KR101110199B1 - 피페라진-퀴놀린 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

피페라진-퀴놀린 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101110199B1
KR101110199B1 KR1020090043051A KR20090043051A KR101110199B1 KR 101110199 B1 KR101110199 B1 KR 101110199B1 KR 1020090043051 A KR1020090043051 A KR 1020090043051A KR 20090043051 A KR20090043051 A KR 20090043051A KR 101110199 B1 KR101110199 B1 KR 101110199B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
formula
compound
sulfonyl
arh
Prior art date
Application number
KR1020090043051A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100124020A (ko
Inventor
성철민
박철민
최진일
박우규
박노상
Original Assignee
한국화학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국화학연구원 filed Critical 한국화학연구원
Priority to KR1020090043051A priority Critical patent/KR101110199B1/ko
Publication of KR20100124020A publication Critical patent/KR20100124020A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101110199B1 publication Critical patent/KR101110199B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피페라진-퀴놀린 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 유도체는 5-HT6 수용체에 대한 친화도가 높을 뿐만 아니라, 5-HT6 수용체와 5-HT2C 수용체에 대하여 길항제로 작용하므로 치매, 치매로 인해 유발되는 정신분열증, 우울증 및 불안증과 같은 중추신경계 질환의 예방 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112009029543264-pat00001
(상기 화학식 1에서, 상기 R1, R2, R3, R4 및 X는 본 명세서 내에 정의한 바와 같다.)
피페라진-퀴놀린 유도체, 세로토닌 길항제, 중추신경계 질환

Description

피페라진-퀴놀린 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Piperazine-quinoline derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for prevention or treatment of central nervous system diseases containing the same as an active ingredient}
본 발명은 피페라진-퀴놀린 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
중추신경계 질환은 일종의 신경질환 약물에 의해 유발될 수도 있고; 유전적 소질, 감염 또는 외상에 기인할 수도 있고; 또는 원인불명의 병인론 때문일 수도 있다. 중추신경계 질환으로는 신경정신 질환, 신경 질환 및 정신병 등이 있으며; 신경퇴행성 질환, 거동 장애, 인지 장애 및 인지 정서 장애가 포함된다. 비교적 흔 히 발생하는 중추신경계 장애로는 초로성 치매(젊을 때 발병하는 알츠하이머 질환), 노인성 치매(알츠하이머형의 치매), 파킨슨씨병을 포함하는 파킨슨 질환, 헌팅톤 무도병, 지발성 운동이상증, 운동과다증, 조증, 주의력 결핍 장애, 불안증, 실독증, 정신분열증 및 투렛 증후군이 있다.
정신분열증은 인류의 대략 1%에 영향을 주는 특히 파괴적인 신경정신 질환으로, 현실과의 접촉 상실, 환각, 망상, 비정상적 사고, 단조로운 감정, 저하된 동기부여 및 작업 및 사회적 기능 장애를 특징으로 하는 정신장애이다. 정신분열증의 진단 및 치료에 소모되는 전체적인 재정적 비용 및 이 질병을 가지는 개개인의 사회적 생산성 손실은 미국 국민 총생산(gross national product, GNP)의 2%를 초과하는 것으로 추정되고 있다. 정신분열증의 치료법으로는 항정신병성 제제(antipsychotics)로 알려진 일군의 약제를 이용하는 약물 요법(pharmacotherapy)이 있다. 항정신병성 제제는 양성 증후(positive symptom)(예를 들면, 환각증 및 망상증)를 개선시키는 데에 있어서는 유효하나, 음성 증후(negative symptom)(예를 들면, 사회적 및 감정적 허탈, 무관심 및 화술 부족)를 개선시키는 데에 있어서는 그리 효과적이지 못하다.
현재에는, 9개의 주요군의 항정신병성 제제를 처방하여 정신병 증후를 치료하고 있다. 그러나, 이러한 화합물의 사용은 그 부작용 프로파일로 인해 제한적이다. 거의 모든 통상적인 또는 기존 세대의 화합물들은 인간의 운동 기능에 대해 상당한 부정적 효과를 나타낸다. 인간의 조절성 운동 시스템에 대한 부정적인 작용으 로 인해 이러한 효과는 점진적 할증형(extrapyramidal) 부작용이라 일컬어지게 되었으며, 이러한 부작용은 급성(예를 들어, 근육긴장 반응, 거의 드물기는 하나 잠재적으로 생명을 위협하는 신경이완제 악성 증후군(neuroleptic malignant syndrome)) 및 만성(예를 들어, 정좌불능증(akathisia), 진전(tremor) 및 지발성 운동이상증(tardive dyskinesia))일 수 있다. 따라서, 약물 개발에 대한 노력은 이러한 부정적인 효과가 없는 보다 새로운 비정형(atypical) 제제에 집중되어 왔다.
비정형 항정신병약은 지난 10년 동안 치료의 중심이었던, 통상적인 항정신병약에 비해 여러 가지 임상적 이점을 제공한다. 비정형 약제의 많은 임상적 이점의 기초가 되는 기본 메카니즘은 항정신 효과와 추체외로 부작용(extrapyramidal side effect, EPS)을 분리하는 그 능력이다. 통상적인 항정신병성 제제에 대한 명백한 이점으로는 음성 및 인지 증상의 보다 큰 개선, 보다 우수한 항우울제 및 기분 안정 효과, 파킨슨 부작용 및 지발성 운동장애의 보다 낮은 위험성 및 난치 또는 치료-내성 환자에서의 보다 큰 효과가 포함된다.
항정신병성 약물은 도파민성 수용체(dopaminergic receptor), 세로토닌성 수용체(serotonergic receptor), 아드레날린성 수용체(adrenergic receptor), 무스카린성 수용체(muscarinic receptor) 및 히스타민성 수용체(histaminergic receptor)를 포함하는 많은 중심 모노아민성 신경전달물질 수용체들과 상호 작용하는 것으로 밝혀져 있다. 대부분의 항정신병성 약물들은 도파민 수용체 특히 D2 수용체와 D1 수용체를 차단함으로써 약효를 나타낸다. 현재까지 밝혀져 있는 대표적인 항정신병성 약물로는 1952년에 최초로 개발된 클로프로마진(Chlorpromazine)이 있다. 처음 에는 항히스타민제로 사용하기 위해 개발되었다가 동물실험 도중 클로프로마진이 암페타민(amphetamine)과 같은 약물의 억제 효과가 있음이 밝혀지면서 다수의 도파민 길항제들이 개발되었다. 대부분의 항정신병성 약물들은 중추 시냅스(synapse)와 아드레날 싸이클라제(adrenal cyclase)에 의한 cAMP생성에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 그러나, 이들 약물이 갖고 있는 도파민 차단능력으로 인해 파킨슨병 질환과 같은 추체외로계 부작용(extrapyramidal side effect)을 포함하여 성욕감퇴, 기립성 저혈압, 내분비계통 장애, 체중증가와 같은 부작용을 초래하고 있어 사용에 제약을 받아왔다. 더욱이 이들 약물은 정신 분열증의 망상, 환각 등의 양성적 증상을 개선시킬 수는 있었으나 무감동, 위축감 등의 음성적 증상 및 인지능력의 손상은 전혀 회복시키지 못하고 있다. 이외에도 현재 임상에 이용되는 우울증 및 수면장애 치료제들은 약효나 부작용 측면에서 완전하지 못하기 때문에 종래의 치료제가 가지는 문제점들을 보완할 수 있는 새로운 계열의 약물 개발이 시급하다.
우울증은 특히 선진국에서 가장 중요한 건강 관리 문제의 하나이다. 일생에 있어 자주, 인구의 약 5-10%가 주우울증을 겪고 인구의 25% 이상이 부우울증을 겪는다. 세계 보건 기구는 우울증이 다른 어떤 병보다 더 세계적인 재앙을 초래할 것으로 추정하고 있다. 우울증의 주증상은 기분 감정의 침체이지만, 사고력의 저하나 비관적이고 자책적으로 되는 사고 장애, 일상적인 활동성의 감퇴, 의욕의 저하, 불안?초조감 등의 정신 증상, 나아가서는 자율 신경계의 이상에 의한 신체 증상 등도 보이며, 다른 병, 특히 심장혈관질환과 관련되어 있다.
우울증은 세 가지 주요 화합물군 중의 하나에서 선택된 항우울제의 조합에 의해 통상적으로 최근 치료되어 왔다. 이들은 트리사이클릭 및 테트라사이클릭 항우울제 및 관련 화합물(트리사이클릭스), 모노아민 옥시다제 억제제(MAOIs) 및 선택적 또는 부분 선택적 세로토닌 섭취 억제제(SRIs)이다. 트리사이클릭스는 많은 복잡한 작용기작을 가지며 심장혈관 부작용 및 자살시도에 사용될 수 있는 독성을 포함하는 많은 부작용과 관련된다. 모노아민 옥시다제 억제제(MAOIs)는 카테콜아민의 분해에 관계된 주효소의 하나를 억제하며 또한 많은 부작용을 가질 수 있다. 트리사이클릭스 및 모노아민 옥시다제 억제제 모두 심장혈관 질환을 가진 환자에서 매우 주의깊게 사용되어야 한다. 선택적 또는 부분 선택적 세로토닌 섭취 억제제는 신경 말단에 의한 세로토닌의 재섭취 억제에 상대적으로 더욱 선택적으로 작용하고 통상 다른 집단보다 더 적은 부작용을 가진다. 하지만, 신규 SRI 항우울제에 관하여 구 트리사이클릭 약제로 했을 때와 거의 동수의 환자들이 부작용에 기인하여 임상연구에서 탈락한다(KR Abrams, British Medical Journal, 1998, 316, 1183-1184).
불안이란, 광범위하게 매우 불쾌한, 그리고 막연히 불안한 느낌으로, 관련된 신체 증상(가슴 두근거림, 진땀 등)과 행동 증상 (과민성, 서성댐 등)을 동반하는 것이다(Robert F. Scmidt., Human Physiology, 366; 민성길, 최신 정신 의학, 238-240; Argyropoulos S.V, et al., Pharmacol. Ther. 2000, 88, 213-227). 우울증 또는 불안증으로 병원에서 전문적인 정신과 상담치료를 받는 환자도 늘어나고 있으 며, 2002년에는 항불안제의 매출도 약 200% 정도 늘어났다고 한다.
불안은 인체를 보호하기 위한 방어시스템으로 자율신경계를 흥분시키고, 불안감이 너무 잦으면 피로해지고 또한, 스트레스와 과로 등으로 교감신경이 과잉 활성화되면 늘 불안해 생활에 지장 초래 및 불안장애로 발전한다. 불안이 지속되거나심해지면 불안장애로 발전하게 되는데, 불안장애로는 공황장애, 강박장애, 스트레스 장애, 사회공포증, 범 불안장애 등이 있다.
현재 상용되는 대표적 항불안제는 벤조디아제핀(benzodiazepine), 디아제팜(diazepam), 옥사제팜(oxazepam), 프라제팜(prazepam), 로라제팜(lorazepam), 알프라졸람(alprazolam), 헬라제팜(helazepam), 클로나제팜(clonazepam) 등이 있으며, 이들 약물들은 주로 진정 및 수면유도의 목적으로도 사용된다(윤도준, 정신과 약물의 부작용, 대한의사협회지, 1995, 38(10), 1196-1202). 벤조디아제핀은 가장 흔히 사용하는 항불안제로, 이 약물의 작용기전이 중추신경계에서 대표적 억제성 신경전달물질인 GABA 수용체의 친화력을 증가시켜 인접한 Cl- 통로를 더 자주 열어 Cl- 이온의 투과성을 상승시킨다고 밝혀져 있다. 이 벤조디아제핀은 효과가 즉각 나타나지만 습관성과 중독성이 단점으로 전문의의 치료에 따라 약을 사용하지 않으면 증상이 재발하거나 금단증상이 나타나며, 다른 부작용으로 졸음, 운동실조, 기립성 저혈압, 호흡억제, 두통, 만성수면장애, 간질환 등이 나타난다고 보고된 바 있으므로(Mary J. Mycek, et al., Pharmacology 2nd edition, Lipincott Williams & Wilkins, 2000, 89-93), 부작용이 적고, 습관성과 중독성이 없는 새로운 구조의 약 물의 개발이 요구되고 있다.
세로토닌 또는 5-하이드록시트립타민(5-hydroxytryptamine, 5-HT)은 포유류 신체의 기능에 있어 중요한 역할을 담당한다. 중추신경계 내에서, 5-HT는 수면, 식사, 운동, 통증 지각, 학습 및 기억, 성적 행위, 체온 및 혈압의 조절 등과 같은 다양한 행동 및 반응에 관여하는 중요한 신경 전달 물질(neurotransmitter)이자 신경 조절 물질(neuromodulator)이다. 척주(spinal column) 내에서, 세로토닌은 구심성 말초 통각 수용체(afferent peripheral nociceptor)의 조절 시스템에서 중요한 역할을 담당하며(Moulignier, Rev. Neurol. 1994, 150, 3-15), 심장 혈관계, 혈액계(hematological system) 및 위장관계(gastrointestinal system, GI) 내에서의 말초 기능 역시 5-HT에 의한 것이다. 5-HT는 혈관 및 비혈관의 평활 근육 수축 작용 및 혈소판 응집을 포함하는 각종 수축, 분비 및 전기생리학적 작용 (electrophysiologic effect)을 매개하는 것으로 알려져 있다(Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, 1982; Boullin, Serotonin In Mental Abnormalities 1978; 1: 316; Barchas, et al., Serotonin and Behavior, 1973).
체내에서의 세로토닌의 광범위한 분포가 확인된 점으로부터, 세로토닌 시스템에 영향을 주는 약제에 대한 관심이 지대해지게 되었다(Gershon, et al., The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 1989, 246; Saxena, et al., J. Cardiovascular Pharmacol. 1990, 15, Supp.7). 세로토닌 수용체는 세포간 상호 작용의 변환자(transducer)로서 기능하는 막간 단백질(membrane-spanning protein)의 거대한 인간 유전자 패밀리의 일원이다. 세로토닌은 신경세포(neuron) 및 혈소판을 포함하는 다양한 세포 타입의 표면상에 존재하며, 이들은 그들의 내생(endogenous) 리간드 세로토닌 또는 외부로부터 투여된 약물에 의해 활성화되는 경우, 배위 구조(conformational structure)를 변화시키고, 이어서 세포 신호화(cellular signaling)의 다운스트림(downstream) 매개자(mediator)와 상호작용한다.
적어도 15개의 유전적으로 상이한 5-HT 수용체 서브타입이 동정되어, 7개의 패밀리(5-HT1-7) 중 하나로 지정되어 있다. 각각의 서브타입은 독특한 분포, 다양한 리간드에 대한 선호도 및 기능적 상관관계(들)를 나타낸다.
세로토닌 수용체 서브타입 중 하나인 5-HT6 수용체는 세로토닌 수용체의 G-단백질 커플링 수용체 상과의 구성원이며, 5-HT4 및 5-HT7 수용체와 마찬가지로, 아데닐레이트 시클라제에 명확하게 커플링된다. 최근에는, 이전에 복제된 바 있는 G-단백질-결합 수용체와의 상동성을 기초로 랫트의 cDNA로부터 5-HT6 수용체가 복제되었다(Monsma, F. J. et al., Mol. Pharmacol. 1993, 43, 320-327). 440개의 아미노산 폴리펩타이드인 인간의 5-HT6 수용체는 랫트의 수용체와 89%의 전체 서열 상동성을 보이며, 아데닐레이트 사이클라아제의 2차 전달자 체계에 능동적으로 결합된다(Kohen, R. et al., J. Neurochem. 1996, 66, 47-56). 랫트 및 인간의 5-HT6 m-RNA는 선조체(striatum), 편도(amygdala), 중격의지핵(nucleus accumbens), 해마(hippocampus), 피질(cortex) 및 후각결절(olfactory tubercle)에 존재한다. 그러나 말초기관에서는 발견된 바가 없다.
약리학적 연구에서, 방사능 표지된 5-HT6 수용체로는 삼중수소 5-HT, [3H] LSD 및 [125I]-2-요오드화 LSD 등이 사용되었다. 5-HT는 비교적 높은 친화도(Ki=50-150 nM)로 결합한다. 삼환계 항정신병제 및 일부 항우울제는 상당히 높은 친화도로 결합한다. 항정신병제를 면밀히 조사한 한 관련연구에 의하면, 몇몇 계열의 대표적인 항정신병제가 높은 친화도로 결합한다는 것이 밝혀졌다. 이들의 예로는, 페노싸이아진(phenothiazine), 클로로프로마진(chloropromazine), 싸이오잔틴(thioxanthene), 클로로프로싸이진(chloroprothixene), 디페닐부틸피페리딘(diphenylbutylpiperidine), 피모자이드(pimozide), 헤테로고리 항정신병제인 록사핀(loxapine) 및 크로자핀(clozapine) 등이다(Roth, B. L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.1994, 268, 1403-1410). 이러한 결과는 5-HT6 수용체가 특정 종류의 정신병과 관련이 있고, 특히, 비전형적 항정신병제를 위한 표적물질이 될 수 있을 것이라는 가능성을 보여준다.
선택적인 리간드가 개발될 때까지, 5-HT6에 대한 약리학적 연구는 주로 비선택적인 약물의 사용에 의존하였다. 수용체에의 선택적 리간드가 존재하지 않았으므로 기능적 연구는 안티센스를 이용하여 수행되었다. 5-HT6 특이적 안티센스는 랫트에서 하품, 스트레칭 및 씹기 등의 특정 행동증을 야기시켰으나 다른 뚜렷한 작용은 없었다. 비선택적 리간드가 5-HT6 시스템의 약리학적 연구에는 유용하였으나, 선택성의 결여로 대부분의 약리학적 연구에서 그 효용은 제한적일 수밖에 없었다.
최근에는 선택적 약물의 등장으로 5-HT6의 연구에 큰 진전이 있었다. 더욱 선택성이 강한 리간드의 개발로 효능은 더 높고 부작용은 더 낮은 치료가 가능할 수 있다. 또한, 선택적 리간드는 전혀 새로운 치료요법을 형성할 수도 있다. 최초의 5-HT6-선택적 길항제가 발표된 것은 1998년이었으며, 이에 따라 다른 연구팀들에 의한 이 분야의 연구결과가 속속 발표되었다. 슬레이트 등은 선택성이 우수한 5-HT6 길항제로 비스아릴 설폰아미드 Ro 04-6790(1, Ki = 55 nM), 및 Ro 63-0563(2, Ki = 12 nM)을 발표하였다(Sleight, A. J. et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 556-562). 곧이어, MS-245(3, Ki = 2.3 nM)가 발표되었다. 흥미롭게도 이들 세 화합물이 독립적인 별개의 발견임에도 불구하고, 이들 모두가 무작위적 스크리닝법에 의해 동정되었고, 공통적으로 설폰아미드 결합을 핵심구조로 가지고 있다. 이들 길항제의 한가지 문제점은 중추신경계에 대한 낮은 침투력이었다.
그 당시에, 스미스-클라인 비캄사는 초고속 약효 검색 과정을 통해 하기 화합물 4를 발표했다. 이것은 5-HT6에 대해서 높은 친화력(Ki = 5 nM)을 나타냈으며 10종의 다른 5-HT 수용체에 대하여 50배의 선택성을 보였고, 50 여종의 기타 수용체/결합 위치에 대해서는 거의 결합하지 않는 것으로 나타났다. 이것은 순수한 cAMP 축적 길항제(pKb = 7.8)였다(Bromidge, S. M. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 202-205). 이것은 어느 정도의 뇌투과성(25%)을 가졌으나, 신장배설률이 높아 결과적으로 생체 이용율이 낮았다.
잇따른 활성 연구에 의하여, SB-271046(5, Ki = 1 nM; 200배 이상의 50종의 타수용체에 대한 선택성)이 5-HT6 수용체 길항 작용을 보유한다는 것이 밝혀졌으며, 비록 뇌혈류막 투과율은 낮았으나(10 %) 매우 우수한 경구 생체 이용률(>80%) 을 보여주었다.
Figure 112009029543264-pat00002
이 연구팀의 계속된 연구로 신장배설률 및 우수한 경구 생체이용률을 갖는 SB-357134(6, Ki = 3 nM)가 개발되었다. 1999년에 글레논 등은 트립트아민 유도체의 인간 5-HT6 수용체에의 구조 친화력을 조사하였다(Glennon, R. A. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 1011-1018). MS-245는 높은 친화력(Ki = 2.3 nM)을 갖는 길항제(pA2 = 8.88)임이 밝혀졌다. 앞에서 언급된 설폰아미드 또는 트립트아민 유도체와 달리, 호프만-라로슈 및 파마시아-업존(8, Ki = 1.4 nM) 등은 최근 몇몇 설폰 화합물을 발표하였다(Slassi, A. et al., Expert Opin. Ther. Pat. 2002, 12, 513-527). 약물동력학적 또는 약효학적 속성이 개선된 더욱 새로운 약물을 개발하려는 노력은 계속되고 있으며, 관련 도구가 상용화되어 5-HT6 수용체에 대한 관심이 더욱 높아지고 있다.
앞에서 서술한 바와 같이, 비전형적인 항정신병제는 특히 이들 수용체에의 높은 친화력을 보였다. 또한, 삼중수소가 표지된 비전형 항정신병제인 [3H]클로자핀은 랫트의 뇌에서 두 개의 수용체 군에 표지되는 것으로 나타났고, 이 중 하나의 군은 5-HT6를 대표하는 것으로 여겨졌다(Glatt, C. E. et al., Mol. Med. 1995, 1,
398-406). 보그트(Vogt) 등은 137 개체에 대하여 5-HT6 수용체 유전자의 코딩 부위에 대한 체계적인 돌연변이 스캐닝을 실시하여 유전자가 양극성 정동장애에 영향을 미칠 수도 있다고 결론지었다(Vogt, I. R. et al., Am. J. Med. Genet. 2000, 96, 217-221).
5-HT6-수용체 선택성 약물을 동정하기 이전에, 부르슨 등은 안티센스 올리고뉴클레오티드를 랫트에게 뇌실내(ICV) 투여함으로써 하품, 스트레칭, 및 씹기 등의 특정 행동을 유발할 수 있음을 보였다(Bourson, A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 274, 173-180). 슬레이트 등은 Ro 04-6790(1)이 이와 동일한 효과를 유도할 수 있음을 밝혔다. 콜린성 작용과 인지능력과의 상관관계 때문에 5-HT6 수용체가 기억력 및 인식 기능장애와 연관되어 있을 것이라는 예상이 가능하였다 (Sleight, A. J. et al., Neuropharmacology 2001, 41, 210-219; Rogers, D. C. et al., Psychopharmacology(Berlin) 2001, 158, 114-119).
또한, 안티센스 올리고뉴클레오티드의 예비처치 및 Ro 04-6790의 투여에 의하여 음식물의 섭취가 감소하는 것으로부터 5-HT6 수용체가 섭식의 조절과도 관련이 있을 것으로 기대되었다. 또한, 러셀 및 디아스는 5-HT6 길항제가 콜린성 전달을 증가시킨다는 가정에 의문을 제기하였다(Russell, M. G. N.; Dias, R., Curr. Top. Med. Chem. 2002, 2, 643-654).
메카니즘상의 불일치에도 불구하고, 5-HT6 수용체가 학습과 기억에 관여한다는 증거가 있다. 랫트를 이용한 수미로(water maze) 실험에서, SB-271046(5) 및 SB-357134(6)는 학습된 과제의 기억시간을 현저하게 향상시키는 것으로 나타났다. 더구나, SB-271046(5)은 전두 피질 및 해마 내 세포외 글루타메이트의 농도를 몇 배로증가시킴으로써, SB-271046에 의한 흥분신경전달의 선택적 증가가 인식 장애 및 기억 기능장애의 치료에 있어서 5-HT6 길항제의 역할을 지원한다는 결론을 얻게 하였다(Dawson, L. A. et al., Neuropsychopharmacology 2001, 25, 662-668).
또한, SB-357134(6)은 경구 투여 후에 발작역치(랫트의 최대 전기발작역치)를 강력하게 또한 용량에 비례하여 증가시켜 경련 장애에 대한 치료제로서의 용도를 암시하였다(Stean, T. O. et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 2002, 71, 645-654). 이러한 발견은 SB-271046(5) 및 Ro 04-6790(1)이 항경련 활성을 가진다는 이전의 발견과 일치한다.
또한, 5-HT6 수용체의 인식 및 학습과의 관련성을 나타내는 증거, 경련 장애 및 식용의 제어와의 연관성을 보여주는 많은 증거들이 계속적으로 보고되고 있다. 따라서, 종래의 약물에 비하여 선택성이 뛰어난 새로운 5-HT6 길항제의 개발에 많은 노력이 기울여지고 있으며 5-HT6 수용체 리간드의 중추신경계 질환 치료제로서의 잠재성은 매우 크다.
세로토닌 수용체 서브타입 중 하나인 5-HT2C는 식욕조절과 연관된 시상하부 구조에서 전사 및 발현된다. 5-HT2C 수용체에 대해 선호도를 갖는 5-HT2C 작용제(agonist) m-클로로페닐피페라진(mCPP)이 정상의 5-HT2C 수용체를 발현하는 마우스들에서 식품 섭취를 감소시키는 한편, 5-HT2C 수용체의 돌연변이된 불활성화형을 발현하는 마우스들에서는 활성이 없음이 증명되어 왔다(Nature, 1995, 374, 542-546). 최근의 임상 연구에서 비만인 대상에 mCPP를 2주 처리한 후, 지속된 체중감소가 일어났다(Pyschopharmacology, 1997, 133, 309-312). 또한, 5-HT2C 수용체는 우울증 및 불안과 같은 중추신경계(CNS) 질환에 관련되는 것으로 제안되어 왔으며(IDrugs, 1999, 2, 109-120), 요실금과 같은 비뇨기 질환에 관련되는 것으로 제안되어 왔다(IDrugs 1998, 1, 456-470).
5-HT2C 수용체 길항제에 대한 종래기술을 살펴보면 다음과 같다. 미국 공개특허 제3253989호에서는 식욕감퇴제로서의 mCPP의 용도를 개시하였다. 유럽 공개특허 제863 136호는 항우울 활성을 갖는 선택적인 5-HT2C 수용체 길항제이고, 섭식 장애 및 불안을 포함한 세로토닌 관련 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 아 제티딘 및 피롤리딘 유도체를 개시하였다. 국제공개특허 제87/04928호는 신경병증 치료제로서의 2-(1-피페라지닐)피리미딘을 개시하였다. 유럽 공개특허 제226842호는 2-(3-브로모페닐)-4-(1-피페라지닐)피리미딘을 포함하는 항알러지 및 항천식제로서의 1,4-나프탈렌디온 헤테로사이클릭 유도체를 개시하였다. 유럽 공개특허 제657 426호는 5-HT2C 수용체에 대한 활성을 갖고, 특히 섭식 장애의 치료에 사용될 수 있는 트리시클릭 피롤 유도체를 개시하였다. 유럽 공개특허 제655 440호는 5-HT2C 수용체에 대한 활성을 갖고, 특히 섭식 장애의 치료에 사용될 수 있는 1-아미노엔틸인돌을 개시하였다. 유럽 공개특허 제572 863호는 5-HT2C 수용체에 대한 활성을 갖고, 특히 섭식 장애의 치료에 사용될 수 있는 파라지노인돌을 개시하였다. 국제공개특허 제00/012475호는 5-HT2B 또는 5-HT2C 수용체 리간드로서, 특히 비만 치료를 위한 인돌 유도체를 개시하였다. 국제공개특허 제00/012510호는 5-HT2C 수용체 길항제로서 특히 비만 치료를 위한 피롤로인돌, 피리도인돌 및 아제피노인돌을 개시하였다. 국제공개특허 제00/012482호는 선택적인 직접 활성 5-HT2C 수용체 길항제로서 특히 항비만제 용도의 인다졸 유도체를 개시하였다. 국제공개특허 제00/012502호는 5-HT2C 수용체 길항제로서 특히 항비만제 용도의 피롤로퀴놀린을 개시하였다. 국제공개특허 제00/035922호는 5-HT2C 수용체 길항제로서 비만 치료에 사용될 수 있는 2,3,4,4,α-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-α]퀴녹살린-5(6H)온을 개시하였다. 국제공개특허 제00/044737호는 5-HT2C 수용체 길항제로서 비만 치료에 사용될 수 있는 아미노알킬벤조푸란을 개시하였다. 그러나 5-HT2C 수용체에 대한 선택성이 더 높은 5-HT2C 수용체 길항제의 개발이 여전히 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 5-HT6 수용체에 대한 선택성이 우수한 중추신경계 질환의 치료제를 개발하기 위해 연구하던 중, 신규한 피페라진-퀴놀린 유도체 화합물들이 5-HT6 수용체에 대해 친화도가 높을 뿐만 아니라 5-HT6 수용체 및 5-HT2C 수용체에 대하여 동시에 길항제로 작용하여 치매, 치매로 인하여 유발되는 정신분열증, 우울증 및 불안증과 같은 중추신경계 질환의 치료에 유용하게 사용할 수 있음을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규한 피페라진-퀴놀린 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 유도체 화합물의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피페라진-퀴놀린 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112009029543264-pat00003
(상기 화학식 1에서, 상기 R1, R2, R3, R4 및 X는 본 명세서 내에 정의한 바 와 같다).
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피페라진-퀴놀린 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 피페라진-퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 피페라진 유도체는 5-HT6 수용체에 대한 친화도가 높을 뿐만 아니라, 5-HT6 수용체와 5-HT2C 수용체에 대하여 길항제로 작용하므로, 상기 유도체는 치매, 치매로 인해 유발되는 정신분열증, 우울증 및 불안증과 같은 중추신경계 질환의 예방 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피페라진-퀴놀린 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112009029543264-pat00004
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R3는 비치환 또는 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐, 나프틸 또는 벤조싸이오페닐이고,
X는 수소, 할로겐 또는 C1-C4의 알콕시이고,
Figure 112009029543264-pat00005
는 단일 또는 이중결합이고,
이때, 상기
Figure 112009029543264-pat00006
이 단일 결합인 경우 R4는 히드록시이고, 이중결합인 경우 R4는 산소이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체 화합물에 있어서,
상기 R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R3는 비치환 또는 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐, 나프틸 또는 벤조싸이오페닐이고,
X는 수소, 불소, 염소, 브롬, 메톡시 또는 에톡시이고,
Figure 112009029543264-pat00007
는 단일 또는 이중결합이고,
이때, 상기
Figure 112009029543264-pat00008
이 단일 결합인 경우 R4는 히드록시이고, 이중결합인 경우 R4는 산소이다.
더욱 바람직하게는 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체 화합물에 있어서,
상기 R1은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고,
R2는 수소 또는 메틸이고,
R3는 4-메틸페닐, 나프탈렌-2-일 또는 5-클로로-3-메틸-벤조싸이오페닐이고,
X는 수소, 염소, 브롬 또는 메톡시이다.
가장 바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피페라진-퀴놀린 유도체는 하기의 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
(1) 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온;
(2) 7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온;
(3) 1-(5-클로로-3-메틸-벤죠[b]싸이오펜-2-설포닐)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온;
(4) 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온;
(5) 7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온;
(6) 7-브로모-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온;
(7) 6-메톡시-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온;
(8) 2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온;
(9) (R)-2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온;
(10) (S)-2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온;
(11) 2-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온;
(12) (R)-2-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온;
(13) (S)-2-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온;
(14) (R)-2-메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-피페라진-1-일-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온;
(15) (S)-2-메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-피페라진-1-일-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온;
(16) 7-클로로-2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온;
(17) 6-클로로-2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온;
(18) 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온;
(19) 7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2-프로필-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온;
(20) 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온;
(21) 2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-올;
(22) 2-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-올; 및
(23) 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-올.
본 발명의 화학식 1의 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조 에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토나이트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
동량의 화학식 1의 유도체 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피페라진-퀴놀린 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이의 이성질체 또는 이로부터 제조될 수 있는 가 능한 용매화물, 수화물 등을 모두 포함한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피페라진-퀴놀린 유도체의 제조방법을 제공한다.
제법 1:
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2의 화합물을 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 5의 화합물을 고리화시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 6의 화합물에 피페라지닐기를 도입하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 얻은 화학식 7의 화합물의 아민기에 R3로 치환된 설포닐기를 도입하는 단계(단계 4)를 포함하여 이루어지는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112009029543264-pat00009
(상기 반응식 1에서 R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R4는 수소, 메틸 또는 에틸이고, Y는 할로겐이며, 화학식 1a는 화학식 1의 유도체이다).
이하 본 발명에 따른 상기 제법 1을 단계별로 더욱 구체적으로 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 상기 단계 1은 화학식 2의 아닐린 유도체 화합물과 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물을 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 반응은 화학식 2의 아닐린 유도체 화합물과 R4가 메틸인 화학식 3의 화합물, 빙초산을 환류 온도에서 가열하고 감압농축시킨 후 0 ℃에서 수산화나트륨과 반응시켜 수행될 수 있다. 상기 R4가 메틸인 화학식 3의 화합물로는 메틸 아크릴레이트, 메틸 크로토네이트 등을 사용할 수 있고, R4가 에틸인 화학식 3의 화합물로는 에틸 아크릴레이트 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응은 화학식 2의 아닐린 유도체 화합물과 R4가 수소인 화학식 3의 화합물을 100-110 ℃에서 가열함으로써 수행될 수 있다. 상기 R4가 수소인 화학식 3의 화합물로는 크로토닉산, 트랜스-2-헥사노익산 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응은 화학식 2의 아닐린 유도체 화합물과 화학식 4의 화합물, 소듐 시아노보로하이드라이드, 아세트산을 상온에서 5-8시간 동안 반응시켜 감압농축시킨 후 0 ℃에서 수산화나트륨과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 화학식 4의 화합물로는 메틸 프로피오닐 아세토아세테이트 등을 사용할 수 있다.
다음으로, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 5의 화합물을 폴리포스포릭산(PPA)을 사용하여 고리화시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 반응은 110-125 ℃에서 1시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
다음으로, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 6의 화합물을 과량의 N-메틸 피페라진 또는 피페라진과 반응시켜 피페라지닐기가 도입된 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 반응은 피리딘과 같은 염기성 용매, 아세토나이트릴, N,N-디메틸포름아미드 등의 비양자성 용매 또는 환류온도의 니트조건(neat condition)에서 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민을 염기로 사용하여 75-85 ℃에서 수행될 수 있다.
다음으로, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 얻은 화학식 7의 화합물의 아민기에 R3로 치환된 설포닐기를 도입하여 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계이다.
R3로 치환된 설포닐기는 피리딘 용매 내에서 상기 화학식 7의 화합물을 설포닐 클로라이드와 상온에서 반응시킴으로써 도입될 수 있다.
제법 2:
또한, 본 발명은 화학식 1의 유도체를 제조하는 다른 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 하기의 반응식 2에 나타난 바와 같이,
상기 제법 1의 단계 4를 수행한 후 얻은 화학식 1a의 화합물을 환원시키는 단계를 더 포함하여 이루어지는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112009029543264-pat00010
(상기 반응식 2에서 R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R4는 수소, 메틸 또는 에틸이고, Y는 할로겐이며, 화학식 1a 및 화학식 1b는 화학식 1의 유도체이다).
이하 본 발명에 따른 상기 제법 2를 더욱 구체적으로 설명한다.
상기 제법 2는 상기 제법 1의 단계 4를 수행한 후 얻은 화학식 1a의 화합물을 환원시켜 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 환원반응은 상기 제법 1의 단계 4에서 얻은 화학식 1a의 화합물을 메탄올 용매 내에서 소듐 보로하이드라이드와 반응시킴으로써 수행될 수 있으며, 상온에서 1-3시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
제법 3:
또한, 본 발명은 화학식 1의 유도체를 제조하는 다른 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 하기의 반응식 3에 나타난 바와 같이,
화학식 8의 화합물에 피페라지닐기를 도입하여 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 9의 화합물을 화학식 10의 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 11의 화합물을 고리화시켜 화학식 7a의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 얻은 화학식 7a의 화합물의 아민기에 R3로 치환된 설포닐기를 도입하는 단계(단계 4)를 포함하여 이루어지는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112009029543264-pat00011
(상기 반응식 3에서 R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Y는 할로겐이고, 화학식 7a는 화학식 7의 유도체이며, 화학식 1a는 화학식 1의 유도체이다).
이하 본 발명에 따른 상기 제법 3을 단계별로 더욱 구체적으로 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 상기 단계 1은 화학식 8의 화합물을 과량의 N-메틸 피페라진과 친핵성 치환반응시켜 피페라지닐기가 도입된 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 치환반응은 화학식 8의 화합물과 과량의 N-메틸피페라진을 환류온도에서 가열시킨 후, 상온에서 수소 하에서 에탄올 용매내의 Pd/C와 반응시켜 수행될 수 있다.
다음으로, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 9의 화합물을 화학식 10의 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계로서 상기 제법 1의 단계 1과 동일하게 수행될 수 있다.
다음으로, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 11의 화합물을 폴리포스포릭산(PPA)을 사용하여 고리화시켜 화학식 7a의 화합물을 제조하는 단계로서 상기 제법 1의 단계 2와 동일하게 수행될 수 있다.
다음으로, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 얻은 화학식 7a의 화합물의 아민기에 R3로 치환된 설포닐기를 도입하는 본 발명에 따른 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계로서 상기 제법 1의 단계 4와 동일하게 수행될 수 있다.
제법 4:
또한, 본 발명은 화학식 1의 유도체를 제조하는 다른 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 하기의 반응식 4에 나타난 바와 같이,
화학식 6의 화합물을 화학식 12의 화합물과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 13의 화합물의 아민기에 R3로 치환된 설포닐기를 도입하여 화학식 14의 부분 입체 이성질체 화합물을 분리하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 분리한 화학식 14의 부분 입체 이성질체 화합물을 황산 수용액과 반응시켜 화학식 15의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 얻은 화학식 15의 화합물에 피페라지닐기를 도입하는 단계(단계 4)를 포함하여 이루어지는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112009029543264-pat00012
(상기 반응식 4에서 R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1은 메틸, 에틸 또는 프로필이고, Y는 할로겐이며, 화학식 1a' 및 화학식 1a"은 화학식 1a의 유도체이다).
이하 본 발명에 따른 상기 제법 4를 단계별로 더욱 구체적으로 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 상기 단계 1은 화학식 6의 화합물을 화학식 12의 (s)-(-)-(α-페네틸)세미옥사마자이드와 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 반응은 화학식 6의 화합물, (s)-(-)-(α-페네틸)세미옥사마자이드, p-톨루엔 술폰산 수화물을 딘-스탁 트랩이 설치된 플라스크에 넣고 시클로헥산을 첨가한 후에 가열환류시켜 수행될 수 있다. 이후, 감압농축하는 과정을 추가적으로 수행하여 화학식 13의 라세미 혼합물을 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 13의 화합물에 R3로 치환된 설포닐기를 도입하여 화학식 14의 부분 입체 이성질체 화합물을 분리하는 단계이다.
상기 반응은 피리딘 용매 하에서 화학식 13의 화합물과 설포닐 클로라이드를 70-90 ℃에서 2-4시간 동안 가열함으로써 수행될 수 있다. 이후 감압농축하는 과정 을 수행하고 크로마토그래피법으로 부분 입체 이성질체 화합물을 분리할 수 있다.
다음으로, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 분리한 화학식 14의 부분 입체 이성질체 화합물을 황산 수용액과 반응시켜 화학식 15의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 반응은 용매로는 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF) 등을 사용할 수 있으며, 25%의 황산 수용액을 사용하여 상온에서 반응시키는 것이 바람직하다. 이후 감압농축하는 과정을 추가적으로 수행하여 화학식 15의 화합물을 제조할 수 있다.
다음으로, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 얻은 화학식 15의 화합물을 과량의 N-메틸 피페라진 또는 피페라진과 반응시켜 피페라지닐기가 도입된 화학식 1a' 및 1a"의 화합물을 제조하는 단계로서 상기 제법 1의 단계 3과 동일하게 수행될 수 있다.
나아가, 본 발명은 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 중추신경계 질환으로는 치매, 치매로 인해 유발되는 정신분열증, 우울증 및 불안증을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 유도체는 5-HT6 수용체와의 결합 실험 결과로부터 매우 우수한 IC50 값을 나타냄을 알 수 있다(실험예 1 및 표 1 참조).
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 유도체는 수용체 선택성 실험에서 5-HT6 수용체와 5-HT2C 수용체 이외의 유사 수용체(5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT7, D2, D3 및 D4)에서는 높은 IC50 값을 가짐으로써 거의 결합하지 않고, 5-HT6 수용체와 5-HT2C 수용체에만 선택적으로 결합함을 알 수 있다(실험예 2 및 표 3 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 치매, 치매로 인해 유발되는 정신분열증, 우울증 및 불안증 등의 중추신경계 질환을 유발하는 5-HT6 수용체 및 5-HT2C 수용체와 동시에 결합함으로써 이들 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외 에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 유도체를 유효 성분으로 하는 약학 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 피페라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
유효 성분으로서 화학식 1의 유도체는 사람을 포함하는 포유동물에 대해서 하루 0.1 내지 500 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.5 내지 100 ㎎/㎏(체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다,
단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3- 디하이드로 -1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
Figure 112009029543264-pat00013
제법 1의 단계 1 : 3-(3- 플루오로 - 페닐아미노 )- 프로피오닉산의 제조
3-플루오로아닐린(11.1 g, 100 mmol), 에틸 아크릴레이트(9.47 g, 110 mmol) 과 빙초산(2.50 ㎖, 41.6 mmol)을 환류 온도에서 가열하였다. 반응이 완결된 후에, 혼합물을 감압하에서 용매를 증발시켰다. 남은 물질들을 디클로로메탄(200 ㎖)으로 묽히고, 2N NaHCO3 수용액(100 ㎖ × 2), 물(100 ㎖)과 소금물(100 ㎖ × 2)로 차례로 씻어주었다. 유기층을 무수 Na2SO4로 탈수하고 감압하에서 농축시켜서 약간 노란색 기름의 3-(3-플루오로-페닐아미노)-프로피오닉산 메틸 에스터(15.0 g, 76.1 mmol)를 얻었다. 상기 메틸에스터(15.0 g, 76.1 mmol)를 메탄올(350 ㎖)에 녹인 후, 0 ℃에서 300 ㎖의 수산화나트륨 수용액(16.0 g, 400 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완결된 후에 감압하에서 반응물의 부피를 반으로 농축하고, 디에틸에테르(400 ㎖)로 씻어주었다. 물 층에 2N 염산수용액을 첨가하여 pH 3으로 산성화시키고, 감압동결하여 옅은 노란색 물질을 얻었다. 메탄올과 디클로로메탄의 1 : 5 혼합용액에 녹인 후, 녹지 않은 고체는 필터로 제거하고, 필터된 용액을 감압하에서 농축시켰다. 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 10)를 수행하여 노란색 고체의 3-(3-플루오로-페닐아미노)-프로피오닉산(11.5 g, 63%)을 얻었다.
m.p. 73 - 74 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H, COCH2), 3.46 (dt, J = 6.2, 6.0 Hz, 2H, NCH2), 6.28 - 6.47 (m, 3H, ArH), 7.11 (m, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 183 [M+], 124 [M+-CH2CO2H], 95, 75.
제법 1의 단계 2 : 5- 플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 단계 1에서 얻은 프로피오닉산(5.0 g, 27.3 mmol)과 폴리포스포릭산 (100 g)의 혼합물을 110-125 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 80 ℃로 식힌 후에, 세게 교반하면서 검갈색 혼합물을 얼음물(350 ㎖)에 부었다. 침전생성물을 필터하 고 찬물로 여러 번 씻어 주었다. 물 층의 필터여과액을 에틸아세테이트(300 ㎖ × 3)로 추출하였고, 유기층을 감압하에 농축시켜서 또 다른 생성물을 얻었다. 필터한 침전생성물과 추출하여 얻은 생성물을 합쳐서 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 20)를 수행하여 노란색 고체의 5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(0.45 g, 10%)을 얻었다.
m.p. 93 - 94 ℃;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H, COCH2), 3.57 (dt, J = 2.2, 7.0 Hz, 2H, NCH2), 4.55 (br s, 1H, NH), 6.31 - 6.49 (m, 2H, ArH), 7.21 (m, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 165 [M+], 137, 109, 82.
제법 1의 단계 3 : 5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2,3- 디하이드로 -1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 단계 2에서 얻은 5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(400 ㎎, 2.42 mmol)과 1-메틸피페라진(5.0 ㎖)을 환류온도에서 가열하였다. 반응이 완결된 후에, 과량의 1-메틸피페라진은 감압하에서 증발시키고, 남은 물질을 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 20)를 수행하여 노란색 고체의 5-(4-메틸-피페라 진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(386 ㎎, 65%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H, NCH3), 2.58 (m, 2H, CH2CO), 2.66 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.21 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.58 (m, 2H, NCH2), 4.65 (br s, 1H, NH), 6.21 - 7.07 (m, 3H, ArH);
MS(EI) m/e 245 [M+].
제법 1의 단계 4 : 5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3- 디하이드로 -1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 단계 3에서 얻은 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(246 ㎎, 1.00 mmol)과 피리딘(10 ㎖) 혼합용액에, 상온에서 2-나프탈렌 설포닐 클로라이드(680 ㎎, 3.00 mmol)을 넣어 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 남은 물질을 물(100 ㎖)에 묽힌 후, 에틸아세테이트(100 ㎖ × 3)로 추출하였다. 유기층을 물과 소금물로 씻은 후, 무수 황화마그네슘하에서 건조시키고, 감압 농축하였다. 남은 물질을 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 30)를 수행하여 노란색의 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(367 ㎎, 84%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.32 (s, 3H, NCH3), 2.35 - 2.62 (m, 6H, COCH2 & NCH2 × 2), 2.96 - 3.25 (m, 4H, NCH2 × 2), 6.87 (dd, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.34 - 7.56 (m, 5H, ArH), 7.74 - 7.82 (m, 3H, ArH), 8.08 (d, 1H, J = 1.6 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 435 [M+].
< 실시예 2> 7-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3- 디하이드 로-1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
Figure 112009029543264-pat00014
제법 1의 단계 2 : 7- 플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 합성한 3-(3-플루오로-페닐아미노)-프로피오닉산(5.0 g, 27.3 mmol)과 폴리포스포릭산(100 g)의 혼합물을 110-125 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 80 ℃로 식힌 후에, 세게 교반하면서 검갈색 혼합물을 얼음물 (350 mL)에 부었다. 침전생성물을 필터하고 찬물로 여러번 씻어 주었다. 물 층의 필터여과액을 에틸아세테이트 (300 mL x 3)로 추출하였고, 유기층을 감압하에 농축시켜서 또 다른 생성물을 얻었다. 필터한 침전생성물과 추출하여 얻 은 생성물을 합쳐서 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 20)를 수행하여 노란색 고체의 7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(1.98 g, 44%)을 얻었다.
m.p. 94 - 95 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H, COCH2), 3.59 (dt, J = 2.2, 6.8 Hz, 2H, NCH2), 4.48 (br s, 1H, NH), 6.30 - 6.49 (m, 2H, ArH), 7.83 - 7.90 (m, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 165 [M+], 137, 109, 82.
제법 1의 단계 3 : 7-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2,3- 디하이드로 -1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온 대신에 7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(200 ㎎, 1.21 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(183 ㎎, 62%)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 3H, NCH3), 2.52 (m, 2H, CH2CO), 2.62 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.28 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.54 (m, 2H, NCH2), 4.60 (br s, 1H, NH), 6.09 - 6.14 (m, 2H, ArH), 7.23 (m, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 245 [M+].
제법 1의 단계 4 : 7-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3- 디하이드로 -1 H -퀴놀린-4-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 4에서 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온 대신 7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(492 ㎎, 2.00 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 노란색 고체의 7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(731 ㎎, 84%)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.24 (m, 2H, COCH2), 2.36 (s, 3H, NCH3), 2.53 - 2.58 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.41 - 3.47 (m, 4H, NCH2 × 2), 4.24 (m, 2H, NCH2), 6.72 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.25 - 7.26 (m, 2H, ArH), 7.53 - 7.68 (m, 3H, ArH), 7.78 - 7.91 (m, 3H, ArH), 8.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 435 [M+].
< 실시예 3> 1-(5- 클로로 -3- 메틸 - 벤죠[b]싸이오펜 -2- 설포닐 )-7-(4- 메틸 -피페 라진-1-일)-2,3- 디하이드로 -1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
Figure 112009029543264-pat00015
상기 실시예 2의 단계 4에서 2-나프탈렌 설포닐 클로라이드 대신 5-클로로-3-메틸-벤죠[b]싸이오펜-2-설포닐 클로라이드(180 ㎎, 0.60 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2의 단계 1, 2, 3 및 4와 동일한 방법으로 노란색 고체의 1-(5-클로로-3-메틸-벤죠[b]싸이오펜-2-설포닐)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(24 ㎎, 24%)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.33 - 2.43 (m, 8H, CH2CO, ArCH3 & NCH3), 2.59 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.48 (m, 4H, NCH2 × 2), 4.30 (m, 2H, NCH2), 6.80 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.47 (dd, J = 11.9, 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.70 - 7.76 (m, 2H, ArH), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 489 [M+].
< 실시예 4> 5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(톨루엔-4- 설포닐 )-2,3- 디하이드로 - 1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
Figure 112009029543264-pat00016
상기 실시예 1의 단계 4에서 2-나프탈렌 설포닐 클로라이드 대신 p-톨루엔 설포닐 클로라이드(572 ㎎, 3.00 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1, 2, 3 및 4와 동일한 방법으로 노란색 고체의 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(239 ㎎, 60%)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.28 (m, 2H, CH2CO), 2.32 (s, 3H, ArCH3), 2.36 (s, 3H, NCH3), 2.56 - 2.61 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.02 - 3.07 (m, 4H, NCH2 × 2), 4.14 (m, 2H, NCH2), 6.82 - 6.87 (m, 1H, ArH), 7.18 - 7.23 (m, 2H, ArH), 7.37 - 7.39 (m, 2H, ArH), 7.53 - 7.57(m, 2H, ArH);
MS(EI) m/e 399 [M+].
< 실시예 5> 7- 클로로 -5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3- 디하이드로-1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
Figure 112009029543264-pat00017
상기 실시예 1의 단계 1에서 3-플루오로아닐린 대신 3,5-디클로로아닐린(10.0 g, 61.7 mmol)을, 에틸 아크릴레이트 대신 메틸 아크릴레이트(5.85 g, 67.9 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1, 2, 3 및 4와 동일한 방법으로 노란색 고체의 7-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(117 ㎎, 35%)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.32 (s, 3H, NCH3), 2.41 (m, 2H, CH2CO), 2.53 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.00 (m, 4H, NCH2 × 2), 4.18 (m, 2H, NCH2), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.57 - 7.69 (m, 3H, ArH), 7.85 - 7.93 (m, 3H, ArH), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 469 [M+].
< 실시예 6> 7- 브로모 -5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3-디하이드로-1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
Figure 112009029543264-pat00018
상기 실시예 1의 단계 1에서 3-플루오로아닐린 대신 3,5-디브로모아닐린(5.0 g, 19.9 mmol)을, 에틸 아크릴레이트 대신 메틸 아크릴레이트(1.88 g, 21.9 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1, 2, 3 및 4와 동일한 방법으로 노란색 고체의 7-브로모-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(0.60 g, 45%)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.32 (s, 3H, NCH3), 2.40 (m, 2H, CH2CO), 2.51 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.02 (m, 4H, NCH2 × 2), 4.18 (m, 2H, NCH2), 6.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.53-7.69 (m, 4H, ArH), 7.84 - 7.91 (m, 3H, ArH), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 515 [M++2], 513 [M+].
< 실시예 7> 6- 메톡시 -7-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3-디하이드로-1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
Figure 112009029543264-pat00019
상기 실시예 1의 단계 1에서 3-플루오로아닐린 대신 3-플루오로-4-메톡시-아닐린(3.8 g, 26.9 mmol)을, 에틸 아크릴레이트 대신 메틸 크로토네이트(2.97 g, 29.7 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1, 2, 3 및 4와 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 6-메톡시-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(90 ㎎, 67%)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.24 (m, 2H, CH2CO), 2.37 (s, 3H, NCH3), 2.61 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.32 (m, 4H, NCH2 × 2), 4.25 (m, 2H, NCH2), 7.32 (m, 2H, ArH), 7.50 (m, 1H, ArH), 7.58 - 7.65 (m, 2H, ArH), 7.81 - 7.89 (m, 3H, ArH), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 465[M++1].
< 실시예 8> 2- 메틸 -5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3- 디하이드로 -1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
Figure 112009029543264-pat00020
제법 1의 단계 1 : 3-(3- 플루오로 - 페닐아미노 )- 부티릭산의 제조
3-플루오로아닐린(20.0 g, 180 mmol)과 크로토닉산(19.4 g, 225 mmol)의 혼합물을 100-110 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응이 종결된 후에 디에틸에테르 (300 ㎖)로 묽히고 2N 수산화나트륨(600 ㎖)으로 씻어주었다. 물 층을 1N 염산수용액으로 산성화시켜서 pH 3으로 맞추고, 디클로로메탄(400 ㎖ × 3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황화마그네슘으로 건조하고 감압하에서 농축시킨 후에 크로마토그래피(메탄올 : 디클로메탄 = 1 : 10)를 수행하여 노란색 고체의 3-(3-플루오로-페닐아미노)-부티릭산(30.0 g, 84%)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH3), 2.50 (dd, J = 6.5, 15.5 Hz, 1H, CHHCO), 2.67 (dd, J = 15.5, 5.5 Hz, 1H, CHHCO), 3.89 (m, 1H, NCH), 6.29 - 6.46 (m, 3H, ArH), 6.59 (br s, 1H, NH), 7.11 (m, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 197 [M+], 138, 122, 111, 95, 40.
제법 1의 단계 2 : 5- 플루오로 -2- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 단계 1에서 얻은 3-(3-플루오로-페닐아미노)-부티릭산(6.40 g, 32.0 mmol)과 폴리포스포릭산(40 ㎖)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 5-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(0.97 g, 17%)을 얻었다.
m.p. 120 - 123 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH3), 2.47 (dd, J = 15.7, 12.2 Hz, 1H, CHHCO), 2.63 (m, 1H, CHHCO), 3.79 (m, 1H, NCH), 4.41 (br s, 1H, NH), 6.31 - 6.43 (m, 2H, ArH), 7.20 (m, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 179 [M+], 164.
제법 1의 단계 3 : 2- 메틸 -5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2,3- 디하이드로 -1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 단계 2에서 얻은 5-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온 (200 ㎎, 1.12 mmol)과 1-메틸피페라진(5.0 ㎖)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(261 ㎎, 90%)을 얻었다.
m.p. 55 - 58 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH3), 2.40 (s, 3H, NCH3), 2.38 - 2.57 (m, 4H, CH2CO & NCH2), 2.65 (m, 2H, NCH2), 2.78 (m, 2H, NCH2), 3.10 (m, 2H, NCH2), 3.70 (m, 1H, NCH), 4.37 (br s, 1H, NH), 6.21 - 6.26 (m, 2H, ArH), 7.15 (dd, 1H, J = 9.0, 8.7 Hz, ArH);
MS(EI) m/e 259 [M+].
제법 1의 단계 4 : 2- 메틸 -5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3-디 하이 드로-1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 단계 3에서 얻은 2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(240 ㎎, 0.93 mmol), 피리딘(4 ㎖)과 2-나프탈렌 설포닐 클로라이드 (320 ㎎, 1.40 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(242 ㎎, 58%)을 얻었다.
m.p. 67 - 69 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.17 (dd, J = 17.7, 1.6 Hz, 1H, CHHCO), 2.31 (s, 3H, NCH3), 2.40 - 2.57 (m, 5H, CHHCO and NCH2 × 2), 2.93 (m, 4H, NCH2 × 2), 4.87 (m, 1H, NCH), 6.94 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.38 - 7.66 (m, 5H, ArH), 7.81 - 7.85 (m, 3H, ArH), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 449 [M+].
< 실시예 9> (R) -2- 메틸 -5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )- 2,3-디 하이 드로-1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
Figure 112009029543264-pat00021
제법 4의 단계 1 : 2-[ N ' -(5- 플루오로 -2- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H -퀴놀린-4-일리덴) 하이드라지노 ]-2-옥소- N -(( S) -1- 페닐 -에틸) 아세트아미드의 제조
상기 실시예 8의 단계 2에서 얻은 5-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(600 ㎎, 3.35 mmol), (S)-(-)-5-(α-페네틸)세미옥사마자이드(870 ㎎, 4.20 mmol)와 p-톨루엔술폰산 수화물(95 ㎎, 0.50 mmol)을 딘-스탁 트랩이 설치된 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 넣고 시클로헥산(60 ㎖)을 첨가한 후에 가열하여 환류시켰다. 반응이 완결된 후에 용매를 감압제거하고, 디클로로메탄(150 ㎖)으로 묽히고, 포화 탄산수소나트륨(50 ㎖ × 2), 소금물(50 ㎖ × 2)과 물(100 ㎖)로 씻어주었다. 유기층을 무수 황화마그네슘으로 건조시키고 농축하여 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 디클로로메탄 = 1 : 20)를 실시하여 옅은 노란색의 분리되지 않은 부분 입체 이성질체 혼합물 2-[N'-(5-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-일리덴)하이드라지노]-2-옥소-N-((S)-1-페닐-에틸)아세트아미드(1 : 1, 1.02 g)를 83% 수득율로 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ1.31 (d, J = 6.3 Hz, 3H, NHCHCH 3 ), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H, PhCHCH 3 ), 2.25 (m, 1H, N=CCHH), 2.85 (dd, J = 3.7, 15.7 Hz, 1H, N=CCHH), 3.51 (m, 1H, NCH), 4.14 (br s, 1H, NH), 5.07 (m, 1H, PhCH), 6.35 - 6.52 (m, 2H, ArH), 7.08 (m, 1H, ArH), 7.27 - 7.35 (m, 5H, PhH), 7.80 (br s, 0.5H, CONH), 7.84 (br s, 0.5H, CONH), 10.12 (br s, 1H, NNH);
MS(EI) m/e (relative intensity): 368 (M+, 4), 220 (31), 178 (10), 125 (26), 40 (100).
제법 4의 단계 2 : 2- N ' -[( R )-5- 플루오로 -2- 메틸 -1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3-디 하이 드로-1 H- 퀴놀린-(4E)- 일리덴 ] 하이드라지노 -2-옥소- N -(( S )-1- 페닐에틸 )아 세트아미드의 제조
상기 단계 1에서 얻은 세미옥사마존 2-[N'-(5-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-일리덴)하이드라지노]-2-옥소-N-((S)-1-페닐-에틸)아세트아미드(라세미 혼합물, 920 ㎎, 2.50 mmol), 2-나프탈렌 설포닐 클로라이드(830 ㎎, 3.62 mmol)과 피리딘(15 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 얼음물(100 ㎖)에 붓고 디클로로메탄(100 ㎖ × 2)으로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화수용액(100 ㎖ × 2), 물(100 ㎖ × 2) 과 소금물(100 ㎖ × 2)로 차례로 씻어주었다. 결과혼합물을 무수 황화마그네슘에서 건조시키고, 감압 농축시킨 후에, 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 디클로로메탄 : n-헥산 = 1 : 2 : 5)를 실시하여 분리가능한 부분 입체 이성질체들을 분리하여 옅은 노란색 고체의 2-N'-[(R)-5-플루오로-2-메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-(4E)-일리덴]하이드라지노-2-옥소-N-((S)-1-페닐에틸)아세트아미드(496 ㎎, 35%)를 얻었다.
m.p. 183 - 186 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H, NHCHCH 3 ), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H, PhCHCH 3 ), 2.21 - 2.43 (m, 2H, CH2), 4.81 (m, 1H, NCH), 4.99 (m, 1H, PhCH), 7.07 (m, 1H, ArH), 7.26 - 7.62 (m, 11H, ArH), 7.83 - 7.92 (m, 3H, ArH + NH), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 9.45 (br s, 1H, NNH);
MS (EI) m/e (relative intensity): 410 (M+-148, 52), 191 (27), 127 (73), 105 (100).
제법 4의 단계 3 : ( R )-5- 플루오로 -2- 메틸 -1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3- 디하이드로 -1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 단계 2에서 얻은 2-N'-[(R)-5-플루오로-2-메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-(4E)-일리덴]하이드라지노-2-옥소-N-((S)-1-페닐에틸)아세트아미드(350 ㎎, 0.61 mmol), 25% 황산수용액(10 ㎖)과 에탄올(30 ㎖)을 상온에서 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 중화시키고, 디클로로메탄(40 ㎖ × 3)으로 추출하였다. 유기층을 소금물(50 ㎖)로 씻고 무수 황화마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 3)를 실시하여 옅은 노란색의 (R)-5-플루오로-2-메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(208 ㎎, 90%)을 얻었다.
m.p. 124 - 126 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.20 (dd, J = 2.3, 18.1 Hz, 1H, COCHH), 2.41 (dd, J = 6.1, 18.1 Hz, 1H, COCHH), 4.95 (m, 1H, NCH), 6.97 (m, 1H, ArH), 7.49 - 7.71 (m, 4H, ArH), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH), 7.86 - 7.93 (m, 3H, ArH), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH);
MS(EI) m/e (relative intensity): 369 (M+, 8), 305 (23), 191 (13), 178 (27), 127 (100).
제법 4의 단계 4 : ( R )-2- 메틸 -5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3- 디하이드로 -1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 단계 3에서 얻은 (R)-5-플루오로-2-메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(50 ㎎, 0.14 mmol), 1-메틸피페라진(100 ㎎, 0.99 mmol)과 아세토니트릴(5.0 ㎖)의 혼합물을 15시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 감압 제거한 후에 크로마토그래피(메탄올 : 디클로메탄 = 1 : 40)를 실시하여 단일이성질체의 옅은 노란색 화합물 (R)-2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(60 ㎎, 98 %)을 얻었다.
m.p. 65 - 70 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.17 (dd, J = 17.7, 1.6 Hz, 1H, COCHH), 2.31 (s, 3H, NCH3), 2.40 - 2.57 (m, 5H, COCHH and NCH2 × 2), 2.93 (m, 4H, NCH2 × 2), 4.87 (m, 1H, CH), 6.94 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.38 - 7.66 (m, 5H, ArH), 7.81 - 7.85 (m, 3H, ArH), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH);
MS(EI) m/e (relative intensity): 449 (M+, 4), 434 (6), 405 (10), 393 (15), 379 (20), 258 (6), 127 (52), 70 (78), 43 (100);
HRMS m/e calcd. for C25H27N3O3S 449.1773, found 449.1771.
< 실시예 10> ( S) -2- 메틸 -5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )- 2,3-디 하이 드로-1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
Figure 112009029543264-pat00022
제법 4의 단계 2 : 2- N ' -[( S )-5- 플루오로 -2- 메틸 -1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3-디 하이 드로-1 H- 퀴놀린-(4E)- 일리덴 ] 하이드라지노 -2-옥소- N -(( S )-1- 페닐에틸 )아 세트아미드의 제조
상기 실시예 9의 단계 1에서 얻은 세미옥사마존 2-[N'-(5-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-일리덴)하이드라지노]-2-옥소-N-((S)-1-페닐-에틸)아세트아미드(라세미 혼합물, 920 ㎎, 2.50 mmol), 2-나프탈렌 설포닐 클로라이드(830 ㎎, 3.62 mmol)과 피리딘(15 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 얼음물(100 ㎖)에 붓고 디클로로메탄(100 ㎖ × 2)으로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화수용액(100 ㎖ × 2), 물(100 ㎖ × 2) 과 소금물(100 mL x 2)로 차례로 씻어주었다. 결과혼합물을 무수 황화마그네슘에서 건조시키고, 감압 농축시킨 후에, 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 디클로로메탄 : n-헥산 = 1 : 2 : 5)를 실시하여 분리가능한 부분 입체 이성질체들을 분리하여 옅은 노란색 고체의 2-N'-[(S)-5-플루오로-2-메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-(4E)-일리덴]하이드라지노-2-옥소-N-((S)-1-페닐에틸)아세트아미드(570 ㎎, 41%)를 얻었다.
m.p. 182 - 185 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H, NHCHCH 3 ), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H, PhCHCH 3 ), 2.15 - 2.40 (m, 2H, CH2), 4.80 (m, 1H, NCH), 4.99 (m, 1H, PhCH), 7.11 (m, 1H, ArH), 7.26 - 7.82 (m, 13H, ArH), 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 9.37 (br s, 1H, NNH);
MS(EI) m/e (relative intensity): 410 (M+-148, 14), 161 (20), 127 (68), 105 (100).
제법 4의 단계 3 : ( S )-5- 플루오로 -2- 메틸 -1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3- 디하이드로 -1 H -퀴놀린-4-온의 제조
상기 실시예 9의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 단계 2에서 얻은 2-N'-[(S)-5-플루오로-2-메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-(4E)-일리덴]하이드라지노-2-옥소-N-((S)-1-페닐에틸)아세트아미드로부터 96%의 수득률로 (S)-5-플루오로-2-메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온을 얻었다.
m.p. 124 - 126 ℃ ;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.20 (dd, J = 2.3, 18.1 Hz, 1H, COCHH), 2.41 (dd, J = 6.1, 18.1 Hz, 1H, COCHH), 4.95 (m, 1H, NCH), 6.97 (m, 1H, ArH), 7.49 - 7.71 (m, 4H, ArH), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH), 7.86 - 7.93 (m, 3H, ArH), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH);
MS(EI) m/e (relative intensity): 369 (M+, 8), 305 (23), 191 (13), 178 (27), 127 (100).
제법 4의 단계 4 : ( S )-2- 메틸 -5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3- 디하이드로 - 1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 실시예 9의 단계 4와 동일한 방법으로 상기 단계 3에서 얻은 (S)-5-플루오로-2-메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온으로부터 98%의 수득률로 노란색 고체의 (S)-5-플루오로-2-메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온을 얻었다.
m.p. 65 - 70 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.17 (dd, J = 17.7, 1.6 Hz, 1H, COCHH), 2.31 (s, 3H, NCH3), 2.40 - 2.57 (m, 5H, COCHH and NCH2 × 2), 2.93 (m, 4H, NCH2 × 2), 4.87 (m, 1H, CH), 6.94 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.38 - 7.66 (m, 5H, ArH), 7.81 - 7.85 (m, 3H, ArH), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH);
MS(EI) m/e (relative intensity): 449 (M+, 4), 434 (6), 405 (10), 393 (15), 379 (20), 258 (6), 127 (52), 70 (78), 43 (100);
HRMS m/e calcd. for C25H27N3O3S 449.1773, found 449.1771.
< 실시예 11> 2- 메틸 -7-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3- 디하이드로-1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
Figure 112009029543264-pat00023
제법 1의 단계 2 : 7- 플루오로 -2- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 실시예 8의 단계 1에서 얻은 3-(3-플루오로-페닐아미노)-부티릭산(6.40 g, 32.0 mmol)과 폴리포스포릭산(40 ㎖)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(2.18 g, 38%)을 얻었다.
m.p. 122 - 123 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH3), 2.50 (dd, J = 16.2, 12.6 Hz, 1H, CHHCO), 2.64 (m, 1H, CHHCO), 3.80 (m, 1H, NCH), 4.35 (br s, 1H, NH), 6.32 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.44 (m, 1H, ArH), 7.85 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 179 [M+], 164.
제법 1의 단계 3 : 2- 메틸 -7-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2,3- 디하이드로 -1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 단계 2에서 얻은 7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(200 ㎎, 1.12 mmol)과 1-메틸피페라진(8.0 ㎖)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 2-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(411 ㎎, 62%)을 얻었다.
m.p. 182 - 184 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH3), 2.18 (s, 3H, NCH3), 2.34-2.59 (m, 6H, CH2CO & NCH2 × 2), 3.32 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.74 (m, 1H, NCH), 4.18 (br s, 1H, NH), 5.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H, ArH), 6.36 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H, ArH), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 259 [M+], 190, 174, 43.
제법 1의 단계 4 : 2- 메틸 -7-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3- 디하이드로 -1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 단계 3에서 얻은 2-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(140 ㎎, 0.54 mmol), 피리딘(5 ㎖)과 2-나프탈렌 설포닐 클로라이드 (200 ㎎, 0.87 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 노란색 고체의 2-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(160 ㎎, 66%)을 얻었다.
m.p. 182 - 184 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H, CH3), 2.08 (dd, J = 17.4, 1.5 Hz, 1H, CHHCO), 2.23 (m, 1H, CHHCO), 2.37 (s, 3H, NCH3), 2.56 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.46 (m, 4H, NCH2 × 2), 4.93 (m, 1H, NCH), 6.73 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.50 - 7.64 (m, 3H, ArH), 7.78 - 7.87 (m, 4H, ArH), 8.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 449 [M+], 258, 43.
< 실시예 12> ( R) -2- 메틸 -7-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3-디 하이 드로-1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
Figure 112009029543264-pat00024
제법 4의 단계 1 : 2-[ N ' -(7- 플루오로 -2- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H- 퀴놀린-4-일리덴) 하이드라지노 ]-2-옥소- N -(( S )-1- 페닐에틸 ) 아세트아미드의 제조
상기 실시예 9의 단계 1과 동일한 방법으로 실시예 11의 단계 2에서 얻은 7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(105 ㎎, 0.59 mmol)으로부터 67%의 수득률로 옅은 노란색 고체의 부분 입체 이성질체 혼합물 2-[N'-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-일리덴)하이드라지노]-2-옥소-N-((S)-1-페닐에틸)아세트아미드(1 : 1 혼합물, 145 ㎎)를 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.57 (d, J = 6.1 Hz, 3H, NHCHCH 3 ), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H, PhCHCH 3 ), 2.27 (m, 1H, N=CCHH), 2.85 (m, 1H, N=CCHH), 3.51 (m, 1H, NCH), 4.06 (br s, 1H, NH), 5.09 (m, 1H, PhCH), 6.28 (dd, J = 2.4, 10.2 Hz, 1H, ArH), 6.46 (m, 1H, ArH), 7.27 - 7.37 (m, 5H, PhH), 7.78 (br s, 0.5H, CONH), 8.10 (br s, 0.5H, CONH), 8.14 (dd, J = 6.5, 9.0 Hz, 1H, ArH), 10.07 (br s, 1H, NNH);
MS (EI) m/e (relative intensity): 368 (M+, 4), 220 (31), 178 (10), 125 (26), 40 (100).
제법 4의 단계 2 : 2- N ' -[( R )-7- 플루오로 -2- 메틸 -1-(나프탈렌-2- 설포닐 )- 2,3-디 하이 드로-1 H- 퀴놀린-4- 일리덴 ] 하이드라지노 -2-옥소- N -(( S )-1- 페닐에틸 )아세 트아미드의 제조
상기 단계 1에서 얻은 2-[N'-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-일리덴)하이드라지노]-2-옥소-N-((S)-1-페닐에틸)아세트아미드(140 ㎎, 0.38 mmol), 피리딘(3 ㎖)과 2-나프탈렌 설포닐 클로라이드(130 ㎎, 0.57 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 노란색 고체의 2-N'-[(R)-7-플루오로-2-메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-일리덴]하이드라지노-2-옥소-N-((S)-1-페닐에틸)아세트아미드(75 ㎎, 35%)를 얻었다.
m.p. 107 - 110 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H, SNCHCH 3 ), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H, PhCHCH 3 ), 2.15 (dd, J = 6.1, 17.1 Hz, 1H, N=CCHH), 2.35 (dd, J = 1.1, 17.1 Hz, 1H, N=CCHH), 4.86 (m, 1H, NCH), 5.00 (m, 1H, PhCH), 6.96 (m, 1H, ArH), 7.22 - 7.37 (m, 5H, PhH), 7.46 - 7.92 (m, 8H, ArH + NH), 8.24 (dd, J = 6.3, 8.7 Hz, 1H, ArH-5), 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H, ArH), 9.71 (br s, 1H, NNH);
MS (EI) m/e (relative intensity): 558 (M+, 7), 410 (42), 368 (5), 191 (31), 127 (73), 105 (100).
제법 4의 단계 3 : ( R )-7- 플루오로 -2- 메틸 -1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3- 디하 이드로-1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 실시예 9의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 단계 2에서 얻은 2-N'-[(R)-7-플루오로-2-메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-일리덴]하이드라지노-2-옥소-N-((S)-1-페닐에틸)아세트아미드(70 ㎎, 0.13 mmol)로부터 옅은 노란색 고체의 (R)-7-플루오로-2-메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(45 ㎎, 98%)을 얻었다.
m.p. 85 - 86 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.23 (dd, J = 2.0, 17.8 Hz, 1H, COCHH), 2.38 (dd, J = 5.5, 17.8 Hz, 1H, COCHH), 4.99 (m, 1H, NCH), 6.94 (m, 1H, ArH-8), 7.53 - 7.75 (m, 4H, ArH), 7.85 - 7.99 (m, 4H, ArH), 8.36 (d, J = 1.4 Hz, 1H, ArH);
MS (EI) m/e (relative intensity): 369 (M+, 76), 305 (21), 290 (14), 191 (59), 178 (58), 127 (100).
제법 4의 단계 4 : ( R )-2- 메틸 -7-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설 포닐)-2,3- 디하이드로 - 1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 실시예 9의 단계 4와 동일한 방법으로 상기 단계 3에서 얻은 (R)-7-플루오로-2-메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(40 ㎎, 0.11 mmol)으로부터 노란색 고체의 (R)-2-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(40 ㎎, 82%)을 얻었다.
m.p. 184 - 187 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H, CH3), 2.08 (dd, J = 17.4, 1.5 Hz, 1H, COCHH), 2.23 (m, 1H, COCHH), 2.37 (s, 3H, NCH3), 2.56 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.46 (m, 4H, NCH2 × 2), 4.93 (m, 1H, CH), 6.73 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.50 - 7.64 (n, 3H, ArH), 7.78 - 7.87 (m, 4H, ArH), 8.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH);
MS (EI) m/e (relative intensity): 449 (M+, 5), 258 (7), 43 (100); HRMS m/e calcd. for C25H27N3O3S 449.1773, found 449.1777.
< 실시예 13> ( S) -2- 메틸 -7-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3-디 하이 드로-1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
Figure 112009029543264-pat00025
제법 4의 단계 2 : 2- N ' -[( S )-7- 플루오로 -2- 메틸 -1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3-디 하이 드로-1 H- 퀴놀린-4- 일리덴 ] 하이드라지노 -2-옥소- N -(( S )-1- 페닐에틸 )아세트아미드의 제조
상기 실시예 9의 단계 2와 동일한 방법으로 상기 실시예 12의 단계 1에서 얻은 2-[N'-(7-플루오로-2-메틸-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-일리덴)하이드라지노]-2-옥소-N-((S)-1-페닐에틸)아세트아미드(140 ㎎, 0.38 mmol)로부터 노란색 고체의 2-N'-[(S)-7-플루오로-2-메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-일리덴]하이드라지노-2-옥소-N-((S)-1-페닐에틸)아세트아미드(70 ㎎, 33%)를 얻었다.
m.p. 110 - 114 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H, SNCHCH 3 ), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H, PhCHCH 3 ), 2.09 (m, 1H, N=CCHH), 2.34 (dd, J = 1.2, 17.3 Hz, 1H, N=CCHH), 4.86 (m, 1H, NCH), 5.00 (m, 1H, PhCH), 6.97 (m, 1H, ArH), 7.26 - 7.88 (m, 13H, ArH + NH), 8.20 (dd, J = 6.5, 9.0 Hz, 1H, ArH-5), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 9.66 (br s, 1H, NNH);
MS (EI) m/e (relative intensity): 558 (M+, 11), 410 (34), 191 (18), 127 (85), 105 (100).
제법 4의 단계 3 : ( S )-7- 플루오로 -2- 메틸 -1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3- 디하 이드로-1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 실시예 9의 단계 3과 동일한 방법으로 상기 단계 2에서 얻은 2-N'-[(S)-7-플루오로-2-메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-일리덴]하이드라지노-2-옥소-N-((S)-1-페닐에틸)아세트아미드로부터 98%의 수득률로 옅은 노란색 고체의 (S)-7-플루오로-2-메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온을 얻었다.
m.p. 85 - 86 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.23 (dd, J = 2.0, 17.8 Hz, 1H, COCHH), 2.38 (dd, J = 5.5, 17.8 Hz, 1H, COCHH), 4.99 (m, 1H, NCH), 6.94 (m, 1H, ArH-8), 7.53 - 7.75 (m, 4H, ArH), 7.85 - 7.99 (m, 4H, ArH), 8.36 (d, J = 1.4 Hz, 1H, ArH);
MS (EI) m/e (relative intensity): 369 (M+, 76), 305 (21), 290 (14), 191 (59), 178 (58), 127 (100).
제법 4의 단계 4 : ( S )-2- 메틸 -7-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3- 디하이드로 - 1 H -퀴놀린-4-온의 제조
상기 실시예 9의 단계 4와 동일한 방법으로 상기 단계 3에서 얻은 (S)-7-플루오로-2-메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(40 ㎎, 0.11 mmol)으로부터 92%의 수득률로 노란색 고체의 (S)-2-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온을 얻었다.
m.p. 184 - 187 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H, CH3), 2.08 (dd, J = 17.4, 1.5 Hz, 1H, COCHH), 2.23 (m, 1H, COCHH), 2.37 (s, 3H, NCH3), 2.56 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.46 (m, 4H, NCH2 × 2), 4.93 (m, 1H, CH), 6.73 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.50 - 7.64 (n, 3H, ArH), 7.78 - 7.87 (m, 4H, ArH), 8.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH);
MS (EI) m/e (relative intensity): 449 (M+, 5), 258 (7), 43 (100); HRMS m/e calcd. for C25H27N3O3S 449.1773, found 449.1777.
< 실시예 14> ( R) -2- 메틸 -1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-5-피페라진-1-일-2,3- 디하이드로 -1 H -퀴놀린-4-온의 제조
Figure 112009029543264-pat00026
제법 4의 단계 4 : ( R )-2- 메틸 -1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-5-피페라진-1-일-2,3-디하이드로-1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 실시예 9의 단계 3에서 얻은 (R)-5-플루오로-2-메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(60 ㎎, 0.16 mmol), 피페라진(70 ㎎, 0.80 mmol)과 아세토니트릴(6.0 ㎖)의 혼합물을 5시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 감압 제거한 후에 크로마토그래피(메탄올 : 디클로메탄 = 1 : 20)를 실시하여 단일이성질체의 옅은 노란색 화합물 (R)-2-메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-피페라진-1-일-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(63 ㎎, 89 %)을 얻었다.
m.p. 75 - 80 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.17 (dd, J = 1.6, 17.7 Hz, 1H, COCHH), 2.46 (dd, J = 6.3, 17.7 Hz, 1H, COCHH), 2.63 - 2.87 (m, 4H, NHCH 2 × 2), 2.97 (m, 4H, ArNCH2 × 2), 4.87 (m, 1H, NCH), 6.93 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H, ArH-8), 7.38 - 7.63 (m, 5H, ArH), 7.81 - 7.85 (m, 3H, ArH), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH);
MS (EI) m/e (relative intensity): 435 (M+, 11), 420 (6), 405 (31), 393 (49), 187 (31), 127 (100);
HRMS m/e calcd. for C24H25N3O3S 435.1617, found 435.1612.
< 실시예 15> ( S) -2- 메틸 -1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-5-피페라진-1-일-2,3- 디하이 드로-1 H -퀴놀린-4-온의 제조
Figure 112009029543264-pat00027
제법 4의 단계 4 : ( S )-2- 메틸 -1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-5-피페라진-1-일-2,3-디하이드로-1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 실시예 14의 단계 4와 동일한 방법으로 상기 실시예 10의 단계 3에서 얻은 (S)-5-플루오로-2-메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온으로부터 88%의 수득률로 (S)-2-메틸-1-(나프탈렌-2-설포닐)-5-피페라진-1-일- 2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온을 얻었다.
m.p. 75 - 80 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.17 (dd, J = 1.6, 17.7 Hz, 1H, COCHH), 2.46 (dd, J = 6.3, 17.7 Hz, 1H, COCHH), 2.63 - 2.87 (m, 4H, NHCH2 × 2), 2.97 (m, 4H, ArNCH2 × 2), 4.87 (m, 1H, NCH), 6.93 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H, ArH-8), 7.38 - 7.63 (m, 5H, ArH), 7.81 - 7.85 (m, 3H, ArH), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH);
MS (EI) m/e (relative intensity): 435 (M+, 11), 420 (6), 405 (31), 393 (49), 187 (31), 127 (100);
HRMS m/e calcd. for C24H25N3O3S 435.1617, found 435.1612.
< 실시예 16> 7- 클로로 -2- 메틸 -5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3- 디하이드로 -1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
Figure 112009029543264-pat00028
상기 실시예 8의 단계 1에서 3-플루오로아닐린 대신 3,5-디클로로아닐린(20.0 g, 123 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 8의 단계 1, 2, 3 및 4와 동일한 방법으로 노란색 고체의 7-클로로-2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(141 ㎎, 43%)을 얻었다.
m.p. 77 - 78 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 2.04 - 2.46 (m, 2H, CH2CO), 2.32 (s, 3H, NCH3), 2.50 - 2.56 (m, 4H, NCH2 × 2), 2.87 - 3.01 (m, 4H, NCH2 × 2), 4.87 (m, 1H, NCH), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.56 - 7.69 (m, 3H, ArH), 7.85 - 7.89 (m, 3H, ArH), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 483 [M+].
< 실시예 17> 6- 클로로 -2- 메틸 -5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포 닐)-2,3- 디하이드로 -1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
Figure 112009029543264-pat00029
제법 2의 단계 1 : 3-(3,4- 디클로로 - 페닐아미노 )- 부티릭산의 제조
상기 실시예 8의 단계 1에서 3-플루오로아닐린 대신 3,4-디클로로아닐린(2.00 g, 12.3 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 8의 단계 1, 2, 3 및 4와 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 6-클로로-2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(174 ㎎, 53%)을 얻었다.
m.p. 181 - 182 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H. CH3), 2.12 - 2.53 (m, 6H, CH2CO & NCH2 × 2), 2.75 - 3.05 (m, 4H, NCH2 × 2), 4.89 (m, 1H, NCH), 7.46 - 7.69 (m, 5H, ArH), 7.84 - 7.88 (m, 3H, ArH), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 483 [M+].
< 실시예 18> 2-에틸-5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3-디하이드로-1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
Figure 112009029543264-pat00030
제법 1의 단계 1 : 3-(3- 플루오로 - 페닐아미노 )- 펜타노익산의 제조
3-플루오로아닐린(2.00 g, 18.0 mmol)과 메틸 프로피오닐 아세토아세테이트 (4.69 g, 36.0 mmol)의 혼합용액에 소듐 시아노보로하이드라이드(2.26 g, 36.0 mmol)과 아세트산을 첨가하여 pH 5 정도로 유지하면서 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(디클로로메탄 : 디에틸에테르 : n-헥산 = 4 : 1 : 2)를 수행하여 3-(3-플루오로-페닐아미노)-펜타노익산 메틸 에스터(1.08 g, 26%)를 수득하였다. 상기 3-(3-플루오로-페닐아미노)-펜타노익산 메틸 에스터(1.08 g, 4.80 mmol)을 메탄올(40 ㎖)에 녹인 후, 0 ℃에서 30 ㎖의 수산화나트륨 수용액(0.39 g, 9.5 mmol)을 첨가하였다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 3)를 수행하여 옅은 갈색 기름의 3-(3-플루오로-페닐아미노)-펜타노익산 (0.80 g, 79%)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 1.65 (q, J = 7.4 Hz, 2H, CH2), 2.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H, CH2CO), 3.72 (m, 1H, NCH), 6.29 - 6.44 (m, 3H, ArH), 7.09 (m, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 211 [M+].
제법 1의 단계 2 : 2-에틸-5- 플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 단계 1에서 얻은 3-(3-플루오로-페닐아미노)-펜타노익산(0.40 g, 1.89 mmol)과 폴리포스포릭산(15 ㎖)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 2-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(29 ㎎, 8%)을 얻었다.
m.p. 88 - 89 ℃;
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH3), 1.66 (q, J = 7.4 Hz, 2H, CH2), 2.38 - 2.72 (m, 2H, CH2CO), 3.53 - 3.61 (m, 1H, NCH), 4.42 (br s, 1H, NH), 6.31 - 6.44 (m, 2H, ArH), 7.13 - 7.25 (m, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 193 [M+], 164, 84, 71.
제법 1의 단계 3 : 2-에틸-5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2,3- 디하이드로 -1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 단계 2에서 얻은 2-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(30 ㎎, 0.16 mmol)과 1-메틸피페라진(3 ㎖)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(30 ㎎, 70%)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 1.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.52 - 2.82 (m, 6H, CH2CO & NCH2 × 2), 2.98 - 3.25 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.44 (m, 1H, NCH), 4.40 (br s, 1H, NH), 6.20-6.25 (m, 2H, ArH), 7.14 (m, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 273 [M+], 229, 216, 203.
제법 1의 단계 4 : 2-에틸-5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포 닐 )-2,3-디 하이 드로-1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 단계 3에서 얻은 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(25 ㎎, 0.09 mmol)과 2-나프탈렌 설포닐 클로라이드(62 ㎎, 0.27 mmol)과 피리딘(3 ㎖)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 노란색 고체의 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(13 ㎎, 31%)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH3), 1.46 (q, J = 7.4 Hz, 2H, CH2), 2.32 (s, 3H, NCH3), 2.37 - 2.57 (m, 6H, CH2CO & NCH2 × 2), 2.91 (m, 4H, NCH2 × 2), 4.52 (m, 1H, NCH), 6.94 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.41 - 7.65 (m, 5H, ArH), 7.80 - 7.86 (m, 3H, ArH), 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 463 [M+].
< 실시예 19> 7-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2-프로필-2,3-디하이드로-1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
Figure 112009029543264-pat00031
상기 실시예 8의 단계 1에서 크로토닉산 대신 트랜스-2-헥사노익산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 8의 단계 1, 2, 3 및 4와 동일한 방법으로 옅은 노란색 고체의 7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2-프로필-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(24 ㎎, 33%)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 1.49 (m, 2H, CH2), 1.67 (m, 2H, CH2), 2.15 (m, 2H, CH2CO), 2.37 (s, 3H, NCH3), 2.54 - 2.61 (m, 4H, NCH2), 3.42 - 3.49 (m, 4H, NCH2), 4.72 (m, 1H, NCH), 6.72 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H, ArH), 7.46 - 7.74 (m, 4H, ArH), 7.79 - 7.90 (m, 3H, ArH), 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 477 [M+], 462 [M+ - CH3], 286, 127.
< 실시예 20> 6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3- 디하이드로 -1 H- 퀴놀린-4 -온의 제조
Figure 112009029543264-pat00032
제법 3의 단계 1 : 4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐아민의 제조
1-브로모-4-니트로벤젠(10.0 g, 49.5 mmol)과 1-메틸피페라진(20 ㎖)의 혼합용액을 환류온도에서 5시간 동안 가열하였다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 : n-헥산 = 10 : 1 : 1)를 수행하여 옅은 노란색의 1-메틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진(10.2 g, 91%)을 수득하였다. 10% Pd/C이 들어있는 에탄올(100 ㎖)에 에탄올(350 ㎖)에 녹아있는 상기 1-메틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진(10.0 g, 45.2 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 수소하에서 교반하고, 반응이 완결된 후에 쎌라이트 층으로 Pd/C을 걸러냈다. 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 : n-헥산 = 10 : 1 : 1)를 수행하여 보라색의 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(7.67 g, 88%)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.34 (s, 3H, NCH3), 2.55 - 2.60 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.04 - 3.09 (mz, 4H, NCH2 × 2), 3.41 (br s, 2H, NH2), 6.64 (m, 2H, ArH), 6.80 (m, 2H, ArH);
MS(EI) m/e 191 [M+].
제법 3의 단계 2 : 3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐아미노 ]- 프로피오닉산의 제조
상기 단계 1에서 얻은 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(7.60 g, 39.7 mmol)에 에틸 아크릴레이트(4.38 g, 43.7 mmol), 빙초산(0.95 g, 15.8 mmol)과 수산화나트륨(6.35 g, 159 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 약한 갈색 고체의 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-프로피오닉산(6.06 g, 58%)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.08 (t, J = 13.4 Hz, 2H, CH2CO), 2.18 (s, 3H, NCH3), 2.38 - 2.42 (m, 4H, NCH2 × 2), 2.86 - 2.91 (m, 4H, NCH2 × 2), 2.96 (t, J = 13.4 Hz, 2H, NCH2), 6.43 (m, 2H, ArH), 6.70 (m, 2H, ArH);
MS(EI) m/e 263 [M+].
제법 3의 단계 3 : 6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2,3- 디하이드로 -1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 단계 2에서 얻은 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-프로피오닉 산(1.00 g, 3.80 mmol)과 폴리포스포릭산(10 ㎖)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2과 동일한 방법으로 노란색 고체의 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(0.26 g, 28%)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.58 (m, 4H, NCH2 × 2), 2.66 (m, 2H, CH2CO), 3.07 - 3.12 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.54 (m, 2H, NCH2), 6.62 - 6.66 (m, 1H, ArH), 7.05 - 7.11 (m, 1H, ArH), 7.35 - 7.37 (m, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 245 [M+].
제법 3의 단계 4 : 6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-2,3- 디하이드로 -1 H- 퀴놀린-4-온의 제조
상기 단계 3에서 얻은 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(33 ㎎, 0.13 mmol)과 2-나프탈렌 설포닐 클로라이드(120 ㎎, 0.53 mmol)와 피리딘(5 ㎖)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 노란색 고체의 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(46 ㎎, 81%)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.25 (m, 2H, CH2CO), 2.35 (s, 3H, NCH3), 2.55 - 2.57 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.25 - 3.28 (m, 4H, NCH2 × 2), 4.23 (m, 2H, NCH2), 7.17 - 7.37 (m, 2H, ArH), 7.47 - 7.52 (m, 1H, ArH), 7.58 - 7.68 (m, 2H, ArH), 7.79 - 7.90 (m, 4H, ArH), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 435 [M+].
< 실시예 21> 2- 메틸 -5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-1,2,3,4-테 트라 하이드로-퀴놀린-4-올의 제조
Figure 112009029543264-pat00033
제법 2의 단계 5 : 2- 메틸 -5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-4-올의 제조
상기 실시예 8에서 얻은 2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(40 ㎎, 0.09 mmol), 소듐 보로하이드라이드 (6.5 ㎎, 0.16 mmol) 및 메탄올(5 ㎖)의 혼합용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 20)를 수행하여 흰색 고체의 목적화합물(25 ㎎, 62%)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 2.24 (m 2H, CH2), 2.33 (s, 3H, NCH3), 2.41 - 2.57 (m, 4H, NCH2 × 2), 2.80 - 3.04 (m, 4H, NCH2 × 2H), 4.37 (m, 1H, ArCHOH), 4.98 (m, 1H, NCH), 7.02 - 7.07 (m, 2H, ArH), 7.14 (m, 1H, ArH), 7.33 - 7.45 (m, 2H, ArH), 7.54 - 7.88 (m, 4H, ArH), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 451 [M+].
< 실시예 22> 2- 메틸 -7-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-1,2,3,4-테 트라 하이드로-퀴놀린-4-올의 제조
Figure 112009029543264-pat00034
상기 실시예 11에서 얻은 2-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-놀린-4-온(50 ㎎, 0.11 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 흰색 고체의 2-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-올(35 ㎎, 71%)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.28 (m, 3H, CH3), 2.24 - 2.40 (m 2H, CH2), 2.37 (s, 3H, NCH3), 2.60 - 2.69 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.32 - 3.48 (m, 4H, NCH2 × 2), 4.97 (m, 1H, NCH), 5.44 (m, 1H, ArCHOH), 6.71 - 6.75 (m, 2H, ArH), 7.28 - 7.37 (m, 4H, ArH), 7.50 - 7.87 (m, 3H, ArH), 8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 451 [M+].
< 실시예 23> 6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2- 설포닐 )-1,2,3,4- 테트 라하이드로-퀴놀린-4-올의 제조
Figure 112009029543264-pat00035
상기 실시예 20에서 얻은 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린4-온(40 ㎎,, 0.091 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 흰색 고체의 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프 탈렌-2-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-올(33 ㎎, 82%)을 얻었다.
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.65 (m, 2H, CH2), 2.36 (s, 3H, NCH3), 2.56 - 2.61 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.17 - 3.23 (m, 4H, NCH2 × 2), 3.70 - 3.84 (m,1H, ArCHOH), 4.02 - 4.32 (m, 2H, SO2NCH2), 6.81 - 6.94 (m, 2H, ArH), 7.46 (m, 1H, ArH), 7.56 - 7.65 (m, 2H, ArH), 7.79 - 7.90 (m, 4H, ArH), 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 437 [M+].
< 실험예 1> 세로토닌 5- HT6 수용체 결합 실험
본 발명에 따른 유도체의 세로토닌 5-HT6 수용체와의 결합 정도를 알아보기 위하여 하기의 실험을 수행하였다.
수용체로는 CHO-K1 세포에 발현된 인간 유전자 재조합 5-HT6 수용체를 유로스크린사(Euroscreen, Belgium)로부터 구입하여 사용하였고, 방사성 동위원소로는 [3H]LSD(lysergic acid diethylamide)를 사용하였다.
약물 스크리닝을 위하여, 본 발명의 화합물, 복제된 수용체 막(9 ㎍/well), [3H]LSD 1.87 nM, 10 mM MgCl2 및 0.5 mM EDTA를 포함한 50 mM Tris-HCl 완충액(pH 7.4) 등을 가하여 최종부피 0.25 ㎖의 반응 혼합물을 만들고, 이를 37 ℃에서 60분간 배양하였다. 약물 스크리닝을 위하여, 본 발명의 화합물을 1.87 nM [3H]LSD를 포함하는 반응 혼합물에서 상기와 같이 배양하였다. 배양 후, 이노테크 하비스터(Inotech harvester, Inotech)를 이용하여 0.5% PEI에 미리 적신 Wallac GF/C 유리섬유필터(Wallac, Finland)를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 50 mM Tris-HCl 완충용액으로 세척하였다. 필터를 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고, 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 플러스(MicroBeta Plus, Wallac)로 카운트하였다. 7-8 단계 농도의 본 발명의 화합물을 준비하여 2개의 시험관에서 경쟁 결합 연구를 수행하고, 3회 반복실험에 의한 등온선을 컴퓨터에 의한 비직선형 회귀 분석에 의하여 계산하여(GraphPad Prism Program, San Diego, USA), IC50 값을 계산하였다. 비특이적 결합은 10 μM 메티오테핀(Methiothepin)의 존재 하에 측정하였다. 결합 분석을 위하여 시험에 사용된 모든 화합물은 DMSO에 녹여 다양한 농도로 희석하여 사용하였고, IC50 값이 낮을수록 상기 5-HT6 수용체와의 친화도가 높음을 나타낸다.
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
구분 IC50(nM)
실시예 1 61
실시예 2 26
실시예 3 419
실시예 4 129
실시예 5 47
실시예 6 58
실시예 7 165
실시예 8 8
실시예 9 353
실시예 10 7
실시예 11 28
실시예 12 43
실시예 13 17
실시예 14 89
실시예 15 110
실시예 16 11
실시예 17 15
실시예 18 9
실시예 19 -
실시예 20 311
실시예 21 91
실시예 22 21
실시예 23 232
상기 표 1을 참조하면, 본 발명에 따른 화합물은 매우 낮은 우수한 IC50 값을 갖는 것을 확인하였다. 특히 실시예 8, 10, 13, 16, 17 및 18의 경우에는 20 nM 이하의 IC50 값을 나타냄으로써 5-HT6 수용체에 대한 친화도가 높은 것을 알 수 있다. 이를 통하여 본 발명에 따른 화합물은 5-HT6 수용체에 대한 친화도가 높아 상대적으로 세로토닌이 5-HT6 수용체에 결합하는 것을 억제함으로써 상기 세로토닌이 5-HT6 수용체에 과잉 결합함으로써 유발되는 질병을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
< 실험예 2> 세로토닌 수용체 선택성 실험
2-1 : 5- HT2C 수용체 결합 실험
본 발명에 따른 유도체가 세로토닌 5-HT6 및 5-HT2C 수용체에 선택적으로 결합하는지를 알아보기 위하여 하기의 실험을 수행하였다.
수용체로는 CHO-K1 세포에 발현된 인간 유전자 재조합 5-HT2C 수용체를 유로스크린사(Euroscreen, Belgium)로부터 구입하여 사용하였고, 방사성 동위원소로는 [3H]메설러진(Mesulergine)(Amersham Bioscience, UK)을 사용하였다.
실시예 1-23의 화합물 또는 비교예의 화합물, [3H]메설러진 1 nM, 5-HT2C 수용체 막(4 ㎍/well), 0.1% 아스코르브산(ascorbic acid) 및 10 μM 파르길린(pargyline)을 포함한 50 mM Tris-HCl 완충액(pH 7.7) 등을 가하여 최종 부피 0.25 ㎖의 반응 혼합물을 만들고 이를 37 ℃에서 30 분간 배양하였다. 배양 후, 이노테크 하비스터(Inotech harvester, Inotech)를 이용하여 1% BSA에 미리 적신 Whatman GF/C 유리섬유필터를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 50 mM Tris-HCl 완충용액으로 세척하였다. 필터는 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고, 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 플러스(MicroBeta Plus, Wallac)로 카운트하였다. 비특이적 결합은 0.5 μM 미안세린(Mianserin)의 존재 하에 측정하였다. 상기 실시예 1-23의 화합물 또는 비교예의 화합물의 IC50 값은 7-8 단계 농도의 약물을 2개의 시험관에서 3회 반복 실험하여 얻은 등온선을 비직선형 회귀 분석법(GraphPad Prism Program, San Diego, USA)으로 계산하여 얻었다. IC50 값이 낮을수록 상기 5-HT2C 수용체와의 친화도가 높음을 나타낸다.
그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
2-2: 5- HT 수용체 패밀리에 대한 결합 실험
5-HT 수용체 패밀리 5-HT1A, 5-HT2A 및 5-HT7에 대한 결합 분석은 수용체 막의 공급자에 의해 제공된 시험방법에 따라서 방사능 리간드 결합 조사를 수행하였다(Euroscreen/BioSignal Packard Inc.).
상세한 분석 조건은 하기 표 2에 나타내었으며, 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
5-HT1A 5-HT2A 5-HT7
기원 인간 재조합 수용체를 발현하는 안정한 CHO-K1 세포주(Euroscreen/BioSignal)
결합완충액 50 mM Tris-HCl(pH 7.4)
10 mM MgSO4
0.5 mM EDTA
0.1% 아스코르브산		 50 mM Tris-HCl(pH 7.4) 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)
10 mM MgSO4
0.5 mM EDTA
최종부피 250㎕ 250㎕ 250㎕
막 함량 40㎍ 15㎍ 10㎍
방사능 리간드 [3H]8-OH-DPAT
0.5 nM		 [3H]케탄세린
1 nM		 [3H] LSD
3 nM
비특이적 결합 메티오테핀
0.5 μM		 미안세린(mianserin)
1 μM		 메티오테핀
10 μM
배양 27 ℃, 60 min 37 ℃, 15 min 27 ℃, 120 min
여과 GF/C, 0.3% PEI GF/C, 0.05% Brij GF/C, 0.3% PEI
2-3: 도파민 수용체 패밀리에 대한 결합 실험
도파민 수용체 패밀리에 대한 결합 분석은 수용체 단백질의 공급자에 의해 제공된 시험방법에 따라서 방사능 리간드 결합 조사를 수행하였다(BioSignal Packard Inc., Montreal, Canada). 방사능 리간드로서 [3H] 스피페론 (hD2L 및 hD3 수용체, 1 nM) 및 [3H]YM-09151-2(hD4 수용체, 0.06 nM)을 사용하였다. 간단하게 설명하면, D2 및 D3 수용체 결합 분석을 위해서 사용된 완충용액은 각각 50 mM Tris-HCl(pH 7.4), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 또는 50 mM Tris-HCl(pH 7.4), 5 mM MgCl2, 5 mM EDTA, 5 mM KCl, 1.5 mM CaCl2, 120 mM NaCl이었다. [3H]YM-09151-2 수용체 결합분석에서는 완충용액으로 50 mM Tris-HCl(pH 7.4), 5 mM MgCl2, 5 mM EDTA, 5 mM KCl 및 1.5 mM CaCl2를 사용하였다. 비특이적 결합측정에는 D2 및 D3에 대해서는 할로페리돌(haloperidol, 10 μM)을, D4 수용체에 대해서는 클로자핀(clozapine, 10 μM)을 각각 사용하였다.
본 발명의 화합물을 7-8 단계의 농도로 준비하여 이중 시험관에서 경쟁 결합 조사를 수행하고, 3회 반복실험으로부터 얻은 등온선을 컴퓨터에 의한 비직선형 회귀 분석에 의하여 계산하여(GraphPad Prism Program, San Diego, Canada), IC50 값을 얻었다.
본 발명의 화합물의 도파민 및 세로토닌 수용체 아형에 대한 선택성 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
구분 IC50(nM)
5-HT6 5-HT1A 5-HT2A 5-HT2C 5-HT7 D1 D2 D3 D4
실시예 1 61 333 760 438 620 〉10000 〉10000 2922 1789
실시예 2 26 672 366 5187 143 〉10000 〉10000 2300 3613
실시예 8 8 1210 48 30 2007 793 〉10000 482 5522
실시예 11 28 1598 1462 558 〉10000 1508 136 1520 〉10000
실시예 12 43 〉10000 〉10000 〉10000 〉10000 〉1000 〉1000 592 〉10000
실시예 13 17 1000〉 〉1000 78 〉10000 〉10000 〉10000 3808 〉10000
실시예 16 11 1226 704 19 〉10000 〉10000 1784 180 〉1000
실시예 18 9 999 455 4 〉10000 〉10000 〉1000 623 〉10000
상기 표 3을 참조하면, 본 발명에 따른 유도체 5-HT2C와 5-HT6에서 높은 친화도를 나타내나, 그 외의 수용체(5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT7, D1, D2, D3 및 D4)에서는 높은 IC50 값을 가짐으로써 거의 결합하지 않음을 알 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 유도체는 5-HT2C와 5-HT6 수용체에 동시에 결합함으로써 세로토닌이 5-HT2C 수용체 또는 5-HT6 수용체에 과잉 결합함으로써 유발되는 질병을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
그러므로 본 발명에 따른 유도체는 5-HT2C와 5-HT6 수용체에 동시에 결합함으로써 세로토닌이 5-HT2C 수용체 또는 5-HT6 수용체에 과잉 결합함으로써 유발되는 치매, 치매로 인해 유발되는 정신분열증, 우울증 및 불안증과 같은 중추신경계 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피페라진-퀴놀린 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제제예 1> 산제의 제조
화학식 1의 피페라진-퀴놀린 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
< 제제예 2> 정제의 제조
화학식 1의 피페라진-퀴놀린 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
< 제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 피페라진-퀴놀린 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
< 제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1의 피페라진-퀴놀린 유도체 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.

Claims (11)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. (8) 2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(실시예 8);
    (10) (S)-2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(실시예 10);
    (13) (S)-2-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(실시예 13);
    (16) 7-클로로-2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(실시예 16);
    (17) 6-클로로-2-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(실시예 17); 및
    (18) 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온(실시예 18)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 피페라진-퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2의 화합물을 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 얻은 화학식 5의 화합물을 고리화시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 얻은 화학식 6의 화합물에 피페라지닐기를 도입하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
    상기 단계 3에서 얻은 화학식 7의 화합물의 아민기에 R3로 치환된 설포닐기를 도입하는 단계(단계 4)를 포함하여 이루어지는 제4항의 피페라진-퀴놀린 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112011037148065-pat00041
    (상기 반응식 1에서 R1은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고,
    R2는 수소 또는 메틸이고,
    R3는 4-메틸페닐, 나프탈렌-2-일 또는 5-클로로-3-메틸-벤조싸이오페닐이고,
    X는 수소, 염소, 브롬 또는 메톡시이고,
    R4는 수소, 메틸 또는 에틸이고, Y는 할로겐이다).
  6. 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
    제5항의 반응식 1의 단계 4를 수행한 후 얻은 화학식 1a의 화합물을 환원시키는 단계를 더 포함하는 제4항의 피페라진-퀴놀린 유도체의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112011037148065-pat00042
    (상기 반응식 2에서 R1, R2, R3 및 X는 제5항에서 정의한 바와 같고, R4는 수소, 메틸 또는 에틸이고, Y는 할로겐이다).
  7. 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
    화학식 8의 화합물에 피페라지닐기를 도입하여 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 얻은 화학식 9의 화합물을 화학식 10의 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 얻은 화학식 11의 화합물을 고리화시켜 화학식 7a의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
    상기 단계 3에서 얻은 화학식 7a의 화합물의 아민기에 R3로 치환된 설포닐기를 도입하는 단계(단계 4)를 포함하여 이루어지는 제4항의 피페라진-퀴놀린 유도체의 제조방법:
    [반응식 3]
    Figure 112011037148065-pat00043
    (상기 반응식 3에서 R1, R2, R3 및 X는 제5항에서 정의한 바와 같고, Y는 할로겐이고, 화학식 7a는 화학식 7의 유도체이다).
  8. 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이,
    화학식 6의 화합물을 화학식 12의 화합물과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 얻은 화학식 13의 화합물의 아민기에 R3로 치환된 설포닐기를 도입하여 화학식 14의 부분 입체 이성질체 화합물을 분리하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 분리한 화학식 14의 부분 입체 이성질체 화합물을 황산 수용액과 반응시켜 화학식 15의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
    상기 단계 3에서 얻은 화학식 15의 화합물에 피페라지닐기를 도입하는 단계(단계 4)를 포함하여 이루어지는 제4항의 피페라진-퀴놀린 유도체의 제조방법:
    [반응식 4]
    Figure 112011037148065-pat00044
    (상기 반응식 4에서 R2, R3 및 X는 제5항에서 정의한 바와 같고, R1은 메틸, 에틸 또는 프로필이고, Y는 할로겐이다).
  9. 제4항의 피페라진-퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 치매, 치매로 인해 유발되는 정신분열증, 우울증 및 불안증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 피페라진-퀴놀린 유도체는 5-HT6 수용체와 5-HT2C 수용체를 동시에 저해하는 것을 특징으로 하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 삭제
KR1020090043051A 2009-05-18 2009-05-18 피페라진-퀴놀린 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 KR101110199B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090043051A KR101110199B1 (ko) 2009-05-18 2009-05-18 피페라진-퀴놀린 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090043051A KR101110199B1 (ko) 2009-05-18 2009-05-18 피페라진-퀴놀린 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100124020A KR20100124020A (ko) 2010-11-26
KR101110199B1 true KR101110199B1 (ko) 2012-03-14

Family

ID=43408386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020090043051A KR101110199B1 (ko) 2009-05-18 2009-05-18 피페라진-퀴놀린 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101110199B1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220132154A (ko) 2021-03-23 2022-09-30 안성현 피페라진-퀴놀린 유도체로서 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1h-퀴놀린-4-온의 제조방법

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102281647B1 (ko) * 2020-12-09 2021-07-30 메디케어제약 주식회사 피페라진-퀴놀린 유도체의 제조방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0201694A2 (en) * 1985-04-24 1986-11-20 AlliedSignal Inc. Improved brake control device
WO2000035922A1 (en) 1998-12-17 2000-06-22 American Home Products Corporation 2,3,4,4a-tetrahydro-1h-pyrazino(1,2-a)quinoxalin-5(6h)one derivates being 5ht2c agonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0201694A2 (en) * 1985-04-24 1986-11-20 AlliedSignal Inc. Improved brake control device
WO2000035922A1 (en) 1998-12-17 2000-06-22 American Home Products Corporation 2,3,4,4a-tetrahydro-1h-pyrazino(1,2-a)quinoxalin-5(6h)one derivates being 5ht2c agonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220132154A (ko) 2021-03-23 2022-09-30 안성현 피페라진-퀴놀린 유도체로서 2-에틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-2,3-디하이드로-1h-퀴놀린-4-온의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100124020A (ko) 2010-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Neves et al. Searching for multi-target antipsychotics: discovery of orally active heterocyclic N-phenylpiperazine ligands of D2-like and 5-HT1A receptors
CA2779073C (en) Novel oxime derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
CA3044762A1 (en) Bicyclic oga inhibitor compounds
Zhang et al. Design, synthesis and biological activities of 2, 3-dihydroquinazolin-4 (1H)-one derivatives as TRPM2 inhibitors
Spinelli et al. Perspectives of Cannabinoid Type 2 Receptor (CB2R) Ligands in Neurodegenerative Disorders: Structure–Affinity Relationship (SAfiR) and Structure–Activity Relationship (SAR) Studies: Miniperspective
CN101309904A (zh) 作为单胺再摄取调节剂用于治疗血管舒缩症状(vasomotorsymptoms，vms)的1－(1h－吲哚－1－基)－3－(甲基氨基)－1－苯基丙－2－醇衍生物和相关化合物
JPWO2009022731A1 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
JP2011516599A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα７のモジュレーターとしてのインドール類
CN106536512B (zh) 甲酰胺衍生物
CA2771061A1 (en) Chromone derivatives, a process for their preparation and their therapeutic applications
KR20060056347A (ko) 1-술포닐인돌 유도체, 그것의 제조법 및 5-에이치티6리간드로서의 그것의 용도
CN108864079A (zh) 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
CN101302214A (zh) 芳烷基哌啶(嗪)衍生物及在治疗精神神经疾病中的应用
KR101651933B1 (ko) 세로토닌 5-ｈｔ6 수용체의 2-아미노-3-설포닐-테트라하이드로-피라졸로[1,5-ａ]피리도-피리미딘 길항제, 이의 제조방법 및 이의 용도
Giorgioni et al. Recent findings leading to the discovery of selective dopamine D4 receptor ligands for the treatment of widespread diseases
CN100443487C (zh) 作为5-羟色胺-6配位体的n-磺酰基杂环吡咯基烷基胺化合物
KR101110199B1 (ko) 피페라진-퀴놀린 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN101291913A (zh) 作为5-羟色胺-6配体的吖嗪基-3-磺酰基吲唑衍生物
JP2519734B2 (ja) 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬
CN100378108C (zh) 对血清素受体具有亲和力、可用作治疗剂的新型四环芳基磺酰吲哚、其制备方法及其药物组合物
Jin et al. Isoquinolinone derivatives as potent CNS multi-receptor D2/5-HT1A/5-HT2A/5-HT6/5-HT7 agents: Synthesis and pharmacological evaluation
Delgado et al. Anxiolytic-like effect of a serotonergic ligand with high affinity for 5-HT1A, 5-HT2A and 5-HT3 receptors
CN106146504A (zh) 一种杂环并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
US8258168B2 (en) 2H or 3H-benzo[E]indazol-1-YL carbamate derivatives, the preparation and therapeutic use thereof
AU2011345414B2 (en) Substituted methyl amines, serotonin 5-HT6 receptor antagonists, methods for the production and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151221

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161228

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171226

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181212

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190108

Year of fee payment: 11