KR20230024277A - 간 장애의 조합 치료 - Google Patents

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KR20230024277A
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마르티즌 페노
케빈 클루처
크리스토퍼 티. 존스
토르슈텐 에이. 키르쉬베르그
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테른스 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본 명세서에는 무엇보다도 FXR 작동제 및 THRβ 작동제의 조합 치료를 이용하는 환자의 비알코올성 지방간염을 비롯한 간 장애, 및 이의 증상 및 징후를 치료하는 방법이 제공된다.

Description

간 장애의 조합 치료
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 5월 13일자로 출원된 미국 가출원 제63/024,360호의 우선권을 주장하며, 이의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
발명의 분야
본 발명은 환자의 간 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
지방간 질환(FLD)은 간에 염증을 종종 동반하는 과도한 지방 축적을 특징으로 하는 광범위한 질환 상태를 포괄한다. FLD는 인슐린 저항성을 특징으로 하는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 야기할 수 있다. 치료하지 않는다면, NAFLD는 지속적인 염증 반응 또는 비알코올성 지방간염(NASH), 진행성 간 섬유증, 그리고 결국에는 간경변증으로 진행될 수 있다. 유럽 및 미국에서 NAFLD는 간 이식의 두 번째로 가장 흔한 이유이다. 따라서, 치료 필요성이 시급하지만 환자에게 명백한 증상의 부족으로 인해 치료 요법, 특히 부담스러운 치료 요법, 예컨대, 주사제, 하루에 여러 번 투여되는 약물, 또는 위험하거나 자극적인 부작용을 일으키는 모든 것을 유지할 동기가 환자에게 부족할 수 있다. 현재 NASH에 대한 승인된 치료법은 없다.
본 명세서에는 치료를 필요로 하는 환자의 간 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다. 방법은 파네소이드 X 수용체(Farnesoid X Receptor: FXR) 작동제 및 갑상선 호르몬 수용체 베타(THRβ) 작동제를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양상에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 FXR 작동제 및 치료 유효량의 THRβ 작동제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자의 간 염증을 감소시키는 방법을 제공한다. FXR 작동제와 THRβ 작동제의 조합의 투여는 필요로 하는 환자의 간 염증을 어느 하나의 작동제를 단독으로 투여하는 것보다 유의하게 큰 정도로 감소시킨다. 간 염증의 감소는 간에서 염증 유전자 및 백혈구 활성화 마커의 발현 감소를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 간 염증은 환자의 혈중 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 수준의 증가 없이 감소된다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 환자에게 치료 유효량의 FXR 작동제 및 치료 유효량의 THRβ 작동제를 투여하는 것을 포함하는, 간 섬유증을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. FXR 작동제와 THRβ 작동제의 조합 투여는 어느 하나의 작동제의 단독 투여보다 유의하게 큰 정도로 필요로 하는 환자의 섬유증을 감소시킨다. 섬유증의 감소는 간에서 조직학적 개선 및 섬유화 촉진(pro-fibrotic) 유전자의 발현 감소를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 간 섬유증은 환자의 혈중 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 수준을 증가시킴이 없이 감소된다. 일부 실시형태에서, FXR 작동제 및 THRβ 작동제의 투여는 간 섬유증 및 간 염증의 감소를 초래한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, FXR 작동제 및 THRβ 작동제의 조합을 필요로 하는 환자에게 투여할 때 관찰되는 상승작용은 어느 한 작동제를 단독요법으로 투여할 때와 비교하여, FXR 작동제 및 THRβ 작동제 중 어느 하나 또는 둘 모두의 용량 감소를 허용한다. FXR 작동제 및 THRβ 작동제의 저용량은 개선된 치료 지수를 초래하며 때로 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제에 동반되는 부작용을 완화시킨다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제 및 THRβ 작동제의 투여는 환자에서 등급 2 이상의 중증도의 소양증을 초래하지 않는다. 일부 실시형태에서, FXR 작동제 및 THRβ 작동제의 투여는 등급 1 이상의 소양증을 초래하지 않는다. 일부 실시형태에서, FXR 작동제 및 THRβ 작동제의 투여는 소양증을 초래하지 않는다.
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 FXR 작동제 및 치료 유효량의 THRβ 작동제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자의 NASH를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 필요로 하는 환자는 NAFLD와 같은 지방간 질환을 앓고 있는 환자이다. 다른 실시형태에서, 이를 필요로 하는 환자는 대사 증후군을 앓고 있는 환자이다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제 및 THRβ 작동제는 동시에 투여된다. 이러한 일부 실시형태에서, FXR 작동제 및 THRβ 작동제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 단일 약제학적 조성물에 고정 용량 조성물로서 제공된다. 다른 실시형태에서, FXR 작동제 및 THRβ 작동제는 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, FXR 작동제 및 THRβ 작동제 중 어느 하나 또는 둘 모두는 경구로 투여된다.
일부 실시형태에서, 환자는 간 장애 및 진성 당뇨병을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 간 장애 및 심혈관 장애를 갖는다. 일부 실시형태에서, 치료 기간은 환자의 남은 수명이다. 일부 실시형태에서, 방법은 항히스타민제, 면역억제제, 스테로이드, 리팜피신, 오피오이드 길항제 또는 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI)를 투여하는 것을 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, FXR 작동제는 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, THRβ 작동제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, THRβ 작동제는 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 투여는 FXR 작동제를 1주 이상의 치료 기간 동안 매일 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여는 THRβ 작동제를 1주 이상의 치료 기간 동안 매일 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여는 1주 이상의 치료 기간 동안 FXR 작동제를 매일 투여하고 THRβ 작동제를 매일 투여하는 것을 포함한다.
다양한 서로 다른 FXR 작동제 및 THRβ 작동제는 본 명세서에서 논의된 바와 같이 간 질환에 대해 관찰되는 유익한 효과를 달성하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 필요로 하는 환자에게 투여되는 FXR 작동제는 오베티콜산(obeticholic acid)이다. 일부 실시형태에서, 필요로 하는 환자에게 투여되는 FXR 작동제는 실로펙서(cilofexor)이다. 일부 실시형태에서, 필요로 하는 환자에게 투여되는 FXR 작동제는 트로피펙서(tropifexor)이다. 일부 실시형태에서, 필요로 하는 환자에게 투여되는 FXR 작동제는 EYP001(Vonafexor, 국제일반명)이다. 일부 실시형태에서, 필요로 하는 환자에게 투여되는 FXR 작동제는 MET642(메타크린)이다. 일부 실시형태에서, 필요로 하는 환자에게 투여되는 FXR 작동제는 MET409(메타크린)이다. 일부 실시형태에서, FXR 작동제는 EDP-305(에난타 제품)이다. 일부 실시형태에서, FXR 작동제는 EDP-297(에난타 제품)이다.
일부 실시형태에서, 필요로 하는 환자에게 투여되는 FXR 작동제는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00001
식 중,
q는 1 또는 2이고;
R1은 클로로, 플루오로 또는 트라이플루오로메톡시이고;
R2는 수소, 클로로, 플루오로 또는 트라이플루오로메톡시이고;
R3a는 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필 또는 아이소프로필이고;
X는 CH 또는 N이고,
단, X가 CH일 때 q는 1이고; 그리고
Ar1은 각각 메틸 또는 페닐에 의해 선택적으로 치환되는, 인돌릴, 벤조티에닐, 나프틸, 페닐, 벤조아이소티아졸릴, 인다졸릴 또는 피리디닐이다.
일부 실시형태에서, 필요로 하는 환자에게 투여되는 FXR 작동제는 R1이 클로로 또는 트라이플루오로메톡시인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시형태에서, FXR 작동제는 R2가 수소 또는 클로로인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시형태에서, FXR 작동제는 R3a가 사이클로프로필 또는 아이소프로필인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시형태에서, FXR 작동제는 Ar1이 각각 메틸에 의해 선택적으로 치환되는, 5-벤조티에닐, 6-벤조티에닐, 5-인돌릴, 6-인돌릴 또는 4-페닐인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시형태에서, FXR 작동제는 q가 1이고 X가 N인 화학식 (I)의 화합물이다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제는
Figure pct00002
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 필요로 하는 환자에게 투여되는 THRβ 작동제는 레스메티롬(resmetirom)(MGL-3196)이다. 일부 실시형태에서, 필요로 하는 환자에게 투여되는 THRβ 작동제는 VK2809(Viking Therapeutics사 제품)이다. 일부 실시형태에서, 필요로 하는 환자에게 투여되는 THRβ 작동제는 소베티롬(sobetirome)이다. 일부 실시형태에서, 필요로 하는 환자에게 투여되는 THRβ 작동제는 에프로티롬(eprotirome)이다. 일부 실시형태에서, 필요로 하는 환자에게 투여되는 THRβ 작동제는 ALG-055009(Aligo사 제품)이다. 일부 실시형태에서, 필요로 하는 환자에게 투여되는 THRβ 작동제는 CNPT-101101이다. 일부 실시형태에서, 필요로 하는 환자에게 투여되는 THRβ 작동제는 CNPT-101207이다. 일부 실시형태에서, 필요로 하는 환자에게 투여되는 THRβ 작동제는 ASC41(Ascletis사 제품)이다.
일부 실시형태에서, THRβ 작동제는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00003
식 중,
R1은 수소, 사이아노, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 치환체는 할로겐 원자, 하이드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐 원자 및 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치환체는 할로겐 원자, 하이드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 C5-10 지방족 고리, 또는 치환 또는 비치환된 C5-10 방향족 고리이고, 치환체는 수소, 할로겐 원자, 하이드록시, -OCF3, -NH2, -NHC1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -CONH2, -CONHC1-4 알킬, -CON(C1-4 알킬)2, -NHCOC1-4 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질이고, 2개의 치환체가 함유되는 경우, 2개의 치환체는 이에 연결된 탄소와 함께 고리 구조를 형성할 수 있으며; 그리고
할로겐 원자는 F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 필요로 하는 환자에게 투여되는 THRβ 작동제는 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00004
식 중,
R1 내지 R3은 화학식 (II)에 대해 본 명세서에 상세히 설명된 바와 같이 정의되고;
R4는 수소, 할로겐 원자, 하이드록시, -OCF3, -NH2, -NHC1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -CONH2, -CONHC1-4 알킬, -CON(C1-4 알킬)2, -NHCOC1-4 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1 내지 4 범위의 정수이고; 그리고
할로겐 원자는 F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R4는 수소, 할로겐 원자, 하이드록시, -OCF3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 1 내지 3의 정수이다.
일부 실시형태에서, R1은 수소, 사이아노, 및 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치환체는 할로겐 원자, 하이드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 할로겐 원자는 F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, THRβ 작동제는
Figure pct00005
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, FXR(파네소이드 X 수용체) 작동제 및 갑상선 호르몬 수용체 베타(THRβ) 작동제로 필요로 하는 환자의 간 장애를 치료하는 방법이 제공되고, 이 방법은 치료 유효량의 FXR 작동제를 투여하고, 치료 유효량의 THRβ 작동제를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 FXR 작동제는
Figure pct00006
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, THRβ 작동제는
Figure pct00007
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이며, 간 장애는 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)으로부터 선택된다.
도 1a는 래트(1 mg/kg), 개(1 mg/kg) 및 원숭이(0.3 mg/kg)에게 정맥내(IV) 투여 후 다양한 시점에서 화합물 1의 혈장 농도를 나타낸다.
도 1b는 마우스(10 mg/kg), 래트(10 mg/kg), 개(3 mg/kg) 및 원숭이(5 mg/kg)에게 경구 투여 후 다양한 시점에서 화합물 1의 혈장 농도를 나타낸다.
도 2a는 스프라그-돌리(Sprague-Dawley)(SD) 래트에게 2 mg/kg IV 투여 후 화합물 1, 오베티콜산(OCA), 실로펙서 또는 트로피펙서 농도의 간 대 혈장 비율을 나타낸다.
도 2b는 리팜피신의 공동 투여 유무 하에 SD 래트에게 화합물 1을 2 mg/kg IV 투여한 후 신장, 폐 및 간에 대한 화합물 1 농도의 조직 대 혈장 비율을 나타낸다.
도 3은 롱-에반스(Long-Evans) 래트에게 화합물 1을 5 mg/kg 경구 투여한 후 혈장, 간, 소장, 맹장, 신장, 폐, 심장 및 피부에서 방사성표지된 화합물 1의 조직 분포를 나타낸다.
도 4는 사이노몰구스 원숭이에게 0.3 mg/kg, 1 mg/kg 또는 5 mg/kg 경구 용량을 투여한 후 7 알파-하이드록시-4-콜레스텐-3-온(7AC4)으로 측정한 화합물 1 투여의 약력학을 나타낸다.
도 5a는 사이노몰구스 원숭이에게 1일 동안 1 mg/kg 경구 용량 또는 7회 연속 매일 용량을 투여한 후, 화합물 1 투여의 약동학을 나타낸다.
도 5b는 사이노몰구스 원숭이에게 1일 동안 1 mg/kg 경구 용량 또는 7회 연속 매일 용량을 투여한 후, 7-알파-하이드록시-4-콜레스텐-3-온(7AC4)에 의해 측정된 화합물 1 투여의 약력학을 나타낸다.
도 6은 C5BL/6 마우스에게 10 mg/kg의 화합물 1, 30 mg/kg의 OCA 또는 비히클 대조군을 투여한 후, 간 SHP1, 간 OSTb, 회장 SHP1, 회장 FGF15 RNA 발현을 측정한 RT-qPCR 결과를 나타낸다.
도 7a는 C57BL/6 마우스에게 10 mg/kg 화합물 1(500개 총 유전자 변조됨) 또는 30 mg/kg OCA(44개 총 유전자 변조됨)의 투여에 의해 변조된 차등 발현된 유전자의 수(비히클 처리군 대비: 배수-변화>1.5배; p<0.05), 뿐만 아니라 두 화합물에 의해 변조된 차등 발현 유전자의 공유 수(37개 총 유전자)를 나타낸다.
도 7b는 10 mg/kg 화합물 1 또는 30 mg/kg OCA 또는 비히클 대조군으로 처리된 C57BL/6 마우스에서 선택된 FXR-관련 유전자의 평균 발현 수준(CPM 값으로 나타냄)을 나타낸다.
도 7c는 C57BL/6 마우스에게 10 mg/kg 화합물 1(32개 경로) 또는 30 mg/kg OCA(6개 경로)를 투여함으로써 농축된 경로의 수(p<0.05), 뿐만 아니라 어느 한 화합물(2개 경로)에 의해 농축된 경로의 수를 나타낸다.
도 7d는 10 mg/kg 화합물 1을 C57BL/6 마우스에게 투여 시 통계적으로 가장 농축된 25개 경로를 나타내고, 이들 경로의 농축을 30 mg/kg OCA 투여 시의 농축과 비교한 것이다.
도 8은 NASH의 마우스 모델에 대한 화합물 1의 효능을 테스트하는 연구 설계를 나타낸다.
도 9는 대조군 마우스 및 10, 30 및 100 mg/kg 화합물 1로 처리된 마우스의 NAFLD 활성 점수(NAS)를 나타낸다.
도 10a는 대조군 마우스 및 10, 30 및 100 mg/kg 화합물 1로 처리된 NASH 마우스의 지방증 점수를 나타낸다.
도 10b는 대조군 마우스 및 10, 30 및 100 mg/kg 화합물 1로 처리된 NASH 마우스의 염증 점수를 나타낸다.
도 10c는 대조군 마우스 및 10, 30 및 100 mg/kg 화합물 1로 처리된 NASH 마우스의 팽창(ballooning) 점수를 나타낸다.
도 11a는 대조군 마우스 및 100 mg/kg 화합물 1로 처리된 NASH 마우스에서 섬유증의 조직학적 절편을 나타낸다.
도 11b는 대조군 마우스 및 10, 30 및 100 mg/kg 화합물 1로 처리된 NASH 마우스에서의 섬유증의 양을 나타낸다.
도 12a는 대조군 마우스 및 10, 30 및 100 mg/kg 화합물 1로 처리된 NASH 마우스의 혈청 알라닌 아미노 전이효소(ALT) 수준을 나타낸다.
도 12b는 대조군 마우스 및 10, 30 및 100 mg/kg 화합물 1로 처리된 NASH 마우스의 아스파테이트 아미노전이효소(AST)를 나타낸다.
도 12c는 대조군 마우스 및 10, 30 및 100 mg/kg 화합물 1로 처리된 NASH 마우스의 혈청 트라이글리세라이드 수준을 나타낸다.
도 12d는 대조군 마우스 및 10, 30 및 100 mg/kg 화합물 1로 처리된 NASH 마우스의 혈청 총 콜레스테롤 수준을 나타낸다.
도 13a는 대조군 마우스 및 10, 30 및 100 mg/kg 화합물 1로 처리된 NASH 마우스의 간 트라이글리세라이드 수준을 나타낸다.
도 13b는 대조군 마우스 및 100 mg/kg 화합물 1로 처리된 NASH 마우스에 대한 지방증 평가의 대표적인 조직학을 나타낸다.
도 14a는 대조군 마우스 및 10, 30 및 100 mg/kg 화합물 1로 처리된 NASH 마우스의 간에서의 COL1A1 발현을 나타낸다.
도 14b는 대조군 마우스 및 30 mg/kg 화합물 1로 처리된 NASH 마우스에서 염증 유전자의 발현 수준을 나타낸다.
도 14c는 대조군 마우스 및 30 mg/kg 화합물 1로 처리된 NASH 마우스에서 섬유증 유전자의 발현을 나타낸다.
도 15a는 래트 고콜레스테롤혈증 모델에서 혈청 콜레스테롤에 대한 화합물 2의 효과를 나타낸다.
도 15b는 래트 고콜레스테롤혈증 모델에서 혈청 트라이글리세라이드에 대한 화합물 2의 효과를 나타낸다.
도 16은 마우스 NASH 모델에서 체중 및 기관 중량에 대한 화합물 2의 효과를 나타낸다.
도 17은 마우스 NASH 모델에서 간 지방증, 염증 및 섬유증에 대한 화합물 2의 효과를 나타낸다.
도 18은 마우스 NASH 모델에서 지질 및 간 손상 지표인자(ALT)에 대한 화합물 2의 효과를 나타낸다.
도 19는 콜라겐 세포외 기질 및 간 성상 세포 활성화와 연관된 유전자의 발현에 대한 화합물 2의 효과를 나타낸다.
도 20은 3 mg/kg 화합물 1 및/또는 1 mg/kg 화합물 2로 처리된 NASH 마우스 모델에서 선택된 생물학적 과정의 차등 유전자 발현 분석을 나타낸다.
도 21은 비히클 NASH 대조군과 대비해서, 3 mg/kg 화합물 1, 1 mg/kg 화합물 2, 또는 3 mg/kg 화합물 1과 1 mg/kg 화합물 2에 의해 처리된 NASH 마우스 모델에서 식별된 차등 발현된 유전자(DEG)의 수 및 중복을 나타낸다.
도 22는 비히클 NASH 대조군과 대비해서, 3 mg/kg 화합물 1, 1 mg/kg 화합물 2, 또는 3 mg/kg 화합물 1과 1 mg/kg 화합물 2에 의해 처리된 NASH 마우스 모델에서 유의하게 농축된 생물학적 과정의 수 및 중복을 나타낸다.
도 23은 비히클 NASH 대조군과 대비해서, 3 mg/kg 화합물 1, 1 mg/kg 화합물 2, 또는 3 mg/kg 화합물 1과 1 mg/kg 화합물 2에 의해 처리된 NASH 마우스 모델에서의 간 지방증, 염증 및 섬유증, 뿐만 아니라 혈청 트라이글리세라이드, 총 콜레스테롤 및 알라닌 아미노전이효소(ALT)를 나타낸다.
도 24는 비히클 NASH 대조군과 대비해서, 3 mg/kg 화합물 1, 1 mg/kg 화합물 2, 또는 3 mg/kg 화합물 1과 1 mg/kg 화합물 2에 의해 처리된 NASH의 마우스 모델에서 FXR 및 THRβ 경로와 연관된 유전자의 발현 수준을 나타낸다.
도 25는 RNAseq에 의해 결정된 섬유증 및 염증 경로와 연관된 유전자의 평균 발현 수준(백만개 판독당 계수치, CPM)을 나타낸다. 비히클(NASH) 대조군 대비 NASH 마우스 모델에서의 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001.
정의
본 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 다음 정의가 적용될 것이다. 또한, 본 명세서에서 사용된 임의의 용어나 기호가 이하에 제시된 바와 같이 정의되지 않는 경우, 본 기술 분야의 통상적인 의미를 가질 것이다.
"포함하는"은 조성물 및 방법이 언급된 요소를 포함하지만, 다른 요소를 배제하지 않음을 의미하는 것으로 의도된다. 조성물 및 방법을 정의하기 위해 사용될 때 "본질적으로 이루어지는"은 조합에 임의의 본질적인 중요성이 있는 다른 요소를 배제하는 것을 의미할 것이다. 예를 들어, 본 명세서에 정의된 요소로 본질적으로 이루어지는 조성물은 청구된 발명의 기본 및 신규 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 요소를 배제하지 않는다. "로 이루어지는"은 예를 들어 언급된 다른 성분 및 실질적인 방법 단계를 미량 초과하는 것을 배제하는 것을 의미할 것이다. 이러한 전환 용어 각각에 의해 정의된 실시형태는 본 발명의 범위 내에 있다.
"조합 요법" 또는 "조합 치료"는 치료에서 2가지 이상의 약물 또는 작용제의 사용을 지칭하며, 예를 들어, 간 장애, 예컨대, NAFLD, NASH, 및 이들 각각의 증상 및 징후를 치료하는데 유용한 다른 작용제와 함께 본 명세서에서 활용된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용은 조합 요법이다. "조합" 투여는 두 작용제의 약리학적 효과가 환자에서 동시에 나타나는 임의의 방식을 통한 2가지 작용제(예를 들어, 본 명세서에서 활용된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 및 또 다른 작용제)의 투여를 지칭한다. 따라서, 조합 투여는 두 작용제의 투여에 단일 약제학적 조성물, 동일한 투여 형태, 또는 심지어 동일한 투여 경로가 사용되어야 하거나, 2가지 작용제가 정확히 동시에 투여되어야 하는 것을 필요로 하지 않는다. 두 작용제는 또한 단일 약제학적으로 허용 가능한 조성물로 제형화될 수도 있다. 이러한 단일 조성물의 비제한적 예는 경구 조성물 또는 경구 투여 형태이다. 예를 들어, 그리고, 제한 없이, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 본 발명에 따른 또 다른 작용제와 조합 요법으로 투여될 수 있음이 고려된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "부형제"는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 정제와 같은 약물 또는 약제의 제조에 사용될 수 있는 불활성 또는 비활성 물질을 의미한다. 용어 부형제는 결합제, 붕해제, 코팅제, 압축/캡슐화 보조제, 크림 또는 로션, 윤활제, 비경구 투여용 용액, 씹을 수 있는 정제용 재료, 감미료 또는 향료, 현탁화제/겔화제 또는 습식 과립화제로 사용되는 임의의 물질을 포함하되, 이에 제한되지 않는 다양한 물질을 아우를 수 있다. 결합제로는, 예를 들어, 카보머, 포비돈, 크산탄 검 등을 포함하고; 코팅제로는, 예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로스, 젤란 검, 말토덱스트린, 장용 코팅제 등을 포함하고; 압축/캡슐화 보조제로는, 예를 들어, 탄산칼슘, 덱스트로스, 프럭토스 dc(dc = "직접 압축성"), 꿀 dc, 락토스(무수물 또는 일수화물; 선택적으로 아스파탐, 셀룰로스 또는 미정질 셀룰로스와 조합), 전분 dc, 수크로스 등을 포함하고; 붕해제로는, 예를 들어, 크로스카르멜로스 나트륨, 젤란검, 나트륨 전분 글리콜레이트 등을 포함하고; 크림 또는 로션으로는, 예를 들어, 말토덱스트린, 카라기난 등을 포함하고; 윤활제로는, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 스테아릴푸마르산나트륨 등을 포함하고; 씹을 수 있는 정제용 재료로는, 예를 들어, 덱스트로스, 프럭토스 dc, 락토스(일수화물, 선택적으로 아스파탐 또는 셀룰로스와 조합됨) 등을 포함하고; 현탁화제/겔화제로는, 예를 들어, 카라기난, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크산탄 검 등을 포함하고; 감미료로는, 예를 들어, 아스파탐, 덱스트로스, 프럭토스 dc, 소르비톨, 수크로스 dc 등을 포함하고; 습식 과립화제로는, 예를 들어, 탄산칼슘, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로스 등을 포함한다.
"환자"는 포유동물을 지칭하고, 인간 및 비인간 포유동물을 포함한다. 환자의 예로는 마우스, 래트, 햄스터, 기니피그, 돼지, 토끼, 고양이, 개, 염소, 양, 소 및 인간을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 환자는 인간을 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는"은 바람직하게는 생체내, 보다 바람직하게는 인간 투여용으로 안전하고 비독성인 것을 지칭한다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다. 본 명세서에 기술된 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 투여될 수 있다.
"염"은 산과 염기 사이에 형성된 이온성 화합물을 지칭한다. 본 명세서에서 제공되는 화합물이 산성 작용기를 함유하는 경우, 이러한 염은 제한 없이 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 암모늄 염을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 암모늄 염은 양성자화 질소 염기 및 알킬화 질소 염기를 함유하는 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염에 유용한 예시적이고 비제한적인 양이온은 Na, K, Rb, Cs, NH4, Ca, Ba, 이미다졸륨, 및 자연 발생의 아미노산에 기초한 암모늄 양이온을 포함한다. 본 명세서에서 활용되는 화합물이 염기성 작용기를 함유하는 경우, 이러한 염은 제한 없이 카복실산 및 술폰산과 같은 유기산의 염, 및 할로겐화수소, 황산, 인산 등과 같은 무기산의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염에 유용한 예시적이고 비제한적인 음이온으로는 옥살레이트, 말레에이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 일염기성, 이염기성 및 삼염기성 인산염, 메실레이트, 토실레이트 등을 포함한다.
화합물 또는 조성물의 "치료 유효량" 또는 용량은 환자에서 증상의 감소 또는 저해 또는 생존 연장을 초래하는 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 결과는 화합물 또는 조성물의 다중 투여를 필요로 할 수 있다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 비롯하여 유익하거나 원하는 결과를 수득하기 위한 접근법을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위한, 유익하거나 원하는 결과는 다음 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 질환 또는 장애로 인한 하나 이상의 증상의 감소, 질환 또는 장애의 정도 축소, 질환 또는 장애의 안정화(예를 들어, 질환 또는 장애의 악화 예방 또는 지연), 질환 또는 장애의 발생 또는 재발 지연, 질환 또는 장애의 진행을 지연 또는 둔화, 질환 또는 장애 상태의 호전, 질환 또는 장애의 회복(부분적 또는 전체적) 제공, 질환 또는 장애를 치료하는 데 필요한 하나 이상의 다른 약물의 용량 감소, 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용되는 다른 약물의 효과 향상, 질환 또는 장애의 진행 지연, 삶의 질의 증가, 및/또는 환자의 생존 연장. 또한, "치료"에는 질환 또는 장애의 병리학적 결과의 감소가 포괄된다. 본 발명의 방법은 이러한 치료 측면 중 임의의 하나 이상을 고려한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 질환의 발달 "지연"은 질환의 발달을 지연, 방해, 둔화, 지체, 안정화 및/또는 연기시키고, 및/또는 일단 발달되면, 진행을 둔화시키거나 기저 질환 과정 및/또는 추이를 변경시키는 것을 지칭한다. 이러한 지연은 질환의 이력 및/또는 치료 중인 개체에 따라 다양한 시간 길이일 수 있다. 본 기술분야의 기술자에게 자명한 바와 같이, 충분하거나 유의미한 지연은 개체가 질병과 연관된 임상 증상을 발달시키지 않는다는 점에서 사실상 예방을 포괄할 수 있다. 질환의 발달을 "지연"시키는 방법은 주어진 시간틀에서 질환 발달의 가능성을 감소시키고, 및/또는 질환으로부터 초래되는 하나 이상의 증상을 안정화시키는 것을 포함하여 본 방법을 사용하지 않을 때와 비교하여, 주어진 시간틀에서 질환의 정도를 감소시키는 방법이다.
질환의 발달 "위험이 있는" 개체는 검출가능한 질환을 갖고 있을 수 있거나 갖고 있지 않을 수 있고, 본 명세서에 기재된 치료 방법 이전에 검출가능한 질환을 표시할 수 있거나 표시하지 않을 수 있다. "위험이 있는"은 개체가 질환의 발달과 상관 관계가 있는 측정가능한 매개변수인 하나 이상의 소위 위험 인자를 갖고 있음을 의미한다. 이러한 위험 인자가 있는 개체는 이러한 위험 인자(들)가 없는 개체보다 질환의 발병 확률이 더 높다. 이러한 위험 인자로는 비제한적으로 연령, 성별, 인종, 식이, 과거 질환의 병력, 전조 질환의 존재 및 유전자적(즉, 유전성) 고려사항을 포함한다. 화합물은 일부 실시형태에서, 위험이 있거나 질환 또는 병태의 가족력이 있는 대상체(인간 포함)에게 투여될 수 있다.
"입체이성질체" 또는 "입체이성질체들"은 구성 원자의 입체발생에, 예컨대, 제한없이 하나 이상의 입체중심의 키랄성, 또는 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 시스 또는 트랜스 구성과 관련된 것에 차이가 있는 화합물을 지칭한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
"알킬"은 1개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 하이드로카빌기를 지칭한다. 이 용어는 예로서 메틸(CH3-), 에틸(CH3CH2-), n-프로필(CH3CH2CH2-), 아이소프로필((CH3)2CH-), n-부틸(CH3CH2CH2CH2-), 아이소부틸((CH3)2CHCH2-), sec-부틸((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸((CH3)3C-), n-펜틸(CH3CH2CH2CH2CH2-) 및 네오펜틸((CH3)3CCH2-)과 같은 선형 및 분지형 하이드로카빌 기를 포함한다. Cx 알킬은 x개의 탄소 원자 수를 갖는 알킬기를 지칭한다.
"알킬렌"은 1개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 포화 지방족 하이드로카빌 기를 지칭한다. 이 용어는 예로서, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2- 또는 -CH(Me)-), 프로필렌(-CH2CH2CH2- 또는 -CH(Me)CH2-, 또는 -CH(Et)-) 등과 같은 선형 및 분지형 하이드로카빌기를 포함한다.
"알켄일"은 2개 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 1개, 바람직하게는 1개 내지 2개의 비닐(>C=C<) 불포화 부위를 갖는 직쇄 또는 분지형 1가 하이드로카빌 기를 지칭한다. 이러한 기는, 예를 들어, 비닐, 알릴, 및 부트-3-엔-1-일로 예시된다. 이 용어에는 시스 및 트랜스 이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물이 포함된다. Cx 알켄일은 x개의 탄소 원자 수를 갖는 알켄일기를 지칭한다.
"알킨일"은 2개 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 3개의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 2개의 아세틸렌계(-C≡C-) 불포화 부위를 갖는 직쇄 또는 분지형 1가 하이드로카빌기를 지칭한다. 이러한 알킨일기의 예로는 아세틸레닐(-C≡CH) 및 프로파길(-CH2C≡CH)을 포함한다. Cx 알킨일은 x개의 탄소 원자 수를 갖는 알킨일기를 지칭한다.
"알콕시"는 알킬이 본 명세서에 정의된 것인 -O- 알킬기를 지칭한다. 알콕시는 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시 및 n-펜톡시를 포함한다.
"아릴"은 단일 고리(예를 들어, 페닐(Ph)) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6개 내지 14개의 탄소 원자의 1가 방향족 탄소환 기를 지칭하며, 여기서 축합 고리는 부착 지점이 방향족 탄소 원자에 있다면, 방향족일 수 있거나, 또는 방향족이 아닐 수 있다(예를 들어, 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일 등). 바람직한 아릴기는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"사이아노"는 -C≡N기를 지칭한다.
"사이클로알킬"은 융합, 가교, 및 스피로 고리계를 포함하는 단일 또는 다중 환형 고리를 갖는, 3개 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자의 포화 또는 불포화지만, 비방향족인 환형 알킬기를 지칭한다. Cx 사이클로알킬은 x개의 고리 탄소 원자 수를 갖는 사이클로알킬기를 지칭한다. 적합한 사이클로알킬기의 예로는, 예를 들어, 아다만틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 하나 이상의 고리는, 부착 지점이 비방향족, 비-헤테로환형 고리 포화 탄소환 고리를 통한 것이라면, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로환형일 수 있다. "치환된 사이클로알킬"은 옥소, 티온, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카복실, 카복실 에스테르, (카복실 에스테르)아미노, (카복실 에스테르)옥시, 사이아노, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 치환된 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬티오, 치환된 사이클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 하이드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴티오, 치환된 헤테로사이클릴티오, 나이트로, SO3H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개 또는 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환체를 갖는 사이클로알킬기를 지칭하며, 여기서, 상기 치환체는 본원에 정의된 것이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭하고, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 1 내지 10개의 탄소 원자 및 고리 내의 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자의 방향족 기를 지칭한다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리(예컨대, 피리디닐 또는 퓨릴) 또는 다중 축합 고리(예컨대, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있고, 여기서 축합 고리는 방향족일 수도 있고 아닐 수도 있고/있거나 부착 지점이 방향족 헤테로아릴기의 원자를 통한다면 헤테로원자를 함유한다. 한 실시형태에서, 헤테로아릴기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)는 선택적으로 산화되어 N 산화물(N→O), 설피닐 또는 설포닐 모이어티를 제공한다. 바람직한 헤테로아릴은 피리디닐, 피롤릴, 티오페닐 및 퓨라닐과 같은 5 또는 6원 헤테로아릴을 포함한다. 다른 바람직한 헤테로아릴은 9원 또는 10원 헤테로아릴, 예컨대, 인돌릴, 퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 이소퀴놀리닐 및 이소퀴놀로닐을 포함한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 1 내지 10개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 질소, 황 또는 산소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는, 포화되거나 부분적으로 포화되지만 방향족은 아닌 기를 지칭한다. Cx 헤테로사이클로알킬은 고리 헤테로원자를 포함하는 x개의 고리 원자 수를 갖는 헤테로사이클로알킬기를 지칭한다. 헤테로사이클은 융합 가교된 고리계 및 스피로 고리계를 포함하는 단일 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 포괄한다. 융합 고리계에서 하나 이상의 고리는 부착 지점이 비방향족 고리를 통하는 경우, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 일 실시형태에서, 헤테로사이클릭 기의 질소 및/또는 황 원자(들)는 선택적으로 산화되어 N-산화물, 설피닐, 설포닐 모이어티를 제공한다.
헤테로사이클릴 및 헤테로아릴의 예로는 아제티디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라질, 피리미딜, 피리다질, 인돌리질, 아이소인돌릴, 인돌릴, 다이하이드로인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 프탈라지닐, 나프틸피리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페난트롤리닐, 아이소티아졸릴, 페나지닐, 아이속사졸릴, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 프탈리미딜, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오페닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 티오페닐, 벤조[b]티오페닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐(티아모르폴리닐이라고도 함), 1,1-다이옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 테트라하이드로퓨라닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"옥소"는 원자(=O) 또는 (O)를 지칭한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만, 반드시 일어날 필요는 없으며, 그 설명이 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "질소 원자는 N-산화물(N→O) 모이어티를 제공하기 위해 선택적으로 산화된다"는 질소 원자가 산화될 수 있지만 반드시 산화될 필요는 없다는 것을 의미하고, 이 설명은 질소 원자가 산화되지 않는 상황 및 질소 원자가 산화되는 상황을 포함한다.
FXR 작동제
본 명세서에 설명된 방법에 따라 사용될 수 있는 적합한 FXR 작동제는 오베티콜산, 실로펙서, 트로피펙서, EYP001(Vonafexor, 국제일반명), MET409(메타크린), MET642(메타크린), EDP-305(Enanta), EDP-297(Enanta), 및 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 화학식 (I)의 화합물은 US 2010/0152166에 개시되어 있으며, 이의 내용은 그 전체가 참조에 의해 원용되고, 특히 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 거울상이성질체, 뿐만 아니라 이를 제조 및 사용하는 방법과 관련하여 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00008
식 중,
q는 1 또는 2이고;
R1은 클로로, 플루오로 또는 트라이플루오로메톡시이고;
R2는 수소, 클로로, 플루오로 또는 트라이플루오로메톡시이고;
R3a는 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필 또는 아이소프로필이고;
X는 CH 또는 N이고,
단, X가 CH일 때 q는 1이고; 그리고
Ar1은 각각 메틸 또는 페닐에 의해 선택적으로 치환되는, 인돌릴, 벤조티에닐, 나프틸, 페닐, 벤조아이소티아졸릴, 인다졸릴 또는 피리디닐이다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제는 R1이 클로로 또는 트라이플루오로메톡시이고, R2가 수소 또는 클로로인 화학식 (I)의 화합물이다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제는 R3a가 사이클로프로필 또는 아이소프로필인 화학식 (I)의 화합물이다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제는 Ar1이 각각 메틸에 의해 선택적으로 치환되는, 5-벤조티에닐, 6-벤조티에닐, 5-인돌릴, 6-인돌릴 또는 4-페닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제는 q가 1이고 X가 N인 화학식 (I)의 화합물이다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제는 하기 화학식 1의 화합물:
Figure pct00009
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. "화합물 1"은 화학식 1의 화합물을 지칭한다.
THRβ 작동제
본 명세서에 기재된 방법에 따라 사용될 수 있는 적합한 THRβ 작동제로는 레스메티롬(MGL-3196), VK2809(Viking Therapeutics사 제품), 소베티롬, 에프로티롬, ALG-055009(Aligo사 제품), CNPT-101101(FronThera Pharmaceuticals사 제품), CNPT-101207(FronThera Pharmaceuticals사 제품), ASC41(Ascletis), 및 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
화학식 (II)의 화합물은 미국 출원 공개번호 제20200190064호에 개시되어 있고, 이의 내용은 전체가 특히 화학식 (II)의 화합물, 예컨대, 화합물 2, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 거울상이성질체, 뿐만 아니라 이의 제조 및 사용 방법과 관련하여 참조에 의해 원용된다.
일부 실시형태에서, THRβ 작동제는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00010
식 중,
R1은 수소, 사이아노, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 치환체는 할로겐 원자, 하이드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐 원자 및 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치환체는 할로겐 원자, 하이드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 C5-10 지방족 고리, 또는 치환 또는 비치환된 C5-10 방향족 고리이고, 치환체는 수소, 할로겐 원자, 하이드록시, -OCF3, -NH2, -NHC1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -CONH2, -CONHC1-4 알킬, -CON(C1-4 알킬)2, -NHCOC1-4 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질이고, 2개의 치환체가 함유되는 경우, 2개의 치환체는 이에 연결된 탄소와 함께 고리 구조를 형성할 수 있으며; 그리고
할로겐 원자는 F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, THRβ 작동제는 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00011
식 중,
R1 내지 R3은 화학식 (II)에 대해 본 명세서에 상세히 설명된 바와 같이 정의되고;
R4는 수소, 할로겐 원자, 하이드록시, -OCF3, -NH2, -NHC1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -CONH2, -CONHC1-4 알킬, -CON(C1-4 알킬)2, -NHCOC1-4 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1 내지 4 범위의 정수이고; 그리고
할로겐 원자는 F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R4는 수소, 할로겐 원자, 하이드록시, -OCF3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 1 내지 3 범위의 정수이다.
일부 실시형태에서, R1은 수소, 사이아노, 및 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치환체는 할로겐 원자, 하이드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 할로겐 원자는 F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, THRβ 작동제는 화학식 2의 화합물:
Figure pct00012
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. "화합물 2"는 화학식 2의 화합물을 지칭한다.
약제학적으로 허용 가능한 조성물 및 제형
본 명세서에 상세히 기술된 임의의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 조성물 또는 단순히 "약제학적 조성물"은 본 발명에 포함된다. 따라서, 본 발명은 FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염), THRβ 작동제(예컨대, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염), 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산 또는 유기산으로 형성된 염과 같은 산부가염이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구, 구강, 비경구, 비강, 국소 또는 직장 투여에 적합한 형태 또는 흡입 투여에 적합한 형태를 취할 수 있다.
본 명세서에 상세히 기술된 바와 같은 화합물은 일 양상에서 정제된 형태일 수 있고, 정제된 형태의 화합물을 포함하는 조성물이 본 명세서에 상세히 기술되어 있다. 실질적으로 순수한 화합물의 조성물과 같이 본 명세서에 상세히 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 상세히 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 염을 함유하는 조성물은 실질적으로 순수한 형태이다. 한 변형예에서, "실질적으로 순수한"은 35% 이하의 불순물을 함유하는 조성물을 의도하며, 여기서 불순물은 조성물의 대부분을 구성하는 화합물 또는 이의 염 이외의 다른 화합물을 의미한다. 예를 들어, 실질적으로 순수한 화합물의 조성물은 35% 이하의 불순물을 함유하는 조성물을 의도하며, 여기서 불순물은 상기 화합물 또는 이의 염 이외의 화합물을 의미한다. 한 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물은 25% 이하의 불순물을 함유하는 것이 제공된다. 다른 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물은 20% 이하의 불순물을 함유하는 것이 제공된다. 또 다른 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물은 10% 이하의 불순물을 함유하는 것이 제공된다. 추가 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물은 5% 이하의 불순물을 함유하는 것이 제공된다. 또 다른 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물은 3% 이하의 불순물을 함유하는 것이 제공된다. 또 다른 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물은 1% 이하의 불순물을 함유하는 것이 제공된다. 추가 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물은 0.5% 이하의 불순물을 함유하는 것이 제공된다. 또 다른 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물의 조성물은 15% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 보다 바람직하게는 5% 이하 또는 특히 보다 바람직하게는 3% 이하, 가장 바람직하게는 1% 이하의 불순물을 함유하는 것을 의미하고, 여기서 불순물은 다른 입체화학 형태의 화합물일 수 있다.
한 변형예에서, 본 명세서의 화합물은 인간과 같은 개체에게 투여하기 위해 제조된 합성 화합물이다. 또 다른 변형예에서, 실질적으로 순수한 형태의 화합물을 함유하는 조성물이 제공된다. 또 다른 변형예에서, 본 발명은 본 명세서에 상세히 기술된 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 다른 변형예에서, 화합물을 투여하는 방법이 제공된다. 정제된 형태, 약제학적 조성물 및 화합물을 투여하는 방법은 본 명세서에 상세히 설명된 임의의 화합물 또는 이의 형태에 적합하다.
화합물은 경구, 점막(예를 들어, 비강, 설하, 질, 구강 또는 직장), 비경구(예를 들어, 근육내, 피하 또는 정맥내), 국소 또는 경피 전달 형태를 포함하는 임의의 이용가능한 전달 경로용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 적합한 담체에 의해 제형화되어, 정제, 당의정, 캡슐(예컨대, 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 탄성 젤라틴 캡슐), 카셋, 트로키, 로젠지, 검, 분산액, 좌약, 연고, 습포제(찜질약), 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 용액, 패치, 에어로졸(예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입기), 젤, 현탁액(예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀션 또는 유중수액 에멀션), 용액 및 엘릭시르를 포함하는 전달 형태를 제공하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 기술된 화합물은 활성 성분으로서의 화합물을 상기 언급된 것과 같은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합함으로써 제형, 예컨대, 약제학적 제형의 제조에 사용될 수 있다. 시스템의 치료 형태(예를 들어, 경피 패치 대 경구 정제)에 따라, 담체는 다양한 형태일 수 있다. 또한, 약제학적 제형은 보존제, 가용화제, 안정제, 재습윤화제, 유화제, 감미제, 염료, 조정제 및 삼투압 조절용 염, 완충제, 코팅제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 화합물을 포함하는 제형은 또한 유용한 치료 특성을 갖는 다른 물질을 함유할 수 있다. 약제학적 제형은 공지된 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 제형은, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st ed. (2005)]에서 찾아볼 수 있고, 이는 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 정제, 코팅된 정제 및 경질 또는 연질 셸 중의 겔 캡슐, 에멀션 또는 현탁액과 같은 일반적으로 허용되는 경구 조성물의 형태로 개체(예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 이러한 조성물의 제조에 사용될 수 있는 담체의 예는 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아레이트 또는 이의 염 등이다. 연질 셸을 갖는 겔 캡슐에 허용되는 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 또한, 약제학적 제형은 보존제, 가용화제, 안정화제, 재습윤화제, 유화제, 감미제, 염료, 조정제 및 삼투압 조절용 염, 완충제, 코팅제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다.
본 명세서에서 활용되는 2개의 화합물을 포함하는 조성물이 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 화합물은 본 명세서에 기재된 임의의 투여 형태에서 정제로 제형화될 수 있다.
본 개시내용은 키트(예를 들어, 약제학적 패키지)를 추가로 포함한다. 제공된 키트는 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물 또는 화합물 및 용기(예를 들어, 약물 병, 앰플, 병, 주사기 및/또는 서브패키지 또는 다른 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 키트는 FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 용기를 포함한다. 다른 실시형태에서, 키트는 FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 제1 용기 및 THRβ 작동제(예를 들어, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 제2 용기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 본 명세서에 기술된 바와 같은 FXR 작동제 및 THRβ 작동제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 치료 유효량의 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 투여 형태가 제공된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화합물 1이고, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 2이다.
사용 방법 및 용도
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 일부 양상에서 간 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 필요로 하는 환자에서 간 장애를 치료 또는 예방하는 방법은 파네소이드 X 수용체(FXR) 작동제 및 갑상선 호르몬 수용체 베타(THRβ) 작동제를 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, FXR 작동제는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, THRβ 작동제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화합물 1이고, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 2이다. 이론에 얽매이지 않고, 본 명세서에 기재된 방법에 따른 FXR 작동제 및 THRβ 작동제의 조합은 단독요법과 비교되는 치료를 효과적으로 제공할 수 있고, 따라서 단독요법 치료에 동반될 수 있는 용량 의존적 부작용을 감소시킬 수 있을 것으로 여겨진다.
간 장애는 제한 없이, 간 염증, 섬유증 및 지방간염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 간 장애는 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 및 비알코올성 지방간염(NASH)으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 간 장애는 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, NAFLD 및 NASH로부터 선택된다. 한 실시형태에서, 간 장애는 NASH이다. 다른 실시형태에서, 간 장애는 간 염증이다. 또 다른 실시형태에서, 간 장애는 간 섬유증이다. 또 다른 실시형태에서, 간 장애는 알코올 유도 섬유증이다. 또 다른 실시형태에서, 간 장애는 지방증이다. 또 다른 실시형태에서, 간 장애는 알코올성 지방증이다. 또 다른 실시형태에서, 간 장애는 NAFLD이다. 한 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 치료 방법은 NAFLD에서 NASH로의 진행을 방해하거나 둔화시킨다. 한 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 치료 방법은 NASH의 진행을 방해하거나 둔화시킨다. NASH는 예를 들어, 간경변증, 간암 등 중 하나 이상으로 진행할 수 있다. 일부 실시형태에서, 간 장애는 NASH이다. 일부 실시형태에서, 환자는 간 생검을 받았다. 일부 실시형태에서, 방법은 간 생검의 결과를 수득하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 필요로 하는 환자에서 간 장애를 치료하는 방법이 제공되고, 여기서 간 장애는 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에는 치료 유효량의 FXR 작동제 및 치료 유효량의 THRβ 작동제를 투여하는 것을 포함하는 FXR 작동제 및 THRβ 작동제로 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 환자)의 간 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제공되고, 여기서, 간 장애는 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 및 비알코올성 지방간염(NASH)으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, FXR 작동제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고 THRβ 작동제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화합물 1이고, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 2이다.
또한, 본 명세서에는 FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)를 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 환자)에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)의 비알코올성 지방간염(NASH)으로의 진행을 방해하거나 둔화시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 방법은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 치료 유효량의 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 명세서에는 FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)를 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 환자)에서 NASH의 진행을 방해하거나 둔화시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 방법은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 치료 유효량의 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 소양증은 여러 FXR 작동제의 잘 알려진 부작용이며 환자의 불쾌함, 환자의 삶의 질 저하 및 치료 중단 가능성 증가를 초래할 수 있다. 소양증은 만성 약물 투여의 가능성이 있는 NASH를 포함하여, 본 명세서에 기술된 바와 같은 적응증에 대해 특히 부담이 된다. 화학식 (I)의 화합물의 조직 특이성, 특히 피부 조직보다 간에 대한 선호도는 지금까지 인간 실험에 의해 실체화된 이론인 상기 화합물이 피부에 소양증을 유발하지는 않을 것이라는 가능성을 높게 하는 놀랍고도 예상치 못한 관찰이다.
따라서, 본 명세서에는 FXR 작동제 및 THRβ 작동제를 이용하여 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 환자)의 간 장애를 치료하는 방법이 제공되고, 여기서 FXR은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용성 염이며, 이는 신장, 폐, 심장 및 피부 중 하나 이상보다 간 조직에 우선적으로 분포한다.
일부 실시형태에서, 투여는 화학식 (I)의 화합물의 혈장 농도에 대한 간 농도의 비율로, 10 이상, 예를 들어, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 또는 15 이상을 초래한다.
일부 실시형태에서, 투여는 환자에서 소양증을 중증도가 등급 2보다 더 크게 초래하지 않는다. 일부 실시형태에서, 투여는 환자에서 소양증을 중증도가 등급 1보다 더 크게 초래하지 않는다. 일부 실시형태에서, 투여는 환자에게 소양증을 초래하지 않는다. 부작용의 등급화는 공지되어 있다. 부작용에 대한 일반 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events)(2017년 11월 27일 발행)의 버전 5에 따르면, 등급 1 소양증은 "경미하거나 또는 국재적; 국소 개입이 지시됨"으로서 특성화되고; 등급 2 소양증은 "광범위하고 간헐적; 긁힘에 의한 피부 변화(예를 들어, 부종, 구진, 찰과상, 태선화, 진물/딱지); 경구 중재 지시됨; 도구적 ADL 제한"으로 특성화된다. 등급 3 소양증은 "광범위하고 지속적; 자기 관리 ADL 또는 수면 제한; 전신 코르티코스테로이드 또는 면역억제 요법이 지시됨"으로 특성화된다. 일상생활 활동(ADL)은 2가지 카테고리로 나뉜다: "도구적 ADL은 식사 준비, 장보기, 옷 쇼핑, 전화 사용, 금전 관리 등"을 지칭하고, "자기 관리 ADL은 목욕, 옷입기, 및 옷 벗기, 스스로 음식 먹기, 화장실 사용, 약 복용, 및 자리보존하지 않음"을 지칭한다. 따라서, 본 명세서에는 필요로 하는 환자에서 검출가능한 소양증을 초래하지 않는 FXR 작동제로, 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 환자)의 간 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)를 이용하여 필요로 하는 환자의 간 장애를 치료하는 방법이 제공되고, 여기서 FXR 작동제는 TGR5 신호전달을 활성화하지 않는다. 일부 실시형태에서, FXR-조절 유전자의 수준이 증가된다. 일부 실시형태에서, 작은 이종이량체 파트너(SHP), 담즙염 분비 펌프 (BSEP) 및 섬유아세포 성장 인자 19(FGF19)의 수준이 증가된다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)을 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 간 손상을 감소시키는 방법이 제공되고, 여기서 섬유증이 감소된다. 일부 실시형태에서, 섬유증에 대한 하나 이상의 마커의 발현 수준이 감소된다. 일부 실시형태에서, Ccr2, Col1a1, Col1a2, Col1a3, Cxcr3, Dcn, Hgf, Il1a, Inhbe, Lox, Loxl1, Loxl2, Loxl3, Mmp2, Pdgfb, Plau, Serpine1, Perpinh1, Snai, Tgfb1, Tgfb3, Thbs1, Thbs2, Timp2 및/또는 Timp3 발현의 수준이 감소된다. 일부 실시형태에서, 콜라겐의 수준이 감소된다. 일부 실시형태에서, 콜라겐 단편의 수준이 감소된다. 일부 실시형태에서, 섬유증 마커의 발현 수준이 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배 또는 적어도 5배 감소된다. 일부 실시형태에서, 섬유증 마커의 발현 수준이 약 2배, 약 3배, 약 4배 또는 약 5배 감소된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)를, 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 간 손상을 감소시키는 방법이 제공되고, 여기서, 염증이 감소된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 염증 마커가 감소된다. 일부 실시형태에서, Adgre1, Ccr2, Ccr5, Il1A 및/또는 Tlr4의 발현 수준이 감소된다. 일부 실시형태에서, 염증 마커의 발현 수준은 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배 또는 적어도 5배 감소된다. 일부 실시형태에서, 섬유증 마커의 발현 수준은 약 2배, 약 3배, 약 4배 또는 약 5배 감소된다.
환자에서, 알칼리 포스파타제, 감마-글루타밀 전이효소(GGT), 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및/또는 아스파테이트 아미노전이효소(AST) 수준은 상승될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)를 투여하는 것을 포함하는 간 손상을 감소시키는 방법이 제공되고, 여기서, GGT, ALT 및/또는 AST 수준은 FXR 작동제로 치료하기 전에 상승된다. 일부 실시형태에서, FXR 작동제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 환자의 ALT 수준은 정상 수준의 상한보다 약 2 내지 4배 더 크다. 일부 실시형태에서, 환자의 AST 수준은 정상 수준의 상한보다 약 2 내지 4배 더 크다. 일부 실시형태에서, 환자의 GGT 수준은 정상 수준의 상한보다 약 1.5 내지 3배 더 크다. 일부 실시형태에서, 환자의 알칼리 포스파타제 수준은 정상 수준의 상한보다 약 1.5 내지 3배 더 크다. 이러한 분자의 수준을 결정하는 방법은 잘 알려져 있다. 혈중 ALT의 정상 수준은 약 7-56 단위/리터이다. 혈중 AST의 정상 수준은 약 10 내지 40 단위/리터이다. 혈중 GGT의 정상 수준은 약 9 내지 48 단위/리터이다. 혈중 알칼리성 포스파타제의 정상 수준은 20 내지 50세 남성의 경우, 약 53 내지 128 단위/리터이고, 20 내지 50세 여성의 경우 약 42 내지 98 단위/리터이다.
따라서, 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상승된 AST, ALT 및/또는 GGT 수준을 갖는 개체에서 AST, ALT 및/또는 GGT의 수준을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, ALT 수준은 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배 또는 적어도 5배 감소된다. 일부 실시형태에서, ALT 수준은 약 2배 내지 약 5배 감소된다. 일부 실시형태에서, AST의 수준은 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배 또는 적어도 5배 감소된다. 일부 실시형태에서, AST의 수준은 약 1.5 내지 약 3배 감소된다. 일부 실시형태에서, GGT의 수준은 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배 또는 적어도 5배 감소된다. 일부 실시형태에서, GGT의 수준은 약 1.5 내지 약 3배 감소된다.
일부 실시형태에서, 환자는 인간이다. 비만은 NAFLD 및 NASH와 높은 상관관계가 있지만, 마른 사람도 NAFLD 및 NASH에 영향을 받을 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 환자는 비만이다. 일부 실시형태에서, 환자는 비만이 아니다. 비만은 진성 당뇨병 또는 심혈관 장애와 같은 다른 질환과도 상관관계가 있거나 원인이 될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 환자는 또한 진성 당뇨병 및/또는 심혈관 장애를 갖는다. 이론에 얽매이지 않고, 비만, 진성 당뇨병 및 심혈관 장애와 같은 동반질환이 NAFLD 및 NASH를 치료하기가 더 어렵게 할 수 있는 것으로 여겨진다. 반대로, NAFLD 및 NASH를 해결하기 위해 현재 인정되는 유일한 방법은 체중 감소이며, 이는 마른 환자에게는 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않을 것이다.
NAFLD 및 NASH에 대한 위험은 연령에 따라 증가하지만, 아동도 NAFLD 및 NASH를 앓을 수 있으며, 문헌은 2세 정도의 어린 아동에 대해 보고하고 있다(Schwimmer, et al., Pediatrics, 2006, 118:1388-1393). 일부 실시형태에서, 환자는 2 내지 17세, 예컨대, 2 내지 10, 2 내지 6, 2 내지 4, 4 내지 15, 4 내지 8, 6 내지 15, 6 내지 10, 8 내지 17, 8 내지 15, 8 내지 12, 10 내지 17 또는 13 내지 17세이다. 일부 실시형태에서, 환자는 18 내지 64세, 예컨대, 18 내지 55, 18 내지 40, 18 내지 30, 18 내지 26, 18 내지 21, 21 내지 64, 21 내지 55, 21 내지 40, 21 내지 30, 21 내지 26, 26 내지 64, 26 내지 55, 26 내지 40, 26 내지 30, 30 내지 64, 30 내지 55, 30 내지 40, 40 내지 64, 40 내지 55 또는 55 내지 64세이다. 일부 실시형태에서, 환자는 65세 이상, 예컨대, 70세 이상, 80세 이상 또는 90세 이상이다.
NAFLD 및 NASH는 간 이식의 일반적인 원인이지만, 이미 간 이식을 한 번 받은 환자는 종종 NAFLD 및/또는 NASH가 다시 발생한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 환자는 간 이식을 받은 환자이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 따른 치료는 환자에서 감소된 NAFLD 활성(NAS) 점수를 초래한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 지방증, 염증 및/또는 팽창은 치료 시 감소된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 치료 방법은 간 섬유증을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 방법은 혈청 트라이글리세라이드를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 방법은 간 트라이글리세라이드를 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 환자는 본 명세서에 제공된 방법에 따라 투여 전에 부작용이 발생할 위험이 있다. 일부 실시형태에서, 부작용은 신장, 폐, 심장 및/또는 피부에 영향을 미치는 부작용이다. 일부 실시형태에서, 부작용은 소양증이다.
일부 실시형태에서, 환자는 하나 이상의 이전 요법을 받은 환자이다. 일부 실시형태에서, 간 장애는 요법 동안 진행되었다. 일부 실시형태에서, 환자는 하나 이상의 이전 요법 중 적어도 하나 동안 소양증을 앓았다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 방법은 환자에서 소양증을 치료하는 것을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 방법은 항히스타민제, 면역억제제, 스테로이드(예컨대, 코르티코스테로이드), 리팜피신, 오피오이드 길항제 또는 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI)를 투여하는 것을 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제 또는 THRβ 작동제, 또는 둘 모두의 치료적 유효량은 환자에서 부작용을 유도하는 수준 미만, 예를 들어, 소양증, 예컨대, 등급 2 또는 등급 3의 소양증을 유도하는 수준 미만이다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제 및 THRβ 작동제는 동시에 투여된다. 이러한 일부 실시형태에서, FXR 작동제 및 THRβ 작동제는 단일 약제학적 조성물로 제공될 수 있다. 다른 실시형태에서, FXR 작동제 및 THRβ 작동제는 순차적으로 투여된다.
또한, 본 명세서에는 FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)를, 필요로 하는 개체에게 투여하기 위한 투여 요법이 제공된다. 일부 실시형태에서, FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 치료 유효량은 독립적으로 500 μg/일 내지 600 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 500 μg/일 내지 300 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 500 μg/일 내지 150 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 500 μg/일 내지 100 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 500 μg/일 내지 20 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 1 mg/일 내지 600 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 1 mg/일 내지 300 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 1 mg/일 내지 150 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 1 mg/일 내지 100 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 1 mg/일 내지 20 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 5 mg/일 내지 300 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 5 mg/일 내지 150 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 5 mg/일 내지 100 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 5 mg/일 내지 20 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 5 mg/일 내지 15 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 10 mg/일 내지 300 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 10 mg/일 내지 150 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 10 mg/일 내지 100 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 10 mg/일 내지 30 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 10 mg/일 내지 20 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 10 mg/일 내지 15 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 25 mg/일 내지 300 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 25 mg/일 내지 150 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 25 mg/일 내지 100 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 500 μg/일 내지 5 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 500 μg/일 내지 4 mg/일이다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 5 mg/일 내지 600 mg/일이다. 또 다른 실시형태에서, 치료 유효량은 독립적으로 75 mg/일 내지 600 mg/일이다. 한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화합물 1이고, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 2이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 투여량은 화합물의 유리 염기를 기준으로 결정된다. 일부 실시형태에서, 약 1mg 내지 약 30mg의 FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)가 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1mg 내지 약 5mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1mg 내지 약 3mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 5mg 내지 약 10mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 10mg 내지 약 15mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 15mg 내지 약 20mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 20mg 내지 약 25mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 25mg 내지 약 30mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 3mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 4mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 5mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 6mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 7mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 8mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 9mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 10mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 15mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 20mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 25mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 30mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 한 실시형태에서, 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 1이다.
일부 실시형태에서, 약 0.5mg 내지 약 100mg의 THRβ 작동제(예컨대, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)가 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1mg 내지 약 5mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1mg 내지 약 30mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1mg 내지 약 3mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 5mg 내지 약 10mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 10mg 내지 약 15mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 15mg 내지 약 20mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 20mg 내지 약 25mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 25mg 내지 약 30mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 1mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 2mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 3mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 4mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 5mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 6mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 7mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 8mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 9mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 10mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 15mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 20mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 25mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약 30mg의 화합물이 개체에게 투여된다. 한 실시형태에서, 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 2이다.
치료 기간은 일반적으로 1주 이상일 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료 기간은 적어도 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 1년, 2년, 3년, 4년 또는 그 이상이다. 일부 실시형태에서, 치료 기간은 약 1주 내지 약 1개월, 약 1개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 수년이다. 일부 실시형태에서, 치료 기간은 적어도 약 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 1년, 2년, 3년, 4년 또는 그 이상 중 임의의 기간이다. 일부 실시형태에서, 치료 기간은 환자의 남은 수명이다.
FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 투여는 독립적으로 1주 이상의 치료 기간 동안 1일 1회, 1일 2회, 또는 격일일 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 1주 이상의 치료 기간 동안 매일 두 화합물 모두를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여는 1주 이상의 치료 기간 동안 1일 2회 두 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여는 1주 이상의 치료 기간 동안 두 화합물을 격일로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)는 적어도 7일 동안 1일 1회 개체에게 투여되고, 여기서 1일량은 독립적으로 약 1mg 내지 약 10mg, 약 1mg 내지 약 5mg 또는 약 1mg 내지 약 3mg의 범위이거나, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10mg 중 어느 하나이다. 일부 실시형태에서, 두 화합물 모두가 적어도 14일 동안 1일 1회 개체에게 투여되고, 여기서 1일량은 독립적으로 약 1mg 내지 약 10mg, 약 1mg 내지 약 5mg 또는 약 1mg 내지 약 3mg의 범위이거나, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10mg 중 어느 하나이다. 일부 실시형태에서, 두 화합물 모두가 1 내지 4주의 기간 동안 1일 1회 개체에게 투여되고, 여기서 1일량은 독립적으로 약 1mg 내지 약 10mg, 약 1mg 내지 약 5mg 또는 약 1mg 내지 약 3mg의 범위이거나, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10mg 중 어느 하나이다.
THRβ 작동제와 조합으로 투여될 때, FXR 작동제 및/또는 THRβ 작동제는 작용제가 단독으로 투여될 때 전형적으로 투여되는 용량으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 조합에 의해 관찰되는 상승작용의 결과로서, FXR 작동제 및/또는 THRβ 작동제는 어느 한 작용제가 단독으로 투여될 때의 용량보다 더 낮은 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, FXR 작동제가 화학식 (I)의 화합물(예를 들어, 화합물 1) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 실시형태에서, 인간 환자에 대한 화학식 (I)의 화합물의 치료 용량은 전형적으로 매일 경구 투여되는 약 5mg 내지 약 15mg이다. 따라서, 특정 실시형태에서, THRβ 작동제와 조합으로 투여되는 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 5mg 내지 약 15mg(예를 들어, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 11mg, 12mg, 13mg, 14mg 또는 15mg)의 경구 용량으로 투여될 수 있고, 또는 더 낮은 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, THRβ 작동제와 조합으로 투여되는 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 매일 약 1mg 내지 약 15mg, 매일 약 1mg 내지 약 4.9mg, 매일 약 1mg 내지 약 4mg, 매일 약 2mg 내지 약 4mg의 용량, 또는 매일 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 4.9, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15mg 중 임의의 용량으로 경구 투여될 수 있다.
THRβ 작동제가 화학식 (II)의 화합물(예를 들어, 화합물 2) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 실시형태에서, 인간 환자에 대한 화합물의 치료 용량은 전형적으로 매일 경구로 투여되는 약 3mg 내지 약 90mg이다. 특정 실시형태에서, FXR 작동제와 조합으로 투여되는 경우, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 3mg 내지 약 90mg(예를 들어, 3mg, 5mg, 10mg, 20mg, 30mg, 40mg, 50mg, 60mg, 70mg, 80mg 또는 90mg)의 경구 용량으로 투여될 수 있고, 또는 더 낮은 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, FXR 작동제와 조합으로 투여되는 경우, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 매일 약 0.5mg 내지 약 30mg, 매일 약 0.5mg 내지 약 25mg, 매일 약 0.5mg 내지 약 20mg, 매일 약 0.5mg 내지 약 15mg, 매일 약 0.5mg 내지 약 10mg, 매일 약 0.5mg 내지 약 5mg, 매일 약 0.5mg 내지 약 3mg, 또는 매일 약 1mg 내지 약 3mg의 용량으로 경구 투여될 수 있다.
FXR 작동제가 화학식 (I)의 화합물(예를 들어, 화합물 1) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고 THRβ 작동제가 화학식 (II)의 화합물(예를 들어, 화합물 2) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 특정 실시형태에서, 각각의 개별 화합물의 용량은 상기 기재된 바와 같이 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 0.5mg 내지 약 90mg의 용량으로 매일 투여되는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 조합으로, 약 1mg 내지 약 15mg의 용량으로 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 5mg 내지 약 15mg의 용량으로 매일 투여되고, 이와 조합으로 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용성 염은 매일 약 0.5mg 내지 약 10mg, 매일 약 10mg 내지 약 20mg, 매일 약 10mg 내지 약 40mg, 매일 약 20mg 내지 약 50mg, 또는 매일 약 50mg 내지 약 90mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 1mg 내지 약 5mg의 용량으로 매일 투여되고, 이와 조합으로 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용성 염은 매일 약 0.5mg 내지 약 10mg, 매일 약 10mg 내지 약 20mg, 매일 약 10mg 내지 약 40mg, 매일 약 20mg 내지 약 50mg, 또는 매일 약 50mg 내지 약 90mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 치료 기간의 1일차에 투여되는 FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 양 및 THRβ 작동제(예컨대, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 양은 치료 기간의 모든 후속일에 투여되는 양 이상이다. 일부 실시형태에서, 치료 기간의 1일차에 투여되는 양은 치료 기간의 모든 후속일에 투여되는 양과 동일하다.
일부 실시형태에서, 투여는 다음 중 하나 이상을 변조한다: 대사 경로, 담즙 분비, 레티놀 대사, 약물 대사-사이토크롬 P450, 지방 소화 및 흡수, 글리세로지질 대사, 화학적 발암, 글리세로인지질 대사, 니코틴 중독, 리놀레산 대사, ABC 수송체, 사이토크롬 P450에 의한 생체이물의 대사, 스핑고지질 대사, 글루타티온 대사, 엽산 생합성, 몰핀 중독, 글리코스핑고지질 생합성-락토 및 네오락토 계열, 아라키돈산 대사, 티로신 대사, 청년의 성숙기 발병 당뇨병, DNA 복제, 콜레스테롤 대사, 약물 대사-기타 효소 및 에테르 지질 대사. 일부 실시형태에서, 투여는 다음 중 하나 이상을 변조한다: 대사 경로, 레티놀 대사, 지방 소화 및 흡수, 글리세로지질 대사, 화학적 발암, 글리세로인지질 대사, ABC 수송체, 사이토크롬 P450에 의한 생체이물의 대사, 스핑고지질 대사, 글루타티온 대사, 엽산 생합성 및 몰핀 중독. 일부 실시형태에서, 투여는 다음 중 하나 이상의 발현을 변조한다: Abcb4, Apoa5, Cyp7a1, Cyp8b1, Nr0b2 및 Sic51b.
일부 실시형태에서, FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 조합의 투여는 면역 관련 생물학적 과정과 연관된 GO 용어를 농축시킨다. GO 용어 농축(term enrichment)을 평가하는 방법은 숙련된 기술자에게 공지되어 있고, (a) 기능적으로 관련된 유전자 세트의 발현 증가, 또는 (b) 기능적으로 관련된 유전자 세트의 발현 감소의 검출을 포함할 수 있다. 예를 들어, 면역 경로와 연관된 유전자의 발현 감소는 실시예 13-15에 기술된 바와 같이 면역 관련 GO 용어의 유의미한 농축을 초래한다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여, 면역 관련 생물학적 과정을 농축시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여 더 많은 수의 면역 관련 생물학적 과정을 1.5배 이상 농축시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 개체에서 염증을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여 개체에서 염증을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 비교하여 개체에서 염증의 상승작용적 감소를 제공한다. 따라서, 본 명세서에 상세히 기술된 치료 방법은 일부 실시형태에서 필요로 하는 개체의 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)과 같은 간 장애를 치료하는 것을 포함하고, 여기서, 치료는 하나 이상의 면역 관련 생물학적 과정을 농축하는 것, 하나 이상의 면역 관련 유전자의 유전자 발현을 감소시키는 것, 및/또는 염증을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역-관련 생물학적 과정은 다음 GO 용어 ID로부터 선택된다: GO:0006955, GO:0006954, GO:0002274, GO:0002376, GO:0045321, GO:0002684, GO:0050900, GO:0050776, GO:0002682, GO:0002269, GO:0097529, GO:0030595, GO:0050778, GO:0045087, GO:0007159, GO:0070661, GO:0150076, GO:0002685, GO:0002443, GO:0002263, GO:0002366, GO:0002694, GO:0050727, GO:0002696, GO:0002250, GO:0002687, GO:0002252, GO:0050729, GO:0002757, GO:0070663, GO:0002764, GO:0070486, GO:0002703, GO:0002699, GO:1903039, GO:1903037, GO:0002275, GO:0002690, GO:0002521, GO:0002253, GO:0002444, GO:0002705, GO:0002526, GO:0043299, GO:0002688, GO:0002429, GO:0002886, GO:0002768, 및 GO:0070665. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 관련 생물학적 과정은 다음 GO 용어 ID로부터 선택된다: GO:0006955, GO:0006954, GO:0002274, GO:0002376, GO:0045321, GO:0002684, GO:0050900, GO:0050776, GO:0002682, GO:0002269, GO:0097529, GO:0030595, GO:0050778, GO:0045087, GO:0007159, GO:0070661.
일부 실시형태에서, FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 조합에 의한 투여는 백혈구 관련 생물학적 과정과 연관된 GO 용어를 농축시킨다. GO 용어 농축을 평가하는 방법은 숙련된 기술자에게 공지되어 있고, (a) 기능적으로 관련된 유전자 세트의 발현 증가, 또는 (b) 기능적으로 관련된 유전자 세트의 발현 감소의 검출을 포함할 수 있다. 예를 들어, 백혈구 연관 생물학적 과정과 연관된 유전자의 발현 감소는 실시예 13-15에 기술된 바와 같이 백혈구 연관 GO 용어의 유의미한 농축을 초래한다. 일부 실시형태에서, 조합에 의한 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여, 백혈구 연관 생물학적 과정을 농축시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 비교하여 백혈구 연관 생물학적 과정을 1.5배 이상 농축시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 개체의 백혈구 활성화를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여 개체의 백혈구 활성화를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 비교하여 개체의 백혈구수를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여 개체의 백혈구 활성화의 상승작용적 감소를 제공한다. 따라서, 본 명세서에 상세히 기술된 치료 방법은 일부 실시형태에서 필요로 하는 개체의 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 및 비알코올성 지방간염(NASH)과 같은 간 장애를 치료하는 것을 포함하고, 여기서, 치료는 하나 이상의 백혈구 연관 생물학적 과정을 농축시키는 것, 하나 이상의 백혈구 연관 유전자의 유전자 발현을 감소시키는 것, 백혈구수를 감소시키는 것, 또는 백혈구 기능을 감소시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 조합에 의한 투여는 면역 관련 생물학적 과정 및 백혈구 연관 생물학적 과정 둘 모두와 연관된 GO 용어를 농축시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여 면역 관련 생물학적 과정 및 백혈구 연관 생물학적 과정을 농축시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여 면역 관련 생물학적 과정 및 백혈구 연관 생물학적 과정을 1.5배 이상 농축시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여 개체의 간에서 염증 또는 백혈구 활성화를 감소시키거나 백혈구 동원을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여 개체에서 염증 및 백혈구 활성화를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 염증을 감소시키고 개체의 간으로의 백혈구 동원을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 염증 또는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여 개체에서 염증 또는 백혈구 기능의 상승작용적 감소를 제공하거나, 백혈구수를 감소시킨다. 따라서, 본 명세서에 상세히 기술된 치료 방법은, 일부 실시형태에서, 필요로 하는 개체의 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)과 같은 간 장애를 치료하는 것을 포함하고, 여기서, 치료는 (1) 하나 이상의 면역 관련 생물학적 과정을 농축시키거나, 하나 이상의 면역 관련 유전자의 유전자 발현을 감소시키거나, 또는 염증을 감소시키고; 및 (2) 하나 이상의 백혈구 연관 생물학적 과정을 농축시키거나, 하나 이상의 백혈구 연관 유전자의 유전자 발현을 감소시키거나, 간으로의 백혈구 동원을 감소시키거나, 또는 백혈구 기능을 감소시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 조합 투여는 유전자의 차등 발현을 초래한다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여 유전자의 차등 발현을 초래한다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 면역 관련 유전자의 차등 발현을 초래한다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여 면역 관련 유전자의 차등 발현을 초래한다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여, 1.5배 이상의 면역 관련 유전자의 차등 발현을 초래한다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 백혈구 연관 유전자의 차등 발현을 초래한다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여 백혈구 연관 유전자의 차등 발현을 초래한다. 일부 실시형태에서, 조합에 의한 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여 1.5배 이상의 백혈구 연관 유전자의 차등 발현을 초래한다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여 개체에서 차등 발현된 유전자 수의 상승작용적 증가를 제공한다. 따라서, 본 명세서에 상세히 기술된 치료 방법은 일부 실시형태에서 필요로 하는 개체의 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)과 같은 간 장애를 치료하는 것을 포함하고, 여기서 치료는 하나 이상의 면역 관련 유전자 및/또는 하나 이상의 백혈구 연관 유전자의 유전자 발현을 감소시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 조합 투여는 개체의 지방증을 감소시킨다. 지방증을 평가하는 방법은 숙련된 기술자에게 알려져 있으며 조직학적 분석 및 조직학적 점수의 할당을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여에 비해, 개체의 지방증을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 마찬가지로 비슷하게 개체의 지방증을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 비교하여 개체의 지방증의 상승작용적 감소를 제공한다. 따라서, 본 명세서에 상세히 기술된 치료 방법은 일부 실시형태에서 필요로 하는 개체의 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 및 비알코올성 지방간염(NASH)과 같은 간 장애를 치료하는 것을 포함하고, 여기서 치료는 지방증과 연관된 조직학적 마커를 감소시키는 것을 포함하는 것으로 이해한다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 조합 투여는 개체의 간 염증을 감소시킨다. 간 염증을 평가하는 방법은 숙련된 기술자에게 공지되어 있고 소엽 염증의 조직학적 분석 및 조직학적 점수의 할당을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 비교하여 개체의 간 염증을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 마찬가지로 비슷하게 개체의 간 염증을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 비교하여 개체의 간 염증의 상승작용적 감소를 제공한다. 따라서, 본 명세서에 상세히 기술된 치료 방법은 일부 실시형태에서 필요로 하는 개체의 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 및 비알코올성 지방간염(NASH)과 같은 간 장애를 치료하는 것을 포함하고, 여기서, 치료는 소엽 염증을 감소시키거나 또는 소엽 염증과 연관된 조직학적 마커를 감소시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 조합 투여는 개체의 간 섬유증을 감소시킨다. 간 섬유증을 평가하는 방법은 숙련된 기술자에게 공지되어 있고 조직학적 분석을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 비교하여 개체의 간 섬유증을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 마찬가지로 비슷하게 개체의 간 섬유증을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 비교하여 개체의 간 섬유증의 상승작용적 감소를 제공한다. 따라서, 본 명세서에 상세히 기술된 치료 방법은 일부 실시형태에서 필요로 하는 개체의 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 및 비알코올성 지방간염(NASH)과 같은 간 장애를 치료하는 것을 포함하고, 여기서 치료는 섬유증 또는 섬유증과 연관된 조직학적 마커를 감소시키는 것을 포함하는 것으로 이해한다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 조합 투여는 개체의 간 지방증, 염증 및 섬유증 중 적어도 하나 또는 적어도 2가지를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 비교하여 개체의 간 지방증, 염증 및 섬유증 중 적어도 하나 또는 적어도 2가지를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 개체의 간 지방증, 염증 및 섬유증을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 비교하여 개체의 간 지방증, 염증 및 섬유증을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 비교하여 개체의 지방증, 염증 및 섬유증 중 적어도 하나 또는 적어도 2가지의 상승작용적 감소를 제공한다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 비교하여 개체의 지방증, 염증 및 섬유증의 상승작용적 감소를 제공한다. 따라서, 본 명세서에 상세히 기술된 치료 방법은 일부 실시형태에서 필요로 하는 개체의 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)과 같은 간 장애를 치료하는 것을 포함하고, 여기서, 치료는 지방증, 소엽 염증, 섬유증 또는 전술한 것 중 임의의 조직학적 마커 중 적어도 하나 또는 적어도 2가지를 감소시키는 것을 포함하는 것으로 이해한다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 조합 투여는 개체의 혈청 트라이글리세라이드를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 비교하여 개체의 혈청 트라이글리세라이드를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 마찬가지로 비슷하게 개체의 혈청 트라이글리세라이드를 감소시킨다. 따라서, 본 명세서에 상세히 기술된 치료 방법은 일부 실시형태에서 필요로 하는 개체의 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 및 비알코올성 지방간염(NASH)과 같은 간 장애를 치료하는 것을 포함하고, 여기서 치료는 혈청 트라이글리세라이드를 감소시키는 것을 포함하는 것으로 이해한다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 조합 투여는 개체의 혈청 총 콜레스테롤을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 비교하여 개체의 혈청 총 콜레스테롤을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 마찬가지로 비슷하게 개체의 혈청 총 콜레스테롤을 감소시킨다. 따라서, 본 명세서에 상세히 기술된 치료 방법은 일부 실시형태에서 필요로 하는 개체의 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 및 비알코올성 지방간염(NASH)과 같은 간 장애를 치료하는 것을 포함하고, 여기서 치료는 혈청 콜레스테롤을 감소시키는 것을 포함하는 것으로 이해한다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 조합 투여는 개체의 혈청 알라닌 아미노전이효소를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 비교하여 개체의 혈청 알라닌 아미노전이효소를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 마찬가지로 비슷하게 개체의 혈청 알라닌 아미노전이효소를 감소시킨다. 따라서, 본 명세서에 상세히 기술된 치료 방법은 일부 실시형태에서 필요로 하는 개체의 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 및 비알코올성 지방간염(NASH)과 같은 간 장애를 치료하는 것을 포함하고, 여기서 치료는 혈청 알라닌 아미노전이효소를 감소시키는 것을 포함하는 것으로 이해한다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 조합 투여는 개체의 혈청 트라이글리세라이드, 총 콜레스테롤 및 알라닌 아미노전이효소 중 적어도 하나 또는 적어도 2가지를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법을 사용한 투여와 비교하여 개체의 혈청 트라이글리세라이드, 총 콜레스테롤 및 알라닌 아미노전이효소 중 적어도 하나 또는 적어도 2가지를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 개체의 혈청 트라이글리세라이드, 총 콜레스테롤 및 알라닌 아미노전이효소를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 비교하여 개체의 혈청 트라이글리세라이드, 총 콜레스테롤 및 알라닌 아미노전이효소를 감소시킨다. 따라서, 본 명세서에 상세히 기술된 치료 방법은 일부 실시형태에서 필요로 하는 개체의 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)과 같은 간 장애를 치료하는 것을 포함하고, 여기서 치료는 혈청 트라이글리세라이드, 총 콜레스테롤 및 알라닌 아미노전이효소 중 적어도 하나 또는 적어도 2가지를 감소시키는 것을 포함하는 것으로 이해한다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 조합 투여는 개체의 하나 이상의 섬유증 및/또는 염증 연관 유전자의 발현을 감소시킨다. 섬유증 및/또는 염증과 연관된 유전자로는 Col1a1, Col3a1, Mmp2, Lgals3, Cd68 및 Ccr2를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 발현을 평가하는 방법은 숙련된 기술자에게 공지되어 있고, RNAseq를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 섬유증 및/또는 염증과 연관된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개 유전자의 발현을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 Col1a1, Col3a1, Mmp2, Lgals3, Cd68 및 Ccr2로부터 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개 유전자의 발현을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 Col1a1, Col3a1, Mmp2, Lgals3, Cd68 및 Ccr2의 발현을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 비교하여 개체의 섬유증- 및/또는 염증-연관 유전자의 발현을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 조합 투여는 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법 투여와 마찬가지로 비슷하게 개체의 섬유증 및/또는 염증 연관 유전자의 발현을 감소시킨다. 따라서, 본 명세서에 상세히 기술된 치료 방법은 일부 실시형태에서 필요로 하는 개체의 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 및 비알코올성 지방간염(NASH)과 같은 간 장애를 치료하는 것을 포함하고, 여기서 치료는 섬유증 및/또는 염증과 연관된 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개 또는 적어도 6개 유전자, 예컨대, Col1a1, Col3a1, Mmp2, Lgals3, Cd68 및 Ccr2의 발현을 감소시키는 것을 포함하는 것으로 이해한다. 또한, 본 명세서에는 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여, 필요로 하는 개체의 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)과 같은 간 장애를 치료하는데 사용하기 위한 FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 조합이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에는 FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 조합을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자의 간 염증을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 방법은 환자의 LDL-C 수준을 증가시키지 않는다. 일부 실시형태에서, 방법은 환자의 LDL-C 수준을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 환자는 간 염증을 특징으로 하는 질환을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 간 섬유증을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 NASH를 갖는다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예를 들어, (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 조합을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자의 간 섬유증을 특징으로 하는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 질환은 간 염증과 연관이 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 Col1a1, Col3a1, Mmp2, Lgals3, Cd68 또는 Ccr2 중 적어도 하나의 발현을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 환자는 NASH를 갖는다.
일부 실시형태에서, FXR 작동제(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예를 들어, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 조합을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자의 간의 세포외 기질에서 콜라겐의 생성에 책임이 있는 유전자의 발현을 저해하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 유전자는 섬유아세포 유전자이다. 일부 실시형태에서, 유전자는 Col1a1, Col3a1 및 Lgals3으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 환자는 간 섬유증을 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 NASH를 갖는다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 유전자의 인용은 인간 및 설치류를 비롯한 모든 종으로부터의 오솔로그(ortholog)에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 명세서에는 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여, 필요로 하는 개체의 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)과 같은 간 장애를 치료하기 위한 약물의 제조에 사용되는, FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 조합의 용도가 제공된다.
전술한 것의 일부 실시형태에서, FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)는 경구 투여된다. 전술한 것의 일부 실시형태에서, THRβ 작동제(예컨대, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)는 경구 투여된다.
제조 물품 및 키트
본 개시내용은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염, 본 명세서에 기재된 조성물, 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 단위 투여량을 적절한 패키징에 포함하는 제조 물품을 추가로 제공한다. 특정 실시형태에서, 제조 물품은 본 명세서에 기술된 임의의 방법에 사용하기 위한 것이다. 적합한 패키징(예를 들어, 용기)은 본 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 바이알, 용기, 앰플, 병, 단지, 가요성 패키징 등을 포함한다. 제조 물품은 추가로 멸균 및/또는 밀봉될 수 있다.
본 개시내용은 본 명세서에 기재된 적어도 2종의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 포함하는, 본 개시내용의 방법을 수행하기 위한 키트를 추가로 제공한다. 키트는 본 명세서에 개시된 임의의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 기술된 FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)를 사용한다. 키트는 본 명세서에 기재된 임의의 하나 이상의 용도에 사용될 수 있고, 따라서 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료에 대한 설명서를 함유할 수 있다.
키트는 일반적으로 적절한 패키징을 포함한다. 키트는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 각 성분은 별도의 용기에 포장될 수 있거나, 일부 성분은 교차 반응성 및 저장수명이 허용되는 경우 하나의 용기에 조합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 키트는 FXR 작동제(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 THRβ 작동제(예컨대, (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 용기를 포함한다. 다른 실시형태에서, 키트는 FXR 작동제(예컨대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 제1 용기 및 THRβ 작동제(예컨대, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)을 포함하는 제2 용기를 포함한다.
키트는 단위 투여 형태, 벌크 패키지(예를 들어, 다중 용량 패키지) 또는 하위단위 용량으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 연장된 기간 동안, 예를 들어, 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 7개월, 8개월, 9개월 또는 그 이상 중 임의의 기간 동안 개체의 효과적인 치료를 위해, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 본 명세서에 상세히 기술된 질환에 유용한 추가 약제학적 활성 화합물의 충분한 투여량을 함유하는 키트가 제공될 수 있다. 키트는 또한 화합물의 다중 단위 용량 및 사용 설명서를 포함할 수 있고, 약국(예컨대, 병원 약국 및 조제 약국)에서 보관 및 사용하기에 충분한 양으로 포장될 수 있다.
키트는 선택적으로 일련의 설명서, 일반적으로 종이 설명서를 포함할 수 있지만, 본 개시내용의 방법의 성분(들)의 용도와 관련하여, 설명서를 함유한 전자 저장 매체(예컨대, 자기 디스켓 또는 광 디스크)도 허용된다. 키트에 포함된 설명서는 일반적으로 성분 및 개체에 대한 이들의 투여에 관한 정보를 포함한다.
열거된 실시형태
실시형태 1. 필요로 하는 환자의 간 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 파네소이드 X 수용체(FXR) 작동제 및 THRβ 작동제를 투여하는 것을 포함하되, 간 장애가 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 2. 실시형태 1에 있어서, FXR 작동제가 오베티콜산, 실로펙서, 트로피펙서, EYP001(보나펙서, 국제일반명), MET409(메타크린) 또는 EDP-305(에난타 제품)인, 방법.
실시형태 3. 실시형태 1 또는 2에 있어서, THRβ 작동제가 레스메티롬(MGL-3196), VK2809(바이킹 테라퓨틱스 제품), 소베티롬, 에프로티롬, CNPT-101101, CNPT-101207, 또는 ALG-055009(Aligo사 제품)인, 방법.
실시형태 4. 실시형태 1에 있어서, FXR 작동제가 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법:
Figure pct00013
식 중,
q는 1 또는 2이고;
R1은 클로로, 플루오로 또는 트라이플루오로메톡시이고;
R2는 수소, 클로로, 플루오로 또는 트라이플루오로메톡시이고;
R3a는 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필 또는 아이소프로필이고;
X는 CH 또는 N이고,
단, X가 CH일 때 q는 1이고; 그리고
Ar1은 각각 메틸 또는 페닐에 의해 선택적으로 치환되는, 인돌릴, 벤조티에닐, 나프틸, 페닐, 벤조아이소티아졸릴, 인다졸릴 또는 피리디닐이다.
실시형태 5. 실시형태 4에 있어서,
R1이 클로로 또는 트라이플루오로메톡시이고; 그리고
R2가 수소 또는 클로로인, 방법.
실시형태 6. 실시형태 4 또는 5에 있어서,
R3a가 사이클로프로필 또는 아이소프로필인, 방법.
실시형태 7. 실시형태 4 내지 6 중 어느 하나에 있어서,
Ar1이 각각 메틸에 의해 선택적으로 치환되는, 5-벤조티에닐, 6-벤조티에닐, 5-인돌릴, 6-인돌릴 또는 4-페닐인, 방법.
실시형태 8. 실시형태 4 내지 7 중 어느 하나에 있어서,
q가 1이고; 그리고
X가 N인, 방법.
실시형태 9. 실시형태 1 및 4 내지 8 중 어느 하나에 있어서, FXR 작동제가
Figure pct00014
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
실시형태 10. 실시형태 1, 2, 및 4 내지 9 중 어느 하나에 있어서, THRβ 작동제가 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법:
Figure pct00015
식 중,
R1은 수소, 사이아노, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 치환체는 할로겐 원자, 하이드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐 원자 및 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치환체는 할로겐 원자, 하이드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 C5-10 지방족 고리, 또는 치환 또는 비치환된 C5-10 방향족 고리이고, 치환체는 수소, 할로겐 원자, 하이드록시, -OCF3, -NH2, -NHC1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -CONH2, -CONHC1-4 알킬, -CON(C1-4 알킬)2, -NHCOC1-4 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질이고, 2개의 치환체가 함유되는 경우, 2개의 치환체는 이에 연결된 탄소와 함께 고리 구조를 형성할 수 있으며; 그리고
할로겐 원자는 F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 11. 실시형태 10에 있어서, THRβ 작동제가 화학식 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법:
Figure pct00016
식 중,
R1 내지 R3은 제10항에 기재된 바와 같이 정의되고;
R4는 수소, 할로겐 원자, 하이드록시, -OCF3, -NH2, -NHC1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -CONH2, -CONHC1-4 알킬, -CON(C1-4 알킬)2, -NHCOC1-4 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1 내지 4 범위의 정수이고; 그리고
할로겐 원자는 F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 12. 실시형태 10 또는 11에 있어서, R4는 수소, 할로겐 원자, 하이드록시, -OCF3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
m은 1 내지 3 범위의 정수인, 방법.
실시형태 13. 실시형태 10 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R1은 수소, 사이아노, 및 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치환체는 할로겐 원자, 하이드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
할로겐 원자는 F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 14. 실시형태 1, 2, 및 4 내지 13 중 어느 하나에 있어서, THRβ 작동제가
Figure pct00017
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
실시형태 15. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, FXR 작동제 및 THRβ 작동제가 동시에 투여되는, 방법.
실시형태 16. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, FXR 작동제 및 THRβ 작동제가 순차적으로 투여되는, 방법.
실시형태 17. 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여가 환자에서 등급 2 이상의 중증도로 소양증을 초래하지 않는, 방법.
실시형태 18. 실시형태 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여가 환자에서 등급 1 이상의 중증도로 소양증을 초래하지 않는, 방법.
실시형태 19. 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여가 환자에 소양증을 초래하지 않는, 방법.
실시형태 20. 실시형태 1 내지 19 중 어느 한 방법에 있어서, 환자가 또한 진성 당뇨병 및/또는 심혈관 장애를 앓고 있는, 방법.
실시형태 21. 실시형태 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 치료 기간은 환자의 남은 수명인, 방법.
실시형태 22. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 항히스타민제, 면역억제제, 스테로이드, 리팜피신, 오피오이드 길항제 또는 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI)를 투여하는 것을 포함하지 않는, 방법.
실시형태 23. 실시형태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, FXR 작동제가 매일 1회 또는 매일 2회 투여되는, 방법.
실시형태 24. 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, THRβ 작동제가 매일 1회 또는 매일 2회 투여되는, 방법.
실시형태 25. 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여가 FXR 작동제를 1주 이상의 치료 기간 동안 매일 투여하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 26. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여가 THRβ 작동제를 1주 이상의 치료 기간 동안 매일 투여하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 27. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 간 장애는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 28. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 간 장애는 비알코올성 지방간염인, 방법.
실시형태 29. 치료 유효량의 FXR 작동제, 치료 유효량의 THRβ 작동제, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
실시형태 30. 치료 유효량의 FXR 작동제 및 치료 유효량의 THRβ 작동제를 포함하는 투여 형태.
실시형태 31. FXR 작동제 및 THRβ 작동제를 포함하는 용기를 포함하는 키트.
실시형태 32. FXR 작동제를 포함하는 제1 용기 및 THRβ 작동제를 포함하는 제2 용기를 포함하는 키트.
실시형태 33. FXR 작동제가
Figure pct00018
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, THRβ 작동제가
Figure pct00019
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 실시형태 29의 약제학적 조성물, 실시형태 30의 투여 형태, 또는 실시형태 31 또는 32의 키트.
실시예
본 명세서에 제공된 조합 치료는 작용제의 조합을 공지된 마우스 모델에 투여하고 결과를 평가함으로써 테스트할 수 있다. 이러한 테스트 방법은 공지된 것으로부터 채택될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 미국 특허 공개 제2015/0342943호 참조.
실시예 1: 시험관내 대사 안정성
화합물 1의 간 대사 속도는 동결보존 간세포에서 평가하여 화합물의 시험관내 반감기를 결정했다. 1μM의 화합물 1을 사전조정된 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 인간 간세포(0.5×106개 세포/mL)와 혼합하고 37℃에서 2시간 동안 배양되도록 하고, 여러 시점에서 샘플을 수집하여 화합물 1에 대해 검정했다. 문헌[Obach et al., The Prediction of Human Pharmacokinetic Parameters from Preclinical and In Vitro Metabolism Data, J. of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 283, no. 1, pp. 46-58 (1997)]에 기재된 바와 같이, 혈장 단백질에 대한 보정 없이 잘 교반된 간 모델을 사용하여 간 청소율(CLpred) 및 간 추출을 예측하기 위해 시험관내 반감기 값을 결정하고 크기 조정했다. 결과는 표 1에 제시되고, 이는 화합물 1이 테스트된 모든 종의 간세포에서 적당히 대사되었음을 입증한다.
Figure pct00020
실시예 2: 시험관내 OATP 수송 검정
투과성 지지체 상에서 성장한 MDCK-II 세포의 극성 단일층을 사용하여 화합물 1을 지질 이중층을 가로질러 세포 내로 수송하는 유기 음이온 수송 폴리펩타이드(OATP) 1B1 또는 OATP 1B3의 능력을 테스트했다. MDCK-II 세포를 (1) OATP 1B1을 발현하는 벡터, (2) OATP 1B3를 발현하는 벡터 또는 (3) 대조군 벡터 중 하나로 형질감염시켰다. 세포를 37℃, 5% CO2 대기에서 배양하기 전에 세포에서 발현을 유도했다. 발현 유도 후, 세포를 1μM, 3μM, 10μM의 화합물 1, 또는 3μM의 화합물 1 및 100μM의 리팜핀으로 처리했다. 이어서 화합물 1의 세포 흡수를 측정했다. 이 실험의 결과는 화합물 1이 OATP 1B1 또는 OATP 1B3 기질이 아님을 입증했다.
실시예 3: 약동학 검정
화합물 1을 스프라그-돌리(SD) 래트에게 1 mg/kg(n=3)씩 정맥내로 또는 10 mg/kg(n=3)씩 경구로, 비글견에게 1 mg/kg(n=3)씩 정맥내로 또는 3 mg/kg(n=3)씩 경구로, 사이노몰구스 원숭이에게 0.3 mg/kg(n=6)씩 정맥내로 또는 5 mg/kg(n=6)씩 경구로, 마우스에게 5 mg/kg(n=9)씩 경구로 투여했다. SD 래트에게 경구 투여하기 위한 화합물 1은 10% DMSO, 10% Cremophor-EL 및 80% 수용액(10% 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린)을 함유하는 비히클에 제형화했다. 비글견에게 경구 투여하기 위한 화합물 1은 1% 카복시메틸셀룰로스, 0.25% Tween-80 및 0.05% 소포제를 함유하는 수용액으로 제형화했다. 사이노몰구스 원숭이에게 경구 투여하기 위한 화합물 1은 10% 솔루톨, 20% PEG400, 0.5% Tween-80 및 69.5% 탈이온수로 제형화했다. 일련의 혈액 샘플을 수집하고 화합물 1의 혈장 농도를 측정했다. 결과는 도 1a(IV 투여) 및 도 1b(경구 투여) 및 표 2에 제시된다. 결과는 화합물 1이 생체내 청소율이 낮거나 중간 정도임을 입증한다. 화합물 1의 분포 부피(Vdss)는 래트 및 개에서 총 체수분 부피(0.70 L/kg)보다 크다. 원숭이에서 더 작은 Vdss는 더 높은 혈장 단백질 결합과 상관관계가 있다.
Figure pct00021
실시예 4: 화합물 1의 조직 분포
래트에게 투여된 화합물 1의 조직 분포를 결정하고 다른 파네소이드 X 수용체(FXR) 작동제인 실로펙서, 트로피펙서 및 오베티콜산(OCA)의 분포와 비교했다. 테스트된 화합물을 2 mg/kg으로 30분간 정맥내 주입을 통해 SD 래트(화합물당 n=3)에게 투여했다. 혈액, 간, 신장 및 폐 조직 샘플을 래트로부터 수집하여 조직/혈장 비율을 결정했다. 화합물에 대한 간 조직/혈장 비율은 도 2a에 도시되고, 이는 다른 테스트된 화합물에 비해 실질적으로 더 많은 화합물 1이 간 조직에 국재화된다는 것을 입증한다. 화합물 1과 100μM 리팜핀의 공동투여는 간으로의 화합물 1의 분포에 유의미한 변화를 초래하지 않는다(도 2b). 이들 결과는 화합물 1이 간에 우선적으로 분포되고, NASH의 치료를 위해 연구 중인 다른 FXR 작동제(실로펙서, 트로피펙서 및 OCA)보다 대략 3 내지 20배 더 높은 설치류 종 중의 높은 간/혈장 비율을 나타냄을 종합적으로 입증했다.
방사성 표지된(14C) 화합물 1도 롱-에반스(Long-Evans) 래트에게 5 mg/kg(100 μCi/kg)의 경구 용량으로 투여했다. 혈장, 간, 소장, 맹장, 신장, 폐, 심장, 및 피부 조직 샘플을 최대 168 시간까지 수집하여 다양한 시점에서 방사성 물질의 양을 측정했다. 결과는 도 3에 도시된다. 간, 소장 및 맹장에 방사성 물질이 가장 많았다.
실시예 5: 화합물 1의 대사
100 μCi/kg의 총 방사성 용량을 위해 온전한 담관 또는 캐뉼러 삽입된 SD 래트에게 경구로 5 mg/kg 또는 정맥내로 2 mg/kg(4개의 코호트 각각에 대해 n=3)씩 방사성 표지된(14C) 화합물 1을 투여했다. 최대 168시간 동안 각 래트로부터 혈액, 담즙, 대변 및 소변 샘플을 수집했다. 화합물 1은 화합물의 주요 제거 경로로 결정된 담즙 배설 전에 아실 글루쿠로나이드 대사산물로 대사되었다.
실시예 6: 약동학/약력학 프로파일
사이노몰구스 원숭이에 대한 약동학/약력학(PK/PD) 프로파일은 0(비히클), 0.3, 1 또는 5 mg/kg의 용량으로 화합물 1 현탁액의 경구 용량을 투여하고 최대 24 시간 동안 혈액 샘플을 수집하여 결정했다. 약력학은 LC-MS/MS에 의해 정량화된 바와 같이 7-알파-하이드록시-4-콜레스텐-3-온(7AC4) 감소(도 4)의 함수로서 측정했다. 약동학 데이터는 표 3에 제시되고, 비구획 분석에 의해 결정되었다.
Figure pct00022
화합물 1은 또한 연속 7일 동안 사이노몰구스 원숭이(n=6)에게 1 mg/kg으로 경구 투여하여 다중 용량 후 PK/PD 프로파일을 결정했다. 이 연구의 결과는 도 5a(PK 프로파일) 및 도 5b(PD 프로파일) 및 표 4에 제시되고, 화합물 1의 혈장 노출이 1일 및 7일에 비슷했고, 반복적인 경구 투약 후 약력학 바이오마커 7AC4의 지속적인 억제가 달성되었음을 입증한다.
Figure pct00023
실시예 7: 작용 메커니즘
C57BL/6 마우스에게 단일 경구 용량의 10 mg/kg 화합물 1(n=6), 30 mg/kg OCA(n=6) 또는 비히클 대조군(n=6)을 투여했고, 조직 RNA 샘플을 용량 투여 6 시간 후에 수집했다. RNA는 RT-qPCR 및 RNAseq로 분석했다.
RT-qPCR의 경우, 유전자 특이적 프라이머를 사용하여 2-ddCT 방법으로 간 및 회장 중 FXR-조절 유전자 발현을 정량화했다. 결과는 도 6에 도시된다(데이터는 평균 ± SEM으로 제시됨; ****는 p<0.0001을 나타내고, *는 비히클 대비 p<0.05를 나타냄, 일원 ANOVA에 이어 Tukey에 의해 통계 결정됨). 이 데이터는 화합물 1이 마우스의 간에서 FXR-특이적 유전자를 우선적으로 유도함을 나타낸다.
RNAseq 분석을 위해 mRNA를 전체 간에서 추출하고 표준 Illumina 라이브러리 제조 및 시퀀싱 프로토콜을 사용하여 시퀀싱했다. 차등 발현된 유전자(DEG)는 RSEM 및 edgeR 소프트웨어 패키지를 사용하여 결정했고 Advaita Bio의 iPathwayGuide 소프트웨어를 사용하여 분석했다. 결과는 도 7a 내지 도 7d에 도시되고, 이는 화합물 1이 OCA에 비해 NASH와 관련된 상당히 많은 수의 유전자 및 대사 경로를 변조한다는 것을 나타낸다. 도 7a는 화합물 1의 투여가 500개 NASH 관련 유전자의 발현을 조절하고, OCA가 44개 NASH 관련 유전자의 발현을 변조하며, 여기에는 비히클 대조군과 비교하여 화합물 1 및 OCA 둘 모두에 의해 변조되는 37개의 공통 NASH 관련 유전자가 포함됨을 나타낸다(1.5배 이상 배수 변화; q-값<0.05). 도 7b는 비히클, OCA 및 화합물 1 처리된 마우스에서 선택된 FXR-관련 유전자의 평균 발현 수준(CPM 값으로 나타냄)을 나타낸다. 도 7c는 화합물 1의 투여가 32개의 전체적 경로의 농축을 유발하고 OCA의 투여가 6개의 전체적 경로의 농축을 유발하며, 여기에는 화합물 1 및 OCA 투여 모두에 대한 2개의 공통적인 전체적 경로가 포함됨을 나타낸다. 도 7d는 화합물 1 투여 시에 통계적으로 가장 농축된 25개의 경로를 나타내고, 이들 경로의 농축을 OCA 투여 시의 농축과 비교한다. 전반적으로, 화합물 1에 의해 처리된 마우스의 간에 대한 RNAseq 분석은 OCA 처리와 비교하여 비알코올성 지방간 질환과 관련된 FXR 관련 유전자 및 대사 경로의 보다 강력한 변조를 나타내었다.
실시예 8: 임상 연구
1차 연구. 건강한 인간 지원자 대상체는 5mg(n=9), 75mg(n=9), 200mg 또는 400mg(n=18)의 화합물 1을 매일 경구 투여받거나, 또는 위약(n=12)을 14일 동안 받았다. 이 연구 동안, 소양증의 발생은 관찰되지 않았다.
2차 연구. 화합물 1을 인간 대상체에게 25mg(n=11), 75mg(n=10) 또는 150mg(n=10)의 경구 용량으로 7일 동안 매일 투여하거나, 위약(n=5)을 투여했다. 환자 중 7-알파-하이드록시-4-콜레스텐-3-온(7AC4) 수준을 표 5에 나타낸 바와 같이 주기적으로 측정했는데, 이는 그 수준이 화합물 1에 의해 억제되었음을 나타낸다. 독립 그룹에서 발표한 별도의 연구에서 FXR 작동제 MET409(메타크린)를 건강한 인간 지원자에게 매일 20mg, 40mg, 50mg, 80mg, 100mg 또는 150mg의 용량으로 보고된 바와 같이 투여했고, 7AC4 수준을 표 5에 제시된 바와 같이 측정했다. 문헌[Chen et al., MET409, an Optimized Sustained FXR Agonist, Was Safe and Well-Tolerated in a 14-Day Phase 1 Study in Healthy Subjects, The International Liver Congress, Vienna, Austria, April 10-14, 2019] 참조. 100mg 이상의 용량으로 MET409를 투여 받은 대상체에서는 소양증이 관찰되었지만, 화합물 1의 최고 용량을 복용한 대상체에서는 소양증이 관찰되지 않았다. 실로펙서, 트로피펙서, OCA, ED-305(에난타)와 같은 다른 FXR 작동제는 모두 장기간 연구에서 소양증을 초래하는 것으로 알려져 있다.
Figure pct00024
실시예 9: NASH의 마우스 모델
NASH에 대한 화합물 1의 효과는 NASH가 CCl4 투여와 조합으로 고지방 식이에 의해 유도된 마우스 모델을 사용하여 평가했다.
마우스 C57/BL6J 마우스에게 고지방 식이(D12492, Research Diet, 지방/단백질/탄수화물 60/20/20 Kcal%, 10w)를 공급하여 비만(36g 초과의 마우스)을 유도한 후, 4주 동안 매일 경구로 화합물 1 및 격주로 복강내 사염화탄소(CCl4)로 처리했다. 도 8. 화합물 1은 10, 30 및 100 mg/kg의 용량으로 투여했다.
화합물 1의 투약 28일 후, 혈청 지질, 혈청 트랜스아미나제 및 간 지질을 분석했다. 간 조직의 헤마톡실린 & 에오신(H&E) 및 시리우스 레드(Sirius Red) 조직학적 염색을 사용하여 NAFLD 활성 점수(NAS), 지방증, 팽창, 염증, 및 섬유증을 정량화했다. 혈장 7-알파-하이드록시-4-콜레스텐-3-온(7AC4)은 FXR 활성화의 바이오마커로서 측정했다. RNA의 유전자 발현은 RT-qPCR 및 RNAseq로 분석했다.
비알코올성 지방간 질환 활성 점수(NAS)는 NASH를 평가하는 데 사용되는 복합 점수이다. NAS는 간 지방증, 염증 및 팽창에 기초하여 계산되고, H&E 염색을 사용한 간 조직 조직학 분석에 의해 결정되었다. 구체적으로, 염증 점수는 H&E 염색에 기초하여 계산했다: 점수 0, 없음; 1, 200X 필드당 2개 미만의 병소; 2, 200X 필드당 2 내지 4개의 병소; 3, 200X 필드당 4개 초과의 병소. 지방증 점수는 다음과 같이 H&E 염색법으로 계산했다: 점수 0, 5% 미만; 1, 5 내지 33%; 2, 33 초과 내지 66%; 3, 66% 초과). 간세포 팽창은 세포 팽윤과 연관된 간 세포 손상의 한 형태이며 H&E 염색된 간 절편에 의해서도 측정된다. 팽창 점수는 다음과 같이 계산한다: 0 - 간세포 팽창 없음; 1 - 소수의 팽창 간세포; 2 - 팽창이 현저한 다수의 간세포.
도 9에 도시된 바와 같이, 10, 30 또는 100 mg/kg 화합물 1로 처리된 마우스는 처리되지 않은 NASH 마우스와 비교하여 NAS 점수가 유의하게 낮았다. 화합물 1에 의한 처리는 또한 미처리 NASH 마우스와 비교하여 지방증, 염증 및 팽창을 유의하게 감소시켰다. 도 10a 내지 도 10c.
간 섬유증은 시리우스 레드-양성 간 절편의 백분율의 조직학적 분석에 의해 정량화했다. 도 11a는 건강한 마우스, NASH 마우스, 및 100 mg/kg의 화합물 1에 의해 처리된 NASH 마우스에 대한 대표적인 조직구조를 나타낸다. 도 11b는 화합물 1에 의해 처리된 마우스의 섬유증 면적의 정량을 나타낸다. 10, 30 또는 100 mg/kg 화합물 1에 의한 처리는 미처리 NASH 대조군과 비교하여 통계적으로 유의하게 감소된 섬유증을 초래했다. 도 14a에 도시된 바와 같이, 10, 30 또는 100 mg/kg으로 투여된 화합물 1은 대조군 NASH 마우스와 비교하여 간에서 콜라겐, 1형, 알파 1 발현의 감소를 초래했다.
치료 후, 알라닌 아미노 전이효소(ALT), 아스파테이트 아미노 전이효소(AST), 트라이글리세라이드 및 총 콜레스테롤 수치에 대해 혈청을 분석했다. 도 12a 및 도 12b에 도시된 바와 같이, 혈청 ALT 및 AST 수준은 화합물 1로 처리된 마우스에서 감소되었다. 도 12c는 100 mg/kg 화합물 1로 처리된 마우스에서 혈청 트라이글리세라이드 농도의 통계적으로 유의미한 감소를 나타낸다. 도 12d는 10, 30 및 100 mg/kg 화합물 1로 처리된 마우스에서 총 콜레스테롤 수준의 통계적으로 유의미한 감소를 나타낸다.
생화학적 분석기(Hitachi-700)를 사용하여 간 조직으로부터 간 트라이글리세라이드를 측정했다. 도 13a는 대조군 마우스 또는 10, 30 또는 100 mg/kg 화합물 1로 처리된 마우스에서 간 트라이글리세라이드의 농도를 나타낸다. 100 mg/kg 화합물 1로 처리된 마우스는 통계적으로 유의하게 감소된 트라이글리세라이드 수준을 나타내었다. 도 13b는 대표적인 조직구조 절편을 나타낸다.
유전자 발현에 대한 화합물 1의 효과는 간 샘플의 RT-qPCR 또는 RNA-seq를 사용하여 분석했다(도 14a 내지 도 14c 및 표 6). 표 6은 간에서 FXR-조절된 유전자 발현에 대한 화합물 1의 효과를 나타낸다. 화합물 1로 처리 후 각각 나타난 유전자의 발현 수준(백만개당 유전자 계수치(CPM) 값으로 정의됨)을 비히클 처리된 동물 중 해당 유전자의 발현 수준으로 나누어 비히클 대비 화합물 1의 활성을 결정했다.
Figure pct00025
FXR에 대한 화합물 1의 EC50 농도는 형광 기반 FXR 공동활성화 검정에 의해 결정했다. 화합물 1 또는 OCA(오베티콜산, 공지된 FXR 작동제)의 절반-로그 연속 희석액(10μM 내지 3nM)을 Sf9 곤충 세포에서 생성된 인간 FXR 리간드 결합 도메인, 표지된 공동활성화제 SRC-1 펩타이드 및 TR-FRET 공동조절자 완충액 G와 함께 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션했다. TGR5 활성은 세포 기반 cAMP 검정을 사용하여 측정했다. 문헌[Kawamata et al JBC 278 (11)935-440 (2003)] 참조. 화합물 1 또는 OCA(10μM 내지 3nM)의 절반-로그 연속 희석액을 재조합 인간 TGR5를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포에 첨가했다. RT에서 30분 후, HTRF 판독을 사용하여 cAMP를 측정했다. FXR 조절 유전자 발현에 대한 EC50 값은 세포 기반 RNA 검정을 사용하여 결정했다. 화합물 1 또는 OCA(3μM 내지 3nM)의 절반-로그 연속 희석물을 인간 HuH7 간암 세포에 첨가했다. 37℃에서 11시간 후, RNA를 단리하고 FXR 관련 유전자, 즉 소형 이종이량체 파트너(SHP), 담즙염 분비 펌프(BSEP) 및 섬유아세포 성장 인자 19(FGF-19)에 대한 프라이머를 사용하여 RT-qPCR로 분석했다.
표 7에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 강력하고 선택적인 FXR 작동제이다.
Figure pct00026
요약하면, 화합물 1은 강력하고 선택적인 FXR 작동제이다. 화합물 1은 NASH의 마우스 모델에서 염증 및 섬유증 관련 유전자의 발현을 감소시키고 간 지방증, 염증, 팽창 및 섬유증을 강력하게 억제했다.
실시예 10
화학식 (II)의 예시적인 화합물은 이하 표 8에 제공된다. 화합물 2는 화합물 번호 2로 표에 나열된다.
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
화학식 (II)의 화합물은, 일부 실시형태에서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(3,5-다이클로로-4-((4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로프탈라진-1-일)옥시)페닐)-3,5-다이옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트라이아진-6-나이트릴;
2-(3,5-다이클로로-4-((4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에타노프탈라진-1-일)옥시)페닐)-3,5-다이옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트라이아진-6-나이트릴;
2-(3,5-다이클로로-4-((4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-메타노프탈라진-1-일)옥소)페닐)-3,5-다이옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트라이아진-6-나이트릴;
1-(3,5-다이클로로-4-((7,7-다이메틸-1-옥소-2,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜탄[d]피리다진-4-일)옥시)페닐)-2,4-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-나이트릴;
2-(3,5-다이클로로-4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)옥소)페닐)-3,5-다이옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트라이아진-6-나이트릴;
2-(3,5-다이클로로-4-((5-클로로-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)옥소)페닐)-3,5-다이옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트라이아진-6-나이트릴;
2-(3,5-다이클로로-4-((5-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)옥소)페닐)-3,5-다이옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트라이아진-6-나이트릴;
2-(3,5-다이클로로-4-((4-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에타노프탈라진-1-일)옥소)페닐)-1,2,4-트라이아진-3,5(2H,4H)-다이온;
2-(3,5-다이클로로-4-((7,7-다이메틸-1-옥소-2,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜틸[d]피리다진-4-일)옥소)페닐)-1,2,4-트라이아진-3,5(2H,4H)-다이온; 및
2-(3,5-다이클로로-4-((4-옥소-3,4-다이하이드로프탈라진-1-일)옥소)페닐)-1,2,4-트라이아진-3,5-(2H,4H)다이온.
화학식 (II)의 화합물은 참조 문헌("Discovery of 2-[3,5-Dichloro-4-(5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyidazin-3-yloxy)phenyl]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro[1,2,4]triazine-6-carbonitrile (MGL-3196), a Highly Selective Thyroid Hormone Receptor β Agonist in Clinical Trials for the Treatment of Dyslipidemia," Martha et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 3912-3923)의 기준 화합물과 비교 시, THRβ 수용체에 대해 우수한 작동작용성 활성, 및THRα에 대한 개선된 선택성이 있다. 기준 화합물의 구조는
Figure pct00030
이다.
테스트 데이터는 표 9 및 표 10에 제시된다.
Figure pct00031
Figure pct00032
기준 화합물과 비교하여, 화학식 (II)의 예시 화합물은 더 높은 THRβ 활성(<0.2μM) 및/또는 THRα에 대한 더 높은 선택성을 나타내었다. 데이터는 또한 화학식 (II)의 화합물이 갑상선 호르몬 수용체 베타의 하류 신호를 활성화할 수 있음을 시사하였다.
약동학적 평가: 동물 생산 허가 번호가 SCXK(Shanghai) 2008-0016인, 상하이-시프르-비케이 레보레이토리즈 애니멀 컴패니, 리미티드(Shanghai Sippr-Bk Laboratory Animal Co., Ltd.)에서 상업적으로 입수 가능한 6마리의 건강한 수컷 SD 래트를 2개의 그룹으로 각 그룹당 3마리씩으로 나누었다.
약물 제조: 특정량의 약물을 취하여 2% Klucel LF + 0.1% Tween 80 수용액에 첨가하여 투명한 용액 또는 균일한 현탁액을 제조했다.
투여량: SD 래트를 밤새 단식시키고 각각 2 mg/kg의 투여 용량 및 10 mL/kg의 투여 부피로 위내 주입에 의해 약물을 제공했다.
수술: 화합물을 위내 주입에 의해 래트에게 투여하였다. 투여 전후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 10시간 및 24시간에 꼬리 대정맥에서 최소 0.2mL의 혈액을 채취했다; 그런 다음 혈액을 헤파린 처리된 샘플 튜브에 넣고 4℃ 및 3500rpm에서 10분 동안 원심분리하여 혈장을 분리했다. 헤파린 처리된 샘플 튜브는 -20℃에 보관했고, 래트는 투여 2시간 후 음식을 먹도록 허용했다.
다양한 농도의 약물을 위내 주입한 후 래트의 혈장에서 테스트할 화합물의 함량 결정: 혈장 샘플을 실온에서 해동하고 각각 50μL를 취하여 130μL의 내부 표준 작업 용액(1000 ng/mL, 아세토나이트릴, 톨부타미드)에 첨가하고, 혼합물을 약 1분간 휘젓고, 그 다음 4℃, 13000 rpm에서 10분간 원심분리했다. 상청액 50μL를 취하여 50% 아세토나이트릴 수용액 100μL와 혼합한 후, LC/MS/MS 분석에 투입했다.
약동학 매개변수의 결과는 표 11에 제시된다.
Figure pct00033
데이터는 예시적인 화합물이 우수한 약동학적 흡수 및 유의미한 약동학적 이점을 입증하였음을 나타내었다. 기준 화합물과 비교하여 예시적인 화합물은 동일한 용량 및 제제에서 더 높은 Cmax 값 및 노출량을 나타내었다.
실시예 11: 혈청 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드에 대한 효과
SD 래트에게 2주 동안 고콜레스테롤 식이를 공급하여 해당 시간 동안 혈청 콜레스테롤 수준을 약 4배 증가시켰다. 0.3 내지 30 mpk의 화합물 2의 단일 용량 또는 단일 30 mpk 용량의 MGL-3196을 IP 주사하고, 주사 24시간 후 총 혈청 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드에 대해 혈청을 분석했다. 혈청 내 총 콜레스테롤은 화합물 2에 의해 30 내지 70% 유의하게 감소되었다(도 15a). 화합물 2는 혈청 트라이글리세라이드를 0시간으로부터 30 내지 80% 유의하게 감소시켰다(도 15b).
실시예 12: 마우스 NASH 모델에 대한 효과
C57BL/6J 마우스에게 10주 동안 고지방 식이를 공급하여 비만(38g 초과의 BW)을 유도했다. 섬유화를 유도하기 위해 비만 마우스에게 0.5 μl/g 25% CCl4(올리브 오일에 제형화됨)를 4주 동안 주 2회 복강내(i.p.) 주사하고, 정상 BW 마우스의 1 그룹에는 건강한 대조군으로서 작용하도록 올리브 오일을 4주 동안 주 2회 복강내 주사했다. 동일한 투약 기간 동안 비만 마우스에게 28일 동안 1일 1회 비히클 또는 다양한 용량의 화합물 2를 경구로 공급했다. CCl4 투약일에 화합물 또는 비히클 투약 4시간 후에 CCl4를 투여했다. 27일째에, 모든 동물은 최종 안락사 전에 약 16시간 동안 단식시켰다. 28일째에 모든 동물을 희생시키고 다양한 생물학적 매개변수를 분석했다. 총 체중, 간, 심장, 뇌의 중량을 측정하고 간과 심장 중량의 변화를 뇌 중량을 이용하여 정규화했다. 화합물 2는 총 체중 또는 심장/뇌 중량에 영향을 미치지 않으면서 간/뇌 중량을 유의하게 감소시켰다(도 16). 지방증, 염증 및 섬유증에 대한 화합물 2의 효과에 대해 간 조직의 조직구조를 분석했다. 화합물 2는 테스트된 모든 용량에서 지방증을 유의하게 감소시켰고, 염증 감소 경향을 보였고 3 및 10mpk에서 간 섬유증을 유의하게 감소시켰다(도 17). 화합물 2는 또한 테스트된 모든 용량에서 혈청 총 콜레스테롤, 트라이글리세라이드 및 ALT를 유의하게 감소시켰다(도 18). RNA 시퀀싱(RNAseq)에 의한 전체 전사체 분석을 위해 간 샘플을 수집했다. Illumina 표준 프로토콜을 사용하여 RNAseq 라이브러리(그룹당 n=5) 제조 및 시퀀싱을 수행했다. 시퀀싱 판독의 정렬은 STAR 정렬기 소프트웨어를 사용하여 수행했고 판독 계수치는 RSEM을 사용하여 추정했다. (비히클 처리된 NASH 대조군 마우스와 비교하여) 차등 발현된 유전자는 EdgeR 소프트웨어를 사용하여 결정했다. 유전자 온톨로지 분석은 배수 변화 및 각각 1.5 초과 및 0.05 미만의 조정된 p-값 컷오프로 Advaita 소프트웨어를 사용하여 수행했다. 유전자 온톨로지는 Gene Ontology Consortium 데이터베이스(2019-Apr26)(Ashburner et al., Gene ontology: Tool for the unification of biology. Nature Genetics 25(1): 25-9 (2000); Gene Ontology Consortium, Creating the Gene Ontology Resource: Design and Implementation. Genome Research 11: 1425-1433 (2001))에서 유래되었다. 화합물 2는 콜라겐 세포외 기질 및 간 성상 세포 활성화와 연관된 유전자의 발현에 대해, 주로 NASH 대조군 마우스에 비해 발현 수준을 감소시킴으로써, 유의미한 영향을 미쳤다(도 19).
실시예 13: 차등 발현된 유전자(DEG)
C57BL/6J 마우스에게 10주 동안 고지방 식이를 공급하여 비만(38g 초과의 BW)을 유도했다. 섬유증을 유도하기 위해 비만 마우스에게 0.5 μl/g 25% CCl4(올리브 오일에 제형화됨)를 4주 동안 주 2회 복강내(i.p.) 주사하고, 정상 BW 마우스의 1 그룹에는 건강한 대조군으로서 역할을 하도록 올리브 오일을 4주 동안 주 2회 복강내 주사했다. 동일한 투약 기간 동안 비만 마우스에게 28일 동안 1일 1회 비히클 또는 화합물 1 또는 화합물 2를 단독 작용제로서 또는 조합으로 경구로 공급했다. CCl4 투약일에 화합물 또는 비히클 투약 4시간 후에 CCl4를 투여했다. 27일째에, 모든 동물은 최종 안락사 전에 약 16시간 동안 단식시켰다. 28일째에 모든 동물을 희생시키고 RNA 시퀀싱(RNAseq)에 의한 전체 전사체 분석을 위해 간 샘플을 수집했다. Illumina 표준 프로토콜을 사용하여 RNAseq 라이브러리(그룹당 n=5) 제조 및 시퀀싱을 수행했다. 시퀀싱 판독의 정렬은 STAR 정렬기 소프트웨어를 사용하여 수행했고 판독 계수치는 RSEM을 사용하여 추정했다. 차등 발현된 유전자(비히클 처리된 NASH 대조군 마우스와 비교하여)는 EdgeR 소프트웨어를 사용하여 결정했다. 유전자 온톨로지 분석은 배수 변화 및 각각 1.5 초과 및 0.05 미만의 조정된 p-값 컷오프로 Advaita 소프트웨어를 사용하여 수행했다. 유전자 온톨로지는 Gene Ontology Consortium 데이터베이스(2019-Apr26)(Ashburner et al., Gene ontology: Tool for the unification of biology. Nature Genetics 25(1): 25-9 (2000); Gene Ontology Consortium, Creating the Gene Ontology Resource: Design and Implementation. Genome Research 11: 1425-1433 (2001))에서 유래되었다.
비히클 처리된 NASH 대조군과 화합물 1(3mg/mg), 화합물 2(1 mg/kg), 또는 화합물 1(3 mg/kg)과 화합물 2(1 mg/kg)의 조합에 의해 처리된 마우스 사이에서 식별된 변화 방향(즉, 상향 또는 하향) 및 차등 발현된 유전자(DEG)의 총 수는 표 12에 제시된다. 1.5배 초과의 절대 배수-변화 컷오프 및 0.05 미만의 조정된 p-값을 사용하여, 화합물 1 처리된 마우스에서 617개의 DEG, 화합물 2 처리된 마우스에서 1113개의 DEG, 화합물 1과 화합물 2의 조합에 의해 처리된 마우스에서 1871개의 DEG가 식별되었다. 이들 결과는 조합 치료가 각각 단독 처리 그룹으로부터 식별된 DEG의 산술 합계 대비 DEG의 총 수에 대해 최소 부가적인 효과를 초래했음을 시사한다. 하향 조절된 DEG(하향 DEG)의 수는 각 단독 작용제 치료군으로부터의 하향 DEG의 산술 합계와 비교하여 조합 치료군에서 더 높았다. 이러한 결과는 화합물 1과 화합물 2의 조합이 단독 작용제 치료에 비해 예상보다 많은 DEG 수를 초래했고, 이 효과는 예상보다 많은 하향 조절된 DEG의 결과임을 나타냈다.
Figure pct00034
식별된 DEG 수(비히클 NASH 대조군 대 치료군)가 각 치료군에 대해 식별되었다. 조정된 p 값<0.05 및 배수 변화>1.5배
실시예 14: 유전자 온톨로지(GO) 농축 분석
표 12의 결과의 잠재적인 생물학적 결과를 이해하기 위해 유전자 온톨로지(GO) 농축 분석을 사용했다. GO 용어 농축 분석을 수행하기 위해 특정 용어(즉, 생물학 과정)에 대해 주석이 달린 DEG의 수(즉, 농축)를 오로지 우연히 예상된 DEG의 수와 비교했다. 최소한 주어진 DEG 수를 관찰하는 것의 통계적 유의성(p-값)을 계산하기 위해 과잉-표현 접근법이 사용되었다; 표 6에 보고된 p-값은 다중 비교에 대해 보정되었다.
간 염증은 NASH 질환의 결정적인 특징이자 핵심 동인이며, 대부분 간에 백혈구의 과잉활성화 및 침윤에 의해 매개된다. 염증 과정을 항염증 기전을 통해 직접적으로 표적화하거나, 또는 예를 들어 대사 기능을 정상화하고 간 지방증을 감소시켜 산화 스트레스를 감소시킴으로써 간접적으로 염증 과정을 표적화하는 치료법은 NASH 질환에 영향을 미칠 가능성이 있다. 표 13은 백혈구 관련 생물학적 과정과 연관된 DEG에 대한 GO 용어 농축 분석을 나타낸다. 표 13에 제시된 바와 같이, 화합물 1과 화합물 2의 조합만이 백혈구 관련 생물학적 과정과 연관된 DEG의 통계적으로 유의미한 농축을 나타내었다. 이러한 결과는 화합물 1과 화합물 2의 조합이 단일 치료 단독보다 백혈구 관련 생물학적 과정에 훨씬 더 심오한 영향을 미친다는 것을 시사한다.
Figure pct00035
조정된 p-값이 각 처리군마다 제시된다. 제시된 화합물 1 및 화합물 2 조합 치료군에서 상위 10개의 백혈구 연관 생물학적 과정이 농축되었다.
표 14는 실시예 13에 기재된 바와 같은 조합 치료에 의해 고유하게 농축된 면역 및 백혈구 관련 생물학적 과정과 연관된 DEG에 대한 GO 용어 농축 분석을 나타낸다.
Figure pct00036
Figure pct00037
화합물 1(3 mg/kg) 및 화합물 2(1 mg/kg) 조합 치료에 의해 고유하게 농축된 상위 50개의 면역 관련 생물학적 과정. 농축된 DEG의 수, 생물학적 과정을 구성하는 총 유전자 수, 및 조정된 p-값이 제시된다.
실시예 15: 선택된 생물학적 과정의 차등 유전자 발현 분석
NASH 질환과 관련된 다른 생물학적 과정도 조사했다. 도 20은 하기를 포함하는 NASH 및 섬유증과 관련된 여러 생물학적 과정과 연관된 상향 및 하향 조절된 DEG의 수(비히클 NASH 대조군 대 처리군)를 나타낸다: 백혈구 활성화(GO:0045321); 염증 반응(GO:0006954) 및 콜라겐 대사 과정(GO:0032963). 각각 조사된 생물학적 과정마다, 화합물 1과 화합물 2의 조합은 단독 작용제 처리군에 비해 예상보다 더 많은 DEG 수를 일관되게 나타내었다. 또한, 화합물 1과 화합물 2의 조합은 단독 작용제 치료의 결과에 기초하여 예상했던 것보다 하향 조절된 DEG의 예상보다 많은 수를 나타내었다.
도 21은 절대 배수-변화 및 각각 1.5 이상 및 0.05 미만의 조정된 p-값 컷오프를 사용하여 각각의 치료군에서 식별된 DEG(비히클 NASH 대조군 대비)의 수 및 중복을 나타낸다. 차등 발현된 유전자의 총 수는 화합물 1과 화합물 2의 조합에 의해 예상된 것보다 더 많았고, 조합에 대해 800개 초과가 고유했으며, 이는 주로 하향 조절된 DEG의 더 많은 수에 의해 유도되었다. 도 22는 NASH 대조군에 비해 치료군에서 유의하게 농축된 생물학적 과정의 수 및 중복을 나타낸다. 0.05 미만의 FDR 조정된 p-값은 통계적 유의성에 대한 컷오프로 사용했다.
실시예 16: 마우스 NASH 모델에 대한 부가적인 효과
실시예 13에 기술된 바와 같은 치료 28일째에, 샘플 수집을 위해 동물을 안락사시켰다. 콜레스테롤, 트라이글리세라이드 및 ALT의 분석은 Hitachi 7180 임상 분석기를 사용하여 수행했다. 간 샘플은 지질 정량화(비색 검정, SpectraMax 340PC384), 조직학 및 RNA 분석을 위해 처리했다. Illumina 표준 프로토콜을 사용하여 RNAseq 라이브러리 제조(그룹당 n=5) 및 시퀀싱을 수행했다. 시퀀싱 판독의 정렬은 STAR 정렬기를 사용하여 수행했고 판독 계수치는 RSEM을 사용하여 추정했다. NASH 대조군에 비해 차별적으로 발현된 유전자(dEG)는 EdgeR을 사용하여 결정했다. 유전자 온톨로지 분석은 Advaita 소프트웨어를 사용하여 수행했다.
도 23은 지방증, 소엽 염증 및 섬유증의 정도에 대한 조직학적 분석에 의해 정량화된 간 지방증, 염증 및 섬유증을 나타낸다. 종료 시 혈청을 수집하여 트라이글리세라이드(TG), 총 콜레스테롤(TC) 및 간 손상의 바이오마커인 알라닌 아미노전이효소(ALT)에 대해 분석했다. 개별 동물에 대한 데이터(점) 및 평균(대시선)이 제시된다; ** p<0.01, *** p<0.001, **** p<0.0001 대 NASH 비히클 대조군(NASH). 통계는 일방향 ANOVA에 이어 Tukey에 의해 결정되었다. 화합물 1과 화합물 2의 조합 치료는 지방증, 섬유증, 혈청 트라이글리세라이드, 총 콜레스테롤 및 ALT에 의해 측정된 간 손상을 포함하는 NASH의 여러 구성요소를 유의하게 개선시켰다.
도 24는 FXR 및 THRβ 경로 활성화와 연관된 유전자의 평균 발현 수준을 나타낸다. FXR 및 THRβ 경로 유전자는 단일 및 조합 치료군 모두에서 변조되었다.
도 25는 RNAseq에 의해 결정된 콜라겐/섬유증 및 염증 경로와 연관된 유전자의 평균 발현 수준(백만개 판독당 계수치, CPM)을 나타낸다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001 대 비히클(NASH) 대조군. 오차 막대는 표준 편차(n=5)를 나타낸다. 화합물 1과 화합물 2의 조합 치료는 Col1a1, Col3a1, Mmp2, Lgals3, Cd68 및 Ccr2와 같은 콜라겐/섬유증 유전자 및 염증 유전자의 발현을 유의하게 감소시켰다.
결론
화합물 1과 화합물 2의 조합 처리는 각각 FXR 및 THRβ의 적중한 작동작용과 일치하는 유전자 발현 변화를 초래했다. 화합물 1과 화합물 2의 조합 치료는 섬유증 및 염증 유전자의 발현을 유의하게 감소시켰다.
유전자 온톨로지 농축 분석은 면역 과정(염증), 백혈구 기능 및 콜라겐(콜라겐 생산 포함)과 관련된 것의 하향 조절을 비롯한, 거의 500가지의 생물학적 과정이 화합물 1과 화합물 2의 조합 치료에 의해 고유하게 농축되었다는 예측치 못한 결과를 식별했다(도 20, 도 25 참조). 종합하면, 이들 데이터는 화합물 1과 화합물 2의 조합이 단독 작용제 요법 단독보다 NASH의 염증 성분 또는 섬유화 성분을 더 유의하게 감소시키는 것과 같이, 단독 작용제 요법에 비해 NASH에 부가적인 이점을 제공할 수 있다는 개념을 뒷받침한다. 이러한 영향은 질환의 진행뿐만 아니라 질환의 중증도를 감소시킬 것으로 예상된다.
실시예 17: NASH 환자에서 조합 요법의 안전성, 내약성, 효능
조합 치료, 예를 들어, 화합물 1 및 화합물 2의 안전성 및 효능을 평가하기 위해 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구를 수행했다. NASH가 있는 대상체를 12주 또는 48주 동안 FXR 작동제 및 THRβ 작동제 조합으로 매일 1회 치료했다. 간 지방은 MRI-PDFF로 모니터링하고, 혈청 기반의 비침습성 섬유증 또는 NASH 마커, 예컨대, C3, TIMP-1, PIIINP, CK-18 및 ALT를 측정했다. 소양증 및 LDL-C 콜레스테롤 수준과 같은 부작용도 모니터링한다.
본 명세서에 언급된 특허, 특허 출원 및 과학 기사를 포함하는 모든 간행물은 마치 특허, 특허 출원 또는 과학 기사를 포함하는 각각의 개별 간행물이 참조에 의해 원용된 것으로 특별하게 개별적으로 나타낸 것처럼 동일한 정도로 모든 목적에 대해 그 전체가 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
전술한 발명은 이해의 명료함을 위해 예시 및 실시예에 의해 다소 상세하게 설명되었지만, 전술한 교시에 비추여 미미한 특정 변경 및 수정이 실시될 수 있음은 본 기술분야의 기술자에게 명백한 것이다. 따라서, 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.

Claims (83)

  1. 필요로 하는 환자의 간 장애를 치료하는 방법으로서, 파네소이드 X 수용체(Farnesoid X Receptor: FXR) 작동제 및 THRβ 작동제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 간 장애가 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 FXR 작동제가 오베티콜산(obeticholic acid), 실로펙서(cilofexor), 트로피펙서(tropifexor), EYP001(Vonafexor, 국제일반명), MET409(메타크린) 또는 EDP-305(에난타 제품)인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 THRβ 작동제가 레스메티롬(resmetirom)(MGL-3196), VK2809(바이킹 테라퓨틱스 제품), 소베티롬(sobetirome), 에프로티롬(eprotirome), CNPT-101101, CNPT-101207 또는 ALG-055009(Aligo사 제품)인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 FXR 작동제가 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법:
    Figure pct00038

    식 중,
    q는 1 또는 2이고;
    R1은 클로로, 플루오로 또는 트라이플루오로메톡시이고;
    R2는 수소, 클로로, 플루오로 또는 트라이플루오로메톡시이고;
    R3a는 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필 또는 아이소프로필이고;
    X는 CH 또는 N이고,
    단, X가 CH일 때 q는 1이고; 그리고
    Ar1은 각각 메틸 또는 페닐에 의해 선택적으로 치환되는, 인돌릴, 벤조티에닐, 나프틸, 페닐, 벤조아이소티아졸릴, 인다졸릴 또는 피리디닐이다.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이 클로로 또는 트라이플루오로메톡시이고; 그리고
    R2가 수소 또는 클로로인, 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    R3a가 사이클로프로필 또는 아이소프로필인, 방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1이 각각 메틸에 의해 선택적으로 치환되는, 5-벤조티에닐, 6-벤조티에닐, 5-인돌릴, 6-인돌릴 또는 4-페닐인, 방법.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    q가 1이고; 그리고
    X가 N인, 방법.
  9. 제1항 및 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FXR 작동제가
    Figure pct00039

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  10. 제1항, 제2항, 및 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THRβ 작동제가 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법:
    Figure pct00040

    식 중,
    R1은 수소, 사이아노, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 치환체는 할로겐 원자, 하이드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐 원자 및 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 치환체는 할로겐 원자, 하이드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 A는 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 C5-10 지방족 고리, 또는 치환 또는 비치환된 C5-10 방향족 고리이고, 상기 치환체는 수소, 할로겐 원자, 하이드록시, -OCF3, -NH2, -NHC1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -CONH2, -CONHC1-4 알킬, -CON(C1-4 알킬)2, -NHCOC1-4 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질이고, 2개의 치환체가 함유되는 경우, 상기 2개의 치환체는 이에 연결된 탄소와 함께 고리 구조를 형성할 수 있으며; 그리고
    상기 할로겐 원자는 F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  11. 제10항에 있어서, 상기 THRβ 작동제가 하기 화학식 (IIa)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법:
    Figure pct00041

    식 중,
    R1 내지 R3은 제10항에 기재된 바와 같이 정의되고;
    R4는 수소, 할로겐 원자, 하이드록시, -OCF3, -NH2, -NHC1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -CONH2, -CONHC1-4 알킬, -CON(C1-4 알킬)2, -NHCOC1-4 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 1 내지 4 범위의 정수이고; 그리고
    상기 할로겐 원자는 F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, R4가 수소, 할로겐 원자, 하이드록시, -OCF3, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m이 1 내지 3 범위의 정수인, 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, 사이아노, 및 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 치환체가 할로겐 원자, 하이드록시 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    상기 할로겐 원자가 F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  14. 제1항, 제2항, 및 제4항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THRβ 작동제가
    Figure pct00042

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FXR 작동제 및 상기 THRβ 작동제가 동시에 투여되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FXR 작동제 및 상기 THRβ 작동제가 순차적으로 투여되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 상기 환자에서 등급 2 이상의 중증도로 소양증을 초래하지 않는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 상기 환자에서 등급 1 이상의 중증도로 소양증을 초래하지 않는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 상기 환자에 소양증을 초래하지 않는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 또한 진성 당뇨병 및/또는 심혈관 장애를 앓고 있는, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 기간은 상기 환자의 남은 수명인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 항히스타민제, 면역억제제, 스테로이드, 리팜피신, 오피오이드 길항제 또는 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI)를 투여하는 것을 포함하지 않는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FXR 작동제가 매일 1회 또는 매일 2회 투여되는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THRβ 작동제가 매일 1회 또는 매일 2회 투여되는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 상기 FXR 작동제를 1주 이상의 치료 기간 동안 매일 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 상기 THRβ 작동제를 1주 이상의 치료 기간 동안 매일 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간 장애가 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간 장애가 비알코올성 지방간염인, 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 상기 FXR 작동제 또는 상기 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여, 면역 관련 유전자 또는 백혈구 연관 유전자의 차등 발현을 초래하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 투여가 상기 FXR 작동제 또는 상기 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여, 면역 관련 유전자의 차등 발현을 초래하는, 방법.
  31. 제29항에 있어서, 상기 투여가 상기 FXR 작동제 또는 상기 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여, 백혈구 연관 유전자의 차등 발현을 초래하는, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 상기 FXR 작동제 또는 상기 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여, 지방증, 간 염증 또는 간 섬유증 중 적어도 하나를 감소시키는, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 투여가 상기 FXR 작동제 또는 상기 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여 지방증을 감소시키는, 방법.
  34. 제32항에 있어서, 상기 투여가 FXR 작동제 또는 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여, 간 염증을 감소시키는, 방법.
  35. 제32항에 있어서, 상기 투여가 상기 FXR 작동제 또는 상기 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여, 간 섬유증을 감소시키는, 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 상기 FXR 작동제 또는 상기 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여, Col1a1, Col3a1, Mmp2, Lgals3, Cd68 또는 Ccr2 중 적어도 하나의 발현을 감소시키는, 방법.
  37. 치료 유효량의 FXR 작동제, 치료 유효량의 THRβ 작동제, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
  38. 치료 유효량의 FXR 작동제 및 치료 유효량의 THRβ 작동제를 포함하는 투여 형태.
  39. FXR 작동제 및 THRβ 작동제를 포함하는 용기를 포함하는 키트.
  40. FXR 작동제를 포함하는 제1 용기 및 THRβ 작동제를 포함하는 제2 용기를 포함하는 키트.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FXR 작동제가
    Figure pct00043

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 THRβ 작동제가
    Figure pct00044

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조성물, 투여 형태, 또는 키트.
  42. 필요로 하는 환자의 간 염증을 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 FXR 작동제 및 치료 유효량의 THRβ 작동제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  43. 환자의 LDL-C 수준을 증가시킴이 없이, 필요로 하는 환자의 간 염증을 감소시키는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 FXR 작동제 및 치료 유효량의 THRβ 작동제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  44. 간의 높은 백혈구 수준을 특징으로 하는 장애가 있는 환자에서 백혈구 활성화를 감소시키는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 FXR 작동제 및 치료 유효량의 THRβ 작동제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FXR 작동제가 경구 투여되는, 방법.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THRβ 작동제가 경구 투여되는, 방법.
  47. 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 NASH를 앓고 있는, 방법.
  48. 제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 간 섬유증을 앓고 있는, 방법.
  49. 제42항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FXR 작동제가 오베티콜산, 실로펙서, 트로피펙서, EYP001(Vonafexor, 국제일반명), MET409(메타크린) 또는 EDP-305(에난타 제품)인, 방법.
  50. 제42항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FXR 작동제가
    Figure pct00045

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  51. 제42항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THRβ 작동제가 레스메티롬(MGL-3196), VK2809(바이킹 테라퓨틱스 제품), 소베티롬, 에프로티롬, CNPT-101101, CNPT-101207, ASC41(Ascletis) 또는 ALG-055009(Aligo사 제품)인, 방법.
  52. 제42항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THRβ 작동제가
    Figure pct00046

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  53. 필요로 하는 환자의 NASH를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 FXR 작동제 및 치료 유효량의 THRβ 작동제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 THRβ 작동제는 상기 환자의 LDL-C 수준을 감소시키는 용량으로 투여되는, 방법.
  54. 필요로 하는 환자의 NASH를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 FXR 작동제 및 치료 유효량의 THRβ 작동제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 THRβ 작동제는 상기 환자의 LDL-C 수준의 증가를 방지하는 용량으로 투여되는, 방법.
  55. 제53항 또는 제54항에 있어서, 상기 FXR 작동제가 경구 투여되는, 방법.
  56. 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THRβ 작동제가 경구 투여되는, 방법.
  57. 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 NASH를 앓고 있는, 방법.
  58. 제53항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 간 섬유증을 앓고 있는, 방법.
  59. 제53항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FXR 작동제가 오베티콜산, 실로펙서, 트로피펙서, EYP001(Vonafexor, 국제일반명), MET409(메타크린) 또는 EDP-305(에난타 제품)인, 방법.
  60. 제53항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FXR 작동제가
    Figure pct00047

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  61. 제53항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THRβ 작동제가 레스메티롬(MGL-3196), VK2809(바이킹 테라퓨틱스 제품), 소베티롬, 에프로티롬, CNPT-101101, CNPT-101207, ASC41(Ascletis) 또는 ALG-055009(Aligo사 제품)인, 방법.
  62. 제53항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THRβ 작동제가
    Figure pct00048

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  63. 간 섬유증을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 FXR 작동제 및 치료 유효량의 THRβ 작동제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 간 염증과 연관된, 방법.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 상기 투여가 상기 FXR 작동제 또는 상기 THRβ 작동제의 단독요법에 의한 투여와 비교하여, Col1a1, Col3a1, Mmp2, Lgals3, Cd68 또는 Ccr2 중 적어도 하나의 발현을 감소시키는, 방법.
  66. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FXR 작동제가 경구 투여되는, 방법.
  67. 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THRβ 작동제가 경구 투여되는, 방법.
  68. 제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 NASH를 앓고 있는, 방법.
  69. 제63항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 간 섬유증을 앓고 있는, 방법.
  70. 제63항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FXR 작동제가 오베티콜산, 실로펙서, 트로피펙서, EYP001(Vonafexor, 국제일반명), MET409(메타크린) 또는 EDP-305(에난타 제품)인, 방법.
  71. 제63항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FXR 작동제가
    Figure pct00049

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  72. 제63항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THRβ 작동제가 레스메티롬(MGL-3196), VK2809(바이킹 테라퓨틱스 제품), 소베티롬, 에프로티롬, CNPT-101101, CNPT-101207 또는 ALG-055009(Aligo사 제품)인, 방법.
  73. 제63항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THRβ 작동제가
    Figure pct00050

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  74. 간의 세포외 기질에서 콜라겐의 생산을 담당하는 섬유아세포 유전자의 발현을 저해하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 FXR 작동제 및 치료 유효량의 THRβ 작동제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  75. 제74항에 있어서, 상기 콜라겐의 생산을 담당하는 유전자가 Col1a1, Col3a1, 및 Lgals3으로부터 선택되는, 방법.
  76. 제74항 또는 제75항에 있어서, 상기 FXR 작동제가 경구 투여되는, 방법.
  77. 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THRβ 작동제가 경구 투여되는, 방법.
  78. 제74항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 NASH를 앓고 있는, 방법.
  79. 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 간 섬유증을 앓고 있는, 방법.
  80. 제74항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FXR 작동제가 오베티콜산, 실로펙서, 트로피펙서, EYP001(Vonafexor, 국제일반명), MET409(메타크린) 또는 EDP-305(에난타 제품)인, 방법.
  81. 제74항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FXR 작동제가
    Figure pct00051

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  82. 제74항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THRβ 작동제가 레스메티롬(MGL-3196), VK2809(바이킹 테라퓨틱스 제품), 소베티롬, 에프로티롬, CNPT-101101, CNPT-101207, ASC41(아스클레티스) 또는 ALG-055009(Aligo사 제품)인, 방법.
  83. 제74항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THRβ 작동제가
    Figure pct00052

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
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