KR101844816B1

KR101844816B1 - 구아나벤즈를 포함하는 식욕부진증의 개선 또는 치료용 조성물 및 이를 이용한 방법

Info

Publication number: KR101844816B1
Application number: KR1020170025703A
Authority: KR
Inventors: 이병주; 김광곤
Original assignee: 울산대학교 산학협력단
Priority date: 2017-02-27
Filing date: 2017-02-27
Publication date: 2018-04-04

Abstract

본 발명은 유효량의 구아나벤즈를 포함하는 식욕부진증의 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.

Description

구아나벤즈를 포함하는 식욕부진증의 개선 또는 치료용 조성물 및 이를 이용한 방법{Composition For Improving Or Treating Anorexia Including Guanabenz And Method Using Thereof}

본 발명은 구아나벤즈를 포함하는 식욕부진증의 개선 또는 치료용 조성물 및 이를 이용한 방법에 관련된다.

최근 식욕부진에 시달리는 고령인구, 암환자가 급속히 증가하면서 이들의 식욕을 높여주는 식욕증진제가 주목을 받고 있다. 식욕부진은 노화, 만성 또는 급성 질환, 신경성 무식욕증 등 다양한 원인에 기인할 수 있는 증상이다.

노화는 종종 식욕 부진, 체중 유지 곤란, 특히 몸무게 감소로 특징지어지는 영양 및 대사 감퇴를 수반한다. 그러므로 많은 나이든 사람들이 식사 장애 또는 영양장애를 앓게 된다.

만성 질환 환자 및 급성 상태나 질병을 앓는 환자에게는 그 질병이나 상태 또는 이의 치료에 기인한 식욕 부진이 있을 수 있다. 예를 들어 암 화학요법을 받는 환자, AIDS 등에 기인한 면역타협(免疫妥協) 환자, 또는 기관 이식 등에 기인한 면역억제 환자 등이 공통적으로 식욕 감퇴를 경험한다. 또한, 수술후의 환자도 식욕 감퇴를 경험할 수 있다.

신경성 무식욕증 (또는 신경성 식욕결핍, 거식(拒食))은 척루(脊瘻, emaciation)에 대한 특징적 열망 및 비정상적인 식사 거동 등의 정신병성 증상뿐 아니라 표준 체중의 20 % 이상의 체중 감량 및 무월경(無月經) (여성의 경우) 등의 신체 증상을 보이는 질병이다.

암환자 식욕부진 개선제의 예로서, 메게이스는 미국 BMS사에서 1971년 자궁내막암, 유방암 치료제로 개발했는데 임상 과정에서 식욕 개선과 체중 증가 효과가 입증되면서 암 환자의 식욕 개선 치료제로 사용되고 있다. 그러나 장기간 복용 시 부신 기능 저하, 혈전증, 지방 증가 등의 부작용이 나타날 수 있다. 특히 가임기 여성이나 임신 중인 여성의 경우 이를 복용하면 기형아 출산의 우려도 있다.

이와 같이 식욕부진증의 치료에 유용하다고 당업계에 공지되어 있는 화합물은 매우 적을 뿐만 아니라 많은 부작용이 초래되므로 식욕부진 개선을 위한 새로운 물질에 대한 연구가 필요하다.

한국 공개특허공보 제2011-0042874호

본 발명은 식욕부진증의 개선 또는 치료용 조성물 및 식욕촉진제를 제공하고자 한다. 또한, 본 발명은 식욕부진증의 개선 또는 치료 방법을 제공하고자 한다.

본 발명의 일 구현 예는 유효량의 구아나벤즈를 포함하는 식욕부진증의 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.

상기 조성물은 혈관내 주입될 수 있다. 또한, 상기 조성물의 주입은 시상하부의 신경세포의 활성을 증가시킬 수 있다.

본 발명의 다른 구현 예는 유효량의 구아나벤즈를 포함하는 식욕촉진제를 제공한다.

또한, 본 발명의 또 다른 구현 예는 유효량의 구아나벤즈를 포함하는 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 식욕부진증의 개선 또는 치료 방법을 제공한다.

상기 구아나벤즈를 포함하는 조성물은 혈관내 주입될 수 있으며, 상기 구아나벤즈를 포함하는 조성물의 주입은 개체의 시상하부의 신경세포의 활성을 증가시킬 수 있다.

본 발명의 식욕부진증의 개선 또는 치료용 조성물은 구아나벤즈를 포함함으로써 식욕부진증을 효율적으로 개선하거나 치료할 수 있다.

도 1은 실시예 1 및 비교예 1의 식품 섭취량 및 체중　변화 측정 결과를 도시한다.
도 2는 비교예 1-3의 식품 섭취량 및 체중　변화 측정 결과를 도시한다.
도 3은 실시예 1 및 비교예 1의 시상하부 신경세포 활성의 측정 결과를 도시한다.

종래의 식욕부진증 치료제는 장기간 복용 시 부신 기능 저하, 혈전증, 지방 증가 등의 부작용을 가지고 있다. 따라서 본 발명의 발명자는 좀 더 안전하고 효과적인 식욕부진증 치료제에 대하여 연구하던 중 종래 고혈압치료제로서 알려져 있던 구아나벤즈의 새로운 효능으로서 식욕촉진 효능이 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

구아나벤즈는 다음의 화학식을 갖는 화합물로 알파 2-아드레날린성 수용체 작용제의 일종이다.

또한, 구아나벤즈는 고혈압치료제로서 일반적으로 알려져 있었다. 그러나, 구아나벤즈와 관련하여 식욕 조절 기능을 개시하고 있는 문헌은 없다. 이에, 본 발명에서는 일 구현 예로서 구아나벤즈를 포함하는 식욕부진증의 개선 또는 치료를 위한 조성물을 제공한다.

상기 식욕부진증의 개선 또는 치료용 조성물은 약학 조성물 또는 식욕촉진제로서 제공될 수 있다.

상기 약학 조성물은 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.

제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 식욕부진증 개선 또는 치료 조성물의 유효성분인 구아나벤즈의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중, 질환에 따라 달라질 수 있으나, 0.001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg을 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 구아나벤즈를 포함하는 식욕부진증 개선 또는 치료 조성물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다.　따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

상기 식욕부진증 개선 또는 치료 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 기관지 내 흡입, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 식욕부진증 개선 또는 치료 조성물을 적정량 혈액 내 투여할 경우 경구투여에 비해 효과적으로 식욕이 개선이 이루어질 수 있다.

또한, 식욕부진증은 암 또는 종양의 화학요법에 따른 식욕부진을 포함할 수 있으며, 따라서 본 발명의 조성물은 공지된 항암제와 병용될 수 있다. 공지된 항암제는 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈노렐(vinorelbin), 다우노마이신(daunomycin), 독소루비신(doxorubicin), 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 악티노마이신(actinomycin) 및 에토포시드(etopocid)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.

본 발명의 다른 구현 예는 유효량의 구아나벤즈를 포함하는 식욕촉진제를 제공한다. 이는 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 식욕촉진제는 유효량의 구아나벤즈 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.

상기 식욕촉진제에 함유된 구아나벤즈의 유효용량은 상기 약학 조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 분명하다.

상기 식욕촉진제의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현 예는 유효량의 구아나벤즈를 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 식욕부진증의 개선 또는 치료 방법을 제공한다. 상기 구아나벤즈를 포함하는 조성물은 혈관내 주입될 수 있으며, 그 사용량 및 횟수 등은 앞에서 언급한 바와 동일하다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

준비예

1.1. 혈관　내　캐뉼라(cannulae)를　위한　정위수술법(Stereotaxic　surgery)

동물들은 트리브로모에탄올(tribromoethanol, 250 mg/kg, Sigma-Aldrich, ST. Louis, MO, USA)을 IP 주입하여 마취시키고, 뇌(정위)고정 장치(stereotaxic apparatus, Stoelting, Wood Dale, IL, USA)에 넣었다. 캐뉼라(26게이지)의 우측 뇌실 내로 주입하고(1.0mm 측면, 0.3mm 후방 그리고 2.4mm 복부(ventral)부터 정수리(bregam)까지), 치과용 시멘트로 두개골에 고정하였다. 동물들이 마취에서 회복한 후 따뜻한 온도를 유지시켜 주고, 개별 케이지에 놓았다. 수술 후 실험 전까지 약 7일간 회복기간을 주었다.

1.2. 시험물질의 주입

구아나벤즈 100 ng/2.5 ㎕ 으로 멸균 생리 식염수에 용해시켜 실시예 1의 시험물질을 준비하고, 이를 캐뉼라를 통해 뇌 실내(icv, 100 ng/mice)에 주입하였다.

비교예 1로는 0.9% 식염수를 사용한다. 또한, 상기 구아나벤즈 대신 클로니딘(Clonidine) 및 덱스메데토미딘(Dexmedetomidine)을 각각 사용하여 비교예 2 및 3의 시험물질을 제조한 후 위와 동일한 방식으로 뇌 실내에 주입하였다.

시험예

2.1. 식품 섭취량 및 체중　변화 측정

실시예 1, 비교예 1-3의 시험물질 투여 후, 식품 섭취량과 체중의 변화를 매시간마다 직접 저울로 측정하였다. 실시예 1과 비교예 1을 비교한 결과를 도 1에 나타내며, 비교예 1 내지 3을 비교한 결과를 도 2에 나타낸다. 데이터는 mean ± SEM(CTL n=3, Clonidine n=3, Dexmeteromidine n=4)으로 대표된다.

도 1을 참고하면, 식품 섭취량 및 체중이 구아나벤즈를 투여한 군에서 매우 증가된 것을 확인할 수 있다.

도 2를 참고하면, 알파 2-아드레날린성 수용체 작용제의 일종인 클로니딘 및 덱스메데토미딘의 경우 0.9% 식염수를 사용한 비교예 1과 비교하여 식품 섭취량 및 체중의 변화에 있어 큰 차이가 없으며 오히려 섭취량 및 체중이 저하된 것을 확인할 수 있다. 따라서, 알파 2-아드레날린성 수용체 작용제가 모두 구아나벤즈와 같은 식욕촉진 효과를 나타내지 않음을 확인할 수 있다.

2.2. 시상하부 신경세포 활성

면역조직화학법으로 c-fos를 측정한 결과를 도 3에 도시한다. 그 구체적인 과정은 다음과 같다.

마우스는 triboromoethanol을 이용하여 깊게 마취시킨 후(250 mg/kg, Sigma-Aldrich, ST. Louis, MO, USA), 경심관류로(transcardially) 인산 완충액(phosphate buffer, PB, 0.1M, pH 7.4)의 신선한 고정액4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)를 관류시킨 후, 차가운 0.9% 식염수(saline)에 포함된 헤파린(heparin, 10 mg/L)을 관류시켰다.

뇌는 절개한 후 상기 고정액으로 하룻밤 동안 고정하였다. 그런 후 차가운 PB(0.1M)에 여러번 세척하고, 바이브라톰(vibratome, VT1000P; Leica Microsystems, Wetzlar, Germany)을 이용하여 시상하부의 ARC(arcuate hypothalamic nuclei)를 포함하여 절단하였다.

50 μm 두께의 관상 뇌 섹션(coronal brain sections)은 PB로 여러번 세척하고 내인성 퍼옥시다아제(endogenous peroxidase)의 활성을 차단하기 위하여 1% 과산화수소(H₂O₂)를 포함한 PB에 넣고 암실에서 20분간 배양하였다.

PB로 수차례 세척한 후, 0.2% 트립톤(Triton) X-100이 포함된 PB에 넣고 30분간 사전 배양하였다. PB로 워싱한 후, 섹션과 일차 항체(primary antibody)를 쉐이커에 넣고 15시간, 4℃에서 반응시켰다. PB로 워싱한 후, 섹션과 이차 항체(secondary antibody)를 쉐이커에 넣고 2시간 동안 실온에서 반응시켰다.

도 3에서 구아나벤즈를 주입한 경우 시상하부 궁상핵의 신경세포의 활성이 증가되는 것을 확인할 수 있다. 일반적으로 시상하부는 신체 에너지 항상성 조절에 중추적인 역할을 수행하며, 섭식 행동 및 에너지 소비 등을 조절하여 에너지 균형을 유지한다. 본 발명에서는 유효량의 구아나벤즈가 시상하부에 작용함으로써 식욕증가 및 체중증가에 영향을 미치는 것으로 예상된다.

Claims

유효량의 구아나벤즈를 포함하는 식욕부진증의 개선 또는 치료용 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은 혈관내 주입되는, 식욕부진증의 개선 또는 치료용 조성물.
제2항에 있어서,
상기 조성물의 주입은 시상하부의 신경세포의 활성을 증가시키는, 식욕부진증의 개선 또는 치료용 조성물.
유효량의 구아나벤즈를 포함하는 식욕촉진제.
유효량의 구아나벤즈를 포함하는 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 식욕부진증의 개선 또는 치료 방법.
제5항에 있어서,
상기 구아나벤즈를 포함하는 조성물은 혈관내 주입되는, 식욕부진증의 개선 또는 치료 방법.
제6항에 있어서,
상기 구아나벤즈를 포함하는 조성물의 주입은 개체의 시상하부의 신경세포의 활성을 증가시키는, 식욕부진증의 개선 또는 치료 방법.