KR20220079866A - 치료 접합체 - Google Patents

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KR20220079866A
KR20220079866A KR1020227012813A KR20227012813A KR20220079866A KR 20220079866 A KR20220079866 A KR 20220079866A KR 1020227012813 A KR1020227012813 A KR 1020227012813A KR 20227012813 A KR20227012813 A KR 20227012813A KR 20220079866 A KR20220079866 A KR 20220079866A
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KR
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arcs
alkyl
acid
compound
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KR1020227012813A
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네일 소닌 다완
제임스 아벨레라 블레어
로버트 비. 페르니
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토투스 메디신스 아이엔씨.
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Abstract

본 개시는 대체적으로 생물학적 표적에 공유 결합하는 치료 접합체에 관한 것이다. 또한, 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

치료 접합체
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 9월 19일에 출원된 치료 접합체(THERAPEUTIC CONJUGATES)로 명명된 미국 특허 가출원 제62/902,554호 및 2020년 9월 14일에 출원된 치료 접합체(THERAPEUTIC CONJUGATES)로 명명된 미국 특허 가출원 제63/078,055호의 우선권을 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
본 개시는 대체적으로 생물학적 표적에 공유 결합하는 치료 접합체에 관한 것이다.
공유 억제제는 고전적인 억제제와 동일한 방식으로 수용체에 결합하지만, 해리하는 대신에 공유 억제제는 수용체에 대한 공유적이고 영구적인 화학적 결합을 형성한다. 공유 억제제의 일부 예는 페니실린, 아스피린, 클로피도그렐, 폐암 치료에 사용되는 EGFR 키나아제 억제제 아파티닙, 및 B 세포 악성 종양 치료에 사용되는 브루톤 티로신(Bruton Tyrosine) 키나아제 억제제 이브루티닙(Ibrutinib)을 포함한다. 또한, 종양학 분야에서, 공유 억제제는 약물 내성 종양에 대해 효과적이며, 일반적으로 종양 성장을 억제하는 데 더 많은 효능을 나타낸다.
최근, 공유 억제제는 기존의 가역적 억제제와 비교할 때, 공유 억제제의 사용이 증가된 효능 및 연장된 작용 지속 시간을 제공하기 때문에 주요 제약 회사의 관심을 끌고 있다. 연장된 작용 지속 시간은 더 낮은 투여량 빈도로 해석된다. 즉, 환자들은 알약을 더 적게 복용하고 덜 자주 복용해야 한다.
생물학적 표적에 공유 결합하고 치료 접합체에 대한 고 처리량 스크리닝 방법을 개발할 수 있는 치료 접합체를 설계할 필요가 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 키나아제 또는 슈도키나아제와 공유 결합을 형성할 수 있는 치료 접합체를 제공한다. 키나아제는 PI3-키나아제(PI3K)일 수 있다. 치료 접합체는 (FCB)a-(L)b-(CLM)c의 구조를 가지며, 식 중 a 및 c는 독립적으로, 1 내지 5의 정수이고, b는 0 내지 5의 정수이며, 여기에서 FCB 모이어티는 PI3K 억제제, 또는 이의 단편, 유사체 또는 유도체를 포함한다. 일부 구현예에서, FCB는
Figure pct00001
을 포함할 수 있다. 치료 접합체는 화합물 1-101 내지 화합물 1-172로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함한다.
일부 구현예에서, 치료 접합체는
Figure pct00002
의 구조 또는 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 가질 수 있고, 식 중 L은
Figure pct00003
및
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 그 단부 중 어느 하나는 CLM에 연결되고; R1은
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
및
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되고; CLM은
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
및
Figure pct00020
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 치료 접합체는 화합물 1-101, 1-102, 1-103, 1-104, 1-105, 1-106, 1-107, 1-108, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-113, 1-114, 1-115, 1-116, 1-117, 1-118, 1-119, 1-120, 1-121, 1-122, 1-123, 1-124, 1-125, 1-126, 1-127, 1-128, 1-129, 1-130, 1-137, 1-138, 1-145, 1-146, 1-153, 1-154, 1-161, 1-162, 1-169, 1-170, 1-171 및 1-172로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료 접합체는
Figure pct00021
의 구조 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 가질 수 있고, 식 중 L은
Figure pct00022
이고; R2는
Figure pct00023
,
Figure pct00024
및
Figure pct00025
로 이루어진 군으로부터 선택되고; CLM은
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
및
Figure pct00035
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 치료 접합체는 화합물 1-131, 1-132, 1-133, 1-134, 1-135, 1-136, 1-139, 1-140, 1-141, 1-142, 1-143, 1-144, 1-147, 1-148, 1-149, 1-150, 1-151, 1-152, 1-155, 1-156, 1-157, 1-158, 1-159, 1-160, 1-163, 1-164, 1-165, 1-166, 1-167 및 1-168로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료 접합체는 화합물 1-101 내지 화합물 1-172로부터 선택되는 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 접합체는 화합물 1-1 내지 화합물 1-11로부터 선택되는 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 본원에 개시된 치료 접합체 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 키나아제 또는 슈도키나아제의 활성을 조절하는 방법을 제공하며, 방법은 본원에 개시된 치료 접합체를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 키나아제 또는 슈도키나아제의 활성은 억제될 수 있다. 일부 구현예에서, 키나아제는 PI3-K일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 본원에 기술된 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 대상체는 암, 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환 및 노화로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 병태를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 암을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 PIK3CA 유전자에 돌연변이를 갖는 암을 가질 수 있다.
I. 조성물
본 발명자들은 특히, 이하 FCB(Functionally Competent Binder)로 지칭되는 기능적 적격 바인더를 포함하는, 이하 ARCS(Anchored Relational Covalent System)로 지칭되는 고정 관계형 공유 시스템; CLM(Covalent Linking Modality)으로서 이하에서 지칭되는, 공유 연결 방식(CLM은 전술한 치료 방식에 직접 또는 간접적으로 부착됨); 및 선택적으로 FCB와 CLM 사이에 위치하는 링커를 발견하였다. 일부 구현예에서, CLM은 결합으로 FCB에 직접적으로 공유 부착된다. 일부 구현예에서, CLM은 링커로 FCB에 간접적으로 공유 부착된다.
본원에서 사용되는 용어 "ARCS"는 FCB 및 CLM을 결합 또는 링커로 연결함으로써 형성되는 임의의 치료 접합체를 지칭한다. 일부 구현예에서, ARCS는 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 펩티드 또는 단백질과 같은 하나 또는 다수의 표적과 공유 결합을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, ARCS는 생물학적 표적과 공유 결합을 형성할 수 있다. 공유 결합은 당업계에 공지된 임의의 방법으로 검출될 수 있다. 비제한적인 예로서, 단백질에 대한 아지도-소분자의 공유 부착은 클릭 화학을 사용하여 중질 PEG-함유 알킨을 소분자에 부착함으로써 검출될 수 있다. 공유 표지된 단백질은 이제 PEG-표지되고 더 높은 분자량을 갖기 때문에 발생하는 겔 이동에 의해 검출된다(Biochemistry 2018, 57:5769-5774). 또 다른 비제한적인 예에서, 질량 분광분석이 공유 표지된 정제된 단백질을 검출하는 데 사용될 수 있다(Nature Chemical Biology 2007, 3:229-238). 또 다른 비제한적인 예에서, 세포 정량적 질량 분광분석-기반 단백질체학 방법이 공유 결합을 분석하는 데 사용될 수 있다(Cell Chemical Biology 2017, 24:1388-1400.e7). 또 다른 비제한적인 예에서, X-선 결정학이 공유 결합 형성을 확인하는 데 사용될 수 있다(Nature Chemical Biology 2007, 3:229-238; J. Med. Chem. 2020, 63:52-65). 또 다른 비제한적인 실시예에서, 세포 내, 공유-표지되고, 친화-농축된 샘플의 질량 분광분석이 공유 변형의 부위를 밝혀내는 데 사용될 수 있다(Nat. Chem. Biol. 2016, 12:876-884).
일부 구현예에서, ARCS는 생물학적 표적의 약 5% 내지 100%의 백분율로 생물학적 표적과 공유 결합을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, ARCS는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%로 생물학적 표적과 공유 결합을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 공유 결합은 0 내지 50℃의 온도, 48시간 이내, 및 10 mM의 치료 용량으로 수용액에서 형성된다.
임의의 이론에 구속되지 않고, ARCS는 먼저 FCB를 통해 생물학적 표적(예를 들어, 표적 단백질)과 비공유 결합을 형성한 다음, CLM을 통해 생물학적 표적과 공유 결합을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, ARCS의 효능은 FCB 단독의 효능보다 양호하다. 일부 구현예에서, CLM은 FCB의 효능을 실질적으로 방해하지 않는다. 일부 구현예에서, FCB는 CLM의 공유 결합을 실질적으로 방해하지 않는다. 일부 구현예에서, ARCS의 독성은 FCB 단독의 독성보다 낮다.
본원에서 사용되는 용어 "독성"은 세포, 조직 유기체 또는 세포 환경에 유해하거나 유독한 물질 또는 조성물의 용량을 지칭한다. 낮은 독성은 세포, 조직 유기체 또는 세포 환경에 유해하거나 유독한 물질 또는 조성물의 감소된 용량을 지칭한다. 이러한 감소하거나 낮은 독성은 표준 측정에 대해, 치료에 대해, 또는 치료의 부재에 대해 상대적일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "FCB"는 알려진 약물, 진단 화합물, 약물 후보물질 및 임의의 전술한 것의 기능적 단편 및/또는 조합일 수 있는 치료적 방식을 지칭한다. FCB는 유리 산 및 유리 염기 형태; 광학 및 호변이성질체 이성질체; 방사성 동위원소 및 약물, 전구약물 또는 이의 단편의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 동위원소를 포함한다. FCB는 소분자, 단백질, 펩티드, 지질, 탄수화물, 당류, 핵산, 또는 이의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, FCB는 DNA 또는 RNA를 포함하나 이에 한정되지 않는 핵산이다. FCB는 항암제, 항신경퇴행제, 자가면역 약물 및 항노화제와 같은 치료제일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. FCB는 생물학적 표적에 비공유 결합될 수 있다. 일부 구현예에서, FCB는 약물의 기능적 단편일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "기능적 단편"은 약물의 원하는 효과를 유도할 수 있는 약물 또는 이의 유도체 또는 유사체의 일부를 지칭한다. 일부 구현예에서, FCB는 알킨 작용기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, FCB는 알킨 작용기를 포함하지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "펩티드", "폴리펩티드", "단백질"은 아미드 결합에 의해 연결된 아미노산 단량체로 구성된 중합체를 지칭한다. 　아미노산은 D- 또는 L- 광학 이성질체일 수 있다. 　펩티드는 하나의 α-탄소 카르복실기 및 다른 아미노산의 아미노산기와의 축합 또는 결합 반응에 의해 형성될 수 있다. 　펩티드는 비선형 분지형 펩티드 또는 환형 펩티드일 수 있다. 　또한, 펩티드는 발산성 작용기 또는 아미노 및/또는 카르복시 단부를 포함하는 보호기로 선택적으로 변형되거나 보호될 수 있다.
펩티드의 아미노산 잔기는 다음과 같이 약칭된다. 　페닐알라닌은 Phe 또는 F이고, 류신은 Leu 또는 L이고, 이소류신은 Ile 또는 I이고, 메티오닌은 Met 또는 M이고, 발린은 Val 또는 V이고, 세린은 Ser 또는 S이고, 프롤린은 Pro 또는 P이고, 트레오닌은 Thr 또는 T이고, 알라닌은 Ala 또는 a이고, 티로신은 Tyr 또는 Y이고, 히스티딘은 His 또는 H이고, 글루타민은 Gln 또는 Q이고, 아스파라긴은 Asn이거나 N이고, 리신은 Lys 또는 K이고, 아스파르트산은 Asp 또는 D이고, 글루탐산은 Glu 또는 E이고, 시스테인은 Cys 또는 C이고, 트립토판은 Trp 또는 W이고, 아르기닌은 Arg 또는 R이고, 글리신은 Gly 또는 G이다.
본원에서 사용되는 용어 "CLM"은 생물학적 표적과 공유 결합을 형성할 수 있는 임의의 공유 결합 방식을 지칭한다. CLM은 결합에 의해 또는 링커에 의해 FCB에 연결될 수 있다. CLM은 생물학적 표적과 공유 결합을 형성할 수 있는 하나 이상의 화학적 모이어티를 포함할 수 있다. 화학적 모이어티는 친전자성 또는 친핵성 기일 수 있다.
CLM은 약 1,000 Da 미만, 약 900 Da 미만, 약 800 Da 미만, 약 700 Da 미만, 약 600 Da 미만 또는 약 500 Da 미만의 분자량을 갖는 소분자일 수 있다. 일부 경우, CLM은 약 5 Da 내지 약 1,000 Da, 약 10 Da 내지 약 900 Da, 일부 구현예에서 약 20 Da 내지 약 700 Da, 일부 구현예에서 약 20 Da 내지 약 500 Da, 약 50 Da 내지 약 400 Da, 일부 구현예에서 약 100 Da 내지 약 300 Da, 및 일부 구현예에서 약 150 Da 내지 약 300 Da의 분자량을 가질 수 있다. CLM의 분자량은 CLM의 화학식에서 각 원자의 원자 중량에 각 원자의 수를 곱한 값의 합으로서 계산될 수 있다. 이는 또한 질량 분광분석, NMR, 크로마토그래피, 광 산란, 점도, 및/또는 당업계에 공지된 임의의 다른 방법에 의해 측정될 수 있다. 분자량의 단위는 g/mol, 달톤(Da), 또는 원자 질량 단위(amu)일 수 있으며, 여기에서 1 g/mol = 1 Da = 1 amu인 것으로 당업계에 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "생물학적 표적"은 FCB가 비공유적으로 결합하여 치료 효과를 생성하는 임의의 표적을 지칭한다. CLM은 생물학적 표적에 공유 결합한다. 일부 구현예에서, 생물학적 표적은 단백질이다. 생물학적 표적의 비제한적인 예는 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K) 및 슈도키나아제와 같은 키나아제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, ARCS는 PI3-키나아제와 공유 결합을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, ARCS는 PI3-키나아제의 약 5% 내지 100%로부터 PI3-키나아제와 공유 결합을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, ARCS는 PI3-키나아제의 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%로부터 PI3-키나아제와 공유 결합을 형성할 수 있다.
ARCS는 선택적으로 링커에 의해 적어도 하나의 CLM에 부착된 적어도 하나의 FCB를 포함한다. 일부 구현예에서, ARCS는, 예를 들어, X는 CLM이고, L은 선택적인 링커이며, Y는 FCB인 구조 X-L-Y를 갖는, 단일 FCB와 단일 CLM 사이의 치료 접합체일 수 있다. 일부 구현예에서, ARCS는 단일 치료 방식과 단일 공유 결합 방식 간의 사이의 치료 접합체일 수 있다. 일부 구현예에서, X는 공유 결합 방식이고, L은 선택적인 링커이며, Y는 치료 방식이다.
일부 구현예에서, ARCS는 둘 이상의 FCB, 둘 이상의 링커, 둘 이상의 CLM, 또는 이의 조합을 함유한다. ARCS는 임의의 수의 FCB, 링커 및 CLM을 가질 수 있다. ARCS는 X-L-Y-L-X, (X-L-Y)n, Y-L-X-L-Y, X-(L-Y)n, (X-L)n-Y, (X)n-L-Y 또는 X-L-(Y)n 의 구조를 가질 수 있지만, 이들로 한정되지는 않으며, 여기에서, X는 CLM이고, L는 선택적인 링커이고, Y는 FCB이고, n은 2 내지 100, 2 내지 50, 2 내지 20, 예를 들어, 2 내지 5 사이의 정수이다. X, L, 및 Y의 각각의 발생은 동일하거나 상이할 수 있으며, 예를 들어, ARCS는 하나 이상의 유형의 FCB, 하나 이상의 유형의 링커, 및/또는 하나 이상의 유형의 CLM을 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, ARCS는 단일 FCB에 부착된 하나 이상의 CLM을 함유할 수 있다. 예를 들어, ARCS는 동일하거나 상이한 링커를 통해 각각 부착된 다수의 CLM을 갖는 하나의 FCB를 포함할 수 있다. ARCS는 구조 X-L-Y-L-X를 가질 수 있으며, 여기에서 각각의 X는 동일하거나 상이할 수 있는 CLM이고, 각각의 L은 동일하거나 상이할 수 있는 링커이며, Y는 FCB이다.
일부 구현예에서, ARCS는 단일 CLM에 부착된 하나 이상의 FCB를 함유할 수 있다. 예를 들어, ARCS는 동일하거나 상이한 링커를 통해 각각 부착된 다수의 FCB를 갖는 하나의 CLM을 포함할 수 있다. ARCS는 구조 Y-L-X-L-Y를 가질 수 있으며, 여기에서 X는 CLM이고, 각각의 L은 동일하거나 상이할 수 있는 링커이며, 각각의 X는 동일하거나 상이할 수 있는 FCB이다.
일부 구현예에서, ARCS는 치료 접합체이며, 여기에서 치료 접합체는,
a. 알려진 약물, 진단 화합물, 약물 후보물질 및 기능성 단편 및/또는 전술한 것들 중 어느 하나의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방식;
b. 공유 결합 방식으로서, 전술한 공유 결합 방식은 생물학적 표적과 공유 결합을 형성할 수 있는 하나 이상의 화학적 모이어티를 포함하되, 전술한 공유 결합 방식은 전술한 치료적 방식에 직접 또는 간접적으로 부착되는, 공유 결합 방식; 및
c. 선택적으로, 전술한 치료 방식과 전술한 공유 결합 방식 사이에 위치하는 링커를 포함한다.
일부 구현예에서, 치료 접합체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 포함한다:
a) X-L-Y,
b) X-L-Y-L-X,
c) (X-L-Y)n,
d) Y-L-X-L-Y,
e) X-(L-Y)n,
f) (X-L)n-Y,
g) (X)n-L-Y, 및
h) X-L-(Y)n;　
여기에서, X는 공유 결합 방식이고, L은 선택적인 링커이고, Y는 치료 방식이며, n은 2 내지 100의 정수이다.
ARCS 및 이의 조성물, 및 ARCS 및 ARCS의 라이브러리를 합성하는 방법을 설계하는 것이 본 개시의 목적이다.
또한, ARCS 라이브러리를 스크리닝하여 생물학적 표적에 대한 공유 결합 후보를 식별하는 방법을 제공하는 것이 본 개시의 목적이다.
본 개시의 또 다른 목적은 ARCS 및 이의 조성물을 투여 및 사용하는 방법을 이를 필요로 하는 개체에게 제공하는 것이다.
A. FCB
본 개시의 ARCS는 적어도 하나의 FCB를 함유한다. 본 개시의 ARCS는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 FCB를 포함할 수 있다. FCB는 임의의 생물학적 과정에 영향을 미치는 치료 방식일 수 있고, 질환 병태의 예방, 진단, 완화, 치료 또는 치유에 사용된다. FCB는 치료제, 예방제, 진단제, 또는 영양제일 수 있다. FCB 또는 ARCS의 효능은 FCB 또는 ARCS의 의도된 목적, 즉 주어진 FCB 또는 ARCS가 원하는 약리학적 효과를 유발하는 능력에 대한 FCB 또는 ARCS의 효능을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "약리학적 활성"은 표현형 변화, 예를 들어, 세포 사멸, 세포 증식 감소 등을 초래하도록 생물학적 과정을 조절하거나 변경하는 활성을 의미한다.
일부 구현예에서, FCB는 PI3-키나아제 억제제이다. 일부 구현예에서, FCB는 피롤로[2,1-F[1,2,4]트리아진 화합물이다. 일부 구현예에서, FCB는 그 전체가 참조로서 본원에 통합되는 미국 특허 제9,724,352 B2호로부터의 임의의 하나의 화학식을 갖는 PI3-키아나제 억제제이다. 일부 구현예에서, FCB는 미국 특허 제9,724,352 B2호의 표 1에 제시된 화합물 중 임의의 하나이다. 일부 구현예에서, FCB는
Figure pct00036
의 구조를 포함한다.
일부 구현예에서, FCB는 구조
Figure pct00037
를 갖는 화합물이며, 여기에서 R1은
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
및
Figure pct00041
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, FCB는 구조
Figure pct00042
를 갖는 화합물이며, 여기에서 R2는
Figure pct00043
,
Figure pct00044
및
Figure pct00045
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대체적으로, FCB의 효능은 생물학적 표적에 대한 비공유 결합에 의해 달성된다. 비공유 결합은 표적에 대한 어느 정도의 특이성 및/또는 친화도를 통해 달성된다. 특정 경우에 더 높은 특이성은 더 낮은 친화도를 보상할 수 있고 더 높은 친화도는 더 낮은 특이성을 보상할 수 있지만, 일반적으로 특이성 및 친화도 둘 모두가 바람직하다. 친화도 및 특이성 요건은 표적의 절대 농도, 표적의 상대 농도(예를 들어, 암에서의 농도 대 정상 세포에서의 농도), 효능 및 독성, 투여 경로, 및/또는 표적 세포 내로의 확산 또는 전달을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 분자 또는 세포 수준에서, (ARCS 내에서의 또는 단독으로서의) FCB의 효과는 표적 활성의 촉진 또는 억제, 표적의 표지화, 및/또는 표적 세포의 변화(예를 들어, 세포 사멸)를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, FCB는 소분자, 단백질, 펩티드, 지질, 탄수화물, 당류, 핵산, 또는 이의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, FCB는 항암제, 항신경퇴행제, 자가면역 약물 및 항노화제와 같은 치료제일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 다양한 치료제가 당업계에 공지되어 있고 본원에 기술된 조성물에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, FCB는 소분자이다. 일부 구현예에서, FCB는 단백질, 펩티드 또는 핵산일 수 있다. 일부 구현예에서, FCB는 지질일 수 있다. 일부 구현예에서, FCB는 탄수화물 또는 당일 수 있다. 일부 구현예에서, FCB는 알킨기를 갖는다. 일부 구현예에서, FCB는 알킨기를 갖지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, FCB는 약물의 기능적 단편일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "기능적 단편" 또는 "약물의 코어"는 약물의 원하는 효과를 유도할 수 있는 약물 또는 이의 유도체 또는 유사체의 일부를 지칭한다.
일부 구현예에서, FCB는 생물학적 표적에 비공유 결합될 수 있다. 일부 구현예에서, FCB는 < 1000 μm, 900 μm, 800 μm, 700 μm, 600 μm, 또는 500 μm의 IC50으로 생물학적 표적에 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, FCB는 항암제이다. 일부 구현예에서, FCB는 항신경퇴행제이다. 일부 구현예에서, FCB는 자가면역 약물이다. 일부 구현예에서, FCB는 노화 방지제이다.
소정의 구현예에서, ARCS의 FCB는 약 1% 내지 약 10%, 또는 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 20% 내지 약 30%, 또는 약 30% 내지 약 40%, 또는 약 40% 내지 약 50%, 또는 약 50% 내지 약 60%, 또는 약 60% 내지 약 70%, 또는 약 70% 내지 약 80%, 또는 약 80% 내지 약 90%, 또는 약 90% 내지 약 99%의 사전에 결정된 몰 중량 백분율을 포함하여, ARCS의 성분의 몰 중량 백분율의 합이 100%가 되도록 한다. 또한, ARCS의 FCB(들)의 양은 CLM(들)에 대한 비율로 표현될 수 있다. 예를 들어, 본 교시는 약 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4; 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 또는 1:10의 FCB 대 CLM의 비율을 제공한다.
B. CLM
본 개시의 ARCS는 하나 이상의 CLM(들)을 함유한다. CLM은 생물학적 표적과 공유 결합을 형성할 수 있는 임의의 공유 결합 방식일 수 있다. CLM은 하나 이상의 화학적 모이어티를 포함할 수 있으며, 이들 중 하나 이상은 생물학적 표적과 공유 결합을 형성할 수 있다. 소정의 구현예에서, CLM은 내부 링커 또는 스페이서를 포함할 수 있다. 내부 링커 또는 스페이서는 CLM의 2개의 부분을 조합할 수 있거나 CLM에 결합될 수 있다.
일부 구현예에서, CLM은 소분자이다. 일부 구현예에서, CLM은 약 1000 달톤 미만(예를 들어, 약 900, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100 등)의 분자량을 갖는다.
소정의 구현예에서, ARCS의 CLM은 약 1% 내지 약 10%, 또는 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 20% 내지 약 30%, 또는 약 30% 내지 약 40%, 또는 약 40% 내지 약 50%, 또는 약 50% 내지 약 60%, 또는 약 60% 내지 약 70%, 또는 약 70% 내지 약 80%, 또는 약 80% 내지 약 90%, 또는 약 90% 내지 약 99%의 사전에 결정된 몰 중량 백분율을 포함하여, ARCS의 성분의 몰 중량 백분율의 합이 100%가 되도록 한다. 또한, ARCS의 CLM(들)의 양은 FCB(들)에 대한 비율로 표현될 수 있다. 예를 들어, 본 교시는 약 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4; 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 또는 1:10의 FCB 대 CLM의 비율을 제공한다.
일부 구현예에서, CLM은 적어도 하나의 치환되거나 미치환된 알킨을 포함한다. 일부 구현예에서, CLM은 적어도 하나의 치환되거나 미치환된 아크릴아미드를 포함한다. 일부 구현예에서, CLM은 적어도 하나의 치환되거나 미치환된 비닐 술폰아미드를 포함한다. 일부 구현예에서, CLM은 적어도 하나의 치환되거나 미치환된 비닐 술폰을 포함한다. 일부 구현예에서, CLM은 적어도 하나의 치환되거나 미치환된 푸마르아미드를 포함한다. 일부 구현예에서, CLM은 적어도 하나의 치환되거나 미치환된 아크릴레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, CLM은 적어도 하나의 치환되거나 미치환된 이소티오시아네이트를 포함한다. 일부 구현예에서, CLM은 적어도 하나의 치환되거나 미치환된 술포닐 불화물을 포함한다. 일부 구현예에서, CLM은 적어도 하나의 치환되거나 미치환된 플루오로술페이트를 포함한다. 일부 구현예에서, CLM은 적어도 하나의 치환되거나 미치환된 포르밀 페닐 보론산을 포함한다. 일부 구현예에서, CLM은 적어도 하나의 치환되거나 미치환된 보론산을 포함한다. 일부 구현예에서, CLM은 적어도 하나의 활성화된 에스테르를 포함한다. 일부 구현예에서, CLM은 적어도 하나의 치환되거나 미치환된 티오에스테르를 포함한다. 일부 구현예에서, CLM은 적어도 하나의 술포닐기를 포함한다. 일부 구현예에서, CLM은 적어도 하나의 니트로기를 포함한다. 일부 구현예에서, CLM은 적어도 하나의 치환되거나 미치환된 에폭시드를 포함한다. 일부 구현예에서, CLM은 적어도 하나의 치환되거나 미치환된 포르밀 페닐 보론산을 포함한다. 일부 구현예에서, CLM은 적어도 하나의 치환되거나 미치환된 아릴 할로겐화물을 포함한다. 일부 구현예에서, CLM은 적어도 하나의 치환되거나 미치환된 알데히드를 포함한다. 일부 구현예에서, CLM은 적어도 하나의 치환되거나 미치환된 트리아진을 포함한다. 일부 구현예에서, CLM은 적어도 하나의 치환되거나 미치환된 시아노-아크릴아미드를 포함한다. 일부 구현예에서, CLM은 적어도 하나의 치환되거나 미치환된 클로로아세트아미드를 포함한다.
예시적인 CLM은 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
,
식 중, 각 경우의 A, B, C 및 D는, H, 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -SH, -SCH3, -CN, -NO2, -CH2(NH2), -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(O)CH3, NHC(O)-C1-6 알킬, N(C1-3 알킬)C(O)-C1-6 알킬, OC(O)NH2, OC(O)NH(CH3), OC(O)N(CH3)2, 이미다졸릴, 피라졸릴, 메틸이미다졸릴, 메틸피라졸릴, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 A, B, C, 및 D에 대한 선택적인 치환기는 할로겐, OH, NH2, CH3, CF3, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -C(O)CH3, SH, -S-CH3, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기이다.
각 경우의 A1, A2, A3, A4, A5, 및 A6은 H, 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -SH, -SCH3, -CN, -NO2, -CH2(NH2), -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(O)CH3, NHC(O)-C1-6 알킬, N(C1-3 알킬)C(O)-C1-6 알킬, OC(O)NH2, OC(O)NH(CH3), OC(O)N(CH3)2, 이미다졸릴, 피라졸릴, 메틸이미다졸릴, 메틸피라졸릴, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기에서 A1, A2, A3, A4, A5, 및 A6에 대한 선택적인 치환기는 할로겐, OH, NH2, CH3, CF3, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -C(O)CH3, SH, -S-CH3, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고;
여기에서 C1-3 알킬 및 C3-6 시클로알킬 선택적 치환기는 할로겐, OH, NH2, CH3, CF3, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -C(O)CH3, SH, 및 -S-CH3, 또는 이의 단편, 유도체 또는 상동체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기이다.
일부 구현예에서, CLM은
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
및
Figure pct00062
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
C. 링커
본 개시의 ARCS는 FCB(들) 및 CLM(들)을 연결하는 하나 이상의 선택적인 링커를 함유한다. 링커 L은 FCB의 효능과 CLM의 결합에 유의한 영향을 미치지 않는 한 FCB와 CLM의 어느 곳에나 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, CLM은 선택적인 내부 링커를 포함한다.
일부 구현예에서, (CLM의 내부 링커를 포함하는) 링커는 소분자이다. 일부 구현예에서, (CLM의 내부 링커를 포함하는) 링커는, 치환 및 미치환된 C1-C30 알킬, 치환 및 미치환된 C2-C30 알케닐, 치환 및 미치환된 C2-C30 알키닐, 치환 및 미치환된 C3-C30 시클로알킬, 치환 및 미치환된 C1-C30 헤테로시클로알킬, 치환 및 미치환된 C3-C30 시클로알케닐, 치환 및 미치환된 C1-C30 헤테로시클로알케닐, 치환 및 미치환된 아릴, 및 치환 및 미치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, (CLM의 내부 링커를 포함하는) 링커는, C1-C10 직쇄 알킬, C1-C10 직쇄 O-알킬, C1-C10 직쇄 치환된 알킬, C1-C10 직쇄 치환된 O-알킬, C4-C13 분지쇄 알킬, C4-C13 분지쇄 O-알킬, C2-C12 직쇄 알케닐, C2-C12 직쇄 O-알케닐, C3-C12 직쇄 치환된 알케닐, C3-C12 직쇄 치환된 O-알케닐, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리카르프롤락톤, 폴리시아노아크릴레이트, 케톤, 아릴, 헤테로시클릭, 숙신산 에스테르, 아미노산, 방향족기, 에테르, 크라운 에테르, 우레아, 티오우레아, 아미드, 퓨린, 피리미딘, 바이피리딘, 가교 링커로서 작용하는 인돌 유도체, 킬레이터, 알데히드, 케톤, 비스아민, 비스 알코올, 헤테로고리 고리 구조, 아지린, 이황화물, 티오에테르, 히드라존 및 이의 조합일 수 있다. 예를 들어, 링커는 C3 직쇄 알킬 또는 케톤일 수 있다. 링커의 알킬 사슬은 하나 이상의 치환기 또는 헤테로원자로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 링커는 -O-, -C(=O)-, -NR, -O-C(=O)-NR-, -S-, -S-S-로부터 선택되는 하나 이상의 원자 또는 기를 함유한다. 링커는 숙신산, 글루타르산 또는 디글리콜산의 디카르복실레이트 유도체로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 링커의 알킬 사슬은 -O-, -C(=O)-, -NR, -O-C(=O)-NR-, -S-, -S-S-로부터 선택되는 하나 이상의 원자 또는 기에 의해 선택적으로 중단될 수 있다. 링커는 숙신산, 글루타르산 또는 디글리콜산의 디카르복실레이트 유도체로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 링커는 절단 불가능할 수 있다. 일부 구현예에서, 링커는 절단될 수 있다. 일부 구현예에서, 링커는 효소에 의해 절단될 수 있다.
링커의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00063
Figure pct00064
식 중, 각 경우의 D1, D2, D3, D4, D5 및 D6은 N, C, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단 D1-6이 N인 경우, 상응하는 위치는 3가이고; D1-6이 O 또는 S인 경우, 상응하는 위치는 2가이며; 식 중, 각 경우의 B1, B2, B3, B4, B5, 및 B6은 존재하지 않거나, H, 할로겐, CF3, -OH, -CH3, -NH2, -SH, -SCH3, -CN, -NO2, -CH2(NH2), -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(O)CH3, -NHC(O)-C1-6 알킬, N(C1-3 알킬)C(O)-C1-6 알킬, OC(O)NH2, OC(O)NH(CH3), OC(O)N(CH3)2, 이미다졸릴, 피라졸릴, 메틸이미다졸릴, 메틸피라졸릴, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서, B1, B2, B3, 및 B4에 대한 선택적인 치환기는, 할로겐, OH, NH2, CH3, CF3, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -C(O)CH3, SH, -S-CH3, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고, C1-3 알킬 및 C3-6 시클로알킬 선택적인 치환기는 할로겐, OH, NH2, CH3, CF3, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -C(O)CH3, SH, 및 -S-CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기, 또는 이의 임의의 단편 또는 상동체이다.
일부 구현예에서, 링커는
Figure pct00065
및
Figure pct00066
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 식 중 어느 하나의 단부는 CLM에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서,
Figure pct00067
및
Figure pct00068
로 이루어진 군으로부터 선택되는 링커는,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
및
Figure pct00080
로 이루어진 군으로부터 선택되는 CLM에 연결된다.
D. ARCS
본 개시의 ARCS는 가역적 억제제와 비교했을 때, 증가된 효능 및 연장된 작용 지속시간과 같은 많은 이점을 갖는 약물 부류를 대표한다. 본 개시는 키나아제 또는 슈도키나아제와 공유 결합을 형성하는 치료 접합체를 제공한다. 일부 구현예에서, 키나아제는 PI3-키나아제(PI3K)이다. 치료 접합체는 (FCB)a-(L)b-(CLM)c의 구조를 가지며,
식 중 a 및 c는 독립적으로, 1 내지 5의 정수이고,
b는 0 내지 5의 정수이며,
여기에서 FCB 모이어티는 PI3K 억제제, 또는 이의 단편, 유사체 또는 유도체를 포함한다.
FCB 모이어티, L(링커) 모이어티, 및 CLM 모이어티는 위의 섹션에서 논의된다. 하나의 비제한적인 예에서, FCB는
Figure pct00081
을 포함한다.
일부 구현예에서, FCB는 구조
Figure pct00082
를 갖는 화합물이며, 여기에서 R1은
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
및
Figure pct00086
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, FCB는 구조
Figure pct00087
를 갖는 화합물이며, 여기에서 R2는
Figure pct00088
,
Figure pct00089
및
Figure pct00090
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 링커는
Figure pct00091
및
Figure pct00092
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 식 중 어느 하나의 단부는 CLM에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, CLM은
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
및
Figure pct00104
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, ARCS는 광의의 일반 구조식 화합물 1-1 내지 화합물 1-5로 이루어진 군,
Figure pct00105
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되고, 식 중 각 경우의 R1은
Figure pct00106
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 R1은 2개의 단부 중 어느 하나에서 약물의 X, L 또는 기능적 단편에 부착될 수 있다. 예를 들어,
Figure pct00107
에서, R1은 Re 및 Rg에 인접한 단부 중 어느 하나로부터 L에 부착될 수 있고, Rf 및 Rh에 인접한 단부로부터 약물의 기능적 단편에 부착될 수 있거나; R1은 화합물 1-1의 Rf 및 Rh에 인접한 단부 중 어느 하나로부터 L에 부착될 수 있고, Re 및 Rg에 인접한 단부로부터 약물의 기능적 단편에 부착될 수 있다.
일부 구현예에서, 각 경우의 R1은, 치환되지 않거나 치환된 -(alk)a-S-(alk)b-, -(alk)a-O-(alk)b-, -(alk)a-NRA-(alk)b-, -(alk)a-C(O)-(alk)b-, -(alk)a-C(S)-(alk)b-, -(alk)a-S(O)-(alk)b-, -(alk)a-S(O)2-(alk)b-, -(alk)a-OC(O)-(alk)b-, -(alk)a-C(O)O-(alk)b-, -(alk)a-OC(S)-(alk)b-, -(alk)a-C(S)O-(alk)b-, -(alk)a-C(O)NRA-(alk)b-, -(alk)a-C(S)NRA-(alk)b-, -(alk)a-S(O)2NRA-(alk)b-, -(alk)a-NRAC(O)-(alk)b-, -(alk)a-NRAC(S)-(alk)b-, -(alk)a-NRAS(O)2-(alk)b-, -(alk)a-NRAC(O)O-(alk)b-, -(alk)a-NRAC(S)O-(alk)b-, -(alk)a-OC(O)NRA-(alk)b-, -(alk)a-OC(S)NRA-(alk)b-, -(alk)a-NRAC(O)NRB-(alk)b-, -(alk)a-NRAC(S)NRB-(alk)b-, 및 -(alk)a-NRAS(O)2NRB-(alk)b-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
a 및 b는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
alk는 C1-5 알킬렌, C1-5 알케닐렌, 및 C1-5 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은, H, 할로겐, -OH, NH2, CF3, C1-5 알킬, -CH2(NH2), -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(O)CH3, -SH, 이미다졸릴, 피라졸릴, 메틸이미다졸릴, 메틸피라졸릴, -O-C1-5 알킬, -S-C1-5 알킬, -NH-C1-5 알킬, 및 -N(C1-5 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기에서 C1-5 알킬기는 독립적으로, 할로겐, -OH, -NH2, C1-4 알킬, CF3, -CH2(NH2), -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(O)CH3, -SH, -SCH3, 이마다졸릴, 피라졸릴, 메틸이미다졸릴, 및 메틸피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
각 경우의 RA 및 RB는, 수소, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로고리, 아릴, 및 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로고리, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로, 할로겐, C1-3 알킬, OH, NH2, NH-C1-3 알킬, N(C1-3 알킬)2, CF3, C1-6 알킬, -CH2(NH2), -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(O)CH3, -SH, -SCH3, 이미다졸릴, 피라졸릴, 메틸이미다졸릴, 및 메틸피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각 경우의 R3은 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
Figure pct00108
;
각 경우의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, 및 Rh는, H, 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -SH, -SCH3, -CN, -NO2, -CH2(NH2), -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(O)CH3, NHC(O)-C1-6 알킬, N(C1-3 알킬)C(O)-C1-6 알킬, OC(O)NH2, OC(O)NH(CH3), OC(O)N(CH3)2, 이미다졸릴, 피라졸릴, 메틸이미다졸릴, 메틸피라졸릴, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기에서 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, 및 Rh에 대한 선택적인 치환기는 할로겐, OH, NH2, CH3, CF3, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -C(O)CH3, SH, -S-CH3, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고;
여기에서 C1-3 알킬 및 C3-6 시클로알킬 선택적 치환기는 할로겐, OH, NH2, CH3, CF3, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -C(O)CH3, SH, 및 -S-CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기이다.
일부 구현예에서, 각 경우의 R3은 H, 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -SH, -SCH3, -CN, -NO2, -CH2(NH2), -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(O)CH3, NHC(O)-C1-6 알킬, N(C1-3 알킬)C(O)-C1-6 알킬, OC(O)NH2, OC(O)NH(CH3), OC(O)N(CH3)2, 이미다졸릴, 피라졸릴, 메틸이미다졸릴, 메틸피라졸릴, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기에서 R3에 대한 선택적인 치환기는 할로겐, OH, NH2, CH3, CF3, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -C(O)CH3, SH, -S-CH3, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고;
여기에서 C1-3 알킬 및 C3-6 시클로알킬 선택적 치환기는 할로겐, OH, NH2, CH3, CF3, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -C(O)CH3, SH, 및 -S-CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기이다.
각 경우의 R4는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
Figure pct00109
Figure pct00110
.
일부 구현예에서, 각 경우의 R4는 H, 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -SH, -SCH3, -CN, -NO2, -CH2(NH2), -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(O)CH3, NHC(O)-C1-6 알킬, N(C1-3 알킬)C(O)-C1-6 알킬, OC(O)NH2, OC(O)NH(CH3), OC(O)N(CH3)2, 이미다졸릴, 피라졸릴, 메틸이미다졸릴, 메틸피라졸릴, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기에서 R4에 대한 선택적인 치환기는 할로겐, OH, NH2, CH3, CF3, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -C(O)CH3, SH, -S-CH3, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고,
여기에서 C1-3 알킬 및 C3-6 시클로알킬 선택적 치환기는 할로겐, OH, NH2, CH3, CF3, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -C(O)CH3, SH, 및 -S-CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기이다.
각 경우의 R5는 H, 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -SH, -SCH3, -CN, -NO2, -CH2(NH2), -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(O)CH3, NHC(O)-C1-6 알킬, N(C1-3 알킬)C(O)-C1-6 알킬, OC(O)NH2, OC(O)NH(CH3), OC(O)N(CH3)2, 이미다졸릴, 피라졸릴, 메틸이미다졸릴, 메틸피라졸릴, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기에서 R5에 대한 선택적인 치환기는 할로겐, OH, NH2, CH3, CF3, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -C(O)CH3, SH, -S-CH3, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고,
여기에서 C1-3 알킬 및 C3-6 시클로알킬 선택적 치환기는 할로겐, OH, NH2, CH3, CF3, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -C(O)CH3, SH, 및 -S-CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기이다.
각 경우의 R6은 H, 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -SH, -SCH3, -CN, -NO2, -CH2(NH2), -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(O)CH3, NHC(O)-C1-6 알킬, N(C1-3 알킬)C(O)-C1-6 알킬, OC(O)NH2, OC(O)NH(CH3), OC(O)N(CH3)2, 이미다졸릴, 피라졸릴, 메틸이미다졸릴, 메틸피라졸릴, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기에서 R6에 대한 선택적인 치환기는 할로겐, OH, NH2, CH3, CF3, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -C(O)CH3, SH, -S-CH3, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고,
여기에서 C1-3 알킬 및 C3-6 시클로알킬 선택적 치환기는 할로겐, OH, NH2, CH3, CF3, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -C(O)CH3, SH, 및 -S-CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기이다.
각 경우의 L은 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
Figure pct00111
,
식 중, D1, D2, D3, D4, D5, 및 D6은 각각의 경우 N, C, O, 또는 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단, D1-6이 N인 경우, 상응하는 위치는 3가이고; D1-6이 O 또는 S인 경우, 상응하는 위치는 2가이다. 링커는 2개의 단부 중 어느 하나에서 CLM 또는 약물의 기능적 단편에 부착될 수 있다. 예를 들어,
Figure pct00112
에서, L은 질소에 인접한 단부로부터 또는 다른 단부로부터 CLM에 부착될 수 있다.
각 경우의 B1, B2, B3, 및 B4 는 존재하지 않거나, H, 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -SH, -SCH3, -CN, -NO2, -CH2(NH2), -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(O)CH3, NHC(O)-C1-6 알킬, N(C1-3 알킬)C(O)-C1-6 알킬, OC(O)NH2, OC(O)NH(CH3), OC(O)N(CH3)2, 이미다졸릴, 피라졸릴, 메틸이미다졸릴, 메틸피라졸릴, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기에서 B1, B2, B3, 및 B4에 대한 선택적인 치환기는 할로겐, OH, NH2, CH3, CF3, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -C(O)CH3, SH, -S-CH3, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고,
여기에서 C1-3 알킬 및 C3-6 시클로알킬 선택적 치환기는 할로겐, OH, NH2, CH3, CF3, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -C(O)CH3, SH, 및 -S-CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기이다.
일부 구현예에서, 각 경우의 L은, 치환되지 않거나 치환된 -(alk)a-S-(alk)b-, -(alk)a-O-(alk)b-, -(alk)a-NRC-(alk)b-, -(alk)a-C(O)-(alk)b-, -(alk)a-C(S)-(alk)b-, -(alk)a-S(O)-(alk)b-, -(alk)a-S(O)2-(alk)b-, -(alk)a-OC(O)-(alk)b-, -(alk)a-C(O)O-(alk)b-, -(alk)a-OC(S)-(alk)b-, -(alk)a-C(S)O-(alk)b-, -(alk)a-C(O)NRC-(alk)b-, -(alk)a-C(S)NRC-(alk)b-, -(alk)a-S(O)2NRC-(alk)b-, -(alk)a-NRCC(O)-(alk)b-, -(alk)a-NRCC(S)-(alk)b-, -(alk)a-NRCS(O)2-(alk)b-, -(alk)a-NRCC(O)O-(alk)b-, -(alk)a-NRCC(S)O-(alk)b-, -(alk)a-OC(O)NRC-(alk)b-, -(alk)a-OC(S)NRC-(alk)b-, -(alk)a-NRCC(O)NRD-(alk)b-, -(alk)a-NRCC(S)NRD-(alk)b-, 및 -(alk)a-NRCS(O)2NRD-(alk)b-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
a 및 b는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
alk는 C1-5 알킬렌, C1-5 알케닐렌, 및 C1-5 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은, H, 할로겐, -OH, NH2, CF3, C1-5 알킬, -CH2(NH2), -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(O)CH3, -SH, 이미다졸릴, 피라졸릴, 메틸이미다졸릴, 메틸피라졸릴, -O-C1-5 알킬, -S-C1-5 알킬, -NH-C1-5 알킬, 및 -N(C1-5 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기에서 C1-5 알킬기는 독립적으로, 할로겐, -OH, -NH2, C1-4 알킬, CF3, -CH2(NH2), -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(O)CH3, -SH, -SCH3, 이마다졸릴, 피라졸릴, 메틸이미다졸릴, 및 메틸피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된다.
각 경우의 RC 및 RD는, 수소, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로고리, 아릴, 및 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로고리, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로, 할로겐, C1-3 알킬, OH, NH2, NH-C1-3 알킬, N(C1-3 알킬)2, CF3, C1-6 알킬, -CH2(NH2), -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(O)CH3, -SH, -SCH3, 이미다졸릴, 피라졸릴, 메틸이미다졸릴, 및 메틸피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
각 경우의 X는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
.
각 경우의 A, B, C, 및 D는 H, 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -SH, -SCH3, -CN, -NO2, -CH2(NH2), -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(O)CH3, NHC(O)-C1-6 알킬, N(C1-3 알킬)C(O)-C1-6 알킬, OC(O)NH2, OC(O)NH(CH3), OC(O)N(CH3)2, 이미다졸릴, 피라졸릴, 메틸이미다졸릴, 메틸피라졸릴, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기에서 A, B, C, 및 D에 대한 선택적인 치환기는 할로겐, OH, NH2, CH3, CF3, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -C(O)CH3, SH, -S-CH3, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고,
여기에서 C1-3 알킬 및 C3-6 시클로알킬 선택적 치환기는 할로겐, OH, NH2, CH3, CF3, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -C(O)CH3, SH, 및 -S-CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기이다.
각 경우의 A1, A2, A3, A4, A5, 및 A6은 H, 할로겐, CF3, -OH, -NH2, -SH, -SCH3, -CN, -NO2, -CH2(NH2), -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(O)CH3, NHC(O)-C1-6 알킬, N(C1-3 알킬)C(O)-C1-6 알킬, OC(O)NH2, OC(O)NH(CH3), OC(O)N(CH3)2, 이미다졸릴, 피라졸릴, 메틸이미다졸릴, 메틸피라졸릴, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로고리, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기에서 A1, A2, A3, A4, A5, 및 A6에 대한 선택적인 치환기는 할로겐, OH, NH2, CH3, CF3, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -C(O)CH3, SH, -S-CH3, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고,
여기에서 C1-3 알킬 및 C3-6 시클로알킬 선택적 치환기는 할로겐, OH, NH2, CH3, CF3, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -C(O)CH3, SH, 및 -S-CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기이다.
본 개시는 다양한 치환기의 모든 조합을 사용하는 것을 고려한다. 따라서, 구조식 화합물 1-1 내지 화합물 1-5에 속하는 전술한 치환기의 임의의 조합이 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, ARCS는 협의의 일반 구조식 화합물 1-6 내지 화합물 1-11로 이루어진 군,
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, ARCS는
Figure pct00121
의 구조 또는 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 가질 수 있고, 식 중 L은
Figure pct00122
및
Figure pct00123
로 이루어진 군으로부터 선택되는 링커이고, 그 단부 중 어느 하나는 CLM에 연결되고;
R1은
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
및
Figure pct00127
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
CLM은
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
및
Figure pct00139
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 1-50에 포함되는 화합물은, 아래 표 1의 화합물 1-101, 1-102, 1-103, 1-104, 1-105, 1-106, 1-107, 1-108, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-113, 1-114, 1-115, 1-116, 1-117, 1-118, 1-119, 1-120, 1-121, 1-122, 1-123, 1-124, 1-125, 1-126, 1-127, 1-128, 1-129, 1-130, 1-137, 1-138, 1-145, 1-146, 1-153, 1-154, 1-161, 1-162, 1-169, 1-170, 1-171 및 1-172를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, ARCS는
Figure pct00140
의 구조 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 가질 수 있고, 식 중 링커인 L은
Figure pct00141
이고; R2는
Figure pct00142
,
Figure pct00143
및
Figure pct00144
로 이루어진 군으로부터 선택되고; CLM은
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
및
Figure pct00154
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 1-51에 포함되는 화합물은 아래 표 1의 화합물 1-131, 1-132, 1-133, 1-134, 1-135, 1-136, 1-139, 1-140, 1-141, 1-142, 1-143, 1-144, 1-147, 1-148, 1-149, 1-150, 1-151, 1-152, 1-155, 1-156, 1-157, 1-158, 1-159, 1-160, 1-163, 1-164, 1-165, 1-166, 1-167 및 1-168을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
예시적인 ARCS는 화합물 1-101 내지 화합물 1-172로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 화합물을 포함한다.
[표 1] ARCS 화합물의 비제한적인 예
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
E. 약학적 조성물
본 개시의 ARCS는 원하는 결과를 생성할 수 있는 임의의 편리한 수단을 사용하여 대상체에게 투여될 수 있다. 따라서, 본 개시의 ARCS는 치료적 투여를 위한 다양한 제형에 통합될 수 있다. 보다 구체적으로, 본 개시의 ARCS는 적절한, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와의 조합에 의해 약학적 조성물로 제형화될 수 있고, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제 및 에어로졸과 같은 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태로 제형화될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적 조성물"은 본원에 기술된 바와 같은 ARCS 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 제약 산업에서 통상적으로 사용되는 임의의 담체를 포함하는 조성물을 지칭한다. "약학적으로 허용 가능한"이라는 구절은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
약학적 조성물의 투여는 경구, 구강, 직장, 비경구, 복강 내, 피부 내, 경피, 기관 내 등을 포함하는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 약학적 투여 형태에 있어서, 약학적 조성물은 단독으로 투여되거나 다른 약학적 활성 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
약학적 조성물 중 ARCS의 양은 중량, 몰 또는 부피에 기초할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 적어도 0.0001%의 ARCS를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 적어도 0.1%의 ARCS를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 적어도 0.5%의 ARCS를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 적어도 1%의 ARCS를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 적어도 2%의 ARCS를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 적어도 3%의 ARCS를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 적어도 4%의 ARCS를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 적어도 5%의 ARCS를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 적어도 10%의 ARCS를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 0.05% 내지 90%의 ARCS를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 0.1% 내지 85%의 ARCS를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 0.5% 내지 80%의 ARCS를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 1% 내지 75%의 ARCS를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 2% 내지 70%의 ARCS를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 3% 내지 65%의 ARCS를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 4% 내지 60%의 ARCS를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 5% 내지 50%의 ARCS를 포함한다.
또한, 특정 ARCS는 치료용 유리 형태로 존재할 수 있거나, 적절한 경우, 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 개시에 따르면, 약학적으로 허용 가능한 유도체는, 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 전구약물 또는 투여 시, 이를 필요로 하는 환자에게, 본원에 달리 기술된 바와 같은 화합물, 또는 이의 대사산물 또는 잔기를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 조성물에 포함된 ARCS의 다른 부가물 또는 유도체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
전술한 바와 같이, 본 개시의 약학적 조성물은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 그리고 모든 용매, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산액 또는 현탁액 보조제, 표면 활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 항산화제, 고형 결합제, 윤활제 등을 원하는 특정 투여 형태에 적합하게 포함하는, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는, 액체 또는 고형 필러, 희석제, 부형제, 제조 보조제(예를 들어, 윤활제, 탈크 마그네슘, 칼슘 또는 스테아린산 아연, 또는 스테아린산), 또는 대상 화합물을 하나의 기관 또는 신체의 일부, 또는 신체의 다른 기관 또는 다른 일부로 운반하거나 전달하는 데 관여하는 용매 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 상해를 주지 않는다는 의미에서 "허용 가능한" 것이어야 한다. 약학적으로 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: (1) 락토오스, 글루코스 및 수크로오스와 같은 당류; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 셀룰로오스, 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 이의 유도체; (4) 분말 트라가칸스; (5) 몰트; (6) 젤라틴; (7) 스테아린산 마그네슘, 라우릴 황산 나트륨 및 탈크와 같은 윤활제; (8) 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 목화씨유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원이 없는 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 다가수화물; (22) 폴리펩티드 및 아미노산(23) 혈청 성분(예컨대, 혈청 알부민, HDL 및 LDL)과 같은 벌크화제; (24) 에탄올과 같은 C2-C12 알코올; 및 (25) 약학적 제형에 사용되는 다른 비독성 상용성 물질. 습윤제, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제, 퍼퓨밍제, 보존제 및 항산화제 또한 제형에 존재할 수 있다. "부형제", "담체", "약학적으로 허용 가능한 담체" 등과 같은 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원의 조성물의 제조에 유용한 약학적 담체는 고형분, 액체 또는 가스일 수 있다. 적절한 약학적 담체 및 이의 제형은 E. W. Martin의 Remington's Pharmaceutical Sciences에 기술되어 있다. 이러한 조성물은, 임의의 경우, 수용자에게 적절히 투여하기 위한 적절한 투여 형태를 제조하도록 적절한 담체와 함께 ARCS의 유효량을 함유할 것이다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 약학적으로 허용 가능한 유화액, 마이크로유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. ARCS 외에도, 액체 투여 형태는, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 목화씨유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 소르비탄의 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 퍼퓨밍제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
경구 투여용 고형 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고형 투여 형태에서, ARCS는, 구연산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 유당, 자당, 포도당, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 사차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아린산과 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 탈크, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 윤활제 및 이의 혼합물과 같은, 적어도 하나의 불활성이고 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은 또한 락토오스 또는 젖당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질 충진 젤라틴 캡슐의 필러로서 사용될 수 있다. 정제, 드래지(dragee), 캡슐, 알약 및 과립의 고형 투여 형태는 장용 코팅 및 약학적 제형화 분야에 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은, 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한, 활성 성분(들)만을 방출하거나, 바람직하게는, 장관의 특정 부분에서 선택적으로, 지연된 방식으로, 활성 성분(들)을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고형 조성물은 또한 락토오스 또는 젖당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질 충진 젤라틴 캡슐의 필러로서 사용될 수 있다.
ARCS는 또한 전술한 바와 같이 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로 캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 드래지(dragee), 캡슐, 알약 및 과립의 고형 투여 형태는 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약학적 제형화 분야에 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고형 투여 형태에서, ARCS는 수크로오스, 락토오스 및 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는, 통상적인 경우에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어, 정제화 윤활제 및 스테아린산 마그네슘 및 미정질 셀룰로오스와 같은 다른 정제화 보조제를 포함할 수도 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다. 이들은, 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한, 활성 성분(들)만을 방출하거나, 바람직하게는, 장관의 특정 부분에서 선택적으로, 지연된 방식으로, 활성 성분(들)을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
비경구 투여에 편리하게 적합한 제형은, 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성인 제제의 멸균 수성 제제를 포함한다. 적절한 부형제 용액은 인산염 완충 식염수, 식염수, 물, 젖산화 링거 또는 덱스트로스(물 중 5%)를 포함한다. 이러한 제형은 물과 제제를 혼합하여 용액 또는 현탁액을 생성함으로써 편리하게 제조할 수 있으며, 이는 멸균 용기에 충진되고 박테리아 오염에 대해 밀봉된다. 바람직하게는, 멸균 물질은 최종 멸균의 필요성을 피하기 위해 무균 제조 조건 하에서 사용된다. 이러한 제형은, 메틸 히드록시벤조에이트, 클로로크레졸, 메타크레졸, 페놀 및 염화벤잘코늄과 같은 보존제를 포함할 수 있는 하나 이상의 추가 성분을 선택적으로 함유할 수 있다. 이러한 물질은 제형이 다용량 용기에 존재할 때 특별한 효과가 있다.
제형에 적합한 pH 값을 제공하기 위해 완충액 또한 포함될 수 있다. 적절한 완충 물질은 인산나트륨 및 아세테이트를 포함한다. 염화나트륨 또는 글리세린은 혈액과 등장성 제형을 만드는 데 사용될 수 있다.
원하는 경우, 제형은 질소와 같은 불활성 대기 하에 용기에 충진될 수 있고, 단위 투여량 또는 다중 투여량 형태로, 예를 들어 밀봉된 앰플에 편리하게 제공될 수 있다.
당업자는 본 개시의 방법에 따라 대상체에게 투여될 본 개시의 조성물의 다양한 성분의 양은 전술한 인자에 따라 달라질 것임을 이해할 것이다.
주사 가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사식 제제는 또한, 예를 들어, 1,3-부탄디올의 용액으로서, 비독성 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 유화액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 유화 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
정제의 비제한적인 예는, 10 mg 내지 100 mg 범위의 활성 성분, 70 mg 내지 95 mg의 분말 락토오스, 10 mg 내지 35 mg의 백색 옥수수 전분, 1 mg 내지 8 mg의 폴리비닐피롤리돈, 1 mg 내지 10 mg의 나트륨(Na) 카르복시메틸 전분(CMS), 1 mg 내지 5 mg의 스테아린산 마그네슘을 포함하며, 여기에서 정제의 중량은 200 mg 내지 3000 mg의 범위이다.
본 개시의 정제의 예는 다음과 같다.
Figure pct00166
캡슐의 비제한적인 예는, 10 mg 내지 100 mg 범위의 활성 성분, 50 mg 내지 75 mg의 결정질 락토오스, 10 mg 내지 35 g의 미정질 셀룰로오스, 1 mg 내지 8 mg의 탈크, 및 1 mg 내지 5 mg의 스테아린산 마그네슘을 포함하며, 여기에서 캡슐 충진 중량은 100 mg 내지 3000 mg의 범위이다.
본 개시의 캡슐의 예는 다음과 같다.
Figure pct00167
전술한 캡슐에서, 활성 성분은 적절한 입자 크기를 갖는다. 결정질 락토오스 및 미정질 셀룰로오스를 서로 균질하게 혼합하고, 체과하고, 그 후 탈크와 스테아린산 마그네슘을 혼합한다. 최종 혼합물을 적절한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충진한다.
주사제의 비제한적인 예는, 0.05 mg 내지 5 mg 범위 양의 활성 성분, 10.0 μL 내지 20.0 μL의 1 N HCl, 0.1 mg 내지 1 mg의 아세트산, 1 mg 내지 10 mg의 염화나트륨, 1 mg 내지 10 mg의 페놀, 4 내지 5 pH로 조정하기에 충분한 양의 1 N NaOH 및 충분한 양의 물을 포함한다.
본 개시의 주사 용액의 예는 다음과 같다.
Figure pct00168
주사 가능한 제형은, 예를 들어, 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전 멸균수 또는 다른 멸균 주사 가능한 매체에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고형 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
ARCS의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 ARCS의 흡수를 느리게 하는 것이 종종 바람직하다. 이는 용해도가 낮은 액체 현탁액 또는 결정질 또는 비정질 물질의 사용에 의해 달성될 수 있다. ARCS의 흡수 속도는 이어서 그 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 결국 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 ARCS 형태의 지연된 흡수는 ARCS를 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사용 데폿(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체에서 ARCS의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. ARCS 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라, ARCS 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데폿 주사용 제형은 또한 신체 조직과 상용될 수 있는 리포좀 또는 마이크로유화액에 ARCS를 포획함으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 ARCS를 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 상온에서 고체이지만, 체온에서 액체이고, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌제 왁스와 같은 적절한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
일반적인 좌제 제형은, 이러한 방식으로 투여될 때 활성이 되는 ARCS 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 예를 들어, 중합체 글리콜, 젤라틴, 코코아-버터, 또는 다른 저융점 식물성 왁스 또는 지방과 같은 결합제 및/또는 윤활제를 함께 포함한다. 일반적인 경피 제형은 종래의 수성 또는 비수성 비히클, 예를 들어 크림, 연고, 로션, 또는 페이스트를 포함하거나, 의료용 플라스틱, 패치 또는 막의 형태이다.
일반적인 흡입용 조성물은 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄과 같은 종래의 추진제를 사용하여 에어로졸의 형태로 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태이다.
투여 경로에 따라, 당업자는 인간 대상체와 같은 대상체에 대한 본원에 개시된 소분자의 유효 투여량을 결정하고 조정할 수 있다.
독성 및 치료 효능은, 예를 들어, LD50(모집단의 50%까지의 치사 투여량) 및 ED50(모집단의 50%에서 치료적으로 유효한 투여량)을 결정하기 위한 세포 배양물 또는 실험 동물의 표준 약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과 및 치료 효과 사이의 투여량 비율은 치료 지수이며, 이는 LD50/ED50 비율로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 조성물이 바람직하다.
본원에 제공된 약학적 조성물에 대한 기술은 주로 인간에게 투여하기에 적합한 약학적 조성물에 관한 것이지만, 당업자는 이러한 조성물이 대체적으로 임의의 다른 동물, 예를 들어 비인간 동물, 예를 들어 비인간 포유동물에게 투여하기에 적합하다는 것을 이해할 것이다. 약학적 조성물의 투여가 고려되는 대상체는, 소, 말, 닭 및 돼지와 같은 가축, 고양이, 개와 같은 반려 동물, 또는 마우스, 랫트, 토끼, 개 및 비인간 영장류와 같은 연구 동물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
II. ARCS 사용 방법
본원에 기술된 바와 같은 ARCS 또는 본원에 기술된 바와 같은 ARCS를 함유하는 조성물은, 그의 FCB로 치료될 수 있는 임의의 치료학적 질환, 또는 암, 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환 또는 노화와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 ARCS의 생물학적 표적과 연관된 임의의 치료학적 질환을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 제형은 뇌 및 중추 신경계, 눈, 귀, 폐, 뼈, 심장, 신장, 간, 비장, 유방, 난소, 결장, 췌장, 근육, 위장관, 구강, 피부와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 다양한 신체 부위에 전달되어 이러한 신체 부위와 연관된 질환을 치료할 수 있다. 제형은 일반적으로 점막 표면(폐, 비강, 경구, 구강, 설하, 질, 직장) 또는 안구(안구내 또는 경안구)에 주사, 경구 또는 국소 투여될 수 있다.
본 개시의 일 양태에서, ARCS는 생물학적 표적에 결합한다. 일부 구현예에서, 생물학적 표적은 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K) 및 슈도키나아제와 같은 키나아제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, ARCS는 생물학적 표적과 공유 결합을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, ARCS는 생물학적 표적의 약 5% 내지 100%로부터 생물학적 표적과 공유 결합을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, ARCS는 생물학적 표적의 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%로부터 생물학적 표적과 공유 결합을 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, ARCS는 PI3-키나아제와 공유 결합을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, ARCS는 PI3-키나아제의 약 5% 내지 100%로부터 PI3-키나아제와 공유 결합을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, ARCS는 PI3-키나아제의 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%로부터 PI3-키나아제와 공유 결합을 형성할 수 있다.
단백질 키나아제 및 슈도키나아제
단백질 키나아제 및 슈도키나아제는 정상 및 질환 상태에서 매우 다양한 생물학적 과정에 대한 신호전달 경로를 조절한다(Brognard, J. 외, Curr. Opin. Genet. Dev. 2011, 21, pp 4-11; Cohen, P. 외, Nat. Cell Biol. 2002, 4, E127-130). 실제로, 대부분의 진핵생물 과정은 키나아제 및/또는 슈도키나아제에 의해 조절된다. 용어 "슈도키나아제"는 VAIK 모티프의 리신 또는 DFG 모티프의 아스파르트산을 포함하는 촉매적으로 관련된 잔기가 없는 키나아제 도메인을 갖는 단백질을 지칭한다. 슈도키나아제의 예는 HER3, STRAD, ILK, KSR1, 및 KSR2를 포함한다. 일부 슈도키나아제는 포스포릴기 전달을 할 수 없는 반면, 다른 슈도키나아제는 촉매적으로 관련된 잔기가 결여되어 있더라도 포스포릴기 전달 능력을 갖는다.
키나아제 및 슈도키나아제는 결합, 인산화와 같은 공유 변형, 형태 조절, 세포 국소화, 및/또는 다른 프로세스를 통해 단백질 파트너를 억제 및/또는 활성화시킴으로써 기능할 수 있다. 단백질 키나아제 및 슈도키나아제는 암, 알츠하이머병, 노화, 당뇨병, 심혈관 질환, CNS 관련 질환, 면역 질환, 알레르기, 고혈압 및 파키슨병을 포함하나 이에 한정되지 않는 매우 다양한 질환을 촉진 및/또는 길항할 수 있다. 단백질 키나아제 및 슈도키나아제는 또한 일반적으로 암 및 파킨슨병을 포함하나 이에 한정되지 않는 다수의 질환에서 돌연변이된다.
키나아제 및 슈도키나아제를 표적으로 하는 분자는 항암제로서 작용할 수 있다. 불행히도, 전형적인 억제제는 종종 표적에 대한 짧은 공명 시간으로 인해 제한된 효능을 나타낸다. 따라서, 종래의 키나아제 억제제와 비교하여 표적에 대한 공명 시간이 개선되는 동시에 개선된 효과 및 효능을 갖는 키나아제 억제제를 발견할 필요가 있다.
일부 구현예에서, 본 개시의 ARCS는 키나아제 및 슈도키나아제를 표적으로 함으로써 키나아제 및 슈도키나아제를 억제할 수 있다. ARCS의 FCB는 키나아제 및 슈도키나아제에 대한 억제제일 수 있다. ARCS의 CLM은 키나아제 및 슈도키나아제에 공유 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은, 본 개시의 ARCS 또는 본 개시의 ARCS를 포함하는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 환자는 암, 알츠하이머병, 노화, 당뇨병, 심혈관 질환, CNS 관련 질환, 면역학적 질환, 알레르기, 고혈압, 파키슨병과 같은 표적 키나아제 또는 슈도키나아제의 변경된 조절에 의해 부분적으로 또는 전체적으로 야기되는 질환을 갖는다. 일부 구현예에서, 질환은 PI3K와 연관되거나 PI3K는 돌연변이된다. 일부 구현예에서, 대상체는 PIK3CA 유전자에 돌연변이를 갖는 암을 갖는다.
투여
본 개시는 본원에 기술된 바와 같은 ARCS를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 본원에 기술된 바와 같은 ARCS를 포함하는 조성물은 질환, 장애 및/또는 병태를 예방 또는 치료 또는 이미지화하는 데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 대상체에게 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상체의 종, 연령, 및 일반 상태, 질환의 중증도, 특정 조성물, 그의 투여 방식, 그의 활성 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다.
본 개시에 따른 조성물은 일반적으로 투여 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여량 단위 형태로 제형화된다. 그러나, 본 개시의 조성물의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 담당 의사에 의해 결정될 수 있음을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특이적 치료적으로 유효하거나, 예방적으로 유효하거나, 적절한 이미징 투여량 수준은 다음을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다; 치료 중인 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식단; 사용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 조합하거나 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 공지된 다른 인자.
일부 구현예에서, 본 개시에 따른 조성물은 원하는 치료, 진단, 예방 또는 영상 효과를 얻기 위해 1일 1회 이상 대상체 체중의 약 0.0001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.05 mg/kg, 약 0.005 mg/kg 내지 약 0.05 mg/kg, 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.005 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 전달하기에 충분한 투여량 수준으로 투여될 수 있다. 원하는 투여량은 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일 1회, 3일 1회, 1주 1회, 2주 1회, 3주 1회, 또는 4주 1회 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 원하는 투여량은 다수의 투여(예를 들어, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회 또는 그 이상의 투여)로 전달될 수 있다. 다수의 투여가 사용되는 경우, 본원에 기술된 것과 같은 분할 투여 요법이 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 "분할 투여량"은 단일 단위 투여량 또는 총 일일 투여량을 2회 이상의 투여량, 예를 들어, 단일 단위 투여량의 2회 이상의 투여량으로 나누는 것이다. 본원에서 사용되는 "단일 단위 투여량"은 1회 투여량/1회/단일 경로/단일 접촉 지점, 즉 단일 투여 이벤트로 투여되는 임의의 치료제의 투여량이다. 본원에서 사용되는 "총 일일 투여량"은 24시간 주기 내에 주어지거나 처방되는 양이다. 이는 단일 단위 투여량으로 투여될 수 있다.
III. 키트 및 장치
본 개시는 본 개시의 방법을 편리하고/하거나 효과적으로 수행하기 위한 다양한 키트를 제공한다. 일반적으로, 키트는 사용자가 대상체(들)의 다수의 치료를 수행하고/하거나 다수의 실험을 수행할 수 있도록 충분한 양 및/또는 수의 성분을 포함할 것이다.
일 구현예에서, 본 개시는, 선택적으로 임의의 다른 활성제와 조합하여, 본 개시의 ARCS 또는 본 개시의 ARCS의 조합을 포함하는, 시험관 내 또는 생체 내에서 종양 세포 성장을 억제하기 위한 키트를 제공한다.
키트는 제형 조성물을 형성하기 위한 포장 및 지침 및/또는 전달제를 추가로 포함할 수 있다. 전달제는 식염수, 완충 용액, 또는 본원에 개시된 임의의 전달제를 포함할 수 있다. 각 성분의 양은 일관되고 재현 가능한 고농도 식염수 또는 단순 완충액 제형을 가능하게 하기 위해 달라질 수 있다. 성분은 또한 일정 기간에 걸쳐 및/또는 다양한 조건 하에서 완충액 중의 ARCS의 안정성을 증가시키기 위해 달라질 수 있다.
본 개시는 본 개시의 ARCS를 포함할 수 있는 장치를 제공한다. 이들 장치는 인간 환자와 같은 이를 필요로 하는 대상체에게 즉시 전달될 수 있는 안정한 제형을 함유한다. 일부 구현예에서, 대상체는 암을 갖는다.
장치의 비제한적인 예는 펌프, 카테터(catheter), 바늘, 경피 패치, 가압 후각 전달 장치, 이온도입법(iontophoresis) 장치, 다층 미세 유체 장치를 포함한다. 장치는 단일, 다중- 또는 분할-투여 요법에 따라 본 개시의 접합체 및/또는 입자를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 장치는 생물학적 조직, 피내, 피하 또는 근육 내에 걸쳐 본 개시의 접합체 및/또는 입자를 전달하기 위해 사용될 수 있다.
A. 분석
생물학적 표적에 대한 ARCS의 공유 결합은, 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA), 겔 분석, 항체 어레이, 웨스턴 블롯, 친화도 ELISA, ELISPOT, 면역화학(예를 들어, IHC), 실시간 혼성화(ISH), 유세포 분석, 면역세포학, 표면 플라즈몬 공명 분석, 동역학 배제 분석, 액체 크로마토그래피-질량 분석(LCMS), 탠덤 질량 분석(MS/MS), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), BCA 분석, 면역전기영동, SDS-PAGE, 단백질 면역침전 및/또는 PCR을 포함하나 이에 한정되지 않는 당업계에 공지된 다양한 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "분석"은 보고된 결과와 연관된 활성의 서열을 지칭하며, 이는 세포 시딩, 시험 물질의 제조, 감염, 용해, 분석, 및 결과의 계산을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 기판 상의 분석 표면은 멸균 상태이고, 생물학적 생성물의 대규모(예를 들어, 산업 규모) 생산 동안 배양 조건을 나타내는 조건 하에서 세포를 배양하는 데 적합하다. 일부 구현예에서, 기판의 외부는 분석 표면에 상응하는 위치에서 웰, 만입부, 분계 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 웰, 만입부, 분계 등은 분석 표면 위에 세포 배양 배지와 같은 유체를 보유한다.
일부 구현예에서, 기판은 마이크로어레이 플레이트, 바이오칩 등을 포함하며, 이는 배양된 세포에 의한 생물학적 생성물의 생산에 대한 다양한 시험 제제, 조건 및/또는 이들의 조합의 고처리량, 자동화 시험을 가능하게 한다. 예를 들어, 기판은 m 컬럼 및 n 열의 분석 표면을 갖는 (예를 들어, 웰 내에 상주하는) 2차원 마이크로어레이 플레이트 또는 바이오칩을 포함할 수 있으며, 이는 (예를 들어, 24, 96 또는 384 웰 마이크로어레이 플레이트 상의) 시험 제제 및/또는 조건의 m x n 조합의 시험을 가능하게 한다. 마이크로어레이 기판은 바람직하게는 모든 필요한 양성 및 음성 대조군이 제제 및/또는 조건의 시험과 병렬로 수행될 수 있도록 설계된다.
B. 스크리닝 방법
일반적으로, 생물학적 표적과 공유 결합을 형성하는 치료 접합체의 합성은 다수의 합성 및 정제 단계를 포함한다. 이러한 합성 및 정제 단계를 사용하는 경우, 스크리닝을 위한 치료 접합체의 라이브러리를 생성하거나 구조-활성 관계(SAR)를 개발하는 것이 어려울 수 있다. 유기 합성 방법을 사용하여 치료 접합체 라이브러리를 자동으로 생성하는 방법 및 시스템에 대한 필요성이 남아 있다. 치료 접합체 약물 리드를 발견하기 위해, 단백질 수용체에 대한 치료 접합체의 라이브러리를 스크리닝하고, 세포 환경에서 수용체에 특이적으로 결합하는 분자를 식별해야 한다(여기에서 결합은 공유적이고 비가역적임). 치료 접합체가 세포에서 특이적 표적에 공유 결합하는지의 여부를 식별하는 것을 입증하는 것은 어려웠다.
생물학적 표적에 대한 이들의 공유 결합에 대해 치료 접합체를 스크리닝하기 위한 당업계에서의 현재의 방법은 탠덤 질량 분광분석 접근법을 포함한다. 탠덤 MS 또는 MS/MS는 선택된 이온을 단편 이온으로 분해하는 방법이다. 일단 시료가 이온 혼합물을 생성하도록 이온화되면, 특정 질량 대 전하비(m/z)의 전구체 이온이 선택되고(MS1), 이어서 검출을 위한 생성물 이온이 생성되도록 단편화된다(MS2). 그런 다음, 선택된 이온의 화학 구조에 관한 정보가 단편으로부터 결정될 수 있다.
그러나, 질량 분광분석 접근법과 연관된 어려움이 있다. 질량 분광분석 접근법은 약물-유사 분자 스크리닝이 아닌 단편 스크리닝에 대부분 제한된다. 약물-유사 치료 접합체의 질량 분광분석은 여러 단편을 식별하기에 어려울 것이기 때문에 미해결된 분석을 초래할 것이다. 이 접근법은 처리 시간이 긴 다단계 프로세스를 포함하고 수동 분석을 포함한다. MS/MS는 복잡하고 큰 분자를 조각 모음하여 각 펩티드를 수동으로 조합해야 하기 때문에 생성된 데이터를 해석하기 어렵게 한다. 질량 분광분석 접근법을 사용하는 또 다른 단점은 검출량이 존재비보다 이온화에 비례한다는 것이며, 이는 해당 기술을 정량적으로 취약하게 한다는 것이다.
따라서, 치료 접합체의 합성 및 스크리닝과 연괸된 어려움이 있다. 우선적으로, 시스테인 및 비-시스테인 아미노산 둘 모두에 접근할 수 있는 표적 공유 억제제를 생성하는 것은 어렵다. 거짓 양성 공유 억제제를 실제 양성과 구별하는 것 또한 어렵다.
전술한 문제를 해결하기 위해, 본 발명자들은 잠재적 치료 접합체를 식별하기 위한 신뢰성 있는 스크리닝 접근법을 조합 합성 접근법과 조합하였다. 본 개시는, 치료 접합체를 합성하기 위한 고처리량 조합 접근법; 신속한 공유 결합 추적; 작용 지속시간 동안의 광범위한 라이브러리 분석, 및 세포에서의 공유 표적 결합의 직접적인 정량화를 제공한다.
MS/MS 방법에 의해 나노몰 감도로 수십 개의 분자를 스크리닝하는 것과 비교하여, 피코몰 감도로 매일 수천 개의 분자를 스크리닝할 수 있다. 본 개시는 임의의 약물 분자에 대해 적용 가능하고, 단편에 제한되지 않으며, 95 내지 99% 재현성으로 정량적 결과를 제공한다.
일부 구현예에서, ARCS의 라이브러리를 스크리닝하는 방법은,
조성물의 ARCS 라이브러리를 생성하는 단계;
라이브러리를 표적 세포와 접촉시키는 단계;
표적 세포를 용해시켜 용해물을 생성하는 단계;
용해물을 표지하는 단계; 및
표적 세포 상의 생물학적 표적에 대한 ARCS의 공유 결합을 검출하는 단계를 포함한다.
표적 세포로서 본원에 제공된 방법에 유용한 인간 세포주의 예는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 293T(배아 신장), 786-0(신장), A498(신장), A549(폐포 기저 상피), ACHN(신장), BT-549(유방), BxPC-3(췌장), CAKI-1(신장), Capan-1(췌장), CCRF-CEM(백혈병), COLO 205(결장), DLD-1(결장), DMS 114(소세포 폐), DU145(전립선), EKVX(비소세포 폐), HCC-2998(결장), HCT-15(결장), HCT-116(결장), HT29(결장), HT-1080(섬유육종), HEK 293(배아 신장), HeLa(자궁경부 암종), HepG2(간세포 암종), HL-60(TB)(백혈병), HOP-62(비소세포 폐), HOP-92(비소세포 폐), HS 578T(유방), HT-29(결장 선암종), IGR-OV1(난소), IMR32(신경아세포종), Jurkat(T 림프구), K-562(백혈병), KM12(결장), KM20L2(결장), LAN5(신경아세포종), LNCap.FGC(백인 전립선 선암종), LOX IMVI(흑색종), LXFL 529(비소세포 폐), M14(흑색종), M19-MEL(흑색종), MALME-3M(흑색종), MCFlOA(유선 상피), MCF7(유선), MDA-MB-453(유선 상피), MDA-MB-468(유방), MDA-MB-231(유방), MDA-N(유방), MOLT-4(백혈병), NCI/ADR-RES(난소), NCI-H226(비소세포 폐), NCI-H23(비소세포 폐), NCI-H322M(비소세포 폐), NCI-H460(비소세포 폐), NCI-H522(비소세포 폐), OOVCAR-3(난소), OOVCAR-4(난소), OOVCAR-5(난소), OOVCAR-8(난소), P388(백혈병), P388/ADR(백혈병), PC-3 (전립선), PERC6®(E1-형질전환된 배아 망막), RPMI-7951(흑색종), RPMI-8226(백혈병), RXF 393(신장), RXF-631(신장), Saos-2(뼈), SF-268(CNS), SF-295(CNS), SF-539(CNS), SHP-77(소세포 폐), SH-SY5Y(신경아세포종), SK-BR3(유방), SK-MEL-2(흑색종), SK-MEL-5(흑색종), SK-MEL-28(흑색종), SK-OV-3 (난소), SN12K1(신장), SN12C(신장), SNB-19(CNS), SNB-75(CNS), SNB-78 (CNS), SR(백혈병), SW-620(결장), T-47D(유방), THP-1(단핵구 유래 대식세포), TK-10(신장), U87(교모세포종), U293(신장), U251(CNS), UACC-257(흑색종), UACC-62(흑색종), UO-31(신장), W138(폐), 및 XF 498(CNS).
본원에 제공된 방법에 유용한 설치류 세포주의 예는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 베이비 햄스터 신장(BHK) 세포(예를 들어, BHK21 세포, BHK TK- 세포), 마우스 세르톨리(Sertoli)(TM4) 세포, 버팔로 랫트 간(BRL 3A) 세포, 마우스 유선 종양(MMT) 세포, 랫트 간암(HTC) 세포, 마우스 골수종(NS0) 세포, 쥣과 히브리도마(Sp2/0) 세포, 마우스 흉선종(EL4) 세포, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포 및 CHO 세포 유도체, 쥣과 배아(NIH/3T3, 3T3 Ll) 세포, 랫트 심근(H9c2) 세포, 마우스 근육아세포(C2C12) 세포, 및 마우스 신장(miMCD-3) 세포.
본원에 제공된 방법에 유용한 비인간 영장류 세포주의 예는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 원숭이 신장(CVI-76) 세포, 아프리카 녹색 원숭이 신장(VERO-76) 세포, 녹색 원숭이 섬유아세포(Cos-1) 세포, 및 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장(CVI) 세포(Cos-7). 추가적인 포유류 세포주는 당업자에게 공지되어 있고, 미국 유형 배양 컬렉션 카탈로그(American Type Culture Collection catalog, ATCC®, Mamasas, VA)에 나열되어 있다.
일부 구현예에서, 세포는 화학적 및/또는 기계적 용해를 사용하여 용해된다. 일부 구현예에서, 화학적 용해는 프로테아제 억제제, 인산염 완충 식염수 및 Triton X100을 포함하는 용해 완충액을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포는 용해 완충액을 첨가한 후 약 30분 내지 약 72시간 동안 -80℃에서 동결될 수 있다. 대안적으로, 세포 용해물은 2 내지 8℃의 범위 또는 실온에서 저장될 수 있다. 일부 구현예에서, 세포는 원심분리되고, 세포 용해물이 수집된다. 일부 구현예에서, 이는 실온에서 10분 동안의 3,750 RPM의 원심분리에서 세포를 회전시킴으로써 수행된다.
본원에 기술된 방법은 세포 플레이트, 예를 들어, 24-웰 플레이트, 48-웰 플레이트, 96-웰 플레이트, 또는 384-웰 플레이트, 개별 세포 배양 플레이트, 또는 플라스크, 예를 들어 T-플라스크 또는 셰이커 플라스크를 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 광범위한 세포 분석 포맷 증 어느 하나를 사용함으로써 수행될 수 있다.
ARCS의 공유 결합은 겔 분석, NanoBRET 분석, 웨스턴 블롯, ELISA 또는 마이크로어레이와 같은 분석에 의해 검출될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 겔 검정은 단백질을 크기별로 분리하기 위한 미세 유체 또는 모세관 기술을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 공유 결합은 겔 분석에 의해 검출된다. "겔 분석"은 세포 또는 세포 용해물을, 통상의 세포 배양 기술을 포함하나 이에 한정되지 않는 당업자에게 공지된 기술을 사용하여, 1 피코몰 내지 1 밀리몰의 투여량으로 2분 내지 120시간의 시간 동안 ARCS로 우선적으로 처리하는 분석으로 정의된다. 그런 다음, 초음파 처리 또는 완충액 용해를 포함하나 이에 한정되지 않는 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 세포를 용해시킨다. 미정화 용해물로도 기술되는, 세포의 생성된 용해물은 원심분리를 포함하나 이에 한정되지 않는 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 정화된 용해물을 생성하도록 추가로 제조될 수 있다. 정화된 또는 미정화된 용해물은 관심 분자 또는 관심 분자에 공유 결합된 단백질을 함유할 가능성이 높다. "결합 시약" 및 표지 분자를 정화되거나 또는 미정화된 용해물에 첨가하여, 구리가 없거나 구리로 구동된 클릭 화학 반응을 통해 표지 분자와 반응 혼합물에서 ARCS를 공유 표지한다. 그런 다음, 표지 분자에 결합하는 화합물을 첨가하여 화학량론의 신뢰성 있는 해상도 및 신뢰성 있는 공유 약물 추적을 가능하게 한다. 그런 다음, 샘플에 대해 당업자에게 익숙한 웨스턴 블롯 방법을 실행한다. 후속하여, 공유 결합의 양은 미치료 밴드와 비교된 약물 치료 밴드의 이동에 기초하여 추적될 수 있다. 밴드는 밀도측정을 사용하여 정량화될 수 있고, 밴드의 상대 존재비는 공유 표지의 정량적 양을 결정하는 데 사용될 수 있다.
일반적으로, 겔에서의 표적-ARCS-고분자량 단백질 질량 복합체의 이동을 유도하는 ARCS에 대한 고분자량 단백질/질량의 공유 결합이 사용될 수 있다. 고분자량 단백질 또는 임의의 종류의 분자에 연결된 아지드-연결된 분자가 ARCS 상의 알킨에 직접 연결되는 경우, 이동은 여전히 발생할 것이고, 표적에 대한 ARCS의 공유 결합을 검출하는 것이 가능하다.
일부 구현예에서, 공유 결합은 겔 단독 이동 분석에 의해 검출된다. "겔 단독 이동 분석"은 임의의 세포 유형에서 단백질이 (형질감염 또는 감염을 통해) 발현되고 태그 부착 도메인에 연결되는 분석으로서 정의된다. 이러한 태그 부착 도메인은 형광 단백질 또는 링커 단백질을 포함한다. 형광 단백질은 GFP, RFP 등을 포함한다. 이러한 링커 단백질은 HALO, SNAP-, CLIP-, ACP- 및 MCP-태그를 포함한다. 형질감염 또는 감염 후, 세포는 이어서 본 개시의 치료 접합체로 치료되며, 여기에서 치료 접합체는 잠재적으로 공유 결합할 수 있는 알킨을 함유한다. 그런 다음, 세포를 용해시킨다. 링커 단백질로 단백질을 발현하는 경우, 이어서 "결합 시약"을 첨가하여 형광 염료를 관심 단백질에 공유 결합시킨다. 그런 다음, 웨스턴 블롯 전달을 필요로 하지 않고 겔 상에서 용해물을 실행하고, 겔 내 형광을 통해 표적 단백질을 시각화할 수 있다. 공유 결합의 양은 미치료 밴드와 비교된 약물 치료 밴드의 이동에 기초하여 추적될 수 있다. 밴드는 밀도측정을 사용하여 정량화될 수 있고, 밴드의 상대 존재비는 공유 표지의 정량적 양을 결정하는 데 사용될 수 있다.
태그 부착 도메인은 표적의 표지를 허용하는 임의의 도메인일 수 있다. 일부 구현예에서, 태그 부착 도메인은 표지를 포함한다. 이러한 표지는 항체에 의해 인식되는 에피토프 또는 검출 가능한 광 또는 방사성 표지와 같이 도메인 자체 내에 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 표지는, FITC와 같은 형광 마커, R- 또는 B-피코에리트린, 알로피코시아닌, AlexaFluor 염료, 발광 마커인 Cy3, Cy5, Cy7과 같은 피코빌리단백질, 125I 또는 32P와 같은 방사성 표지, 서양고추냉이 과산화 효소와 같은 효소, 또는 알칼리성 포스파타제, 예를 들어. 알칼리성 새우 인산분해효소, 에피토프, 렉틴 또는 비오틴/스트렙타비딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 '형광 단백질'은, Aequorea Victoria 녹색 형광 단백질(GFP), 적색 형광 단백질(RFP), GFP의 구조적 변이체(즉, 원형 과돌연변이체, 단량체 버전), GFP의 접힘 변이체(즉, 보다 가용성인 버전, 수퍼폴더 버전), GFP의 스펙트럼 변이체(즉, YFP, CFP), 및 GFP 유사 형광 단백질(즉, Dsked)이나, 이에 한정되지 않는다. 용어 "GFP-유사 형광 단백질"은 GFP의 11-베타 가닥 "배럴 구조뿐만 아니라 이의 구조적, 접힘 및 스펙트럼 변이체를 공유하는 안토조아(Antho Zoa) 형광 단백질의 구성원을 지칭하기 위해 사용된다. 용어 "GFP-유사 비형광 단백질' 및 "GFP-유사 발색단 단백질" (또는 간단히 "발색단 단백질" 또는 "발색단백질")은 GFP의 11-베타 가닥 "배럴 구조뿐만 아니라 이의 구조적, 접힘 및 스펙트럼 변이체를 공유하는 안토조아 및 히드로조아(Hydrozoa) 발색단 단백질을 지칭하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, 공유 결합은 웨스턴 블롯 기반 이동 분석에 의해 검출된다. "웨스턴 블롯 기반 이동 분석"은 샘플이 당업자에게 익숙한 웨스턴 블롯 방법을 통해 실행되는 분석으로 정의된다. 이어서, 비공유 결합된 밴드와 비교하여 공유 결합된 단백질이 이동함에 따른 표적의 이동에 기초하여 공유 결합의 양을 추적할 수 있다. 밴드는 밀도측정을 사용하여 정량화될 수 있고, 밴드의 상대 존재비는 공유 표지의 정량적 양을 결정하는 데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 공유 결합은 ELISA 분석에 의해 검출된다. 일부 구현예에서, 공유 결합은 ELISA 분석 1에 의해 검출된다. "ELISA 검정 1"은, 비오틴 표지된 약물을 함유하는 용해물이 단량체 또는 사량체 스트렙타비딘 또는 스트렙타비딘 변이체 또는 비오틴에 결합하는 분자와의 혼성화를 통해 고형 지지체 상에 고정되는 분석으로 정의된다. 약물이 고정된 후, 검출 항체를 첨가하여 관심 약물 표적을 검출한다. 검출 항체는 효소에 공유 결합될 수있거나, 생체접합을 통해 효소 또는 형광 표지에 연결된 이차 항체에 의해 그 자체가 검출될 수 있다. 각의 단계 사이에서, 플레이트는 일반적으로 용액으로 세척되어 비특이적으로 결합된 임의의 단백질 또는 항체를 제거한다. 최종 세척 단계 후, 관심 표적에 결합하는 공유 약물의 양을나타내는 가시적신호를 생성하기 위해 효소기질을 첨가함으로써 플레이트를 성장시킨다. 공유 결합의 양은 신호의 양에 기초하여 추적될 수 있다.
일부 구현예에서, 공유 결합은 ELISA 분석 2에 의해 검출된다. "ELISA 검정 2"는 관심 표적에 결합하는 항체와의 혼성화를 통해 관심 표적이 고형 지지체 상에 고정되는 분석으로 정의된다. 관심 표적이 고정된 후, 관심 표적에 결합된 약물을 검출하기 위해 검출 항체 또는 단량체/사량체 스트렙타비딘 또는 스트렙타비딘 변이체를 첨가한다. 검출 항체 또는 단량체/사량체 스트렙타비딘 또는 스트렙타비딘 변이체는 효소 또는 형광 표지에 공유 결합될 수있거나, 생체접합을 통해 효소 또는 형광 표지에 연결된 이차 항체에 의해 그 자체가 검출될 수 있다. 각의 단계 사이에서, 플레이트는 일반적으로 용액으로 세척되어 비특이적으로 결합된 임의의 단백질 또는 항체를 제거한다. 최종 세척 단계 후, 가시적 신호를 생성하기 위해 효소 기질을 첨가함으로써 플레이트를 성장시키거나, 관심 표적에 결합하는 공유 약물의 양을 나타내는 형광 신호를 직접 측정한다. 공유 결합의 양은 신호의 양에 기초하여 추적될 수 있다.
일부 구현예에서, 공유 결합은 항체 어레이에 의해 검출된다. "항체 어레이"는 개별 항체 또는 다수의 항체가 고형 지지체에 부착되어 해당 항체 및 관심 단백질에 결합하는 분자에 결합하는 관심 단백질의 검출을 가능하는 시스템으로 정의된다. 항체 마이크로어레이는 (그 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합되는, 미국 특허 제20120231963A1호에 기술된 바와 같이) 특정 항체가 각각의 도트 또는 웰에 혼성화되는 일련의 개별 도트 또는 웰로 이루어진다. 결합된 정화된 또는 미정화된 용해물을 "항체 마이크로어레이"에 첨가하여 상이한 단백질의 분리, 항체 결합 파트너에 대한 특이적 단백질의 국소화, 또는 추가 단백질의 세척을 가능하게 한다. 표지된 관심 분자를 각각의 마이크로어레이 도트 또는 웰에서 검출하여 표지 수준을 밝히기 위해 비오틴 표지 분자의 존재를 검출함으로써 특정 단백질 또는 다수의 단백질에 대한 관심 분자의 공유 결합의 양을 조사한다. 각 도트의 표지 수준은 특이적 항체에 혼성화된 특이적 단백질의 공유 표지의 양을 나타낼 것이다. 분자 상의 비오틴 표지는 형광, 발광, FRET, 또는 BRET 분석과 같은 당업자에게 공지된 기술을 포함하나 이에 한정되지 않는, 표지에 결합하는 형광 분자 또는 발광 효소의 첨가를 통해 검출될 수 있다. 이러한 판독은 형광 또는 발광 검출 방식을 포함하나 이에 한정되지 않는 당업자에게 공지된 접근법을 사용하여 검출될 수 있다.
일부 구현예에서, 용해물은 비오틴으로 표지되어 비오틴화 화합물을 생성한다. 일부 구현예에서, 스트렙타비딘은 비오틴화 화합물에 결합하도록 첨가된다. 일부 구현예에서, 스트렙타비딘은 단량체이다. 일부 구현예에서, 비오티닐화된 화합물은 클릭 화학에 의해 생성된다. 일부 구현예에서, 화합물은 ARCS로 치료한 후, 세포의 단리 및 세포 용해를 통해 클릭 화학으로 표지된다. 일부 구현예에서, 클릭 화학 시약은 피콜릴 아지드를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "클릭 화학"은 1,2,4-트리아졸을 형성하기 위해, 아지드와 단부 알킨 사이의 2,3-쌍극자 첨가고리화(cycloaddition) 또는 후이스겐(Huisgen) 첨가고리화를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "첨가고리화"는 2개 이상의 π-전자 시스템(예를 들어, 불포화 분자 또는 동일한 분자의 불포화 부분)이 결합되어 결합 다중성의 순 감소가 있는 환형 산물을 형성하는 화학 반응을 지칭한다. 첨가고리화에서, π 전자는 새로운 시그마 결합을 형성하는 데 사용된다 첨가고리화의 생성물은 "부가체(adduct)" 또는 "고리화부가체(cycloadduct)"로 지칭된다. [3+2] 첨가고리화 및 디엘-알더(Diels-Alder) 반응을 포함하나 이에 한정되지 않는 상이한 유형의 첨가고리화가 당업계에 공지되어 있다. 2,3-이극성 첨가고리화로도 불리는 [3+2] 첨가고리화는 1,3-쌍극자와 친쌍극자 사이에서 발생하며, 일반적으로 5-원 헤테로시클릭 고리의 작제에 사용된다. 용어 "[3+2] 첨가고리화"은 또한, Bertozzi 등, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126:15046-15047에 기술된 아지드와 시클로옥틴 및 디플루오로시클로옥틴 사이의 "구리가 없는" [3+2] 첨가고리화를 포함한다. 후이스겐 첨가고리화를 용이하게 하기 위해 사용될 수 있는 임의의 시약이 클릭 화학 시약으로서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 클릭 화학 시약은 피리딜 아지드를 포함한다. 일부 구현예에서, 클릭 화학 시약은 피콜릴 아지드를 포함한다. 제한 없이, 피콜릴 아지드의 임의의 이성질체가 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, ARCS는 하나 이상의 방사성 제제 또는 검출 가능한 제제와 연관되거나 이에 결합될 수 있다. 이들 제제는 다양한 유기 소분자, 무기 화합물, 나노입자, 효소 또는 효소 기질, 형광 물질, 발광 물질(예를 들어, 루미놀), 생물발광 물질(예를 들어, 루시페라아제, 루시페린, 및 아쿠오린), 화학발광 물질, 방사성 물질(예를 들어, 18F, 67Ga, 81mKr, 82Rb, 111In 123I, 133Xe, 201Tl, 125I, 35S, 14C, 3H, 또는 99 mTc(예를 들어, 퍼테크네이트(테크네이트(VII), TcO4 -)), 및 대조제(예를 들어, 금(예를 들어, 금 나노입자), 가돌리늄(예를 들어, 킬레이트화된 Gd), 산화철(예를 들어, 강자성 산화철(SPIO), 단결정성 산화철 나노입자(MION), 및 초소형 극자성 산화철(USPIO)), 망간 킬레이트(예를 들어, Mn-DPDP), 황산바륨, 요오드화된 대조 배지(이오헥솔), 마이크로 버블, 또는 퍼플루오로카본)을 포함한다. 이러한 광학적으로 검출 가능한 표지는, 예를 들어, 제한 없이, 4-아세트아미도-4'-이소티오시아나토실벤-2,2'디술폰산; 아크리딘 및 유도체(예를 들어, 아크리딘 및 아크리딘 이소티오시아네이트); 5-(2'-아미노에틸)아미노나프탈렌-1-술폰산(EDANS); 4-아미노-N-[3-비닐술포닐)페닐]나프탈이미드-3,5 디술포네이트; N-(4-아닐리노-l-나프틸)말레이미드; 안트라닐아미드; BODIPY; 브릴리언트 옐로우; 쿠마린 및 유도체(예를 들어, 쿠마린, 7-아미노-4-메틸쿠마린(AMC, 쿠마린 120), 및 7-아미노-4-트리플루오로메틸쿠마린(쿠마린 151)); 시아닌 염료; 시아노신; 4',6-디아미니디노-2-페닐인돌(DAPI); 5'5"-디브로모피로갈롤-술포나프탈린(브로모피로갈롤 레드); 7-디에틸아미노-3-(4'-이소티오시아나토페닐)-4-메틸쿠마린; 디에틸렌트리아민 펜타아세테이트; 4,4'-디이소티오시아나토디히드로-스틸벤-2,2'-디술폰산; 4,4'-디이소티오시아나토스틸벤-2,2'-디술폰산; 5-[디메틸아미노]-나프탈렌-1-술포닐 염화물(DNS, 단실클로라이드); 4-디메틸아미노페닐아조페닐-4'-이소티오시아네이트(DABITC); 에오신 및 유도체(예를 들어, 에오신 및 에오신 이소티오시아네이트); 에리트로신 및 유도체(예를 들어, 에리트로신 B 및 에리트로신 이소티오시아네이트); 에티듐; 플루오레세인 및 유도체(예를 들어, 5-카르복시플루오레세인(FAM), 5-(4,6-디클로로트리아진-2-일)아미노플루오레세인(DTAF), 2',7'-디메톡시-4'5'디클로로-6-카르복시플루오레세인, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 엑스로다민-5(및-6)-이소티오시아네이트(QFITC 또는 XRITC), 및 플루오레스아민); 2-[2-[3-[[1,3-디히드로-1,1-디메틸-3-(3-술포프로필)-2H벤즈[e]인돌-2-일리덴]에틸리덴]-2-[4-(에톡시카르보닐)-1-피페라지닐]-1-시클로펜텐-1-일]에테닐]-1,1-디메틸-3-(3-술포프로필)-1H벤즈[e]인돌륨 수산화수소, 내염, N,N-디에틸에탄아민(1:1)(IR144)를 갖는 화합물; 5-클로로-2-[2-[3-[(5-클로로-3-에틸-2(3H)-벤조티아졸-일리덴)에틸리덴]-2-(디페닐아미노)-1-시클로펜텐-1-일]에테닐]-3-에틸 벤조티아졸리움 퍼클로레이트(IR140); 말라카이트 그린 이소티오시아네이트; 4-메틸움벨리퍼론 오르토크레솔프탈레인; 니트로티로신; 파라로사닐린; 페놀 레드; B-피코에리트린; 오프탈디알데히드; 피렌 및 유도체(예를 들어, 피렌, 피렌 부티레이트, 및 숙신이미딜 1-피렌); 부티레이트 양자 도트; 반응성 적색 4(CIBACRONTM Brilliant Red 3B-A); 로다민 및 유도체(예를 들어, 6-카르복시-X-로다민(ROX), 6-카르복시로다민(R6G), 리사민 로다민 B 술포닐 염화물 로다민(Rhod), 로다민 B, 로다민 123, 로다민 X 이소티오시아네이트, 술포로다민 B, 술포로다민 101, 술포로다민 101의 술포닐 염화물 유도체(Texas Red), N,N,N',N'테트라메틸-6-카르복시로다민(TAMRA) 테트라메틸 로다민, 및 테트라메틸 로다민 이소티오시아네이트(TRITC)); 리보플라빈; 로졸산; 테르븀 킬레이트 유도체; 시아닌-3(Cy3); 시아닌-5(Cy5); 시아닌-5.5(Cy5.5), 시아닌-7(Cy7); IRD 700; IRD 800; 알렉사 647; 라 졸타 블루(La Jolta Blue); 프탈로 시아닌; 및 나프탈롤 시아닌을 포함한다.
일부 구현예에서, 검출 가능한 제제는 활성화 시 검출될 수 있게 되는 검출 가능하지 않은 전구체(예를 들어, 플루오로원성 테트라진-플루오로포어 작제물(예를 들어, 테트라진-BODIPY FL, 테트라진-오레곤 그린 488, 또는 테트라진-BODIPY TMR-X)) 또는 효소 활성화 가능한 플루오로원성 제제(예를 들어, PROSENSE®(VisEn Medical))일 수 있다.
IV. 정의
본원에서 사용되는 용어 "ARCS"는 FCB 및 CLM을 결합 또는 링커로 연결함으로써 형성되는 임의의 치료 접합체를 지칭한다. 일부 구현예에서, ARCS는 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 펩티드 또는 단백질과 같은 하나 또는 다수의 표적과 공유 결합을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 공유 결합은 0 내지 50℃의 온도, 48시간 이내, 및 10 mM의 치료 용량으로 수용액에서 형성된다.
본원에서 사용되는 용어 "FCB"는 알려진 약물, 진단 화합물, 약물 후보물질 및 임의의 전술한 것의 기능적 단편 및/또는 조합일 수 있는 치료적 방식을 지칭한다. FCB는 유리 산 및 유리 염기 형태; 광학 및 호변이성질체 이성질체; 방사성 동위원소 및 약물, 전구약물 또는 이의 단편의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 동위원소를 포함한다. FCB는 소분자, 단백질, 펩티드, 지질, 탄수화물, 당류, 핵산, 또는 이의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, FCB는 DNA 또는 RNA를 포함하나 이에 한정되지 않는 핵산이다. FCB는 항암제, 항신경퇴행제, 자가면역 약물 및 항노화제와 같은 치료제일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. FCB는 생물학적 표적에 비공유 결합될 수 있다. 일부 구현예에서, FCB는 약물의 기능적 단편일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "기능적 단편"은 약물의 원하는 효과를 유도할 수 있는 약물 또는 이의 유도체 또는 유사체의 일부를 지칭한다. 일부 구현예에서, FCB는 알킨 작용기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, FCB는 알킨 작용기를 포함하지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "CLM"은 생물학적 표적과 공유 결합을 형성할 수 있는 임의의 공유 결합 방식을 지칭한다. CLM은 결합에 의해 또는 링커에 의해 FCB에 연결될 수 있다. CLM은 생물학적 표적과 공유 결합을 형성할 수 있는 하나 이상의 화학적 모이어티를 포함할 수 있다. 화학적 모이어티는 친전자성 또는 친핵성 기일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "링커"는 화합물의 2개의 부분을 연결하는 유기 모이어티를 지칭한다. 링커는 외부 링커 또는 내부 링커일 수 있다. 외부 링커는 FCB 및 CLM 모이어티를 연결할 수 있다. CLM 모이어티를 접합하기 위해 내부 링커가 사용될 수 있다. 소정의 구현예에서, CLM은 내부 링커 또는 스페이서를 포함할 수 있다. 내부 링커 또는 스페이서는 CLM의 2개의 부분을 조합할 수 있거나 CLM에 결합될 수 있다. 내부 또는 외부 링커는, 결합, 치환 및 미치환된 C1-C30 알킬, 치환 및 미치환된 C2-C30 알케닐, 치환 및 미치환된 C2-C30 알키닐, 치환 및 미치환된 C3-C30 시클로알킬, 치환 및 미치환된 C1-C30 헤테로시클로알킬, 치환 및 미치환된 C3-C30 시클로알케닐, 치환 및 미치환된 C1-C30 헤테로시클로알케닐, 치환 및 미치환된 아릴, 및 치환 및 미치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 링커는 절단 가능하거나 절단 불가능할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "생물학적 표적"은 FCB가 비공유적으로 결합하여 치료 효과를 생성하는 임의의 표적을 지칭한다. CLM은 생물학적 표적에 공유 결합한다. 일부 구현예에서, 생물학적 표적은 단백질이다.
본원에서 사용되는 용어 "독성"은 세포, 조직 유기체 또는 세포 환경에 유해하거나 유독한 물질 또는 조성물의 용량을 지칭한다. 낮은 독성은 세포, 조직 유기체 또는 세포 환경에 유해하거나 유독한 물질 또는 조성물의 감소된 용량을 지칭한다. 이러한 감소하거나 낮은 독성은 표준 측정에 대해, 치료에 대해, 또는 치료의 부재에 대해 상대적일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 도시된 구조의 모든 입체이성질체, 기하학적 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 화합물은 ARCS와 상호교환적으로 사용된다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같은 "화합물"은 또한 도시된 구조의 모든 입체이성질체, 기하학적 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 FCB 및 CLM은 또한 도시된 구조의 모든 입체이성질체, 기하학적 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다.
본원에 기술된 화합물은 비대칭(예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐)일 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체와 같은 모든 입체 이성질체가 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 개시의 화합물은 광학적으로 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 활성인 출발 물질로부터 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법은, 예컨대 라세미 혼합물의 해상도 또는 입체 선택 합성을 사용하는 것과 같이, 당업계에 공지되어 있다. 올레핀의 많은 기하학적 이성질체, C=N 이중 결합 등이 또한 본원에 기술된 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 개시에서 고려된다. 본 개시의 화합물의 Cis 및 트랜스 기하학적 이성질체가 기술되며, 이는 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
본 개시의 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 인접한 이중 결합과 단일 결합의 스왑 및 양성자의 동시 이동에 기인한다. 호변이성질체 형태는 동일한 경험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자화 상태인 양성자성 호변이성질체를 포함한다. 양성자성 호변이성질체의 예는 케톤 - 에놀 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 에나민 - 이민 쌍, 및 환형 형태를 포함하며, 여기에서 양성자는 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 및 1H- 및 2H 피라졸과 같은 헤테로시클릭 시스템의 2개 이상의 위치를 점유할 수 있다. 호변이성질체 형태는 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 평형화되거나 입체적으로 고정될 수 있다.
본 개시의 화합물은 또한 중간 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. "동위원소"는 핵에서 상이한 수의 중성자로부터 기인하는 동일한 원자 수이지만 상이한 질량 수를 갖는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 트리튬 및 중수소를 포함한다.
본 개시의 화합물 및 염은 용매 또는 물 분자와 조합하여 제조되어 통상적인 방법에 의해 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체" 또는 "환자"는, 예를 들어, 실험적, 치료적, 진단적 및/또는 예방적 목적으로, 입자가 투여될 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 일반적인 대상체는 동물(예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼, 기니피그, 소, 돼지, 양, 말, 개, 고양이, 햄스터, 라마, 비인간 영장류, 및 인간과 같은 포유류)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "예방하는"은 질환, 장애 및/또는 병태에 취약할 수 있지만 질환, 장애 또는 병태를 갖는 것으로 아직 진단되지 않은 동물에서 질환, 장애 또는 병태가 발생하는 것을 방지하는 것; 질환, 장애 또는 병태를 억제하는 것, 예를 들어, 그의 진행을 방해하는 것; 및 질환, 장애 또는 병태의 완화, 예를 들어 질환, 장애 및/또는 병태의 퇴행을 유발하는 것을 포함할 수 있다. 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 것은, 진통제가 통증의 원인을 치료하지 않더라도 진통제의 투여에 의해 대상체의 통증을 치료하는 것과 같이, 근본적인 병태생리가 영향을 받지 않더라도, 특정 질환, 장애 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 개선하는 것을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 "표적"은 ARCS, FCB 및/또는 CLM이 결합하는 부위를 의미한다. 표적은 생체 내 또는 시험관 내일 수 있다. 특정 구현예에서, 표적은 백혈병 또는 종양(예를 들어, 뇌, 폐(소세포 및 비소세포), 난소, 전립선, 유방 및 결장의 종양뿐만 아니라 다른 암종 및 육종)에서 발견되는 암 세포일 수 있다. 표적은 조직, 예를 들어, 신경 조직, 장 조직, 췌장 조직, 간, 신장, 전립선, 난소, 폐, 골수, 또는 유방 조직의 유형일 수 있다.
치료 접합체에 대한 표적으로서 작용할 수 있는 "표적 세포"는 일반적으로 동물 세포, 예를 들어 포유류 세포이다. 본 방법은, 세포가 동물 조직의 일부를 형성하거나 아니면 이에 존재하는, 시험관 내, 즉 세포 배양에서, 또는 생체 내에서 살아있는 세포의 세포 기능을 변형시키는 데 사용될 수 있다. 따라서, 표적 세포는, 예를 들어, 혈액, 림프 조직, 구강 및 인두 점막과 같은 소화관 내벽을 에워싸는 세포, 소장의 융모를 형성하는 세포, 대장 내벽을 에워싸는 세포, 동물의 호흡기계(비강 통로/폐)를 에워싸는 세포(이는 대상체의 흡입에 의해 접촉될 수 있음), 피부/표피 세포, 질 및 직장의 세포, 태반의 세포 및 소위 혈액/뇌 장벽을 포함하는 내부 기관의 세포, 등을 포함할 수 있다.
용어 "치료 효과"는 당업계에서 인정되고, 동물, 특히 포유류, 및 보다 구체적으로는 약리학적 활성 물질에 의해 야기된 인간에서의 국소 또는 전신 효과를 지칭한다. 따라서, 전술한 용어는 질병의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방, 또는 동물 또는 인간에서 바람직한 신체적 또는 정신적 발달 및 병태의 향상에 사용하기 위한 임의의 물질을 의미한다.
용어 "변조"는 당업계에서 인정되고, 반응의 상향 조절(즉, 활성화 또는 자극), 반응의 하향 조절(즉, 억제 또는 억압), 또는 둘의 조합 또는 분리를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "비경구 투여"는 소화관(장관) 또는 비침습적 국소 경로를 통하지 않는 임의의 방법에 의한 투여를 의미한다. 예를 들어, 비경구 투여는 환자에 대한 주사 및 주입에 의한, 정맥내, 피내, 복강내, 흉막내, 기관내, 골내, 강내, 경막내, 근육내, 피하, 결막으로의 투여를 포함한다.
본원에서 사용되는 "국소 투여"는 피부, 구멍 또는 점막에 대한 비침습적 투여를 의미한다. 국소 투여는 국소적으로 투여될 수 있으며, 즉, 전신 노출 없이 적용 영역에 국소적인 효과를 제공할 수 있다. 국소 제형은 개체의 혈류 내로의 흡착을 통해 전신 효과를 제공할 수 있다. 국소 투여는 피부 및 경피 투여, 구강 투여, 비강 내 투여, 질 내 투여, 방광 내 투여, 안구 투여, 및 직장 투여를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "장관 투여"는 위장관을 통한 흡수를 통한 투여를 의미한다. 장관 투여는 경구 및 설하 투여, 위장 투여, 또는 직장 투여를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "폐 투여"는 흡입 또는 기관내 투여에 의한 폐로의 투여를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "흡입"은 폐포로의 공기의 흡입을 지칭한다. 공기의 흡입은 입 또는 코를 통해 발생할 수 있다.
본원에서 상호 교환적으로 사용되는 용어 "충분한" 및 "효과적인"은 하나 이상의 원하는 결과(들)를 달성하는 데 필요한 양(예를 들어, 질량, 부피, 투여량, 농도 및/또는 기간)을 지칭한다. "치료적 유효량"은 적어도 하나의 증상 또는 특정 병태 또는 장애의 측정 가능한 개선 또는 예방에 영향을 미치거나, 측정 가능한 기대 수명 향상에 영향을 미치거나, 일반적으로 환자의 삶의 질을 개선하는 데 필요한 적어도 최소한의 농도이다. 따라서, 치료적 유효량은 치료되어야 할 특이적 생물학적 활성 분자 및 치료되어야 할 특이적 병태 또는 장애에 따라 달라진다. 항체와 같은 많은 활성제의 치료적 유효량이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 특정 장애를 치료하기 위한, 본원에 기술된 화합물 및 조성물의 치료적 유효량은 의사와 같은 당업자의 기술 범위 내에 있는 기술에 의해 결정될 수 있다.
용어 "전구약물"은 시험관 내 및/또는 생체 내에서 생물학적으로 활성인 형태로 전환되는 핵산 또는 단백질을 포함하는 제제를 지칭한다. 전구약물은, 일부 상황에서, 모화합물보다 투여하기에 더 용이할 수 있기 때문에 유용할 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 경구 투여에 의해 생체이용이 가능할 수 있는 반면, 모화합물은 생체이용이 가능하지 않다. 전구약물은 또한 모약물과 비교하여 약학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물은 효소 과정 및 대사 가수분해를 포함하는 다양한 메커니즘에 의해 모약물로 전환될 수 있다. Harper, N.J. (1962) Drug Latentiation in Jucker, 편. Progress in Drug Research, 4:221-294; Morozowich 등, (1977) Application of Physical Organic Principles to Prodrug Design, E. B. Roche 편, Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, APhA; Acad. Pharm. Sci.; E. B. Roche, 편, (1977) Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application, APhA; H. Bundgaard, 편, (1985) Design of Prodrugs, Elsevier; Wang 등, (1999) Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drug, Curr. Pharm. Design. 5(4):265-287; Pauletti 등, (1997) Improvement in peptide bioavailability: Peptidomimetics and Prodrug Strategies, Adv. Drug. Delivery Rev. 27:235-256; Mizen 등, (1998). The Use of Esters as Prodrugs for Oral Delivery of β-Lactam antibiotics, Pharm. Biotech. 11:345-365; Gaignault 등, (1996) Designing Prodrugs and Bioprecursors I. Carrier Prodrugs, Pract. Med. Chem. 671-696; M. Asgharnejad (2000). Improving Oral Drug Transport Via Prodrugs, G. L. Amidon, P. I. Lee 및 E. M. Topp, 편, Transport Processes in Pharmaceutical Systems, Marcell Dekker, p. 185-218; Balant 등, (1990) Prodrugs for the improvement of drug absorption via different routes of administration, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 15(2): 143-53; Balimane 및 Sinko (1999) Involvement of multiple transporters in the oral absorption of nucleoside analogs, Adv. Drug Delivery Rev., 39(1-3):183-209; Browne (1997). Fosphenytoin (Cerebyx), Clin. Neuropharmacol. 20(1): 1-12; Bundgaard (1979). Bioreversible derivatization of drugs--principle and applicability to improve the therapeutic effects of drugs, Arch. Pharm. Chemi. 86(1): 1-39; H. Bundgaard, 편, (1985) Design of Prodrugs, New York: Elsevier; Fleisher 등. (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs, Adv. Drug Delivery Rev. 19(2): 115-130; Fleisher 등, (1985) Design of prodrugs for improved gastrointestinal absorption by intestinal enzyme targeting, Methods Enzymol. 112: 360-81; Farquhar D, 등, (1983) Biologically Reversible Phosphate-Protective Groups, J. Pharm. Sci., 72(3): 324-325; Han, H.K. 등, (2000) Targeted prodrug design to optimize drug delivery, AAPS PharmSci., 2(1): E6; Sadzuka Y. (2000) Effective prodrug liposome and conversion to active metabolite, Curr. Drug Metab., 1(1):31-48; D.M. Lambert (2000) Rationale and applications of lipids as prodrug carriers, Eur. J. Pharm. Sci., 11 Suppl. 2:S15-27; Wang, W. 등, (1999) Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drugs. Curr. Pharm. Des., 5(4):265-87.
본원에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용 가능한"은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 미국 식품의약국(the U.S. Food and Drug Administration)과 같은 기관의 지침에 따른, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다. 본원에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 생체 내에서 조성물의 전달을 용이하게 하는 약학적 제형의 모든 성분을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 희석제, 보존제, 결합제, 윤활제, 분해제, 팽윤제, 필러, 안정화제 및 이의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "분자량"은 일반적으로 물질의 분자량 또는 평균 분자량을 지칭한다. 중합체 또는 올리고머의 경우, 분자량은 벌크 중합체의 상대적인 평균 사슬 길이 또는 상대적인 사슬 질량을 지칭할 수 있다. 실제로, 중합체 및 올리고머의 분자량은 겔 투과 크로마토그래피(GPC) 또는 모세관 점도측정을 포함하는 다양한 방식으로 추정되거나 특성화될 수 있다. GPC 분자량은 수-평균 분자량(Mn)과 대조적으로 중량-평균 분자량(Mw)으로서 보고된다. 모세관 점도측정은 분자량의 추정치를 특정 농도, 온도 및 용매 조건 세트를 사용하여 희석 중합체 용액으로부터 결정된 고유 점도로서 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "소분자"는 일반적으로 분자량이 2000 g/mol 미만, 1500 g/mol 미만, 1000 g/mol 미만, 800 g/mol 미만, 또는 500 g/mol 미만인 유기 분자를 지칭한다. 소분자는 비-중합체성 및/또는 비-올리고머성이다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 시클로알킬(알리시클릭)기, 알킬-치환 시클로알킬기, 및 시클로알킬-치환 알킬기를 포함하는 포화 지방족기의 라디칼을 지칭한다.
일부 구현예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그 골격에 30개 이하(예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C30, 분지쇄의 경우 C3-C30), 20개 이하, 12개 이하, 또는 7개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 마찬가지로, 일부 구현예에서, 시클로알킬은 이의 고리 내에 3 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어, 고리 구조 내에 5개, 6개 또는 7개의 탄소를 갖는다. 본 명세서, 실시예 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 용어, "알킬" (또는 "저급 알킬")은 "미치환 알킬" 및 "치환 알킬" 둘 모두를 포함하도록 의도되며, 이들 중 후자는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상에서 수소를 치환하는 하나 이상의 치환기를 갖는 알킬 모이어티를 지칭한다. 이러한 치환기는, 할로겐, 히드록실, 카르보닐(예를 들어, 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐(예를 들어, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이드, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 술포닐, 헤테로시클릴, 아랄킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
탄소의 수가 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 "저급 알킬"은 위에서 정의된 바와 같이, 1개 내지 10개의 탄소, 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 골격 구조에 갖는 알킬기를 의미한다. 마찬가지로, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 사슬 길이를 갖는다. 본 명세서 전체에 걸쳐, 바람직한 알킬기는 저급 알킬이다. 일부 구현예에서, 본원에서 알킬로 지정된 치환기는 저급 알킬이다.
당업자는, 적절한 경우, 탄화수소 사슬 상에 치환된 모이어티 자체가 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환기는, 할로겐, 히드록시, 니트로, 티올, 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴(포스포네이트 및 포스피네이트 포함), 술포닐(술페이트, 술폰아미도, 술파모일 및 술포네이트 포함), 및 실릴기, 뿐만 아니라 에테르, 알킬티오, 카르보닐(케톤, 알데히드, 카르복실레이트, 및 에스테르 포함), -CF3, -CN 등을 포함할 수 있다. 시클로알킬은 동일한 방식으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는, 직쇄 또는 분지쇄, 또는 환형 탄소 함유 라디칼, 또는 이의 조합을 지칭한다. 적절한 헤테로원자는, O, N, Si, P, Se, B, 및 S를 포함하나 이에 한정되지 않으며, 여기에서 인 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사원화된다. 헤테로알킬은 알킬기에 대해 위에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "알킬티오"는 위에서 정의된 바와 같이, 황 라디칼이 부착된 알킬기를 지칭한다. 일부 구현예에서, "알킬티오" 모이어티는 -S-알킬, -S-알케닐, 및 -S-알키닐 중 하나를 나타낸다. 대표적인 알킬티오기는 메틸티오, 및 에틸티오를 포함한다. 용어 "알킬티오"는 또한 시클로알킬기, 알켄 및 시클로알켄기, 및 알킨기를 포함한다. "아릴티오"는 아릴 또는 헤테로아릴기를 지칭한다. 알킬티오기는 알킬기에 대해 위에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은, 전술한 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 위에서 정의된 바와 같이 산소 라디칼이 부착된 알킬기를 지칭한다. 대표적인 알콕실기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 및 터트-부톡시를 포함한다. "에테르"는 산소에 의해 공유 결합된 2개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬을 에테르로 만드는 알킬의 치환기는 -O-알킬, -O-알케닐, 및 -O-알키닐 중 하나로 나타낼 수 있는 것과 같은, 유사체 또는 알콕실이다. 아록시는 -O-아릴 또는 O-헤테로아릴로 나타낼 수 있으며, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴은 아래에 정의된 바와 같다. 알콕시 및 아록시기는 전술한 바와 같이 알킬로 치환될 수 있다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에서 인정되고, 치환되지 않은 아민 및 치환된 아민, 예를 들어, 일반 화학식
Figure pct00169
또는
Figure pct00170
로 나타낼 수 있는 모이어티를 지칭하며, 식 중 R9, R10, 및 R'10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R8을 나타내거나, R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께 취해져 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로고리를 완성하고; R8은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로고리 또는 폴리고리를 나타내고; m은 0이거나 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 구현예에서, R9 또는 R10 중 하나만이 카르보닐일 수 있다. 즉, R9, R10 및 질소는 함께 이미드를 형성하지 않는다. 또 다른 구현예에서, 용어 "아민"은 아미드를 포함하지 않는다. 즉, R9 및 R10 중 하나는 카르보닐을 나타낸다. 추가의 구현예에서, R9 및 R10(및 선택적으로 R'10)은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬, 알케닐 또는 시클로알케닐, 또는 알키닐을 나타낸다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "알킬아민"은 (알킬에 대해 전술한 바와 같이) 이에 부착된 치환된 알킬 또는 치환되지 않은 알킬을 갖는, 위에서 정의된 바와 같은 아민기를 의미한다. 즉, R9 및 R10 중 적어도 하나는 알킬기이다.
용어 "아미도"는 아미노-치환 카르보닐로서 당업계에서 인정되며, 일반 화학식
Figure pct00171
으로 표현될 수 있는 모이어티를 포함하며, 식 중 R9 및 R10은 위에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아릴"은 C5-C10-원 방향족, 헤테로시클릭, 융합 방향족, 융합 헤테로시클릭, 이방향족, 또는 이중입체환 고리 시스템을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 광범위하게 정의된 "아릴"은, 0 내지 4개의 헤테로원자, 예를 들어, 벤젠, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함할 수 있는 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 및 10-원 단일-고리 방향족기를 포함한다. 고리 구조에서 헤테로원자를 갖는 이들 아릴기는 "아릴 헤테로고리" 또는 "헤테로방향족"으로도 지칭될 수 있다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서, 할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노(또는 사량차화된 아미노), 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스폰산염, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, -CF3, -CN; 및 이의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리(즉, "융합 고리")에 공통인 2개 이상의 환형 고리를 갖는 다환 고리 시스템을 포함하며, 여기에서 고리 중 적어도 하나는 방향족이고, 예를 들어, 다른 환형 고리 또는 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로고리일 수 있다. 헤테로시클릭 고리의 예는, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH 카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크롬닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3 b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥신돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐 및 잔테닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 고리 중 하나 이상은 위에서 정의된 바와 같이 "아릴"로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아랄킬"은 아릴기(예를 들어, 방향족 또는 헤테로방향족기)로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "카르보고리"는 고리의 각 원자가 탄소인 방향족 또는 비방향족 고리를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "헤테로고리" 또는 "헤테로시클릭"은, 3 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 탄소 및 비과산화물 산소, 황, 및 N(Y)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 단환 또는 이환 고리의 고리 탄소 또는 질소를 통해 부착된 환형 라디칼을 지칭하며, 여기에서 Y는 존재하지 않거나, H, O, (C1-C10) 알킬, 페닐 또는 벤질이고, 선택적으로 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하고 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 헤테로시클릭 고리의 예는, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크롬닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3 b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥세파닐, 옥세타닐, 옥신돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐 및 잔테닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 헤테로시클릭기는, 하나 이상의 위치에서, 위에서 정의한 바와 같이, 알킬 및 아릴, 예를 들어, 할로겐, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, -CF3, 및 -CN에 대해 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "카르보닐"은 당업계에서 인정되고, 일반 화학식
Figure pct00172
또는
Figure pct00173
로 나타낼 수 있는 이러한 모이어티를 포함하고, 여기에서 X는 결합이거나 산소 또는 황을 나타내고, R11은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 또는 알키닐을 나타내고, R'11은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 또는 알키닐을 나타낸다. X는 산소이고 R11 또는 R'11은 수소가 아닌 경우, 화학식은 "에스테르"를 나타낸다. X는 산소이고 R11은 위에서 정의된 바와 같은 경우, 모이어티는 본원에서 카르복실기로 지칭되고, 특히 R11이 수소인 경우, 화학식은 "카르복시산"을 나타낸다. X는 산소이고 R'11은 수소인 경우, 화학식은 "포르메이트"를 나타낸다. 대체적으로, 전술한 화학식의 산소 원자가 황으로 대체되는 경우, 화학식은 "티오카르보닐"기를 나타낸다. X는 황이고 R11 또는 R'11은 수소가 아닌 경우, 화학식은 "티오에스테르"를 나타낸다. X는 황이고 R11은 수소인 경우, 화학식은 "티오카르복시산"을 나타낸다. X는 황이고 R'11은 수소인 경우, 화학식은 "티오포르메이트"를 나타낸다. 반면, X는 결합이고, R11은 수소가 아닌 경우, 전술한 화학식은 "케톤"기를 나타낸다. X는 결합이고, R11은 수소인 경우, 전술한 화학식은 "알데히드"기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "모노에스테르"는 디카르복시산의 유사체를 지칭하며, 여기에서 카르복시산 중 하나는 에스테르로서 기능화되고 다른 하나의 카르복시산은 카르복시산의 유리 카르복시산 또는 염이다. 모노에스테르의 예는 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 수베르산, 세바산, 아젤라산, 옥살산 및 말레산의 모노에스테르를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 헤테로원자의 예는 붕소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄이다. 다른 헤테로원자는 실리콘 및 비소를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "니트로"는 -NO2를 의미한다; 용어 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 나타낸다; 용어 "술프히드릴"은 -SH를 의미한다; 용어 "히드록실"은 -OH를 의미한다; 용어 "술포닐"은 -SO2-를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 본원에 기술된 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 지칭한다. 가장 광범위한 의미에서, 허용 가능한 치환기는 유기 화합물의 비환식 및 환형, 분지형 및 비분지형, 탄소환형 및 헤테로고리형, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기는, 할로겐, 히드록실기, 또는 임의의 수의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 임의의 다른 유기 그룹을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 선택적으로 산소, 황, 또는 질소와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 선형, 분지형 또는 환형 구조 포맷으로 포함한다. 대표적인 치환기는, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 페닐, 치환된 페닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 히드록실, 알콕시, 치환된 알콕시, 페녹시, 치환된 페녹시, 아록시, 치환된 아록시, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 페닐티오, 치환된 페닐티오, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 시아노, 이소시아노, 치환된 이소시아노, 카르보닐, 치환된 카르보닐, 카르복실, 치환된 카르복실, 아미노, 치환된 아미노, 아미도, 치환된 아미도, 술포닐, 치환된 술포닐, 술폰산, 포스포릴, 치환된 포스포릴, 포스포닐, 치환된 포스포닐, 폴리아릴, 치환된 폴리아릴, C3-C20 환형, 치환된 C3-C20 환형, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아미노산, 펩티드, 및 폴리펩티드를 포함한다.
질소와 같은 헤테로원자는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기술된 유기 화합물의 수소 치환기 및/또는 임의의 허용 가능한 치환기를 가질 수 있다. "치환" 또는 "치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용 원자가에 따른다는 암시적 단서를 포함하고, 치환은 안정한 화합물, 즉, 재배열, 고리화 또는 제거에 의해 것과 같은 형질전환을 자발적으로 거치지 않는 화합물을 초래한다는 것을 이해할 것이다.
광범위한 양태에서, 허용 가능한 치환기는 유기 화합물의 비환식 및 환형, 분지형 및 비분지형, 탄소환형 및 헤테로고리형, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기는, 예를 들어 본원에 기술된 것들을 포함한다. 허용 가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이고, 이에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 질소와 같은 헤테로원자는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기술된 유기 화합물의 수소 치환기 및/또는 임의의 허용 가능한 치환기를 가질 수 있다.
다양한 구현예에서, 치환기는, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 술파이드, 술피닐, 술폰산, 술폰아미드 및 티오케돈으로부터 선택되며, 이들 각각은 선택적으로 하나 이상의 적절한 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 치환기는, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 케톤, 포스페이트, 술파이드, 술피닐, 술포닐, 술폰산, 술폰아미드, 및 티오케톤으로부터 선택되며, 여기에서 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 케톤, 포스페이트, 술파이드, 술피닐, 술포닐, 술폰산, 술폰아미드, 및 티오케톤의 각각은 하나 이상의 적절한 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
치환기의 예는, 할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 케톤, 알데히드, 티오케톤, 에스테르, 헤테로시클릴, -CN, 아릴, 아릴옥시, 퍼할로알콕시, 아랄콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아랄콕시, 아지도, 알킬티오, 옥소, 아실알킬, 카르복시 에스테르, 카르복사미도, 아실옥시, 아미노알킬, 알킬아미노아릴, 알킬아릴, 알킬아미노알킬, 알콕시아릴, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 알킬술포닐, 카르복사미도알킬아릴, 카르복사미도아릴, 히드록시알킬, 할로알킬, 알킬아미노알킬카르복시, 아미노카르복사미도알킬, 시아노, 알콕시알킬, 퍼할로알킬, 아릴알킬옥시알킬 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 치환기는 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 니트로로부터 선택된다.
용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 일반적으로 아미노산 잔기의 중합체를 지칭한다. 본원에서 사용되는 전술한 용어는, 하나 이상의 아미노산이 화학적 유사체 또는 이에 상응하는 자연 발생 아미노산의 변형된 유도체인 아미노산 중합체에 또한 적용된다. 본원에서 일반적으로 사용되는 용어 "단백질"은 사슬 길이가 3차 및/또는 4차 구조를 생성하기에 충분한 폴리펩티드를 형성하는, 펩티드 결합에 의해 서로 연결된 아미노산의 중합체를 지칭한다. 용어 "단백질"은 정의상 작은 펩티드를 배제하며, 여기에서 작은 펩티드는 단백질로 간주되기 위해 필요한 고차원적 구조가 결여되어 있다.
단백질, 폴리펩티드 또는 핵산의 "기능적 단편"은 전장 단백질, 폴리펩티드 또는 핵산과 서열이 동일하지 않지만, 전장 단백질, 폴리펩티드 또는 핵산으로서의 적어도 하나의 기능을 보유하는 단백질, 폴리펩티드 또는 핵산이다. 기능적 단편은 이에 상응하는 천연 분자와 비교하여 더 많거나, 더 적거나, 동일한 수의 잔기를 가질 수 있고/있거나, 하나 이상의 아미노산 또는 뉴클레오티드 치환을 함유할 수 있다. 핵산의 기능을 결정하는 방법(예를 들어, 코딩 기능, 다른 핵산에 혼성화하는 능력)은 당업계에 공지되어 있다. 유사하게, 단백질 기능을 결정하는 방법도 공지되어 있다. 예를 들어, 폴리펩티드의 DNA 결합 기능은, 예를 들어, 필터 결합, 전기영동 이동 변위, 또는 면역침전 분석에 의해 결정될 수 있다. DNA 절단은 겔 전기영동에 의해 분석될 수 있다. 다른 단백질과 상호작용하는 단백질의 능력은, 예를 들어 공동 면역침전, 2-하이브리드 분석 또는 보완, 예를 들어 유전적 또는 생화학적 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, Fields 등, (1989) Nature 340:245-246; 미국 특허 제5,585,245호 및 PCT WO 98/44350을 참조한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 반대(counter) 이온"은 약학적으로 허용 가능한 음이온 또는 양이온을 지칭한다. 다양한 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 반대 이온은 약학적으로 허용 가능한 이온이다. 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 반대 이온은, 구연산염, 말레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 황산염, 이황산염, 인산염, 산성 인산염, 이소니코틴산염, 아세테이트, 젖산염, 살리실레이트, 타르타르산염, 올레산염, 탄네이트, 판토테네이트, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 겐티시네이트, 푸마르산염, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트))로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 반대 이온은, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 황산염, 이황산염, 인산염, 산성 인산염, 구연산염, 말레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 아세테이트, 및 락트산으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 반대 이온은, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 황산염, 이황산염, 및 인산염으로부터 선택된다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염(들)"은 본 조성물에 사용되는 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 지칭한다. 본 조성물에 포함된 화합물은 본질적으로 염기성이며, 다양한 무기산 및 유기산과 함께 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은, 황산염, 구연산염, 말레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 황산염, 이황산염, 인산염, 산성 인산염, 이소니코틴산염, 아세테이트, 젖산염, 살리실레이트, 구연산염, 타르타르산염, 올레산염, 탄네이트, 판토테네이트, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 겐티시네이트, 푸마르산염, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나 이에 한정되지 않는, 비독성 산 부가염, 즉 약리학적으로 허용 가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것들이다. 아미노 모이어티를 포함하는 본 조성물에 포함된 화합물은 전술한 산 이외에, 다양한 아미노산과 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 본 조성물에 포함된, 자연 상태에서 산성인 화합물은 다양한 약리학적으로 허용 가능한 양이온을 갖는 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 및 철 염을 포함한다.
본원에 기술된 화합물이 산 부가염으로서 수득되는 경우, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기화함으로써 수득될 수 있다. 역으로, 생성물이 유리 염기인 경우, 부가 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 부가 염은, 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하기 위한 종래의 절차에 따라, 유리 염기를 적절한 유기 용매에 용해시키고 용액을 산으로 처리함으로써 생성될 수 있다. 당업자는 비독성 약학적으로 허용 가능한 부가 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다.
약학적으로 허용 가능한 염은, 1-히드록시-2-나프토산, 2,2-디클로로아세트산, 2-히드록시에탄술폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포린산, 캄포-10-술폰산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사논산), 카프릴산(옥탄산), 탄산, 신남산, 구연산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 히드로브롬산, 염산, 이세티온산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 판토텐산, 인산, 프로프리오산, 피로글루탐산, 살리실산, 세바산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 및 운데실렌산으로부터 선택되는 산으로부터 유래될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "분석"은 보고된 결과와 연관된 활성의 서열을 지칭하며, 이는 세포 시딩, 시험 물질의 제조, 감염, 용해, 분석, 및 결과의 계산을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "검출 가능한 반응"은 관찰에 의해 또는 계측에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 검출 가능한 신호의 발생 또는 신호의 변화를 지칭한다. 통상적으로, 검출 가능한 반응은 신호의 발생이며, 여기에서 형광단은 본질적으로 형광이며 금속 이온 또는 생물학적 화합물에 결합할 때 신호의 변화를 생성하지 않는다. 대안적으로, 검출 가능한 반응은 파장 분포 패턴 또는 흡광도 또는 형광 강도의 변화, 또는 광 산란, 형광 수명, 형광 편광, 또는 전술한 파라미터들의 조합의 변화를 초래하는 광학 반응이다. 다른 검출 가능한 반응은, 예를 들어, 화학발광, 인광, 방사성 동위원소로부터의 방사선 복사, 자기 인력, 및 전자 밀도를 포함한다.
다음의 실시예는 본 개시를 예시하기 위한 것이며 본 개시를 제한하려는 것은 아님을 이해할 것이다. 전술한 기술 및 실시예의 다양한 다른 실시예 및 변형은 본 개시의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고 본 개시를 읽은 후에 당업자에게 명백할 것이며, 이러한 모든 실시예 또는 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 참조된 모든 간행물 및 특허는 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
실시예
실시예 1: ARCS의 일반 합성
본 개시의 ARCS는 일반적인 화학적 합성 원리 및 기술을 사용하여 당업자에 의해 합성될 수 있다. 합리적인 접근법에서, ARCS는 이들의 개별 성분: 치료 방식, 선택적 링커, 및 공유 결합 방식으로 구성된다. 성분들은 당업계에 공지된 바와 같이, 작용기를 통해 서로 공유 결합될 수 있으며, 여기에서 이러한 작용기는 성분들 상에 존재하거나 하나 이상의 단계를 사용하여 성분들 상에 도입될 수 있다. ARCS를 생산하기 위해 성분을 함께 공유 결합하는데 사용될 수 있는 작용기는 히드록시, 술프히드릴, 또는 아미노기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 공유 결합을 제공하기 위해 변형되는 상이한 성분의 특정 부분은, 원하는 결합 활성, 예를 들어, 공유 결합 방식에 대해, 원하는 활성의 충분한 양이 보존되도록, 공유 결합 활성에 영향을 미치지 않는 영역이 변형되도록, 이러한 성분을 실질적으로 부정적으로 방해하지 않도록 선택된다. 필요한 경우 및/또는 원하는 경우, 성분 상의 특정 모이어티는 당업계에 공지된 바와 같은 차단기를 사용하여 보호될 수 있다. 예를 들어, Green & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons)(1991)를 참조한다.
대안적으로, ARCS는 ARCS의 광범위한 라이브러리를 생성하기 위해 공지된 조합 방법을 사용하여 생성될 수 있고, 이어서, 바람직한 약동학적 프로파일을 갖는 표적과 공유 결합을 형성하는 분자의 식별을 위해 스크리닝될 수 있다.
실시예 2: 화합물 1-1 내지 화합물 1-172의 일반 합성
본 개시의 화합물 1-1 내지 화합물 1-172는 일반적인 화학적 합성 원리 및 기술을 사용하여 당업자에 의해 합성될 수 있다. 본 화학 반응은 미국 특허 제9,724,352 B2호(그 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합됨)의 실시예 1에 기술된 바와 같다.
화합물 1-1 내지 화합물 1-172 중 많은 것에 대한 전구체인 화합물 1-IV는 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 미국 특허 제9,724,352호에 기술된 바와 같이, 출발 피롤(1-I)은 알데히드(1-II)와 반응하여 중간체(1-III)를 형성할 수 있다. 모르폴린의 화합물 1-IV는 인 옥시염화물을 사용해 화합물(1-III)을 환원시켜 Cl-이탈기를 제공함으로써 형성될 수 있으며, 이는 이어서 모르폴린의 첨가에 의해 대체될 수 있다. 화합물 1-IV 중 R6'이 니트로기인 경우, 이는 H2 대기 하에 C/Pd와 반응하여 이에 상응하는 NH2기로 환원될 수 있다. 그런 다음, 아민은 적절한 에스테르(예를 들어, 디메틸 카르보네이트) 또는 활성화된 에스테르(예를 들어, 메틸클로로포르메이트)와 추가로 반응하여 화합물의 메틸-카르바메이트를 형성할 수 있거나, 이소시아네이트(예를 들어, 메틸 이소시아네이트)와 반응하여 우레아 화합물 1-VA를 제공할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00174
피페라지닐 화합물(예를 들어, 화합물 1-11 및 화합물 1-12)에 도달하기 위해, R6'를 최종 R6 기로 변환시키기 전에 화합물 1-IV의 메틸 에스테르 모이어티를 변형시키는 것이 유리할 수 있다. 전술한 바와 같이, 화합물 1-IV 중 R6'이 니트로기인 경우, 이는 H2 대기 하에 Pd/C에 의해 이에 상응하는 NH2기로 환원될 수 있다. 그런 다음, 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 1-IV의 메틸 에스테르를 가수분해하고(예를 들어, EtOH 중 2 M 수성 NaOH), 생성된 산을 염기(예를 들어, K2CO3)의 존재 하에 터트-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1-BOC-피페라진)와 반응시켜 BOC-피페라지닐 화합물을 수득할 수 있다. 그런 다음, 피페라지닐 첨가 후 남은 카르보닐 모이어티를 환원시켜(예를 들어, 보란-디메틸 술파이드) 보호된 피페라지닐 화합물 1-VI를 수득할 수 있다. 이어서, 전술한 바와 같이, 화합물 1-VI의 아민기는 적절한 에스테르(예를 들어, 디메틸 카르보네이트) 또는 활성화된 에스테르(예를 들어, 메틸클로로포르메이트)와 추가로 반응하여 화합물 1-V의 메틸-카르바메이트를 형성할 수 있거나, 이소시아네이트(예를 들어, 메틸 이소시아네이트)와 반응하여 우레아 화합물 1-VIIA를 제공할 수 있다(예를 들어, 화합물 1-105 및 화합물 1-106의 기 참조). 화합물 1-VI의 아민기는 또한, 이것이 최종 원하는 기인 경우 보호될 수 있다(미도시함)(화합물 1-121 참조). 원하는 X기가 첨가된 후, 아미노-보호기를 제거하여 최종 생성물을 수득할 수 있다. 예를 들어, N-BOC-피페라진 대신 N-아세틸-피페라진이 화합물 1-VI의 N-아세틸 보호기를 수득하는 데 사용될 수 있다. 이어서, 화합물 1-VI의 아미노기는 N-아세틸보다 안정적인 N-BOC기로 보호될 수 있다. 그런 다음, 화합물 1-VI는 X기로 변형될 수 있고 N-BOC는 최종 아미노기를 남기기 위해 제거될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00175
추가의 출발 화합물 1-IIIA-C(화합물 1-101 내지 화합물 1-172의 화합물 참조)는 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 그런 다음, 이들 출발 화합물은 본원에 기술된 바와 같이 변형될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00176
본 개시의 X기(예를 들어, 화합물 1-101 내지 화합물 1-172의 화합물 참조)는 반응식 4에 나타낸 바와 같이 부착될 수 있다. 화합물 1-VII(또는 전술한 바와 같은 아세틸)의 BOC 보호기는 산 가수분해(예를 들어, 메탄올 중 HCl)를 통해 제거되어 화합물 1-VIII을 제공할 수 있다. 그런 다음, 화합물 1-VIII의 피페라지닐기를 적절한 에스테르(예를 들어, 화합물 1-IX 및 화합물 1-IXA에 대해, CH2=CHC(O)(CH2)2C(O)OCH3 또는 이의 산 또는 활성화 산이 사용될 수 있음)와 염기(예를 들어, K2CO3 또는 디메틸아미노피리딘)의 존재 하에서 반응시켜 최종 화합물 1-IX(화합물 1-101) 또는 화합물 1-IXA(화합물 1-105)를 수득할 수 있다. X기가 아미드 형성 조건 하에서 반응할 수 있는 모이어티를 함유하는 경우, 보호된 X'기(예를 들어, 보호된 단부 아민)가 사용될 수 있고, 이는 이어서 탈보호되고 변형되어 최종의 원하는 화합물에 도달할 수 있다(예를 들어, 단부 아민이 탈보호될 수 있고, 이어서 적절한 에스테르 또는 산과 반응하여 X를 위한 최종 아미드를 형성할 수 있음).
반응식 4
Figure pct00177
실시예 3: 화합물 1-102의 합성
화합물 1-101 내지 화합물 1-172 중 많은 화합물의 중간체인, 화합물 1-XXII 및 화합물 1-XXV는 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 전구체 화합물 1-XXXII 및 화합물 1-102는 반응식 6에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다. 나머지 화합물은 유사한 방법으로 합성될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00178
반응식 6
Figure pct00179
실시예 4: ARCS의 스크리닝을 위한 일반적인 방법
본 개시의 ARCS는 일반적인 화학적 합성 원리 및 기술을 사용하여 당업자에 의해 합성될 수 있다. 대안적으로, ARCS는 ARCS의 광범위한 라이브러리를 생성하기 위해 공지된 조합 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 본 개시의 ARCS는 또한 실시예 1 내지 실시예 3에 도시된 바와 같이 합성될 수 있다. 그런 다음, 표적 세포의 생물학적 표적에 공유 결합하는 ARCS는 겔 분석, 웨스턴 블롯, ELISA, 항체 어레이, 또는 NanoBRET 분석으로 스크리닝될 수 있다.
실시예 5: ARCS의 NanoBRET 스크리닝을 위한 형질감염 프로토콜 및 판독
인간 배아 신장 293-H(HEK 293, Gibco 293-H, #11631017) 세포주는 물 포화 인큐베이터 중 37℃ 및 5% CO2에서 10% 소 태아 혈청(FBS, Gibco, #10082147) 및 1Х 페니실린-스트렙토마이신(100Х 용액, Gibco, #15140148)이 보충된 Dulbecco의 변형 Eagle 배지, 고포도당, 피루브산염(DMEM, Gibco, #11995065)에서 유지된다. 0.05% 또는 0.25% 트립신-EDTA 용액(트립신-EDTA, 페놀 레드, Gibco, #25200056(0.25%) 또는 #25300054)을 사용하여 세포를 트립신화한다. 10% 소 태아 혈청(Opti-MEM I 환원 혈청 배지, 페놀 레드 없음, Gibco, #11058021)으로 보충된 Opti-MEM 배지가 NanoBRET 판독 실험을 위해 밤새 세포를 배양하는 데 사용된다.
분석 전에 HEK293 세포를 적절히 배양한다. 세포 플라스크로부터의 배지를 흡인을 통해 제거하고, PBS로 1회 세척한 다음, 흡인하고, 트립신화하고, 세포를 플라스크로부터 분리시킨다. 트립신을 성장 배지를 사용하여 중화시키고, 세포를 5분 동안의 200 Х g 원심분리를 통해 펠릿화한다. 배지를 흡인하고, 10% FBS가 보충된 Opti-MEM I을 사용하여 세포를 단일 세포 현탁액에 재현탁한다. 멸균 원추형 튜브에 10% FBS가 보충된 Opti-MEM I에서 세포 밀도를 2 Х 105/mL로 조정한다. 다음 날 NanoBRET 분석을 위해 세포를 형질감염시키고 96-웰 플레이트에 직접 분취하고, 세포를 Opti-MEM에서 밤새 배양한다. 세포는 또한, 세포가 밤새 플레이트에 접착됨으로써 휴약 연구를 가능하게 하도록 대량으로 형질감염되고 96-웰 플레이트에 분배된다.
지질:DNA 복합체는 다음과 같이 제조된다:
10 μg/mL의 DNA 용액을 혈청 없이 Opti-MEM에서 제조한다. 이 용액은 담체 DNA와 생물학적 표적에 융합된 NanoLuc를 암호화하는 DNA에 따른 비율을 함유한다. NanoLuc 융합 DNA를 정확하게 희석하기 위해 일련의 희석 단계를 실시할 수 있다. 멸균 폴리스티렌 시험 튜브에 다음의 시약을 순서대로 첨가한다: 페놀 레드가 없는 1 mL의 Opti-MEM; 9.0 μg/mL의 담체 DNA; 1.0 μg/mL의 NanoLuc 융합 DNA(일부 표적의 경우, 양은 더 적음). 시약을 완전히 혼합한다.
30 μL의 FuGENE HD를 DNA 혼합물의 각 mL에 첨가하여 지질:DNA 복합체를 형성한다. FuGENE HD가 튜브의 플라스틱 면에 닿지 않고 튜브 안의 액체에 직접 피펫팅되도록 주의를 기울인다. 위아래로 5 내지 10회 피펫팅하여 혼합하고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션하여 복합체가 형성되도록 한다. 1 파트(예를 들어, 1 mL)의 지질:DNA 복합체를 2 Х 105/mL의 현탁액 중 20 파트(예를 들어, 20 mL)의 HEK293 세포와 혼합하고, 멸균 원뿔형 튜브에서 위아래로 5회 피펫팅하여 조심스럽게 혼합한다. 더 크거나 더 작은 벌크 형질감염은 이에 따라 이러한 비율을 사용하여 스케일링된다. 100 μL 세포 + 지질:DNA 복합체를 멸균된, 조직 배양 처리된 96-웰 플레이트(20,000 세포/웰)에 분배하고, 발현이 가능하도록 적어도 16시간 동안 인큐베이션한다. 세포를 37℃ + 5% CO2 인큐베이터에서 >16시간 동안 인큐베이션한다. 연속적으로 희석된 억제제 또는 시험 화합물을 100% DMSO 중 100Х 최종 농도로 제조한다. 연속적으로 희석된 억제제 스톡을 PCR 플레이트에서 제조한다. 웰당 1 μL의 100Х 연속 희석된 억제제/시험 화합물을 일시적으로 형질감염된 96-웰 플레이트 중의 세포에 밤새 첨가하고 손으로 플레이트를 두드려 혼합한다. 플레이트를 37℃ + 5% CO2 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션한다. 기질 혼합물(500X 스톡)의 1X 용액 및 적절한 농도의 트레이서를 Opti-Mem에서 제조한다. 매번 200 μL의 PBS를 첨가하여 PBS pH 7.4에서 플레이트 세척기를 96 웰 플레이트에 5X로 설정함으로써 세포를 세척한다. 세포를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 100 μL의 1X 기질-트레이스 용액을 첨가하고 96 웰 플레이트를 조심스럽게 두드려 혼합한다. 플레이트 판독기 상의 플레이트는 다음 6시간 동안 매시간 판독된다. 일부 ARCS의 결합 분석이 아래에 도시되어 있다. 화합물 1-XXXII는 약 5% 내지 20%의 PI3-키나아제 공유 결합을 형성하였다. 화합물 1-101, 1-102, 1-113, 1-114, 1-119, 1-120, 1-125 및 1-126으로 이루어진 군으로부터 선택되는 ARCS는 약 80% 내지 100%의 PI3-키나아제 공유 결합을 형성하였다. 화합물 1-171 및 화합물 1-172는 약 50% 내지 80%의 PI3-키나아제 공유 결합을 형성하였다. PI3-키나아제의 활성은 화합물 1-XXXII에 의해 약 5% 내지 20% 억제된다. PI3-키나아제의 활성은 화합물 1-101, 1-102, 1-113, 1-114, 1-119, 1-120, 1-125 및 1-126으로 이루어진 군으로부터 선택되는 ARCS에 의해 약 80% 내지 100% 억제된다. PI3-키나아제의 활성은 화합물 1-171 및 화합물 1-172에 의해 약 50% 내지 80% 억제된다.
Figure pct00180
균등물 및 범위
당업자는, 본원에 기술된 개시에 따른 특정 구현예와 많은 균등물을 단지 통상적인 실험을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 　 본 개시의 범주는 전술한 기술에 한정되는 것으로 의도되지 않고, 오히려 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같다.
청구범위에서, "한", "하나", 및 "그"와 같은 관사는 문맥으로부터 반대로 또는 달리 명백하게 표시되지 않는 한, 하나 이상을 의미할 수 있다. 　 일 군의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 기술은, 문맥으로부터 반대로 또는 달리 명백하게 표시되지 않는 한, 해당 군 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모든 군 구성원이 주어진 생성물 또는 프로세스에 존재하거나, 사용되거나, 달리 관련된 경우를 충족시키는 것으로 간주된다. 본 개시는 해당 군의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 프로세스에 존재하거나, 사용되거나, 달리 관련된 구현예를 포함한다. 　 본 개시는 하나 초과의, 또는 전체 군 구성원이 주어진 생성물 또는 프로세스에 존재하거나, 사용되거나, 달리 관련된 구현예를 포함한다.
또한, 용어 "포함하는"은 추가 요소 또는 단계의 포함에 대해 개방적이고 이를 허용하는 것으로 의도되지만, 이를 요구하지 않는다는 것에 주목해야 한다. 　 용어 "포함하는"이 본원에서 사용될 경우, 용어 "구성되는" 또한 이에 포함되고 개시된다.
범위가 주어진 경우, 해당 범위의 종점은 이에 포함된다. 　 또한, 문맥 및 당업자의 이해로부터 달리 지시되거나 달리 명백하지 않는 한, 범위로서 표현되는 값은 본 개시의 상이한 구현예에서 언급된 범위 내에서의 임의의 특정 값 또는 하위 범위를, 문맥상 달리 명시되지 않는 한, 범위의 하한의 단위의 십분의 일까지 가정할 수 있음을 이해해야 한다.
또한, 종래 기술 내에 속하는 본 개시의 임의의 특정 구현예는 청구범위 중 어느 하나 이상으로부터 명시적으로 배제될 수 있음을 이해해야 한다. 　 이러한 구현예는 당업자에게 알려진 것으로 간주되기 때문에, 배제가 본원에서 명시적으로 설명되지 않더라도 배제될 수 있다. 　 본 개시의 조성물의 임의의 특정 구현예(예를 들어, 임의의 항생제, 치료 또는 활성 성분; 임의의 생산 방법; 임의의 사용 방법 등)는 종래 기술의 존재와 관련이 있는지 여부와 상관없이, 임의의 하나 이상의 청구범위로부터 제외될 수 있다.
사용된 단어는 한정적인 것이 아니라 설명을 위한 단어이며, 그 보다 넓은 양태에서 본 개시의 진정한 범주 및 사상을 벗어나지 않고 첨부된 청구범위의 범위 내에서 변경이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
본 개시는 기술된 여러 구현예에 대해 어느 정도의 길이로, 그리고 어느 정도 구체적으로 기술하지만, 이는 임의의 이러한 특정 예 또는 구현예 또는 임의의 특정 구현예에 한정되어야 하는 것으로 의도하지는 않는다. 그러나, 이는 선행 기술을 고려하여 이러한 청구범위의 가장 넓은 해석을 제공하며, 따라서 본 개시의 의도된 범위를 효과적으로 포함하도록 첨부된 청구범위를 참조하여 해석되어야 한다.

Claims (19)

  1. 키나아제 또는 슈도키나아제와 공유 결합을 형성하는, 치료 접합체.
  2. 제1항에 있어서, 키나아제는 PI3-키나아제(PI3K)인, 치료 접합체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료 접합체는,
    (FCB)a-(L)b-(CLM)c의 구조를 가지며,
    식 중 a 및 c는 독립적으로, 1 내지 5의 정수이고,
    b는 0 내지 5의 정수이며,
    여기에서 FCB 모이어티는 PI3K 억제제, 또는 이의 단편, 유사체 또는 유도체를 포함하는, 치료 접합체.
  4. 제3항에 있어서, FCB는
    Figure pct00181
    을 포함하는, 치료 접합체.
  5. 제4항에 있어서, 치료 접합체는 화합물 1-101 내지 화합물 1-172로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 포함하는, 치료 접합체.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00182
    의 구조 또는 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는 치료 접합체로서, 식 중 L은
    Figure pct00183
    및
    Figure pct00184
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 단부 중 어느 하나는 CLM에 연결되고; R1은
    Figure pct00185
    ,
    Figure pct00186
    ,
    Figure pct00187
    및
    Figure pct00188
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; CLM은
    Figure pct00189
    ,
    Figure pct00190
    ,
    Figure pct00191
    ,
    Figure pct00192
    ,
    Figure pct00193
    ,
    Figure pct00194
    ,
    Figure pct00195
    ,
    Figure pct00196
    ,
    Figure pct00197
    ,
    Figure pct00198
    ,
    Figure pct00199
    및
    Figure pct00200
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 접합체.
  7. 제6항에 있어서, 화합물 1-101, 1-102, 1-103, 1-104, 1-105, 1-106, 1-107, 1-108, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-113, 1-114, 1-115, 1-116, 1-117, 1-118, 1-119, 1-120, 1-121, 1-122, 1-123, 1-124, 1-125, 1-126, 1-127, 1-128, 1-129, 1-130, 1-137, 1-138, 1-145, 1-146, 1-153, 1-154, 1-161, 1-162, 1-169, 1-170, 1-171 및 1-172로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 접합체.
  8. 제1항에 있어서,
    Figure pct00201
    의 구조 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는 치료 접합체로서, 식 중 L은
    Figure pct00202
    이고; R2는
    Figure pct00203
    ,
    Figure pct00204
    및
    Figure pct00205
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; CLM은
    Figure pct00206
    ,
    Figure pct00207
    ,
    Figure pct00208
    ,
    Figure pct00209
    ,
    Figure pct00210
    ,
    Figure pct00211
    ,
    Figure pct00212
    ,
    Figure pct00213
    ,
    Figure pct00214
    및
    Figure pct00215
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 접합체.
  9. 제8항에 있어서, 화합물 1-131, 1-132, 1-133, 1-134, 1-135, 1-136, 1-139, 1-140, 1-141, 1-142, 1-143, 1-144, 1-147, 1-148, 1-149, 1-150, 1-151, 1-152, 1-155, 1-156, 1-157, 1-158, 1-159, 1-160, 1-163, 1-164, 1-165, 1-166, 1-167 및 1-168로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 접합체.
  10. 화합물 1-101 내지 화합물 1-172로부터 선택되는 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 치료 접합체.
  11. 화합물 1-1 내지 화합물 1-11로부터 선택되는 구조, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 치료 접합체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 치료 접합체 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  13. 키나아제 또는 슈도키나아제의 활성을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 치료 접합체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 키나아제 또는 슈도키나아제의 활성은 억제되는, 방법.
  15. 제13항에 있어서, 키나아제는 PI3K인, 방법.
  16. 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제12항의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 대상체는 암, 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환 및 노화로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 병태를 갖는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 대상체는 암을 갖는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 대상체는 PIK3CA 유전자에 돌연변이를 갖는 암을 갖는, 방법.
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