KR20230022830A - 하전된 이온 채널 차단제 및 사용 방법 - Google Patents

하전된 이온 채널 차단제 및 사용 방법 Download PDF

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브리짓 매카시 콜
제임스 라몬드 엘리스
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녹시온 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 키트는 특히 가려움증 및 기타 피부 질환의 치료에 유용하다.

Description

하전된 이온 채널 차단제 및 사용 방법
관련 출원
본 출원은 2020년 3월 11일에 출원된 미국 출원 일련 번호 16/815,426의 일부 계속 출원이다. 상기 출원의 전체 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 통증, 기침 및 가려움증 감지 뉴런(통각수용기, 기침 수용기 및 소양수용기)의 선택적 억제제로서 그리고 신경성 염증의 치료에서 유용한 4차 암모늄 화합물, 약학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명은 비-통각수용기 뉴런 또는 다른 유형의 세포에 대한 영향을 최소화하면서 소분자 약물로 통각수용기를 표적화함에 의한 감각 뉴런의 선택적 억제 및 가려움증 및/또는 신경성 염증의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법을 특징으로 한다. 본 발명의 방법에 따르면, 작은 양이온성 약물 분자는 가려움증-감지 뉴런에 존재하지만 다른 유형의 뉴런 또는 다른 유형의 조직에는 덜한 정도로 존재하거나 전혀 존재하지 않는 큰 다공(pore) 수용체/이온 채널을 통한 진입을 통해 감각 뉴런의 세포 내 구획에 접근한다.
리도카인, 아르티카인 및 프라모카인과 같은 국소 마취제는 뉴런에서 전압-의존성 소듐 채널을 억제함으로써 작용한다. 이들 마취제는 소듐 채널을 차단하여 통증 감지 뉴런(통각수용기)뿐만 아니라 모든 뉴런의 흥분성을 차단한다. 따라서, 국소 또는 부위 마취의 목표는 통각수용기의 신호 전달을 차단하여 통증을 방지하기 위한 것이지만, 국소 마취제의 투여는 또한 낮은 역치 압력 및 접촉 수용체의 차단으로 인한 전신 무감각, 운동 결핍 및/또는 운동 축삭 차단으로 인한 마비 및 자율 섬유 차단으로 인한 기타 합병증과 같은 원치 않거나 유해한 효과를 발생시킨다. 국소 마취제는 세포막을 통해 확산하여 소듐 채널 상의 차단 부위에 접근하는 상대적으로 소수성인 분자이다. 막 침투성이 아닌 이들 화합물의 하전된 유도체는 신경막의 외부 표면에 적용되는 경우 신경 소듐 채널에 영향을 미치지 않지만, 예를 들어, 분리된 뉴런으로부터의 전체 세포 전기생리학적 기록에 사용되는 마이크로피펫으로부터의 확산에 의해 세포 내부에 어떻게든 도입되는 경우 소듐 채널을 차단할 수 있다. 통증-감지, 기침-감지 및 가려움증-감지 뉴런은 고통스러운 열 또는 고추의 매운 성분인 캡사이신에 의해 활성화되는 TRPV1 수용체/채널을 발현한다는 점에서(대부분의 경우) 다른 유형의 뉴런과 상이하다. 다양한 유형의 통증-감지, 기침-감지 및 가려움증-감지(소양수용기) 뉴런에서 선택적으로 발현되는 다른 유형의 채널은 TRPV2-4, TRPA1, TRPM8, ASIC 및 P2X(2/3) 채널을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. QX-314와 같은 일부 양이온성 소분자는 TRPV1과 같은 활성화된 큰 다공 채널을 통한 통과를 통해 세포에 진입할 수 있는 것이 잘 확립되어 있다.
신경병증성, 염증성 및 통각수용기 통증은 이들의 병인학, 병태생리학, 진단 및 치료에 있어서 상이하다. 통각수용기 통증은 강렬하거나 유해한 자극에 의해 고 역치 말초 감각 뉴런의 특정 서브셋인 통각수용기의 활성화에 대해 반응하여 발생한다. 이는 일반적으로 급성이고, 자기 제한적이며, 잠재적 또는 진행 중인 조직 손상에 대한 경고로서 작용하여 보호적 생물학적 기능을 한다. 이는 전형적으로 잘 국소화되어 있다. 통각수용기 통증의 예는 외상성 또는 외과적 통증, 진통, 염좌, 골절, 화상, 융기, 타박상, 주사, 치과 시술, 피부 생검 및 폐색을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
염증성 통증은 수술 후(즉, 조직 외상(예를 들어, 수술 절개, 절제, 화상) 또는 직접 신경 손상(예를 들어, 신경 절단, 스트레칭 또는 압박)에 의해 유발된 염증으로부터 발생하는 급성 수술 전후 통증과 관련된 통증)를 포함하는 조직 손상 또는 염증의 존재하에서 발생하는 통증, 외상 후 통증, 관절염 통증(류마티스성; 또는 골관절염(즉, 관절 연골의 점진적인 악화로 인한 관절 통증 및 경직; 노화, 손상 및 비만을 포함하는 위험 인자; 일반적으로 영향을 받는 관절은 손, 손목, 목, 무릎, 고관절 및 척추임)), 통증 및 축성 요통(즉, 등의 아래쪽 부분에 영향을 미치는 만연하고 고통스러운 질환; 일반적인 원인은 근육 긴장, 척추 골절, 불룩하거나 파열된 디스크 및 관절염을 포함함)에서와 같이 관절, 근육 및 힘줄의 손상과 관련된 통증이며, 심각한 통각수용기 통증은 관련 조직 손상이 있는 경우 염증성 통증으로 전환될 수 있다.
신경병증성 통증은 말초신경계 또는 중추신경계의 손상 또는 기능장애의 결과이며 보호적 생물학적 기능을 제공하지 않는 일반적인 유형의 만성의 비-악성 통증이다. 미국 인구의 160만 명 이상이 영향을 받는 것으로 추정된다. 신경병증성 통증은 많은 상이한 병인을 가지며, 예를 들어, 외상, 수술, 추간판 탈출증, 척수 손상, 당뇨병, 대상포진(띠헤르페스) 감염, HIV/AIDS, 말기 암, 절단(유방절제술을 포함함), 손목굴증후군, 만성 알콜 사용, 방사선 노출로 인해, 그리고 특정 항-HIV 및 화학요법 약물과 같은 신경독성 치료제의 의도하지 않은 부작용으로서 발생할 수 있다. 말초 신경병증은 손상, 외상, 장기간의 압력으로부터의 말초 신경 손상, 또는 무감각을 유발하는 염증 및 신체의 해당 부위의 통증에 의해 유발된다.
신경병증성 통증은 자연적으로 "작열감", "전기같은", "따끔거림" 또는 "쏘는 느낌"으로 자주 설명된다. 이는 종종 만성 동적 이질통(가벼운 접촉과 같이 일반적으로 고통스러운 반응을 유발하지 않는 움직이는 자극으로 인한 통증으로 정의됨) 및 통각과민증(일반적으로 고통스러운 자극에 대한 증가된 민감도로 정의됨)을 특징으로 하며, 임의의 손상된 조직의 명백한 치유 후에도 몇 달 또는 몇 년 동안 지속될 수 있다.
통증은 암을 갖는 환자에서 발생할 수 있으며, 이는 염증, 압박, 침범, 뼈 또는 다른 조직으로의 전이 확산의 여러 원인으로 인해 발생할 수 있다.
기능장애 통증으로 언급되는 유해한 자극, 조직 손상 또는 신경계에 대한 병변의 부재하에서 통증이 발생하는 일부 질환이 있으며, 이들은 섬유근육통, 긴장형두통 및 과민성 장 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
편두통은 뇌의 수막에 신경이 분포하는 감각 섬유의 활성화와 관련된 두통이다.
가려움증(소양증)은 국소화되고 전신화될 수 있는 피부과적 질환이며, 피부 병변(발진, 아토피 습진, 두드러기)과 관련될 수 있다. 가려움증은 스트레스, 불안, 태양으로부터의 UV 방사선, 대사 및 내분비 장애(예를 들어, 간 또는 신장 질환, 갑상선기능항진증), 암(예를 들어, 림프종), 약물 또는 음식에 대한 반응, 기생충 및 진균 감염, 알레르기 반응, 혈액 질환(예를 들어, 진성적혈구증가증) 및 피부과적 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는 많은 질환을 동반한다. 가려움증은 TRPV1 채널 및 기타 큰 다공 채널(예를 들어, TRPV2-4, TRPA1, TRPM8, ASIC 및 P2X(2/3))의 발현을 포함하나 이에 제한되지는 않는 통각수용기 뉴런의 많은 특징을 공유하는 작은 직경의 일차 감각 뉴런의 서브셋인 소양수용기에 의해 매개된다. 에이코사노이드, 히스타민, 브래디키닌, ATP 및 다양한 뉴로트로핀과 같은 특정한 가려움증 매개체는 엔도바닐로이드 기능을 갖는다. 국소 캡사이신은 히스타민 유발성 가려움증을 억제한다. 따라서, 통각수용기와 마찬가지로 소양수용기는 이온 채널 차단제를 전달하는 상기 방법에 적합한 표적이다.
기침은 이물질로부터 기도를 보호하고 관강 파편의 청소를 돕기 위해 설계된 방어 반사이다. 그러나, 이러한 반사는 다수의 질환에서 비정상적이 되어 하이퍼-튜시브(hyper-tussive) 또는 알로-튜시브(allo-tussive) 상태가 존재하는 비생산적인 마른 기침으로 이어질 수 있다. 하이퍼-튜시브 및 알로-튜시브 상태는 종종 3개월 이상 지속되는 본질적으로 만성이며, 천식, COPD, 천식-COPD 중복 증후군(ACOS), 간질성 폐섬유증(IPF) 및 폐암을 포함하는 많은 기도 질환 상태에서 나타날 수 있다. 또한, 부적절한 기침 반사는 바이러스 감염 후 급성적 및 만성적으로 나타날 수 있다. 또한, 만성 기침은 본질적으로 병인이 공지되지 않은 특발성일 수 있다.
신경성 염증은 감각 뉴런의 원심성(운동) 기능에 의해 매개되는 염증 모드이며, 여기서 통증 감각 뉴런(통각수용기)에 의해 말초에서 방출되는 염증촉진성 매개체 분자는 면역 세포에서 다양한 염증 경로를 활성화시키고, 또한 혈관계에 작용하여 혈류 및 모세관 침투성을 변화시킨다.
신경성 염증은 다양한 조직에서 조직 손상, 자가면역 질환, 감염, 알레르기, 자극제에 대한 노출에 의해 유발된 말초 염증에 기인하며, 수많은 장애(예를 들어, 알레르기성 염증, 염증성 장 질환, 간질성 방광염, 아토피 피부염, 천식, 결막염, 관절염, 대장염, 접촉 피부염, 당뇨병, 습진, 방광염, 위염, 편두통, 건선, 비염, 장미증, 일광화상, 췌장염, 만성 기침, 만성 비부비동염, 외상성 뇌 손상, 복수균 패혈증, 건병증, 만성 두드러기, 류마티스 질환, 급성 폐 손상, 자극제에 대한 노출, 자극제 흡입, 오염 물질 또는 화학전 제제)의 발병기전에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 신경성 염증을 감소시키는 한 가지 방법은 통각수용기에서의 흥분성을 차단하여 통각수용기 말초 말단의 활성화 및 염증촉진성 매개체의 방출을 방지하는 것이다.
통증, 가려움증 및 신경성 염증에 대한 다양한 요법의 개발에도 불구하고, 추가 제제가 필요하다.
본 발명은 가려움증, 통증, 기침 및 신경성 염증을 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있는 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
Y-는 약학적으로 허용되는 음이온이고;
RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, ORI, CN, CF3, NRJRK, NRLC(O)RM, S(O)RN, S(O)2RN, SO2RORP, SO2NRQRR, SO3RS, CO2RT; C(O)RU 및 C(O)NRVRW로부터 선택되고;
RI, RJ, RK, RL, RM, RN, RO, RP, RQ, RR, RS, RT, RU, RV 및 RW 각각은 독립적으로 H, D, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나; RJ 및 RK 또는 RV 및 RW 또는 RQ 및 RR은 또한 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 치환되거나 비치환된 5, 6, 7 또는 8원 고리를 형성할 수 있고;
RA, RB 및/또는 RC는 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 취해져 나프틸, 디하이드로인데닐, 테트라하이드로나프틸, 퀴놀리닐, 인돌릴 등과 같은 융합된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고;
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5이거나;
R1, R2, R3, R4, R5 및/또는 R6은 이들이 부착된 탄소(들)와 함께 치환되거나 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C3-C6 사이클로알킬) 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭(예를 들어, 3 내지 15원 헤테로사이클릭 고리)을 형성하고;
RF 및 RG는 N+와 함께 N+ 외에 0개 또는 1개 이상의 헤테로원자를 갖는, 헤테로아릴 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 예를 들어, RE, RF 및 RG 중 2개는 N+와 함께 취해져 N+ 외에 0개 또는 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
RH는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 예를 들어, -CH2-사이클로알킬, -C2H4-사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 -CH2-C5-C10 아릴, 치환되거나 비치환된 -C2H4-C5-C10 아릴, 치환되거나 비치환된 -CH2-C5-C10 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 -C2H4-C5-C10 헤테로아릴, -CH2 OC(O)RT, -CH2 CO2RT, -CH2C(O)NRVRW, -C2H4OCORT, -C2H4ORI로부터 선택되거나;
RF, RG 및 RH는 N+와 함께 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 고리(예를 들어, 피리디닐 또는 페닐-피리디닐) 또는 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
본 발명은 화합물이 특히 가려움증의 치료에 활성이라는 놀라운 발견을 포함한다. 화합물은 놀라울 정도로 높은 효능 및 우수한 국소 위치결정을 가지며, 이는 놀랍게도 화합물을 피부 적용에 적합하게 만든다.
도 1A, 1B 및 1C는 대표적인 화합물이 국소 투여 후 8시간까지 클로로퀸 유발성 가려움증을 상당히 감소시킨다는 것을 보여준다.
본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물, 수화물 또는 조합물을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물, 예를 들어, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 및 생물학적 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 경구, 정맥 내, 근육 내, 직장, 피부, 피하, 국소, 경피, 설하, 비강, 흡입, 질, 경막 내, 경막 외 또는 안구 투여용으로 제형화될 수 있다. 그러나, 바람직한 조성물은 국소 또는 피부 투여를 위해 제형화될 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)을 갖는 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서 가려움증, 소양증, 건선 또는 아토피 피부염을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본원에서 사용되는 단수 용어는 달리 명시되지 않는 한 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
"생물학적 활성"은 핵산, 펩티드, 폴리펩티드 및 단백질과 같은 생물학적 분자를 포함하는 분자가 단백질, 효소, 수용체, 리간드, 항원 자체 또는 다른 분자에 대해 생물학적, 물리적 또는 화학적 효과 활성을 발휘하는 것을 의미한다. 예를 들어, "생물학적 활성" 분자는, 예를 들어, 효소적 활성, 단백질 결합 활성 또는 약리학적 활성을 가질 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 키트에서 사용될 수 있는 생물학적 활성제는 TRPA1 수용체 효능제, TRPV1-4 수용체 효능제, ASIC 효능제, TRPM8 효능제, P2X 수용체 효능제, NSAID, 글루코코르티코이드, 마약제, 항염증제 및 염증 조절제, 항체 또는 항체 단편, 항생제, 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 단백질, 항암제, 성장 인자, 및 백신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "가려움증"은 본원에서 가장 넓은 의미로 사용되며, 국소적이고 전신적이며, 급성, 간헐적 및 지속적인 가려움증 및 자통을 지칭한다. 가려움증은 특발성, 알레르기성, 대사성, 감염성, 약물 유발성일 수 있고, 간, 신장 질환 또는 암으로 인한 것일 수 있다. "소양증"은 중증 가려움증이다.
"염증"은 면역계(면역-매개 염증) 및 신경계(신경성 염증)에 의해 유발되는 염증과 같은 임의의 유형의 염증, 및 발적, 열, 종창, 통증 및/또는 기능 상실을 포함하는 염증의 임의의 증상을 의미한다. 피부 염증이 바람직하다.
"신경성 염증"은 뉴런(예를 들어, 통각수용기) 또는 중추신경계 또는 말초신경계의 임의의 다른 구성요소에 의해 매개되거나 이에 기인되는 임의의 유형의 염증을 의미한다. 피부 신경성 염증이 바람직하다.
용어 "통증"은 본원에서 가장 넓은 의미로 사용되며, 통각수용기 통증, 예를 들어, 체성 통증 및 내장 통증; 염증성 통증, 기능장애 통증, 특발성 통증, 신경병증성 통증, 예를 들어, 중추 발생 통증 및 말초 발생 통증, 편두통 및 암 통증과 같은 급성 및 만성 통증을 포함하는 모든 유형의 통증을 지칭한다. 피부 통증이 바람직하다.
용어 "통각수용기 통증"은 비제한적인 예로 절단, 타박상, 골절, 압궤 손상, 화상 등에 의한 것을 포함하는 신체 조직을 위협하거나 실제로 손상시키는 유해 자극에 의해 유발되는 모든 통증을 포함하는 데 사용된다. 조직 손상에 대한 통증 수용기(통각수용기)는 주로 피부, 골격근계 또는 내부 장기, 바람직하게는 피부 또는 진피에 위치한다.
용어 "체성 통증"은 뼈, 관절, 근육, 피부 또는 결합 조직, 바람직하게는 피부 및 피부에 인접한 조직에서 발생하는 통증을 지칭하는 데 사용된다. 이러한 유형의 통증은 전형적으로 잘 국소화되어 있다.
용어 "내장 통증"은 호흡기, 위장관 및 췌장, 요로 및 생식 기관과 같은 내장 기관에서 발생하는 통증을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 내장 통증은 기관 캡슐의 종양 침범으로 인한 통증을 포함한다. 전형적으로 속이 빈 내장의 폐쇄로 인해 발생하는 또 다른 유형의 내장 통증은 간헐적인 경련통 및 국소화되지 않은 통증을 특징으로 한다. 내장 통증은 방광염 또는 역류성 식도염에서와 같이 염증과 관련이 있을 수 있다.
용어 "염증성 통증"은 외상, 수술, 감염 및 자가면역 질환에 의해 유발될 수 있는 활성 염증과 관련된 통증을 포함한다.
용어 "신경병증성 통증"은 말초신경계 또는 중추신경계에 대한 병변으로 인해 발생하는 이들 신경계에 의한 감각 입력의 비정상적인 처리로 인해 발생하는 통증을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
용어 "시술 통증"은 시술이 일반적으로 계획되거나 급성 외상과 관련되는 의학적, 치과적 또는 외과적 시술에서 발생하는 통증을 지칭한다.
"환자"는 모든 동물을 의미한다. 일 구현예에서, 환자는 인간이다. 본 발명의 방법, 조성물 및 키트를 사용하여 치료될 수 있는 다른 동물은 비-인간 영장류(예를 들어, 원숭이, 고릴라, 침팬지), 가축(예를 들어, 말, 돼지, 염소, 토끼, 양, 소, 라마), 및 반려 동물(예를 들어, 기니아 피그, 래트, 마우스, 도마뱀, 뱀, 개, 고양이, 어류, 햄스터 및 조류)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 유용한 화합물은 임의의 이들의 약학적으로 허용되는 형태의 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 이들의 이성질체, 예를 들어, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체, 염, 에스테르, 아미드, 티오에스테르, 용매화물 및 다형체뿐만 아니라 본원에 기재된 화합물의 라세미 혼합물 및 순수한 이성질체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 음이온"은 약학적으로 허용되는 산의 짝염기를 지칭한다. 상기 산은 문헌[Stahl, P.H. and Wermuth, C.G. (eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley VCH (2008)]에 기재되어 있다. 약학적으로 허용되는 산은 아세트산, 디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, L-아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 4-아세트아미도벤조산, 벤조산, p-브로모페닐설폰산, (+)-캄포르산, (+)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 황산, 붕산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, D-글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 이소부티르산, DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, (-)-L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 및 운데실렌산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 약학적으로 허용되는 음이온은 상기 제시된 임의의 산의 짝염기를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 확실한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 나타낸다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제 자리에서, 또는 유리 염기 작용기를 적합한 유기산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 이세티오네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"D"는 중수소이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬" 및 접두사 "알크-"는 직쇄 및 분지쇄 기 둘 모두 및 사이클릭 기, 즉, 사이클로알킬을 포함한다. 사이클릭 기는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있고, 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 가질 수 있다. 예시적인 사이클릭 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 기를 포함한다. "C1-* 알킬"은 1 내지 *개의 탄소 원자를 갖는 분지형, 비분지형 또는 사이클릭 탄화수소 기를 의미하며, 여기서 *는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 이상과 같은 정수이다. 알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 알콕시, 아릴옥시, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할라이드(F, Cl, Br 또는 I), 하이드록실, 플루오로알킬, 퍼플루오르알킬, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 이치환된 아미노, 4차 아미노, 아미도, 에스테르, 알킬카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 아릴, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함한다. 특정 양태에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 헥실 및 사이클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치환된 알킬의 또 다른 특정 예는 다음과 같은 동종이량체 또는 이종이량체를 형성할 모이어티이다:
Figure pct00002
치환된 알킬의 또 다른 예는 헤테로알킬이다. "헤테로알킬"은 N, O, S 및 P로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 외에 1 내지 7개 이상의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 의미한다. 헤테로알킬은 3차 아민, 2차 아민, 에테르, 티오에테르, 아미드, 티오아미드, 카르바메이트, 티오카르바메이트, 하이드라존, 이민, 포스포디에스테르, 포스포르아미데이트, 설폰아미드 및 디설파이드를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로알킬은 선택적으로 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 고리는 바람직하게는 3 내지 6개의 구성원을 갖는다. 헤테로알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할라이드(F, Cl, Br 또는 I), 하이드록실, 플루오로알킬, 퍼플루오르알킬, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 이치환된 아미노, 4차 아미노, 아미도, 에스테르, 알킬카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 아릴, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함한다. C1-7 헤테로알킬의 예는 메톡시메틸 및 에톡시에틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
알케닐은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 분지형 또는 비분지형 탄화수소 기이다. 예를 들어, "C2-6 알케닐" 또는 "C2-C6 알케닐"은 1개 이상의 이중 결합을 함유하고 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소 기를 의미한다. 알케닐은 선택적으로 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 고리는 바람직하게는 3 내지 6개의 구성원을 갖는다. 알케닐 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 알킬에 대해 상기 기재된 것을 포함하며, 구체적으로는 알콕시, 아릴옥시, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할라이드, 하이드록실, 플루오로알킬, 퍼플루오르알킬, 아미노, 알킬아미노, 이치환된 아미노, 4차 아미노, 알킬카르복시 및 카르복실 기를 포함한다. C2-6 알케닐은 비닐, 알릴, 2-사이클로프로필-1-에테닐, 1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐 및 2-메틸-2-프로페닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
알키닐은 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 분지형 또는 비분지형 탄화수소 기이다. 예를 들어, "C2-6 알키닐" 또는 "C2-C6 알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합을 함유하고 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소 기를 의미한다. 알키닐은 선택적으로 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 고리는 바람직하게는 5 또는 6개의 구성원을 갖는다. 알키닐 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 알킬에 대해 상기 기재된 것을 포함하며, 구체적으로 알콕시, 아릴옥시, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할라이드, 하이드록시, 플루오로알킬, 퍼플루오르알킬, 아미노, 알킬아미노, 이치환된 아미노, 4차 아미노, 알킬카르복시 및 카르복실 기를 포함한다. C2-6 알키닐은 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로사이클릴," "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 불포화되고(헤테로아릴 또는 방향족을 포함함), 2개 이상의 탄소 원자 및 P, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4개 이상의 헤테로원자로 구성되고, 상기 정의된 헤테로사이클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬에 융합된 임의의 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 기를 포함하는 안정한 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(바이사이클릭 또는 트리사이클릭을 포함함) 헤테로사이클릭 고리를 의미한다. 특정 양태에서, 헤테로사이클릴은 3 내지 15원 고리 시스템, 3 내지 12원 고리 시스템 또는 3 내지 9원 고리 시스템이다. 헤테로사이클릴(헤테로아릴 기를 포함함)은 치환되거나 비치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할라이드(F, Cl, Br 또는 I), 하이드록실, 플루오로알킬, 퍼플루오르알킬, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 이치환된 아미노, 4차 아미노, 아미도, 에스테르, 알킬카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 아릴, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다. 헤테로사이클릭 고리는 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 공유적으로 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있으며, 예를 들어, 이미다졸리닐 고리는 고리-탄소 원자 위치 중 어느 하나 또는 질소 원자에서 연결될 수 있다. 헤테로사이클의 질소 또는 인 원자는 4차화될 수 있다. 바람직하게는, 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 전체 수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 헤테로사이클은 1H-인다졸, 2-피롤리도닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4-피페리도닐, 4aH-카르바졸, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, b-카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 카르볼리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 잔테닐, β-락탐, γ-락탐 및 δ-락탐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 5 내지 10원 헤테로사이클은 피리디닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 5 내지 6원 헤테로사이클은 피리디닐, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 테트라졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 치환기는 페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 옥소, 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도를 포함한다.
"아릴"은 컨쥬게이션된 π 전자를 갖는 탄소 원자를 포함하는 고리 시스템을 갖는 방향족 기(예를 들어, 페닐)를 의미한다. "C6-C12 아릴" 또는 "C6-C10 아릴"은 각각 6 내지 12개의 탄소 원자 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기이다. 아릴 기는 선택적으로 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 고리는 바람직하게는 5개 또는 6개의 구성원을 갖는다. 고리 시스템은 융합되거나(예를 들어, 나프틸), 융합되지 않을(바이페닐) 수 있다. 아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 할라이드(F, Cl, Br 또는 I), 하이드록실, 플루오로알킬, 퍼플루오르알킬, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 이치환된 아미노, 4차 아미노, 아미도, 에스테르, 알킬카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 아릴, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함한다.
"아르알킬"은 치환되거나 비치환된 아릴로 치환되는 치환되거나 비치환된 알킬을 의미한다(예를 들어, 벤질, 페네틸 또는 3,4-디클로로페네틸을 포함함). "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 기에 의해 치환되는 치환되거나 비치환된 알킬을 의미한다.
"할라이드" 또는 "할로겐"은 브롬, 염소, 요오드 또는 불소를 의미한다.
"플루오로알킬"은 하나 이상의 불소 원자로 치환되는 알킬 기, 예를 들어, 퍼플루오로알킬 기를 의미한다. 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸 및 헵타플루오로에틸이 그 예이다.
"알콕시"는 화학식 -O-R를 갖는 화학적 모이어티를 의미하며, 여기서 R은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐 또는 치환되거나 비치환된 알키닐이다.
"알킬카르복시"는 화학식 -(R)-COOH를 갖는 화학적 모이어티를 의미하며, 여기서 R은 각각 선택적으로 치환되는 알킬(예를 들어, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐), 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로알킬로부터 선택된다.
"하전된 모이어티"는 생리학적 pH에서 양성자를 획득하여 양으로 하전되는 모이어티(예를 들어, 암모늄, 구아니디늄 또는 아미디늄) 또는 양성자화 없는 순 형식 양 전하를 포함하는 모이어티(예를 들어, 4차 암모늄)를 의미한다. 하전된 모이어티는 영구적으로 하전되거나 일시적으로 하전될 수 있다.
"치료적 유효량" 또는 "유효량"은 신경성 염증에 의해 전적으로 또는 부분적으로 유발되는 상태, 질병 또는 질환(예를 들어, 알레르기성 염증, 염증성 장 질환, 간질성 방광염, 아토피 피부염, 천식, 결막염, 관절염, 대장염, 접촉 피부염, 당뇨병, 습진, 방광염, 위염, 편두통, 건선, 비염, 장미증, 일광화상, 췌장염, 만성 기침, 만성 비부비동염, 외상성 뇌 손상, 복수균 패혈증, 건병증, 만성 두드러기, 류마티스 질환, 급성 폐 손상, 자극제에 대한 노출, 자극제 흡입, 오염 물질 또는 화학전 제제)으로 고통받는 환자(예를 들어, 인간)에서 원하는 결과, 예를 들어, 통증, 기침, 가려움증 또는 신경성 염증의 감소 또는 제거를 발생시키기에 충분한 양을 의미한다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 첨가 형태를 의미한다.
화합물의 염을 포함하는 본 발명의 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태 및 비수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 수화물의 비제한적인 예는 일수화물, 이수화물, 반수화물 등을 포함한다. 특정 양태에서, 화합물은 반수화물이다. 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다중 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태가 본 발명에 의해 고려된 사용에 대해 동등하고 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
하기 화학식 (I)을 갖는 화합물이 바람직하다:
Figure pct00003
상기 식에서,
Y-는 약학적으로 허용되는 음이온이고;
RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, ORI, CN, CF3, NRJRK, NRLC(O)RM, S(O)RN, S(O)2RN, SO2RORP, SO2NRQRR, SO3RS, CO2RT; C(O)RU 및 C(O)NRVRW로부터 선택되고;
RI, RJ, RK, RL, RM, RN, RO, RP, RQ, RR, RS, RT, RU, RV 및 RW 각각은 독립적으로 H, D, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, RJ 및 RK 또는 RV 및 RW 또는 RQ 및 RR은 또한 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 치환되거나 비치환된 5, 6, 7 또는 8원 고리를 형성할 수 있고;
RA, RB 및/또는 RC는 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 취해져 나프틸, 디하이드로인데닐, 테트라하이드로나프틸, 퀴놀리닐, 인돌릴 등과 같은 융합된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 형성할 수 있다.
바람직한 RA는 H, 메틸, 할로(예를 들어, F, Cl 또는 Br), CF3, CN, CO2RT 또는 ORI, 더욱 바람직하게는 메틸, F, CF3 또는 CN, 가장 바람직하게는 메틸로부터 선택된다.
바람직한 RB는 H 및 메틸, 가장 바람직하게는 메틸로부터 선택된다.
바람직한 RC는 H, 메틸, 할로(예를 들어, F, Cl 또는 Br), CF3, CN, CO2RT 또는 ORI, 더욱 바람직하게는 H 또는 ORI, 가장 바람직하게는 H로부터 선택된다.
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 사이클로알킬, C1-C4 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5이거나;
R1, R2, R3, R4, R5 및/또는 R6은 이들이 부착된 탄소(들)와 함께 치환되거나 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C3-C6 사이클로알킬) 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭(예를 들어, 3 내지 15원 헤테로사이클릭 고리)을 형성한다.
2 내지 7개의 탄소의 선택적으로 치환된 알킬레닐 링커가 에테르 산소와 4차 질소 사이에 형성되는 것이 이해될 것이다. 바람직한 화합물에서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5 및/또는 R6은 수소이다(예를 들어, 직쇄 알킬레닐, 예를 들어, 에틸레닐, 프로필레닐, 부틸레닐 또는 펜틸레닐을 형성함). 바람직한 화합물에서, R5 및 R6 각각은 수소이다. 다른 화합물에서, R1 및/또는 R2는 둘 모두 수소이다. 다른 화합물에서, R3 및 R4는 둘 모두 수소이다. 대안적으로, R1은 메틸 또는 에틸이고 R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이다. 대안적으로, R3은 메틸 또는 에틸이고 R1, R2, R4, R5 및 R6은 수소이다.
RF 및 RG는 N+와 함께 N+ 외에 0개 또는 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 고리는 5, 6, 7, 8 또는 9개의 고리원을 가질 수 있다. 7 및 8원 고리가 바람직하다. 따라서, 바람직한 헤테로사이클릭 고리의 예는 다음을 포함한다:
이해되는 바와 같이, 화학식 (I)의 N+-함유 고리는
Figure pct00004
및 가장 바람직하게는
Figure pct00005
을 포함한다.
헤테로사이클릭 고리는 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R7은 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬일 수 있다. 바람직한 치환기는 알킬, CF3, 할로겐, OH 및 ORI를 포함한다.
RH는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 예를 들어, -CH2-사이클로알킬, -C2H4-사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 -CH2-C5-C10 아릴, 치환되거나 비치환된 -C2H4-C5-C10 아릴, 치환되거나 비치환된 -CH2-C5-C10 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 -C2H4-C5-C10 헤테로아릴, CH2 OC(O)RT, -CH2 CO2RT, -CH2C(O)NRVRW, -C2H4OCORT, -C2H4ORI로부터 선택되거나
바람직하게는, RH는 벤질 또는 치환된 벤질이다. 대안적으로, RH는 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 예를 들어, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 알킬이다. 알킬은 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있다. 분지쇄 알킬의 예는 sec-부틸을 포함한다. 사이클로알킬은 바람직하게는 3 내지 6개 탄소의 사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다.
대안적으로, RF, RG 및 RH는 N+와 함께 헤테로아릴 고리 또는 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 헤테로아릴 기의 예는 치환되거나 비치환된 피리디닐(예를 들어, 페닐-피리디닐)을 포함한다. 브릿징된 헤테로사이클의 바람직한 예는
Figure pct00006
을 포함한다.
본 발명의 조성물, 키트 및 방법에 사용될 수 있는 바람직한 화합물은 하기 화학식 (II)를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00007
상기 식에서,
Y-는 약학적으로 허용되는 음이온이고;
C1, C2, C3, C4, C5 및 C6은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고
q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
바람직하게는, Y-는 할라이드 음이온, 카르복실레이트 또는 설포네이트일 수 있다. Y-는, 예를 들어, 할라이드 이온, 치환되거나 비치환된 알킬설포네이트, 치환되거나 비치환된 아릴설포네이트, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 지방족 카르복실레이트, 치환되거나 비치환된 아릴 카르복실레이트 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 카르복실레이트일 수 있다.
특정 구현예에서, Y-는 트리플루오로아세테이트, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 포르메이트, 카르보네이트, 말레에이트, 시트레이트, 피루베이트, 석시네이트, 옥살레이트, 설포네이트(예를 들어, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 톨루엔설포네이트, 예를 들어, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 에탄설포네이트, 캄포르설포네이트, 2-메시틸렌설포네이트, 또는 나프탈렌설포네이트, 예를 들어, 2-나프탈렌설포네이트), 바이설페이트, 말로네이트, 지나포에이트, 아스코르베이트, 올레에이트, 니코티네이트, 사카리네이트, 아디페이트, 포르메이트, 글리콜레이트, L-락테이트, D-락테이트, 아스파테이트, 말레이트, L-타르트레이트, D-타르트레이트, 스테아레이트, 2-푸로에이트, 3-푸로에이트, 나파디실레이트 (나프탈렌-1,5-디설포네이트 또는 나프탈렌-1-(설폰산)-5-설포네이트), 에디실레이트 (에탄-1,2-디설포네이트 또는 에탄-1-(설폰산)-2-설포네이트), 이세티오네이트 (2-하이드록시에틸설포네이트), D-만델레이트, L-만델레이트, 프로피오네이트, 타르트레이트, 프탈레이트, 하이드로클로레이트, 하이드로브로메이트 및 니트레이트로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, Y-는 할라이드 음이온이다. 바람직한 구현예에서, Y-는 할라이드 이온 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드로부터 선택된다.
이해되는 바와 같이, q가 0, 1, 2 또는 3일 때, 화학식 (II)의 N+-함유 고리는 각각 다음과 같다:
Figure pct00008
.
바람직하게는, q는 3이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, q는 2이다. 대안적으로, q는 0 또는 1이다.
화학식 II에서, R1, R2, R3, R4, R5 및/또는 R6은 각각 수소일 수 있다(예를 들어, 직쇄 알킬레닐, 예를 들어, 에틸레닐, 프로필레닐, 부틸레닐 또는 펜틸레닐을 형성함). 바람직한 화합물에서, R5 및 R6 각각은 수소이다. 다른 화합물에서, R1 및/또는 R2는 둘 모두 수소이다. 다른 화합물에서, R3 및 R4는 둘 모두 수소이다. 대안적으로, R1은 메틸 또는 에틸이고 R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이다. 대안적으로, R3은 메틸 또는 에틸이고 R1, R2, R4, R5 및 R6은 수소이다.
예를 들어, q는 0이고 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이거나;
q는 0이고 R1은 메틸이고 R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이거나;
q는 0이고 R3은 메틸이고 R1, R2, R4, R5 및 R6은 수소이거나;
q는 1이고 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이거나;
q는 1이고 R1은 메틸이고 R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이거나;
q는 1이고 R3은 메틸이고 R1, R2, R4, R5 및 R6은 수소이거나;
q는 2이고 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이거나;
q는 2이고 R1은 메틸이고 R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이거나;
q는 2이고 R3은 메틸이고 R1, R2, R4, R5 및 R6은 수소이거나;
q는 3이고 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이거나;
q는 3이고 R1은 메틸이고 R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이거나;
q는 3이고 R3은 메틸이고 R1, R2, R4, R5 및 R6은 수소이다.
예를 들어, n은 0이고 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이거나;
n은 0이고 R1은 메틸이고 R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이거나;
n은 0이고 R3은 메틸이고 R1, R2, R4, R5 및 R6은 수소이거나;
n은 1이고 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이거나;
n은 1이고 R1은 메틸이고 R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이거나;
n은 1이고 R3은 메틸이고 R1, R2, R4, R5 및 R6은 수소이거나;
n은 2이고 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이거나;
n은 2이고 R1은 메틸이고 R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이거나;
n은 2이고 R3은 메틸이고 R1, R2, R4, R5 및 R6은 수소이거나;
n은 3이고 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이거나;
n은 3이고 R1은 메틸이고 R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소이거나;
n은 3이고 R3은 메틸이고 R1, R2, R4, R5 및 R6은 수소이다.
상기 언급된 각각의 바람직한 기는 하나, 임의의 또는 다른 모든 바람직한 기와 조합하여 취해질 수 있다.
바람직한 화합물은
Figure pct00009
이다:
상기 식에서, Y는 브롬과 같은 약학적으로 허용되는 음이온이다.
다른 구현예에서, 화합물은
Figure pct00010
이 아니다:
상기 식에서, Y는 브롬과 같은 약학적으로 허용되는 음이온이다.
추가의 양태에서, 화합물은 하기 표 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되며, 여기서 Y-는 약학적으로 허용되는 음이온이다.
표 A
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
추가의 바람직한 양태에서, 화합물은 하기 표 B 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
표 B
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
본 발명의 추가의 대표적인 화합물:
Figure pct00017
Figure pct00018
여기서 대표적인 Z 구조는 다음과 같다:
Figure pct00019
R이 메틸 또는 에틸인 본 발명의 조성물은 라세미 혼합물, 순수한 거울상 이성질체, 또는 다른 거울상 이성질체에 비한 과량의 하나의 거울상 이성질체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90%의 거울상 이성질체 과량을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 거울상 이성질체 과량은 적어도 95%이다.
본 발명의 화합물은 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 모든 거울상 이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하며, 거울상 이성질체, 염, 용매화물, 다형체, 용매형(solvatomorph), 수화물, 무수 및 다른 결정 형태 및 이들의 조합물을 포함하는 이들의 약학적으로 허용되는 형태 중 임의의 형태의 본원에 기재된 것들로 제한되지 않는다.
바람직하게는, 약학적 조성물은 실질적으로 순수한 형태의 R 거울상 이성질체로서 본 발명의 화합물을 포함하거나; 약학적 조성물은 실질적으로 순수한 형태의 S 거울상 이성질체로서 본 발명의 화합물을 포함하거나; 약학적 조성물은 과량의 R 거울상 이성질체 또는 과량의 S 거울상 이성질체를 함유하는 거울상 이성질체 혼합물로서 본 발명의 화합물을 포함한다. 약학적 조성물이 실질적으로 순수한 광학적 이성질체인 본 발명의 화합물을 함유하는 것이 특히 바람직하다. 의심의 여지를 피하기 위해, 본 발명의 화합물은 원하는 경우 용매화물의 형태로 사용될 수 있다.
화학식 (I)을 갖는 화합물은 실시예 및 하기 합성 반응식에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다:
반응식 A:
Figure pct00020
반응식 B:
Figure pct00021
반응식 C:
Figure pct00022
반응식 D:
Figure pct00023
반응식 E:
Figure pct00024
추가의 생물학적 활성제 및 외인성의 큰 다공 채널 효능제
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 신경성 염증을 치료하기 위해 전형적으로 사용되는 것을 포함하는 하나 이상의 추가 생물학적 활성제는 본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 조성물과 조합하여 사용될 수 있다. 생물학적 활성제는 TRPA1 수용체 효능제, TRPV1-4 수용체 효능제, TRPM8 효능제, ASIC 효능제, P2X 수용체 효능제, 아세트아미노펜, NSAID, 글루코코르티코이드, 마약제, 삼환계 항우울제, 아민 수송체 억제제, 항경련제, 항증식제 및 면역 조절제, 항체 또는 항체 단편, 항생제, 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 단백질, 항암제, 성장 인자, 및 백신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법, 키트 및 조성물에서 사용될 수 있는 TRPV1 효능제는 통각수용기 상의 TRPV1 수용체를 활성화시키고, 전압-게이팅된 이온 채널의 적어도 하나의 억제제(예를 들어, 본 발명의 화합물)의 진입을 허용하는 임의의 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 TRPV1 효능제는 분자의 바닐로이드 계열의 구성원인 캡사이신 또는 또 다른 캡사이시노이드이다. 천연 발생 캡사이시노이드는 캡사이신 자체, 디하이드로캡사이신, 노르디하이드로캡사이신, 호모디하이드로캡사이신, 호모캡사이신 및 노니바미드이다. 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 다른 적합한 캡사이시노이드 및 캡사이시노이드 유사체 및 유도체는, 예를 들어, 바닐로이드(예를 들어, N-바닐릴-알칸디엔아미드, N-바닐릴-알칸디에닐, 및 N-바닐릴-시스-단일불포화 알켄아미드), 캡시에이트, 디하이드로캡시에이트, 노르디하이드로캡시에이트 및 다른 캡시노이드, 캡시코니에이트, 디하이드로캡시코니에이트 및 다른 코니페릴 에스테르, 캡시코니노이드, 레시니페라톡신(resiniferatoxin), 티니아톡신(tinyatoxin), 시바미드(civamide), N-페닐메틸알켄아미드 캡사이신 유도체, 올바닐(olvanil), N-[(4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)메틸]-9Z-옥타-데칸아미드, N-올레일-호모바닐라미드, 트리프레닐 페놀(예를 들어, 스쿠티제랄(scutigeral)), 진저롤(gingerol), 피페린(piperine), 쇼가올(shogaol), 과이아콜(guaiacol), 유게놀(eugenol), 진제론(zingerone), 누바닐(nuvanil), NE-19550, NE-21610 및 NE-28345를 포함하는 천연 발생 및 합성 캡사이신 유도체 및 유사체를 포함한다. 추가적인 캡사이시노이드, 이의 구조, 및 이의 제조 방법은 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 7,446,226호 및 7,429,673호에 기재되어 있다.
추가의 적합한 TRPV1 효능제는 유게놀, 아르바닐(arvanil)(N-아라키도노일바닐라민), 아난다미드(anandamide), 2-아미노에톡시디페닐 보레이트(2APB), AM404, 레시니페라톡신, 포르볼 12-페닐아세테이트 13-아세테이트 20-호모바닐레이트(PPAHV), 올바닐(NE 19550), OLDA(N-올레오일도파민), N-아라키도닐도파민(NADA), 6'-요오도레시니페라톡신(6'-IRTX), C18 N-아실에탄올아민, 리폭시게나제 유도체, 예를 들어, 12-하이드로퍼옥시에이코사테트라엔산, 억제제 시스테인 매듭(inhibitor cysteine knot; ICK) 펩티드(바닐로톡신), 피페린, MSK195(N-[2-(3,4-디메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아미드), JYL79(N-[2-(3,4-디메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-N'-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)티오우레아), 하이드록시-알파-산쇼올, 2-아미노에톡시디페닐 보레이트, 10-쇼가올, 올레일진저롤, 올레일쇼가올 및 SU200(N-(4-tert-부틸벤질)-N'-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)티오우레아)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 TRPV1 효능제는 아밀로카인(amylocaine), 아르티카인, 벤조카인, 부피바카인, 카르보카인(carbocaine), 카르티카인(carticaine), 클로로프로카인, 사이클로메티카인(cyclomethycaine), 디부카인(신코카인(cinchocaine)), 디메토카인(dimethocaine)(라로카인(larocaine)), 에티도카인, 헥실카인, 레보부피바카인(levobupivacaine), 리도카인, 메피바카인, 메프릴카인(meprylcaine)(오라카인(oracaine)), 메타부톡시카인(metabutoxycaine), 피페로카인, 프릴로카인, 프로카인(노바카인(novacaine)), 프로파라카인, 프로폭시카인, 리소카인(risocaine), 로피바카인(ropivacaine), 테트라카인(아메토카인(amethocaine)) 및 트리메카인(trimecaine)을 포함한다.
적합한 TRPV2-4 효능제는 2-APB, 칸나비놀, 디페닐보론산 무수물, 인슐린-유사 성장 인자 1, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜이노시톨, 프로베네시드, Δ9-테트라하이드로칸나비놀, 바닐린, 유게놀, 신남알데하이드, 캄포르, 카르바크롤, 티몰, 시트랄, 파르네실 디포스페이트, 테트라하이드로칸나비바린, 인센솔 아세테이트, 디페닐보론산 무수물, 6-tert-부틸-m-크레솔, 디하이드로카르베오카르베올, 보르네올, (-)-멘톨, GSK1016790A, 4α-PDH, 5,6-에폭시에이코사트리엔산, 4α-PDD, 비스안드로그라폴라이드, 시트르산, 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 RN1747을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 TRPM8 효능제는 멘톨, 이실린(icilin), 유칼립투스, 리날로올(linalool),　제라니올(geraniol), 하이드록시-시트로넬랄,　WS-3,　WS-23,　프레스콜랏(Frescolat) MGA,　프레스콜랏 ML,　PMD 38, CPS125,　쿨액트 P(Coolact P), M8-Ag, AITC, 크라이오심-3(cryosim-3), AX-8 및 쿨링 에이전트 10(Cooling Agent 10)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 ASIC 효능제는 클로로페닐구아니딘 하이드로클로라이드, GMQ 하이드로클로라이드, 테트라하이드로파파베롤린(THP), 레티큘린, 폴리아민 아그마틴, 리소포스파티딜콜린, 아라키돈산 및 뉴로펩티드 SF를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법, 조성물 및 키트에서 사용될 수 있는 다른 생물학적 활성제는 통각수용기 또는 소양수용기 상의 TRPA1 수용체를 활성화시키고, 전압-게이팅된 이온 채널의 적어도 하나의 억제제의 진입을 허용하는 임의의 것을 포함한다. 적합한 TRPA1 효능제는 신남알데하이드, 알릴-이소티오시아네이트(머스타드 오일), 디알릴 디설파이드, 이실린, 시나몬 오일, 윈터그린 오일, 클로브 오일, 아크롤레인, 하이드록시-알파-산쇼올, 2-아미노에톡시디페닐 보레이트, 4-하이드록시노네날, 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 및 3'-카르바모일바이페닐-3-일 사이클로헥실카르바메이트(URB597)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법, 조성물 및 키트에서 사용될 수 있는 P2X 효능제는 통각수용기 또는 소양수용기 상의 P2X 수용체를 활성화시키고, 전압-게이팅된 이온 채널의 적어도 하나의 억제제의 진입을 허용하는 임의의 것을 포함한다. 적합한 P2X 효능제는 ATP, α,β-메틸렌 ATP, 2-메틸티오-ATP, 2' 및 3'-O-(4-벤조일벤조일)-ATP, 및 ATP5'-O-(3-티오트리포스페이트)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 생물학적 활성제는 NSAID, 글루코코르티코이드, 마약제, 삼환계 항우울제, 아민 수송체 억제제, 항경련제, 항증식제 및 면역 조절제, 항체 또는 항체 단편, 항생제, 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 단백질, 항암제, 성장 인자, 및 백신을 포함한다.
본 발명의 조성물과 조합하여 신경성 염증으로 고통받는 환자(예를 들어, 인간)에 투여될 수 있는 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID)은 아세틸살리실산, 아목시프린(amoxiprin), 베노릴레이트(benorylate), 베노릴레이트(benorilate), 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디플루니살(diflunisal), 에텐자미드(ethenzamide), 파이슬라민(faislamine), 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 살리실 살리실레이트, 살리실아미드(salicylamide), 디클로페낙(diclofenac), 아세클로페낙(aceclofenac), 아세메타신(acemethacin), 아클로페낙(alclofenac), 브롬페낙(bromfenac), 에토돌락(etodolac), 인도메타신(indometacin), 나부메톤(nabumetone), 옥사메타신(oxametacin), 프로글루메타신(proglumetacin), 술린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 이부프로펜(ibuprofen), 알미노프로펜(alminoprofen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 카르프로펜(carprofen), 덱시부프로펜(dexibuprofen), 덱스케토프로펜(dexketoprofen), 펜부펜(fenbufen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루녹사프로펜(flunoxaprofen), 플루르바이프로펜(flurbiprofen), 이부프록삼(ibuproxam), 인도프로펜(indoprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 록소프로펜(loxoprofen), 나프록센(naproxen), 옥사프로진(oxaprozin), 피르프로펜(pirprofen), 수프로펜(suprofen), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 메페남산(mefenamic acid), 플루페남산(flufenamic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid), 톨페남산(tolfenamic acid), 페닐부타존(phenylbutazone), 암피론(ampyrone), 아자프로파존(azapropazone), 클로페존(clofezone), 케부존(kebuzone), 메타미졸(metamizole), 모페부타존(mofebutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 페나존(phenazone), 설핀피라존(sulfinpyrazone), 피록시캄(piroxicam), 드록시캄(droxicam), 로르녹시캄(lornoxicam), 멜록시캄(meloxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 및 COX-2 억제제 셀레콕시브(celecoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), 루미라콕시브(lumiracoxib), 파레콕시브(parecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 및 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물과 조합하여 신경성 염증으로 고통받는 환자(예를 들어, 인간)에 투여될 수 있는 글루코코르티코이드는 하이드로코르티손(hydrocortisone), 코르티손 아세테이트, 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론, 덱사메타손(dexamethasone), 베타메타손(betamethasone), 트리암시놀론(triamcinolone), 베클로메타손(beclometasone), 플루드로코르티손 아세테이트(fludrocortisone acetate), 데옥시코르티코스테론 아세테이트(deoxycorticosterone acetate), 알도스테론(aldosterone), 및 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물과 조합하여 신경성 염증으로 고통받는 환자(예를 들어, 인간)에 투여될 수 있는 마약제는 트라마돌(tramadol), 하이드로코돈(hydrocodone), 옥시코돈(oxycodone), 모르핀(morphine), 및 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물과 조합하여 신경성 염증으로 고통받는 환자(예를 들어, 인간)에 투여될 수 있는 항증식제 및 면역 조절제는 알킬화제, 백금제, 항대사물질, 국소이성화효소 억제제, 디하이드로폴레이트 환원효소 억제제, 항종양 항생제, 항유사분열제, 아로마타제 억제제, 티미딜레이트 신타제 억제제, DNA 길항제, 파르네실트랜스페라제 억제제, 펌프 억제제, 히스톤 아세틸트랜스페라제 억제제, 금속단백분해효소 억제제, 리보뉴클레오시드 환원효소 억제제, TNF-알파 효능제, TNF-알파 길항제 또는 제거제, 인터루킨 1(IL-1) 길항제 또는 제거제, 엔도텔린 A 수용체 길항제, 레티노산 수용체 효능제, 호르몬제, 항호르몬제, 광역학적 제제, 및 티로신 키나제 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
생물학적 활성제는 치료적으로 효과적인 당 분야에 공지된 임의의 제형, 투여량 또는 투여를 사용하여 본 발명의 조성물의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
조성물의 제형
본 발명의 화합물의 투여는 표적 영역에서 인지된 통증 또는 가려움증 감각의 감소를 발생시키는 임의의 적합한 수단에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 담체 물질에 임의의 적절한 양으로 함유될 수 있고, 이는 일반적으로 조성물의 전체 중량의 총 1-99 중량%의 양으로 존재한다. 조성물은 경구, 비경구(예를 들어, 정맥 내, 근육 내), 직장, 피부, 피하, 국소, 경피, 설하, 비강, 질, 척추강 내, 경막 외, 또는 안구 투여에 적합한 투여 형태로 제공될 수 있거나, 주사, 흡입 또는 비강 또는 구강 점막과의 직접 접촉에 의해 제공될 수 있다. 국소 또는 피부 투여가 바람직하다.
따라서, 조성물은, 예를 들어, 현탁액, 에멀젼, 용액, 하이드로겔을 포함하는 겔, 페이스트, 연고, 크림, 고약, 스프레이, 에어로졸, 드렌치(drench), 삼투성 전달 장치, 좌약, 관장제, 주사제, 임플란트, 정제, 캡슐, 환약, 분말, 과립의 형태일 수 있다. 조성물은 통상적인 약학적 관행에 따라 제형화될 수 있다(예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd edition, 2013, ed. L.V. Allen, Pharmaceutical Press, Philadelphia, 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 4th Edition, ed. J. Swarbrick, 2013, CRC Press, New York] 참조).
각각의 화합물은 당 분야에 공지된 다양한 방식으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 본원에 정의된 바와 같은 생물학적 활성제는 함께 또는 별도로 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물 및 생물학적 활성제는 이들의 동시 또는 거의 동시 투여를 위해 함께 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 2개 이상의 생물학적 활성제는 본 발명의 화합물과 함께 또는 별도로 제형화될 수 있다. 다른 예는 함께 제형화된 본 발명의 2개 이상의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 상기 화합물은 하나 이상의 생물학적 활성제와 함께 또는 이들 없이 제형화된다.
개별적으로 또는 별도로 제형화된 제제는 키트로서 함께 패키징될 수 있다. 비제한적인 예는, 예를 들어, 2개의 환약, 환약 및 분말, 좌약 및 바이알 내의 액체, 2개의 국소 크림 등을 함유하는 키트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 키트는 분말 형태를 재구성하기 위한 바이알, 주사용 주사기, 맞춤형 IV 전달 시스템, 흡입기 등과 같이 환자에게 단위 용량을 투여하는 데 도움이 되는 선택적 구성요소를 포함할 수 있다. 추가로, 단위 용량 키트는 조성물의 제조 및 투여를 위한 지침을 포함할 수 있다.
키트는 한 환자에 대한 단일 사용 단위 용량, 특정 환자에 대한 다중 사용(일정한 용량으로 또는 개별 화합물이 요법 진행에 따라 효능이 다를 수 있음)으로 제조될 수 있거나; 키트는 다수의 환자에게 투여하기에 적합한 다중 용량을 포함할 수 있다("벌크 패키징"). 키트 구성요소는 카톤(carton), 수포 팩, 병, 튜브 등에서 조립될 수 있다.
국소 제형
단독으로 또는 본원에 기재된 생물학적 활성제 중 하나 이상과 조합된 본 발명의 조성물은 또한 0.0001% 내지 25%(w/w) 이상의 활성 성분(들)을 함유하는 국소 비히클과 함께 국소 사용을 위해 적합화될 수 있다.
바람직한 조합에서, 활성 성분은 바람직하게는 각각 0.0001% 내지 10%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.0005% 내지 4%(w/w) 활성제이다. 크림, 겔 또는 연고를 포함하나 이에 제한되지는 않는 국소 제형은 하루에 1 내지 4회 또는 필요에 따라 적용될 수 있다. 본원에 기재된 방법을 수행하여, 본 발명의 조성물을 함유하는 국소 비히클 또는 본 발명의 조성물을 함유하는 조합 요법은 바람직하게는 환자의 염증 부위에 적용된다. 예를 들어, 크림은 가려움증, 소양증, 건선 또는 아토피 피부염으로 고통받는 환자의 손에 적용될 수 있다.
조성물은 임의의 피부과적으로 허용되는 담체를 사용하여 제형화될 수 있다. 예시적인 담체는 고체 담체, 예를 들어, 알루미나, 점토, 미정질 셀룰로스, 실리카 또는 활석; 및/또는 액체 담체, 예를 들어, 알콜, 글리콜, 또는 수성 알콜/글리콜 블렌드를 포함한다. 치료제는 또한 치료제가 피부에 진입하도록 하는 리포솜 제형으로 투여될 수 있다. 상기 리포솜 제형은 미국 특허 번호 5,169,637호; 5,000,958호; 5,049,388호; 4,975,282호; 5,194,266호; 5,023,087호; 5,688,525호; 5,874,104호; 5,409,704호; 5,552,155호; 5,356,633호; 5,032,582호; 4,994,213호; 8,822,537호, 및 PCT 공개 번호 WO 96/40061호에 기재되어 있다. 다른 적절한 비히클의 예는 미국 특허 번호 4,877,805호, 8,822,537호, 및 EP 공개 번호 0586106A1호에 기재되어 있다. 본 발명의 적합한 비히클은 또한 무기질유, 바셀린, 폴리데센, 스테아르산, 이소프로필 미리스테이트, 폴리옥실 40 스테아레이트, 스테아릴 알콜, 또는 식물성 오일을 포함할 수 있다.
조성물은 문헌["Percutaneous Penetration enhancers", (eds. Smith E W and Maibach H I. CRC Press 1995)]에 기재된 것과 같은 피부 침투 향상제를 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 피부 침투 향상제는 둘 모두 참조로서 본원에 포함되는 특허인 미국 특허 번호 6,083,996호 및 6,118,020호에 기재된 알킬 (N,N-이치환된 아미노 알카노에이트) 에스테르, 예를 들어, 도데실 2-(N,N 디메틸아미노)프로피오네이트(DDAIP); 수 분산성 산 중합체, 예를 들어, 폴리아크릴산 중합체, 카르보머(예를 들어, Carbopol™ 또는 Carbopol 940P™, B. F. Goodrich Company(Akron, Ohio)로부터 이용 가능함), 폴리아크릴산의 공중합체(예를 들어, B. F. Goodrich Company로부터의 Pemulen™ 또는 A. H. Robbins, Richmond, Va.로부터의 Polycarbophil™; 다당류 검, 예를 들어, 아가 검, 알기네이트, 카라기난 검, 가티 검, 카라야 검, 카다야 검, 람산 검, 잔탄 검, 및 갈락토만난 검(예를 들어, 구아 검, 캐롭 검, 및 로커스트 빈 검)뿐만 아니라 당 분야에 공지된 다른 검(예를 들어, 문헌[Industrial Gums: Polysaccharides & Their Derivatives, Whistler R. L., BeMiller J. N. (eds.), 3rd Ed. Academic Press (1992) 및 Davidson, R. L., Handbook of Water-Soluble Gums & Resins, McGraw-Hill, Inc., N.Y. (1980)] 참조); 또는 이들의 조합물을 포함한다.
다른 적합한 중합체 피부 침투 향상제는 셀룰로스 유도체, 예를 들어, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스이다. 또한, 원하는 경우 공지된 경피 침투 향상제가 또한 첨가될 수 있다. 예시는 디메틸 설폭시드(DMSO) 및 디메틸 아세트아미드(DMA), 2-피롤리돈, N,N-디에틸-m-톨루아미드(DEET), 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온(AZONE™, Nelson Research의 등록 상표), N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 칼슘 티오글리콜레이트 및 다른 향상제, 예를 들어, 디옥솔란, 사이클릭 케톤, 및 이들의 유도체 등이다.
또한 예시는 테트라데실 (N,N-디메틸아미노) 아세테이트, 도데실 (N,N-디메틸아미노) 아세테이트, 데실 (N,N-디메틸아미노) 아세테이트, 옥틸 (N,N-디메틸아미노) 아세테이트, 및 도데실 (N,N-디에틸아미노) 아세테이트를 포함하는 둘 모두가 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 4,980,378호 및 미국 특허 번호 5,082,866호에 기재된 바와 같은 알킬 N,N-2-(이치환된 아미노) 알카노에이트인 생분해성 흡수 향상제의 그룹이다.
특히 바람직한 피부 침투 향상제는 이소프로필 미리스테이트; 이소프로필 팔미테이트; 디메틸 설폭시드; 데실 메틸 설폭시드; 중간 사슬 지방산의 디메틸알라닌 아미드; 미국 특허 번호 6,118,020호에 기재된 바와 같은 도데실 2-(N,N-디메틸아미노) 프로피오네이트 또는 이의 염, 예를 들어, 이의 유기 염(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산 부가염) 및 무기 염(예를 들어, 아세트산, 벤조산, 살리실산, 글리콜산, 석신산, 니코틴산, 타르타르산, 말레산, 말산, 파모산, 메탄설폰산, 사이클로헥산설팜산, 피크르산 및 락트산 부가염); 및 미국 특허 번호 4,980,378호 및 미국 특허 번호 5,082,866호에 기재된 바와 같은 알킬 2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트를 포함한다.
이러한 조성물의 피부 침투 향상제는 중량 기준으로 0.5% 내지 10%(w/w) 범위일 것이다. 가장 바람직한 범위는 1.0% 내지 5%(w/w)일 것이다. 또 다른 구현예에서, 피부 침투 향상제는 조성물의 0.5%-1%, 1%-2%, 2%-3%, 3%-4% 또는 4%-5%(w/w)를 구성한다.
조성물은 임의의 유용한 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 조성물이 사용될 수 있는 피부 또는 다른 조직으로의 적용에 사용되는 용액, 에멀젼(마이크로에멀젼을 포함함), 현탁액, 크림, 연고, 포움, 로션, 젤, 분말, 또는 다른 전형적 고체, 반고체, 또는 액체 조성물(예를 들어, 국소 스프레이)로 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 상기 생성물에서 전형적으로 사용되는 다른 성분, 예를 들어, 착색제, 방향제, 증점제(예를 들어, 잔탄 검, 지방산, 지방산 염 또는 에스테르, 지방 알콜, 변형된 셀룰로스, 변형된 무기질 물질, Krisgel 100™, 또는 합성 중합체), 항미생물제, 용매, 계면활성제, 세제, 겔화제, 항산화제, 충전제, 염료, 점도 조절제, 보존제, 습윤제, 연화제(예를 들어, 천연 또는 합성 오일, 탄화수소 오일, 왁스 또는 실리콘), 수화제, 킬레이트제, 완화제, 가용화 부형제, 애쥬번트, 분산제, 피부 침투 향상제, 가소제, 보존제, 안정화제, 항유화제, 가습제, 자외선 차단제, 유화제, 보습제, 수렴제, 탈취제, 및 선택적으로 마취제, 가려움 방지 활성제, 식물 추출물, 컨디셔닝제, 다크닝제 또는 라이트닝제, 글리터(glitter), 습윤제, 운모, 무기질, 폴리페놀, 실리콘 또는 이들의 유도체, 자외선 차단제, 비타민, 및 식물의약을 포함할 수 있다.
조성물은 또한 추가적인 이점을 제공하고, 국소 제형의 느낌 및/또는 외관을 개선하기 위해 다른 유사한 성분을 포함할 수 있다. 이들 제형에 일반적으로 사용되는 첨가제의 특정 부류는 이소프로필 미리스테이트, 소르브산 NF 분말, 폴리에틸렌 글리콜, 포스파티딜콜린(포스파티딜콜린의 혼합물, 예를 들어, 포스포리폰 G를 포함함), Krisgel 100™ 증류수, 수산화나트륨, 데실 메틸 설폭시드(피부 침투 향상제로서), 멘톨 결정, 라벤더 오일, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 에틸 디글리콜 시약, 및 95%(190 프루프) 에탄올을 포함한다.
제어 방출 제형
단독이거나 본원에 기재된 바와 같은 생물학적 활성제 중 하나 이상과 조합된 본 발명의 각각의 화합물은 각각이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 출원 공개 번호 2003/0152637호 및 2005/0025765호에 기재된 바와 같이 제어 방출(예를 들어, 지속 또는 측정) 투여용으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 단독이거나 본원에 기재된 바와 같은 생물학적 활성제 중 하나 이상과 조합된 본 발명의 화합물은 환자에게 투여되는 패치, 캡슐 또는 정제에 혼입될 수 있다.
단독이거나 본원에 기재된 바와 같은 생물학적 활성제 중 하나 이상과 조합된 본 발명의 화합물의 지속 방출을 제공할 수 있는 치료될 부위(예를 들어, 고통스러운 수술 절개, 상처 또는 관절)로의 국소 적용 및/또는 주사에 적합한 임의의 약학적으로 허용되는 비히클 또는 제형이 필요에 따라 염증의 장기간 제거 또는 완화를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 당 분야에 공지된 제어 방출 제형은 외과적 삽입을 위한 특수 코팅 펠렛, 중합체 제형 또는 매트릭스를 포함하거나, 이식, 삽입, 주입 또는 주사를 위한 지속 방출 미세입자, 예를 들어, 미세구 또는 미세캡슐을 포함하며, 여기서 활성 약제의 느린 방출은 매트릭스 외부로의 지속 또는 제어 확산 및/또는 제조물 코팅의 선택적 분해 또는 중합체 매트릭스의 선택적 분해를 통해 발생한다. 환자의 바람직한 국소 부위로의 제제의 제어, 지속 또는 즉시 전달을 위한 다른 제형 또는 비히클은, 예를 들어, 현탁액, 에멀젼, 겔, 리포솜 및 국소, 경피, 피하 또는 근육 내 투여에 대해 허용되는 임의의 다른 적합한 당 분야에 공지된 전달 비히클 또는 제형을 포함한다.
매우 다양한 생체적합성 물질이 단독으로 또는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 생물학적 활성제와 조합하여 본 발명의 화합물의 제어 방출을 제공하기 위해 제어 방출 담체로서 사용될 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 약학적으로 허용되는 생체적합성 중합체가 사용될 수 있다. 생체적합성 제어 방출 물질은 생체 내에서 약 1년 이내에, 바람직하게는 약 3개월 이내에, 더욱 바람직하게는 약 2개월 이내에 분해되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 제어 방출 물질은 1 내지 3개월 이내에 유의하게 분해될 것이며, 물질의 적어도 50%가 비독성 잔류물로 분해되어 신체에 의해 제거되며, 본 발명의 화합물의 100%는 약 2주 이내, 바람직하게는 약 2일 내지 약 7일 이내의 기간 내에 방출된다. 분해 가능한 제어 방출 물질은 바람직하게는 표면 침식 또는 벌크 침식에 의한 가수분해에 의해 분해되어 방출이 지속될 뿐만 아니라 바람직한 방출 속도를 제공해야 한다. 그러나, 이들 제형의 약동학적 방출 프로파일은 원하는 기간에 걸쳐 원하는 가역적 국소 항-통각수용기 효과를 제공하기 위해 1차, 0차, 2상 또는 다중상일 수 있다.
적합한 생체적합성 중합체는 제어 방출 물질로 사용될 수 있다. 중합체 물질은 생체적합성, 생분해성 중합체를 포함할 수 있으며, 특정한 바람직한 구현예에서, 바람직하게는 락트산과 글리콜산의 공중합체이다. 본 발명의 제형에 유용한 바람직한 제어 방출 물질은 폴리언하이드라이드, 폴리에스테르, 락트산과 글리콜산의 공중합체(바람직하게는, 락트산 대 글리콜산의 중량비는 4:1 이하, 즉, 80 중량% 이하의 락트산 대 20 중량% 이상의 글리콜산임) 및 촉매 또는 분해 향상 화합물을 함유하고, 예를 들어, 적어도 1 중량%의 말레산 무수물과 같은 무수물 촉매를 함유하는 폴리오르쏘에스테르를 포함한다. 폴리에스테르의 예는 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체를 포함한다. 다른 유용한 중합체는 콜라겐, 젤라틴, 피브린 및 피브리노겐과 같은 단백질 중합체 및 히알루론산과 같은 다당류를 포함한다.
중합체 물질은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 중합체 물질이 락트산 및 글리콜산의 공중합체를 포함하는 경우, 이러한 공중합체는 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 4,293,539호에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 락트산 및 글리콜산의 공중합체는 당업자에게 공지된 임의의 다른 절차에 의해 제조될 수 있다. 다른 유용한 중합체는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리언하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리포스파젠, 폴리포스포에스테르, 다당류, 단백질성 중합체, 다당류의 가용성 유도체, 단백질성 중합체의 가용성 유도체, 폴리펩티드, 폴리에스테르 및 폴리오르쏘에스테르, 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물 또는 블렌드를 포함한다.
본 발명에서 유용한 약학적으로 허용되는 폴리언하이드라이드는 물에 불안정한 무수물 결합을 갖는다. 약물 방출 속도는 사용된 특정 폴리언하이드라이드 중합체 및 이의 분자량에 의해 제어될 수 있다. 다당류는 폴리-1,4-글루칸, 예를 들어, 전분 글리코겐, 아밀로스, 아밀로펙틴, 및 이들의 혼합물일 수 있다. 생분해성 친수성 또는 소수성 중합체는 가수분해된 아밀로펙틴, 가수분해된 아밀로펙틴의 유도체, 예를 들어, 하이드록시에틸 전분(HES), 하이드록시에틸 아밀로스, 디알데하이드 전분 등을 포함하는 폴리-1,4-글루칸의 수용성 유도체일 수 있다. 폴리언하이드라이드 중합체는 분지형 또는 선형일 수 있다.
본 발명에 유용한 중합체의 예는 (폴리(락트산) 및/또는 폴리(글리콜산)의 동종중합체 및 공중합체 외에) 폴리[비스(p-카르복시페녹시) 프로판 무수물](PCPP), 폴리[비스(p-카르복시)메탄 무수물](PCPM), 올리고머화된 불포화 지방족 산의 폴리언하이드라이드, 추가의 카르복실산을 포함하도록 변형된 아미노산으로부터 제조된 폴리언하이드라이드 중합체, 방향족 폴리언하이드라이드 조성물, 및 폴리언하이드라이드와 다른 물질의 공중합체, 예를 들어, 지방산 말단 폴리언하이드라이드, 예를 들어, 불포화 지방산 또는 불포화 지방족 산의 이량체 및/또는 삼량체의 단량체로부터 중합된 폴리언하이드라이드를 포함한다. 폴리언하이드라이드는 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 4,757,128호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 폴리오르쏘에스테르 중합체는, 예를 들어, 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 4,070,347호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 폴리포스포에스테르는 각각이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 6,008,318호, 6,153,212호, 5,952,451호, 6,051,576호, 6,103,255호, 5,176,907호 및 5,194,581호에 기재된 바와 같이 제조되고 사용될 수 있다.
단백질성 중합체가 또한 사용될 수 있다. 단백질성 중합체 및 이들의 가용성 유도체는 겔화 생분해성 합성 폴리펩티드, 엘라스틴, 알킬화된 콜라겐, 알킬화된 엘라스틴 등을 포함한다. 생분해성 합성 폴리펩티드는 폴리-(N-하이드록시알킬)-L-아스파라긴, 폴리-(N-하이드록시알킬)-L-글루타민, N-하이드록시알킬-L-아스파라긴 및 N-하이드록시알킬-L-글루타민과 다른 아미노산의 공중합체를 포함한다. 제안된 아미노산은 L-알라닌, L-리신, L-페닐알라닌, L-발린, L-티로신 등을 포함한다.
추가 구현예에서, 단독으로 또는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 생물학적 활성제와 조합하여 본 발명의 화합물에 대한 담체로서 사실상 작용하는 방출 제어 물질은 생체접착성 중합체, 예를 들어, 펙틴(폴리갈락투론산), 점액다당류(히알루론산, 뮤신) 또는 비독성 렉틴을 추가로 포함할 수 있거나, 중합체 자체가 생체접착제, 예를 들어, 폴리언하이드라이드 또는 키토산과 같은 다당류일 수 있다.
생분해성 중합체가 겔을 포함하는 구현예에서, 하나의 상기 유용한 중합체는 열 겔화 중합체, 예를 들어, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드(PEO-PPO) 블록 공중합체, 예를 들어, BASF Wyandotte의 Pluronic™ F127이다. 상기 경우에, 국소 마취 제형은 30℃ 이상에서 빠르게 겔화되는(예를 들어, 환자에 주사되는 경우) 자유 유동 액체로서 주사기를 통해 주사될 수 있다. 이후, 겔 시스템은 투여 부위에서 단독으로 또는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 생물학적 활성제와 조합하여 본 발명의 화합물의 꾸준한 용량을 방출한다.
경구 사용을 위한 투여 형태
경구 사용을 위한 제형은 비독성의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 활성 성분(들)을 함유하는 정제를 포함한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 비활성 희석제 또는 충전제(예를 들어, 수크로스, 소르비톨, 당, 만니톨, 미정질 셀룰로스, 감자 전분을 포함하는 전분, 칼슘 카르보네이트, 염화나트륨, 락토스, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 또는 소듐 포스페이트); 과립화제 및 붕해제(예를 들어, 미정질 셀룰로스를 포함하는 셀룰로스 유도체, 감자 전분을 포함하는 전분, 크로스카르멜로스 소듐, 알기네이트 또는 알긴산); 결합제(예를 들어, 수크로스, 글루코스, 소르비톨, 아카시아, 알긴산, 소듐 알기네이트, 젤라틴, 전분, 전호화 전분, 미정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜); 및 윤활제, 활택제, 및 항접착제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 수소화 식물성 오일 또는 활석)일 수 있다. 다른 약학적으로 허용되는 부형제는 착색제, 착향제, 가소제, 습윤제, 완충제, 맛 차폐제(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스) 등일 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물 및 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 생물학적 활성제는 정제, 캡슐 또는 다른 비히클과 함께 혼합될 수 있거나, 분할될 수 있다. 일 예에서, 본 발명의 화합물은 정제의 내부에 함유되고, 생물학적 활성제는 정제의 외부에 함유되어, 생물학적 활성제의 상당한 부분이 본 발명의 화합물의 방출 전에 방출된다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 츄어블 정제, 또는 활성 성분이 비활성 고체 희석제(예를 들어, 감자 전분, 락토스, 미정질 셀룰로스, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린)와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다. 분말, 과립 및 펠렛은, 예를 들어, 혼합기, 유동층 장치 또는 분무 건조 장비를 사용하여 통상적인 방식으로 정제 및 캡슐에서 상기 언급된 성분을 사용하여 제조될 수 있다.
구강으로의 경구 투여를 위한 제형은 또한 구강청결제, 경구 스프레이, 경구 린스 용액, 또는 경구 연고 또는 경구 젤로서 제공될 수 있다.
용해 또는 확산 제어 방출은 정제, 캡슐, 펠렛 또는 화합물의 과립 제형의 적절한 코팅에 의해 또는 화합물을 적절한 매트릭스에 혼입시킴으로써 달성될 수 있다. 제어 방출 코팅은 상기 언급된 코팅 물질 중 하나 이상 및/또는, 예를 들어, 쉘락, 밀랍, 글리코왁스, 피마자 왁스, 카르나우바 왁스, 스테아릴 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 에틸셀룰로스, 아크릴 수지, dl-폴리락트산, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 2-하이드록시메타크릴레이트, 메타크릴레이트 하이드로겔, 1,3 부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 제어 방출 매트릭스 제형에서, 매트릭스 물질은 또한, 예를 들어, 수화 메틸셀룰로스, 카르나바우 왁스 및 스테아릴 알콜, 카르보폴 934, 실리콘, 글리세릴 트리스테아레이트, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 및/또는 할로겐화 탄화불소를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수성 용액, 적합하게는 착향 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛 오일 또는 땅콩유와 같은 식용 오일을 갖는 착향 에멀젼뿐만 아니라 엘릭서 및 유사한 약학적 비히클을 포함한다.
일반적으로, 인간에 투여되는 경우, 본 발명의 조합물의 임의의 화합물의 경구 투여량은 화합물의 성질에 의존할 것이고, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 전형적으로, 상기 투여량은 일반적으로 하루에 약 0.001 mg 내지 2000 mg, 바람직하게는 하루에 약 1 mg 내지 1000 mg, 더욱 바람직하게는 하루에 약 5 mg 내지 500 mg이다. 하루에 최대 200 mg의 투여량이 필요할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이 조합 요법에서 각각의 약물의 투여는 독립적으로 1일 내지 1년 동안 매일 1회 내지 4회일 수 있고, 심지어 환자의 수명 동안일 수 있다. 많은 경우에 만성의 장기 투여가 지시될 것이다.
비경구 제형
비경구 투여(예를 들어, 주사에 의함)에 적합한 제형은 수성 또는 비수성, 등장성, 발열원 비함유, 멸균 액체(예를 들어, 용액, 현탁액)를 포함하며, 여기서 화합물은 용해되거나, 현탁되거나, 달리 제공된다(예를 들어, 리포솜 또는 다른 미립자 내). 상기 액체는 다른 약학적으로 허용되는 성분, 예를 들어, 항산화제, 완충제, 보존제, 안정제, 정균제, 현탁제, 증점제, 및 제형이 의도된 수용자의 혈액(또는 다른 관련 체액)과 등장성으로 만드는 용질을 추가로 함유할 수 있다. 부형제의 예는, 예를 들어, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등을 포함한다. 상기 제형에서 사용하기 위한 적합한 등장성 담체의 예는 염화나트륨 주사액, 링거액, 또는 락테이트화 링거 주사액을 포함한다. 전형적으로, 액체 중 화합물의 농도는 약 1 ng/ml 내지 약 10 μg/ml, 예를 들어, 약 10 ng/ml 내지 약 1 μg/ml이다. 제형은 단위 용량 또는 다중 용량 밀봉 용기, 예를 들어, 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조(동결건조) 조건에서 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
안과 투여용 제형
본 발명의 화합물은 또한 유효량의 활성 화합물 또는 화합물들을 눈의 시신경 부위에 전달하기에 충분한 농도로 안과적으로 허용되는 담체와 함께 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 안과용 치료 용액은 대략 0.0001% 내지 대략 5%(중량/부피), 더욱 바람직하게는 대략 0.0005% 내지 대략 0.1%(중량/부피)의 농도 범위로 하나 이상의 활성 화합물을 함유한다.
안과적으로 허용되는 담체는 눈에 유의한 자극을 유발하지 않으며, 하전된 소듐 채널 차단제의 약리학적 활성 및 특성을 폐기하지 않는다.
안과적으로 허용되는 담체는 일반적으로 멸균되고 본질적으로 외래 입자를 함유하지 않으며, 일반적으로 5-8 범위의 pH를 갖는다. 바람직하게는, pH는 가능한 한 눈물액의 pH(7.4)에 가깝다. 안과적으로 허용되는 담체는, 예를 들어, 멸균 등장성 용액, 예를 들어, 등장성 염화나트륨 또는 붕산 용액이다. 상기 담체는 전형적으로 염화나트륨 또는 붕산을 함유하는 수용액이다. 또한, 포스페이트 완충 염수(PBS) 용액이 유용하다.
다양한 보존제가 안과 제조물에서 사용될 수 있다. 바람직한 보존제는 벤즈알코늄 포타슘, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은 아세테이트, 및 페닐수은 니트레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 마찬가지로, 다양한 바람직한 비히클은 상기 안과 제조물에서 사용될 수 있다. 이들 비히클은 폴리비닐 알콜, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카르복시메틸 셀룰로스 및 하이드록시에틸 셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
필요에 따라 또는 편리하게는 긴장성 조절제가 첨가될 수 있다. 이들은 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨 등, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 다른 적합한 안과적으로 허용되는 긴장성 조절제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
생성된 제조물이 완과적으로 허용되는 한 다양한 완충제 및 pH를 조정하기 위한 수단이 사용될 수 있다. 따라서, 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 및 보레이트 완충제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 산 또는 염기는 필요에 따라 이들 제형의 pH를 조정하기 위해 사용될 수 있다. 안과적으로 허용되는 항산화제가 또한 포함될 수 있다. 항산화제는 소듐 메타바이설파이트, 소듐 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니솔, 및 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비강 및 흡입 투여용 제형
본 발명의 약학적 조성물은 비강 또는 비강 내 투여용으로 제형화될 수 있다. 담체가 고체인 경우 비강 투여에 적합한 제형은 비강을 통한 신속한 흡입에 의해 투여되는, 예를 들어, 대략 20 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는 거친 분말을 포함한다. 담체가 액체, 예를 들어, 비강 스프레이 또는 비강 점적인 경우, 하나 이상의 제형은 수성 또는 유성 용액에서 혼합될 수 있고, 비강으로 흡입되거나 분무될 수 있다.
흡입에 의한 투여의 경우, 활성 성분은 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스의 사용과 함께 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 제공 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 화합물의 분말 혼합물 및 적합한 분말 베이스, 예를 들어, 락토스 또는 전분을 함유하는 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다.
흡입에 의한 폐로의 국소 전달을 위한 건조 분말 조성물은, 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예를 들어, 라미네이션된 알루미늄 호일의, 예를 들어, 젤라틴 또는 수포의 캡슐 및 카트리지에 제공될 수 있다. 분말 블렌드 제형은 일반적으로 본 발명의 화합물의 흡입을 위한 분말 혼합물 및 적합한 분말 베이스(담체/희석제/부형제 물질), 예를 들어, 단당류, 이당류 또는 다당류(예를 들어, 락토스 또는 전분)를 함유한다. 락토스의 사용이 바람직하다. 일 구현예에서, 각각의 캡슐 또는 카트리지는 또 다른 치료적 활성 성분과 선택적으로 조합된 약 2 ug 내지 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물을 함유할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 각각의 캡슐 또는 카트리지는 또 다른 치료적 활성 성분과 선택적으로 조합된 약 10 ug 내지 약 50 mg의 화학식 (I)의 화합물을 함유할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 각각의 캡슐 또는 카트리지는 또 다른 치료적 활성 성분과 선택적으로 조합된 약 20 ug 내지 약 10 mg의 화학식 (I)의 화합물을 함유할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 부형제 없이 전달될 수 있다.
적합하게는, 패키징/약제 분배기는 저장소 건조 분말 흡입기(RDPI), 다중 용량 건조 분말 흡입기(MDPI) 및 계량 용량 흡입기(MDI)로 구성된 군으로부터 선택되는 유형이다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 분무기에서 사용하기 위한 용액 또는 현탁액은 활성 성분(들)을 분산시키거나, 가용화시키거나, 이의 방출을 연장시키기 위한 수성 매질, 에탄올, 수성 에탄올 또는 적합한 대안적 제제; 용매로서의 추진제; 및/또는 계면활성제, 예를 들어, 소르비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 함유하도록 제형화될 수 있다.
비강 또는 흡입 투여용으로 제형화된 조성물은 하나 이상의 맛 차폐제, 예를 들어, 착향제, 감미제, 및 다른 전략, 예를 들어, 수크로스, 덱스트로스, 및 락토스, 카르복실산, 멘톨, 아미노산 또는 아미노산 유도체, 예를 들어, 아르기닌, 리신, 및 모노소듐 글루타메이트, 및/또는 합성 착향 오일 및 착향 방향제 및/또는 천연 오일, 식물, 잎, 꽃, 과일 등으로부터의 추출물, 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 이들은 시나몬 오일, 윈터그린 오일, 페퍼민트 오일, 클로버 오일, 베이 오일, 아니스 오일, 유칼립투스, 바닐라, 시트러스 오일, 예를 들어, 레몬 오일, 오렌지 오일, 포도 및 자몽 오일, 사과, 복숭아, 배, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플, 살구 등을 포함하는 과일 에센스를 포함할 수 있다. 추가의 감미제는 수크로스, 덱스트로스, 아스파탐, 아세설팜-K, 수크랄로스 및 사카린, 유기산(비제한적인 예로, 시트르산 및 아스파르트산)을 포함한다. 상기 착향제는 약 0.05 내지 약 4 중량%로 존재할 수 있고, 착향제에 대한 효과, 착향제의 용해도, 다른 제형 성분의 용해도 또는 다른 물리화학적 또는 약동학적 특성에 대한 착향제의 효과의 하나 이상의 효능의 요인, 또는 기타 요인으로 인해 더 적거나 더 많은 양으로 존재할 수 있다.
적응증
본 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 키트는 가려움증, 통증 또는 기침을 치료하는 데 사용될 수 있다. 질환은 삼차신경 영양성 증후군, 홍색사지통증, 등 및 목 통증, 요통, 암 통증, 부인과 통증 및 진통, 복벽 통증, 만성 복벽 통증, 섬유근육통, 알레르기 비염, 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스 통증, 정형외과 통증, 급성 및 대상포진 후 신경통 및 기타 신경병증 통증(말초 신경병증을 포함함), 낫적혈구 위기, 근육통, 외음부통, 직장 통증, 항문거근 증후군, 일과성 직장통, 항문 주위 통증, 치질 통증, 위통, 궤양, 염증성 장 질환, 과민성 대장 질환, 과민성 대장 증후군, 구강 점막염, 식도염, 간질성 방광염, 요도염 및 기타 비뇨기과 통증, 치통, 화상 통증, 두통, 안과적 자극, 결막염(예를 들어, 알레르기 결막염), 눈 충혈, 건성안, 건성안 증후군(만성 안구 통증), 복합 부위 통증 증후군, 급성 수술 후 통증, 수술 후 통증, 수술 후 안구 통증, 및 시술 통증(즉, 주사, 농양 배액, 수술, 치과 시술, 안과 시술, 안과적 자극, 결막염(예를 들어, 알레르기 결막염), 눈 충혈, 건성안, 관절경검사 및 기타 의료 기기, 미용 외과 시술, 피부과 시술, 접골, 생검 등의 사용과 관련된 통증)을 포함한다.
통각수용기의 서브클래스는 가려움증 감각을 매개하므로, 본 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 키트는 특히 소양증(상완요골근, 만성 특발성, 생식기/항문, 감각이상성 배통 및 두피를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 알레르기 피부염, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 독담쟁이, 감염, 기생충, 벌레 물림, 임신, 대사 장애, 간부전 또는 신부전, 약물 반응, 알레르기 반응, 습진, 손습진, 생식기 및 항문 가려움증, 치질 가려움증, 및 암과 같은 질환을 갖는 환자에서 가려움증을 치료하는 데 적합하다.
통각수용기의 서브클래스는 비정상적인 기침 반사를 개시할 수 있으므로, 본 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 키트는 또한 천식, COPD, 천식-COPD 중복 증후군(ACOS), 간질성 폐섬유증(IPF), 특발성 폐섬유증, 바이러스 후 기침, 감염 후 기침, 만성 특발성 기침 및 폐암과 같은 질환을 갖는 환자에서 기침을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 키트는 또한 신경성 염증 및 신경성 염증 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 염증은 국소화된 발적, 종창 및 통증을 발생시키는 유해한 자극에 대한 복잡한 반응 세트이다. 염증은 선천적이거나 적응적일 수 있으며, 후자는 항원에 의해 유도되고, 면역 세포에 의해 매개(면역 매개 염증)된다. 신경성 염증은 통증 감지 뉴런(통각수용기)의 원심성 기능으로부터 발생하며, 염증촉진성 매개체인 신경펩티드 및 다른 화학물질이 통각수용기의 말초 말단이 활성화되는 경우 이들로부터 방출된다. 이러한 방출 과정은 칼슘 유입 및 펩티드 함유 소포의 세포외배출에 의해 매개되고, 염증촉진성 신경펩티드는 물질 P, 뉴로키닌 A 및 B(집합적으로, 타키키닌으로 공지됨), 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP), 및 혈관활성 장 폴리펩티드(VIP)를 포함한다.
말초 말단 화학물질의 방출은 다양한 염증 반응을 자극한다. 첫째로, 물질 P의 방출은 모세관 침투성을 증가시켜, 혈장 단백질이 혈관 내 구획으로부터 세포 외 공간으로 누출되어(혈장 유출) 부종을 유발할 수 있다. 이는 루이스 삼중 반응으로 공지된 팽진, 붉은 반점 및 발적의 염증 반응의 3중 구성요소 중 하나의 구성요소인 팽진(피부의 견고하고 융기된 종창)으로 검출될 수 있다. 둘째로, CGRP의 방출은 혈관확장을 일으켜 증가된 혈류를 발생시킨다. 이는 루이스 삼중 반응의 또 다른 구성요소인 발적으로 검출될 수 있다.
물질 P는 또한 뉴로키닌-1(NK1) 수용체를 통해 면역 세포(예를 들어, 대식세포, T-세포, 비만 세포 및 수지상 세포)에 대해 염증촉진성 작용을 갖는다. 이러한 효과는 알레르기 비염, 위염 및 결장염에서 기록되었으며, 염증의 신경성 및 면역 매개 구성요소 사이의 경계면을 나타낸다. 한 통각수용기로부터 방출된 물질 P는 또한 이웃 통각수용기 상의 NK1 수용체에 작용하여 이를 민감화시키거나 활성화시켜, 활성화 및 구심성/원심성 기능의 확산을 유발할 수 있다. 통각수용기의 이들 원심성 기능은 1) 말단에 적용되는 말초의 적절한 자극(예를 들어, 자통)에 의한 통각수용기 말단의 직접 활성화; 2) 축삭 반사에 의한 비-자극된 통각수용기 말단의 간접적인 역방향성 활성화로서, 통각수용기의 한 말단으로터의 활동 전위 입력이 말초에서 수렴하는 축삭 분기점에 도달시 분기점에서 비-자극된 말단의 말초 말단으로 이동하는 활동 전위를 발생시키는, 축삭 반사에 의한 비-자극된 통각수용기 말단의 간접적인 역방향성 활성화; 및 3) 말초로 이동하는 CNS의 통각수용기 중심 말단에서의 활성의 결과로서의 활성화(예를 들어, GABA에 의해 생성된 중심 말단의 일차 구심성 탈분극은 "잘못된 방향"으로 이동하는 활동 전위를 개시하기에 충분할 수 있음)에 의해 촉발될 수 있다.
폐 상주 ILC2 세포의 유전체 분석은 SP, CGRP 및 VIP를 포함하는 감각 뉴런에 의해 방출되는 여러 신경펩티드에 대한 수용체의 발현을 나타내어, 통각수용기가 이들 세포와 직접 소통하는 기회를 제공하였다. 특히, VIP는 OVA-노출된 마우스에서 폐 구심성을 포함하는 NaV1.8+ 결절성 신경절 뉴런에서 발현되는 것으로 밝혀졌다. 캡사이신 또는 IL5로 자극된 배양된 결절성 신경절 뉴런은 또한 VIP를 방출한 반면, OVA-노출된 마우스로부터의 BALF는 비히클 공격된 마우스에 비해 상승된 VIP를 함유하였다(Talbot et al., Neuron. 2015 July 15; 87(2): 341-354). 이들 데이터는 VIP가 염증이 있는 폐에서 방출되고, 본 발명의 하전된 소듐 채널 차단제를 사용하여 뉴런을 침묵시킴으로써 차단될 수 있다. 또한, TH2 편중 조건하에서 배양된 CD4+ T 세포가 재조합 마우스 VIP에 노출된 경우, IL-13 및 IL-5의 전사체 수준이 증가하였고, 이는 VIP가 이들 유형 II 조절 사이토카인을 전사하는 TH2 세포의 능력에 기여함을 시사한다.
Nav1.8+/TRPV1+인 것들을 포함하는 통각수용기는 건선 및 접촉 피부염 모델에서 면역 반응에 필수적인 것으로 입증되었다(Riol-Blanco et al., Nature 2014 June 5; 510(7503): 157-161). 이미퀴모드 유발성 건선에 대한 연구에서, 통각수용기의 약리학적 또는 유전적 절제는 진피 수지상 세포(DDC)가 IL-23을 더 이상 생산하지 못하게 만들었다. 이러한 IL-23의 결핍은 염증성 사이토카인 진피 Th17 세포의 생산을 현저히 감소시켰으며 또한 피부로의 염증성 세포의 유입을 현저히 감소시켰다. 공초점 현미경에 의해 DDC의 75%는 감각 신경에 직접 접촉하거나 매우 근접하였다. Nav1.8+/TRPV1+ 통각수용기의 약리학적 절제는 또한 접촉 피부염의 IL-12 구동 DNFB 모델에서 피부 염증을 유의하게 감소시켰다(Riol-Blanco et al., Nature 2014 June 5; 510(7503): 157-161).
면역 세포로부터의 면역 매개체 방출은 또한 통각수용기를 활성화시킬 수 있다. 비만 세포는 1차 통각수용기 뉴런 가까이서 발견되며, 다수의 상황에서 통각수용기 민감화에 기여한다. 분비촉진제 화합물 48/80의 주사는 경막의 비만 세포의 탈과립화를 촉진하며, 수막 통각수용기를 흥분시킨다. 비만 세포 탈과립은 또한 신경 성장 인자 유발 열 통각과민증의 신속한 발생에 기여한다. 대식세포는 여러 용해성 매개체를 방출함으로써 통각수용기 민감화에 기여한다. 케모카인 대식세포 염증성 단백질-1α(MIP-1α) 및 이의 수용체 CCR1 및 CCR5의 발현은 좌골 신경의 부분적 라이게이션 후 대식세포 및 슈반 세포에서 증가하며, 이는 신경병증성 통증의 발달에 기여한다. 림프구는 말초 통각수용기의 민감화에 기여한다. T 세포는 신경 손상 후 좌골 신경 및 후근 신경절(DRG)에 침투한다. 신경 손상에 의해 유도된 통각과민 및 이질통은 T 세포가 결핍된 설치류에서 현저하게 약화되거나 폐지되며, 면역억제제 라파마이신은 부분적으로 T 세포에 대한 영향으로 인해 래트에서 신경병증성 통증을 약화시킨다. T 세포의 서브셋 중에서, 1형 및 2형 헬퍼 T 세포(TH1 및 TH2 세포)는 신경병증성 통증에서 상이한 역할을 갖는 것으로 나타났다. TH1 세포는 염증촉진성 사이토카인(IL-2 및 인터페론-γ(IFNγ))을 방출함으로써 신경병증성 통증 거동을 촉진하는 반면, TH2 세포는 항-염증성 사이토카인(IL-4, IL-10 및 IL-13)을 방출함으로써 이를 억제한다. 보체 시스템은 또한 염증성 통각과민 및 신경병증성 통증에서 역할을 한다. 아나필락시스독소인 C5a는 보체 캐스케이드의 중요한 효과기이며, 호중구 상의 C5aR1 수용체로의 결합시, 이는 강력한 호중구 유인물질이 된다(Ren & Dubner, Nat. Med. 16:1267-1276 (2010)).
박테리아 감염은 통각수용기를 직접 활성화시키고, TLR2, MyD88, T 세포, B 세포 및 호중구 및 단핵구를 통해 매개된 면역 반응은 마우스에서 스태필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 유발 통증에 필요하지 않는 것으로 밝혀졌다(Chiu et al., Nature 501:52-57 (2013)). 마우스의 기계적 및 열적 통각과민은 조직 종창 또는 면역 활성화보다는 살아 있는 박테리아 부하와 상관 관계가 있다. 박테리아는 부분적으로는 별개의 메커니즘을 통해 박테리아 N-포르밀화 펩티드 및 다공-형성 독소 α-용혈소를 통해 통각수용기 뉴런에서 칼슘 플럭스 및 활동 전위를 유도한다. 통각수용기를 포함하는 Nav1.8-계통 뉴런의 특정 제거는 박테리아 감염 동안 통증을 폐지하지만, 동시에 배수 림프절의 국소 면역 침윤 및 림프절병증을 증가시켰다. 따라서, 박테리아 병원체는 염증을 조절하는 감각 뉴런을 직접 활성화시켜 통증을 생성시키는데, 이는 숙주-병원체 상호작용에서 신경계의 예상치 못한 역할이다. 문헌[Talbot et al., (Neuron. 2015 July 15; 87(2): 341-354.)]의 데이터는 또한 통각수용기가 민감화된 동물에서 알레르겐에 대한 노출 동안 활성화되는 것을 제안하였다.
특정 장애에서, 신경성 염증은 조직 손상, 자가면역 질환, 감염, 및 연조직, 피부, 호흡계, 관절, 비뇨생식기 및 위장관, 간 및 뇌에서의 자극제에 대한 노출에 의해 유발되는 말초 염증에 기인한다. 신경성 염증 장애는 본원에 기재된 바와 같은 알레르기성 염증, 염증성 장 질환, 간질성 방광염, 아토피 피부염, 천식, 결막염, 관절염, 결장염, 접촉 피부염, 당뇨병, 습진, 방광염, 위염, 편두통, 건선, 비염, 장미증, 일광화상, 췌장염, 만성 기침, 만성 비부비동염, 외상성 뇌 손상, 다균성 패혈증, 건병증, 만성 두드러기, 류마티스병, 급성 폐 손상, 자극제에 대한 노출, 자극제, 오염물질 또는 화학전 제제의 흡입를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
가려움증, 통증, 기침 및 신경성 염증의 평가
근골격, 면역염증성 및 신경병증 장애와 관련된 통증의 치료에서 본 발명의 임의의 화합물, 조성물, 방법 및 키트의 효능을 측정하기 위해, 측정 지수가 사용될 수 있다. 유용한 지수는 시각 아날로그 척도(VAS), 리커트 척도(Likert scale), 범주형 통증 척도, 기술자(descriptor), 레퀴스네 지수(Lequesne index), WOMAC 지수, 및 AUSCAN 지수를 포함하며, 이들 각각은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 상기 지수는 통증, 가려움증, 기능, 경직 또는 기타 변수를 측정하는 데 사용될 수 있다.
시각 아날로그 척도(VAS)는 1차원 양의 측정값을 제공한다. VAS는 일반적으로 일정한 거리 간격, 예를 들어, 10개의 1-cm 간격으로 그려진 해시 마크가 있는 선 그림과 같은 거리 표현을 활용한다. 예를 들어, 환자는 통증 또는 가려움증의 감각에 가장 잘 상응하는 선의 지점을 선택하여 통증 또는 가려움증의 감각의 순위를 매기도록 요청될 수 있으며, 여기서 선의 한쪽 말단은 "통증 없음"(0 cm의 스코어) 또는 "가려움증 없음"에 해당하고, 선의 다른 말단은 "참을 수 없는 통증" 또는 "참을 수 없는 가려움증"(10 cm의 스코어)에 해당한다. 이러한 절차는 환자가 통증 또는 가려움증을 경험하는 방법에 대한 정량적 정보를 획득하기 위한 간단하고 신속한 접근법을 제공한다. VAS 척도 및 이의 용도는, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,709,406호 및 6,432,937호에 기재되어 있다.
리커트 척도는 유사하게 1차원 양의 측정값을 제공한다. 일반적으로, 리커트 척도는 낮은 값(예를 들어, 통증이 없음을 의미하는 0)에서 높은 값(예를 들어, 극심한 통증을 의미하는 7)에 이르는 이산 정수 값을 갖는다. 통증을 경험하는 환자는 경험한 통증의 정도를 나타내는 낮은 값과 높은 값 사이의 숫자를 선택하도록 요청받는다. 리커트 척도 및 이의 용도는, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,623,040호 및 6,766,319호에 기재되어 있다.
레퀴스네 지수 및 웨스턴 온타리오 대학 및 맥마스터 대학(Western Ontario and McMaster Universities; WOMAC) 골관절염 지수는 자가 관리 설문을 사용하여 OA 환자의 무릎 및 고관절의 통증, 기능 및 경직도를 평가한다. 무릎 및 고관절 둘 모두는 WOMAC에 의해 포함되는 반면, 무릎에 대한 하나의 레퀴스네 설문 및 고관절에 대한 별도의 설문이 있다. 이들 설문은 VAS 또는 리커트와 비교하여 더 많은 정보 내용을 함유하기 때문에 유용하다. WOMAC 지수 및 레퀴스네 지수 설문 둘 모두는 외과적 환경(예를 들어, 무릎 및 고관절 관절성형술)을 포함하여 OA에서 광범위하게 검증되었다. 이들의 메트릭 특징은 유의하게 상이하지 않다.
AUSCAN(호주-캐나다 손 관절염) 지수는 검증되고 신뢰할 수 있으며 반응이 빠른 환자 자가 보고 설문을 사용한다. 일 예에서, 이러한 설문은 3차원 내 15개의 질문(통증, 5개 질문; 경직, 1개 질문; 및 신체 기능, 9개 질문)을 포함한다. AUSCAN 지수는, 예를 들어, 리커트 또는 VAS 척도를 사용할 수 있다.
통증의 측정을 위한 본 발명의 방법, 조성물 및 키트에서 유용한 지수는 통증 기술 척도(Pain Descriptor Scale; PDS), 시각 아날로그 척도(VAS), 언어 서술 척도(Verbal Descriptor Scale; VDS), 숫자 통증 강도 척도(Numeric Pain Intensity Scale; NPIS), 신경병증성 통증 척도(Neuropathic Pain Scale; NPS), 신경병증성 통증 증상 항목(Neuropathic Pain Symptom Inventory; NPSI), 현재 통증 목록(Present Pain Inventory; PPI), 노인병 통증 측정(Geriatric Pain Measure; GPM), 맥길 통증 설문(McGill Pain Questionnaire; MPQ), 평균 통증 강도(지시자 구별 척도(Descriptor Differential Scale)), 수치적 통증 척도(numeric pain scale; NPS), 세계 평가 스코어(global evaluation score; GES), 단편 맥길 통증 설문(Short-Form McGill Pain Questionnaire), 미네소타 다면 인성 검사(Minnesota Multiphasic Personality Inventory), 통증 프로파일 및 다차원 통증 목록(Pain Profile and Multidimensional Pain Inventory), 아동 건강 설문(Child Heath Questionnaire), 및 아동 평가 설문(Child Assessment Questionnaire)을 포함한다.
가려움증은 주관적인 척도(VAS, 리커트, 기술자)로 측정될 수 있다. 또 다른 접근법은 진동 변환기 또는 움직임 감지 측정기를 사용하여 가려움증의 객관적 상관관계인 긁힘을 측정하는 것이다.
기침은 레스터 기침 설문(Leicester Cough Questionnaire)과 같은 표준 설문뿐만 아니라 기침 빈도를 측정하는 검증된 객관적 도구(예를 들어, VitaloJAK)로 측정될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 이를 제한하기 위한 것이 아니다.
실시예 1 -화합물 1A' 내지 51A'의 합성
일반 약어 정의
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
aq. 수성
BBr3 보론 트리브로마이드
CDCl3 D3-클로로포름
δ 화학적 이동 (ppm)
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMSO 디메틸 설폭사이드
ESI 전자분무 이온화
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
K2CO3 탄산칼륨
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
MeOH 메탄올
mHz 메가헤르츠
MS 질량 분석법
m/z 질량 대 전하비
NaCNBH3 소듐 시아노보로하이드라이드
Na2SO4 소듐 설페이트
NMR 핵 자기 공명
pet ether 석유 에테르
RT 실온
TEA 트리에틸아민
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
UV 자외선
1-벤질-1-(2-(2,6-디메틸페녹시)에틸)아제판-1-윰 브로마이드의 합성
Figure pct00025
화합물 1A
· 2-(2-브로모에톡시)-1,3-디메틸벤젠의 합성:
아세토니트릴(8.0 mL) 중 2,6-디메틸페놀(0.50 g, 4.1 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨(1.7 g, 12.3 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(3.85 g, 20.5 mmol)을 첨가하였다. 반응의 진행이 TLC(이동상: pet ether 중 5% EtOAc, 시각화: UV)에 의해 모니터링됨에 따라 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축하고, 물(100 mL)로 희석하고 디클로로메탄(3 X 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 미정제물을 수득하였고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(pet ether로 용리됨)로 정제시켜 순수한 2-(2-브로모에톡시)-1,3-디메틸벤젠(0.20 g)을 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.00 - 7.25 (m, 2 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 4.01 - 4.10 (m, 2 H), 3.65 - 3.68 (m, 2 H), 2.30 (s, 6 H).
· 중간체 1-(2-(2,6-디메틸페녹시)에틸)아제판의 합성:
아세토니트릴(3.0 mL) 중 2-(2-브로모에톡시)-1,3-디메틸벤젠(200 mg, 0.87 mmol)의 용액에 DIPEA(0.45g, 3.5 mmol) 및 아제판(0.12g, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응의 진행이 TLC에 의해 모니터링됨에 따라 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. (이동상: pet ether 중 10% EtOAc, 시각화: UV). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축하고, 물(20 mL)로 희석하고 디클로로메탄(3 X 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 용액(20 ml)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 1-(2-(2,6-디메틸페녹시)에틸)아제판(210 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.98 - 7.00 (m, 2 H), 6.88 - 6.92 (m, 1 H), 3.85 - 3.88 (m, 2 H), 2.93 - 2.96 (m, 2 H), 2.75 - 2.77 (m, 4 H), 2.28 (s, 6 H), 1.59-1.68 (m, 8 H).
· 1-벤질-1-(2-(2,6-디메틸페녹시)에틸)아제판-1-윰 브로마이드의 합성:
아세토니트릴(1.5mL) 중 1-(2-(2,6-디메틸페녹시)에틸)아제판(0.1 g, 0.4 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드(0.072 ml, 0.6 mmol)를 첨가하고 반응의 진행이 TLC(이동상: pet ether 중 50% EtOAc, 시각화: UV)에 의해 모니터링됨에 따라 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트(3 X 5 ml)로 분쇄하여 1-벤질-1-(2-(2,6-디메틸페녹시)에틸)아제판-1-윰 브로마이드(80.5 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 338.41 [M]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 - 7.65 (m, 2 H), 7.49-7.57 (m, 3 H), 7.04 - 7.08 (m, 2 H), 6.96 - 6.98 (m, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 4.29 (t, 2 H), 3.52-3.69 (m, 6 H), 2.29 (s, 6 H), 1.88 - 1.92 (m, 4 H), 1.59 - 1.62 (m, 4 H).
실시예 2-5는 화합물 1A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 2-(2-브로모에톡시)-1,3-디메틸벤젠, 적절한 아자사이클로알칸 및 벤질 브로마이드로부터 제조되었다.
Figure pct00026
Figure pct00027
실시예 6-13은 화합물 1A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 1-(2-(2,6-디메틸페녹시)에틸)아제판 및 적절한 알킬 브로마이드로부터 제조되었다. 모든 화합물은 적정에 의해 분리되거나 역상 HPLC로 정제되었다.
Figure pct00028
Figure pct00029
실시예 14-16은 화합물 1A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 2,6-디메틸 페놀, 적절한 디브로모알칸, 아조칸 및 벤질 브로마이드로부터 제조되었다.
Figure pct00030
실시예 17-32는 화합물 1A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 적절하게 치환된 페놀, 1,2-디브로모에탄, 아자사이클로칸 및 벤질 브로마이드로부터 제조되었다. 모든 화합물은 적정에 의해 분리되거나 역상 HPLC로 정제되었다.
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
1-부틸-1-(2-(2-시아노-6-메틸페녹시)에틸)아조칸-1-윰의 합성:
Figure pct00034
화합물 33A
· 중간체 2-(2-브로모에톡시)-3-메틸벤조니트릴의 합성:
아세토니트릴(10 mL) 중 2-하이드록시-3-메틸벤조니트릴(0.8 g, 6.0 mmol) 및 K2CO3(1.66 g, 12.0 mmol)의 교반된 용액에 디브로모에탄(2.7 mL, 30.0 mmol)을 첨가하고 반응의 진행이 TLC(이동상: pet ether 중 10% EtOAc, 시각화: UV)에 의해 모니터링됨에 따라 생성된 반응을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(2 X 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다(pet ether 중 10%-15%의 EtOAc로 용리됨). 합친 순수한 분획을 감압 하에서 농축시켜 2-(2-브로모에톡시)-3-메틸벤조니트릴(1 g)을 담황색 검으로서 수득하였다. 질량 (ESI): M/z = 240.10 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.44-7.40 (m, 2 H), 7.09 (t, 1 H), 4.43 (t, 2 H), 3.71 (t, 2 H), 2.36 (s, 3 H).
· 중간체 2-(2-(아조칸-1-일)에톡시)-3-메틸벤조니트릴의 합성:
아세토니트릴(10 mL) 중 2-(2-브로모에톡시)-3-메틸 벤조니트릴(800 mg, 3.3 mmol) 및 N-DIPEA(1.8 mL, 10.078 mmol, 3 eq)의 교반된 용액을 아조칸(0.57 g, 5.0 mmol)으로 처리하고 반응의 진행이 TLC(이동상 pet ether 중 50% 에틸 아세테이트, 시각화: UV)에 의해 모니터링됨에 따라 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하였고, 이를 물(40 mL)로 희석하고 EtOAc(2 X 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다(pet ether 중 50%-60%의 EtOAc로 용리됨). 합친 순수한 분획을 감압 하에서 농축시켜 순수한 2-(2-(아조칸-1-일)에톡시)-3-메틸벤조니트릴을 담황색 오일(0.5 g)로서 수득하였다. 질량 (ESI): M/z = 273.29 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.42-7.37 (m, 2 H), 7.03 (t, 1 H), 4.18 (t, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.68 (s, 4 H), 2.31 (s, 3 H), 1.59-1.54 (m, 10 H).
· 1-부틸-1-(2-(2-시아노-6-메틸페녹시)에틸)아조칸-1-윰 TFA 염의 합성:
아세토니트릴(10 mL) 중 2-(2-(아조칸-1-일)에톡시)-3-메틸벤조니트릴(0.4 g, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 1-브로모부탄(0.475 mL, 4.4 mmol)을 첨가하고 반응의 진행이 TLC(이동상: DCM 중 10% MeOH; 시각화: UV)에 의해 모니터링됨에 따라 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 역상 HPLC(컬럼: X-Select CSH C18 (150X19) mm, 5μ; 이동상 A/B: 0.1% TFA(aq.)/1:1 아세토니트릴: MeOH; 유량: 18 mL/분)에 의해 정제하였다. 수집된 순수한 분획을 동결건조시켜 1-부틸-1-(2-(2-시아노-6-메틸페녹시)에틸)아조칸-1-윰 트리플루오로아세테이트 염(220 mg)을 수득하였다. 질량 (ESI): M/z = 329.28 [M]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.70-7.67 (m, 1 H), 7.64-7.62 (m, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 4.40 (t, 2 H), 3.83 (t, 2 H), 3.62-3.42 (m, 6 H), 2.33 (s, 3 H), 1.91 (br s, 4 H), 1.71-1.62 (m, 8 H), 1.35-1.30 (m, 2 H), 0.92 (t, 3 H).
1-벤질-1-(2-(2,6-디메틸페녹시)프로필)아조칸-1-윰 브로마이드:
Figure pct00035
화합물 34A
· 중간체 메틸 2-(2,6-디메틸페녹시)프로파노에이트의 합성:
아세토니트릴(120 mL) 중 2,6-디메틸페놀(7 g, 57.3 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(23.7 g, 171.8 mmol) 및 메틸 2-브로모프로파노에이트(9.6 mL, 85.9 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물의 진행이 TLC(이동상: pet ether 중 20% EtOAc, 시각화: UV)에 의해 모니터링됨에 따라 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 250 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물(200 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 메틸 2-(2,6-디메틸페녹시)프로파노에이트(9 g)를 황색 액체로서 수득하였다. 질량 (ESI): 209.17 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.99 (d, 2 H), 6.93-6.89 (m, 1 H), 4.51 (q, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 2.27 (s, 6 H), 1.52 (d, 3 H).
· 중간체 2-(2,6-디메틸페녹시)프로판-1-올의 합성:
THF(100 mL) 중 메틸 2-(2,6-디메틸페녹시)프로파노에이트(5 g, 24.0 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 THF 중 1 M LAH 용액(48.016 mL, 48.0 mml)을 첨가하고 반응의 진행이 TLC(이동상: pet ether 중 20% EtOAc, 시각화: UV)에 의해 모니터링됨에 따라 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화된 NaCl 용액(200 mL)으로 켄칭시키고 EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물(300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(pet ether 중 5%-10% EtOAc로 용리됨)로 정제하였다. 합친 순수한 분획을 감압 하에서 농축시켜 2-(2,6-디메틸페녹시)프로판-1-올(2.8 g, 64.7%)을 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.01 (d, 2 H), 6.94-6.90 (m, 1 H), 4.26-4.22 (m, 1 H), 3.82-3.74 (m, 2 H), 2.29 (s, 6 H), 2.17-2.14 (m, 1 H), 1.17 (d, 3 H).
· 중간체 2-(2, 6-디메틸페녹시)프로필 메탄설포네이트의 합성:
DCM(10 mL) 중 2-(2,6-디메틸페녹시)프로판-1-올(1 g, 5.55 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 TEA(2.3 mL, 16.6 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.6 mL, 8.3 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물의 진행이 TLC(이동상: pet ether 중 20% EtOAC, 시각화: UV)로 모니터링됨에 따라 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, DCM(2 x 100 mL)으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 2-(2,6-디메틸페녹시)프로필 메탄설포네이트(1.3 g)를 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.01 (d, 2 H), 6.94-6.91 (m, 1 H), 4.36-4.32 (m, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 2.27 (s, 6 H), 1.28 (d, 3 H).
· 중간체 1-(2-(2,6-디메틸페녹시)프로필)아조칸의 합성:
ACN(15 mL) 중 2-(2,6-디메틸페녹시)프로필 메탄설포네이트(1.3 g, 5.0 mmol, 1.0)의 교반된 용액에 K2CO3(2 g, 15.0 mmol) 및 아조칸(0.9 mL, 7.5 mmol)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물의 진행이 TLC(이동상: pet ether 중 20% EtOAc, 시각화: UV)에 의해 모니터링됨에 따라 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(pet ether 중 5%-10%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하였다. 삽친 순수한 분획을 감압 하에서 농축시켜 1-(2-(2,6-디메틸페녹시)프로필)아조칸(560 mg)을 무색 액체로서 수득하였다. 질량 (ESI): 276.37 m/z [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.98 (d, 2 H), 6.89-6.86 (m, 1 H), 4.08-4.05 (m, 1 H), 2.87-2.83 (m, 1 H), 2.58-2.53 (m, 5 H), 2.27 (s, 6 H), 1.60-1.50 (m, 10 H), 1.27 (d, 3 H).
· 1-벤질-1-(2-(2,6-디메틸페녹시)프로필)아조칸-1-윰 브로마이드의 합성:
아세토니트릴(10 mL) 중 1-(2-(2,6-디메틸페녹시)프로필)아조칸(500 mg, 1.8 mmol)의 교반된 용액에 벤질 브로마이드(0.43 mL, 3.6 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물의 진행이 TLC(이동상: DCM 중 10% MeOH, 시각화: UV)에 의해 모니터링됨에 따라 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 EtOAc(50 mL)로 분쇄하여 1-벤질-1-(2-(2,6-디메틸페녹시)프로필)아조칸-1-윰 브로마이드(546 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다. 질량 (ESI): 366.3 m/z [M]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.67-7.65 (m, 2 H), 7.56-7.51 (m, 3 H), 7.05 (d, 2 H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 4.97-4.93 (m, 1 H), 4.81-4.70 (m, 2 H), 3.78-3.72 (m, 1 H), 3.65-3.50 (m, 4 H), 3.43-3.39 (m, 1 H), 2.26 (s, 6 H), 2.03-1.90 (m, 4 H), 1.75-1.50 (m, 6 H), 0.98 (d, 3 H).
1-(2-(벤조일옥시)에틸)-1-(2-(2,6-디메틸페녹시)에틸)아제판-1-윰의 합성:
Figure pct00036
화합물 35A
· 중간체 1-(2-(2,6-디메틸페녹시)에틸)-1-(2-하이드록시에틸)아제판-1-윰의 합성:
1-(2-(2,6-디메틸페녹시)에틸)아제판(0.718 g, 2.90 mmol)에 순수한 2-브로모에탄-1-올(0.544 g, 4.35 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물의 진행이 TLC(이동상: DCM 중 10% 메탄올, 시각화: UV)에 의해 모니터링됨에 따라 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM(70 mL)으로 희석하고 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 7% MeOH로 용리됨)로 정제하였다. 합친 분획을 감압 하에서 농축시켜 1-(2-(2,6-디메틸페녹시)에틸)-1-(2-하이드록시에틸)아제판-1-윰 브로마이드(0.450 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 292.25 [M]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.06-7.04 (m, 2 H), 6.97-6.94 (m, 1 H), 5.36 (t, 1 H), 4.16-4.11 (m, 2 H), 3.92-3.87 (m, 4 H), 3.69-3.65 (m, 4 H), 3.62-3.56 (m, 2 H), 2.27 (s, 6 H), 1.90 (br s, 4 H), 1.62 (br s, 4 H).
· 1-(2-(2,6-디메틸페녹시)에틸)-1-(2-((4-플루오로벤조일)옥시)에틸)아제판-1-윰의 합성:
피리딘(2?mL) 중 1-(2-(2,6-디메틸페녹시)에틸)-1-(2-하이드록시에틸)아제판-1-윰(200 mg, 0.54 mmol) 및 DMAP(5.25 mg, 0.04 mmol)의 교반된 용액에 벤조일 클로라이드(377 mg, 2.69 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물의 진행이 TLC(이동상: DCM 중 10% MeOH, 시각화: UV)에 의해 모니터링됨에 따라 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하고, 고진공하에 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 HPLC(컬럼: LUNA C18 (250*21.2) mm, 5u; 이동상 A/B: 0.1% TFA(Aq)/아세토니트릴)로 정제하였다. 합친 순수한 분획을 동결건조시켜 1-(2-(2,6-디메틸페녹시)에틸)-1-(2-((4-플루오로벤조일)옥시)에틸)아제판-1-윰을 TFA 염(91 mg)으로서 수득하였다. MS (ESI): M/z = 396.37 [M]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00-7.98 (m, 2 H), 7.71-7.68 (m, 1 H), 7.54 (t, 2 H), 7.04 (d, 2 H), 6.97-6.94 (m, 1 H), 4.79 (br s, 2 H), 4.20 (t, 2 H), 4.01-4.00 (m, 4 H), 3.74-3.72 (m, 4 H), 2.25 (s, 6 H), 1.95 (br s, 4 H), 1.65 (br s, 4 H).
실시예 36 및 37은 화합물 32A의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 1-(2-(2,6-디메틸페녹시)에틸)-1-(2-하이드록시에틸)아제판-1-윰 및 적절한 벤조일 클로라이드로부터 제조되었다.
Figure pct00037
1-벤질-1-(3-(4-부톡시페녹시)프로필)피페리딘-1-윰 브로마이드의 합성:
Figure pct00038
화합물 38A
· 중간체 1-부톡시-4-(3-클로로프로폭시)벤젠의 합성:
ACN(100.0 mL) 중 4-부톡시 페놀(10 g, 60.2 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(24.9 g, 180.5 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 1-브로모-3-클로로프로판(14.2 g, 90.2 mmol)을 실온에서 첨가하고 반응의 진행이 TLC(이동상: pet ether 중 10% 에틸 아세테이트, UV에 의한 시각화)에 의해 모니터링됨에 따라 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(150 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 미정제물을 실리카겔 크로마토그래피(pet ether 중 10%-30%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하였다. 순수한 분획을 합치고 감압 하에서 농축시켜 1-부톡시-4-(3-클로로프로폭시)벤젠(7 g)을 적색 액체로서 수득하였다. 질량 (ESI): m/z 243.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.82 (s, 4 H), 4.05 (t, 2 H), 3.90 (t, 2 H), 3.73 (t, 2 H), 2.23-2.17 (m, 2 H), 1.77-1.70 (m, 2 H), 1.55-1.49 (m, 2 H), 0.95-0.92 (m, 3 H).
· 중간체 1-(3-(4-부톡시페녹시)프로필)피페리딘의 합성:
아세토니트릴(20 mL) 중 1-부톡시-4-(3-클로로프로폭시)벤젠(0.5 g, 2.1 mmol) 및 K2CO3(0.85 g, 6.2 mmol)의 교반된 용액에 피페리딘(0.26 g, 3.1 mmol)을 첨가하고 반응의 진행이 TLC(이동상: pet ether 중 50% EtOAc, UV에 의한 시각화)에 의해 모니터링됨에 따라 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수(10 mL)로 켄칭시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 물(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(pet ether 중 20%-30%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하였다. 순수한 분획을 합치고 감압 하에서 농축시켜 1-(3-(4-부톡시페녹시)프로필)피페리딘(0.25g)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 292.05 [M+H]+.
· 1-벤질-1-(3-(4-부톡시페녹시)프로필)피페리딘-1-윰 브로마이드의 합성:
아세토니트릴(10 mL) 중 1-(3-(4-부톡시페녹시)프로필)피페리딘(0.2 g, 0.69 mmol)의 용액을 벤질 브로마이드(0.25 g, 1.4 mmol)로 처리하고 반응의 진행이 TLC(이동상: DCM 중 10% MeOH, UV에 의한 시각화)에 의해 모니터링됨에 따라 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM 중 3%-5%의 MeOH로 용리됨)로 정제하였다. 순수한 분획을 합치고 감압 하에서 농축시켜 1-벤질-1-(3-(4-부톡시페녹시)프로필)피페리딘-1-윰 브로마이드 염(0.70 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. 질량 (ESI): m/z 382.3 [M]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.57-7.51 (m, 5 H), 6.87 (d, 4 H), 4.61 (s, 2 H), 4.03 (t, 2 H), 3.89 (t, 2 H), 3.37-3.28 (m, 6 H), 2.28 (d, 2 H), 1.86 (d, 4 H), 1.68-1.64 (m, 3 H), 1.44-1.39 (m, 3 H), 0.92 (t, 3 H).
실시예 39-43은 화합물 35A에 대해 기재된 절차에 따라 적절하게 치환된 피페리딘 또는 모르폴린 및 알킬화제 벤질 브로마이드 또는 에틸 요오다이드를 사용하여 중간체 1-부톡시-4-(3-클로로프로폭시)벤젠으로부터 제조되었다.
Figure pct00039
1-(3-(4-부톡시페녹시)프로필)피리딘-1-윰 브로마이드의 합성:
Figure pct00040
화합물 44A
아세토니트릴(3 mL) 중 1-부톡시-4-(3-클로로프로폭시)벤젠(0.5 g, 2.1 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(0.325 g, 4.1 mmol)을 첨가하고 반응의 진행이 TLC(이동상: DCM 중 10% 메탄올, 시각화: UV)에 의해 모니터링됨에 따라 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 화합물을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트(15 mL)로 분쇄하여 1-(3-(4-부톡시페녹시)프로필)피리딘-1-윰 클로라이드(0.145 g)를 수득하였다. 질량 (ESI): m/z 286.2 [M]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.14 (d, 2 H), 8.63-8.59 (m, 1 H), 6.83-6.79 (m, 2 H), 6.71-6.69 (m, 2 H), 4.79 (t, 2 H), 4.00 (t, 2 H), 3.87 (t, 2 H), 2.43-2.36 (m, 2 H), 1.68-1.61 (m, 2 H), 1.45-1.38 (m, 2 H), 0.93 (t, 3 H).
실시예 45 및 46은 화합물 41A에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 1-부톡시-4-(3-클로로프로폭시)벤젠 및 적절하게 치환된 피리딘으로부터 제조되었다.
Figure pct00041
4-벤질-4-(3-(4-프로폭시페녹시)프로필)모르폴린-4-윰 브로마이드의 합성:
Figure pct00042
화합물 47A
· 중간체 4-(3-(4-프로폭시페녹시)프로필)모르폴린의 합성:
아세토니트릴(20 mL) 중 4-프로폭시페놀(1 g, 6.6 mmol) 및 탄산칼륨(1.8 g, 13.1 mmol)의 교반된 용액에 4-(3-클로로프로필)모르폴린(1.2 g, 7.2 mmol)을 첨가하고 반응의 진행이 TLC(이동상: pet ether 중 50% EtOAc, 시각화: UV)에 의해 모니터링됨에 따라 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수(10 mL)로 희석한 다음 EtOAc(40 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(10 mL) 및 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(pet ether 중 40%-50%의 EtOAc로 용리됨)로 정제하였다. 합친 순수한 분획을 감압 하에서 농축시켜 순수한 4-(3-(4-프로폭시페녹시)프로필)모르폴린(1.2 g)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 280.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.82 (s, 4 H), 3.96 (t, 2 H), 3.86 (t, 2 H), 3.72 (t, 4 H), 2.53-2.45 (m, 6 H), 1.94 (t, 2 H), 1.80-1.75 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H).
· 4-벤질-4-(3-(4-프로폭시페녹시)프로필)모르폴린-4-윰 브로마이드의 합성:
아세토니트릴(10 mL) 중 4-(3-(4-프로폭시페녹시)프로필)모르폴린(0.4 g, 1.4 mmol)의 교반된 용액에 벤질 브로마이드(0.98 g, 5.73 mmol)를 첨가하고 반응의 진행이 TLC(이동상: DCM 중 10% 메탄올, 시각화: UV)에 의해 모니터링됨에 따라 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM 중 3%-5%의 MeOH로 용리됨)로 정제하였다. 합친 순수한 분획을 감압 하에서 농축시켜 4-벤질-4-(3-(4-프로폭시페녹시)프로필)모르폴린-4-윰 브로마이드(0.28 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. 질량 (ESI): m/z 370.2 [M]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60-7.51 (m, 5 H), 6.86 (t, 4 H), 4.74 (s, 2 H), 4.05-3.99 (m, 6 H), 3.85 (t, 2 H), 3.53-3.40 (m, 6 H), 2.33-2.29 (m, 2 H), 0.96 (t, 3 H).
실시예 48-52는 화합물 44A에 대해 기재된 절차에 따라 4-(3-클로로프로필)모르폴린, 적절하게 치환된 페놀 및 벤질 브로마이드로부터 제조되었다.
Figure pct00043
Figure pct00044
4-벤질-4-(3-(4-하이드록시페녹시)프로필)모르폴린-4-윰 브로마이드의 합성:
Figure pct00045
화합물 53A
DCM(3 mL) 중 4-벤질-4-(3-(4-메톡시페녹시)프로필)모르폴린-4-윰 브로마이드(150 mg)의 냉각된(-78℃) 용액에 DCM 중 BBr3의 1 M 용액(1.065 mL, 적가 방식)을 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 진행이 TLC(이동상: DCM 중 20% MeOH, 닌히드린으로 시각화)에 의해 모니터링됨에 따라 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 화합물을 수득하였고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(DCM 중 20% MeOH로 용리됨)로 정제하였다. 합친 순수한 분획을 감압 하에서 농축시켜 4-(3-(4-메톡시페녹시)프로필)모르폴린(30 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. 질량 (ESI): m/z 328.2 [M]+. UPLC: 98.88%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (s, 1 H), 7.60-7.51 (m, 5 H), 6.78-6.75 (m, 2 H), 6.72-6.69 (m, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 4.01-3.98 (m, 6 H), 3.53-3.47 (m, 4 H), 3.41 (d, 2 H), 2.32-3.20 (m, 2 H).
4-(3-(4-부톡시페녹시)프로필)-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)모르폴린-4-윰 브로마이드의 합성:
Figure pct00046
화합물 54A
· 중간체 4-(3-(4-부톡시페녹시)프로필)모르폴린의 합성:
아세토니트릴(15 mL) 중 1-부톡시-4-(3-클로로프로폭시)벤젠(0.5 g, 2.1 mmol) 및 K2CO3(0.57 g , 4.2 mmol)의 교반된 용액에 모르폴린(0.215 g , 2.5 mmol)을 첨가하고 반응의 진행이 TLC(이동상: pet ether 중 50% EtOAc, 시각화: UV)에 의해 모니터링됨에 따라 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 DCM(80 mL)으로 희석하고 물(2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(Pet ether 중 20%-30% EtOAc로 용리됨)로 정제하였다. 합친 순수한 분획을 감압 하에서 농축시켜 4-(3-(4-부톡시페녹시)프로필)모르폴린(560 mg)을 담황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 294.18 [M + H]+.
· 4-(3-(4-부톡시페녹시)프로필)-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)모르폴린-4-윰 브로마이드의 합성:
ACN(10 mL) 중 4-(3-(4-부톡시페녹시)프로필)모르폴린(0.2 g, 0.68 mmol)의 교반된 현탁액에 2-브로모-N,N-디메틸아세트아미드(0.452 g, 2.73 mmol)를 첨가하였다. 반응의 진행이 TLC(이동상: DCM 중 10% MeOH, 시각화: UV)에 의해 모니터링됨에 따라 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 역상 분취용 HPLC에 의해 정제시켜(컬럼: X select 페닐 헥실 C18 (19*250) 5um, 이동상 A/B: 0.1% FA(aq)/ACN) 생성물 4-(3-(4-부톡시페녹시)프로필)-4-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)모르폴린-4-윰 브로마이드(160 mg)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 379.2 [M]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.87-6.82 (m, 4 H), 4.60 (s, 2 H), 3.99-3.90 (m, 8 H), 3.88-3.81 (m, 4 H), 3.69-3.64 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 2.86 (s, 3 H), 2.07-2.03 (m, 2 H), 1.67-1.63 (m, 2 H), 1.44-1.38 (m, 2 H), 0.92 (m, 3 H).
실시예 55 및 56은 화합물 38의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 4-부톡시 페놀, 모르폴린, 벤질 브로마이드 및 적절한 디할로알칸으로부터 제조되었다.
Figure pct00047
실시예 2 - Nav1.7 전류 억제
화합물은 기재된 방법에 따라 합성되었고, 전압-게이팅된 소듐 채널을 억제하는 능력에 대해 시험되었다.
세포 배양
NaV1.7은 테트라사이클린으로 유도시 발현되었다. 세포를 10% 투석된 소 태아 혈청(VWR, Radnor, PA), 1% 글루타맥스(VWR, Radnor, PA), 1% 페니실린-스트렙토마이신(VWR, Radnor, PA), 100 mg/L 하이그로마이신(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA) 및 5 mg/L 블라스티시딘(Alfa Aesar, Haverhill, MA)을 함유하는 DMEM에서 배양하였다. 세포를 공기 중 10% CO2를 함유하는 가습 환경에서 37℃에서 성장시키고 유지시켰다. 세포를 계대를 위해 배양 플라스크로부터 분리시키고, 0.05% 트립신-EDTA(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)을 사용하여 수확하였다. NaV1.7을 유도하기 위해, 세포를 기록 전날 테트라사이클린(0.1-1 μg/mL, IBI Scientific, Peosta, IA)으로 유도하고, 24-웰 플레이트에서 플레이팅하였다. 세포를 DPBS(VWR, Radnor, PA)로 세척하고, 트립신 처리한 후, 10 mL의 성장 배지에서 5회 분쇄하여 세포 응집체를 분리시켰다. 하나의 24웰 플레이트의 경우, 2 mL의 세포 현탁액을 23 mL의 새로운 성장 배지와 혼합하고, 0.1-1 μg/mL의 테트라사이클린을 첨가하였다. 이후, 1 ml의 세포와 혼합된 배지를 12 mm 커버슬립이 웰의 바닥에 이미 배치된 24웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 이후, 세포를 밤새 37℃ 및 10% CO2에서 인큐베이션하였다.
패치 클램프 용액 & 약물
세포 내 용액은 다음(mM 단위) CsCl 135, NaCl 10, EGTA 10, HEPES 10, MgCl2 2를 함유하였고, CsOH로 pH 7.2로 조정되었다. 외부 용액은 NaOH를 이용하여 pH 7.4로 조정된 (mM 단위) NaCl 155, HEPES 10, 글루코스 10, KCl 3.5, CaCl2 1.5, MgCl2 1을 함유하는 정상 링거액이었다. CsCl은 Alfa Aesar(Haverhill, MA)로부터의 것이다. 모든 다른 화학물질은 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)로부터의 것이다. 시험 화합물에 의한 내부 차단 정도를 시험하기 위해, 화합물을 표시된 시험 농도로 내부 용액에 용해시켰다. 대조 실험에서, 내부 용액은 임의의 화합물을 함유하지 않았다. 시험 화합물에 의한 외부 차단 정도를 시험하기 위해, 화합물을 표시된 시험 농도로 외부 용액에 용해시켰다.
전체 세포 패치 클램프 프로토콜
테트라사이클린으로 세포를 유도한 지 18-24시간 후, 커버슬립을 실온에서 정상 링거액으로 채워진 챔버에 놓고, 챔버를 현미경에 놓았다. P97 풀러(puller)(Sutter Instrument, Novato, CA)의 보로실리케이트 유리로부터 피펫을 뽑아내고, 실온에서 CsCl 내부 용액으로 채우는 경우 1.5-2.5 MΩ의 저항을 갖도록 MF-830 마이크로포지(Microforge)(Narishige International USA, Inc, Amityville, NY)로 연마하였다. 건강한 세포(눈에 보이는 흠집이 없는 원형이고 반투명한 세포)를 밀봉 형성을 위해 선택하였다. 피펫과 세포 사이에 밀봉이 형성되었고, 짧은 흡입 펄스를 사용하여 "침입(break in)"시키고, 전체 세포 구성을 확립하였다. 전압 프로토콜이 시작되기 전에 막 전위를 -100 mV로 유지하였다. 1.5 내지 5 MΩ의 직렬 저항을 갖는 세포만 분석을 위해 유지하였다. 전압 프로토콜은 다음과 같았다: 세포를 12 ms 동안 -100 mV로 유지한 후, 누설을 모니터링하기 위해 12 ms 동안 -105 mV로 과분극화 단계를 수행하였다. 이후, 세포를 40 ms 동안 -100 mV로 뒤로 물렸다. 이후, 세포를 10 ms 동안 -20 mV로 탈분극시킨 후, 26 ms 동안 -100 mV로 되돌렸다.
시험 화합물에 의한 내부 차단
기록이 시작되면, 안정적인 기준선을 획득하기 위해 전압 프로토콜을 5분 동안 30초 간격으로 실행하였다. 그 다음 1분의 휴지로 분리된 동일한 전압 프로토콜의 5 Hz 자극의 30초 주기 4회가 후속되었고, 이후 마지막 트레인 후에 0.33 Hz 자극이 후속되었다. 전류는 Heka EPC10(HEKA Electronics, Lambrecht, Germany)와 함께 PatchMaster 소프트웨어를 사용하여 기록하였다. 400 pA와 4 nA 사이의 -20 mV에서 내부 전류 진폭이 있는 세포만 허용하였다. 또한, 누설 전류가 전류 진폭의 10%를 초과하는 세포는 폐기하였다.
데이터 분석: 내부 차단
데이터를 Patchmaster 소프트웨어(HEKA Electronics, Lambrecht, Germany)를 사용하여 작도하였고, 시간의 함수로서 -20 mV(피크 내부 전류)까지 전압 단계 동안 최소 전류를 작도하여 분석하였다. 실험 과정에 걸쳐 런다운(rundown)의 정도를 결정하기 위해, 5 Hz 자극 전의 평균 피크 내부 전류 진폭(2-3 포인트)을 기준선(Ibaseline)으로 지정하였다. 마지막 5 Hz 트레인의 마지막 2초 동안의 평균 피크 내부 전류를 측정하였다(Itest). Itest를 Ibaseline로 나누어 남은 대조군 분획 전류를 계산하였다. 각각의 기록일에 3개의 세포를 대조군 내부 용액으로 시험하였고, 남은 전류의 평균 분획을 계산하였다(대조군 분획 전류).
내부적으로 적용된 시험 화합물에 의해 생성된 차단%를 결정하기 위해, 다음을 수행하였다. 5 Hz 자극 전에 평균 피크 내부 전류 진폭(2-3 포인트)을 0% 차단(I0%block)으로 지정하였다. 대조군 조건하에서 전류 변화를 수정하기 위해, I0%block을 남아 있는 평균 대조군 분획 전류와 곱하여 수정된 0% 차단 전류를 획득하였다. 마지막 5 Hz 트레인의 마지막 2초 동안의 평균 피크 내부 전류를 차단되지 않은 전류(Iunblocked)로 지정하였다. 차단%를 다음 방정식을 사용하여 계산하였다: (1 - Iunblocked/(I0%block * 남아 있는 대조군 분획 전류) x 100).
화합물 1A' 내지 6A'(실시예 1)을 NaV 1.7의 세포 내 억제에 대해 시험하였다. 활성 범위는 억제%이다: "+++" >70%, "++" (70-30%) 또는 "+" (<30%). 결과는 하기에 제시된다:
Figure pct00048
시험 화합물에 의한 외부 차단
기록이 시작되면, 안정적인 기준선을 획득하기 위해 전압 프로토콜을 5분 동안 30초 간격으로 실행하였다. 실험 종료때까지 동일한 전압 프로토콜 실행의 5 Hz 자극이 후속된다. 화합물의 첨가 전에 세포가 안정적인 전류 런다운 속도를 나타낼 때까지 기다리게 만들도록 시험 화합물은 5 Hz 자극 트레인 동안 추가된다. 시험 화합물을 5분 동안 첨가한 후 일반 링거액으로 세척한다. 전류는 Heka EPC10(HEKA Electronics, Lambrecht, Germany)과 함께 PatchMaster 소프트웨어를 사용하여 기록하였다. 400 pA와 4 nA 사이의 -20 mV에서 내부 전류 진폭이 있는 세포만 허용하였다. 또한, 누설 전류가 전류 진폭의 10% 초과인 세포를 폐기하였다.
데이터 분석: 외부 차단
데이터를 Patchmaster 소프트웨어(HEKA Electronics, Lambrecht, Germany)를 사용하여 작도하고, 시간의 함수로서 -20 mV(피크 내부 전류)까지 전압 단계 동안 최소 전류를 작도하여 분석하였다. 외부에서 적용된 시험 화합물에 의해 생성된 차단%를 결정하기 위해 다음을 수행하였다. 5 Hz 자극 트레인 동안 안정적인 전류 런다운 속도가 확립된 후, 피크 전류 진폭의 변화를 시간으로 나누어 속도rundown를 계산하였다. 화합물 첨가 전 평균 피크 내부 전류 진폭(2-3초)을 사용하여 0% 차단(I0%block)을 결정하였다. 런다운을 수정하기 위해, I0%block를 (속도rundown* 5분)로 공제하여 수정된 0% 차단 전류를 획득하였다. 세척 전 5분의 화합물 적용 시간의 마지막 2-3초 동안의 평균 피크 내부 전류는 차단되지 않은 전류(Iunblocked)이다. 이후, 차단%를 다음 방정식을 사용하여 계산하였다: 분획 전류 차단 = 1- Iunblocked/(I0%block - 속도rundown* 5분).
실시예 1의 대표적인 화합물을 NaV 1.7의 세포 외 억제에 대해 시험하였다. 활성 범위는 억제%이다: "+++" >70%, "++" (70-40%) 또는 "+" (<40%). 결과는 하기에 제시된다.
Figure pct00049
실시예 3 - 항소양 활성
본 발명의 대표적인 화합물의 항소양 활성은 유사한 공개된 절차에 따라 C57BL/6 마우스에서 결정되었다(Ramachandran et al, JPET 2020). 간단히 말해서, 2.5% 이소플루란을 사용하여 마우스를 마취시키고, 시험 화합물 용액(10 mg/mL, 100 μL)을 용매 피펫을 사용하여 목덜미의 면도 부위에 국소적으로 적용하였다(T=0). 완전한 흡수가 일어날 때까지 시험 물품을 피부에 전달하였다. 가려움증을 유발하기 위해 클로로퀸(50 μL 0.9% 염수 중 100 μg)을 지시된 시간에 피내 주사하였다. 긁는 활동을 적외선 카메라를 사용하여 40분 동안 모니터링하였다.
실시예 1의 대표적인 화합물은 국소 투여 후 8시간까지 클로로퀸 유발성 가려움증을 상당히 감소시킨다. 도 1A, 1B 및 1C를 참조한다.
본원에 언급된 특허 및 과학 문헌은 당업자가 이용 가능한 지식을 확립한다. 본원에 인용된 모든 미국 특허 및 공개되거나 공개되지 않은 미국 특허 출원은 참조로서 포함된다. 본원에 인용된 모든 공개된 외국 특허 및 특허 출원은 참조로서 본원에 포함된다. 본원에 인용된 모든 다른 공개된 참고문헌, 문헌, 원고 및 과학 문헌은 참조로서 본원에 포함된다.
본 발명이 이의 바람직한 구현예를 참조하여 구체적으로 제시되고 기재되었으나, 첨부된 청구범위에 포함된 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이 그 안에서 형태 및 세부사항의 다양한 변화가 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 또한, 본원에 기재된 구현예 중 어느 것도 상호 배타적이지 않으며, 첨부된 청구범위에 포함된 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이 다양한 방식으로 조합될 수 있음이 이해될 것이다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물:
    Figure pct00050

    상기 식에서,
    Y-는 약학적으로 허용되는 음이온이고;
    RA, RB 및 RC는 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, ORI, CN, CF3, NRJRK, NRLC(O)RM, S(O)RN, S(O)2RN, SO2RORP, SO2NRQRR, SO3RS, CO2RT; C(O)RU 및 C(O)NRVRW로부터 선택되고;
    RI, RJ, RK, RL, RM, RN, RO, RP, RQ, RR, RS, RT, RU, RV 및 RW 각각은 독립적으로 H, D, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고; RJ 및 RK 또는 RV 및 RW 또는 RQ 및 RR은 또한 이들이 부착된 질소와 함께 취해져 치환되거나 비치환된 5, 6, 7 또는 8원 고리를 형성할 수 있거나;
    RA, RB 및/또는 RC는 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 취해져 나프틸, 디하이드로인데닐, 테트라하이드로나프틸, 퀴놀리닐, 인돌릴과 같은 융합된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고;
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 사이클로알킬, C1-C4 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택되거나;
    R1, R2, R3, R4, R5 및/또는 R6은 이들이 부착된 탄소(들)와 함께 치환되거나 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C3-C6 사이클로알킬) 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭(예를 들어, 3 내지 15원 헤테로사이클릭 고리)을 형성하고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5이고;
    RF 및 RG는 N+와 함께 N+ 외에 0개 또는 1개 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 5, 6, 7, 8 또는 9개의 고리원을 갖는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    RH는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐(예를 들어, -CH2-사이클로알킬, -C2H4-사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 -CH2-C5-C10 아릴, 치환되거나 비치환된 -C2H4-C5-C10 아릴, 치환되거나 비치환된 -CH2-C5-C10 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 -C2H4-C5-C10 헤테로아릴, -CH2 OC(O)RT, -CH2 CO2RT, -CH2C(O)NRVRW, -C2H4OCORT, -C2H4ORI)로부터 선택되거나;
    RF, RG 및 RH는 N+와 함께 헤테로아릴 고리 또는 브릿징된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, RA가 H, 메틸, 할로(예를 들어, F, Cl 또는 Br), CF3, CN, CO2RT 또는 ORI, 더욱 바람직하게는 메틸, F, CF3 또는 CN, 가장 바람직하게는 메틸로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, RB가 H 및 메틸, 바람직하게는 메틸로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, RC가 H, 메틸, 할로(예를 들어, F, Cl 또는 Br), CF3, CN, CO2RT 또는 ORI, 더욱 바람직하게는 H 또는 ORI, 가장 바람직하게는 H로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5 및/또는 R6이 수소인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸 또는 에틸이고 R2, R3, R4, R5 및 R6이 수소인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸 또는 에틸이고 R1, R2, R4, R5 및 R6이 수소인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, n인 0인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, n인 1인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, n인 3인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, RF 및 RG가 N+와 함께
    Figure pct00051

    및 가장 바람직하게는
    Figure pct00052
    로부터 선택된 치환되거나 비치환된 고리로부터 선택되는 고리를 형성하는 화합물:
    상기 식에서, R7은 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이다.
  12. 제11항에 있어서, 고리가 비치환된 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, RH가 벤질 또는 치환된 벤질, 바람직하게는 벤질인 화합물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, RF, RG 및 RH가 N+와 함께 피리디닐 또는
    Figure pct00053
    를 형성하는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00054
    이 아닌 화합물.
  16. 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물:
    Figure pct00055

    상기 식에서,
    Y-는 약학적으로 허용되는 음이온이고;
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  17. 제16항에 있어서, q가 3인 화합물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 수소인 화합물.
  19. 제16항에 있어서, q가 2인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 수소인 화합물.
  21. 제16항에 있어서, q가 1인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 수소인 화합물.
  23. 제16항에 있어서, q가 0인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 수소인 화합물.
  25. 제16항에 있어서, R1이 메틸이고 R2, R3, R4, R5 및 R6이 수소인 화합물.
  26. 제16항에 있어서, R3이 메틸이고 R1, R2, R4, R5 및 R6이 수소인 화합물.
  27. 제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  28. 제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물.
  29. 제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인 화합물.
  30. 제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, n이 3인 화합물.
  31. 제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, n이 4인 화합물.
  32. 제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, n이 5인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Y-이 브로마이드 또는 클로라이드인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 조성물이 국소 또는 진피 투여용으로 제형화된 조성물.
  36. 환자에게 유효량의 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 환자에서 가려움증, 통증, 기침 또는 신경성 염증성 장애를 치료하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 가려움증이 소양증, 상완요골근 소양증, 만성 특발성 소양증, 생식기/항문 소양증, 감각이상성 배통, 두피 소양증, 알레르기 피부염, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 손습진, 독담쟁이, 감염, 기생충, 벌레 물림, 임신, 대사 장애, 간부전 또는 신부전, 약물 반응, 알레르기 반응, 습진, 생식기 및 항문 가려움증, 치질 가려움증 및 암으로 인한 가려움증으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.


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