KR20230008889A - 아미노 피리미딘 ssao 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 간 질환에 대해 환자를 치료하는 방법, 및 상기 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
(I)
여기서 n 및 R1은 본원에 정의되어 있다.
여기서 n 및 R1은 본원에 정의되어 있다.
Description
본 발명은 아미노 피리미딘 화합물, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 상기 화합물 및 염의 치료적 용도에 관한 것이다.
세미카르바지드-감수성 아미노 옥시다제/혈관 부착 단백질-1 (SSAO/VAP-1)은 세미카르바지드-감수성 아미노 옥시다제 패밀리의 구성원이다. SSAO/VAP-1은 대안적으로 VAP-1 또는 SSAO로 지칭되어 왔다. SSAO/VAP-1은 막-결합 및 가용성 이소형 둘 다로서 존재하는 효소이며; 이는 내피 세포 표면, 혈관 평활근 및 지방 세포로부터 주로 발현된다. SSAO/VAP-1은 글루코스 처리, 염증 반응, 및 백혈구 동원을 포함한 많은 세포 과정에 참여한다. 이 효소의 높은 활성 수준은, 다른 장애 중에서도, 당뇨병, 죽상동맥경화증, 뇌졸중, 만성 신장 질환, 및 알츠하이머병과 연관이 있다. 최근 SSAO/VAP-1은 간 질환 예컨대 지방간 질환의 발병 기전에 연루되어 있다 (Weston, C.J. et al., J Neural. Transm. 2011, 118, 1055-1064). 지방간 질환 (FLD)은 지방이 과도한 양으로 간에서 축적되고 염증을 동반하는 질환 상태의 영역을 포괄한다. FLD는 인슐린 저항성을 특징으로 하는 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 야기할 수 있다. 저지되지 않은 NAFLD는 지속적 염증 반응 또는 비-알콜성 지방간염 (NASH), 진행성 간 섬유증, 및 결국 간경변으로 진행된다. 현재 간 질환 예컨대 NAFLD 및/또는 NASH에 대한 대안적 치료 요법을 제공할 필요가 있다.
SSAO/VAP-1 억제제는 간 염증 및 섬유증을 감소시켜서 간 질환의 치료, 특히 NAFLD 및/또는 NASH의 치료를 제공할 것으로 생각된다. 본 발명은 SSAO/VAP-1 효소를 억제하고 상기 필요성 중 하나 이상을 해결할 수 있는 화합물을 제공한다.
본 발명은 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서 n은 1 또는 2이고; R1은 H 또는 -CH3이다. 
로서 도시된 플루오린에 대한 결합은 플루오린 원자 및 메톡시피리미딘 기가 서로에 대해 Z (주잠멘, 함께) 또는 E (엔트게겐, 대향)일 수 있음을 나타낸다 (Brecher, J., et al., "Graphical Representation of Stereochemical Configuration", Pure and Appl. Chem, 2006, 78(10) 1897, at 1959). 화학식 1에 의해 도시된 구조는 Z 입체화학적 배위를 갖는 화합물, E 입체화학적 배위를 갖는 화합물, 또는 Z 또는 E 입체화학적 배위의 화합물의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 E 입체화학적 배위를 갖는다.
한 형태에서, 본 발명은 유리 염기로서 화학식 1의 화합물을 제공한다. 다른 형태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 산 부가 염, 예컨대 모노 또는 디 HCl 부가 염(들) 또는 술포네이트 염, 바람직한 4-메틸벤젠술포네이트 (토실레이트 염)로서 제공한다.
한 형태에서, 본 발명은 화학식 2의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서 n은 1 또는 2이고; R1은 H 또는 -CH3이다.
또 다른 형태에서, 본 발명은 화학식 3의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서 n은 1 또는 2이고; R1은 H 또는 -CH3이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 n이 1인 화학식 1, 2 및 3 중 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 n이 2인 화학식 1, 2 및 3 중 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 H인 화학식 1, 2 및 3 중 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 -CH3인 화학식 1, 2 및 3 중 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 형태에서, 본 발명은 화학식 4의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서 R1은 H 또는 -CH3이다.
또 다른 형태에서, 본 발명은 화학식 5에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
한 실시양태에서, 화학식 5의 화합물은 산 부가 염으로서 제공된다. 바람직하게는 산 부가 염은 모노 또는 디 HCl 부가 염 또는 술포네이트 염, 예컨대 메실레이트 염 또는 4-메틸벤젠술포네이트 (토실레이트) 염을 제공하는 메틸술폰산 또는 4-메틸벤젠술폰산 부가 염이다.
또 다른 형태에서, 본 발명은 화학식 1 내지 화학식 5 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 5에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 바람직하게는 상기 염에 대한 제약상 허용되는 음이온(들)은 모노 또는 디 클로라이드, 메실레이트 또는 4-메틸벤젠술포네이트 (토실레이트)이다.
또 다른 형태에서, 본 발명은 간 장애의 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 환자에게 화학식 1 내지 화학식 5 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 형태에서, 본 발명은 간 장애의 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 환자에게 유효량의 화학식 1 내지 화학식 5 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 간 장애의 예는 간 염증, 섬유증, 및 지방간염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 간 섬유증, 알콜 유발 섬유증, 알콜성 지방증, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 및 비-알콜성 지방간염 (NASH)으로부터 선택되는 간 장애의 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 것을 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 방법은 비-알콜성 지방간염 (NASH)의 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 것을 포함한다.
또 다른 형태에서, 본 발명은 (2E)-3-플루오로-2-({[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]옥시}메틸)프로프-2-엔-1-아민 4-메틸벤젠술포네이트 (1:1) 염인 화학식 6의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, (2E)-3-플루오로-2-({[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]옥시}메틸)프로프-2-엔-1-아민 4-메틸벤젠술포네이트 (1:1) 염은 a) 18.6, 19.1, 21.0, 21.9, 및 22.4 +/- 0.2° (2 세타), 또는 b) 17.6, 11.0, 16.8, 18.6, 19.1, 21.0, 21.9, 22.4 및 26.1 +/- 0.2° (2 세타)에서 피크를 포함하는, CuKα 방사선원 (λ=1.54056 Å)으로부터 수득된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태로 제공된다.
또 다른 형태에서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한, 화학식 1 내지 화학식 6 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 요법은 간 장애를 위한 것이다. 바람직하게는, 요법은 간 섬유증, 알콜 유발 섬유증, 알콜성 지방증, 비-알콜성 지방간 질환, 및 비-알콜성 지방간염으로부터 선택된 간 장애를 위한 것이다. 한 실시양태에서, 요법은 간 섬유증의 치료를 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 요법은 비-알콜성 지방간 질환을 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 요법은 비-알콜성 지방간염을 위한 것이다.
또 다른 형태에서, 본 발명은 간 장애의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 1 내지 화학식 6 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 한 실시양태에서, 간 장애는 간 섬유증, 알콜 유발 섬유증, 알콜성 지방증, 비-알콜성 지방간 질환, 및 비-알콜성 지방간염으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 간 장애는 비-알콜성 지방간 질환 또는 비-알콜성 지방간염이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 간 장애는 비-알콜성 지방간염 (NASH)이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 간 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 1 내지 화학식 6 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 간 장애는 간 섬유증, 알콜 유발 섬유증, 알콜성 지방증, 비-알콜성 지방간 질환, 및 비-알콜성 지방간염으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는 염"은 임상학적 및/또는 수의학적 용도로 허용되는 것으로 간주되는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염 및 그를 제조하기 위한 통상의 방법론의 예는 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" P. Stahl, et al., 2nd Revised Edition, Wiley-VCH, 2011] 및 [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, 66(1), 1-19]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 제약상 허용되는 첨가제를 사용하여 제조될 수 있다. 제약 조성물에 대해 본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는 첨가제(들)"는 조성물 또는 제제의 다른 첨가제와 상용성이며 환자에게 해롭지 않은 1종 이상의 담체, 희석제, 및 부형제를 지칭한다. 제약 조성물 및 그의 제조 방법의 예는 문헌 ["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Loyd, V., et al. Eds., 22nd Ed., Mack Publishing Co., 2012]에서 찾을 수 있다. 제약상 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제의 비제한적 예는 하기를 포함한다: 식염수, 물, 전분, 당류, 만니톨, 및 실리카 유도체; 결합제 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 알기네이트, 젤라틴, 및 폴리비닐-피롤리돈; 카올린 및 벤토나이트; 폴리에틸 글리콜.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 장애, 예컨대 간 염증, 섬유증, 및 지방간염을 포함한 간 질환을 치료하는데 유효한 투여량인 양을 지칭한다. 주치의는, 관련 기술분야의 통상의 기술자로서, 통상적인 기술의 사용에 의해 그리고 유사한 상황 하에 수득된 결과를 관찰함으로써 유효량을 용이하게 결정할 수 있다. 화합물의 유효한 양 또는 용량을 결정함에 있어서, 화합물 또는 그의 염이 투여될 지 여부; 사용될 경우, 다른 작용제의 공동-투여; 포유동물의 종; 그의 크기, 연령, 및 일반적인 건강; 장애의 관여도 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여 방식; 투여된 제제의 생체이용률 특성; 선택된 용량 레지멘; 다른 병용 약물의 사용; 및 다른 관련 상황을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 인자가 고려된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는 것", "치료하는", 또는 "치료"는 기존 증상, 장애, 병태 또는 질환의 진행 또는 중증도를 둔화, 감소, 또는 역전시키는 것을 포함하며, 이는 간 질환, 예컨대, 간 염증, 섬유증, 및 지방간염을 치료하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 포유동물, 가금류, 또는 어류를 지칭한다. 바람직하게는, 환자는 인간 또는 반려 포유동물, 예컨대, 개 또는 고양이 또는 다른 길들여진 포유동물, 예컨대 소, 돼지, 말, 양, 토끼, 및 염소이다.
치료 의사, 수의사, 또는 다른 의료인은 필요로 하는 환자의 치료를 위한 화합물의 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 바람직한 제약 조성물은 경구 투여용 정제 또는 캡슐, 경구 투여용 용액, 또는 주사가능한 용액으로서 제제화될 수 있다. 정제, 캡슐, 또는 용액은 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는데 유효한 양으로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 약어는 문헌 [Daub G.H., et al., "The Use of Acronyms in Organic Chemistry" Aldrichimica Acta, 1984, 17(1), 6-23]에 따라 정의된다. 다른 약어는 하기와 같이 정의된다: "ACN"은 아세토니트릴을 지칭하며; "AUC"는 곡선하 면적을 지칭하며; "Boc"는 tert-부톡시카르보닐을 나타내며; "DCM"은 디클로로메탄을 지칭하며; "DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 지칭하며; "DMF"는 디메틸포름아미드를 지칭하며; "DMSO"는 디메틸술폭시드를 지칭하며; "EDTA"는 에틸렌디아민테트라아세트산을 지칭하며; "EGTA"는 에틸렌 글리콜 테트라아세트산을 지칭하며; "ES/MS"는 전기분무 질량 분광분석법을 지칭하며; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭하며; "HEPES"는 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산을 지칭하며; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하며; "hr"은 시간을 지칭하며; "HRP"는 호스 래디시 퍼옥시다제를 지칭하며; "IC50""은 그 작용제에 대해 가능한 최대 억제 반응의 50%를 유발하는 작용제의 농도 (상대 IC50), 또는 위약 대조군과 비교하여 목표 활성의 50% 억제를 유발하는 작용제의 농도 (절대 IC50)를 지칭하며; "MAOa 및 MAOb"는 각각 모노아민 옥시다제 a 및 b 이소형을 지칭하며; "MeOH"는 메틸 알콜 또는 메탄올을 지칭하며; "min"은 분을 지칭하며; "MS"는 질량 분광분석법을 지칭하며; "PE"는 석유 에테르를 지칭하며; "Rt"는 체류 시간을 지칭하며; "SSAO"는 세미카르바지드-감수성 아민 옥시다제를 지칭하며; "hSSAO"는 인간 SSAO를 지칭한다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 염은 다양한 절차에 의해 제조될 수 있으며, 그 중 일부는 하기 제조예, 및 실시예에 예시되어 있다. 하기 절차에서의 각각의 단계의 생성물(들)은 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 연화처리, 및 결정화를 포함한 통상적인 방법에 의해 회수될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 시약 및 출발 물질은 용이하게 입수가능하다.
본원에 기재된 제조예에서 히드록실 및 아미노 관능기를 보호하여 본원에 기재된 화합물의 합성을 용이하게 할 수 있다. 보호 관능기의 예는 문헌 ["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis," Wuts, P.G.M., et al., Eds. 5th Ed., John Wiley and Sons, 2014]에서 찾을 수 있다. 히드록실 기 또는 아미노 기로 용이하게 전환될 수 있는 다른 관능성 기가 사용될 수 있다. 이러한 관능성 기, 제조법, 및 이들 기의 변환은 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" by Larock. R.C., Wiley VCH, 1999] 및 ["March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure," Smith, M.B., Ed., 7th Ed., Wiley-Interscience, 2013]에서 찾을 수 있다.
화학적 합성 섹션
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시하고 본 발명의 화합물의 전형적인 합성을 나타낸다.
제조예 1
tert-부틸 (3S)-3-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트
아이오도메탄 (0.398 g, 2.80 mmol)을 DMF (5 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.500 g, 2.67 mmol) 및 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 질량%) (0.160 g, 4.01 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl aq. (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3×30 mL)로 추출하였다. 수성 층을 폐기하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 증발 건조시켜 표제 화합물 (475 mg, 0.475 g, 88.4%)을 수득하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용할 수 있었다. ES/MS (m/z): 224.2 (M+Na).
제조예 2
(3S)-3-메톡시피롤리딘
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 (475 mg, 2.36 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL, 13.23 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (240 mg, 2.35 mmol, 99.5%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용할 수 있었다.
제조예 3
1-(5-벤질옥시피리미딘-2-일)피페리딘-4-올
DMF (30 mL, 388 mmol) 중 5-벤질옥시-2-클로로-피리미딘 (2.30 g, 9.90 mmol), 피페리딘-4-올 (1.23 g, 11.9 mmol) 및 DIPEA (3.88 mL, 29.7 mmol)의 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (3×50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고; 염수 (3×50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 60% EtOAc 및 40% PE의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물 (2.00 g, 6.31 mmol, 63.7%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40-1.60 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 2H), 3.17-3.29 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.25-4.39 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.38-7.52 (m, 5H), 8.14 (s, 2H).
제조예 4
2-(4-히드록시-1-피페리딜)피리미딘-5-올
팔라듐 (탄소상 10 질량%, 600 mg, 0.564 mmol)을 MeOH (40 mL, 989 mmol) 중 1-(5-벤질옥시피리미딘-2-일)피페리딘-4-올 (2.00 g, 6.31 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 수소 분위기 (103 kPa) 하에 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물 (0.70 g, 3.59 mmol, 56.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.38 (m, 2H), 1.60-1.77 (m, 2H), 2.65-2.90 (m, 2H), 3.00-3.25 (m, 2H), 3.50-3.70 (m, 2H), 4.05-4.16 (m, 1H), 7.90 (s, 2H).
제조예 5
tert-부틸 N-[(E)-2-[(2-클로로피리미딘-5-일)옥시메틸]-3-플루오로-알릴]카르바메이트
K2CO3 (5.71 g, 41.3 mmol)을 DMF (25 mL) 중 2-클로로피리미딘-5-올 (5.01 g, 38.3 mmol) 및 tert-부틸 N-[(E)-2-(브로모메틸)-3-플루오로-알릴]카르바메이트 (3.67 g, 13.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (80 mL) 및 EtOAc (100 mL)를 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 유기 상 및 수성 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3×100 mL)로 추출하였다. 모든 유기 추출물을 합하였다. 합해진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 30% EtOAc의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물을 백색 고체 (4.15 g, 13.1 mmol, 96% 일)로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 340 (M+Na).
제조예 6
tert-부틸 N-[(Z)-3-플루오로-2-[[2-(4-히드록시-1-피페리딜)피리미딘-5-일]옥시메틸]알릴]카르바메이트
DMF (10 mL) 중 2-(4-히드록시-1-피페리딜)피리미딘-5-올 (400 mg, 2.05 mmol), tert-부틸 N-[(Z)-2-(브로모메틸)-3-플루오로-알릴]카르바메이트 (1.10 g, 4.02 mmol) 및 K2CO3 (0.858 g, 6.15 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 순차적으로 혼합물을 물 (100 mL) 이어서 염수 (2×50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 PE 중 65-75% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물 (558 mg, 1.46 mmol, 71.2%)을 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 M Hz, CDCl3) δ 1.25 (s, 9H), 1.40-1.65 (m, 4H), 1.89-1.98 (m, 2H), 3.23-3.30 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.89-3.97 (m, 1H), 4.36-4.40 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.76 (br, 1H), 6.62 (d, J = 84.0 Hz, 1H) 8.10 (s, 2H).
제조예 7
tert-부틸 N-[(E)-3-F-2-[[2-(4-히드록시-1-피페리딜)피리미딘-5-일]옥시메틸]알릴]카르바메이트
tert-부틸 N-[(E)-2-[(2-클로로피리미딘-5-일)옥시메틸]-3-플루오로-알릴]카르바메이트 (21.3 g, 67.0 mmol), 피페리딘-4-올 (25.0 g, 235 mmol), 및 DIPEA (41 mL, 235 mmol)를 1,4-디옥산 (200 mL) 중에서 합하였다. 생성된 혼합물을 105℃로 N2 분위기 하에 7시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 이를 물 (100 mL)과 EtOAc (150 mL) 사이에 분배한 다음, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 모든 유기 상을 합하였다. 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc (21 mL)에 용해시킨 다음, 헵탄 (126 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 수집하고, 고체를 EtOAc/헵탄 (5:1, 21 mL)으로 세정하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (23.5 g, 61.5 mmol, 91.7%)을 수득하였다. ES/MS (m/z): 383 (M+H).
제조예 8
tert-부틸 N-[(E)-3-플루오로-2-[[2-(4-메톡시-1-피페리딜)피리미딘-5-일]옥시메틸]알릴]카르바메이트
tert-부틸 N-[(E)-2-[(2-클로로피리미딘-5-일)옥시메틸]-3-플루오로-알릴]카르바메이트 (4.10 g, 12.9 mmol)를 2개의 동등 부분 (2.05 g + 2.05 g)으로 나누고, 각각의 부분을 별도의 마이크로웨이브 바이알 (20 mL)에 넣었다. 각각의 바이알에, 4-메톡시피페리딘 (4.31 g, 37.3 mmol), 1,4-디옥산 (30 mL, 15 mL) 및 DIPEA (6 mL, 34.4 mmol, 3 mL)를 첨가하였다. 바이알을 N2 가스로 플러싱하고, 밀봉하고, 120℃로 12시간 동안 마이크로웨이브에 의해 가열하였다. 두 반응 혼합물을 합하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 30% EtOAc의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물을 황색 오일 (4.24 g, 10.2 mmol, 79%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 397 (M+H).
제조예 9
tert-부틸 N-[(E)-3-플루오로-2-[[2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]옥시메틸]알릴]카르바메이트
tert-부틸 N-[(E)-2-[(2-클로로피리미딘-5-일)옥시메틸]-3-플루오로-알릴]카르바메이트 (400 mg, 1.26 mmol)를 1,4-디옥산 (5 mL) 중 (3S)-3-메톡시피롤리딘 (240 mg, 2.37 mmol) 및 K2CO3 (0.696 g, 5.04 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 조건 하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 조 물질로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용할 수 있었다 (481 mg, 1.26 mmol, 99.9%). ES/MS (m/z): 383.2 (M+H).
제조예 10
tert-부틸 N-[(E)-3-플루오로-2-[[2-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]옥시메틸]알릴]카르바메이트
1,4-디옥산 (15 mL) 및 DIPEA (3 mL, 17.2 mmol) 중 tert-부틸 N-[(E)-2-[(2-클로로피리미딘-5-일)옥시메틸]-3-플루오로-알릴]카르바메이트 (594.3 mg, 1.87 mmol) 및 (3S)-피롤리딘-3-올 (488.9 mg, 5.61 mmol)을 용해시켰다. 용액을 N2 가스로 플러싱하고, 용기를 밀봉하고, 혼합물을 120℃로 12시간 동안 마이크로웨이브에 의해 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 80-90% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물을 황색 발포체 (608.8 mg, 1.57 mmol, 84%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 369 (M+H).
실시예 1
1-[5-[(Z)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴옥시]피리미딘-2-일]피페리딘-4-올 히드로클로라이드
tert-부틸 N-[(Z)-3-플루오로-2-[[2-(4-히드록시-1-피페리딜)피리미딘-5-일]옥시메틸]알릴]카르바메이트 (558 mg, 1.46 mmol)를 HCl (4 mol/L) 및 MeOH (10 mL)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 10℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 ACN 중 10 내지 15% 0.05% 수성 HCl의 구배로 용리하는 정제용 HPLC 칼럼: (페노메넥스 시너지 C18 150 30 mm, 4 μm); 유량: 25 mL/분, Rt: 5.95분에 적용시켜 20:1 초과의 Z:E 비를 갖는 표제 화합물 (456 mg, 1.43 mmol, 98.0%)을 황색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 283.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 1.56-1.78 (m, 2H), 1.92-2.13 (m, 2H), 3.61-3.72 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.95-4.06 (m, 1H), 4.11-4.25 (m, 2H), 4.89-4.93 (m, 2H), 7.19 (d, J = 80.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 2H).
실시예 2
1-[5-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴옥시]피리미딘-2-일]피페리딘-4-올 디히드로클로라이드
tert-부틸 N-[(E)-3-플루오로-2-[[2-(4-히드록시-1-피페리딜)피리미딘-5-일]옥시메틸]알릴]카르바메이트 (31 g, 81.07 mmol), MeOH (20 mL, 494 mmol), 및 MeOH 중 HCl (120 mL, 4 mol/L, 486.4 mmol)을 합하였다. 생성된 혼합물을 30시간 동안 N2 분위기 하에 실온에서 교반하였다. EtOAc (250 mL)를 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 수집하고, 고체를 EtOAc (20 mL)로 세정하고, 고체를 진공 하에 건조시켜 20:1 초과의 E:Z 비를 갖는 표제 화합물 (26.4 g, 72.8 mmol, 89.8%)을 수득하였다. ES/MS (m/z): 283 (M+H), 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.28-1.36 (m, 2H), 1.73-1.76 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 1H), 4.18 (dt, J = 13.5, 4.5 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 6.55-7.10 (br, 2H), 7.27 (d, J = 82.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.32-8.45 (br, 3H), 19F NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 122.2 (s).
실시예 3
(E)-3-플루오로-2-[[2-(4-메톡시-1-피페리딜)피리미딘-5-일]옥시메틸]프로프-2-엔-1-아민, 디히드로클로라이드
tert-부틸 N-[(E)-3-플루오로-2-[[2-(4-메톡시-1-피페리딜)피리미딘-5-일]옥시메틸]알릴]카르바메이트 (4.2374 g, 10.69 mmol)를 MeOH 중 HCl (100 mL, 50 mmol, 0.5 mol/L)에 용해시켰다. 생성된 투명한 용액을 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물 (3.95 g)을 수득하였다. 잔류물을 MeOH (7 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 환류시켜 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 실온으로 냉각시켜 침상 결정을 수득한 다음, 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하여 고체를 수집하고, 고체를 냉 MeOH로 세척하여 표제 화합물을 담황색 결정 (2.73 g, 7.01 mmol, 66%)으로서 수득하였다. 생성된 황색 결정을 상기에 기재된 동일한 절차로 재결정화시켜 표제 화합물을 20:1 초과의 E:Z 비를 갖는 무색의 결정질 물질로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 297 (M+H), 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.33-1.40 (m, 2H), 1.84-1.89 (m, 2H), 3.26 (dt, J = 13.5, 9.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.40-3.45 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 2H), 4.11 (dt, J = 13.5, 5.0 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 5.26-5.94 (br, 1H), 7.27 (d, J = 82.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.21-8.31 (br, 3H), 19F NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 122.1 (s).
실시예 4
(E)-3-플루오로-2-[[2-(4-메톡시-1-피페리딜)피리미딘-5-일]옥시메틸]프로프-2-엔-1-아민
N-[(E)-3-플루오로-2-[[2-(4-메톡시-1-피페리딜)피리미딘-5-일]옥시메틸]알릴] 카르바메이트 (167.0 mg, 0.42 mmol)를 18 mL EtOAc/MeOH (10:1 v/v) 중 0.95M HCl 용액에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (LC 칼럼: 엑스브리지(XBridge)® C18 30 × 150 mm 5 μm; ACN 중 14 내지 24% 10 mM NH4HCO3 수용액의 구배로 0-11분 용리; 칼럼 온도: 실온; 유량: 35 mL/분, Rt = 7.8분, 17분 후 정지; UV에 의해 모니터링)에 적용시켰다. 적절한 분획을 수집하고, 농축시켜 잔류물을 오일로서 제공하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 20:1 초과의 E:Z 비를 갖는 백색 고체 (97 mg, 0.31 mmol, 74%, 95% 순도)로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 297 (M+H), 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.33-1.41 (m, 2H), 1.52-1.69 (br, 1H), 1.83-1.89 (m, 2H), 3.23-3.29 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.30-3.35 (br, 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 4.11 (dt, J = 13.5, 4.5 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 85.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 19F NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 131.8 (s).
실시예 4a
(2E)-3-플루오로-2-({[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]옥시}메틸)프로프-2-엔-1-아민 4-메틸벤젠술포네이트 (1:1)
(E)-3-플루오로-2-[[2-(4-메톡시-1-피페리딜)피리미딘-5-일]옥시메틸]프로프-2-엔-1-아민 (2.316 g, 7.81 mmol)을 메틸 아세테이트 (3 mL)에 용해시키고, 1000 rpm으로 실온에서 교반하여 담황색 용액을 수득하였다. 메틸 아세테이트의 용액 (4 mL) 중 4-톨루엔술폰산 일수화물 (1.62 g, 8.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물이 흐려지고 농후한 황색 슬러리가 신속히 형성되었다. 여과지를 통해 진공 여과에 의해 고체를 여과하였다. 필터 케이크를 메틸 아세테이트 (4 mL)로 세정하여 백색 필터 케이크를 수득하였다. 고체를 진공 기류 하에 10분 동안 이어서 실온에서 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (3.00 g, 81.8%)을 수득하였다.
실시예 4a의 X-선 분말 회절
결정질 (2E)-3-플루오로-2-({[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]옥시}메틸)프로프-2-엔-1-아민 4-메틸벤젠술포네이트의 X-선 분말 회절 (XRD) 패턴을 CuKa 방사선원 (λ = 1.54060 Å) 및 반텍(Vantec) 검출기가 장착되어 있으며 35 kV 및 50 mA에서 작동하는 브루커 D4 엔데버(Bruker D4 Endeavor) X선 분말 회절계에서 수득하였다. 상기 샘플을, 0.009° (2θ)의 스텝 크기 및 0.5초/스텝의 스캔 속도를 사용하고, 0.6 mm 발산, 5.28 고정된 산란방지기 및 9.5 mm 검출기 슬릿을 사용하여 4 내지 40° (2θ)에서 스캐닝하였다. 건조 분말을 석영 샘플 홀더에 패킹하고, 유리 슬라이드를 사용하여 평활한 표면을 수득하였다. 결정 형태 회절 패턴을 주위 온도 및 상대 습도에서 수집하였다. 임의의 주어진 결정 형태에 대해, 회절 피크의 상대 강도는 결정 형태 및 성질과 같은 요인에 기인한 바람직한 배향으로 인해 다양할 수 있음이 결정학 기술분야에 널리 공지되어 있다. 바람직한 배향의 효과가 존재하는 경우, 피크 강도는 변경되나, 다형체의 특징적인 피크 위치는 변하지 않는다. 예를 들어, 문헌 [The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, pages 1843-1844, 1995] 참조. 더욱이, 임의의 주어진 결정 형태에 대해 각 피크 위치가 약간 변할 수 있다는 것이 결정학 기술분야에 또한 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 피크 위치는 샘플이 분석되는 온도 또는 습도의 변화, 샘플 변위, 또는 내부 표준의 존재 또는 부재로 인해 변할 수 있다. 본 경우에, ± 0.2 (2θ)의 피크 위치 가변도는 지시된 결정 형태의 명백한 확인을 방해하지 않으면서 이들 잠재적인 변화를 고려할 것이다. 결정 형태의 확인은, 전형적으로 더 두드러진 피크인, 특징적인 피크 (° 2θ의 단위로)의 임의의 독특한 조합을 기준으로 하여 이루어질 수 있다. 주위 온도 및 상대 습도에서 결정 형태 회절 패턴을 수집하고, 8.853 및 26.774 도 2-세타에서의 NIST 675 표준 피크를 기준으로 하여 조정하였다.
(2E)-3-플루오로-2-({[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]옥시}메틸)프로프-2-엔-1-아민 4-메틸벤젠술포네이트의 제조된 샘플은 +/- 0.2° (2세타)의 회절각에 대한 허용오차로, 하기 표 1에 기재된 바와 같은 회절 피크 (2-세타 값)를 갖는, 특히 22.4, 19.1, 및 21.0으로부터 선택된 1개 이상의 피크와 조합된 18.6에서의 피크를 갖는 것으로, CuKα 방사선을 사용하는 XRD 패턴을 특징으로 하며; 대안적으로 상기 염은 18.6, 19.1, 21.0, 21.9, 및 22.4 +/- 0.2° (2세타), 또는 17.6, 11.0, 16.8, 18.6, 19.1, 21.0, 21.9, 22.4 및 26.1 +/- 0.2° (2세타)에서 1개 이상의 피크를 갖는 XRD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
표 1
(2E)-3-플루오로-2-({[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]옥시}메틸)프로프-2-엔-1-아민 4-메틸벤젠술포네이트의 X-선 분말 회절 피크
실시예 5
(E)-3-플루오로-2-[[2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]옥시메틸]프로프-2-엔-1-아민
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 N-[(E)-3-플루오로-2-[[2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]옥시메틸]알릴]카르바메이트 (481 mg, 1.26 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL, 13.23 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (LC 칼럼: 엑스브리지® C18 30 × 150 mm 5 μm; ACN 중 5% 10 mM 수성 NH4HCO3으로 0-2분, 이어서 ACN 중 6-11% 10 mM 수성 NH4HCO3의 구배로 2-12분 용리; 18분에서 정지; 칼럼 온도: 실온; 유량: 35 mL/분, Rt = 10.6분; UV에 의해 모니터링)에 적용시켜 표제 화합물 (226 mg, 61.7%)을 20:1 초과의 E:Z 비를 갖는 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 283.1 (M+H), 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.12-1.78 (br, 2H), 2.07-2.16 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.53-3.68 (m, 6H), 4.07 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 6.57 (d, J = 83.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H).
실시예 6
(3S)-1-[5-[(E)-2-(아미노메틸)-3-플루오로-알릴옥시]피리미딘-2-일]피롤리딘-3-올; 디히드로클로라이드
tert-부틸 N-[(E)-3-플루오로-2-[[2-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]옥시메틸]알릴]카르바메이트 (605.9 mg, 1.65 mmol)를 MeOH 중 HCl (30 mL, 15 mmol, 0.5 mol/L) 및 물 중 HCl (5 mL, 60 mmol, 12 mol/L)의 혼합물에 용해시켰다. 생성된 투명한 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (LC 칼럼: 엑스브리지® C18 30 × 150 mm 5 μm; H2O 10 nM NH4HCO3; 실온에서; 0-2분 동안 2% ACN, 이어서 2-10분 동안 2-10% ACN의 구배로 용리, 유량: 35 mL/분에서, Rt = 8.0분 (UV 검출에 의해 모니터링됨); 16분에서 정지)에 적용시켰다. 적절한 분획을 수집하고, 농축시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기 화합물을 MeOH (15 mL) 중 0.5 M HCl에 용해시켰다. 용액을 농축시키고, 물을 첨가한 다음, 동결건조시켜 표제 생성물을 20:1 초과의 E:Z 비를 갖는 담황색 고체 (352.7 mg, 0.982 mmol, 59%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 269 (M+H), 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.87-1.94 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H), 3.44 (d, J = 11.5 Hz 1H), 3.51-3.61 (m, 5H), 4.39-4.42 (m, 1H), 4.66 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 5.33-5.90 (br, 2H), 7.28 (d, J = 82.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.35-8.44 (br, 3H), 19F NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 121.9 (s).
실시예 6의 대안적 제조예
tert-부틸 N-[(E)-3-플루오로-2-[[2-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]피리미딘-5-일]옥시메틸]알릴]카르바메이트 (1.1601 g, 3.15 mmol)를 EtOAc 중 HCl의 용액 (50 mL, 50 mmol, 1.0 mol/L) (MeOH, 5 mL 중 0.5 mol/L HCl과 미리 혼합)에 용해시켰다. 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 백색 현탁액을 진공 하에 농축시켜 백색 분말을 수득하였다. 백색 분말을 물에 용해시키고, 용액을 동결건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체 (860.7 mg, 2.42 mmol, 77%)로서 수득하였다.
실시예 6으로서 제조된 물질을 물 (5 mL)에 용해시키고, 물 (5 mL) 중 대안적실시예 6의 물질과 합하였다. 혼합물을 동결건조시켜 20:1 초과의 E:Z 비를 갖는 표제 화합물 (1.151 g 3.27 mmol)을 수득하였다. ES/MS m/z: 269 (M+H), 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.87-1.94 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H), 3.44 (d, J = 11.5 Hz 1H), 3.51-3.61 (m, 5H), 4.39-4.42 (m, 1H), 4.66 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 5.33-5.90 (br, 2H), 7.28 (d, J = 82.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.35-8.44 (br, 3H), 19F NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 121.9 (s).
생물학적 검정
SSAO/VAP-1 시험관내 활성
재조합 SSAO, MAOa, 및 MAOb 이소형의 아민 옥시다제 활성을 프로메가(Promega)로부터의 MAO-Glo™ 검정 키트 (V1402)를 사용하여 측정하였다. 시험 화합물 (비히클로서 DMSO 사용, SSAO의 경우 0.5% v/v) 및 효소를 10분 동안 실온에서 인큐베이션한 후 발광원성 기질을 첨가하였다. 인간 재조합 SSAO의 경우 기질 농도는 10 μM이었다. 웰-플레이트에서 pH 7.4 완충제 (50 mM HEPES, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1.4 mM MgCl2, 0.001% 트윈-20) 중에서 검정을 수행하였다. 기질의 산화를 2시간 동안 수행한 후 제조 프로토콜에 따라 검출 시약을 첨가하였다. 시험 화합물의 IC50 값은 4-파라미터 비-선형 회귀 루틴을 사용하여 용량 반응 곡선을 피팅함으로써 계산하였다. 실시예 3, 5 및 6의 화합물에 대한 IC50 값을 표 2에 열거하였다.
표 2
데이터를 검정의 횟수 (n)에 대해 평균±SEM (SEM=평균의 표준 오차)으로서 제시하였다.
실시예의 화합물은 hSSAO의 경우 60 nM 미만의 IC50을 나타냈다. 실시예의 화합물은 각각 50 μM 및 200 μM 초과의 IC50 hMAOa 및 hMAOb를 나타냈으며, 이는 실시예의 화합물이 hMAOa 또는 hMAOb에 비해 hSSAO에 대해 선택적임을 나타내는 것이다.
SSAO 표적 결속
래트 혈장 및 간 조직에서의 SSAO 활성은 프로메가로부터의 MAO-Glo™ 검정 키트 (V1402)를 사용하여 측정하였다. 화합물 치료 후 래트에서의 잔류 SSAO 활성은 MAO 억제제 클로길린(Clogyline) 및 파르길린(Pargyline)의 존재에 비감수성인 혈장 또는 간 용해물에서의 총 아민 옥시다제 활성을 측정함으로써 추정하였다. 래트에게 실시예 2의 화합물을 15, 3, 0.6, 0.12, 0.025, 0.005 mg/kg의 용량으로 투여하였다. 대조군에게 동일한 부피 (2 ml/kg)의 투여 비히클 (히드록시에틸 셀룰로스 1% w/v, 0.25% 트윈 80)로 투여하였다. 화합물 치료 후 2시간 또는 24시간에 혈장 및 간을 채취하고, 분석 때까지 -78℃에서 보관하였다. 조직 용해물을 용해 완충제 (20 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% 트리톤 X-100 및 1x 로슈 컴플리트 프로테아제 억제제 정제)에서 균질화하여 제조하였다. 조직 입자를 12,000 rpm으로 4℃에서 30분 동안 원심분리하여 제거하였다. 40 μl의 혈장 또는 간 용해물을 클로길린 (10 μM) 및 파르길린 (10 μM)으로 20분 동안 실온에서 인큐베이션한 후 발광원성 기질 (50 μM)을 60분 동안 첨가하였다. 생성된 생성물은 제조 절차에 따라 정량화하였다. MAO 억제제의 존재에 비감수성인 활성의 분획을 잔류 SSAO 활성의 대체물로서 사용하였다. 실시예 2의 화합물을 본질적으로 상기에 기재한 바와 같이 다양한 용량으로 투여한 프로토콜에서 평가하였다. 결과를 표 3에 열거하였다.
표 3
실시예 2에 대한 SSAO 표적 결속
데이터를 평균 ± SEM, n=6으로서 제시하였다.
결과는 실시예 2의 화합물이 래트 혈장 및 간 둘 다에서 SSAO 활성을 용량-의존적으로 억제함을 나타낸다.
3H 규정식에 의해 유발된 NASH 및 섬유증의 마우스 모델
수컷 C57BL/6N 마우스에게 D09100301 규정식 (리서치 다이어츠(Research Diets), 40% 지방, 2% 콜레스테롤, 24% 프룩토스, (고지방, 고콜레스테롤 및 고프룩토스(high fat, high cholesterol and high fructose), "3H 규정식")을 150일 동안 공급하였다. 이어서 각각의 마우스를 5일 후에 적응 기간 동안 단독으로 수용하였다. 혈장 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및 시토케라틴 18 (CK18)을 측정하였다. 회복 1주 후, 마우스를 그의 ALT 값, CK18 값, 및 체중을 기준으로 하여 5개 군으로 무작위화하였다. 각각의 군의 동물에게 비히클 (증류수 중 0.5% 메틸셀룰로스 (MC) + 0.25% 트윈 80) 또는 실시예 6의 화합물 (0.06, 2, 6, 및 20 mg/kg 용량으로)을 1일 1회 5 ml/kg의 부피로 11주 동안 투여하였다.
마지막 투여 2시간 후 76일 동안 실시예 6의 화합물로 치료한 마우스로부터 혈액을 수집하였다. 혈장 중 화합물 수준을 질량 분광분석법에 의해 분석하였다. 결과를 하기 표 4에 열거하였다. 치료된 마우스는 혈장 화합물 수준에서의 용량-의존성 증가를 나타냈다. 실시예 6으로 치료한 모든 마우스 군은 ALT에서의 상당한 감소를 나타냈으며, 이는 그러한 동물에서 간 병변의 감소를 나타내는 것이다. 실시예 6의 화합물의 6 및 20 mg/kg으로 치료한 동물은 또한 혈중 트리글리세리드 수준의 감소를 나타냈다.
연구 완료 시, 동물을 희생시키고, 그의 간을 절제하였다. 좌엽 및 우엽의 2개 절편을 중성 완충 10% 포르말린에 고정하였다. 간 조직 슬라이드를헤마톡실린 및 에오신 (H&E), 시리우스 레드, 및 마송 트리크롬으로 염색하여 병리학적 분석을 위한 슬라이드를 준비하였다. 모든 표본을 현미경으로 검사하여 변형된 브런트(Brunt) 점수 NASH 활성 점수로서 채점하였다. 점수는 문헌 [Brunt E. M, et al., "Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease," World J. of Gastroenterol, 2010, 16(42), 5286-5296]에 기재된 바와 같이 등급화 스킴 및 엔드-포인트를 기준으로 하였다. 이어서 군 평균은 각각의 개별 엔드-포인트에 대해 계산하였다. 하기 엔드포인트는 NASH 엔드포인트로부터 변형된 바와 같이 마우스에서의 NASH 패스트 푸드 모델을 특성화하는데 사용되었다 (문헌 [Brunt, E. M. "Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease," Clin Liver Dis., 2009, 13, 533-544] 및 [Brunt, E. M, et al., "Nonalcoholic steatohepatitis: A proposal for grading and staging the histological lesions", Am J Gastroenterology, 1999, 94(9), 2467-2474] 참조).
실시예 6의 화합물로 치료한 마우스로부터의 간의 조직병리학적 분석을 표 4에 제시하였다. 결과는 실시예 6의 화합물 20 mg/kg로 치료한 마우스에서 간 염증, 거대수포성 공포형성, 및 동양혈관주위 섬유증에서의 상당한 감소가 있음을 나타낸다.
표 4
실시예 6의 화합물에 대한 효능 결과
1혼합 모델을 적용하여 화합물 치료 군과 비히클 군 사이에 기준선에 의해 조정된 기준선으로부터의 배수 변화를 비교하였다, (문헌 ["Generalized, Linear, and Mixed Models," McCulloch, C.E., and Searle, S.R., Eds. John Wiley and Sons, 2000] 및 ["Mixed-Effects Models in S and S-PLUS", Pinheiro J.C., and Bates, D. M., Eds. Springer, 2000] 참조.) 데이터를 평균±SEM으로서 제시하였다. * p<0.05; **p<0.01; *** p<0.001
표 5
실시예 6의 화합물에 대한 간 조직병리학적 분석
1 비모수적 검정을 적용하여 화합물 치료 군과 비히클 군 사이에 점수를 비교하였다. 좌측부 및 우측부에 대한 점수를 개별적으로 비교하였다.
데이터를 평균±SEM으로서 제시하였다.
* p<0.05; **p<0.01; *** p<0.001
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