 : 20)의 구배로 용리하는 아민 상을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일(80 mg, 87 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 239.1 [M+H]+.
BB 32
2-(아제티딘-3-일)-5-tert-부틸-피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-(5-tert-부틸-2-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 2-브로모-5-tert-부틸-피리딘(535 mg, 2.5 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1142197-19-0) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(590 mg, 2.5 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 황색 오일(88 mg, 11 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 235.2 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 2-(아제티딘-3-일)-5-tert-부틸-피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-(5-tert-부틸-2-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(88 mg, 0.28 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 무색 고체(136 mg, 87 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 191.2 [M+H]+.
BB 33
3-[4-(벤젠설포닐)페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[4-(벤젠설포닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 1-(벤젠설포닐)-4-브로모-벤젠(500 mg, 1.68 mmol, 1.0 당량; CAS RN 23038-36-0) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(397 mg, 1.68 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 무색 고체(292 mg, 42 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 318.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 3-[4-(벤젠설포닐)페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-(벤젠설포닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(110 mg, 0.27 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 무색 고체(110 mg, 86 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 274.1 [M+H]+.
BB 34
2-[4-(아제티딘-3-일)페닐]설포닐아세토니트릴; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[4-(시아노메틸설포닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 2-(4-브로모페닐)설포닐아세토니트릴(650 mg, 2.5 mmol, 1.0 당량; CAS RN 126891-45-0) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(590 mg, 2.5 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 밝은 황색 오일(220 mg, 25 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 281.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 2-[4-(아제티딘-3-일)페닐]설포닐아세토니트릴; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-(시아노메틸설포닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(220 mg, 0.63 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 무색 고체(210 mg, 81 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 237.1 [M+H]+.
BB 35
3-[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 1-브로모-4-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠(250 mg, 0.87 mmol, 1.0 당량; CAS RN 312-20-9) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(204 mg, 0.87 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 밝은 갈색 오일(104 mg, 31 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 310.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 3-[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(104 mg, 0.27 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 갈색 고체(101 mg, 85 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 266.1 [M+H]+.
BB 36
3-(4-사이클로헥실설포닐페닐)아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-(4-사이클로헥실설포닐페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 1-브로모-4-사이클로헥실설포닐-벤젠(250 mg, 0.82 mmol, 1.0 당량; CAS RN 861113-45-3) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(195 mg, 0.82 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 밝은 황색 오일(172 mg, 52 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 324.2 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 3-(4-사이클로헥실설포닐페닐)아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-(4-사이클로헥실설포닐페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(172 mg, 0.43 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 무색 고체(167 mg, 86 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 280.2 [M+H]+.
BB 37
1-[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]사이클로부탄카르보니트릴; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[6-(1-시아노사이클로부틸)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 1-(5-브로모-2-피리딜)사이클로부탄카르보니트릴(251 mg, 1.06 mmol, 1.0 당량; CAS RN 485828-81-7) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(250 mg, 1.06 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 밝은 황색 오일(120 mg, 36 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 314.2 [M+H]+.
단계 2: 1-[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]사이클로부탄카르보니트릴; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[6-(1-시아노사이클로부틸)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(120 mg, 0.38 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 무색 고체(123 mg, 75 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 214.1 [M+H]+.
BB 38
3-[4-(아제티딘-3-일)페녹시]-2-메틸-피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[4-[(2-메틸-3-피리딜)옥시]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산(10 mL) 중의tert-부틸 3-(4-하이드록시페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 4.01 mmol, 1.0 당량; BB 15 / 단계 1; CAS RN 1782327-13-2) 및 3-브로모-2-메틸-피리딘(1.04 g, 6.02 mmol, 1.5 당량; CAS RN 38749-79-0)의 용액에 코퍼(I) 아세틸아세토네이트(105 mg, 0.40 mmol, 0.1 당량; CAS RN 14220-26-9) 및 세슘 카르보네이트(2.61 g, 8.02 mmol, 2.0 당량)를 첨가했다. 반응 혼합물을 N2 분위기하에 100 ℃로 가열했다. 12 시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1 to 5 : 1)로 정제하여 원하는 생성물을 as 밝은 황색 오일(0.61 g, 45 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 341.3 [M+H]+.
단계 2: 3-[4-(아제티딘-3-일)페녹시]-2-메틸-피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-[(2-메틸-3-피리딜)옥시]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(600 mg, 1.76 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 고체(654 mg, 63 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 241.4 [M+H]+.
BB 39
2-[4-(아제티딘-3-일)페녹시]-4-사이클로프로필-피리미딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[4-(4-사이클로프로필피리미딘-2-일)옥시페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 38 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(4-하이드록시페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(700 mg, 2.81 mmol, 1.0 당량; BB 15 / 단계 1; CAS RN 1782327-13-2) 및 2-클로로-4-사이클로프로필-피리미딘(521 mg, 3.37 mmol, 1.2 당량; CAS RN 954237-31-1)으로부터 출발하여 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하여 회백색 고체(840 mg, 81 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 312.4 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 2-[4-(아제티딘-3-일)페녹시]-4-사이클로프로필-피리미딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-(4-사이클로프로필피리미딘-2-일)옥시페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(740 mg, 2.01 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 회백색 고체(326 mg, 36 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 268.4 [M+H]+.
BB 40
5-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-1-(2,2-디메틸프로필)트리아졸; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: 1-아지도-4-니트로-벤젠
ACN(20 mL) 중의 4-니트로아닐린(2.0 g, 14.48 mmol, 1.0 당량)의 용액을 빙염조(ice-salt bath)에서 0 ℃로 냉각했다. 교반되는 용액에 tert-부틸 니트라이트(1.79 g, 17.38 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 이후, 아지도트리메틸실란(2.88 mL, 2.50 g, 21.72 mmol, 1.5 당량)을 적가하고 생성된 갈색 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하고, 유기층을 조합하고, Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체(2.1 g, 87 %)로 얻었다.
단계 2: 5-(4-브로모페닐)-1-(2,2-디메틸프로필)트리아졸
톨루엔(64 mL) 중의 4'-브로모아세토페논(1.94 g, 9.75 mmol, 1.0 당량), 네오펜틸아민(1.10 g, 12.67 mmol, 1.3 당량), 1-아지도-4-니트로-벤젠(1.60 g, 9.75 mmol, 1.0 당량) 및 AcOH (175.6 mg, 2.92 mmol, 0.3 당량)의 용액에 분자체(4 Å, 500 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 원하는 생성물을 황색 검(1.0 g, 35 %)으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.59 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 0.75 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 3-[4-[3-(2,2-디메틸프로필)트리아졸-4-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 5-(4-브로모페닐)-1-(2,2-디메틸프로필)트리아졸(420 mg, 1.43 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(337 mg, 1.43 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 14 시간 동안 조사하여(420 nm) 황색 검(500 mg, 76 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 371.0 [M+H]+.
단계 4: 5-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-1-(2,2-디메틸프로필)트리아졸; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-[3-(2,2-디메틸프로필)트리아졸-4-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.27 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 무색 오일(73 mg, 90 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 271.4 [M+H]+.
BB 41
3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
THF : 물의 혼합물(10 : 1, 4.4 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(250 mg, 0.80 mmol, 1.0 당량; BB 6 / 단계 1; CAS RN 1203681-52-0), (4-클로로-2-플루오로-페닐)보론산(140 mg, 0.80 mmol, 1.0 당량; CAS RN 160591-91-3), 포타슘 카르보네이트(553 mg, 4.0 mmol, 5.0 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(46.3 mg, 40 μmol, 0.05 당량)의 현탁액을 80 ℃로 3 시간 동안 가열했다. 이후 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고 증발시켰다. 미정제 화합물을 n-헵탄 : TBME / MeOH(9 : 1)(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(318 mg, 98 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 306.0 [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 3-[4-(4-클로로-2-메틸설파닐-페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
DMSO(1 mL) 및 DMF(2.5 mL)의 혼합물 중의 tert-부틸 3-[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(310 mg, 0.86 mmol, 1.0 당량)의 용액에 소듐 메탄티올레이트(63.1 mg, 0.9 mmol, 1.1 당량; CAS RN 5188-07-8)를 첨가하고 반응 혼합물을 100 ℃로 2 시간 동안 가열했다. 이후 반응 혼합물을 물에 붓고 TBME(2 x 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고 증발시켰다. 미정제 화합물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일(251 mg, 75 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 334.0 [M+2H-tBu]+.
단계 3: tert-부틸 3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
DCM(15 mL) 중의 tert-부틸 3-[4-(4-클로로-2-메틸설파닐-페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(251 mg, 0.65 mmol, 1.0 당량)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(465 mg, 1.88 mmol, 2.2 당량; 물 중의 70 %)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 미정제 물질을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 왁스질 고체(142 mg, 37 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 366.0 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 7.5 - 7.4 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.4 - 4.3 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 8.7 Hz, J = 6.0 Hz, 2H), 3.9 - 3.7 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
단계 4: 3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(140 mg, 0.33 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(125 mg, 76 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 139.0 [M+H]+.
BB 42A 및 BB 42B
(+)- 또는 (-)-4-[(4-메틸설포닐페닐)-페닐-메틸]피페리딘; 4-메틸벤젠설폰산
및
(-)- 또는 (+)-4-[(4-메틸설포닐페닐)-페닐-메틸]피페리딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 4-[(Z)-C-페닐-N-(p-톨릴설포닐아미노)카본이미도일]피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH(60 mL) 중의 tert-부틸 4-벤조일피페리딘-1-카르복실레이트(5.75 g, 19.87 mmol, 1.0 당량; CAS RN 193217-39-9) 및 4-메틸벤젠설포노하이드라지드(3.70 g, 19.87 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1576-35-8)의 용액에 실온에서 12 시간 동안 교반하고 60 ℃에서 추가 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일(9.1 g, 정량적)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 458.2 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-[(4-메틸설포닐페닐)-페닐-메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트
DMF(30 mL) 중의 tert-부틸 4-[(Z)-C-페닐-N-(p-톨릴설포닐아미노)카르본이미도일]피페리딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 4.37 mmol, 1.0 당량), 1-브로모-4-메틸설포닐-벤젠(1.23 g, 5.24 mmol, 1.2 당량; CAS RN 3466-32-8), 리튬 tert-부톡사이드(0.70 g, 8.74 mmol, 2.0 당량) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.92 g, 1.31 mmol, 0.3 당량)의 용액을 N2 분위기하에 100 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 내지 5 : 1)로 정제하여 원하는 생성물을 밝은 황색 오일(1.2 g, 64 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 372.3 [M+2H-tBu]+.
단계 3: tert-부틸 4-[(4-메틸설포닐페닐)-페닐-메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
DMF(30 mL) 중의 tert-부틸 4-[(4-메틸설포닐페닐)-페닐-메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트(600 mg, 1.40 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd / C(300 mg, 1.40 mmol, 1.0 당량; wt. 10 %)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 H2(풍선) 분위기하에 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하고 미정제 물질을 DMF(30 mL)에 재용해시켰다. 다시, Pd / C(300 mg, 1.40 mmol, 1.0 당량; wt. 10 %)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 H2(풍선) 분위기하에 교반했다. 현탁액을 여과하고 여과액을 증발시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일(510 mg, 85 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 330.0 [M+H-Boc]+.
단계 4: (+)- 또는 (-)-tert-부틸 4-[(4-메틸설포닐페닐)-페닐-메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 및 (-)- 또는 (+)-tert-부틸 4-[(4-메틸설포닐페닐)-페닐-메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[(4-메틸설포닐페닐)-페닐-메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(760 mg, 1.77 mmol)의 거울상이성질체를 카이랄 SFC(Chiralpak IC 컬럼(250 mm x 30 mm, 10 μm), 용리액: 초임계 CO2 중의 40 % EtOH(0.1 % NH4OH))로 분리하여 (+)- 또는 (-)-tert-부틸 4-[(4-메틸설포닐페닐)-페닐-메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(304 mg, 40 %; 제1 용리 화합물)를 회백색 고체로 얻고 (-)- 또는 (+)-tert-부틸 4-[(4-메틸설포닐페닐)-페닐-메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(273 mg, 36 %; 제2 용리 화합물)를 회백색 고체로 얻었다. 두 실시예 모두에 대해 MS (ESI): m/z = 374.1 [M+2H-tBu]+).
단계 5A: (+)- 또는 (-)-4-[(4-메틸설포닐페닐)-페닐-메틸]피페리딘; 4-메틸벤젠설폰산(BB 42A)
생성물(+)- 또는 (-)-4-[(4-메틸설포닐페닐)-페닐-메틸]피페리딘; 4-메틸벤젠설폰산(BB 42A)을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 (+)- 또는 (-)-tert-부틸 4-[(4-메틸설포닐페닐)-페닐-메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(294 mg, 0.68 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 고체(323 mg, 94 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 330.4 [M+H]+.
단계 5B: (-)- 또는 (+)-4-[(4-메틸설포닐페닐)-페닐-메틸]피페리딘; 4-메틸벤젠설폰산(BB 42B)
생성물(-)- 또는 (+)-4-[(4-메틸설포닐페닐)-페닐-메틸]피페리딘; 4-메틸벤젠설폰산(BB 42B)을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 (-)- 또는 (+)-tert-부틸 4-[(4-메틸설포닐페닐)-페닐-메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(263 mg, 0.61 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(282 mg, 91 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 330.3 [M+H]+.
BB 43
메틸 2-[[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]옥시]-5-클로로-벤조에이트; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: 메틸 2-[(5-브로모-2-피리딜)옥시]-5-클로로-벤조에이트
DMF(20 mL) 중의 메틸 5-클로로-2-하이드록시-벤조에이트(2.0 g, 10.72 mmol, 1.0 당량; CAS RN 4068-78-4) 및 5-브로모-2-플루오로-피리딘(1.92 g, 10.93 mmol, 1.02 당량; CAS RN 766-11-0)의 용액에 세슘 카르보네이트(5.24 g, 16.08 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 포화 KHCO3 용액(100 mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축했다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일(1.1 g, 27 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 343.9 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 3-[6-(4-클로로-2-메톡시카르보닐-페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 메틸 2-[(5-브로모-2-피리딜)옥시]-5-클로로-벤조에이트(1.0 g, 2.92 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(0.69 g, 2.92 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 밝은 황색 오일(1.11 g, 86 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 419.2 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-[[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]옥시]-5-클로로-벤조에이트; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[6-(4-클로로-2-메톡시카르보닐-페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(380 mg, 0.91 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 발포체(246 mg, 55 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 319.1 [M+H]+.
BB 44
3-[(3S)-5-옥소티오모르폴린-3-일]프로판산
단계 1: 벤질 (4S)-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸설포닐옥시-펜타노에이트
DCM(60 mL) 중의 벤질 (4S)-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-하이드록시-펜타노에이트(2.0 g, 6.18 mmol, 1.0 당량; CAS RN 79069-62-8) 및 TEA(1.88 g, 2.59 mL, 18.55 mmol, 3.0 당량)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(1.06 g, 0.72 mL, 9.28 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 교반했다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 포화 Na2CO3 수용액(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL)를 첨가했다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 원하는 생성물을 밝은 갈색 고체(2.3 g, 93 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 302.3 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 벤질 (4S)-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(2-에톡시-2-옥소-에틸)설파닐-펜타노에이트
DMF(40 mL) 중의 벤질 (4S)-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸설포닐옥시-펜타노에이트(2.0 g, 4.98 mmol, 1.0 당량) 및 에틸 티오글리콜레이트(1.80 g, 14.95 mmol, 3.0 당량)의 용액에 세슘 카르보네이트(6.49 g, 19.93 mmol, 4.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 물(150 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제 물질을 역상 플래시 크로마토그래피(물 및 MeCN 중의 0.1 % v/v FA)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(1.41 g, 67 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 370.2 [M+2H-tBu]+.
단계 3: 벤질 (4S)-4-아미노-5-(2-에톡시-2-옥소-에틸)설파닐-펜타노에이트; 2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(5 mL) 중의 벤질 (4S)-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(2-에톡시-2-옥소-에틸)설파닐-펜타노에이트(500 mg, 1.17 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA(1.48 g, 1.0 mL, 13.0 mmol, 11.0 당량)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 다음 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 처리하고 증발시켜 원하는 생성물을 황색 오일(500 mg, 97 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 326.4 [M+H]+.
단계 4: 3-[(3S)-5-옥소티오모르폴린-3-일]프로판산
MeOH(1.5 mL) 및 물(0.5 mL)의 혼합물 중의 벤질 (4S)-4-아미노-5-(2-에톡시-2-옥소-에틸)설파닐-펜타노에이트; 2,2,2-트리플루오로아세트산(200 mg, 0.46 mmol, 1.0 당량)의 용액에 리튬 하이드록사이드 일수화물(76.4 mg, 1.82 mmol, 4.0 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고 수성 HCl(4 M)로 pH = 4 ~ 5까지 산성화했다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 세척하고 농축했다. 잔류물을 THF(10 mL)로 처리하고, 현탁액을 여과하고 여과액을 증발시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일(40 mg, 47 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 190.5 [M+H]+.
BB 45
4-(아제티딘-3-일)-N-(사이클로프로필메틸)-N-페닐-아닐린
단계 1: 4-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-N-페닐-아닐린
THF(2.5 mL) 중의 (4-브로모페닐)-페닐-아민(200 mg, 0.81 mmol, 1.0 당량; CAS RN 54446-36-5)의 용액에 디부틸틴 디클로라이드(49.0 mg, 0.16 mmol, 0.2 당량) 및 사이클로프로판카르복스알데하이드(303.8 μL, 4.0 mmol, 5.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 페닐실란(119.2 μL, 0.97 mmol, 1.2 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고 교반을 실온에서 밤새 계속했다. 반응 혼합물을 50 ℃로 가열하고 교반을 밤새 계속했다. 미정제 생성물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 65 : 35)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제했다. 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물을 무색 액체(170 mg, 68 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 304.1 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 3-[4-[N-(사이클로프로필메틸)아닐리노]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 4-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-N-페닐-아닐린(165 mg, 0.55 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(193.4 mg, 0.82 mmol, 1.5 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 무색 오일(0.12 g, 56 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 379.3 [M+H]+.
단계 3: 4-(아제티딘-3-일)-N-(사이클로프로필메틸)-N-페닐-아닐린
에틸 아세테이트(1.2 mL) 중의 tert-부틸 3-[4-[N-(사이클로프로필메틸)아닐리노]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(116 mg, 0.31 mmol, 1.0 당량) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(128.3 mg, 0.67 mmol, 2.2 당량)의 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하고 교반을 실온에서 6 시간 동안 계속했다. 용매를 증발에 의해 제거하고 미정제 생성물을 MeOH : ACN(1 : 4)의 등용매 혼합물로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(아미노상 Si-NH2)로 정제했다. 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물을 밝은 황색 오일(44 mg, 51 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 279.3 [M+H]+.
BB 46
4-(아제티딘-3-일)-N,N-디페닐-아닐린; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[4-(N-페닐아닐리노)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 (4-브로모페닐)-디페닐-아민(1.0 g, 3.08 mmol, 1.0 당량; CAS RN 36809-26-4) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(1.09 g, 4.63 mmol, 1.5 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 무색 오일(0.63 g, 47 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 345.3 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 4-(아제티딘-3-일)-N,N-디페닐-아닐린; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-(N-페닐아닐리노)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(518 mg, 0.996 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 무색 고체(0.40 g, 82 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 301.2 [M+H]+.
BB 47
5-(아제티딘-3-일)-2-tert-부틸-피리딘
단계 1: tert-부틸 3-(6-tert-부틸-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 5-브로모-2-tert-부틸-피리딘(500 mg, 2.34 mmol, 1.0 당량; CAS RN 39919-58-9) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(827.1 mg, 3.5 mmol, 1.5 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 밝은 갈색 오일(0.40 g, 59 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 291.3 [M+H]+.
단계 2: 5-(아제티딘-3-일)-2-tert-부틸-피리딘
표제 화합물을 BB 45 / 단계 3과 유사하게 tert-부틸 3-(6-tert-부틸-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(395 mg, 1.36 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 오일(0.26 g, 97 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 191.2 [M+H]+.
BB 48
5-(아제티딘-3-일)-N-(5-메톡시-2-피리딜)-N-메틸-피리딘-2-아민
단계 1: N-(5-브로모-2-피리딜)-5-메톡시-피리딘-2-아민
톨루엔(15 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘(500 mg, 2.11 mmol, 1.0 당량; CAS RN 624-28-2) 및 5-메톡시피리딘-2-아민(262 mg, 2.11 mmol, 1.0 당량, CAS RN 10167-97-2)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(38.7 mg, 42.2 μmol, 0.02 당량), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(34.8 mg, 84.4 μmol, 0.04 당량) 및 소듐 tert-부톡사이드(284 mg, 2.95 mmol, 1.4 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 70 ℃로 15 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 포화 NaCl 수용액(100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조한 다음 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(70 : 30 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제했다. 조합된 분획을 진공에서 농축하고 물질을 디에틸 에테르(5 mL)로 트리트레이션(trituration)했다. 현탁액을 여과하고 표제 화합물을 밝은 갈색 고체(0.48 g, 80 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 280.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-브로모-2-피리딜)-5-메톡시-N-메틸-피리딘-2-아민
THF(2.5 mL) 중의 N-(5-브로모-2-피리딜)-5-메톡시-피리딘-2-아민(0.28 g, 1.00 mmol, 1.0 당량)의 빙냉 용액에 NaH(52.2 mg, 1.20 mmol, 1.2 당량; 미네랄 오일 중의 55%)를 첨가하고 반응 혼합물을 빙조 온도에서 45 분 동안 교반했다. 아이오도메탄(198 mg, 87 μL, 1.39 mmol, 1.4 당량)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고 물 상을 에틸 아세테이트로 두 번 추출했다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 무색 고체(0.20 g, 70 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 294.1 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 3-[6-[(5-메톡시-2-피리딜)-메틸-아미노]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 N-(5-브로모-2-피리딜)-5-메톡시-N-메틸-피리딘-2-아민(200 mg, 0.68 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(240.8 mg, 1.02 mmol, 1.5 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 밝은 황색 오일(0.15 g, 56 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 371.3 [M+H]+.
단계 4: 5-(아제티딘-3-일)-N-(5-메톡시-2-피리딜)-N-메틸-피리딘-2-아민
표제 화합물을 BB 45 / 단계 3과 유사하게 tert-부틸 3-[6-[(5-메톡시-2-피리딜)-메틸-아미노]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(148 mg, 0.38 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 오일(0.10 g, 92 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 271.3 [M+H]+.
BB 49
5-(아제티딘-3-일)-N-메틸-N-페닐-피리딘-2-아민
단계 1: tert-부틸 3-[6-(N-메틸아닐리노)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 5-브로모-N-메틸-N-페닐-피리딘-2-아민(410 mg, 1.56 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1125410-02-7) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(551.9 mg, 2.34 mmol, 1.5 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 밝은 갈색 오일(0.42 g, 80 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 340.3 [M+H]+.
단계 2: 5-(아제티딘-3-일)-N-메틸-N-페닐-피리딘-2-아민
표제 화합물을 BB 45 / 단계 3과 유사하게 tert-부틸 3-[6-(N-메틸아닐리노)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(423 mg, 1.25 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일(0.25 g, 81 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 240.2 [M+H]+.
BB 50
5-(아제티딘-3-일)-N-(4-이소프로필페닐)-N-메틸-피리딘-2-아민
단계 1: tert-부틸 3-[6-(4-이소프로필-N-메틸-아닐리노)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 5-브로모-N-(4-이소프로필페닐)-N-메틸-피리딘-2-아민(360 mg, 1.18 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1895155-65-3) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(417.7 mg, 1.77 mmol, 1.5 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 밝은 황색 오일(0.33 g, 74 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 382.3 [M+H]+.
단계 2: 5-(아제티딘-3-일)-N-(4-이소프로필페닐)-N-메틸-피리딘-2-아민
에틸 아세테이트(3 mL) 중의 tert-부틸 3-[6-(4-이소프로필-N-메틸-아닐리노)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(334 mg, 0.88 mmol, 1.0 당량) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(499.6 mg, 2.63 mmol, 3.0 당량)의 용액을 1 시간 동안 환류 가열했다. 용매를 증발에 의해 제거하고 미정제 생성물을 MeOH : ACN(1 : 9)의 등용매 혼합물로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(아미노상 Si-NH2)로 정제했다. 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물을 밝은 황색 오일(211 mg, 86 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 282.3 [M+H]+.
BB 51
5-(아제티딘-3-일)-N-(사이클로프로필메틸)-N-페닐-피리딘-2-아민
단계 1: (5-브로모-2-피리딜)-(사이클로프로필메틸)-페닐-아민
DMF(2.4 mL) 중의 5-브로모-N-페닐-피리딘-2-아민(500 mg, 2.01 mmol, 1.0 당량; CAS RN 54904-03-9)의 용액에 세슘 카르보네이트(1.63 g, 5.02 mmol, 2.5 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 그 후, 브로모메틸사이클로프로판(406.5 mg, 292 μL, 3.01 mmol, 1.5 당량)을 천천히 첨가하고 갈색 반응 혼합물의 교반을 실온에서 밤새 계속했다. 반응 혼합물을 50 ℃로 추가 2 일 동안 가열했다. 미정제 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고 물 상을 에틸 아세테이트로 두 번 추출했다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 80 : 20)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일(0.40 g, 66 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 305.2 [M+H]+.
단계 2: 3-[6-[N-(사이클로프로필메틸)아닐리노]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 (5-브로모-2-피리딜)-(사이클로프로필메틸)-페닐-아민(440 mg, 1.45 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(514 mg, 2.18 mmol, 1.5 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 밝은 황색 오일(0.47 g, 83 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 380.3 [M+H]+.
단계 3: 5-(아제티딘-3-일)-N-(사이클로프로필메틸)-N-페닐-피리딘-2-아민
표제 화합물을 BB 45 / 단계 3과 유사하게 3-[6-[N-(사이클로프로필메틸)아닐리노]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(474 mg, 1.2 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 오일(0.27 g, 73 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 280.3 [M+H]+.
BB 52
N-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-N-(2-메톡시에틸)피리딘-3-아민
단계 1: N-(4-브로모페닐)-N-(2-메톡시에틸)피리딘-3-아민
DMF(4 mL) 중의 N-(4-브로모페닐)피리딘-3-아민(500 mg, 2.01 mmol, 1.0 당량; CAS RN 941585-04-2)의 용액에 실온에서 NaH(96.3 mg, 2.41 mmol, 1.2 당량; 미네랄 오일 중의 55%)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 1-브로모-2-메톡시-에탄(283 μL, 3.01 mmol, 1.5 당량)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고 물 상을 에틸 아세테이트로 두 번 추출했다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일(0.51 g, 68 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 307.1 [M+H]+.
단계 2: 3-[4-[2-메톡시에틸(3-피리딜)아미노]페닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 N-(4-브로모페닐)-N-(2-메톡시에틸)피리딘-3-아민(155.8 mg, 0.51 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(179.6 mg, 0.76 mmol, 1.5 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 밝은 황색 검(75 mg, 39 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 384.3 [M+H]+.
단계 3: N-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-N-(2-메톡시에틸)피리딘-3-아민
표제 화합물을 BB 45 / 단계 3과 유사하게 3-[4-[2-메톡시에틸(3-피리딜)아미노]페닐]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(75 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 검(50 mg, 83 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 284.2 [M+H]+.
BB 53
트리플루오로메틸 2-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄; 2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 1: tert-부틸 6-((4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
0 ℃로 냉각된 DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(350 mg, 1.77 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DIPEA(615 μL, 3.53 mmol, 3.0 당량) 및 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드(486.8 mg, 1.85 mmol, 1.05 당량)를 첨가하고 그 후 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 Na2CO3 수용액(50 mL)으로 추출하고, 유기상을 수집하고 수성상을 DCM으로 역추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고 증발 건조하여 미정제 원하는 생성물을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용했다 (0.75 g, 약 85 %). MS (ESI): m/z = 369.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 트리플루오로메틸 2-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄; 2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 6-((4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(269 mg, 0.63 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA(434 mg, 293 μL, 3.80 mmol, 6.0 당량)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음 증발시켰다. 잔류물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(1:1)의 혼합물로 처리하고 용매를 증발시켰다. 고체 물질을 디에틸 에테르에 녹이고 3 분 동안 초음파 처리했다. 현탁액을 여과하여 원하는 생성물을 백색 고체(264 mg, 95 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 325.1 [M+H]+.
BB 54
2-(2,2-디메틸프로필설포닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄; 2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 1: tert-부틸 2-(2,2-디메틸프로필설포닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 53 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.16 g, 5.86 mmol, 1.0 당량) 및 2,2-디메틸프로판-1-설포닐 클로라이드(1.0 g, 5.86 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 검(1.59 g, 80 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 277.2 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 2-(2,2-디메틸프로필설포닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄; 2,2,2-트리플루오로아세트산
표제 화합물을 BB 53 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 2-(2,2-디메틸프로필설포닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트(1.59 g, 4.78 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 고체(2.71 g, 98 %; 약 60 % 순도)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 233.2 [M+H]+.
BB 55
1-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)아제티딘; 2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 1: tert-부틸 3-[4-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산(10 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.60 mmol, 1.0 당량; BB 6 / 단계 1; CAS RN 1203681-52-0), 3-(트리플루오로메틸)아제티딘; 염산염(388.1 mg, 2.40 mmol, 1.5 당량; CAS RN 1221272-90-7) 및 소듐 tert-부톡사이드(615.7 mg, 6.41 mmol, 4.0 당량)의 용액에 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노))-1,1'-비나프탈렌(100 mg, 0.16 mmol, 0.10 당량) 및 팔라듐(II) 아세테이트(36.0 mg, 0.16 mmol, 0.10 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 분위기하에 110 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 증발에 의해 감압하에 농축했다. 미정제 생성물을 석유 에테르 : 에틸 아세테이트(95 : 5 내지 80 : 20)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(450 mg, 79 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 357.3 [M+H]+.
단계 2: 1-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)아제티딘; 2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(8 mL) 중의 tert-부틸 3-[4-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(831 mg, 2.30 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA(0.89 g, 0.60 mL, 7.82 mmol, 3.4 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 농축하고 동결건조하여 표제 화합물을 갈색 오일(1.02 g, 84 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 257.4 [M+H]+.
BB 56
5-(아제티딘-3-일)-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]피리미딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: 5-브로모-2-[1-(트리플루오로메틸)비닐]피리미딘
1,4-디옥산(50 mL) 및 물(10 mL) 중의 1-(트리플루오로메틸)비닐보론산 헥실렌 글리콜 에스테르(4.7 g, 21.19 mmol, 1.2 당량; CAS RN 1011460-68-6) 및 2,5-디브로모피리미딘(4.2 g, 17.66 mmol, 1.0 당량), 포타슘 카르보네이트(4.88 g, 35.31 mmol, 2.0 당량)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물(1.44 g, 1.77 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 분위기하에 80 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하고, 이후 조합된 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축했다. 미정제 생성물을 석유 에테르 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(2.4 g, 54 %)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.83 (s, 2H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H).
단계 2: 5-브로모-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]피리미딘
THF(60 mL) 중의 5-브로모-2-[1-(트리플루오로메틸)비닐]피리미딘(1.9 g, 7.51 mmol, 1.0 당량)의 용액에 디페닐(메틸)설포늄 테트라플루오로보레이트(2.81 g, 9.76 mmol, 1.3 당량)를 첨가했다. 현탁액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, NaHMDS(12.01 mL, 12.01 mmol, 1.6 당량)의 용액을 적가하고 교반을 실온에서 1 시간 동안 계속했다. 반응 혼합물을 MeOH(10 mL)의 첨가에 의해 퀀칭하고 용매를 증발에 의해 제거했다. 미정제 생성물을 석유 에테르 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(1.4 g, 70 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 269.0 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]피리미딘-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 5-브로모-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]피리미딘(1.20 g, 4.49 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(1.38 g, 5.84 mmol, 1.3 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 24 시간 동안 조사하여(420 nm) 황색 고체(0.90 g, 58 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 344.4 [M+H]+.
단계 4: 5-(아제티딘-3-일)-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]피리미딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]피리미딘-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.29 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 회색 고체(121 mg, 정량적)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 244.5 [M+H]+.
BB 57
5-(아제티딘-3-일)-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: 5-브로모-2-[1-(트리플루오로메틸)비닐]피리딘
표제 화합물을 BB 56 / 단계 1과 유사하게 2,5-디브로모피리딘(3.0 g, 12.66 mmol, 1.0 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.46 g, 1.27 mmol, 0.10 당량)으로부터 출발하여 밝은 황색 오일(0.60 g, 19 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 252.2 [M+H]+.
단계 2: 5-브로모-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]피리딘
표제 화합물을 BB 56 / 단계 2와 유사하게 5-브로모-2-[1-(트리플루오로메틸)비닐]피리딘(1.10 g, 4.36 mmol, 1.0 당량)으로부터 출발하여 황색 오일(0.90 g, 78 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 266.3 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 3-[6-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 5-브로모-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]피리딘(0.80 g, 3.01 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(0.92 g, 3.91 mmol, 1.3 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 24 시간 동안 조사하여(420 nm) 황색 고체(0.60 g, 58 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 343.2 [M+H]+.
단계 4: 5-(아제티딘-3-일)-2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[6-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(0.80 g, 2.34 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(1.13 g, 82 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 243.1 [M+H]+.
BB 58
2-(아제티딘-3-일)-5-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: 3-[5-[3-(트리플루오로메틸)피롤리디노]-2-피리딜]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
tert-부탄올(1.77 mL) 중의 tert-부틸 3-(5-브로모-2-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1922143-52-9) 및 3-(트리플루오로메틸)피롤리딘; 염산염(52.1 mg, 44.2 μL, 0.30 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1189485-03-7)의 현탁액에 Ar하에 X-PHOS(12.7 mg, 0.027 mmol, 0.09 당량; CAS RN 564483-18-7), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 클로로포름 부가생성물(9.22 mg, 0.009 mmol, 0.03 당량; CAS RN 52522-40-4) 및 세슘 카르보네이트(387.7 mg, 1.19 mmol, 4.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 90 ℃에서 1 시간 동안 가열하고 이어서 100 ℃에서 30 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고, 미정제 물질을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 왁스질 고체(106 mg, 87 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 372.3 [M+H]+.
단계 2: 2-(아제티딘-3-일)-5-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 3-[5-[3-(트리플루오로메틸)피롤리디노]-2-피리딜]아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(104 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 회백색 고체(120 mg, 69 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 272.2 [M+H]+.
BB 59
1-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-3-(메틸설포닐메틸)아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: 1-(4-브로모페닐)-3-(메틸설포닐메틸)아제티딘
톨루엔(5 mL) 중의 1-브로모-4-아이오도벤젠(500 mg, 1.77 mmol, 1.0 당량; CAS RN 589-87-7), 3-(메틸설포닐메틸)아제티딘(342.8 mg, 2.30 mmol, 1.3 당량; CAS RN 1359656-22-6) 및 세슘 카르보네이트(2.31 g, 7.07 mmol, 4.0 당량)의 현탁액에 N2 분위기하에 Xantphos(61.4 mg, 0.11 mmol, 0.06 당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 클로로포름 부가생성물(32.4 mg, 0.035 mmol, 0.02 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 100 ℃에서 3.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하고, 이후 조합된 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축했다. 미정제 생성물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(276 mg, 45 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 304.4 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 3-[4-[3-(메틸설포닐메틸)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 1-(4-브로모페닐)-3-(메틸설포닐메틸)아제티딘(211 mg, 0.69 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(245.7 mg, 1.04 mmol, 1.5 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 밝은 갈색 오일(75 mg, 26 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 381.2 [M+H]+.
단계 3: 1-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-3-(메틸설포닐메틸)아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-[3-(메틸설포닐메틸)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(75 mg, 0.18 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 갈색 오일(144 mg, 89 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 281.1 [M+H]+.
BB 60
2-(아제티딘-3-일)-5-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피라진; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-(5-브로모피라진-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트
THF(8 mL) 중의 아연 분말(346.4 mg, 5.30 mmol, 1.5 당량)의 현탁액에 1,2-디브로모에탄(66.4 mg, 30.4 μL, 0.35 mmol, 0.10 당량) 및 클로로트리메틸실란(44.9 μL, 0.35 mmol, 0.10 당량)을 첨가하고 현탁액을 60 ℃에서 15 분 동안 교반했다. DMA(8 mL) 중의 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 613.5 μL, 3.53 mmol, 1.0 당량, CAS RN 254454-54-1)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 15 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 2-브로모-5-아이오도-피라진(1.06 g, 3.71 mmol, 1.05 당량; CAS RN 622392-04-5), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물(144.2 mg, 0.18 mmol, 0.05 당량) 및 코퍼(I) 아이오다이드(34.3 mg, 0.18 mmol, 0.05 당량)를 첨가하고 교반을 80 ℃에서 2 시간 동안 계속했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석한 다음 Dicalite로 여과했다. 여과액을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하고, 이후 조합된 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하고 농축했다. 미정제 생성물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 70 : 30)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(212 mg, 18 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 260.0 [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 3-[5-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피라진-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 58 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(5-브로모피라진-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.48 mmol, 1.0 당량) 및 3-(트리플루오로메틸)피롤리딘; 염산염(83.8 mg, 71.0 μL, 0.48 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1189485-03-7)으로부터 출발하여 밝은 갈색 고체(58 mg, 31 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 317.1 [M+2H-tBu]+.
단계 3: 2-(아제티딘-3-일)-5-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피라진; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[5-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피라진-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트(56 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 갈색 고체(81 mg, 91 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 273.1 [M+H]+.
BB 61
2-(아제티딘-3-일)-5-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-(5-브로모피리미딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 60 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트(0.50 g, 306.8 μL, 1.77 mmol, 1.0 당량, CAS RN 254454-54-1) 및 5-브로모-2-아이오도-피리미딘(0.53 g, 1.85 mmol, 1.05 당량; CAS RN 223463-13-6)으로부터 출발하여 밝은 황색 오일(140 mg, 22 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 258.0 [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 3-[5-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 58 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(5-브로모피리미딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트(140 mg, 0.45 mmol, 1.0 당량) 및 3-(트리플루오로메틸)피롤리딘; 염산염(78.2 mg, 66.3 μL, 0.45 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1189485-03-7)으로부터 출발하여 밝은 갈색 고체(81 mg, 44 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 317.1 [M+2H-tBu]+.
단계 3: 2-(아제티딘-3-일)-5-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[5-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트(81 mg, 0.18 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 갈색 고체(96 mg, 87 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 273.1 [M+H]+.
BB 62
5-(아제티딘-3-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-(2-클로로피리미딘-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 60 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 613.5 μL, 3.53 mmol, 1.0 당량, CAS RN 254454-54-1) 및 5-브로모-2-클로로-피리미딘(0.89 g, 3.71 mmol, 1.05 당량; CAS RN 32779-36-5)으로부터 출발하여 밝은 갈색 오일(310 mg, 26 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 214. [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 3-[2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 58 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(2-클로로피리미딘-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트(308 mg, 1.14 mmol, 1.0 당량) 및 3-(트리플루오로메틸)피롤리딘; 염산염(200.5 mg, 169.9 μL, 1.14 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1189485-03-7)으로부터 출발하여 밝은 갈색 고체(120 mg, 23 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 373.2 [M+H]+.
단계 3: 5-(아제티딘-3-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트(120 mg, 0.32 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 오일(230 mg, 87 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 273.1 [M+H]+.
BB 63
2-(아제티딘-3-일)-5-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[5-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-2-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
THF(1.5 mL) 및 물(0.15 mL)의 혼합물 중의 tert-부틸 3-(5-브로모-2-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1922143-52-9)의 용액에 Ar하에 2-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(115.2 mg, 0.36 mmol, 1.2 당량; CAS RN 2377012-74-1), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(17.5 mg, 0.015 mmol, 0.05 당량; CAS RN 14221-01-3) 및 포타슘 카르보네이트(209.6 mg, 1.52 mmol, 5.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80 ℃에서 2.5 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 조합된 유기상을 MgSO4로 건조한 다음 농축했다. 미정제 화합물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 검(127 mg, 94 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 367.0 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 2-(아제티딘-3-일)-5-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[5-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-2-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(127 mg, 0.29 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 회백색 고체(160 mg, 84 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 323.0 [M+H]+.
BB 64
4-메틸벤젠설폰산; 3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘
단계 1: tert-부틸 3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 1-브로모-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]벤젠(1.0 g, 3.77 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1707572-80-2) 및 and tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(891 mg, 3.77 mmol, 1.5 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 밝은 갈색 오일(616 mg, 43 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 286.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 4-메틸벤젠설폰산; 3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(615 mg, 1.80 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 검(725 mg, 93 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 242.1 [M+H]+.
BB 65
2-(아제티딘-3-일)-5-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)피라진; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[5-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)피라진-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 63 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(5-브로모피라진-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트(84 mg, 0.27 mmol, 1.0 당량; BB 60 / 단계 1) 및 2-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(101.6 mg, 0.32 mmol, 1.2 당량; CAS RN 2377012-74-1)으로부터 출발하여 밝은 갈색 발포체(98 mg, 83 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 368.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 2-(아제티딘-3-일)-5-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)피라진; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[5-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)피라진-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트(98 mg, 0.22 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 무색 고체(81 mg, 74 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 324.0 [M+H]+.
BB 66
5-(아제티딘-3-일)-2-tert-부틸설포닐-피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-(6-플루오로-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 5-브로모-2-플루오로-피리딘(6.0 g, 34.1 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(8.85 g, 37.5 mmol, 1.1 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 20 시간 동안 조사하여 (420 nm) 밝은 주황색 오일(5.69 g, 60 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 253.1 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 3-(6-tert-부틸설파닐-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트
DMSO(8.9 mL) 중의 tert-부틸 3-(6-플루오로-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(555.6 mg, 1.98 mmol, 1.0 당량)의 용액에 소듐 2-메틸-2-프로판티올레이트(222.3 mg, 1.98 mmol, 1.0 당량; CAS RN 29364-29-2)를 첨가하고 반응 혼합물을 100 ℃에서 2 일 동안 가열했다. 다시, 소듐 2-메틸-2-프로판티올레이트(333.5 mg, 2.97 mmol, 1.5 당량; CAS RN 29364-29-2)를 첨가하고 가열을 100 ℃에서 1 일 동안 계속했다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 다음 농축했다. 미정제 화합물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 70 : 30)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 주황색 오일(121 mg, 19 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 323.2 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 3-(6-tert-부틸설포닐-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트
DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 3-(6-tert-부틸설파닐-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(121 mg, 0.38 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0 ℃에서 3-클로로퍼옥시벤조산(161.9 mg, 0.94 mmol, 2.5 당량; CAS RN 937-14-4)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 DCM 및 포화 NaHCO3 수용액으로 세척했다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기상을 MgSO4로 건조하고 농축하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(150 mg, 정량적)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 355.2 [M+H]+.
단계 4: 5-(아제티딘-3-일)-2-tert-부틸설포닐-피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-(6-tert-부틸설포닐-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(151 mg, 0.43 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(139 mg, 50 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 255.1 [M+H]+.
BB 67
2-(아제티딘-3-일)-5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)피리미딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)피리미딘-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 63 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(5-브로모피리미딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트(140.7 mg, 0.39 mmol, 1.0 당량; BB 61 / 단계 1) 및 (4-클로로-2-플루오로-페닐)보론산(120.8 mg, 0.69 mmol, 1.8 당량; CAS RN 160591-91-3)으로부터 출발하여 황색 검(104 mg, 71 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 308.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 2-(아제티딘-3-일)-5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)피리미딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)피리미딘-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트(97.8 mg, 0.27 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(125 mg, 89 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 264.1 [M+H]+.
BB 68
2-(아제티딘-3-일)-5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 63 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(5-브로모-2-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(300 mg, 0.96 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1922143-52-9) 및 (4-클로로-2-플루오로-페닐)보론산(167 mg, 0.96 mmol, 1.0 당량; CAS RN 160591-91-3)으로부터 출발하여 회백색 고체(263 mg, 70 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 307.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 2-(아제티딘-3-일)-5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(140 mg, 0.36 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 무색 고체(216 mg, 99 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 263.1 [M+H]+.
BB 69
2-(아제티딘-3-일)-5-(2,4-디클로로페닐)피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[5-(2,4-디클로로페닐)-2-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 63 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(5-브로모-2-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(800 mg, 2.55 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1922143-52-9) 및 (2,4-디클로로페닐)보론산(633.7 mg, 3.32 mmol, 1.3 당량; CAS RN 68716-47-2)으로부터 출발하여 밝은 회색 고체(700 mg, 69 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 379.0 [M+H]+.
단계 2: 2-(아제티딘-3-일)-5-(2,4-디클로로페닐)피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[5-(2,4-디클로로페닐)-2-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(550 mg, 1.45 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(870 mg, 93 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 279.4 [M+H]+.
BB 70
2-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-5-클로로-3-메틸설포닐-피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: 2-브로모-5-클로로-3-메틸설포닐-피리딘
혼합물 A: 3구 플라스크 안의 빙냉 물(2.61 g, 2.61 mL, 144.61 mmol, 60.0 당량)에 -5 ℃ 아래에서 티오닐 클로라이드(716.8 mg, 439.8 μL, 6.03 mmol, 2.5 당량)를 적가하고 용액을 밤새 가온한 후 코퍼(I) 클로라이드(4.8 mg, 0.048 mmol, 0.02 당량)를 첨가했다. 혼합물 B: 빙냉 2-브로모-5-클로로-피리딘-3-아민(500 mg, 2.41 mmol, 1.0 당량)에 12 M HCl(2.84 g, 2.41 mL, 28.92 mmol, 12.0 당량)을 조금씩 첨가하고 현탁액을 실온에서 15 분 동안 교반한 후 다시 -8 ℃로 냉각했다. 물(0.8 mL) 중의 소듐 니트라이트(199.6 mg, 2.89 mmol, 1.2 당량)의 용액을 20 분에 걸쳐 -8 ℃ 내지 -10 ℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 약 -10 ℃에서 추가 30 분 동안 교반했다. 혼합물 B를 -8 ℃ 내지 -10 ℃에서 10 분에 걸쳐 혼합물 A로 조금씩 옮겼다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반했다. TBME를 현탁액에 첨가하고 층을 분리했다. 수성층을 TBME로 두 번 세척했다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 THF(2.5 mL)에 용해시키고 물(4 mL) 중의 소듐 바이카르보네이트(136.7 mg, 1.63 mmol, 0.68 당량) 및 소듐 설파이트(188.3 mg, 1.49 mmol, 0.62 당량)의 교반되는 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 75 ℃에서 2 시간 동안 격렬하게 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 아이오도메탄(752.6 mg, 331.5 μL, 5.3 mmol, 2.2 당량)을 첨가하고 교반을 밤새 50 ℃에서 계속했다. 냉각한 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고 층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 두 번 추출했다. 유기층을 물로 한 번 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(105 mg, 13 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 271.9 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 3-[4-(5-클로로-3-메틸설포닐-2-피리딜)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
THF(1.5 mL) 및 물(0.15 mL) 중의 2-브로모-5-클로로-3-메틸설포닐-피리딘(105 mg, 0.31 mmol, 1.0 당량), tert-부틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(116.2 mg, 0.31 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1613259-77-0), 포타슘 카르보네이트(214.6 mg, 1.55 mmol, 5.0 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(17.9 mg, 0.016 mmol, 0.05 당량)의 혼합물을 Ar하에 80 ℃에서 6 시간 동안 격렬하게 교반했다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고 층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 두 번 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, 조합하고 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고 증발시켰다. 미정제 화합물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 밝은 갈색 검(109 mg, 83 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z= 367.1 [M+2H-tBu]+.
단계 3: 2-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-5-클로로-3-메틸설포닐-피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-(5-클로로-3-메틸설포닐-2-피리딜)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(109 mg, 0.26 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 무색 고체(94 mg, 74 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 323.0 [M+H]+.
BB 71
5-(아제티딘-3-일)-2-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-(6-브로모-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트
이소프로판올(10 mL) 중의 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 3.53 mmol, 1.0 당량; CAS RN 254454-54-1)의 용액에 (6-브로모-3-피리딜)보론산(1.43 g, 7.06 mmol, 2.0 당량; CAS RN 223463-14-7), rac-(1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올(24.4 mg, 0.21 mmol, 0.06 당량), 니켈(II) 아이오다이드(66.2 mg, 0.21 mmol, 0.06 당량) 및 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(3.53 mL, 7.06 mmol, 2.0 당량; THF 중의 2 M)를 첨가하고 반응 혼합물을 Ar하에 실온에서 10 분 동안 교반한 후 이를 80 ℃ 30 분 동안 마이크로파 조사에 의해 가열했다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고 층을 여과했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 두 번 추출했다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고 증발시켰다. 미정제 화합물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 반고체(0.44 g, 38 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 315.1 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 3-[6-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 63 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(6-브로모-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(109 mg, 0.26 mmol, 1.0 당량) 및 2-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(279 mg, 0.88 mmol, 1.2 당량; CAS RN 2377012-74-1)으로부터 출발하여 밝은 갈색 오일(0.31 g, 92 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 423.1 [M+H]+.
단계 3: 5-(아제티딘-3-일)-2-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[6-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(306 mg, 0.67 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 무색 고체(0.36 g, 80 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 323.0 [M+H]+.
BB 72
5-(아제티딘-3-일)-2-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[6-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 63 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(6-클로로-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(170 mg, 0.63 mmol, 1.0 당량; CAS RN 87069-19-3) 및 2-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(210.3 mg, 0.66 mmol, 1.1 당량; CAS RN 13136117-75-2)으로부터 출발하여 밝은 황색 검(114 mg, 41 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 423.1 [M+H]+.
단계 2: 5-(아제티딘-3-일)-2-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[6-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(114 mg, 0.26 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 발포체(184 mg, 96 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 323.0 [M+H]+.
BB 73
5-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-2-클로로-4-메틸설포닐-피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: 2-클로로-5-아이오도-4-메틸설포닐-피리딘
DMSO(0.5 mL) 중의 2-클로로-4-플루오로-5-아이오도-피리딘(100 mg, 0.39 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1370534-60-3)의 현탁액에 Ar하에 소듐 메탄설피네이트(39.7 mg, 0.39 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고 현탁액을 75 ℃에서 밤새 교반했다. 또 다른 배치의 소듐 메탄설피네이트(19.8 mg, 0.19 mmol, 0.5 당량)를 첨가하고 반응물을 1 시간 동안 교반하도록 두었다. 반응물을 물(10 mL)에 붓고 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 원하는 생성물을 왁스질 주황색 고체(109 mg, 84 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 317.9 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 3-[4-(6-클로로-4-메틸설포닐-3-피리딜)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 63 / 단계 1과 유사하게 2-클로로-5-아이오도-4-메틸설포닐-피리딘(200.1 mg, 0.60 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(224 mg, 0.60 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1613259-77-0)로부터 출발하여 황색 검(109 mg, 41 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 367.0 [M+2H-tBu]+.
단계 3: 5-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-2-클로로-4-메틸설포닐-피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-(6-클로로-4-메틸설포닐-3-피리딜)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(110 mg, 0.26 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 황색 발포체(129 mg, 96 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 323.0 [M+H]+.
BB 74
2-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피라진; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 63 / 단계 1과 유사하게 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피라진(60 mg, 0.33 mmol, 1.0 당량; CAS RN 799557-87-2) 및 tert-부틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(124 mg, 0.35 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1613259-77-0)로부터 출발하여 무색 고체(101 mg, 78 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 324.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 2-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-5-(트리플루오로메틸)피라진; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(101 mg, 0.27 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 무색 고체(107 mg, 86 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 280.1 [M+H]+.
BB 75
3-[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-메틸설포닐-페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-(4-브로모-3-메틸설포닐-페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
DMSO(2.8 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-브로모-3-플루오로-페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(448 mg, 1.11 mmol, 1.0 당량; CAS RN 2222938-11-4)의 용액에 Ar하에 소듐 메탄티올레이트(117 mg, 1.67 mmol, 1.5 당량; CAS RN 5188-07-8)를 첨가하고 반응 혼합물을 100 ℃에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(15 mL) 및 에틸 아세테이트(15 mL)에 붓고 층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 두 번 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 원하는 중간체 미정제 생성물을 밝은 황색 오일로 얻었다. 이를 DCM(3.5 mL)에 용해시키고, 빙조에서 교반하에 냉각하고 3-클로로퍼옥시벤조산(562.3 mg, 2.28 mmol, 2.1 당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 형성된 현탁액을 MeOH로 희석했다. Isolute를 첨가하고 반응 혼합물 증발시켰다. 미정제 화합물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 무색 검(0.28 g, 63 %)을 얻었다. MS (ESI): m/z = 335.9 [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 3-[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-메틸설포닐-페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 63 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(4-브로모-3-메틸설포닐-페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(139 mg, 0.32 mmol, 1.0 당량) 및 (4-클로로-2-플루오로-페닐)보론산(83.8 mg, 0.48 mmol, 1.5 당량; CAS RN 160591-91-3)으로부터 출발하여 백색 발포체(86 mg, 58 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 384.0 [M+2H-tBu]+.
단계 3: 3-[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-메틸설포닐-페닐]아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-메틸설포닐-페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(85 mg, 0.19 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 황색 발포체(93 mg, 90 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 340.0 [M+H]+.
BB 76
2-(아제티딘-3-일)-5-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[5-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)-2-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 63 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(5-브로모-2-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(227.5 mg, 0.69 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1922143-52-9) 및 2-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(230 mg, 0.69 mmol, 1.0 당량; CAS RN 13136117-75-2)으로부터 출발하여 무색 발포체(221 mg, 76 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 367.0 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 2-(아제티딘-3-일)-5-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[5-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)-2-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(221 mg, 0.52 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 발포체(342 mg, 88 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 323.0 [M+H]+.
BB 77
2-(아제티딘-3-일)-5-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)피리미딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[5-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)피리미딘-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 63 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(5-브로모피리미딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.19 mmol, 1.0 당량; CAS RN 2224427-47-6) 및 2-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(90.7 mg, 0.29 mmol, 1.5 당량; CAS RN 2377012-74-1)으로부터 출발하여 무색 발포체(100 mg, 99 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 368.0 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 2-(아제티딘-3-일)-5-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)피리미딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[5-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)피리미딘-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.19 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 무색 고체(107 mg, 85 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 324.0 [M+H]+.
BB 78
5-(아제티딘-3-일)-2-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)피리미딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-(2-클로로피리미딘-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 60 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트(0.61 mL, 3.53 mmol, 1.0 당량; CAS RN 254454-54-1) 및 5-브로모-2-클로로-피리미딘(0.72 g, 3.71 mmol, 1.1 당량; CAS RN 32779-36-5)으로부터 출발하여 갈색 오일(0.46 g, 44 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 214.0 [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 3-[2-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)피리미딘-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 63 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(2-클로로피리미딘-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.19 mmol, 1 당량) 및 2-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(91 mg, 0.29 mmol, 1.0 당량; CAS RN 2377012-74-1)으로부터 출발하여 무색 발포체(100 mg, 99 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 368.0 [M+2H-tBu]+.
단계 3: 5-(아제티딘-3-일)-2-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)피리미딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[2-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)피리미딘-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트(305 mg, 0.604 mmol, 1 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 발포체(107 mg, 85 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 324.0 [M+H]+.
BB 79
3-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-2-메틸설포닐-5-(트리플루오로메틸)피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: 3-브로모-2-메틸설포닐-5-(트리플루오로메틸)피리딘
DMSO(2.6 mL) 중의 3-브로모-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(0.34 mL, 2.05 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1031929-01-7)의 용액에 Ar하에 소듐 메탄티올레이트(259 mg, 2.46 mmol, 1.2 당량; CAS RN 5188-07-8)를 첨가하고 현탁액을 80 ℃에서 72 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(15 mL) 및 에틸 아세테이트(15 mL)에 붓고 층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 두 번 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고 증발시켰다. 미정제 화합물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(260 mg, 38 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 305.9 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 3-[4-[2-메틸설포닐-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 63 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(94.5 mg, 0.26 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1613259-77-0) 및 3-브로모-2-메틸설포닐-5-(트리플루오로메틸)피리딘(80 mg, 0.263 mmol, 1.0 당량)으로부터 출발하여 무색 검(65 mg, 48 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 401.0 [M+2H-tBu]+.
단계 3: 3-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-2-메틸설포닐-5-(트리플루오로메틸)피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-[2-메틸설포닐-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(65 mg, 0.13 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 황색 검(84 mg, 71 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 357.0 [M+H]+.
BB 80
4-메틸벤젠설폰산; 6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄
단계 1: tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
THF(120 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(9.59 mL, 56.8 mmol, 1.2 당량; CAS RN 768-66-1)의 용액에 -30 ℃에서 N2 분위기하에 n-BuLi(22.7 mL, 56.8 mmol, 1.2 당량)를 적가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 다음으로, 반응물을 -78 ℃로 냉각하고, THF(120 mL) 중의 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(10 g, 47.3 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1181816-12-5)의 용액을 적가했다. 30 분 동안 교반한 후, THF(48 mL) 중의 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸]-1,3,2-디옥사보롤란(14.0 g, 52.1 mmol, 1.1 당량; CAS RN 78782-17-9)의 용액을 -78 ℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(500 mL)으로 퀀칭하고 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 MgSO4로 건조하고 진공하에 농축했다. 미정제 생성물을 석유 에테르 : 에틸 아세테이트(90 : 10)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(14 g, 88 %)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.12 (quin, J = 2.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 4H), 3.01 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.17 (s, 12H).
단계 2: tert-부틸 6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
1,4-디옥산(2 mL) 및 물(0.4 mL) 중의 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘(67.4 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량; CAS RN 436799-32-5) 및 tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(100 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량), 포타슘 카르보네이트(82.5 mg, 0.60 mmol, 2.0 당량)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물(24.3 mg, 0.03 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 분위기하에 80 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 미정제 생성물을 석유 에테르 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(43 mg, 41 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 355.1 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
에틸 아세테이트(50 mL) 중의 tert-부틸 6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.2 g, 3.37 mmol, 1.0 당량)의 용액에 습윤 Pd / C(300 mg, 3.37 mmol, 1.0 당량; wt. 10 %)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 H2(풍선) 분위기하에 교반했다. 현탁액을 Dicalite로 여과하고 여과액을 증발시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일(1.0 g, 83 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 301.2 [M+2H-tBu]+.
단계 4: 4-메틸벤젠설폰산; 6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.3 g, 3.65 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(2.0 g, 90 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 257.1 [M+H]+.
BB 81
7-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 7-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
DCM(10 mL) 중의 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(1.0 g, 5.21 mmol, 1.0 당량; CAS RN 89763-93-9) 및 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(1.18 g, 5.21 mmol, 1.0 당량; CAS RN 236406-55-6)의 용액에 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드(1.21 g, 5.73 mmol, 1.1 당량) 및 아세트산(0.63 g, 0.60 mL, 10.4 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 : THF(2:1)의 혼합물에 붓고, 포화 NaHCO3 수용액 및 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축했다. 미정제 화합물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 70 : 30)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.23 g, 56 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 403.4 [M+H]+.
단계 2: 7-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 7-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(1.23 g, 2.9 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(1.75 g, 89 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 303.1 [M+H]+.
BB 82
2-[4-(아제티딘-3-일)페녹시]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[4-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
건조 DMF(15 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-하이드록시페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.01 mmol, 1.0 당량; BB 15 / 단계 1; CAS RN 1782327-13-2) 및 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘(0.55 g, 0.36 mL, 3.01 mmol, 1.5 당량; CAS RN 33034-67-2)의 용액에 세슘 카르보네이트(1.31 g, 4.03 mmol, 2.01 당량) 및 Cu(12.8 mg, 0.20 mmol, 0.10 당량) 분말을 첨가하고 반응 혼합물을 N2 분위기하에 100 ℃에서 2.5 시간 동안 교반했다. 현탁액을 Dicalite로 여과하고 여과액을 증발시켰다. 미정제 화합물을 n-헵탄 : TBME(95 : 5 내지 60 : 40)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(0.74 g, 93 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 340.2 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 2-[4-(아제티딘-3-일)페녹시]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(0.73 g, 1.85 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(0.73 g, 84 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 296.1 [M+H]+.
BB 83
4-메틸벤젠설폰산; 3-[4-[4-메틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]아제티딘
단계 1: tert-부틸 3-[4-[4-메틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 63 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(112 mg, 0.36 mmol, 1.0 당량; BB 6 / 단계 1; CAS RN 1203681-52-0) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-[4-메틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,2-디옥사보롤란(132 mg, 0.36 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1628013-46-6)으로부터 출발하여 밝은 황색 고체(96 mg, 59 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 400.01 [M+H]+.
단계 2: 4-메틸벤젠설폰산; 3-[4-[4-메틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]아제티딘
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-[4-메틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(0.73 g, 1.85 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 황색 검(61 mg, 55 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 356.1 [M+H]+.
BB 84
1-[4-(아제티딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-(4-브로모-3-플루오로-페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 71 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트(0.80 g, 2.83 mmol, 1.0 당량; CAS RN 254454-54-1) 및 (4-브로모-3-플루오로-페닐)보론산(1.24 g, 5.65 mmol, 2.0 당량; CAS RN 374790-97-3)으로부터 출발하여 무색 오일(469 mg, 42 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 274.0 [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 3-[3-플루오로-4-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 58 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(4-브로모-3-플루오로-페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량) 및 3-(트리플루오로메틸)피롤리딘; 염산염(44.1 mg, 37.4 μL, 0.25 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1189485-03-7)으로부터 출발하여 무색 오일(21 mg, 17 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 389.2 [M+H]+.
단계 3: 1-[4-(아제티딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[3-플루오로-4-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(21 mg, 0.042 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 주황색 검(26 mg, 89 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 289.1 [M+H]+.
BB 85
3-[4-(아제티딘-3-일)페닐]티올란 1,1-디옥사이드; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[4-(1,1-디옥소티올란-3-일)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(0.50 g, 1.6 mmol, 1.0 당량; BB 6 / 단계 1; CAS RN 1203681-52-0) 및 3-브로모설포란(0.48 g, 2.4 mmol, 1.5 당량; CAS RN 14008-53-8)으로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 무색 오일(102 mg, 5 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 296.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 3-[4-(아제티딘-3-일)페닐]티올란 1,1-디옥사이드; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-(1,1-디옥소티올란-3-일)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(102 mg, 0.073 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 회백색 고체(122 mg, 99 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 252.1 [M+H]+.
BB 86
2-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-2-아자스피로[3.4]옥탄; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[4-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 58 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(140 mg, 0.45 mmol, 1.0 당량; BB 6 / 단계 1; CAS RN 1203681-52-0) 및 2-아자스피로[3.4]옥탄(49.9 mg, 0.45 mmol, 1.0 당량; CAS RN 665-41-8)으로부터 출발하여 주황색 검(118 mg, 69 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 343.2 [M+H]+.
단계 2: 2-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-2-아자스피로[3.4]옥탄; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(110 mg, 0.29 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 고체(165 mg, 88 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 243.2 [M+H]+.
BB 87
2-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[4-(6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 58 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(130 mg, 0.42 mmol, 1.0 당량; BB 6 / 단계 1; CAS RN 1203681-52-0) 및 6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄; 염산염(70.6 mg, 0.42 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1420294-83-2)으로부터 출발하여 회백색 고체(98 mg, 64 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 365.2 [M+H]+.
단계 2: 2-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-(6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(102 mg, 0.28 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 주황색 검(173 mg, 97 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 265.2 [M+H]+.
BB 88
4-메틸벤젠설폰산; 3-[4-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]페닐]아제티딘
단계 1: tert-부틸 3-[4-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(250 mg, 0.80 mmol, 1.0 당량; BB 6 / 단계 1; CAS RN 1203681-52-0) 및 1-브로모-3-(트리플루오로메틸)사이클로부탄(178.8 mg, 0.88 mmol, 1.1 당량; CAS RN 2247103-30-4)으로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 무색 오일(100 mg, 26 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 300.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 4-메틸벤젠설폰산; 3-[4-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]페닐]아제티딘
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.21 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 회백색 고체(116 mg, 97 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 256.1 [M+H]+.
BB 89
1-[4-(아제티딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-3-(트리플루오로메틸)아제티딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[3-플루오로-4-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 58 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(4-브로모-3-플루오로-페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(167.8 mg, 0.42 mmol, 1.0 당량; BB 84 / 단계 1; CAS RN 2222938-11-4) 및 3-(트리플루오로메틸)아제티딘(45.1 μL, 0.42 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1221349-18-3)으로부터 출발하여 회백색 고체(94 mg, 57 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 319.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 2-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[3-플루오로-4-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(94 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 회백색 고체(151 mg, 57 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 275.1 [M+H]+.
BB 90
1-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[4-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 58 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(130 mg, 0.42 mmol, 1.0 당량; BB 6 / 단계 1; CAS RN 1203681-52-0) 및 3-(트리플루오로메틸)피롤리딘; 염산염(73.1 mg, 0.42 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1189485-03-7)으로부터 출발하여 왁스질 주황색 고체(99 mg, 61 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 371.2 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 1-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(99 mg, 0.27 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 회백색 고체(139 mg, 60 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 271.1 [M+H]+.
BB 91
4-메틸벤젠설폰산; 7-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시-2-아자스피로[3.5]노난
단계 1: tert-부틸 7-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
DMF(3.5 mL) 중의 tert-부틸 7-하이드록시-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(350 mg, 1.45 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1363383-18-9) 및 포타슘 tert-부톡사이드(195.3 mg, 1.74 mmol, 1.2 당량)의 용액에 3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리다진(248.1 mg, 1.49 mmol, 1.03 당량; CAS RN 1206524-32-4)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 교반했다. 15 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 포화 NaCl 수용액 및 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축했다. 미정제 화합물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 60 : 40)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(353 mg, 60 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 332.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 4-메틸벤젠설폰산; 7-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시-2-아자스피로[3.5]노난
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 7-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(350 mg, 0.90 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 무색 고체(420 mg, 88 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 288.0 [M+H]+.
BB 92
7-(4-플루오로-2-메틸설포닐-페녹시)-2-아자스피로[3.5]노난; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 7-(4-플루오로-2-메틸설포닐-페녹시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 91 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 7-하이드록시-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(300 mg, 1.24 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1363383-18-9) 및 1,4-디플루오로-2-메틸설포닐-벤젠(250.9 mg, 1.31 mmol, 1.05 당량; CAS RN 61655-69-4)으로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체(449 mg, 83 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 358.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 7-(4-플루오로-2-메틸설포닐-페녹시)-2-아자스피로[3.5]노난; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 7-(4-플루오로-2-메틸설포닐-페녹시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(445 mg, 1.08 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(445 mg, 77 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 314.1 [M+H]+.
BB 93
N-(2-아자스피로[3.5]노난-7-일)-3-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 7-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐아미노]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
DCM(12 mL) 중의 tert-부틸 7-아미노-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(700 mg, 2.91 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1408075-19-3) 및 DIPEA(0.76 mL, 4.37 mmol, 1.5 당량)의 용액에 3-(트리플루오로메톡시)벤젠설포닐 클로라이드(759.1 mg, 2.91 mmol, 1.0 당량; CAS 220227-84-9)를 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 포화 NaCl 수용액 및 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축했다. 미정제 화합물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 60 : 40)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.01 g, 71 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 409.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: N-(2-아자스피로[3.5]노난-7-일)-3-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 7-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐아미노]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(1.05 g, 2.26 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 무색 고체(1.09 g, 85 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 365.1 [M+H]+.
BB 94
2-[5-(아제티딘-3-일)피라진-2-일]-6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[5-(6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피라진-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 58 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(5-브로모피라진-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트(47 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량; BB 60 / 단계 1) 및 6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄; 염산염(25.4 mg, 0.42 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1420294-83-2)으로부터 출발하여 회백색 고체(18 mg, 33 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 367.2 [M+H]+.
단계 2: 2-[5-(아제티딘-3-일)피라진-2-일]-6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[5-(6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피라진-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트(15 mg, 0.041 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 황색 검(23 mg, 83 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 267.2 [M+H]+.
BB 95
2-[5-(아제티딘-3-일)피라진-2-일]-2-아자스피로[3.4]옥탄; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[5-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피라진-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 58 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(5-브로모피라진-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트(47 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량; BB 60 / 단계 1) 및 2-아자스피로[3.4]옥탄(16.6 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량; CAS RN 665-41-8)으로부터 출발하여 왁스질 밝은 황색 고체(16 mg, 29 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 345.2 [M+H]+.
단계 2: 2-[5-(아제티딘-3-일)피라진-2-일]-2-아자스피로[3.4]옥탄; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[5-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피라진-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트(12 mg, 0.035 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 고체(20 mg, 88 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 245.2 [M+H]+.
BB 96
2-[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]-6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[6-(6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 58 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(6-클로로-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.37 mmol, 1.0 당량; CAS RN 870689-19-3) 및 6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄; 염산염(63.1 mg, 0.37 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1420294-83-2)으로부터 출발하여 회백색 고체(79 mg, 55 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 366.2 [M+H]+.
단계 2: 2-[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]-6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[6-(6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(40 mg, 0.11 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 주황색 검(73 mg, 99 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H]+.
BB 97
2-[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]-2-아자스피로[3.4]옥탄; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[6-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 58 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(6-클로로-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(78 mg, 0.29 mmol, 1.0 당량; CAS RN 870689-19-3) 및 2-아자스피로[3.4]옥탄(32.3 mg, 0.29 mmol, 1.0 당량; CAS RN 665-41-8)으로부터 출발하여 황색 고체(36 mg, 35 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 344.2 [M+H]+.
단계 2: 2-[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]-2-아자스피로[3.4]옥탄; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[6-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(31 mg, 0.09 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 고체(57 mg, 97 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 244.2 [M+H]+.
BB 98
7-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,7-디아자스피로[3.5]노난; 2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 1: tert-부틸 7-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
DCM(15 mL) 중의 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(700 mg, 3.09 mmol, 1.0 당량; CAS RN 236406-55-6)의 용액에 0 ℃에서 DIPEA(0.81 mL, 4.64 mmol, 1.5 당량) 및 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드(852.9 mg, 3.25 mmol, 1.05 당량; CAS RN 1177009-38-9)를 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 수용액(1 M) 및 물로 세척하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축했다. 표제 화합물을 갈색 오일로 얻고 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에서 사용했다 (1.38 g, 94 %). MS (ESI): m/z = 397.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 7-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,7-디아자스피로[3.5]노난; 2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(6 mL) 중의 tert-부틸 7-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(1.38 g, 3.05 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA(2.35 mL, 30.5 mmol, 10.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일(2.15 g, 91 %; 약 60 % 순도)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 353.1 [M+H]+.
BB 99
1-[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: 1-(5-브로모-2-피리딜)-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올
DMSO(40 mL) 중의 3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올; 염산염(2.0 g, 11.26 mmol, 1.0 당량; CAS RN 848192-96-1), 5-브로모-2-플루오로-피리딘(3.96 g, 22.53 mmol, 2.0 당량; CAS RN 766-11-0) 및 DIPEA(4.37 g, 33.79 mmol, 3.0 당량)의 용액을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 이후 조합된 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축했다. 미정제 생성물을 석유 에테르 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 70 : 30)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(2.84 g, 85 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 297.1 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 1-(5-브로모-2-피리딜)-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올(2.7 g, 9.09 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(2.79 g, 11.82 mmol, 1.3 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 14 시간 동안 조사하여(420 nm) 황색 오일(2.99 g, 88 %)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 - 6.40 (m, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 4.31 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.20 (br d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 5.9, 8.6 Hz, 2H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 3: 1-[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(2.95 g, 7.9 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 고체(3.61 g, 74 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 274.2 [M+H]+.
BB 100
1-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-3,5-디메틸-피라졸; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[4-(3,5-디메틸피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(564.1 mg, 2.39 mmol, 1.2 당량; CAS RN 1064194-10-0) 및 1-(4-브로모페닐)-3,5-디메틸-피라졸(500 mg, 1.99 mmol, 1.0 당량; CAS RN 62546-27-4)로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 무색 오일(512 mg, 73 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 328.4 [M+H]+.
단계 2: 1-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-3,5-디메틸-피라졸; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-(3,5-디메틸피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(512 mg, 1.45 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 고체(509 mg, 83 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 228.1 [M+H]+.
BB 101
1-[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-올; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: 1-(5-브로모-2-피리딜)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-올
표제 화합물을 BB 99 / 단계 1과 유사하게 5-브로모-2-플루오로-피리딘(3.67 g, 20.88 mmol, 2.0 당량; CAS RN 766-11-0) 및 3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-올; 염산염(2.00 g, 10.44 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1334147-81-7)으로부터 출발하여 밝은 황색 오일(2.50 g, 75 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 311.0 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(2.47 m, 10.45 mmol, 1.3 당량; CAS RN 1064194-10-0) 및 1-(5-브로모-2-피리딜)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-올(2.50 g, 8.04 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 14 시간 동안 조사하여(420 nm) 황색 오일(2.00 g, 64 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 388.3 [M+H]+.
단계 3: 1-[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-올; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.58 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 회백색 고체(1.23 mg, 74 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 288.1 [M+H]+.
BB 102
4-메틸벤젠설폰산; 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄
단계 1: tert-부틸 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 98 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트; 염산염(875 mg, 3.73 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1207840-19-4) 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드(912 mg, 3.73 mmol, 1.0 당량; CAS RN 2991-42-6)로부터 출발하여 밝은 황색 고체(1.15 g, 69 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 307.0 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 4-메틸벤젠설폰산; 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트(1.15 g, 2.83 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(585 mg, 42 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 307.0 [M+H]+.
BB 103
2,2,2-트리플루오로아세트산; 2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄
단계 1: tert-부틸 2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 98 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트; 옥살산(700 mg, 1.44 mmol, 0.5 당량; CAS RN 1041026-71-4) 및 2-(트리플루오로메톡시)벤젠설포닐 클로라이드(750 mg, 2.88 mmol, 1.0 당량; CAS RN 103008-51-1)로부터 출발하여 밝은 갈색 오일(1.17 g, 87 %; 약 90 % 순도)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 367.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 2,2,2-트리플루오로아세트산; 2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄
표제 화합물을 BB 98 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트(1.05 g, 2.49 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 갈색 오일(1.90 g, 96 %; 약 55 % 순도)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 323.2 [M+H]+.
BB 104
2,2,2-트리플루오로아세트산; 2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄
단계 1: tert-부틸 2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 98 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트; 옥살산(700 mg, 1.44 mmol, 0.5 당량; CAS RN 1041026-71-4) 및 3-(트리플루오로메톡시)벤젠설포닐 클로라이드(750 mg, 2.88 mmol, 1.0 당량; CAS RN 220227-84-9)로부터 출발하여 밝은 갈색 오일(1.28 g, 84 %; 약 80 % 순도)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 367.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 2,2,2-트리플루오로아세트산; 2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄
표제 화합물을 BB 98 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트(1.02 g, 2.42 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 갈색 오일(1.89 g, 98 %; 약 55 % 순도)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 323.1 [M+H]+.
BB 105
2,2,2-트리플루오로아세트산; 2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄
단계 1: tert-부틸 2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 98 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트; 옥살산(700 mg, 1.44 mmol, 0.5 당량; CAS RN 1041026-71-4) 및 4-(트리플루오로메톡시)벤젠설포닐 클로라이드(750 mg, 2.88 mmol, 1.0 당량; CAS RN 94108-56-2)로부터 출발하여 밝은 갈색 오일(1.02 g, 76 %; 약 90 % 순도)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 367.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 2,2,2-트리플루오로아세트산; 2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄
표제 화합물을 BB 98 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실레이트(0.92 g, 2.17 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 갈색 오일(1.52 g, 96 %; 약 60 % 순도)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 323.2 [M+H]+.
BB 106
2,2,2-트리플루오로아세트산; N-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-아민
단계 1: tert-부틸 6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMF(12 mL) 중의 tert-부틸 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.83 g, 3.92 mmol, 1.1 당량; CAS RN 1211586-09-2), 3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진(0.65 g, 3.56 mmol, 1.0 당량; CAS RN 258506-68-2) 및 DIPEA(0.69 g, 5.34 mmol, 1.5 당량)의 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 증발에 의해 농축하고, 미정제 물질을 포화 NH4Cl 수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 이후 조합된 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축했다. 미정제 생성물을 DCM : MeOH(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(0.71 g, 54 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 359.2 [M+H]+.
단계 2: 2,2,2-트리플루오로아세트산; N-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-아민
표제 화합물을 BB 98 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.71 g, 1.94 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 갈색 오일(1.31 g, 99 %; 약 55 % 순도)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 259.1 [M+H]+.
BB 107
2,2,2-트리플루오로아세트산; 6-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄
단계 1: tert-부틸 6-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
THF(12 mL) 중의 of tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.75 g, 3.52 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1147557-97-8) 및 포타슘 tert-부톡사이드(3.69 mL, 3.69 mmol, 1.05 당량; THF 중의 1 M)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용액에 3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진(0.71 g, 3.87 mmol, 1.1 당량; CAS RN 258506-68-2)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 18 시간 후, 몇 방울의 물을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하고, 미정제 물질을 NaHCO3 수용액(1 M)으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 이후 조합된 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축했다. 표제 화합물을 갈색 오일로 얻고 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에서 사용했다 (1.26 g, 98 %). MS (ESI): m/z = 360.2 [M+H]+.
단계 2: 2,2,2-트리플루오로아세트산; 6-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄
표제 화합물을 BB 98 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 6-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.26 g, 3.44 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 갈색 오일(2.29 g, 98 %; 약 55 % 순도)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 260.1 [M+H]+.
BB 108
2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일메틸)벤젠설폰아미드; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 6-[(2-설파모일페닐)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
ACN(80 mL) 중의 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트; 염산염(651 mg, 2.77 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1207840-19-4) 및 DIPEA(1.08 g, 1.45 mL, 8.31 mmol, 3.0 당량)의 교반되는 용액에 2-(클로로메틸)벤젠설폰아미드(570 mg, 2.77 mmol, 1.0 당량; CAS RN 81629-77-8)를 0 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온했다. 교반 18 시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 이후 조합된 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축했다. 표제 화합물을 황색 고체로 얻고 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에서 사용했다 (0.95 g, 91 %). MS (ESI): m/z = 368.1 [M+H]+.
단계 2: 2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일메틸)벤젠설폰아미드; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 6-[(2-설파모일페닐)메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.10 g, 2.99 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(1.36 g, 71 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 266.2 [M-H]-.
BB 109
N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드; 2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 1: tert-부틸 6-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DCM(15 mL) 중의 tert-부틸 6-아미노-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(750 mg, 3.53 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1211586-09-2)의 용액에 0 ℃에서 DIPEA(0.93 mL, 5.30 mmol, 1.5 당량) 및 3-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드(907 mg, 3.71 mmol, 1.05 당량; CAS RN 777-44-6)를 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 수용액(1 M) 및 물로 세척하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(95 : 5 내지 40 : 60)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(479 mg, 32 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 365.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드; 2,2,2-트리플루오로아세트산
표제 화합물을 BB 98 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 6-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.25 g, 2.96 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 갈색 오일(1.91 g, 97 %; 약 65 % 순도)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 321.1 [M+H]+.
BB 110
4-메틸벤젠설폰산; N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아제티딘-3-아민
단계 1: tert-부틸 3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-카르복실레이트
MeOH(50 mL) 중의 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(2.00 g, 11.49 mmol, 1.0 당량; CAS RN 455-19-6) 및 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트(2.08 g, 12.06 mmol, 1.05 당량; CAS RN 193269-78-2)의 용액에 아세트산(0.69 g, 0.66 mL, 11.49 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 2 시간 후, 소듐 시아노보로하이드라이드(3.61 g, 57.43 mmol, 5.0 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고 교반을 실온에서 12 시간 동안 계속했다. 미정제 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 석유 에테르 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 70 : 30)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(900 mg, 24 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 275.0 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 4-메틸벤젠설폰산; N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아제티딘-3-아민
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-카르복실레이트(0.90 g, 2.72 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(1.24 g, 83 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 231.0 [M+H]+.
BB 111
N-[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아제티딘-3-아민; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(2.00 g, 10.41 mmol, 1.0 당량; CAS RN 146137-78-2) 및 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트(1.88 g, 10.93 mmol, 1.05 당량; CAS RN 193269-78-2)로부터 출발하여 BB 110 / 단계 1과 유사하게 무색 오일(2.80 g, 76 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 293.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: N-[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아제티딘-3-아민; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-카르복실레이트(1.40 g, 4.02 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(1.84 g, 81 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 249.0 [M+H]+.
BB 112
6-[(4-플루오로-2-메틸설포닐-페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 6-[(4-플루오로-2-메틸설포닐-페닐)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 2와 유사하게 1-브로모-4-플루오로-2-메틸설포닐-벤젠(1.50 g, 5.93 mmol, 1.0 당량; CAS RN 628692-10-4) 및 tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.99 g, 5.93 mmol, 1.0 당량; BB 80 / 단계 1)로부터 출발하여 밝은 황색 고체(0.89 g, 39 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 326.3 [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 6-[(4-플루오로-2-메틸설포닐-페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 3과 유사하게 tert-부틸 6-[(4-플루오로-2-메틸설포닐-페닐)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.89 g, 2.33 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 황색 오일(0.80 g, 89 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 330.3 [M+2H-tBu]+.
단계 3: 6-[(4-플루오로-2-메틸설포닐-페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 6-[(4-플루오로-2-메틸설포닐-페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.80 g, 2.08 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 회백색 고체(0.79 g, 83 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 284.4 [M+H]+.
BB 113
N-(4-피페리딜메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드; 염산염
단계 1: tert-부틸 4-[[[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.33 mmol, 1.0 당량; CAS RN 144222-22-0)의 용액에 0 ℃에서 DIPEA(0.61 mL, 3.50 mmol, 1.5 당량) 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드(628 mg, 2.57 mmol, 1.1 당량; CAS RN 2991-42-6)를 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 수용액(1 M) 및 물로 세척하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축했다. 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로 얻고 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에서 사용했다 (925 mg, 99 %). MS (ESI): m/z = 367.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: N-(4-피페리딜메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드; 염산염
표제 화합물을 BB 18 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 4-[[[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(925 mg, 2.19 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 갈색 고체(786 mg, 정량적)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 323.1 [M+H]+.
BB 114
N-(4-피페리딜메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드; 염산염
단계 1: tert-부틸 4-[[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.33 mmol, 1.0 당량; CAS RN 144222-22-0) 및 4-(트리플루오로메톡시)벤젠설포닐 클로라이드(669 mg, 2.57 mmol, 1.1 당량; CAS RN 94108-56-2)로부터 출발하여 BB 113 / 단계 1과 유사하게 밝은 갈색 오일(971 mg, 99 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 383.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: N-(4-피페리딜메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드; 염산염
표제 화합물을 BB 18 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 4-[[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(971 mg, 2.21 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 갈색 고체(830 mg, 정량적)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 339.1 [M+H]+.
BB 115
1-[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]-3-메틸-아제티딘-3-올; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: 1-(5-브로모-2-피리딜)-3-메틸-아제티딘-3-올
표제 화합물을 BB 99 / 단계 1과 유사하게 3-메틸아제티딘-3-올; 염산염(1.0 g, 8.09 mmol, 1.0 당량) 및 5-브로모-2-플루오로-피리딘(2.85 g, 16.18 mmol, 2.0 당량; CAS RN 124668-46-8)으로부터 출발하여 회백색 고체(1.66 g, 84 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 245.3 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 3-[6-(3-하이드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 1-(5-브로모-2-피리딜)-3-메틸-아제티딘-3-올(1.5 g, 6.17 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(1.89 g, 8.02 mmol, 1.3 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 20 시간 동안 조사하여(420 nm) 밝은 황색 고체(1.20 g, 61 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 320.4 [M+H]+.
단계 3: 1-[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]-3-메틸-아제티딘-3-올; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[6-(3-하이드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(1.15 g, 3.60 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 고체(1.42 g, 69 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 220.6 [M+H]+.
BB 116
5-(아제티딘-3-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 58 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(6-브로모-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.60 mmol, 1.0 당량; BB 71 / 단계 1) 및 3-(트리플루오로메틸)아제티딘; 염산염(309.5 mg, 1.92 mmol, 1.2 당량; CAS RN 1221272-90-7)으로부터 출발하여 주황색 검(212 mg, 35 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 358.2 [M+H]+.
단계 3: 5-(아제티딘-3-일)-2-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(212 mg, 0.56 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 갈색 고체(272 mg, 80 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 258.2 [M+H]+.
BB 117
N-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-N-메틸-아제티딘-3-아민; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸-메틸-아미노]아제티딘-1-카르복실레이트
DCM(10 mL) 및 아세트산(0.58 mL, 10.14 mmol, 2.1 당량) 중의 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(0.90 g, 4.69 mmol, 0.97 당량; CAS RN 89763-93-9) 및 tert-부틸 3-(메틸아미노)아제티딘-1-카르복실레이트(900 mg, 4.83 mmol, 1.0 당량; CAS RN 454703-20-9)의 용액을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드(1.21 g, 5.73 mmol, 1.15 당량)를 첨가했다. 4 시간 후, 또 다른 배치의 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.60 g, 2.84 mmol, 0.57 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(30 mL)에 붓고 1.5 시간 동안 교반했다. 층을 분리하고 수성상을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출했다. 조합된 유기상을 물(30 mL) 및 포화 NaCl 수용액(30 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축했다. 화합물을 n-헵탄 : TBME(100 : 0 내지 0 : 100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.07 g, 58 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 363.2 [M+H]+.
단계 2: N-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-N-메틸-아제티딘-3-아민; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸-메틸-아미노]아제티딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 2.7 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(1.64 g, 정량적)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 263.1 [M+H]+.
BB 118
5-(아제티딘-3-일)-2-스피로[3.3]헵탄-2-일-피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-(6-스피로[3.3]헵탄-2-일-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 2-브로모스피로[3.3]헵탄(223.6 mg, 1.28 mmol, 2.0 당량; CAS RN 102115-82-2) 및 tert-부틸 3-(6-브로모-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.64 mmol, 1.0 당량; BB 71 / 단계 1) by 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 무색 고체(55 mg, 24 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 329.3 [M+H]+.
단계 2: 5-(아제티딘-3-일)-2-스피로[3.3]헵탄-2-일-피리딘; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-(6-스피로[3.3]헵탄-2-일-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(55 mg, 0.16 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 오일(95 mg, 91 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 229.2 [M+H]+.
BB 119
2-(아제티딘-3-일)-5-스피로[3.3]헵탄-2-일-피라진; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-(5-스피로[3.3]헵탄-2-일피라진-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 2-브로모스피로[3.3]헵탄(100.3 mg, 0.57 mmol, 1.2 당량; CAS RN 102115-82-2) 및 tert-부틸 3-(5-브로모피라진-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.48 mmol, 1.0 당량; BB 60 / 단계 1)로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 밝은 갈색 고체(27 mg, 11 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 330.2 [M+H]+.
단계 2: 2-(아제티딘-3-일)-5-스피로[3.3]헵탄-2-일-피라진; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-(5-스피로[3.3]헵탄-2-일피라진-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트(27 mg, 0.077 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 오일(62 mg, 98 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 230.2 [M+H]+.
BB 120
2-[3-(아제티딘-3-일)-1-비사이클로[1.1.1]펜타닐]-5-(2,2-디메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸; 2,2,2-트리플루오로아세트산
단계 1: tert-부틸 3-[3-[(3,3-디메틸부타노일아미노)카르바모일]-1-비사이클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
DCM(5 mL) 중의 3-(1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(250 mg, 0.94 mmol, 1.0 당량; CAS RN 2227205-20-9)의 용액에 0 ℃에서 CDI(159.2 mg, 0.98 mmol, 1.05 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고 실온에서 45 분 동안 교반했다. 3,3-디메틸부탄하이드라지드(133.9 mg, 1.03 mmol, 1.1 당량; CAS RN 712303-26-9)를 반응 혼합물에 첨가하고 교반을 실온에서 18 시간 동안 계속했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 수용액(1 M) 및 물로 세척하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축했다. 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로 얻고 연속 반응 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다 (375 mg, 99 %; 약 94 % 순도). MS (ESI): m/z = 324.2 [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 3-[3-[5-(2,2-디메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-비사이클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트
THF(8 mL) 중의 tert-부틸 3-[3-[(3,3-디메틸부타노일아미노)카르바모일]-1-비사이클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(375 mg, 0.93 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N2 분위기하에 (메톡시카르보닐설파모일)트리에틸암모늄 하이드록사이드, 내염(553.4 mg, 2.32 mmol, 2.5 당량; 부르게스 시약; CAS RN 29684-56-8)을 첨가하고 반응 혼합물을 70 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 수용액(1 M) 및 물로 세척하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축했다. 미정제 반응 생성물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(95 : 5 내지 20 : 80)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일(264 mg, 75 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 362.3 [M+H]+.
단계 3: 2-[3-(아제티딘-3-일)-1-비사이클로[1.1.1]펜타닐]-5-(2,2-디메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸; 2,2,2-트리플루오로아세트산
표제 화합물을 BB 98 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[3-[5-(2,2-디메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-비사이클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-카르복실레이트(260 mg, 0.68 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 갈색 오일(425 mg, 99 %; 약 60 % 순도)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 262.2 [M+H]+.
BB 121
4-메틸벤젠설폰산; 3-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘
단계 1: tert-부틸 3-[(4-아이오도페닐)메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트
THF(60 mL) 중의 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트(2.92 g, 16.84 mmol, 1.0 당량; CAS RN 141699-55-0) 및 포타슘 tert-부톡사이드(3.78 g, 33.68 mmol, 2.0 당량)의 용액에 1-(브로모메틸)-4-아이오도-벤젠(5.00 g, 16.84 mmol, 1.0 당량; CAS RN 16004-15-2)을 첨가하고 반응 혼합물을 30 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 증발에 의해 농축하고 미정제 생성물을 석유 에테르 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 70 : 30)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(4.10 g, 63 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 290.1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.06 (dd, J = 6.6, 9.4 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 4.2, 9.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 3-[[4-(트리플루오로메틸설파닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트
ACN(20 mL) 중의 tert-부틸 3-[(4-아이오도페닐)메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트(1000 mg, 2.57 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실버 트리플루오로메탄티올레이트(805.2 mg, 3.85 mmol, 1.5 당량; CAS RN 811-68-7), 코퍼(I) 아이오다이드(489.3 mg, 2.57 mmol, 1.0 당량) 및 2,2'-비피리딘(401.3 mg, 2.57 mmol, 1.0 당량; CAS RN 366-18-7)을 첨가하고 반응 혼합물을 100 ℃에서 17 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 70 : 30)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일(825 mg, 88 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 308.2 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 6.5, 9.4 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 4.2, 9.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 3-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄(25 mL), ACN(25 mL) 및 물(50 mL)의 혼합물 중의 tert-부틸 3-[[4-(트리플루오로메틸설파닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트(1080 mg, 2.97 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0 ℃에서 소듐 페리오데이트(1907 mg, 8.92 mmol, 3.0 당량) 및 루테늄(III) 클로라이드 수화물(6.7 mg, 0.030 mmol, 0.010 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 30 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출했다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 증발시키고 잔류물을 석유 에테르 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 70 : 30)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(755 mg, 64 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 340.1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.16 - 4.12 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 4.2, 9.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 4: 4-메틸벤젠설폰산; 3-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트(736 mg, 1.86 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(564 mg, 65 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 296.1 [M+H]+.
BB 122
4-메틸벤젠설폰산; 3-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘
단계 1: tert-부틸 3-[(3-아이오도페닐)메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트(2.54 g, 14.64 mmol, 1.0 당량; CAS RN 141699-55-0) 및 1-(브로모메틸)-3-아이오도-벤젠(4.35 g, 14.64 mmol, 1.0 당량; CAS RN 49617-83-6)으로부터 출발하여 BB 121 / 단계 1과 유사하게 무색 오일(2.00 g, 35 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 290.2 [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 3-[[3-(트리플루오로메틸설파닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 tert-부틸 3-[(3-아이오도페닐)메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.57 mmol, 1.0 당량) 및 실버 트리플루오로메탄티올레이트(805.2 mg, 3.85 mmol, 1.5 당량; CAS RN 811-68-7)로부터 출발하여 BB 121 / 단계 2와 유사하게 밝은 황색 오일(800 mg, 86 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 308.2 [M+2H-tBu]+.
단계 3: tert-부틸 3-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 tert-부틸 3-[[3-(트리플루오로메틸설파닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트(1.08 g, 2.97 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 BB 121 / 단계 3과 유사하게 밝은 황색 오일(644 mg, 55 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 340.3 [M+2H-tBu]+.
단계 4: 4-메틸벤젠설폰산; 3-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트(614 mg, 1.55 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 회백색 검(538 mg, 74 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 296.3 [M+H]+.
BB 123
3-(아제티딘-3-일)-5-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸; 염산염
단계 1: 3-(1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)-5-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸
DMF(1.5 mL) 중의 1-벤즈하이드릴-N'-하이드록시-아제티딘-3-카르복사미딘(200 mg, 0.63 mmol, 1.0 당량; CAS RN 2634758-73-7) 및 DIPEA(0.33 mL, 1.88 mmol, 3.0 당량)의 용액에 DMF(0.5 mL) 중의 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보닐 클로라이드(131.1 mg, 0.63 mmol, 1.0 당량; CAS RN 358780-13-9)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 이후, 반응 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 가열하고 냉각하고 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 증발시키고, 잔류물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(129 mg, 47 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 437.2 [M+H]+.
단계 2: 3-(아제티딘-3-일)-5-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸; 염산염
DCM(0.75 mL) 중의 3-(1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)-5-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸 (129 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(41.9 μL, 0.38 mmol, 1.3 당량)를 첨가하고 현탁액을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 냉각한 후, MeOH(0.75 mL)를 첨가하고 용액을 50 ℃에서 15 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 증발에 의해 농축하고, 무색 오일에 TBME(2 mL) 및 여과된 현탁액을 첨가했다. 필터 케이크를 작은 부피의 TBME로 세척하여 표제 생성물을 무색 고체(46 mg, 50 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 271.1 [M+H]+.
BB 124
3-(아제티딘-3-일)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-비사이클로[1.1.1]펜타닐]-1,2,4-옥사디아졸; 염산염
단계 1: 3-(1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-비사이클로[1.1.1]펜타닐]-1,2,4-옥사디아졸
DMF(1.5 mL) 중의 3-(트리플루오로메틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(101.4 mg, 0.56 mmol, 1.0 당량; CAS RN 224584-18-3) 및 DIPEA(218.3 mg, 295.0 μL, 1.69 mmol, 3.0 당량)의 용액에 HATU(214.1 mg, 0.56 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용액에 1-벤즈하이드릴-N'-하이드록시-아제티딘-3-카르복사미딘(180 mg, 0.56 mmol, 1.0 당량; CAS RN 2634758-73-7)을 한번에 첨가하고 반응 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 증발시키고, 잔류물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(188 mg, 68 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 426.2 [M+H]+.
단계 2: 3-(아제티딘-3-일)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-비사이클로[1.1.1]펜타닐]-1,2,4-옥사디아졸; 염산염
표제 화합물을 BB 124 / 단계 2와 유사하게 3-(1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)-5-[3-(트리플루오로메틸)-1-비사이클로[1.1.1]펜타닐]-1,2,4-옥사디아졸(188 mg, 0.384 mmol, 1 당량)로부터 출발하여 무색 고체(81 mg, 60 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 260.1 [M+H]+.
BB 125
2-[1-[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]아제티딘-3-일]프로판-2-올; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[6-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 58 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 3-(6-클로로-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(205 mg, 0.76 mmol, 1.0 당량; CAS RN 870689-19-3) 및 2-(아제티딘-3-일)프로판-2-올; 염산염(115.7 mg, 0.76 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1357923-33-1)으로부터 출발하여 회백색 검(538 mg, 74 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 296.3 [M+H]+.
단계 2: 2-[1-[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]아제티딘-3-일]프로판-2-올; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[6-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(50 mg, 0.13 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 갈색 검(91 mg, 94 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 248.1 [M+H]+.
BB 126
[1-[4-(아제티딘-3-일)페닐]사이클로프로필]메탄올; 염산염
단계 1: tert-부틸 3-[4-(1-메톡시카르보닐사이클로프로필)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 4 / 단계 1과 유사하게 메틸 1-(4-브로모페닐)사이클로프로판카르복실레이트(300 mg, 1.18 mmol, 1.0 당량; CAS RN 638220-35-6) 및 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(416.5 mg, 1.76 mmol, 1.5 당량; CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 16 시간 동안 조사하여(420 nm) 밝은 황색 오일(270 mg, 66 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 276.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 3-[4-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
THF(2.1 mL) 중의 tert-부틸 3-[4-(1-메톡시카르보닐사이클로프로필)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(250 mg, 0.75 mmol, 1.0 당량)의 빙냉 용액에 Ar 분위기하에 LiAlH4(754.2 μL, 0.75 mmol, 1.0 당량; THF 중의 1 M)를 적가하고 0 ℃에서 1.25 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀칭하고, 물 / 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고 조합된 유기상을 MgSO4로 건조했다. 표제 화합물을 무색 오일로 얻고 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에서 사용했다 (154 mg, 61 %). MS (ESI): m/z = 248.1 [M+2H-tBu]+.
단계 3: [1-[4-(아제티딘-3-일)페닐]사이클로프로필]메탄올; 염산염
표제 화합물을 BB 18 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(154 mg, 0.46 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 검(115 mg, 84 %; 약 80 % 순도)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 204.1 [M+H]+.
BB 127
2-[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[6-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산(3 mL) 중의 tert-부틸 3-(6-브로모-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.48 mmol, 1.0 당량; BB 71 / 단계 1) 및 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄; 옥살산(151.5 mg, 0.48 mmol, 1.0 당량; CAS RN 145309-24-6)의 현탁액에 Ar하에 크로틸(암포스)팔라듐(II) 클로라이드(11.8 mg, 0.024 mmol, 0.05 당량; CAS RN 1334497-06-1) 및 소듐 tert-부톡사이드(0.72 mL, 1.44 mmol, 3.0 당량; THF 중의 2 M)를 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 80 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고, 미정제 물질을 DCM : MeOH(100 : 0 내지 90 : 10)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(130 mg, 75 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 346.2 [M+H]+.
단계 2: 2-[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[6-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(125 mg, 0.36 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 발포체(221 mg, 86 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 246.2 [M+H]+.
BB 128
5-[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]-2,2-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[6-(2,2-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 tert-부틸 3-(6-브로모-3-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(175 mg, 0.56 mmol, 1.0 당량; BB 71 / 단계 1) 및 2,2-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄; 염산염(94.8 mg, 0.56 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1215071-12-7)으로부터 출발하여 BB 127 / 단계 1과 유사하게 황색 고체(107 mg, 50 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 366.2 [M+H]+.
단계 2: 5-[5-(아제티딘-3-일)-2-피리딜]-2,2-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[6-(2,2-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(91 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 발포체(160 mg, 83 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H]+.
BB 129
2-[4-(아제티딘-3-일)페녹시]-5-(트리플루오로메틸)피라진; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
DMSO(2 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-하이드록시페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(50 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량; BB 15 / 단계 1; CAS RN 1782327-13-2) 및 포타슘 카르보네이트(83.2 mg, 0.60 mmol, 3.0 당량)의 용액에 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진(68.3 mg, 0.30 mmol, 1.5 당량; CAS RN 1196152-38-1)을 첨가하고 반응 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 세 번 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 미정제 화합물을 n-헵탄 : TBME(95 : 5 내지 30 : 70)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(76 mg, 92 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 340.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 2-[4-(아제티딘-3-일)페녹시]-5-(트리플루오로메틸)피라진; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(71 mg, 0.17 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(71 mg, 78 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 296.1 [M+H]+.
BB 130
6-(아제티딘-3-일)-N-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]피리딘-3-아민; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[5-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메틸아미노]-2-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트
tert-아밀 알코올(10 mL) 중의 tert-부틸 3-(5-브로모-2-피리딜)아제티딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 3.19 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1922143-52-9) 및 [1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메탄아민; 염산염(0.56 g, 3.19 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1783418-59-6)의 용액에 Ar하에 tBuXPhos Pd G3 (0.25 g, 0.32 mmol, 0.10 당량; CAS RN 1447963-75-8) 및 소듐 tert-부톡사이드(1.23 g, 12.77 mmol, 4.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 110 ℃에서 12 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고, 미정제 물질을 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini 5 μm C18 110 A Axia 컬럼(75 mm x 30 mm, 5 μm); 물 및 MeCN 중의 0.1 % v/v FA)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(380 mg, 32 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 316.2 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 6-(아제티딘-3-일)-N-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]피리딘-3-아민; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[5-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메틸아미노]-2-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트(380 mg, 1.02 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 갈색 고체(385 mg, 59 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 272.2 [M+H]+.
BB 131
5-(아제티딘-3-일)-N-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]피라진-2-아민; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[5-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메틸아미노]피라진-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 tert-부틸 3-(5-브로모피라진-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트(1.62 g, 5.16 mmol, 1.0 당량; BB 60 / 단계 1) 및 [1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메탄아민; 염산염(0.90 g, 5.13 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1783418-59-6)로부터 출발하여 BB 130 / 단계 1과 유사하게 밝은 황색 오일(0.55 g, 28 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 373.1 [M+H]+.
단계 2: 5-(아제티딘-3-일)-N-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메틸]피라진-2-아민; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[5-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메틸아미노]피라진-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트(620 mg, 1.66 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 황색 고체(708 mg, 67 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 273.1 [M+H]+.
BB 132
5-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-(p-톨릴설포닐하이드라조노)아제티딘-1-카르복실레이트
톨루엔(1300 mL) 중의 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(70.0 g, 408.9 mmol, 1.0 당량; CAS RN 398489-26-4) 및 4-메틸벤젠설포노하이드라지드(76.2 g, 408.9 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1576-35-8)의 용액을 3 시간 동안 환류 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 형성된 침전물을 여과하고 진공하에 건조했다. 표제 화합물을 백색 고체(109 g, 75 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 338.0 [M-H]-.
단계 2: tert-부틸 3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산(800 mL) 중의 tert-부틸 3-(p-톨릴설포닐하이드라조노)아제티딘-1-카르복실레이트(23.0 g, 67.8 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1510865-66-3) 및 (4-시아노페닐)보론산(13.24 g, 90.1 mmol, 1.3 당량; CAS RN 126747-14-6)의 용액에 포타슘 카르보네이트(14.05 g, 101.65 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류 가열했다. 형성된 침전물을 여과하고 진공하에 건조했다. 침전물을 TBME(500 mL)에 녹이고, 물(100 mL) 및 포화 NaCl 수용액(100 mL)으로 세척했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조한 다음 농축했다. 미정제 화합물을 ACN : 클로로포름(100 : 0 내지 100 : 0)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일(8.0 g, 43 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 259.0 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 3-[4-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
1-부탄올(150 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 7.74 mmol, 1.0 당량) 및 사이클로프로판카보하이드라지드(7.75 g, 77.42 mmol, 10.0 당량; CAS RN 6952-93-8)의 용액에 포타슘 카르보네이트(10.70 g, 77.42 mmol, 10.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류 가열했다. 형성된 침전물을 여과하고 감압하에 건조했다. 침전물을 ACN : 클로로포름(100 : 0 내지 70 : 30)의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.86 g, 31 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 341.0 [M+H]+.
단계 4: 5-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(700 mg, 2.06 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(859 mg, 68 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 241.2 [M+H]+.
BB 133
5-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-1,2,4-트리아졸; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 3-[4-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 tert-부틸 3-(4-시아노페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(0.20 g, 0.77 mmol, 1.0 당량; BB 132 / 단계 2) 및 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카보하이드라지드(0.65 g, 3.87 mmol, 5.0 당량; CAS RN 1016557-86-0)로부터 출발하여 BB 132 / 단계 3과 유사하게 백색 고체(0.16 g, 41 %)를 얻었다. MS (ESI): m/z = 409.2 [M+H]+.
단계 2: 5-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-1,2,4-트리아졸; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 3-[4-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(700 mg, 1.71 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(604 mg, 54 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 309.4 [M+H]+.
BB 134
4-메틸벤젠설폰산; 6-[(3-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄
단계 1: tert-부틸 6-[(3-메틸설포닐페닐)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 2와 유사하게 1-브로모-3-메틸설포닐-벤젠(1.05 g, 4.47 mmol, 1.0 당량; CAS RN 34896-80-5) 및 tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.50 g, 4.47 mmol, 1.0 당량; BB 80 / 단계 1)로부터 출발하여 밝은 황색 고체(0.90 g, 55 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 308.3 [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 6-[(3-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 3과 유사하게 tert-부틸 6-[(3-메틸설포닐페닐)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.75 g, 2.06 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(0.75 g, 99 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 310.3 [M+2H-tBu]+.
단계 3: 4-메틸벤젠설폰산; 6-[(3-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 6-[(3-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.60 g, 1.64 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(0.67 g, 80 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 266.4 [M+H]+.
BB 135
4-메틸벤젠설폰산; 6-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄
단계 1: tert-부틸 6-[(4-메틸설포닐페닐)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 2와 유사하게 1-브로모-4-메틸설포닐-벤젠(1.75 g, 7.46 mmol, 1.0 당량; CAS RN 3466-32-8) 및 tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(2.50 g, 7.46 mmol, 1.0 당량; BB 80 / 단계 1)로부터 출발하여 황색 고체(1.90 g, 70 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 308.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 6-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 3과 유사하게 tert-부틸 6-[(4-메틸설포닐페닐)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.70 g, 4.68 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 무색 오일(1.68 g, 98 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 310.0 [M+2H-tBu]+.
단계 3: 4-메틸벤젠설폰산; 6-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 6-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.58 g, 4.32 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(1.23 g, 64 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 266.2 [M+H]+.
BB 136
4-메틸벤젠설폰산; 6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄
단계 1: tert-부틸 6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 2와 유사하게 3-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리다진(1.35 g, 5.97 mmol, 1.0 당량; CAS RN 174607-37-5) 및 tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(2.00 g, 5.97 mmol, 1.0 당량; BB 80 / 단계 1)로부터 출발하여 황색 고체(1.90 g, 70 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 308.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 3과 유사하게 tert-부틸 6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.05 g, 2.95 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 황색 고체(0.95 g, 81 %)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.73 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.15 (d, J = 7.70 Hz, 2H), 2.60 - 2.74 (m, 1H), 2.25 - 2.41 (m, 2H), 1.93 - 2.08 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 3: 4-메틸벤젠설폰산; 6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.84 g, 2.35 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 어두운 갈색 고체(0.66 g, 63 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 258.4 [M+H]+.
BB 137
4-메틸벤젠설폰산; 6-[[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄
단계 1: tert-부틸 6-[[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 2와 유사하게 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘(0.96 g, 4.23 mmol, 1.0 당량; CAS RN 799557-86-1) 및 tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.42 g, 4.23 mmol, 1.0 당량; BB 80 / 단계 1)로부터 출발하여 황색 고체(1.27 g, 85 %)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.68 (s, 2H), 6.18 (br s, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.24 (br s, 2H), 3.13 (br s, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 6-[[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 3과 유사하게 tert-부틸 6-[[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.34 g, 3.77 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(1.00 g, 67 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 302.3 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.67 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.77 (d, J = 7.46 Hz, 2H), 2.39 - 2.52 (m, 1H), 2.28 - 2.38 (m, 2H), 1.86 - 1.98 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 3: 4-메틸벤젠설폰산; 6-[[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 6-[[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.90 g, 2.52 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 검(0.87 g, 79 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 258.1 [M+H]+.
BB 138
4-메틸벤젠설폰산; 6-[[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄
단계 1: tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 2와 유사하게 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(1.35 g, 5.97 mmol, 1.0 당량; CAS RN 69034-09-9) 및 tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(2.00 g, 5.97 mmol, 1.0 당량; BB 80 / 단계 1)로부터 출발하여 황색 고체(1.60 g, 76 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 299.9 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.84 - 8.90 (m, 2H), 6.43 - 6.48 (m, 1H), 4.01 - 4.04 (m, 4H), 3.43 - 3.48 (m, 2H), 3.13 - 3.19 (m, 2H), 2.81 - 2.87 (m, 1H), 1.44 - 1.46 (m, 10H).
단계 2: tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 3과 유사하게 tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.50 g, 4.22 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(1.30 g, 86 %)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.89 (s, 2H), 3.91 - 3.98 (m, 2H), 3.82 - 3.88 (m, 2H), 3.08 - 3.15 (m, 2H), 2.66 - 2.78 (m, 1H), 2.28 - 2.36 (m, 2H), 1.94 - 2.03 (m, 2H), 1.60 - 1.66 (m, 2H), 1.40 - 1.45 (m, 10H).
단계 3: 4-메틸벤젠설폰산; 6-[[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 6-[[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.25 g, 3.50 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(0.39 g, 18 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 258.0 [M+H]+.
BB 139
6-[(3-플루오로-5-메틸설포닐-페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 6-[(3-플루오로-5-메틸설포닐-페닐)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 2와 유사하게 1-브로모-3-플루오로-5-메틸설포닐-벤젠(1.51 g, 5.97 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1207970-78-2) 및 tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(2.00 g, 5.97 mmol, 1.0 당량; BB 80 / 단계 1)로부터 출발하여 황색 고체(1.20 g, 48 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 326.2 [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 6-[(3-플루오로-5-메틸설포닐-페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 3과 유사하게 tert-부틸 6-[(3-플루오로-5-메틸설포닐-페닐)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.15 g, 3.01 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 황색 고체(0.90 g, 70 %)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.43 - 7.53 (m, 2H), 7.11 (br d, J = 8.93 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.77 (d, J = 7.46 Hz, 2 H) 2.38 - 2.49 (m, 1 H) 2.24 - 2.34 (m, 2 H) 1.84 - 1.95 (m, 2 H) 1.43 (s, 9 H).
단계 3: 6-[(3-플루오로-5-메틸설포닐-페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 6-[(3-플루오로-5-메틸설포닐-페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.85 g, 2.22 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 검(0.89 g, 84 %)으로 얻었다. MS (ESI): m/z = 284.0 [M+H]+.
BB 140
6-(3-사이클로프로필-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 6-메틸설포닐옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DCM(270 mL) 중의 tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(14.5 g, 67.99 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1147557-97-8)의 용액에 0 ℃에서 트리에틸아민(18.95 mL, 13.76 g, 135.97 mmol, 2.0 당량)에 이어서 메탄설포닐 클로라이드(5.79 mL, 8.57 g, 74.79 mmol, 1.1 당량)를 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하고 물(300 mL)로 세척했다. 유기층을 포화 NaCl 수용액로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축했다. 표제 화합물을 황색 고체로 얻고 추가의 정제 없이 연속 반응 단계에서 사용했다 (19.2 g, 97 %). MS (ESI): m/z = 236.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 6-(3-사이클로프로필-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
DMF(36.7 mL) 중의 3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸 (0.95 g, 8.68 mmol, 1.1 당량; CAS RN 1211390-33-8)의 용액에 0 ℃에서 N2 분위기하에 소듐 하이드라이드(0.38 g, 8.68 mmol, 1.1 당량; 미네랄 오일 중의 55 %)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 이후, tert-부틸 6-메틸설포닐옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(2.30 g, 7.89 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(0.5 mL)으로 퀀칭하고, NaHCO3 수용액(1 M)으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기상을 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축했다. 두 위치이성질체를 분취용 SFC(Chiralpak IC 컬럼(250 mm x 20 mm, 5 μm), 용리액: 초임계 CO2 중의 20 % MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 황색 점성 오일(1.46 g, 58 %) 및 tert-부틸 6-(5-사이클로프로필-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 백색 고체(0.79 g, 31 %)로 얻었다. 두 화합물 모두에 대해 MS (ESI): m/z = 305.3 [M+2H-tBu]+.
단계 3: 6-(3-사이클로프로필-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 6-(3-사이클로프로필-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.99 g, 3.26 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(1.20 g, 78 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 205.2 [M+H]+.
BB 141
4-메틸벤젠설폰산; 6-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄
단계 1: tert-부틸 6-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 2와 유사하게 1-브로모-3-(트리플루오로메틸설포닐)벤젠(0.45 g, 1.57 mmol, 1.05 당량; CAS RN 2728-70-3) 및 tert-부틸 6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.50 g, 1.49 mmol, 1.0 당량; BB 80 / 단계 1)로부터 출발하여 밝은 황색 오일(0.49 g, 75 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 362.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 6-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 3과 유사하게 tert-부틸 6-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.49 g, 1.12 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 무색 오일(0.17 g, 37 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 364.1 [M+2H-tBu]+.
단계 3: 4-메틸벤젠설폰산; 6-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 6-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.17 g, 0.42 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 무색 오일(0.28 g, 80 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 320.1 [M+H]+.
BB 142
4-메틸벤젠설폰산; 2-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄
단계 1: tert-부틸 6-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 81 / 단계 1과 유사하게 4-(트리플루오로메틸설포닐)벤즈알데하이드(0.25 g, 1.05 mmol, 1.0 당량; CAS RN 650-89-5) 및 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트; 옥살산(0.22 g, 1.10 mmol, 1.05 당량; CAS RN 1041026-71-4)으로부터 출발하여 무색 오일(0.42 g, 85 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 421.1 [M+H]+.
단계 2: 4-메틸벤젠설폰산; 2-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 6-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.41 g, 0.98 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(0.54 g, 84 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 321.1 [M+H]+.
BB 143
4-메틸벤젠설폰산; 7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난
단계 1: tert-부틸 7-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
THF(30 mL) 중의 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸]-1,3,2-디옥사보롤란(2.50 g, 9.33 mmol, 1.1 당량; CAS RN 78782-17-9)의 용액에 -75 ℃에서 N2 분위기하에 LDA(4.88 mL, 9.76 mmol, 1.15 당량; THF/헵탄/에틸벤젠 중의 2 M 용액)를 적가하고 반응 혼합물을 15 분 동안 교반했다. THF(12 mL) 중의 tert-부틸 7-옥소-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(2.03 g, 8.48 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1363381-22-9)의 용액을 -70 ℃ 아래에서 첨가했다. 30 분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기상을 MgSO4로 건조하고 진공하에 농축했다. 미정제 생성물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 내지 85 : 15)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.78 g, 24 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 308.2 [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸렌]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 2와 유사하게 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘(0.48 g, 2.11 mmol, 1.05 당량; CAS RN 436799-32-5) 및 tert-부틸 7-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(0.77 g, 2.01 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 황색 오일(0.61 g, 75 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 327.1 [M+2H-tBu]+.
단계 3: tert-부틸 7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 3과 유사하게 tert-부틸 7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸렌]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(0.60 g, 1.58 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 갈색 고체(0.62 g, 97 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 329.1 [M+2H-tBu]+.
단계 4: 4-메틸벤젠설폰산; 7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(0.61 g, 1.59 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(0.65 g, 76 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 285.2 [M+H]+.
BB 144
4-메틸벤젠설폰산; 7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난
단계 1: tert-부틸 7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸렌]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 2와 유사하게 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘(2.09 g, 9.25 mmol, 1.2 당량; CAS RN 50488-42-1) 및 tert-부틸 7-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(2.80 g, 7.71 mmol, 1.0 당량; BB 143 / 단계 1)로부터 출발하여 백색 고체(1.30 g, 44 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 327.0 [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 3과 유사하게 tert-부틸 7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸렌]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(1.30 g, 3.40 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(1.00 g, 77 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 329.2 [M+2H-tBu]+.
단계 3: 4-메틸벤젠설폰산; 7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(1.00 g, 2.60 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(0.81 g, 47 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 285.2 [M+H]+.
BB 145
4-메틸벤젠설폰산; 7-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난
단계 1: tert-부틸 7-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 2와 유사하게 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진(2.10 g, 9.25 mmol, 1.2 당량; CAS RN 1196152-38-1) 및 tert-부틸 7-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(2.80 g, 7.71 mmol, 1.0 당량; BB 143 / 단계 1)로부터 출발하여 백색 고체(1.40 g, 43 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 328.2 [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 7-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 3과 유사하게 tert-부틸 7-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸렌]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(1.30 g, 3.39 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 밝은 갈색 고체(1.20 g, 89 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 330.0 [M+2H-tBu]+.
단계 3: 4-메틸벤젠설폰산; 7-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 7-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(1.20 g, 3.11 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 회색 고체(0.91 g, 61 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 285.0 [M+H]+.
BB 146
7-[[6-(디플루오로메톡시)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난; 4-메틸벤젠설폰산
단계 1: tert-부틸 7-[[6-(디플루오로메톡시)-3-피리딜]메틸렌]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 2와 유사하게 5-브로모-2-(디플루오로메톡시)피리딘(2.07 g, 9.25 mmol, 1.2 당량; CAS RN 899452-26-7) 및 tert-부틸 7-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(2.80 g, 7.71 mmol, 1.0 당량; BB 143 / 단계 1)로부터 출발하여 백색 고체(1.20 g, 41 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 325.2 [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 7-[[6-(디플루오로메톡시)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 3과 유사하게 tert-부틸 7-[[6-(디플루오로메톡시)-3-피리딜]메틸렌]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(1.30 g, 3.42 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(1.20 g, 92 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 327.4 [M+2H-tBu]+.
단계 3: 7-[[6-(디플루오로메톡시)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난; 4-메틸벤젠설폰산
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 7-[[6-(디플루오로메톡시)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(1.20 g, 3.14 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(1.39 g, 67 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 283.2 [M+H]+.
BB 147
4-메틸벤젠설폰산; 7-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난
단계 1: tert-부틸 7-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 81 / 단계 1과 유사하게 4-메틸설포닐벤즈알데하이드(0.30 g, 1.63 mmol, 1.0 당량; CAS RN 5398-77-6) 및 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(0.37 g, 1.63 mmol, 1.0 당량; CAS RN 236406-55-6)로부터 출발하여 무색 오일(0.59 g, 87 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 395.2 [M+H]+.
단계 2: 4-메틸벤젠설폰산; 7-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 7-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(0.59 g, 1.49 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(0.74 g, 74 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 303.1 [M+H]+.
BB 148
4-메틸벤젠설폰산; 7-[(3-메틸설포닐페닐)메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난
단계 1: tert-부틸 7-[(3-메틸설포닐페닐)메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 81 / 단계 1과 유사하게 3-메틸설포닐벤즈알데하이드(0.30 g, 1.63 mmol, 1.0 당량; CAS RN 43114-43-8) 및 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(0.37 g, 1.63 mmol, 1.0 당량; CAS RN 236406-55-6)로부터 출발하여 무색 오일(0.48 g, 72 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 395.2 [M+H]+.
단계 2: 4-메틸벤젠설폰산; 7-[(3-메틸설포닐페닐)메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 7-[(3-메틸설포닐페닐)메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(0.48 g, 1.23 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 무색 고체(0.78 g, 79 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 295.2 [M+H]+.
BB 149
4-메틸벤젠설폰산; 7-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난
단계 1: tert-부틸 7-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 81 / 단계 1과 유사하게 4-(트리플루오로메틸설포닐)벤즈알데하이드(0.32 g, 1.33 mmol, 1.0 당량; CAS RN 650-89-5) 및 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(0.30 g, 1.33 mmol, 1.0 당량; CAS RN 236406-55-6)로부터 출발하여 백색 고체(0.36 g, 58 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 449.5 [M+H]+.
단계 2: 4-메틸벤젠설폰산; 7-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 7-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(0.36 g, 0.80 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(0.54 g, 92 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 349.1 [M+H]+.
BB 150
4-메틸벤젠설폰산; 7-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난
단계 1: tert-부틸 7-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 81 / 단계 1과 유사하게 3-(트리플루오로메틸설포닐)벤즈알데하이드(0.53 g, 2.21 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1274904-33-4) 및 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(0.50 g, 2.21 mmol, 1.0 당량; CAS RN 236406-55-6)로부터 출발하여 무색 오일(0.63 g, 61 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 449.2 [M+H]+.
단계 2: 4-메틸벤젠설폰산; 7-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 7-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(0.63 g, 1.40 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(0.87 g, 85 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 349.1 [M+H]+.
BB 151
4-메틸벤젠설폰산; 7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난
단계 1: tert-부틸 7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 81 / 단계 1과 유사하게 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카브알데하이드(0.53 g, 2.21 mmol, 1.0 당량; CAS RN 386704-12-7) 및 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(0.50 g, 2.21 mmol, 1.0 당량; CAS RN 236406-55-6)로부터 출발하여 백색 고체(0.57 g, 64 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 386.2 [M+H]+.
단계 2: 4-메틸벤젠설폰산; 7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(0.57 g, 1.48 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(0.89 g, 91 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 286.1 [M+H]+.
BB 152
4-메틸벤젠설폰산; 7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난
단계 1: tert-부틸 7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 81 / 단계 1과 유사하게 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카브알데하이드(0.39 g, 2.21 mmol, 1.0 당량; CAS RN 31224-82-5) 및 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(0.50 g, 2.21 mmol, 1.0 당량; CAS RN 236406-55-6)로부터 출발하여 백색 고체(0.65 g, 72 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 386.2 [M+H]+.
단계 2: 4-메틸벤젠설폰산; 7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(0.64 g, 1.66 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(1.00 g, 91 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 286.1 [M+H]+.
BB 153
4-메틸벤젠설폰산; 6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄
단계 1: tert-부틸 (6Z)-6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 1과 유사하게 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(3.50 g, 15.54 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1363382-39-1) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸]-1,3,2-디옥사보롤란(4.58 g, 17.1 mmol, 1.1 당량; CAS RN 78782-17-9)으로부터 출발하여 무색 오일(3.59 g, 63 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 293.9 [M+2H-tBu]+.
단계 2: tert-부틸 (6Z)-6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸렌]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 2와 유사하게 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘(0.56 g, 2.47 mmol, 1.2 당량; CAS RN 436799-32-5) 및 tert-부틸 (6Z)-6-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(0.72 g, 2.06 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 백색 고체(0.59 g, 74 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 313.1 [M+2H-tBu]+.
단계 3: tert-부틸 6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
표제 화합물을 BB 80 / 단계 3과 유사하게 tert-부틸 (6Z)-6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸렌]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(0.59 g, 1.60 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 회백색 고체(0.59 g, 90 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 315.1 [M+2H-tBu]+.
단계 4: 4-메틸벤젠설폰산; 6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄
표제 화합물을 BB 4 / 단계 2와 유사하게 tert-부틸 6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(0.59 g, 1.59 mmol, 1.0 당량)로부터 출발하여 회백색 고체(0.69 g, 78 %)로 얻었다. MS (ESI): m/z = 271.1 [M+H]+.
실시예 219
화학식 (I)의 화합물은 하기 조성의 정제 제조를 위한 유효 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
정제당
유효 성분 200 mg
미세결정질 셀룰로스 155 mg
옥수수 전분 25 mg
활석 25 mg
하이드록시프로필메틸셀룰로스 20 mg
425 mg
실시예 220
화학식 (I)의 화합물은 하기 조성의 캡슐 제조를 위한 유효 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
캡슐당
유효 성분 100.0 mg
옥수수 전분 20.0 mg
락토스 95.0 mg
활석 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
220.0 mg

Claims (27)

  1. 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00319
    (I)
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서:
    X는 O, NH, N(C1-6-알킬) 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고; Y는 (CH2)nCHR7이거나; 또는
    X 및 Y는 함께 -CR6=CR7- 기를 형성하고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
    L은 공유 결합, SO2, -SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NH-C1-6-알킬-, -C1-6-알킬-NHSO2-, -CHR8-, -O-, -NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CH2NH-, -NHCH2-, -CH2N(C1-6-알킬)-, -N(C1-6-알킬)CH2-, -CH2OCH2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
    LD는 공유 결합, SO2, -O-, -NR11-, -CH2NH-로부터 선택되고;
    A는 다음으로부터 선택되고
    Figure pct00320
    ;
    Figure pct00321
    ;
    Figure pct00322
    ;
    Figure pct00323
    ;
    Figure pct00324
    ;
    Figure pct00325
    ;
    Figure pct00326
    ; 및
    Figure pct00327
    ;
    B는 다음으로부터 선택되고
    Figure pct00328
    ;
    Figure pct00329
    ;
    Figure pct00330
    ;
    Figure pct00331
    ;
    Figure pct00332
    ;
    Figure pct00333
    ;`
    Figure pct00334
    ;
    Figure pct00335
    ; 및
    Figure pct00336
    ;
    C는 다음으로부터 선택되고
    Figure pct00337
    ;
    Figure pct00338
    ;
    Figure pct00339
    ;
    Figure pct00340
    ;
    Figure pct00341
    ;
    Figure pct00342
    ;
    Figure pct00343
    ;
    Figure pct00344
    및
    Figure pct00345
    ;
    D는 C6-C14-아릴, C3-C10-사이클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴 및 3 원 내지 14 원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    RL은 C1-6-알킬 및
    Figure pct00346
    기로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 수소, 할로겐, SF5, 시아노, 카르바모일, 설파모일, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬-SO2-, 할로-C1-6-알킬-SO2-, 시아노-C1-6-알킬-SO2- 및
    Figure pct00347
    기로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 및 할로-C1-6-알콕시로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
    R6 및 R7은 수소, 할로겐, 하이드록시 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C10-사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R8은 수소, C6-C14-아릴 및 할로-C6-C14-아릴로부터 선택되고;
    R9는 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 카르바모일, C1-6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, 시아노-C1-6-알킬, 시아노-C1-6-알콕시, C1-6-알킬-SO2-C1-6-알킬-, C1-6-알킬-SO2-, C1-6-알콕시-카르보닐, 할로-C1-6-알킬-SO2-, 시아노-C1-6-알킬-SO2-, C1-6-알킬-SO- 및 C1-6-알킬-S-로부터 선택되고, 여기서 상기 C3-C10-사이클로알킬은 하나의 할로-C1-C6-알킬로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로부터 선택되고; 그리고
    R11은 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬 및 C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬-, C6-C14-아릴로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 O, NH, N(C1-6-알킬) 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고;
    Y는 (CH2)nCHR7이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
    R6은 수소, 할로겐, 하이드록시 및 C1-6-알킬로부터 선택되고; 그리고
    R7은 수소인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    X는 N(C1-6-알킬) 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고;
    Y는 (CH2)nCHR7이고;
    m은 0이고;
    n은 0 및 1로부터 선택된 정수이고; 그리고
    R6 및 R7은 모두 수소인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서,
    X는 N-메틸 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고;
    Y는 (CH2)nCHR7이고;
    m은 0이고;
    n은 0 및 1로부터 선택된 정수이고; 그리고
    R6 및 R7은 모두 수소인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 공유 결합, -CHR8-, -CH2O-, SO2, -SO2NH-, -SO2NH-C1-6-알킬-, -O-, -NH-, -CH2NH-, -CH2N(C1-6-알킬)- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
    LD는 공유 결합, SO2, -O-, -NR11- 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
    R1은 할로겐, SF5, 설파모일, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬-SO2-, 할로-C1-6-알킬-SO2-, 시아노-C1-6-알킬-SO2-, C3-C10-사이클로알킬-SO2-, C6-C14-아릴-SO2-, 할로-C1-6-알콕시 및
    Figure pct00348
    기로부터 선택되고;
    R2는 수소, C1-6-알킬-SO2- 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R8은 수소 및 C6-C14-아릴로부터 선택되고;
    R9는 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 카르바모일, C1-6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬-SO2-C1-6-알킬-, C1-6-알킬-SO2-, C1-6-알콕시-카르보닐로부터 선택되고, 여기서 상기 C3-C10-사이클로알킬은 하나의 할로-C1-C6-알킬로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로부터 선택되고; 그리고
    R11은 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬 및 C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬-, C6-C14-아릴로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    L은 공유 결합, -CHR8-, -CH2O-, SO2, -SO2NH-, -SO2NH-C1-6-알킬-, -O-, -NH-, -CH2NH-, -CH2N(C1-6-알킬)- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
    LD는 공유 결합, SO2, -O-, -NR11- 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
    D는 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00349
    ;
    Figure pct00350
    ;
    Figure pct00351
    ;
    Figure pct00352
    ;
    Figure pct00353
    ;
    Figure pct00354
    ;
    Figure pct00355
    ;
    Figure pct00356
    ;
    Figure pct00357
    ;
    Figure pct00358
    ;
    Figure pct00359
    ;
    Figure pct00360
    ;
    Figure pct00361
    ;
    Figure pct00362
    ;
    Figure pct00363
    ;
    Figure pct00364
    ;
    Figure pct00365
    ;
    Figure pct00366
    ;
    Figure pct00367
    ;
    Figure pct00368
    ;
    Figure pct00369
    ;
    Figure pct00370
    ; 및
    Figure pct00371
    ;
    R1은 할로겐, SF5, 설파모일, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬-SO2-, 할로-C1-6-알킬-SO2-, 시아노-C1-6-알킬-SO2-, C3-C10-사이클로알킬-SO2-, C6-C14-아릴-SO2-, 할로-C1-6-알콕시 및
    Figure pct00372
    기로부터 선택되고;
    R2는 수소, C1-6-알킬-SO2- 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R8은 수소 및 C6-C14-아릴로부터 선택되고;
    R9는 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 카르바모일, C1-6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬-SO2-C1-6-알킬-, C1-6-알킬-SO2-, C1-6-알콕시-카르보닐로부터 선택되고, 여기서 상기 C3-C10-사이클로알킬은 하나의 할로-C1-C6-알킬로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로부터 선택되고; 그리고
    R11은 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬 및 C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬-, C6-C14-아릴로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서,
    RL은
    Figure pct00373
    기이고;
    L은 공유 결합, -CHR8- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
    LD는 공유 결합, -O- 및 -NR11-로부터 선택되고;
    A는 다음으로부터 선택되고
    Figure pct00374
    ;
    Figure pct00375
    ;
    Figure pct00376
    ; 및
    Figure pct00377
    ;
    D는 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00378
    ;
    Figure pct00379
    ;
    Figure pct00380
    ;
    Figure pct00381
    ;
    Figure pct00382
    ;
    Figure pct00383
    ;
    Figure pct00384
    ; 및
    Figure pct00385
    ;
    R1은 할로-C1-6-알킬 및
    Figure pct00386
    기로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R8은 수소이고;
    R9는 수소, 할로겐, 할로-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시 및 C1-6-알킬-SO2-로부터 선택되고;
    R10은 수소, 할로겐 및 할로-C1-6-알킬로부터 선택되고; 그리고
    R11은 C1-6-알킬 및 C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬-로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서,
    RL은
    Figure pct00387
    기이고;
    L은 공유 결합, -CHR8- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
    LD는 공유 결합, -O- 및 -NR11-로부터 선택되고;
    A는 다음으로부터 선택되고
    Figure pct00388
    ;
    Figure pct00389
    ;
    Figure pct00390
    ; 및
    Figure pct00391
    ;
    D는 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00392
    ;
    Figure pct00393
    ;
    Figure pct00394
    ;
    Figure pct00395
    ;
    Figure pct00396
    ;
    Figure pct00397
    ;
    Figure pct00398
    ; 및
    Figure pct00399
    ;
    R1은 CF3 및
    Figure pct00400
    기로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
    R8은 수소이고;
    R9는 수소, 플루오로, 클로로, CF3, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 메틸설포닐로부터 선택되고;
    R10은 수소, 클로로 및 CF3으로부터 선택되고; 그리고
    R11은 메틸 및 사이클로프로필메틸로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 다음으로부터 선택되고
    Figure pct00401
    ;
    Figure pct00402
    ;
    Figure pct00403
    ; 및
    Figure pct00404
    ; 그리고
    R3은 수소인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    C는 다음으로부터 선택되고
    Figure pct00405
    ;
    Figure pct00406
    ;
    Figure pct00407
    ;
    Figure pct00408
    ;
    Figure pct00409
    ;
    Figure pct00410
    ;
    Figure pct00411
    및
    Figure pct00412
    ;
    R4는 수소 및 옥소로부터 선택되고; 그리고
    R5는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서,
    C는 다음으로부터 선택되고
    Figure pct00413
    및
    Figure pct00414
    ;
    R4는 옥소이고; 그리고
    R5는 수소인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서,
    X는 O, NH, N(C1-6-알킬) 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고;
    Y는 (CH2)nCHR7이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
    L은 공유 결합, -CHR8-, -CH2O-, SO2, -SO2NH-, -SO2NH-C1-6-알킬-, -O-, -NH-, -CH2NH-, -CH2N(C1-6-알킬)- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
    LD는 공유 결합, SO2, -O-, -NR11- 및 -CH2NH-로부터 선택되고;
    A는 다음으로부터 선택되고
    Figure pct00415
    ;
    Figure pct00416
    ;
    Figure pct00417
    ;
    Figure pct00418
    ;
    Figure pct00419
    ;
    Figure pct00420
    ;
    Figure pct00421
    ; 및
    Figure pct00422
    ;
    B는 다음으로부터 선택되고
    Figure pct00423
    ;
    Figure pct00424
    ;
    Figure pct00425
    ;
    Figure pct00426
    ;
    Figure pct00427
    ;
    Figure pct00428
    ;
    Figure pct00429
    ;
    Figure pct00430
    ; 및
    Figure pct00431
    ;
    C는 다음으로부터 선택되고
    Figure pct00432
    ;
    Figure pct00433
    ;
    Figure pct00434
    ;
    Figure pct00435
    ;
    Figure pct00436
    ;
    Figure pct00437
    ;
    Figure pct00438
    및
    Figure pct00439
    ;
    D는 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00440
    ;
    Figure pct00441
    ;
    Figure pct00442
    ;
    Figure pct00443
    ;
    Figure pct00444
    ;
    Figure pct00445
    ;
    Figure pct00446
    ;
    Figure pct00447
    ;
    Figure pct00448
    ;
    Figure pct00449
    ;
    Figure pct00450
    ;
    Figure pct00451
    ;
    Figure pct00452
    ;
    Figure pct00453
    ;
    Figure pct00454
    ;
    Figure pct00455
    ;
    Figure pct00456
    ;
    Figure pct00457
    ;
    Figure pct00458
    ;
    Figure pct00459
    ;
    Figure pct00460
    ;
    Figure pct00461
    ; 및
    Figure pct00462
    ;
    R1은 할로겐, SF5, 설파모일, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬-SO2-, 할로-C1-6-알킬-SO2-, 시아노-C1-6-알킬-SO2-, C3-C10-사이클로알킬-SO2-, C6-C14-아릴-SO2-, 할로-C1-6-알콕시 및
    Figure pct00463
    기로부터 선택되고;
    R2는 수소, C1-6-알킬-SO2- 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R3 및 R7은 모두 수소이고;
    R4는 수소 및 옥소로부터 선택되고;
    R5는 수소 및 C1-6-알킬로부터 선택되고;
    R6은 수소, 할로겐, 하이드록시 및 C1-6-알킬로부터 선택되고;
    R8은 수소 및 C6-C14-아릴로부터 선택되고;
    R9는 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 카르바모일, C1-6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, C1-6-알킬-SO2-C1-6-알킬-, C1-6-알킬-SO2-, C1-6-알콕시-카르보닐로부터 선택되고, 여기서 상기 C3-C10-사이클로알킬은 하나의 할로-C1-C6-알킬로 선택적으로 치환되고;
    R10은 수소, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-6-알킬 및 할로-C1-6-알킬로부터 선택되고; 그리고
    R11은 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬 및 C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬-, C6-C14-아릴로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서,
    X는 N(C1-6-알킬) 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고;
    Y는 (CH2)nCHR7이고;
    m은 0이고;
    n은 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
    L은 공유 결합, -CHR8- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
    LD는 공유 결합, -O- 및 -NR11-로부터 선택되고;
    A는 다음으로부터 선택되고
    Figure pct00464
    ;
    Figure pct00465
    ;
    Figure pct00466
    ; 및
    Figure pct00467
    ;
    B는 다음으로부터 선택되고
    Figure pct00468
    ;
    Figure pct00469
    ;
    Figure pct00470
    ; 및
    Figure pct00471
    ;
    C는 다음으로부터 선택되고
    Figure pct00472
    및
    Figure pct00473
    ;
    D는 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00474
    ;
    Figure pct00475
    ;
    Figure pct00476
    ;
    Figure pct00477
    ;
    Figure pct00478
    ;
    Figure pct00479
    ;
    Figure pct00480
    ; 및
    Figure pct00481
    ;
    RL은
    Figure pct00482
    기이고;
    R1은 할로-C1-6-알킬 및
    Figure pct00483
    기로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R3, R5, R6, R7 및 R8은 모두 수소이고;
    R4는 수소 및 옥소로부터 선택되고;
    R9는 수소, 할로겐, 할로-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시 및 C1-6-알킬-SO2-로부터 선택되고;
    R10은 수소, 할로겐 및 할로-C1-6-알킬로부터 선택되고; 그리고
    R11은 C1-6-알킬 및 C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬-로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서,
    X는 N(메틸) 및 (CH2)mCHR6으로부터 선택되고;
    Y는 (CH2)nCHR7이고;
    m은 0이고;
    n은 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
    L은 공유 결합, -CHR8- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
    LD는 공유 결합, -O- 및 -NR11-로부터 선택되고;
    A는 페닐, 피리딜, 피라지닐 및 피리미디닐로부터 선택되고;
    B는 다음으로부터 선택되고
    Figure pct00484
    ;
    Figure pct00485
    ;
    Figure pct00486
    ; 및
    Figure pct00487
    ;
    C는 다음으로부터 선택되고
    Figure pct00488
    및
    Figure pct00489
    ;
    D는 페닐, 사이클로프로필, 스피로[3.3]헵탄-2-일, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일, 아제티디닐 및 피롤리디닐로부터 선택되고;
    RL은
    Figure pct00490
    기이고;
    R1은 CF3 및
    Figure pct00491
    기로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
    R3, R5, R6, R7 및 R8은 모두 수소이고;
    R4는 수소 및 옥소로부터 선택되고;
    R9는 수소, 플루오로, 클로로, CF3, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 메틸설포닐로부터 선택되고;
    R10은 수소, 클로로 및 CF3으로부터 선택되고; 그리고
    R11은 메틸 및 사이클로프로필메틸로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    (-)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
    (+)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
    (-)-[3-[3-(4-tert-부틸페닐)아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
    (+)-5-[3-[3-(4-tert-부틸페닐)아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
    (-)-5-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온;
    (+)-5-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온;
    (-)- 또는 (+)-5-[3-옥소-3-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온;
    (+)- 또는 (-)-5-[3-옥소-3-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온;
    (-)-5-[3-[3-[4-(2,4-디플루오로페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
    (+)-5-[3-[3-[4-(2,4-디플루오로페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
    (-)-5-[3-옥소-3-[rac-(3aS,6aS)-2-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-5-일]프로필]피롤리딘-2-온;
    (+)-5-[3-옥소-3-[rac-(3aS,6aS)-2-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-5-일]프로필]피롤리딘-2-온;
    (-)- 또는 (+)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-피롤리딘-2-온;
    (+)- 또는 (-)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-피롤리딘-2-온;
    (-)- 또는 (+)-5-메틸-5-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온;
    (+)- 또는 (-)-5-메틸-5-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온;
    (-)- 또는 (+)-5-[3-[3-[6-(3-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-피롤리딘-2-온;
    (+)- 또는 (-)-5-[3-[3-[6-(3-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-5-메틸-피롤리딘-2-온;
    (4S)-4-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4S)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4S)-4-[3-[3-[4-(2,4-디플루오로페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-(2,4-디플루오로페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[[2-플루오로-4-(펜타플루오로-λ6-설파닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[6-(2-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[6-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[6-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[2-(3-클로로페닐)에티닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-2-메틸-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    1-(3-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-일)-3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)프로판-1-온;
    3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-(3-(4-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)페닐)아제티딘-1-일)프로판-1-온;
    3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1-(3-(4-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)아제티딘-1-일)프로판-1-온;
    1-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-4-(1H-트리아졸-5-일)부탄-1-온;
    4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
    4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
    4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-피리딜]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
    4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[6-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]부탄-1-온;
    1-[3-[2-(3-클로로페닐)에티닐]아제티딘-1-일]-4-(1H-트리아졸-5-일)부탄-1-온;
    rac-4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
    4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
    1-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-(1H-피라졸-5-일)프로판-1-온;
    6-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]-1H-피리딘-2-온;
    6-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피페리딘-2-온;
    (-)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]모르폴린-3-온;
    (+)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]모르폴린-3-온;
    [(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트;
    [(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]메틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트;
    [(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트;
    [(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트;
    [(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트;
    [(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
    [(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트;
    [(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트;
    [(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[6-(2-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트;
    [(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[2-[2-(디플루오로메틸)페닐]에티닐]아제티딘-1-카르복실레이트;
    [(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트;
    2-(1H-트리아졸-5-일)에틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트;
    3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-N-[2-(1H-트리아졸-5-일)에틸]아제티딘-1-카르복스아미드;
    N-메틸-N-[2-(1H-트리아졸-5-일)에틸]-3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-N-메틸-N-[2-(1H-트리아졸-5-일)에틸]아제티딘-1-카르복스아미드;
    3-[4-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)페닐]-N-메틸-N-[2-(1H-트리아졸-5-일)에틸]아제티딘-1-카르복스아미드;
    2-메틸-4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
    3-하이드록시-4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
    2-플루오로-4-(1H-트리아졸-5-일)-1-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]부탄-1-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-(N-메틸아닐리노)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-(5-tert-부틸-2-피리딜)아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-(벤젠설포닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    2-[4-[1-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]아제티딘-3-일]페닐]설포닐아세토니트릴;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-(4-사이클로헥실설포닐페닐)아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    1-[5-[1-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]아제티딘-3-일]-2-피리딜]사이클로부탄카르보니트릴;
    (4R)-4-[3-[3-[4-[(2-메틸-3-피리딜)옥시]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-(4-사이클로프로필피리미딘-2-일)옥시페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-[3-(2,2-디메틸프로필)트리아졸-4-일]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (+)- 또는 (-)-(4R)-4-[3-[4-[(4-메틸설포닐페닐)-페닐-메틸]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (-)- 또는 (+)-(4R)-4-[3-[4-[(4-메틸설포닐페닐)-페닐-메틸]-1-피페리딜]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    5-클로로-2-[[5-[1-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]아제티딘-3-일]-2-피리딜]옥시]벤즈아미드;
    (-)- 또는 (+)-[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트;
    (+)- 또는 (-)-[(4S)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]메틸 3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르복실레이트;
    (5S)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]티오모르폴린-3-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-[N-(사이클로프로필메틸)아닐리노]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-(N-페닐아닐리노)페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-(6-tert-부틸-3-피리딜)아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[6-[(5-메톡시-2-피리딜)-메틸-아미노]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[6-(N-메틸아닐리노)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[6-(4-이소프로필-N-메틸-아닐리노)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[6-[N-(사이클로프로필메틸)아닐리노]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-[2-메톡시에틸(3-피리딜)아미노]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[2-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[2-(2,2-디메틸프로필설포닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[5-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-2-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-[3-(메틸설포닐메틸)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[5-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피라진-2-일]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[5-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[5-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-2-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[5-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)피라진-2-일]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-(6-tert-부틸설포닐-3-피리딜)아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)피리미딘-2-일]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[5-(2,4-디클로로페닐)-2-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-(5-클로로-3-메틸설포닐-2-피리딜)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[6-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[6-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-(6-클로로-4-메틸설포닐-3-피리딜)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-메틸설포닐-페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[5-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)-2-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[5-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)피리미딘-2-일]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[2-(2-클로로-4-메틸설포닐-페닐)피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-[2-메틸설포닐-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[7-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-[4-메틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[3-플루오로-4-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-(1,1-디옥소티올란-3-일)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-(6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[3-플루오로-4-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[7-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]옥시-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[7-(4-플루오로-2-메틸설포닐-페녹시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    N-[2-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]-2-아자스피로[3.5]노난-7-일]-3-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드;
    (4R)-4-[3-[3-[5-(6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피라진-2-일]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[5-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피라진-2-일]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[6-(6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[6-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[7-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-(3,5-디메틸피라졸-1-일)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    2-[[2-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일]메틸]벤젠설폰아미드;
    N-[2-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸아미노]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[6-[(4-플루오로-2-메틸설포닐-페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    N-[[1-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]-4-피페리딜]메틸]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
    N-[[1-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]-4-피페리딜]메틸]-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드;
    (4R)-4-[3-[3-[6-(3-하이드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸-메틸-아미노]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-(6-스피로[3.3]헵탄-2-일-3-피리딜)아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-(5-스피로[3.3]헵탄-2-일피라진-2-일)아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[3-[5-(2,2-디메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-비사이클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[5-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[5-[3-(트리플루오로메틸)-1-비사이클로[1.1.1]펜타닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    메틸 5-클로로-2-[[5-[1-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]아제티딘-3-일]-2-피리딜]옥시]벤조에이트;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[6-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)아제티딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[6-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[6-(2,2-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]옥시페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[5-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메틸아미노]-2-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[5-[[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메틸아미노]피라진-2-일]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[6-[(3-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[6-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[6-[(3-플루오로-5-메틸설포닐-페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[6-(3-사이클로프로필-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[7-[[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[7-[[6-(디플루오로메톡시)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[7-[(4-메틸설포닐페닐)메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[7-[(3-메틸설포닐페닐)메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[7-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[7-[[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[7-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    메틸 5-클로로-2-[[5-[1-[3-[(4R)-2-옥소옥사졸리딘-4-일]프로파노일]아제티딘-3-일]-2-피리딜]옥시]벤조에이트;
    시스-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    트랜스-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    시스-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    트랜스-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (-)- 또는 (+)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (+)- 또는 (-)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (-)- 또는 (+)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (+)- 또는 (-)-(4R)-4-[3-[3-[6-[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (-)- 또는 (+)-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (+)- 또는 (-)-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[2-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (-)- 또는 (+)-(4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (+)- 또는 (-)-(4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]-N-[(2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸]아제티딘-1-카르복스아미드;
    4-[3-옥소-3-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]프로필]이미다졸리딘-2-온;
    4-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]이미다졸리딘-2-온;
    4-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2-온;
    4-[3-[3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2-온;
    (-)- 또는 (+)-4-[3-[3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2-온; 및
    (+)- 또는 (-)-4-[3-[3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2-온.
  16. 제15항에 있어서, 다음으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    (+)-5-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
    (+)-5-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]피롤리딘-2-온;
    (+)-5-[3-[3-[4-(2,4-디플루오로페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]피롤리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-(2,4-디플루오로페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[6-(2-클로로페녹시)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-(N-메틸아닐리노)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-(4-클로로-2-메틸설포닐-페닐)페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-[N-(사이클로프로필메틸)아닐리노]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[6-[N-(사이클로프로필메틸)아닐리노]-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)피리미딘-2-일]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[5-(2,4-디클로로페닐)-2-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[6-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[7-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[4-[4-메틸설포닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[3-플루오로-4-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]페닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)사이클로부틸]페닐]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[6-(2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-3-피리딜]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-[3-[3-[5-(2,2-디메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-비사이클로[1.1.1]펜타닐]아제티딘-1-일]-3-옥소-프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[3-[[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온;
    (4R)-4-[3-옥소-3-[7-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]프로필]옥사졸리딘-2-온; 및
    시스-(4R)-4-[3-옥소-3-[3-[6-[4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-3-피리딜]아제티딘-1-일]프로필]옥사졸리딘-2-온.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 포유동물의 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신 장애 및/또는 염증성 장 질환의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제18항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  20. 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병증성 통증, 화학요법 유발 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 강직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제18항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  21. 포유동물의 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신 장애 및/또는 염증성 장 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제18항에 따른 약제학적 조성물.
  22. 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병증성 통증, 화학요법 유발 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 강직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제18항에 따른 약제학적 조성물.
  23. 포유동물의 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신 장애 및/또는 염증성 장 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  24. 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병증성 통증, 화학요법 유발 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 강직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  25. 포유동물의 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신 장애, 및/또는 염증성 장 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제18항에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  26. 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병증성 통증, 화학요법 유발 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 강직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제18항에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  27. 전술한 바와 같은 본 발명.
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