KR20220079608A - M4 작용제로서의 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 유도체 - Google Patents

M4 작용제로서의 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20220079608A
KR20220079608A KR1020227015112A KR20227015112A KR20220079608A KR 20220079608 A KR20220079608 A KR 20220079608A KR 1020227015112 A KR1020227015112 A KR 1020227015112A KR 20227015112 A KR20227015112 A KR 20227015112A KR 20220079608 A KR20220079608 A KR 20220079608A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oxa
azaspiro
piperidin
octane
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020227015112A
Other languages
English (en)
Inventor
에이미 캘훈
신 천
케빈 매튜 가디니어
에드워드 찰스 홀
키스 젠드자
낸시 라베-지게어
제임스 니프
대니얼 스티븐 팔라시오스
밍 쳰
마이클 데이빗 슐츠
크리스토퍼 쥐. 톰슨
케이트 야핑 왕
판 양
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20220079608A publication Critical patent/KR20220079608A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

본원에서는 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00475

(상기 식에서, R1, R2, R3, R5 및 R7은 본원에 정의되어 있음). 본원에서는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 M4 수용체 작용제로서의 이 같은 화합물의 용도가 또한 제공된다.

Description

M4 작용제로서의 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 유도체
1. 관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2019년 10월 9일자로 출원된 미국 가출원 62/912,986호의 우선권을 주장하며, 이의 개시내용은 본원에서 그 전체가 참고로 포함된다.
2. 기술분야
본원에서는 M4 수용체 작용제로서 작용하는 신규한 2-아자스피로[3.4]옥탄 화합물뿐만 아니라, 이의 약학 조성물, 및 M4 수용체와 관련된 병태, 질병 및 장애(정신병, 과운동성 운동 장애, 인지 기능 장애 및 물질 사용 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않음)를 치료하기 위한 용도가 개시되어 있다.
중추 및 말초 신경계에서의 주요 신경 전달 물질인 아세틸콜린은 이의 친이온성(니코틴성) 및 G-단백질 결합형(무스카린성) 수용체를 활성화시킴으로써 신호 전달한다. 5개의 무스카린성 수용체(M1 내지 M5)는 차등 발현 및 신호 전달에 의해 확인되었다. M1, M3 및 M5 수용체는 포스포리파아제 C를 활성화시키는 Gq 단백질에 결합된다. 포스포리파아제 C는 막 포스포이노시티드를 이노시톨 트리포스페이트(IP3) 및 디아실글리세롤(DAG)로 가수분해하며, 이들은 세포 내 칼슘을 증가시키고, 다수의 신호 전달 경로를 활성화시킨다. M2 및 M4 수용체는 아데닐릴 사이클라아제 생산을 억제하고, 환형 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 수준을 감소시켜 세포 기능에 대한 억제 효과를 나타내는 Gi/o 단백질에 결합된다. M1 수용체는 주로 전뇌(피질, 해마, 선상체 및 시상부) 및 침샘에서 발현된다(문헌[Brain Res Mol Brain Res 2005, 133(1):6~11]; 문헌[Br. J. Pharmacol 2006, 148, 565~578]; 문헌[Pharmacol Ther 2008, 117: 232~243]). M2 수용체는 뇌에서 발현되며, 또한 이들이 미주신경 감응을 매개하고 심박수에 영향을 미칠 수 있는 심장에서 많이 발현된다(문헌[Br. J. Pharmacol 2006, 148, 565~578]; 문헌[Pharmacol Ther 2008, 117: 232~243]). M3 수용체는 소화관, 방광, 눈, 땀샘 및 침샘을 비롯한 말초 조직의 평활근에서 주로 발현된다(문헌[Br. J. Pharmacol 2006, 148, 565~578]). M4 수용체는 뇌에서 풍부하며, 도파민 방출 및 신호 전달에 관련된 뇌 영역인 선상체에서 주로 발현된다(문헌[J Neurosci 1994 14(5): 3351~3363]; 문헌[Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96(18): 10483~10488]; 문헌[Pharmacol Ther 2008, 117: 232~243]). M5 수용체는 뇌 혈관을 비롯한 맥관 구조에서 발현된다(문헌[Proc Natl Acad Sci USA 2001, 98(24): 14096~14101]).
중추 신경계에서, 무스카린성 수용체는 도파민 작용성 신호 전달의 인지 및 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 나타나 있다(문헌[Neuron 2017, 94(3): 431~446]). 특히 흥미로운 것은, 선상체에서 많이 발현되는 M4 수용체이다. M4 수용체의 유전적 결실은 설치류에서 도파민 과작용성 표현형을 초래한다. M4 녹아웃 마우스는 높은 선조 도파민 수준 및 증가된 운동 활성을 갖는 것으로 나타나 있다(문헌[Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96(18): 10483~10488]; 문헌[FASEB J 2004, 18(12): 1410~1412]). 이들 관찰과 일치하게도, M4 수용체의 약물학적 활성화는 암페타민-유도 도파민 방출을 감소시키고, 마우스에서 암페타민 과운동을 반전시킨다(문헌[Neuropsychopharm 2004, 39: 1578~1593]). 따라서, 이들 결과는 M4 수용체가 선상체에서 도파민 방출 및 신호 전달의 음성 조절자로서 작용할 수 있다는 것을 조여준다.
선상체에서의 증가된 도파민 색조(dopamine tone)는 정신병적 우울증, 양극성 장애, 헌팅턴병 및 알츠하이머병을 비롯한 조현병 및 기타 장애에서의 정신병적 증상과 강하게 연관되어 있다(문헌[Lancet 1988, 2:119~125]; 문헌[Schizophr Bull 2009, 35: 549~562]). 현재의 항정신병 약물은 D2 수용체에서 도파민의 작용을 차단함으로써 주로 작용한다. 그러나, 이들은 효능이 제한되며, 약물-유도 파킨슨증(Parkinsonism), 지연성 운동 이상증(tardive dyskinesia), Q-Tc 연장, 체중 증가 및 대사성 증후군을 비롯한 심각한 부작용을 나타내며, 이는 환자 순응도의 감소를 초래한다(문헌[N Engl J Med 2005, 353:1209~23]).
무스카린성 M4 수용체의 활성화는 선조 도파민 신호 전달을 하향 조절하는 것으로 나타나 있으며, 이로 인해 정신병을 치료하는 대안적인 방법을 제공할 수 있다. 이러한 개념의 지지 하에, 무스카린성 작용제 자노멜린(xanomeline)은 알츠하이머병(문헌[Arch Neurol 1997, 54(4): 465~473]) 및 조현병 환자(문헌[Am J Psychiatry 2008, 165(8): 1033~1039])에서 임상 실험에서 2회 시험되는 경우에 강력한 항정신병적 효능을 나타냈다. 그러나, 이의 치료는 메스꺼움, 구토, 타액 과다 분비, 소화 불량 및 오한을 비롯한 다수의 부작용과 연관이 있으며, 이로 인해 이의 임상 개발이 중단되었다. 자노멜린은 모든 무스카린성 수용체 하위 유형을 활성화시키는 범-무스카린성 작용제(pan muscarinic agonist)이다. 연구에 따르면 자노멜린의 항정신병적 효능은 주로 M4 수용체의 활성화에 의해 매개된다는 것이 제안된다. M4 수용체는 인간 선상체에서 많이 발현되고(문헌[Schizophr Res 2015, 169: 83~88]), 도파민 매개 거동에 대한 자노멜린의 항정신병 유사 효과는 M4 녹아웃 마우스에서는 제거된다(문헌[Eur J Pharmacol 2009, 603: 147~149]; 문헌[J Neurosci 2011, 31(16): 5905~5908]). 이에 반해, 자노멜린의 부작용은 심장, 소화관 및 침샘에서 발현되는 M2 및 M3 수용체의 활성화에 기인할 가능성이 가장 높다(문헌[CNS Drug Rev 2003, 9: 159~186]; 문헌[Br. J. Pharmacol 2006, 148, 565~578]). 따라서, M4 선택적 작용제는 콜린 작용성 부작용을 야기하지 않으면서 자노멜린의 항정신병적 효능을 보유할 가능성이 있다.
그 결과, M4 수용체 작용제로서 작용하는 화합물은 M4 관련 병태의 치료에 유용할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
(상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 수소이고;
R2는 할로겐 또는 수소이고;
R3은,
선택적으로 치환된 C1-3 알킬(여기서, 상기 알킬은 하나의 4원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환됨),
선택적으로 치환된 5원 내지 6원의 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 하나의 C1-3 알킬, 4원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환됨), 또는
-OR4이고;
R4는,
선택적으로 치환된 C1-5 알킬(여기서, 상기 알킬은 1개 또는 2개의 R6으로 선택적으로 치환됨),
선택적으로 치환된 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 R6으로 선택적으로 치환됨), 또는
선택적으로 치환된 4원 내지 6원의 사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 할로겐 또는 수소이고;
각각의 R6은, 독립적으로
할로겐,
-OH,
-OCH3,
-C(CH3)2OH,
-CH2OH,
시아노,
선택적으로 치환된 C1-C4 알킬(여기서, 상기 알킬은 -OH로 선택적으로 치환됨),
선택적으로 치환된 4원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -OH, -OCH3 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨), 또는
선택적으로 치환된 5원 내지 6원의 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 하나의 C1-3 알킬로 선택적으로 치환됨)이고;
R7은 5원의 헤테로아릴임).
하나의 실시형태에서, 본원에서는 화학식 Ia에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체가 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure pct00002
.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 화학식 Ib에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체가 제공된다:
[화학식 Ib]
Figure pct00003
.
하나의 실시형태에서, R1은 H, 클로로 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, R1은 플루오로이다.
하나의 실시형태에서, R2는 H 또는 플루오로이다.
하나의 실시형태에서, R5는 H 또는 플루오로이다.
하나의 실시형태에서, R1, R2 및 R5는 H이다.
하나의 실시형태에서, R2 및 R5는 H이다.
하나의 실시형태에서, R3은
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
및
Figure pct00011
으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R3은 -OR4이다.
하나의 실시형태에서, R4는 CH3, -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2OCH3, -CH2CH2OCH3 및 -CH2C(CH3)2OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
및
Figure pct00043
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, R4 C1-C5 알킬이고, R6은 독립적으로 시아노, -OH, -OCH3,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
및
Figure pct00063
이다.
하나의 실시형태에서, R7은
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
및
Figure pct00068
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00069
(상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 수소이고;
R2는 할로겐 또는 수소이고;
R3은,
선택적으로 치환된 C1-3 알킬(여기서, 상기 알킬은 하나의 4원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환됨),
선택적으로 치환된 5원 내지 6원의 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 하나의 C1-3 알킬로 선택적으로 치환됨),
선택적으로 치환된 4원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나의 -OH로 선택적으로 치환됨),
선택적으로 치환된 4원 내지 6원의 사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬은 하나의 -OH로 선택적으로 치환됨), 또는
-OR4이고;
R4는,
선택적으로 치환된 C1-5 알킬(여기서, 상기 알킬은 1개 또는 2개의 R6으로 선택적으로 치환됨),
선택적으로 치환된 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 R6으로 선택적으로 치환됨), 또는
선택적으로 치환된 4원 내지 6원의 사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 할로겐 또는 수소이고;
각각의 R6은, 독립적으로
할로겐,
-OH,
-OCH3,
-C(CH3)2OH,
-CH2OH,
시아노,
선택적으로 치환된 C1-C4 알킬(여기서, 상기 알킬은 -OH로 선택적으로 치환됨),
선택적으로 치환된 4원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -OH, -OCH3 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨), 또는
선택적으로 치환된 5원 내지 6원의 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 하나의 C1-3 알킬로 선택적으로 치환됨)이고;
R7은 5원의 헤테로아릴임).
하나의 실시형태에서, 본원에서는 화학식 Ia에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체가 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure pct00070
.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 화학식 Ib에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체가 제공된다:
[화학식 Ib]
Figure pct00071
.
하나의 실시형태에서, R1은 H, 클로로 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, R1은 플루오로이다.
하나의 실시형태에서, R2는 H 또는 플루오로이다.
하나의 실시형태에서, R5는 H 또는 플루오로이다.
하나의 실시형태에서, R1, R2 및 R5는 H이다.
하나의 실시형태에서, R2 및 R5는 H이다.
하나의 실시형태에서, R3은
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
및
Figure pct00079
으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R3은 -OR4이다.
하나의 실시형태에서, R4는 CH3, -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2OCH3, -CH2CH2OCH3 및 -CH2C(CH3)2OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
및
Figure pct00111
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, R4는 C1-C5 알킬이고, R6은 독립적으로 시아노, -OH, -OCH3,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
및
Figure pct00131
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시형태에서, R7은
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
및
Figure pct00136
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시형태에서, 본원에서는,
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
에틸 5-((S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-3-(2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2,2-디메틸프로판니트릴;
(S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(3-메톡시-3-메틸부톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-((1,3-디옥산-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸부탄-2-올;
(S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-5-플루오로페녹시)-2-메틸부탄-2-올;
(S)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판-2-올;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(피리미딘-5-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(옥사졸-2-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-옥세탄-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 트리플루오로아세테이트;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-옥세탄-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 트리플루오로아세테이트;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-옥세탄-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 트리플루오로아세테이트;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-옥세탄-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 트리플루오로아세테이트;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(피리미딘-2-일메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-(((R)-5,5-디메틸테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-(((S)-5,5-디메틸테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-(((R)-5,5-디메틸테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-(((S)-5,5-디메틸테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-((3-에틸옥세탄-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-((5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-3-((2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)메틸)옥세탄-3-올;
2-((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
2-((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
2-((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
2-((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((S)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((R)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((S)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((R)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(7S)-7-(4-(2-((3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(3,5-디플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(3,5-디플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(3,5-디플루오로-2-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(3,5-디플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)메탄올;
((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)메탄올;
((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)메탄올;
((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)메탄올;
(S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올;
(1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올;
(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올;
(1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올;
(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올;
(1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올;
(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-1-(4-플루오로-2-(1-(2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로판-2-올;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(피리미딘-5-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(4-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
2-((1R,3s)-3-(4-플루오로-2-(1-((S)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
2-((1S,3r)-3-(4-플루오로-2-(1-((S)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
2-((1R,3s)-3-(4-플루오로-2-(1-((S)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
2-((1S,3r)-3-(4-플루오로-2-(1-((S)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
(S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-1-(2-(1-(2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판-2-올;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(3-메톡시-3-메틸부톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸부탄-2-올;
(S)-7-(4-(2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 포르메이트 염;
(S)-7-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판-2-올;
(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-5-플루오로페녹시)-2-메틸부탄-2-올;
(S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-1-(2-(1-(2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로판-2-올;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄; 및
(S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
하나의 실시형태에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은,
하기 구조를 갖는 (S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄:
Figure pct00137
;
하기 구조를 갖는 (R)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄:
Figure pct00138
;
하기 구조를 갖는 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄:
Figure pct00139
; 및
하기 구조를 갖는 (S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00140
.
특정 실시형태에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 구조를 갖는 (S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄이다:
Figure pct00141
.
특정 실시형태에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 구조를 갖는 (R)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄이다:
Figure pct00142
.
특정 실시형태에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 구조를 갖는 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄이다:
Figure pct00143
.
특정 실시형태에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 구조를 갖는 (S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄이다:
Figure pct00144
.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 본원에서 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 M4 관련 병태, 질병 또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 이의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에서 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 정신병을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 이의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에서 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 정신병은 조현병, 분열정동장애, 정신병적 우울증, 정신병적 양상을 갖는 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 전측두엽 치매와 연관이 있다. 다른 실시형태에서, 정신병은 알츠하이머병과 연관이 있다.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 인지 기능 장애를 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 이의 치료를 필요로 하는 개체에게 본원에서 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인지 기능 장애는 조현병, 분열정동장애, 정신병적 우울증, 정신병적 양상을 갖는 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 전측두엽 치매와 연관이 있다. 다른 실시형태에서, 인지 기능 장애는 알츠하이머병과 연관이 있다.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 과운동성 운동 장애를 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 이의 치료를 필요로 하는 개체에게 본원에서 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 과운동성 운동 장애는 조현병, 분열정동장애, 정신병적 우울증, 정신병적 양상을 갖는 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 전측두엽 치매와 연관이 있다. 다른 실시형태에서, 과운동성 운동 장애는 알츠하이머병과 연관이 있다. 일부 실시형태에서, 과운동성 운동 장애는 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 무도병 또는 지연성 운동 이상증이다.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 물질 사용 장애를 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 이의 치료를 필요로 하는 개체에게 본원에서 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 M4 수용체 작용제를 이용하여 치료되는 병태, 질병 또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 이의 치료를 필요로 하는 개체에게 본원에서 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 항우울제를 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 M4 수용체 작용제를 이용하여 치료되는 병태, 질병 또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 컴퓨터 보조 사회 심리 또는 행동 요법과 함께 본원에서 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 요법에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다. 추가의 실시형태에서, 요법은 M4 수용체 작용제에 의해 치료되는 병태, 질병 또는 장애로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 본원에서는 M4 관련 병태, 질병 또는 장애에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
다른 실시형태에서, 본원에서는 정신병에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다. 일부 실시형태에서, 정신병은 조현병, 분열정동장애, 정신병적 우울증, 정신병적 양상을 갖는 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 전측두엽 치매와 연관이 있다. 다른 실시형태에서, 정신병은 알츠하이머병과 연관이 있다.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 인지 기능 장애에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다. 일부 실시형태에서, 인지 기능 장애는 조현병, 분열정동장애, 정신병적 우울증, 정신병적 양상을 갖는 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 전측두엽 치매와 연관이 있다. 다른 실시형태에서, 인지 기능 장애는 알츠하이머병과 연관이 있다.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 과운동성 운동 장애에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다. 일부 실시형태에서, 과운동성 운동 장애는 조현병, 분열정동장애, 정신병적 우울증, 정신병적 양상을 갖는 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 전측두엽 치매와 연관이 있다. 다른 실시형태에서, 과운동성 운동 장애는 알츠하이머병과 연관이 있다. 일부 실시형태에서, 과운동성 운동 장애는 투렛 증후군, 무도병 또는 지연성 운동 이상증이다.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 물질 사용 장애에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 M4 수용체 작용제에 의해 치료되는 병태, 질병 또는 장애에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다. 특정 실시형태에서, 상기 용도는 컴퓨터 보조 사회 심리 또는 행동 요법과 병행된다.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다. 추가의 실시형태에서, 약제는 M4 수용체 작용제에 의해 치료되는 병태, 질병 또는 장애를 치료하기 위한 것이다. 다른 실시형태에서, 병태, 질병 또는 장애는 조현병, 분열정동장애, 정신병적 우울증, 정신병적 양상을 갖는 양극성 장애, 알츠하이머병 및 전측두엽 치매와 연관이 있는 정신병을 포함하지만 이에 제한되지 않는 정신병이다.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 과운동성 운동 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다. 일부 실시형태에서, 과운동성 운동 장애는 조현병, 분열정동장애, 정신병적 우울증, 정신병적 양상을 갖는 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 전측두엽 치매와 연관이 있다. 다른 실시형태에서, 과운동성 운동 장애는 알츠하이머병과 연관이 있다.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 인지 기능 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다. 일부 실시형태에서, 인지 기능 장애는 조현병, 분열정동장애, 정신병적 우울증, 정신병적 양상을 갖는 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 전측두엽 치매와 연관이 있다. 다른 실시형태에서, 인지 기능 장애는 알츠하이머병과 연관이 있다.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 물질 사용 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
도 1은 마우스 암페타민 유도 과운동 검정을 사용하여 d-암페타민 자극제에 의해 유도된 마우스에서의 과활성에 대한 실시예 1A 및 실시예 2L의 효과를 보여준다.
도 2는 마우스 암페타민 유도 과운동 검정을 사용하여 d-암페타민 자극제에 의해 유도된 마우스에서의 과활성에 대한 실시예 3C 및 실시예 3D의 효과를 보여준다.
도 3은 마우스 암페타민 유도 과운동 검정을 사용하여 d-암페타민 자극제에 의해 유도된 마우스에서의 과활성에 대한 실시예 4A 및 실시예 5G의 효과를 보여준다.
1. 정의
본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 1가의 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, C1-3 알킬은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킬기는 화학식 I에서 정의된 바와 같이 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 알킬기는 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 대표적인 분지형 알킬기는 1개, 2개 또는 3개의 분지를 갖는다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 및 이소프로필), 부틸(n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸), 펜틸(n-펜틸, 이소펜틸 및 네오펜틸) 및 헥실을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "사이클로알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 사이클로알킬기는 1환식 또는 2환식 고리 시스템이다. 예를 들어, C3-7 사이클로알킬은 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기를 지칭한다. 사이클로알킬기는 화학식 I에 정의된 바와 같이 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로기, 클로로기 또는 브모로기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "할로알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭하며, 이때 알킬기 내의 탄소 원자에 부착된 적어도 하나의 수소 원자는 할로로 교체된다. 할로 치환기의 개수는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 치환기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 할로알킬로는 모노플루오로메틸, 디플루오로에틸 및 트리플루오로메틸을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 하나 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴기는 화학식 I에서 정의된 바와 같이 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴기는 1환식 고리 시스템 또는 융합 2환식 고리 시스템일 수 있다. 1환식 헤테로아릴 고리는 5개 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 2환식 헤테로아릴 고리는 8원 내지 10원 원자를 갖는다. 2환식 헤테로아릴 고리는 헤테로아릴 고리가 페닐 고리에 융합되는 이들의 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴로는 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사디아졸일(1,3,4-옥사디아졸일 및 1,2,4-옥사디아졸일을 포함함), 티아졸일, 이소티아졸일, 티아디아졸일(1,3,4-티아디아졸일을 포함함), 퓨라닐, 퓨라잔일, 티엔일, 트리아졸일, 피리딘일(2-, 3- 및 4-피리딘일을 포함함), 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 트라진일, 테트라진일, 테트라졸일, 인돈일, 이소인돌일, 인돌리진일, 인다졸일, 퓨린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 벤즈이미다졸일, 벤조피라닐, 벤조피라닐, 벤즈옥사졸일, 벤조이속사졸일, 벤조퓨라닐, 벤조티아졸일, 벤조티엔일, 나프티리딘일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘일, 테트라졸로[1,5-a]피리딘일, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸일 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "5원 내지 6원의 헤테로아릴"은 5개 또는 6개의 고리 원자를 갖고 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 상기에서 정의된 헤테로아릴기를 지칭한다. 5원 내지 6원의 헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1H-이미다졸, 1H-피라졸, 피리딘, 피리미딘, 1,3,5-트리아진 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로원자"는 질소, 수소 또는 황 원자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로환형" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 1환식 또는 2환식 고리를 지칭한다. 헤테로환형 고리 시스템은 방향족이 아니다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로환형 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로환형은 황 원자가 산화되어 SO 또는 SO2를 형성하는 고리 시스템을 포함한다. 헤테로환형 기는 화학식 I에서 정의된 바와 같이 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로환형 기는 1환식, 2환식, 스피로 또는 융합 또는 가교형 2환식 고리 시스템이다. 1환식 헤테로환형 고리는 3개 내지 7개의 고리 원자를 갖는다. 1환식 헤테로환형 기의 예로는 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨라닐, 디하이드로퓨라닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 옥사티올라닐, 디티올라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디티아닐, 옥사티아닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로-티오피란-1,1-디옥사이드, 1,4-디아제파닐 등을 들 수 있다. 2환식 헤테로환형 기의 예로는 3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산 등을 들 수 있다. 가교형 헤테로환형 기의 예로는 2-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 들 수 있다. 스피로 헤테로환형 기의 예로는 2-옥사스피로[3.3]헵타닐 등을 들 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "4원 내지 6원의 헤테로환형" 또는 "4원 내지 6원의 헤테로사이클로아릴"은 4개 내지 6의 고리 원자를 갖고 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로환형 기를 지칭한다. 4원 내지 6원의 헤테로환형의 예로는 옥세탄일, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 1,4-디아제파닐, 3-옥사비사이클로[3.1.0]헥사닐 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "5원 내지 6원의 헤테로환형" 또는 "5원 내지 6원의 헤테로사이클로아릴"은 5개 내지 6개의 고리 원자를 갖고 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로환형 기를 지칭한다. 5원 내지 6원의 헤테로환형의 예로는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 1,4-디아제파닐, 3-옥사비사이클로[3.1.0]헥사닐 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "3원 내지 9원의 헤테로환형" 또는 "3원 내지 9원의 헤테로사이클로아릴"은 3개 내지 9개의 고리 원자를 갖고 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로환형 기를 지칭한다. 3원 내지 9원의 헤테로환형의 예로는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 1,4-디아제파닐, 2-옥사스피로[3.3]헵타닐, 3-옥사비사이클로[3.1.0]헥사닐 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "선택적으로 치환된"은 알킬기, 헤테로아릴기 및 헤테로환형 기와 같은 기가 치환되지 않을 수 있거나, 기가 화학식 I에서 정의된 바와 같이 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "염" 또는 "염들"은 본원에서 제공된 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "약학적으로 허용 가능한 염"을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "약학적으로 허용 가능한 염"은 화학식 I에 따른 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하며, 전형적으로는 생물학적으로 바람직하거나, 또는 그렇지 않을 수 있는 염을 지칭한다. 다수의 경우, 화학식 I에 따른 화합물은 아미노기 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 당업자라면 화학식 I의 화합물의 염(약학적으로 허용 가능한 염을 포함함)을 제조할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 원 위치에서 제조될 수 있거나, 이의 유리 산 또는 유리 염기의 형태인 정제된 화합물을 적합한 염기 또는 산과 각각 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산과 함께 형성될 수 있다. 염이 유래할 수 있는 무기산으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 들 수 있다. 염이 유래할 수 있는 유기산으로는, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설포살리실산 등을 들 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 카르복실레이트, 설포네이트 및 포스페이트 염과 같은 무기 및 유기 염기와 함께 형성될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본원에서는 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브롬화물/하이드로브롬화물, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 캄포설포네이트, 카프레이트, 염화물/하이드로염화물, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글기콜레이트, 히푸레이트, 하이드로요오드화물/요오드화물, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트(mucate), 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/중소수 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설포살리실레이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리페나테이트(trifenatate), 트리플루오로아세테이트 또는 지나포에이트(xinafoate) 염의 형태인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다. 특정 실시형태에서, 본원에서는 포르메이트 또는 시트레이트 염의 형태인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 구성에서 상이한 화학식 I에 따른 상이한 화합물을 지칭한다.
"광학 이성질체" 또는 "입체 이성질체"는 본원에서 제공된 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체성 구성들 중 임의의 것을 지칭하며, 기하학적 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에서 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본원에서 제공된 화합물은 화합물의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 라세미화합물을 포함한다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라 화학식 I에 따른 화합물은 가능한 입체 이성질체 중 하나의 형태로 존재하거나 이들의 혼합물로서 존재할 수 있거나, 예를 들어 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라 순수한 광학 이성질체 또는 입체 이성질체 혼합물(예를 들어, 라세미화합물 및 부분 입체 이성질체 혼합물)로서 존재할 수 있다. 본원에서 제공된 화학식 I에 따른 화합물은 라세미 혼합물, 부분 입체 이성질체성 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 이 같은 모든 가능한 입체 이성질체를 포함한다는 것을 의미한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-입체 이성질체는 키랄 신톤(chiral synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기법을 이용하여 용해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 구성일 수 있다. 화합물이 이중 치환된 사이클로알킬을 함유하는 경우, 사이클로알킬 치환기는 시스-구성 또는 트란스-구성을 가질 수 있다. 모든 토토머 형태가 또한 포함하는 것으로 의도된다.
화학식 I에 따른 화합물의 임의의 비대칭 원자(예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상 이성질체적으로 풍부한 구성, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-구성으로 존재할 수 있다. 특정 실시형태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-구성에서 적어도 50%의 거울상 이성질체 초과량, 적어도 60%의 거울상 이성질체 초과량, 적어도 70%의 거울상 이성질체 초과량, 적어도 80%의 거울상 이성질체 초과량, 적어도 90%의 거울상 이성질체 초과량, 적어도 95%의 거울상 이성질체 초과량 또는 적어도 99%의 거울상 이성질체 초과량을 갖는다. 가능하면, 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는 시스- (Z)- 또는 트란스- (E)-형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에서 제공된 화합물은 가능한 입체 이성질체, 회전 이성질체, 회전 장애 이성질체(atropisomer), 토토머 또는 이들의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하학적(시스 또는 트란스) 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체, 광학 이성질체(대장체(antipode)), 라세미화합물 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다.
임의의 얻어진 입체 이성질체의 혼합물은, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 구성성분의 물리 화학적 차이에 기초하여 순수하거나 실질적으로 순수한 기하학적 또는 광학 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미화합물로 분리될 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 중간체의 임의의 얻어진 라세미화합물은 알려져 있는 방법에 의해, 예를 들어 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용하여 수득된 이의 부분 입체 이성질체성 염을 분리하고 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 방출함으로써 광학 대장체로 용해될 수 있다. 따라서, 특히 염기성 모이어티(moiety)는, 예를 들어 광학적으로 활성인 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포-10-설폰산과 함께 형성된 염의 분별 결정화에 의해 화학식 I에 따른 화합물을 이들의 광학 대장체로 용해하기 위해 사용될 수 있다. 화학식 I에 따른 라세미 화합물 또는 라세미 중간체는 또한 키랄 흡착제를 이용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 용해될 수 있다.
또한, 본원에 주어진 임의의 화학식은 화합물의 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 동위 원소 표지된 형태를 나타내기 위한 것이다. 동위 원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 교체된다는 것을 제외하고 본원에 주어진 화학식으로 표시된 구조를 갖는다. 화학식 I에 따른 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소로는, 예를 들어 수소의 동위 원소를 들 수 있다.
더욱이, 특정 동위 원소, 특히 중소수(즉, 2H 또는 D)의 혼입은 보다 높은 대사적 안정성으로부터 유래하는 특정 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여 요건, 또는 치료 지수 또는 내약성에서의 개선을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소는 본원에서 제공된 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 중소수의 농도는 동위 원소 농축 인자에 의해 한정될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "동위 원소 농축 인자"는 명시된 동위 원소의 동위 원소 존재비와 자연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본원에서 제공된 화합물 내의 치환기가 중소수인 것으로 표시되면, 이 같은 화합물은 각각의 지정된 중소수 원자중소수 원자에 대해 적어도 3,500(각각의 지정된 중소수 원자에서의 52.5%의 중소수 혼입), 적어도 4,000(60%의 중소수 혼입), 적어도 4,500(67.5%의 중소수 혼입), 적어도 5,000(75%의 중소수 혼입), 적어도 5,500(82.5%의 중소수 혼입), 적어도 6,000(90%의 중소수 혼입), 적어도 6,333.3(95%의 중소수 혼입), 적어도 6,466.7(97%의 중소수 혼입), 적어도 6,600(99%의 중소수 혼입) 또는 적어도 6,633.3(99.5%의 중소수 혼입)의 동위 원소 농축 인자를 갖는다. "동위 원소 농축 인자"란 용어는 중소수에 대해 기술되어 있는 바와 동일한 방식으로 임의의 동위 원소에 적용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
예를 들어, 화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 Ic에 나타나 있는 바와 같이 중수소화될 수 있다:
[화학식 Ic]
Figure pct00145
(상기 식에서, R3 및 R7은 화학식 I에서 정의된 바와 같고; RD1, RD2, RD5 및 RD8 내지 RD27은 각각 독립적으로 D 또는 할로겐임).
화학식 I에 따른 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 기타 예로는 각각 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 수소, 인, 불소 및 염소의 동위 원소를 들 수 있다. 따라서, 화학식 I에 따른 화합물은 임의의 상술한 동위 원소(예를 들어, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위 원소를 포함함) 중 하나 이상이 혼입된 화합물, 또는 비방사성 동위 원소(예를 들어, 2H 및 13C)가 존재하는 화합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 이 같은 동위 원소 표지된 화합물은 (14C를 이용한) 대사 연구, (예를 들어, 2H 또는 3H를 이용한) 반응 속도 연구, 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 검출 또는 이미지화 기법(예를 들어, 양전자 방사 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방사 컴퓨터 단층촬영(SPECT))에 유용하거나, 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 화학식 I에 따른 동위 원소 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 알려져 있는 통상적인 기법에 의해 제조될 수 있거나, 이전에 사용된 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위 원소 표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 제조에 기술되어 있는 것과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "투여" 및 "투여하는" 및 "투여하기"는 개체에게 본원에서 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 I에 따른 화합물)을 제공하는 방식을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "개체" 또는 "환자"는 본원에 기술되어 있는 약학 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는, 본원에 기술되어 있는 질병 또는 장애 중 하나 이상을 앓고 있는 생명체를 지칭한다. 개체의 예로는 포유동물(예를 들어, 인간 및 동물, 예를 들어 개, 소, 말, 원숭이, 돼지, 기니피그, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 및 유전자 이식 비인간 동물)을 들 수 있다. 특정 실시형태에서, 개체는 영장류이다. 특정 실시형태에서, 개체는 인간, 예를 들어 본원에 기술되어 있는 질병을 앓고 있거나, 이를 앓을 위험성이 있거나, 잠재적으로 이를 앓을 수 있는 인간이다. 특정 실시형태에서, 개체는 적어도 약 18세의 성체 인간이다. 특정 실시형태에서, 개체는 약 18세 내지 약 75세의 성체 인간이다. 일부 실시형태에서, 개체는 최대 약 18세의 인간 어린이이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 임의의 질병 또는 장애의 "치료하기", "치료하는" 또는 "치료"는 개체에서 병태의 적어도 하나의 증상을 완화, 개선, 지연, 감소, 반전 또는 개선시키는 것을 지칭한다. "치료하는"이란 용어는 또한 병태의 개시(즉, 질병의 임상 소견 이전의 기간)를 중단 및/또는 지연시키고/시키거나, 병태를 발병 또는 악화시킬 위험성을 감소시키는 것을 의미할 수 있다. 특정 실시형태에서, "치료하는"이란 용어는 조현병, 분열정동장애, 정신병적 우울증, 정신병적 양상을 갖는 양극성 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 외상 후 스트레스 장애 및 전측두엽 치매와 연관이 있는 정신병; 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 무도병(chorea) 및 지연성 운동 이상증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 과운동성 운동 장애; 조현병, 알츠하이머병, 전측두엽 치매, 분열정동장애 및 우울증과 연관이 있는 인지 기능 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 인지 기능 장애; 및/또는 물질 사용 장애를 포함하는 정신병으로부터 선택되는 병태의 적어도 하나의 증상을 완화, 개선시키거나, 이의 진행을 지연시키거나, 이를 감소, 반전 또는 개선시키는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 임의의 질병 또는 장애의 "예방하기", "예방하는" 또는 "예방"은 질병 또는 장애의 예방적 치료를 지칭하거나; 질병 또는 장애의 개시 또는 진행을 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "약학 조성물"은 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태인 본원에서 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 약학 조성물의 제조 또는 사용에 유용한 물질을 지칭하며, 예를 들어 당업자에게 알려져 있는 바와 같이 적합한 희석제, 용매, 분산 매질, 계면 활성제, 항산화제, 보존제, 등장화제, 완충제, 유화제, 흡수 지연제, 염, 약물 안정제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 염료 및 이들의 조합을 포함한다(예를 들어, 문헌[Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049~1070] 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이, 본원에서 제공된 화합물의 "치료학적 유효량"은 개체의 생물학적 또는 의학적 반응을 야기할 수 있는 화합물, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성을 증가시키거나, 증상을 개선하거나, 병태를 완화시키거나, 질병 진행을 감속 또는 지연시키거나, 질병을 예방하는 등의 화합물의 양을 지칭한다. 하나의 실시형태에서, "치료학적 유효량"이란 용어는 개체에 투여되는 경우 (1) (i) M4에 의해 매개되거나, (ii) M4 활성과 연관이 있거나, (iii) M4의 활성(정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 병태 또는 장애 또는 질병을 적어도 부분적으로 완화, 예방 및/또는 개선시키는 데 효과적이거나; (2) M4의 활성을 증가시키는 데 효과적인, 본원에서 제공된 화합물의 양을 지칭한다. 다른 실시형태에서, "치료학적 유효량"이란 용어는 세포 또는 조직, 또는 비세포성의 생물학적 물질 또는 매질에 투여되는 경우 M4의 활성을 증가시키는 데 효과적인, 본원에서 제공된 화합물의 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "억제하기", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상 또는 장애 또는 질병의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
개체가 생물학적 또는 의학적으로 이점이 있거나 치료로부터 삶의 질에서 이점이 있는 경우에 이 같은 개체는 이 같은 치료를 "필요로" 한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "물질 사용 장애" 또는 "SUD"는 DSM-5 기준(즉, 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th Edition, Washington, DC: American Psychiatric Association, 2013]에 따름; 이하 "DSM-5"로 지칭됨)을 참고하여 정의되며, 이의 전문은 본원에서 참고로 포함된다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "물질 사용 장애"란 용어는 알코올 및/또는 약물의 반복 사용으로 인해 임상적 및 기능적으로 유의한 손상, 예를 들어 건강 문제, 장해, 및 직장, 학교 또는 가정에서의 주요 책임의 충족 실패가 야기되는 경우로서 정의된다. DSM-5에 따르면, 물질 사용 장애의 진단은 조절 장애, 사회성 장해, 위험한 사용(risky use) 및 약물학적 기준의 증거에 기반을 두고 있다. 물질 사용 장애로는, 예를 들어, 알코올 사용 장애, 담배 사용 장애, 대마초 사용 장애, 자극제 사용 장애, 환각제 사용 장애 및 아편 사용 장애를 들 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "사회 심리 또는 행동 요법"은 인지 행동 요법(예를 들어, 문헌[Arch. Gen. Psychiatry 1999; 56: 493~502]에 기술되어 있는 바와 같음), 대인 요법(예를 들어, 문헌[Psychol Addict Behav 2009; 23(1): 168~174]에 기술되어 있는 바와 같음), 수반성 관리 기반 요법(예를 들어, 문헌[Psychol Addict Behav 2009; 23(1): 168~174]; 문헌[J. Consul. Clin. Psychol. 2005; 73(2): 354~59]; 또는 문헌[Case Reports in Psychiatry, Vol. 2012, Article ID 731638]에 기술되어 있는 바와 같음), 공동체 강화 접근법 기반 요법(예를 들어, 문헌[Drug Alcohol Depend 2004; 74: 1~13]에 기술되어 있는 바와 같음), 동기 부여 면접 기반 요법(예를 들어, 문헌[J. Consul. Clin. Psychol. 2001; 69(5): 858~62]에 기술되어 있는 바와 같음), 동기 강화 기반 요법(예를 들어, 문헌[Drug Alcohol Depend 2007, 91: 97~101]에 기술되어 있는 바와 같음), 또는 명상 기반 요법, 예를 들어 초월적 명상 기반 요법(예를 들어, 문헌[Addiction 2004; 99(7): 862~874] 또는 문헌[J. Consul. Clin. Psychol. 2000; 68(3): 515~52]에 기술되어 있는 바와 같음); 특히 수반성 관리 기반 요법을 지칭하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "표준화된 심리적 치료" 또는 "표준화된 심리적 지원"은, 예를 들어 1주 1회의 표준 상담 회의, 특히 코카인 소비에 중점을 둔 상담을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "컴퓨터-보조된" 또는 "컴퓨터 보조"는 온라인 도구, 스마트폰, 휴대용 컴퓨터, 태블릿, 무선 장치 또는 건강 앱(health App)과 같은 전자 또는 디지털 도구의 사용을 포함하는 사회 심리 또는 행동 요법을 지칭한다.
달리 명시하지 않는 한, "본원에서 제공된 화합물" 또는 "본원에서 제공된 화합물들"은 화학식 I 및 이의 하위 화학식(화학식 Ia, 화학식 Ib 및 화학식 Ic를 포함함)의 화합물, 및 임의의 예시된 화합물 및 이의 염, 및 모든 입체 이성질체(부분 입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함함), 회전 이성질체, 토토머 및 동위 원소 표지된 화합물(중소수 치환을 포함함)뿐만 아니라, 선천적으로 형성된 모이어티를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, (특히, 청구항의 문맥에서) "하나", "일" 및 유사한 용어는 본원에서 달리 언급하지 않거나 문맥에 의해 명확히 반박되지 않는 한 단수 및 복수 둘 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서 전반 및 하기 청구항에서, 문맥 상 달리 요구하지 않는 한, "포함하기"란 용어 또는 "포함" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 그룹을 포함함을 의미하지만, 임의의 기타 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 그룹을 제외함을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
도시된 구조와 이러한 구조에 주어진 화학 명칭 사이에 불일치가 존재하면, 도시된 구조에 더 많은 비중이 부여되어야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체 화학이, 예를 들어 볼드체 또는 파선으로 나타나 있지 않으면, 구조 또는 구조의 일부는 구조 또는 구조의 일부의 입체 이성질체를 모두 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 기술되어 있는 모든 방법은 본원에서 달리 언급하지 않거나 문맥 상 명백해 반박되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 제공된 모든 실시예 또는 예시어(예를 들어, "~와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하기 위한 것이고, 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하기 위한 것은 아니다.
2. 화합물
하나의 실시형태에서, 본원에서는 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00146
(상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 수소이고;
R2는 할로겐 또는 수소이고;
R3은,
선택적으로 치환된 C1-3 알킬(여기서, 상기 알킬은 하나의 4원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환됨),
선택적으로 치환된 5원 내지 6원의 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 하나의 C1-3 알킬로 선택적으로 치환됨),
선택적으로 치환된 4원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나의 -OH로 선택적으로 치환됨),
선택적으로 치환된 4원 내지 6원의 사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬은 하나의 -OH로 선택적으로 치환됨), 또는
-OR4이고;
R4는,
선택적으로 치환된 C1-5 알킬(여기서, 상기 알킬은 1개 또는 2개의 R6으로 선택적으로 치환됨),
선택적으로 치환된 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 R6으로 선택적으로 치환됨), 또는
선택적으로 치환된 4원 내지 6원의 사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환됨)이고;
R5는 할로겐 또는 수소이고;
각각의 R6은, 독립적으로
할로겐,
-OH,
-OCH3,
-C(CH3)2OH,
-CH2OH,
시아노,
선택적으로 치환된 C1-C4 알킬(여기서, 상기 알킬은 -OH로 선택적으로 치환됨),
선택적으로 치환된 4원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -OH, -OCH3 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨), 또는
선택적으로 치환된 5원 내지 6원의 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 하나의 C1-3 알킬로 선택적으로 치환됨)이고;
R7은 5원의 헤테로아릴임).
하나의 실시형태에서, 본원에서는 화학식 Ia에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체가 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure pct00147
.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 화학식 Ib에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체가 제공된다:
[화학식 Ib]
Figure pct00148
.
하나의 실시형태에서, R1은 H, 클로로 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, R1은 플루오로이다.
하나의 실시형태에서, R2는 H 또는 플루오로이다.
하나의 실시형태에서, R5는 H 또는 플루오로이다.
하나의 실시형태에서, R1, R2 및 R5는 H이다.
하나의 실시형태에서, R2 및 R5는 H이다.
하나의 실시형태에서, R3은
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
및
Figure pct00156
으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R3은 -OR4이다.
하나의 실시형태에서, R4는 CH3, -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2OCH3, -CH2CH2OCH3 및 -CH2C(CH3)2OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
및
Figure pct00188
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, R4는 C1-C5 알킬이고, R6은 독립적으로 시아노, -OH, -OCH3,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
및
Figure pct00208
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시형태에서, R7은
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
및
Figure pct00213
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시형태에서, 본원에서는,
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
에틸 5-((S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-3-(2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2,2-디메틸프로판니트릴;
(S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(3-메톡시-3-메틸부톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-((1,3-디옥산-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸부탄-2-올;
(S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-5-플루오로페녹시)-2-메틸부탄-2-올;
(S)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판-2-올;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(피리미딘-5-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(옥사졸-2-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-옥세탄-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 트리플루오로아세테이트;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-옥세탄-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 트리플루오로아세테이트;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-옥세탄-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 트리플루오로아세테이트;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-옥세탄-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 트리플루오로아세테이트;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(피리미딘-2-일메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-(((R)-5,5-디메틸테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-(((S)-5,5-디메틸테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-(((R)-5,5-디메틸테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-(((S)-5,5-디메틸테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-((3-에틸옥세탄-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-((5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-3-((2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)메틸)옥세탄-3-올;
2-((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
2-((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
2-((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
2-((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((S)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((R)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((S)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((R)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(7S)-7-(4-(2-((3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(3,5-디플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(3,5-디플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(3,5-디플루오로-2-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(3,5-디플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)메탄올;
((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)메탄올;
((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)메탄올;
((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)메탄올;
(S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올;
(1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올;
(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올;
(1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올;
(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올;
(1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올;
(1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-1-(4-플루오로-2-(1-(2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로판-2-올;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(피리미딘-5-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(4-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
2-((1R,3s)-3-(4-플루오로-2-(1-((S)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
2-((1S,3r)-3-(4-플루오로-2-(1-((S)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
2-((1R,3s)-3-(4-플루오로-2-(1-((S)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
2-((1S,3r)-3-(4-플루오로-2-(1-((S)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
(S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-1-(2-(1-(2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판-2-올;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(3-메톡시-3-메틸부톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸부탄-2-올;
(S)-7-(4-(2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 포르메이트 염;
(S)-7-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판-2-올;
(S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-5-플루오로페녹시)-2-메틸부탄-2-올;
(S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-1-(2-(1-(2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로판-2-올;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄; 및
(S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
하나의 실시형태에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은,
하기 구조를 갖는 (S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄:
Figure pct00214
;
하기 구조를 갖는 (R)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄:
Figure pct00215
;
하기 구조를 갖는 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄:
Figure pct00216
; 및
하기 구조를 갖는 (S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00217
.
특정 실시형태에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 구조를 갖는 (S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄이다:
Figure pct00218
.
특정 실시형태에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 구조를 갖는 (R)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄이다:
Figure pct00219
.
특정 실시형태에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 구조를 갖는 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄이다:
Figure pct00220
.
특정 실시형태에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 구조를 갖는 (S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄이다:
Figure pct00221
.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 본원에서 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
3. 약학 조성물
하나의 실시형태에서, 본원에서는 본원에서 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 다른 실시형태에서, 본원에서는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 다른 실시형태에서, 본원에서는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 추가의 실시형태에서, 조성물은 본원에 기술되어 있는 것과 같은 적어도 2개의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 약학 조성물은 경구 투여, 비경구 투여(예를 들어, 주사, 주입, 경피 또는 국소 투여에 의한 투여) 및 직장 투여와 같은 특정 투여 경로용으로 제형화될 수 있다. 또한, 국소 투여는 흡입 또는 비강 내 도포와 관련이 있을 수 있다. 본원에서 제공된 약학 조성물은 고체 형태(캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제를 포함하지만, 이에 제한되지 않음) 또는 액체 형태(용액, 현탁액 또는 유화액을 포함하지만, 이에 제한되지 않음)로 구성될 수 있다. 정제는 당해 기술분야에 알려져 있는 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 전형적으로, 약학 조성물은 하기 성분 중 하나 이상과 함께 유효 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; (또한 정제용)
c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; (필요한 경우)
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨 염 또는 비등성 혼합물; 및
e) 흡수제, 착색제, 향료 및 감미제.
본원에서 제공된 약학 조성물은 유효 성분(들)의 경우에 약 50 ㎏ 내지 70 ㎏의 개체에 대해 약 1 ㎎ 내지 1,000 ㎎의 단위 투여량이거나, 유효 성분의 경우에 약 1 ㎎ 내지 500 ㎎ 또는 약 1 ㎎ 내지 250 ㎎ 또는 약 1 ㎎ 내지 150 ㎎ 또는 약 0.5 ㎎ 내지 100 ㎎ 또는 약 1 ㎎ 내지 50 ㎎의 단위 투여량일 수 있다. 화합물 또는 이의 약학 조성물의 치료적 유효 투여량은 개체의 종, 체중, 나이 및 개별 상태, 치료될 장애 또는 질병 또는 이의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 지식을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질병을 예방 또는 치료하거나 이의 진행을 억제하는 데 필요한 유효 성분 각각의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기에 인용한 투여 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이, 또는 이의 단리된 장기, 조직 및 제제를 이용하는 증명 가능한 시험관 내 및 생체 내 시험이다. 본원에서 제공된 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관 내에서 도포될 수 있고, 현탁액으로서 또는 수용액으로 장내 또는 비경구, 유리하게는 정맥 내에 도포될 수 있다. 시험관 내 투여량은 약 10-3 mol과 10-9 mol 사이의 농도 범위일 수 있다. 생체 내 치료학적 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1 ㎎/㎏과 500 ㎎/㎏ 사이 또는 약 1 ㎎/㎏과 100 ㎎/㎏ 사이의 범위일 수 있다.
4. 사용 방법
하나의 실시형태에서, 본원에서 제공된 화합물은 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태이며, 무스카린성 M4 수용체 작용제로서의 활성을 갖는다. 구체적인 실시형태에서, 본원에서는 무스카린성 M4 수용체 작용제로서의 활성을 갖는, 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태인 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다. 본원에서 제공된 화합물의 상당한 이점은, 이들이 M1, M2 및 M3 수용체 하위 유형 대비 M4 수용체에 고도로 선택적이며, 따라서 뇌에서 이들의 목적하는 활성을 보유하지만 원치 않은 콜린 작용성 부작용을 초래하지 않는 것으로 생각된다는 것이다. 본원에서 제공된 화합물의 무스카린성 활성은 하기 단락 8.2에 기술되어 있는 CHRM4 Ca++ 흐름 검정을 사용하여 결정될 수 있다.
이들의 M4 수용체 작용제 활성으로 인해, 본원에서 제공된 화합물은,
ㆍ 조현병, 분열정동장애, 정신병적 우울증, 정신병적 양상을 갖는 양극성 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 외상 후 스트레스 장애 및 전측두엽 치매와 연관이 있는 정신병을 포함하는 정신병;
ㆍ 투렛 증후군, 무도병 및 지연성 운동 이상증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 과운동성 운동 장애;
ㆍ 조현병, 알츠하이머병, 전측두엽 치매, 분열정동장애 및 우울증과 연관이 있는 인지 기능 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 인지 기능 장애; 및/또는
ㆍ 물질 사용 장애의 치료에 유용할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 M4 수용체 작용제에 의해 치료되는 병태, 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 이의 치료를 필요로 하는 개체에게 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 실시형태에서, 병태, 질병 또는 장애는 조현병, 분열정동장애, 정신병적 우울증, 정신병적 양상을 갖는 양극성 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 외상 후 스트레스 장애 및 전측두엽 치매와 연관이 있는 정신병을 포함하지만 이에 제한되지 않는 정신병이다. 구체적인 실시형태에서, 정신병은 알츠하이머병과 연관이 있다.
다른 실시형태에서, 본원에서는 투렛 증후군, 무도병 또는 지연성 운동 이상증과 같은 과운동성 운동 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 이의 치료를 필요로 하는 개체에게 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 과운동성 운동 장애는 조현병, 분열정동장애, 정신병적 우울증, 정신병적 양상을 갖는 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 전측두엽 치매와 연관이 있다. 구체적인 실시형태에서, 과운동성 운동 장애는 알츠하이머병과 연관이 있다.
다른 실시형태에서, 본원에서는 인지 기능 장애, 예를 들어 조현병, 알츠하이머병, 전측두엽 치매, 분열정동장애 또는 우울증과 연관이 있는 인지 기능 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 이의 치료를 필요로 하는 개체에게 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 인지 기능 장애는 알츠하이머병과 연관이 있다.
다른 실시형태에서, 본원에서는 물질 사용 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 이의 치료를 필요로 하는 개체에게 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 실시형태에서, 본원에서는 요법에서의 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다. 추가의 실시형태에서, 요법은 M4 수용체 작용제에 의해 치료되는 병태, 질병 또는 장애로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 병태, 질병 또는 장애는 상술한 목록, 적절하게는 조현병, 분열정동장애, 정신병적 우울증, 정신병적 양상을 갖는 양극성 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 외상 후 스트레스 장애 및 전측두엽 치매와 연관이 있는 정신병을 포함하지만 이에 제한되지 않는 정신병으로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 본원에서는 투렛 증후군, 무도병 또는 지연성 운동 이상증과 같은 과운동성 운동 장애에서의 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다. 일부 실시형태에서, 과운동성 운동 장애는 조현병, 분열정동장애, 정신병적 우울증, 정신병적 양상을 갖는 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 전측두엽 치매와 연관이 있다. 구체적인 실시형태에서, 과운동성 운동 장애는 알츠하이머병과 연관이 있다.
다른 실시형태에서, 본원에서는 인지 기능 장애, 예를 들어 조현병, 알츠하이머병, 전측두엽 치매, 분열정동장애 또는 우울증과 연관이 있는 인지 기능 장애에서의 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다. 구체적인 실시형태에서, 인지 기능 장애는 알츠하이머병과 연관이 있다.
다른 실시형태에서, 본원에서는 물질 사용 장애에서의 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
다른 실시형태에서, 본원에서는 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다. 추가의 실시형태에서, 약제는 M4 수용체 작용제에 의해 치료되는 병태, 질병 또는 장애의 치료를 위한 것이다. 다른 실시형태에서, 병태, 질병 또는 장애는 조현병, 분열정동장애, 정신병적 우울증, 정신병적 양상을 갖는 양극성 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 외상 후 스트레스 장애 및 전측두엽 치매와 연관이 있는 정신병을 포함하지만 이에 제한되지 않는 정신병이다.
다른 실시형태에서, 본원에서는 투렛 증후군, 무도병 또는 지연성 운동 이상증과 같은 과운동성 운동 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다. 일부 실시형태에서, 과운동성 운동 장애는 조현병, 분열정동장애, 정신병적 우울증, 정신병적 양상을 갖는 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 전측두엽 치매와 연관이 있다. 구체적인 실시형태에서, 과운동성 운동 장애는 알츠하이머병과 연관이 있다.
다른 실시형태에서, 본원에서는 인지 기능 장애, 예를 들어 조현병, 알츠하이머병, 전측두엽 치매, 분열정동장애 또는 우울증과 연관이 있는 인지 기능 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다. 구체적인 실시형태에서, 인지 기능 장애는 알츠하이머병과 연관이 있다.
다른 실시형태에서, 본원에서는 물질 사용 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
다른 실시형태에서, 본원에서는 M4 수용체 작용제에 의해 치료되는 병태, 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 추가의 실시형태에서, 병태, 질병 또는 장애는 상술한 목록, 적절하게는 조현병, 분열정동장애, 정신병적 우울증, 정신병적 양상을 갖는 양극성 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 외상 후 스트레스 장애 및 전측두엽 치매와 연관이 있는 정신병을 포함하지만 이에 제한되지 않는 정신병으로부터 선택된다. 구체적인 실시형태에서, 정신병은 알츠하이머병과 연관이 있다.
다른 실시형태에서, 본원에서는 투렛 증후군, 무도병 또는 지연성 운동 이상증과 같은 과운동성 운동 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 일부 실시형태에서, 과운동성 운동 장애는 조현병, 분열정동장애, 정신병적 우울증, 정신병적 양상을 갖는 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 전측두엽 치매와 연관이 있다. 구체적인 실시형태에서, 과운동성 운동 장애는 알츠하이머병과 연관이 있다. 구체적인 실시형태에서, 과운동성 운동 장애는 알츠하이머병과 연관이 있다.
다른 실시형태에서, 본원에서는 인지 기능 장애, 예를 들어 조현병, 알츠하이머병, 전측두엽 치매, 분열정동장애 또는 우울증과 연관이 있는 인지 기능 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 구체적인 실시형태에서, 인지 기능 장애는 알츠하이머병과 연관이 있다.
다른 실시형태에서, 본원에서는 물질 사용 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 기타 치료제와 동시에, 또는 이전 또는 이후에 투여될 수 있다. 화학식 I에 따른 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로로 별도로 투여될 수 있거나, 기타 치료제로서 동일한 약학 조성물에서 함께 투여될 수 있다. 치료제는, 예를 들어 화합물, 펩타이드, 항체, 항체 절편 또는 핵산이며, 이는 본원에서 제공된 화합물과 조합하여 개체에 투여되는 경우 치료적으로 활성이거나 치료적 활성을 향상시킨다.
본원에서 제공된 병용 요법에서, 화학식 I에 따른 화합물 및 기타 치료제는 동일하거나 상이한 제조사에 의해 제조 및/또는 제형화될 수 있다. 또한, 본원에서 제공된 화합물 및 기타 치료제는, 예를 들어 본원에서 제공된 화합물 및 기타 치료제의 연속 투여 동안에 (i) (예를 들어, 본원에서 제공된 화합물 및 기타 치료제를 포함하는 키트의 경우) 결합 상품을 의사에 출시하기 전; (ii) 투여 직후에 의사 자신에 의해(또는 의사의 지도 하에); (iii) 환자 자신에서 병용 요법에 병합될 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 항정신병제, 적합하게는 클로르프로마진(chlorpromazine; 토라진(thorazine)), 할로페리돌(haloperidol), 메소리다진(mesoridazine), 티오리다진(thioridazine), 티오틱센(thiothixene), 피모자이드(pimozide), 플루페나진(fluphenazine) 또는 페르페나진(perphenazine)과 같은 1세대 항정신병제, 클로자핀(clozapine), 올란자핀(olanzapine), 리스페리돈(risperidone), 퀘티아핀(quetiapine), 아리피프라졸(aripiprazole), 아세나핀(asenapine), 브렉스피프라졸(brexpiprazole), 카리프라진(cariprazine), 일로페리돈(iloperidone), 지프라시돈(ziprasidone), 루라시돈(lurasidone), 피마반세린(pimavanserin) 또는 팔리페리돈과 같은 2세대 항정신병제와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 항정신병제 및 콜린에스테라아제 억제제(예를 들어, 도네피질(donepizil), 리바스티그민 타르트레이트(rivastigmine tartrate), 갈라타민(galantamine), 타크린(tacrine) 또는 메만틴(memantine))와 함께 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 항정신병제 및 기분 안정제(예를 들어, 리튬, 디발프록스 소듐(divalproex sodium), 카르바마제핀(carbamazepine) 또는 라모트리진(lamotrigine))와 함께 투여될 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 항우울제, 적합하게는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(예를 들어, 설트랄린(sertraline), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 에스시탈로프람(escitalopram), 파록세틴(paroxetine) 또는 시탈로프람(citalopram)), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(예를 들어, 보티옥세틴(vortioxetine), 벤라팍신(venlafaxine), 데스벤라팍신(desvenlafaxine), 밀나시프란(milnacipran), 둘로섹틴(duloxetine) 또는 레보밀나시프란(levomilnacipran)), 페닐피페라진 항우울제(예를 들어, 네파조돈(nefazodone), 빌라조돈(vilazodone) 또는 트라조돈(trazodone)), 가역성 모노아민 옥시다아제 억제제(예를 들어, 모클로베마이드(moclobemide)), 멜라토닌 작용제(예를 들어, 아고멜라틴(agomelatine)), 세로토닌 작용제(예를 들어, 미르타자핀(mirtazapine)), N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제(예를 들어, 에스케타민(esketamine) 및 케타민) 및 모노아민 옥시다아제 억제제(예를 들어, 트라닐시프로민(tranylcypromine), 페넬진(phenelzine), 경피용 셀레길린(transdermal selegiline) 또는 이소카르복사지드(isocarboxazid))와 함께 투여될 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 개인 또는 그룹 요법에서 표준화된 심리적 치료와 함께 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 표준화된 심리적 치료를 통해 또는 컴퓨터 보조를 통해 사회 심리 또는 행동 요법과 함께 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 컴퓨터 보조는 온라인 도구, 스마트폰, 휴대용 컴퓨터, 태블릿, 무선 장치 또는 건강 앱과 같은 디지털 또는 전자 장치에 의해 이루어 진다.
추가의 실시형태에서, 본원에서는 M4 수용체 작용제를 이용하여 치료되는 병태, 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 이의 치료를 필요로 하는 개체에게 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 항정신병제를 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본원에서는 M4 수용체 작용제를 이용하여 치료되는 병태, 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 이의 치료를 필요로 하는 개체에게 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 항정신병제 및 콜린에스테라아제 억제제를 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본원에서는 M4 수용체 작용제를 이용하여 치료되는 병태, 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 이의 치료를 필요로 하는 개체에게 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 항정신병제 및 기분 안정제를 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 실시형태에서, 본원에서는 M4 수용체 작용제를 이용하여 치료되는 병태, 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 이의 치료를 필요로 하는 개체에게 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 항우울제를 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 실시형태에서, 본원에서는 M4 수용체 작용제를 이용하여 치료되는 병태, 질병 또는 장애에서의 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공되며, 이때 이 용도는 항정신병제와 병합된다. 특정 실시형태에서, 본원에서는 M4 수용체 작용제를 이용하여 치료되는 병태, 질병 또는 장애에서의 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공되며, 이때 이 용도는 항정신병제 및 콜린에스테라아제 억제제와 병합된다. 특정 실시형태에서, 본원에서는 M4 수용체 작용제를 이용하여 치료되는 병태, 질병 또는 장애에서의 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공되며, 이때 이 용도는 항정신병제 및 기분 안정제와 병합된다.
추가의 실시형태에서, 본원에서는 M4 수용체 작용제를 이용하여 치료되는 병태, 질병 또는 장애에서의 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공되며, 이때 이 용도는 항우울제와 병합된다.
추가의 실시형태에서, 본원에서는 M4 수용체 작용제를 이용하여 치료되는 병태, 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공되며, 이때 이 용도는 항정신병제와 병합된다. 특정 실시형태에서, 본원에서는 M4 수용체 작용제를 이용하여 치료되는 병태, 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공되며, 이때 이 용도는 항정신병제 및 콜린에스테라아제 억제제와 병합된다. 특정 실시형태에서, 본원에서는 M4 수용체 작용제를 이용하여 치료되는 병태, 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공되며, 이때 이 용도는 항정신병제 및 기분 안정제와 병합된다.
추가의 실시형태에서, 본원에서는 M4 수용체 작용제를 이용하여 치료되는 병태, 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공되며, 이때 이 용도는 항우울제와 병합된다.
추가의 실시형태에서, 본원에서는 M4 수용체 작용제를 이용하여 치료되는 병태, 질병 또는 장애에서의 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공되며, 이때 이 용도는 컴퓨터 보조 사회 심리 또는 행동 요법과 병합된다.
추가의 실시형태에서, 본원에서는 M4 수용체 작용제를 이용하여 치료되는 병태, 질병 또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이때 이 방법은 컴퓨터 보조 사회 심리 또는 행동 요법과 함께 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 실시형태에서, 본원에서는 M4 수용체 작용제에 의해 치료되는 병태, 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공되며, 이때 이 용도는 컴퓨터 보조 사회 심리 또는 행동 요법과 병합된다.
5. 제조 방법
본원에서 제공된 화합물은 표준 화학을 비롯한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 합성 경로는 하기 반응식에 나타나 있다.
본원에서 제공된 화합물은, 하기 합성 반응식에 의해 부분적으로 개시되어 있는 바와 같이, 유기 합성 분야에 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기에 기술되어 있는 반응식에서, 필요한 경우, 일반 원칙 또는 화학에 따라 민감기 또는 반응기에 대한 보호기를 이용하는 것으로 충분히 이해된다. 보호기는 표준 유기 합성 방법에 따라 조작된다(문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," Third edition, Wiley, New York 1999] 참조). 이들 기는 당업자에게 매우 명백한 방법을 사용하여 편리한 화합물 합성 단계에서 제거된다. 선택 과정뿐만 아니라, 반응 조건 및 이들의 실행 순서도 본원에서 제공된 화합물의 제조와 일치할 것이다.
당업자라면 본원에서 제공된 화합물에서 입체 중심이 존재하는 지를 인식할 것이다. 따라서, 본원에서 제공된 화합물은 가능한 입체 이성질체 둘 다를 포함하며, 라세미 화합물뿐만 아니라, 개개의 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체를 또한 포함한다. 본원에서 제공된 화합물이 단일 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로서 요구되는 경우, 이는 입체 특이적 합성 또는 최종 생성물 또는 임의의 알맞은 중간체의 용해에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 용해는 당해 기술분야에 알려져 있는 임의의 적합한 방법에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)]을 참고한다.
하기 반응식 1에 나타나 있는 순서에 따라 본원에서 제공된 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00222
반응식 1에서, 1과 같은 페놀을 벤질 에테르로서 보호할 수 있으며, 이를 보호하여 2와 같은 보호된 페놀을 얻을 수 있다. 이어서, 알데하이드를 염화이테르븀과 같은 활성화 루이스산의 존재 하에 알릴트리메틸실란으로 이중으로 알릴화할 수 있다. 이어서, 3과 같은 얻어진 비스-올레핀을 오존 가스에 의해 산화시키고, 소듐 보로하이드라이드와 같은 환원제에 의해 산화시켜 4와 같은 디올을 얻을 수 있다. 이어서, 알코올을 파라-톨루엔 설폰산 에스테르로서 활성화시켜 5와 같은 디올을 얻을 수 있으며, 이를 6과 같은 아민에 의해 대체되어 7과 같은 3차 아민을 얻을 수 있다. 수소의 존재 하에 팔라듐 촉매 작용을 통해 벤질 보호기를 제거하여 8과 같은 유리 페놀을 얻을 수 있으며, 이어서 이를 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에 지방족 할라이드 또는 토실레이트에 의해 알킬화하여 9와 같은 치환된 페놀을 얻을 수 있다. 이어서, 아민을 TFA와 같은 산을 이용하여 탈보호하여 유리 아민을 얻을 수 있으며, 이는 부흐발트 하르트비히(Buchwald Hartwig) 또는 친핵성 방향족 치환 조건 하에 헤테로방향족 할로겐화물과 반응하여 12와 같은 실시예를 얻을 수 있다. 대안적으로, 10과 같은 아민은 에스테르를 함유하는 헤테로방향족 할로겐화물과 반응하여 11과 같은 헤테로방향족 물질을 수득할 수 있다. 이어서, 에스테르를 수산화리튬과 같은 수성 염기를 이용하여 가수분해할 수 있으며, 얻어진 산을 HCl과 같은 수성 산을 이용하여 탈카르복실화하여 12와 같은 실시예를 얻을 수 있다.
반응식 2
Figure pct00223
반응식 2, 9와 같은 페놀을 TFA와 같은 산을 이용하여 탈보호할 수 있고, 얻어진 아민을 부흐발트 하르트비히 또는 친핵성 방향족 치환 조건 하에 헤테로방향족 할로겐화물과 반응하여 15와 같은 헤테로방향족 물질을 얻을 수 있다. 대안적으로, 아민은 에틸 에스테르를 함유하는 헤테로방향족 할로겐화물과 반응하여 14와 같은 에스테르를 얻을 수 있다. 이어서, 에스테르를 수산화리튬과 같은 수성 염기를 이용하여 가수분해할 수 있고, 얻어진 산을 HCl과 같은 산을 이용하여 탈카르복실화하여 15와 같은 헤테로방향족 할로겐화물을 얻을 수 있다. 대안적으로, 본원에서 제공된 화합물을 반응식 3에 나타나 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00224
반응식 3에서, 17과 같은 아릴 붕산은 로듐 촉매 작용 하에 18과 같은 불포화 락톤과 반응하여 19와 같은 포화 락톤을 얻을 수 있다. 이어서, 락톤을 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제를 이용하여 환원시켜 4와 같은 디올을 얻을 수 있다. 이어서, 이들 디올을 반응식 1 또는 반응식 2에 나타나 있는 바와 같이 추가로 가공할 수 있다. 대안적으로, 본원에서 제공된 화합물을 하기 반응식 4에 나타나 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00225
반응식 4에서, 20과 같은 아릴 붕산은 로듐 촉매 작용 하에 19와 같은 불포화 락톤과 반응할 수 있고, 얻어진 포화 락톤(21)을 리튬 보로하이드라이드와 같은 환원제를 이용하여 환원시켜 22과 같은 디올을 얻을 수 있다. 이어서, 얻어진 디올을 스즈키-미야우라 조건 하에 23과 같은 붕소 에스테르와 반응시켜 24와 같은 불포화 고리를 얻을 수 있다. 이어서, 올레핀을 수소의 존재 하에 팔라듐 촉매 작용에 의해 환원시켜 25와 같은 포화 고리를 얻을 수 있고, 이어 하이드록실기를 염화토실을 이용하여 활성화시켜 26과 같은 활성화된 디올을 얻을 수 있다. 이어서, 토실기를 인산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 6과 같은 아민으로 대체하여 27과 같은 3차 아민을 얻을 수 있다. 아민을 TFA와 같은 산을 이용하여 탈보호할 수 있고, 얻어진 아민(28)은 부흐발트 하르트비히 또는 친핵성 방향족 치환 조건 하에 헤테로방향족 할로겐화물과 반응하여 30과 같은 실시예를 얻을 수 있다. 대안적으로, 아민은 에스테르를 함유하는 헤테로방향족 할로겐화물과 반응하여 29와 같은 에틸 에스테르를 얻을 수 있고, 에스테르를 수산화리튬과 같은 수성 산을 이용하여 가수분해할 수 있으며, 얻어진 산을 HCl과 같은 수성 산을 이용하여 탈카르복실화하여 30과 같은 실시예를 얻을 수 있다. 대안적으로, 본원에서 제공된 화합물을 하기에 나타나 있는 반응식 5에 나타나 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00226
반응식 5에서, 31과 같은 불포화 에스테르를 나트륨과 같은 환원용 금속의 존재 하에 디에틸 말로네이트와 반응시켜 32와 같은 트리-에스테르를 얻을 수 있다. 이어서, 에스테르를 HCl과 같은 산을 이용하여 가수분해 및 탈카르복실화하여 33과 같은 이산(di-acid)을 얻을 수 있다. 이어서, 산을 보란을 이용하여 환원시켜 35와 같은 디올을 얻을 수 있다. 대안적으로, 에스테르를 탈카르복실화시켜 34와 같은 디-에스테르를 얻을 수 있고, 에스테르를 리튬 보로하이드라이드와 같은 환원제를 이용하여 환원시켜 35와 같은 디올을 얻을 수 있다. 이어서, 35와 같은 디올을 염화토실을 이용하여 토실레이트로서 활성화시킬 수 있으며, 활성화된 디올(36)은 6과 같은 아민과 반응하여 37과 같은 3차 아민을 얻을 수 있다. 이어서, 37과 같은 브롬화물은 피나콜 붕소 에스테르와 반응하여 38과 같은 불포화 고리를 얻을 수 있다. 이어서, 올레핀을 수소 및 팔라듐 촉매 작용에 의해 환원시켜 39와 같은 포화 고리를 얻을 수 있으며, 이어 아민을 TFA와 같은 산을 이용하여 탈보호할 수 있다. 40과 같은 유리 아민은 부흐발트 하르트비히 또는 친핵성 방향족 치환 조건 하에 헤테로방향족 할로겐화물과 반응하여 42와 같은 실시예를 얻을 수 있다. 대안적으로, 유리 아민은 에틸 에스테르를 함유하는 헤테로방향족 할로겐화물과 반응할 수 있다. 이어서, 41과 같은 에스테르는 수산화리튬과 같은 수성 산을 이용하여 가수분해하여 산을 얻을 수 있으며, 이는 이어 HCl과 같은 산을 이용하여 탈카르복실화하여 42와 같은 실시예를 얻을 수 있다. 대안적으로, 본원에서 제공된 화합물을 하기 반응식 6에 나타나 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 6
Figure pct00227
반응식 6에서, 43과 같은 브롬화아릴을 스즈키-미야우라 교차 결합 조건 하에 44와 같은 피나콜 붕소 에스테르와 결합시켜 45와 같은 불포화 고리를 수득할 수 있다. 이어서, 알코올을 TBAF와 같은 불소 공급원을 이용하여 탈보호하여 46과 같은 유리 알코올을 얻을 수 있고, 이어 올레핀을 수소 및 팔라듐 촉매 작용에 의해 환원시켜 47과 같은 포화 고리를 생성할 수 있다. 이어서, 아민을 TFA와 같은 산을 이용하여 탈보호할 수 있고, 이어 유리 아민은 부흐발트 하르트비히 또는 친핵성 방향족 치환 조건 하에 헤테로방향족 할로겐화물과 반응하여 50과 같은 실시예를 얻을 수 있다. 대안적으로, 48과 같은 유리 아민은 에틸 에스테르를 함유하는 헤테로방향족 할로겐화물과 반응하여 49와 같은 에스테르를 얻을 수 있다. 이어서, 에스테르를 수산화리튬과 같은 수성 염기를 이용하여 가수분해할 수 있고, 이어 얻어진 산을 HCl과 같은 수성 산을 이용하여 탈카르복실화하여 50과 같은 실시예를 얻을 수 있다. 대안적으로, 본원에서 제공된 화합물을 하기 반응식 7에 나타나 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 7
Figure pct00228
반응식 7에서, 8과 같은 페놀을 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 이용하여 활성화시켜 51과 같은 설포닐에스테르를 생성할 수 있다. 이어서, 트리플루오로메틸설포닐 에스테르를 팔라듐 촉매의 존재 하에 테트라하이드록시디보론을 이용하여 붕산으로 변형시킬 수 있으며, 상응하는 붕산을 염기의 존재 하에 할로겐화물과 반응시켜 52와 같은 올레핀을 생성할 수 있다. 후속적으로, 화합물을 팔라듐 촉매 작용의 존재 하에 수소를 이용하여 환원시켜 53과 같은 포화 화합물을 얻을 수 있으며, 화합물을 TFA와 같은 산을 이용하여 후속적으로 탈보호하여 54와 같은 아민을 얻을 수 있다. 아민은 부흐발트-하르트비히 또는 친핵성 방향족 치환 조건 하에 아릴 할라이드와 반응하여 56과 같은 실시예를 얻을 수 있다. 대안적으로, 51과 같은 아민은 에틸 에스테르를 함유하는 헤테로방향족 할로겐화물과 반응하여 55와 같은 에스테르를 얻을 수 있다. 이어서, 에스테르를 수산화리튬과 같은 수성 염기를 이용하여 가수분해할 수 있고, 얻어진 산을 HCl과 같은 수성 산을 이용하여 탈카르복실화하여 56과 같은 실시예를 얻을 수 있다. 대안적으로, 본원에서 제공된 화합물을 하기 반응식 8에 나타나 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 8
Figure pct00229
반응식 8에서, 8과 같은 페놀을 트리플릭산 무수물을 사용하여 57과 같은 트리플루오로메틸설포닐 에스테르로서 활성화할 수 있다. 이어서, 얻어진 활성화된 에스테르를 팔라듐의 존재 하에 테트라하이드록시디보론을 사용하여 붕산으로 전환시킬 수 있으며, 얻어진 붕산은 스즈키-미야우라 조건 하에 헤테로방향족 할로겐화물과 반응하여 58과 같은 헤테로방향족 물질을 생성할 수 있다. 이어서, 아민을 TFA와 같은 산을 이용하여 탈보호할 수 있으며, 59와 같은 얻어진 유리 아민은 부흐발트 하르트비히 또는 친핵성 방향족 치환 조건 하에 헤테로방향족 할로겐화물과 반응하여 61과 같은 헤테로방향족 물질을 생성할 수 있다. 대안적으로, 59와 같은 아민은 에틸 에스테르를 함유하는 헤테로방향족 할로겐화물과 반응하여 60과 같은 에스테르를 얻을 수 있다. 이어서, 에스테르를 수산화리튬과 같은 수성 염기를 이용하여 가수분해할 수 있으며, 이어 얻어진 산을 HCl과 같은 수성 산을 이용하여 탈카르복실화하여 61과 같은 헤테로방향족 물질을 생성할 수 있다. 대안적으로, 본원에서 제공된 화합물을 하기 반응식 9에 나타나 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 9
Figure pct00230
반응식 9에서, 9와 같은 유리 아민을 브롬화시안과 같은 시약을 이용하여 알킬화하여 62와 같은 니트릴을 얻을 수 있다. 이어서, 니트릴은 하이드록실아민과 반응하여 63과 같은 하이드록실아민을 얻을 수 있으며, 이어 이를 디에틸페닐 오르토포르메이트 및 토식산(tosic acid)과 같은 탈수제를 이용하여 응축하여 64와 같은 옥사디아졸을 얻을 수 있다. 대안적으로, 화합물을 하기 반응식 10에 나타나 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 10
Figure pct00231
반응식 10에서, 9와 같은 치환된 페놀을 2-클로로-1,3-비스(메톡시카르보닐)구아니딘과 같은 염소화제(chlorinating agent)를 이용하여 염소화하여 65와 같은 염화아릴을 얻을 수 있다. 이어서, Boc 기를 TFA와 같은 산을 이용하여 제거하여 56과 같은 유리 아민을 생성할 수 있으며, 이어 이는 친핵성 방향족 치환 또는 부흐발트-하르트비히 조건 하에 할로겐화헤테로아릴과 반응하여 68과 같은 화합물을 생성할 수 있다. 대안적으로, 아민은 에틸 에스테르를 함유하는 헤테로방향족 할로겐화물과 반응하여 67과 같은 에스테르를 얻을 수 있다. 에스테르를 수산화리튬과 같은 수성 염기를 이용하여 가수분해할 수 있고, 얻어진 산을 HCl과 같은 산을 이용하여 탈카르복실화하여 68과 같은 실시예를 얻을 수 있다. 대안적으로, 본원에서 제공된 화합물을 하기 반응식 11에 나타나 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 11
Figure pct00232
반응식 11에서, 69와 같은 피페리딘을 염화아연 및 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 환원적 아민화 조건 하에 70과 같은 케톤과 반응시켜 71에서 찾아볼 수 있는 바와 같은 탄소 질소 결합을 생성할 수 있다. 이어서, 페놀을 브롬화벤질 및 탄산세슘과 같은 염기를 이용하여 벤질기로서 보하할 수 있으며, 이어 아민을 TFA와 같은 산을 이용하여 탈보호할 수 있다. 73과 같은 유리 아민은 친핵성 방향족 치환 조건 또는 부흐발트-하르트비히 조건 하에 헤테로방향족 할로겐화물과 반응할 수 있다. 대안적으로, 73과 같은 유리 아민은 헤테로방향족 할로겐화물을 함유하는 에스테르와 반응하여 74와 같은 에스테르를 생성할 수 있다. 이어서, 에스테르를 수산화리튬과 같은 수성 염기를 이용하여 가수분해할 수 있으며, 얻어진 산을 HCl과 같은 산을 이용하여 탈카르복실화하여 75와 같은 헤테로방향족 물질을 얻을 수 있다. 이어서, 벤질기를 팔라듐 촉매 작용에 의한 수소화에 의해 제거할 수 있으며, 얻어진 페놀(76)은 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에 할로겐화물 또는 토실레이트과 반응할 수 있다. 이어서, 라세미 혼합물을, 예를 들어 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하여 단일 거울상 이성질체(77 및 78)를 생성할 수 있다.
7. 참조에 의한 포함
본원에서 인용된 특허 문헌 및 과학 논문 각각의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 참고로 포함된다.
8. 실시예
본 개시내용은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이들 실시예는 예시만을 위한 것이지 임의의 방식으로 제한하기 위한 것이 아니다. 본 개시내용의 진의 및 첨부된 청구항의 범주에서 벗어나지 않는 한, 자체를 당업자에게 제시할 수 있는 기타 다양한 실시형태, 이의 변형예 및 등가물을 활용할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
1. 중간체의 합성 및 실시예
사용된 약어는 당해 기술분야 및 하기에서 통상적인 것이다:
Å: 옹스트롬(s)
AcOH: 아세트산
aq: 수성
ATP: 아데노신 트리포스페이트
AUC: 곡선 하부 면적
BOC: tert-부틸옥시카르보닐
tBu: tert-부틸
C: 섭씨
CDI: 카르보닐디이미다졸
CMBG: 2-클로로-1,3-비스(메톡시카르보닐)구아니딘
DCE: 1,2 디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DME: 1,4-디메톡시에탄
DMEM: 둘베코(Dulbecco) 변형 이글 배지
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭시드
DPBS: 둘베코 인산 완충 식염수
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에틸 알코올
FBS: 소 태아 혈청
FCC: 플래시 칼럼 크로마토그래피
g: 그램(들)
hr: 시간(들)
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HBSS: 행크(Hank) 평형 염 용액
HBTU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨헥사플루오로포스페이트(1-) 3-옥시드
Hz: 헤르츠
HOBt: 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
IP: 복강 내
IPA: 이소프로필 알코올
J: 결합 상수
㎏: 킬로그램(들)
ℓ: 리터(들)
LCMS: 액체 크로마토그래피 및 질량 분석법
LED: 발광 다이오드
Me: 메틸
MHz: 메가헤르츠
mM: 밀리몰
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
MS: 질량 분석법
min: 분(들)
㎎: 밀리그램(들)
㎖: 밀리리터(들)
mmol: 밀리몰(들)
m/z: 질량-대-전하 비율
nm: 나노미터(들)
nM: 나노몰
NMR: 핵 자기 공명
Pd/C, Pd-C: 탄소 상의 팔라듐
Pd(dba)2: 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(dppf)Cl2: 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)
PO: 경구용(경구 투여)
psi: 제곱 인치 당 파운드
pTSCl: 파라-톨루엔 설포닐 클로라이드
rac: 라세미
RB: 둥근 바닥
rpm: 분 당 회전수
RT: 실온
Rt: 체류 시간
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
SC: 피하
TBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트
TC: 조직 배양
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
TPGS-750-M: DL-α-토코페롤 메톡시폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 용액
TTMSS: 트리스(트리메틸실릴)실란
㎕: 마이크리터(들)
μM: 마이크로몰
UPLC: 초고성능 액체 크로마토그래피
UV: 자외선
Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
XPhosPd G2: 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)
일반 절차:
어떠한 제조 경로도 기술되어 있지 않으며, 물질은 상업적으로 구입 가능하다. 달리 언급하지 않는 한, 상업용 시약은 추가적인 정제 없이 사용하였다. 실온(RT)은 대략 20℃ 내지 25℃이었다. 1H NMR을 Bruker 기기 상에서 400 MHz에서 기록하고, mNOVA를 이용하여 가공하였다. 화학적 이동을 테트라메틸실란 대비 백만분율(ppm)로서 기록하고, 결합 상수(J)를 헤르츠 단위로 기록한다. 다중성에 대한 약어는 다음과 같다: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, dd = 이중항의 이중항, dt = 삼중항의 이중항, br = 광범위.
LCMS 방법 1:
기기: Waters Acquity UPLC, 포토다이오드 어레이 검출기; 칼럼: AcQuity UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 21 x 30 ㎜; 2분의 실행 시간, 0분에서 0.1분까지의 2% 용매, 0.1분에서 1.8분까지의 2% → 98% 용매 B:용매 A, 0.2분 동안의 98% 용매 B. 용매: 용매 A = 수중 0.1% 포름산(v/v), 용매 B = 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산(v/v). 주사 부피: 2 ㎕ 내지 5 ㎕; UV 검출 어레이: 210 내지 400, 질량 검출: 120 내지 1,250(전자 분무 이온화); 50℃에서의 칼럼; 유량: 1.0 ㎖/분.
LCMS 방법 2:
기기: Waters Acquity UPLC, 포토다이오드 어레이 검출기; 칼럼: AcQuity UPLC BEH C18, 1.7 ㎛, 21 x 50 ㎜; 2분의 실행 시간, 0분에서 0.1분까지의 2% 용매, 0.1분에서 1.8분까지의 2% → 98% 용매 B:용매 A, 0.2분 동안의 98% 용매 B. 용매: 용매 A = 수중 5 mM 수산화암모늄, 용매 B = 아세토니트릴 중의 5 mM 수산화암모늄. 주사 부피: 2 ㎕ 내지 5 ㎕; UV 검출 어레이: 210 내지 400, 질량 검출: 120 내지 1,250(전자 분무 이온화); 50℃에서의 칼럼; 유량: 1.0 ㎖/분.
LCMS 방법 3:
기기: Waters Acquity UPLC, 포토다이오드 어레이 검출기; 칼럼: AcQuity UPLC BEH C18, 1.7 ㎛, 21 x 30 ㎜; 5.2분의 실행 시간, 0분에서 5.15분까지의 2% → 98% 용매 B:용매 A, 5.15분에서 5.20분까지의 98% 용매 B. 용매: 용매 A = 수중 0.1% 포름산(v/v), 용매 B = 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산(v/v). 주사 부피: 2 ㎕ 내지 5 ㎕; UV 검출 어레이: 210 내지 400, 질량 검출: 120 내지 1,600; 50℃에서의 칼럼, 유량: 1.0 ㎖/분.
LCMS 방법 4:
기기: Waters Acquity UPLC, 포토다이오드 어레이 검출기; 칼럼: AcQuity UPLC BEH C18, 1.7 ㎛, 21 x 30 ㎜; 5.2분의 실행 시간, 0분에서 5.15분까지의 2% → 98% 용매 B:용매 A, 5.15분에서 5.20분까지의 98% 용매 B. 용매: 용매 A = 수중 5 mM 수산화암모늄, 용매 B = 아세토니트릴 중의 5 mM 수산화암모늄. 주사 부피: 2 ㎕ 내지 5 ㎕; UV 검출 어레이: 210 내지 400, 질량 검출: 120 내지 1,600; 50℃에서의 칼럼, 유량: 1.0 ㎖/분.
중간체 1A: 3-(2-(벤질옥시)페닐)펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
Figure pct00233
단계 1: 4-(2-(벤질옥시)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-온
0℃에서 1,4-디옥산 중의 [RhCl(COD)]2(0.347 g, 0.703 mmol), (2-(벤질옥시)페닐)붕산(상업적으로 구입 가능함; 22.46 g, 98 mmol) 및 5,6-디하이드로-2H-피란-2-온(상업적으로 구입 가능함; 6.06 ㎖, 70.3 mmol) 용액(175 ㎖)에 수중 수산화칼륨(3.95 g, 70.3 mmol)(17.50 ㎖)을 2분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응물의 온도를 35℃까지 올리고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 2 M HCl로 희석하였다. 수용액을 분리하고, EtOAc을 이용하여 역추출하였다. 모은 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 미정제(crude) 혼합물을 FCC(0% → 60% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물(19.49 g, 68.3 mmol)을 수득하였다.
LCMS: Rt = 1.03분(LCMS 방법 1); MS m/z 281.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 - 7.27 (m, 5H), 7.20 (ddd, J = 14.8, 7.5, 1.8 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.49 - 4.27 (m, 2H), 3.71 - 3.50 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 17.2, 6.4 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 17.2, 9.8 Hz, 1H), 2.10 (m, 2H).
단계 2: 3-(2-(벤질옥시)페닐)펜탄-1,5-디올
0℃에서 무수 THF 중의 4-(2-(벤질옥시)페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-온(19.49 g, 69.0 mmol)의 교반 용액(400 ㎖)에 리튬 알루미늄 하이드라이드(76 ㎖, 76 mmol, THF 중의 1 M)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 가스 생산이 중단될 때까지 반응물을 -5℃에서 물로 켄칭(quenching)한 후, 0℃에서 혼합물에 수중 NaOH(25 g) 용액(25 ㎖)을 조금씩 나눠 첨가하였다. 다음으로, 반응 혼합물에 Na2SO4(300 g)를 첨가하고, 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 FCC(0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(19.3 g, 64.1 mmol)을 수득하였다.
LCMS: Rt = 0.85분(LCMS 방법 1); MS m/z 287.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.31 (m, 5H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.61 - 3.35 (m, 5H), 1.92 (m, 4H), 1.66 (s, 2H).
단계 3: 3-(2-(벤질옥시)페닐)펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
-5℃에서 MeCN 중의 3-(2-(벤질옥시)페닐)펜탄-1,5-디올(19.31 g, 67.4 mmol) 및 트리에틸아민(41.4 ㎖, 297 mmol)의 용액(40 ㎖)에 pTsCl(28.3 g, 148 mmol) 및 DMAP(0.824 g, 6.74 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 DCM에 용해하고, 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. DCM을 감압 하에 제거하고, 미정제물을 FCC(0% → 50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS: Rt = 1.37분
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 - 7.63 (m, 4H), 7.46 - 7.33 (m, 5H), 7.30 (s, 4H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.99 - 6.72 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 4.01 - 3.61 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 2.45 (s, 6H), 2.03 (m, 2H), 1.89 (m, 2H).
중간체 1B: 3-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
Figure pct00234
단계 1: 4-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-온
(5-(벤질옥시)-2-플루오로페닐)붕산(상업적으로 구입 가능함; 24 g, 98 mmol), 5,6-디하이드로-2H-피란-2-온(상업적으로 구입 가능함; 6.06 ㎖, 70.3 mmol) 및 [RhCl(COD)]2(0.5 g, 1.014 mmol)를 디옥산(180 ㎖)에 용해하고, -10℃까지 냉각시켰다. 이어서, 수산화칼륨(4.38 g, 78 mmol)을 물(17.8 ㎖)에 용해하고, 10분에 걸쳐 디옥산 용액에 적가하였다. 이어서, 반응물을 35℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 (pH 3까지) 1 M HCl을 이용하여 중화시킨 후, 진공 하에 농축하여 디옥산을 제거하였다. 이어서, 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc을 이용하여 추출하였으며, 유기물을 모으고, 진공 하에 농축하였다. 미정제물을 FCC(0% → 100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물(19.65 g, 78 mmol)을 수득하였다.
LCMS: RT = 1.07분(LCMS 방법 2); MS m/z 301.4 [M+H]+.
단계 2: 3-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)펜탄-1,5-디올
0℃에서 무수 THF 중의 4-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-온(19.6 g, 65.3 mmol)의 교반 용액(384 ㎖)에 리튬 알루미늄 하이드라이드(31.2 ㎖, 71.8 mmol)를 첨가하였다. -5℃에서 반응 혼합물을 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 가스 생산이 중단될 때까지 -5℃에서 반응물을 H2O(10 ㎖)로 켄칭한 후, 0℃에서 혼합물에 수중 NaOH(25 g) 용액(25 ㎖)을 조금씩 나눠 첨가하였다. 반응 혼합물에 Na2SO4(300 g)를 첨가하고, 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 FCC(0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(17.8 g, 55.6 mmol)을 수득하였다.
LCMS: Rt = 0.90분(LCMS 방법 2); MS m/z 304.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.33 (m, 5H), 6.97 - 6.84 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 3.60 - 3.47 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 3H), 1.77 (m, 2H).
단계 3: 3-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
3-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)펜탄-1,5-디올(17.8 g, 58.5 mmol) 및 TEA(35.9 ㎖, 257 mmol)를 MeCN(200 ㎖)에 용해하고, -5℃까지 냉각시켰다. pTsCl(24.53 g, 129 mmol) 및 DMAP(0.714 g, 5.85 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 DCM에 용해하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 FCC(0% → 50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물(22.8 g, 37.2 mmol)을 수득하였다.
LCMS Rt = 1.37분(LCMS 방법 2); MS m/z 630.4 [M+NH4]+.
중간체 1C: 3-(2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
Figure pct00235
단계 1: 2-(벤질옥시)-4-플루오로-1-(헵타-1,6-디엔-4-일)벤젠
250 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 2-(벤질옥시)-4-플루오로벤즈알데하이드(상업적으로 구입 가능함; 23.90 g, 104 mmol)를 채운 후, 니트로메탄(250 ㎖)를 채웠다. 이어서, 반응물에 염화이테르븀(III)(7.25 g, 26.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 15분간의 교반 후, 알릴트리메틸실란(41.2 ㎖, 260 mmol)을 5분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 미정제 생성물을 FCC(0% → 30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 투명한 무색 오일로서 표제 화합물(22.64 g, 72.6 mmol)을 수득하였다.
LCMS: Rt = 1.43분(LCMS 방법 1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.19 (m, 5H), 6.97 (dd, 1H), 6.61 - 6.47 (m, 2H), 5.57 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.90 - 4.78 (m, 4H), 3.19 (t, 1H), 2.29 (m, 4H).
단계 2: 3-(2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)펜탄-1,5-디올
2-(벤질옥시)-4-플루오로-1-(헵타-1,6-디엔-4-일)벤젠(22.64 g, 76 mmol)을 MeOH(450 ㎖)에 용해하고, -78℃까지 냉각시켰다. 다음으로, 오존을 120분 동안 반응 혼합물을 통해 버블링(bubbling)하였으며, 이 시간에 걸쳐 반응물이 옅은 자주색으로 변하였다. 이어서, 질소를 반응물을 통해 20분 동안 버블링한 후, 이를 0℃까지 가온하고, 반응물에 NaBH4(28.9 g, 764 mmol)를 4시간에 걸쳐 조금씩 나눠 첨가한 후, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 DCM에 부어 넣고, 포화 NH4Cl을 첨가하였으며, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 식염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 얻어진 생성물(15.22 g, 50.0 mmol)을 추가의 정제 없이 채취하였다.
LCMS: Rt = 0.90분(LCMS 방법 1); MS m/z 305.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.22 (m, 6H), 7.03 (m, 1H), 6.64 - 6.57 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 2H).
단계 3: 3-(2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
3-(2-(벤질옥시)-4-플루오로페닐)펜탄-1,5-디올(6.96 g, 22.87 mmol)을 MeCN(150 ㎖)에 용해하고, TEA(13.63 ㎖, 98 mmol)를 첨가하였으며, 반응물을 0℃까지 냉각시켰다. 반응물을 10분 동안 배양한 후, pTsCl(9.59 g, 50.3 mmol) 및 DMAP(0.559 g, 4.57 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 천천히 가온하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 모은 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 이어서, 잔류물을 FCC(0% → 60% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물(8.91 g, 14.54 mmol)을 수득하였다.
LCMS: Rt = 1.35분(LCMS 방법 1); MS m/z 630.3 [M+NH4]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.61 (m, 4H), 7.42 - 7.32 (m, 5H), 7.27 (m, 4H), 6.57 (dd, J = 10.9, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.43 (s, 6H), 1.98 (m, 3H), 1.92 - 1.80 (m, 2H).
중간체 1D: 3-(2-(벤질옥시)-4,5-디플루오로페닐)펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
Figure pct00236
단계 1: 4,5-디플루오로-2-(헵타-1,6-디엔-4-일)페놀
1 ℓ의 3구 플라스크에 YbCl3ㆍ6H2O(20 g, 51 mmol)를 채웠으며, 이는 진공 하에 가열에 의해 탈수되었다. 이어서, 25℃에서 플라스크에 니트로메탄 중의 4,5-디플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(20 g, 126 mmol)(200 ㎖)를 첨가하였다. 30분간의 교반 후, 알릴트리메틸실란(51 g, 443 mmol)을 25℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 다음으로, 반응물을 25℃까지 냉각시키고, 여과하고, 농축하였다. 이어서, 미정제 반응물에 MeCN(200 ㎖) 및 2 N HCl(200 ㎖)을 첨가하고, 얻어진 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. MeCN을 진공 하에 제거하고, 나머지 수성상을 EtOAc을 이용하여 추출하고, Na2SO4에 의해 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제물을 FCC(0% 내지 10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 황색 액체로서 표제 화합물(14.5 g, 64.66 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.90 (dd, J = 8.9, 11.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 6.8, 11.2 Hz, 1H), 5.68 (m, 2H), 5.56 (br s, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 4H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.48 - 2.24 (m, 4H).
단계 2: 3-(4,5-디플루오로-2-하이드록시페닐)펜탄-1,5-디올
-78℃에서 MeOH 중의 4,5-디플루오로-2-(헵타-1,6-디엔-4-일)페놀(14.5 g, 64.66 mmol)의 교반 용액(150 ㎖)에 대해, 출발 물질이 소비될 까지 오존을 반응 혼합물에 대해 3시간 동안 반응 혼합물을 통해 버블링하였으며, 반응물은 옅은 자주색으로 변하였다. 오존 버블링을 중단하고, 반응 혼합물 내의 과량의 오존을 10분 동안 반응 혼합물을 통해 N2를 버블링함으로써 제거하였다. 이어서, 반응물을 -20℃까지 가온하고, NaBH4(14.68 g, 387.96 mmol)를 수회 나눠서 첨가하였으며, 반응물을 0℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, MeOH를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 수성층을 EtOAc을 이용하여 추출하고, 모은 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 75% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하였다. 이어서, 단리된 물질을 (0% 내지 5% MeOH/DCM)에 의해 추가로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(3.1 g, 13.35 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 9.5, 12.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7.3, 12.4 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 3H), 3.07 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 3H).
단계 3: 3-(2-(벤질옥시)-4,5-디플루오로페닐)펜탄-1,5-디올
250 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 3-(4,5-디플루오로-2-하이드록시페닐)펜탄-1,5-디올(3.46 g, 14.90 mmol)을 첨가하고, 아세톤(100 ㎖)에 용해하였다. K2CO3(3.09 g, 22.35 mmol) 및 브롬화벤질(1.86 ㎖, 15.64 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응물을 실온까지 냉각시키고, 아세톤을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해하고, 물로 세척한 후, 수성층을 DCM을 이용하여 역추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제물을 FCC(0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(4.75 g, 14.74 mmol)을 수득하였다.
LCMS: Rt = 0.89분(LCMS 방법 2); MS m/z 321.2 [M-H]-.
단계 4: 3-(2-(벤질옥시)-4,5-디플루오로페닐)펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
3-(2-(벤질옥시)-4,5-디플루오로페닐)펜탄-1,5-디올(4.72 g, 14.64 mmol) 및 pTSCl(6.42 g, 33.7 mmol)을 실온에서 MeCN(70 ㎖)에 용해하였다. 이어서, 용액에DMAP(0.179 g, 1.464 mmol) 및 트리에틸아민(8.16 ㎖, 58.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, MeCN을 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, DCM을 이용하여 추출하였다. 유기 추출물을 모으고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제물을 FCC(0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(7.47 g, 11.8 mmol)을 수득하였다.
LCMS: Rt = 1.36분(LCMS 방법 1); MS m/z 648.6 [M+NH4]+.
중간체 1E: 3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
Figure pct00237
단계 1: 4-(2-브모로페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-온
0℃에서 1,4-디옥산 중의 [RhCl(COD)]2(0.452 g, 0.917 mmol), (2-브모로페닐)붕산(27.6 g, 138 mmol) 및 5,6-디하이드로-2H-피란-2-온(8.78 ㎖, 92 mmol)의 용액(200 ㎖)에 수중 수산화칼륨(5.15 g, 92 mmol)의 용액(10 ㎖)을 10분의 기간에 걸처 적가하였다. 이어서, 반응물을 온도를 35℃까지 올리고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 3 M HCl로 희석하였다. 수용액을 분리하고, EtOAc을 이용하여 역추출하였다. 모은 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 60% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물(12.9 g, 50.4 mmol)을 수득하였다.
LCMS: Rt = 0.85분(LCMS 방법 2); MS m/z 255.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.98 (m, 1H).
단계 2: 3-(2-브모로페닐)펜탄-1,5-디올
0℃에서 THF(50 ㎖)와 MeOH(0.50 ㎖)의 혼합물 중의 4-(2-브모로페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-온(5.00g, 19.60 mmol)의 교반 용액에 리튬 보로하이드라이드(16.66 ㎖, 33.3 mmol, THF 중의 2 M)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 천천히 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, THF를 감압 하에 제거하고, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성상의 pH를 아세트산을 이용하여 pH 7로 조정한 후, EtOAc을 이용하여 추출하였다. 이어서, 모은 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 FCC(0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 중간체(4.70 g, 18.1 mmol)를 수득하였다.
LCMS: Rt = 1.27분(LCMS 방법 3); MS m/z 241.2 [M-H2O]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.11 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.34 - 3.14 (m, 5H), 1.85 - 1.66 (m, 4H).
단계 3: 3-(2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐)펜탄-1,5-디올
3-(2-브모로페닐)펜탄-1,5-디올(14.0 g, 54.0 mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(17.02 g, 81 mmol), [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(1.761 g, 2.70 mmol) 및 제3인산칼륨(20.64 g, 97 mmol)을 탈기된 1,4-디옥산(150 ㎖) 및 물(15.00 ㎖)에 현탁하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 다음으로, 반응물을 물로 희석하고, EtOAc을 이용하여 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제물을 FCC(0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, EtOAc/헵탄(1:1)으로부터의 재결정화에 의해 추가로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(9.85 g, 37.5 mmol)을 수득하였다.
LCMS: Rt = 0.70분(LCMS 방법 2); MS m/z 261.3 [M-H]-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.27 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 2.9 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.19 (m, 4H), 3.04 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.71 (m, 4H).
단계 4: 3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)펜탄-1,5-디올
3-(2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐)펜탄-1,5-디올(7.60 g, 29.0 mmol)을 MeOH(75 ㎖)에 용해하고, 탄소 상의 10% 팔라듐(3.08 g, 2.90 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 3개의 수소 풍선으로 퍼징(purging)한 후, 반응물을 수소 풍선 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하여 백색 고체로서 미정제 생성물을 수득하였다. 이러한 물질을 재결정화를 위한 출발 물질인 3-(2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐)펜탄-1,5-디올(3.30 g, 12.6 mmol)의 병렬 반응에 의해 모았다. 모은 고체를 EtOH/헵탄으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물(9.95 g, 37.6 mmol)을 수득하였다.
LCMS: 1.29분(LCMS 방법 3); MS m/z 265.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 11.6, 3H), 3.31 (bs, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 3H), 3.15 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.56 (m, 2H).
단계 4: 3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)펜탄-1,5-디올(7050 ㎎, 26.7 mmol)을 MeCN(70 ㎖) 및 THF(70 ㎖)에 현탁하고, 0℃까지 냉각시켰다. 다음으로, DMAP(326 ㎎, 2.67 mmol) 및 TEA(16.4 ㎖ 117 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 15분 동안 교반한 후, 토실 무수물(19.19 g, 58.7 mmol)을 4회 나눠서 첨가하였으며, 이종성의 황갈색 반응물을 실온까지 천천히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 다음으로, 추가의 토실 무수물(4.5 g, 13.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가의 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해하였으며, 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 모은 수성 세척액을 EtOAc을 이용하여 역추출하고, 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 셀라이트 상에서 농축하였다. 이어서, 미정제물을 FCC(0% 내지 60% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 연황색 고체로서 표제 중간체(10,336 ㎎, 18.05 mmol)를 얻었다.
LCMS: Rt = 2.96분(LCMS 방법 3); MS m/z 573.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.73 - 7.65 (m, 4H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 3H), 3.86 (m, 4H), 3.69 (m, 2H), 3.35 (d, J = 10.3 Hz, 5H), 3.23 (s, 1H), 2.97 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 6H), 1.91 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.41 (d, J = 12.1 Hz, 2H).
중간체 1F: 3-(2-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
Figure pct00238
단계 1: 4-(2-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-온
둥근 바닥 플라스크에서, 1,4-디옥산 중의 5,6-디하이드로-2H-피란-2-온(0.298 ㎖, 3.47 mmol), (3,5-디플루오로-2-메톡시페닐)붕산(0.915 g, 3.47 mmol) 및 [RhCl(COD)]2(0.034 g, 0.069 mmol)의 용액(8.6 ㎖)을 0℃까지 냉각시키고, 수중 수산화칼륨(0.194 g, 3.47 mmol)의 용액(0.9 ㎖)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 35℃까지 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc 및 1 M HCl로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc(2 x 50 ㎖)을 이용하여 추출하였다. 모은 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였으며, 미정제물을 FCC(0% 내지 100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 투명한 무색 오일로서 표제 중간체(784 ㎎, 2.46 mmol)를 수득하였다.
LCMS: Rt: 1.07분(LCMS 방법 1); MS m/z 319.2 [M+H]+.
단계 2: 3-(2-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)펜탄-1,5-디올
둥근 바닥 플라스크에서, 질소 하에 -5℃에서 THF 중의 4-(2-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-2-온(0.533 g, 1.674 mmol)의 용액(10 ㎖)에 LiAlH4(THF 중의 1.0 M, 1.84 ㎖, 1.842 mmol)를 대략 20분에 걸쳐 적가하였다. 35분 동안의 교반 후, 가스 생산이 중단될 때까지 반응물을 -5℃에서 물(0.25 ㎖)로 켄칭하고, 이어 수중 NaOH(614 ㎎) 용액(0.614 ㎖)을 적가한 후, Na2SO4(7.38 g)를 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 이를 셀라이트를 통해 여과하고, THF로 세정하였으며, 여과액을 농축하였다. 미정제물을 FCC(0% 내지 20% MeOH(10% NH4OH)/DCM)에 의해 정제하여 투명한 무색 오일로서 표제 중간체(501 ㎎, 1.55 mmol)를 수득하였다.
LCMS: Rt: 0.90분(LCMS 방법 1); MS m/z 323.5 [M+H]+.
단계 3: 3-(2-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
둥근 바닥 플라스크에서, 아세토니트릴 중의 3-(2-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)펜탄-1,5-디올(0.501 g, 1.554 mmol)의 용액(9.0 ㎖)에 트리에틸아민(1.08 ㎖, 7.77 mmol) 및 pTSCl(0.741 g, 3.89 mmol) 및 DMAP(0.019 g, 0.155 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축하고, 잔류물을 DCM(50 ㎖)에 용해하고, 물(2 x 10 ㎖) 및 염수(1 x 10 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 80% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(772 ㎎, 1.22 mmol)을 수득하였다.
LCMS: Rt: 1.38분(LCMS 방법 1); MS m/z 648.5 [M+NH4]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 - 7.60 (m, 4H), 7.47 - 7.32 (m, 9H), 6.88 (m, 1H), 6.58 (dt, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.45 (s, 6H), 1.92 - 1.66 (m, 4H). 2개의 피크가 용매에 의해 희미하게 되었다.
중간체 1G: 3-(2-브모로-5-플루오로페닐)펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
Figure pct00239
단계 1: 트리에틸 2-(2-브모로-5-플루오로페닐)프로판-1,1,3-트리카르복실레이트
EtOH(1.5 ℓ)에 나트륨 금속(25.25 g, 1.10 mol)을 N2 가스 흐름 하에 수회 나눠서 첨가하고, 고체가 용해될 때까지 반응 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 다음으로, 혼합물에 디에틸 말로네이트(176 g, 1.10 mol)를 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 교반하였으며, 반응 혼합물에 에틸 (E)-3-(2-브모로-5-플루오로페닐)아크릴레이트(150 g, 0.55 mol; 문헌[Preparation in Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 3655~3661])를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 FCC(2% 내지 10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 중간체(140 g, 323 mmol)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (dd, J = 5.5, 8.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 3.1, 9.8 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.38 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 4H), 3.92 (m, 1H), 2.91 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
단계 2: 3-(2-브모로-5-플루오로페닐)펜탄디오산
트리에틸 2-(2-브모로-5-플루오로페닐)프로판-1,1,3-트리카르복실레이트(140 g, 323 mmol)를 HCl(36.5%, 1 ℓ)에 용해하고, 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축하여 옅은 황색 고체로서 표제 중간체(109 g, 358 mmol, 미정제)를 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.61 (m, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 1H), 7.20 - 6.98 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 2.61 (m, 4H).
단계 3: 3-(2-브모로-5-플루오로페닐)펜탄-1,5-디올
0℃에서 THF 중의 3-(2-브모로-5-플루오로페닐)펜탄디오산(105 g, 미정제) 용액(1,000 ㎖)에 B2H6(172 ㎖, 17.2 mmol, 디메틸 설파이드 중의 10 M)을 적가하였다. 이어서, 용액을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, MeOH(500 ㎖) 및 HCl(250 ㎖, EtOAc 중의 4 M)로 켄칭한 후, 용액을 농축하였다. 잔류물을 FCC(5% 내지 100% EtOAc:DCM(3:1)/석유 에테르)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 중간체(43.3 g, 156 mmol)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 5H), 2.00 - 1.79 (m, 4H).
단계 4: 3-(2-브모로-5-플루오로페닐)펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
3-(2-브모로-5-플루오로페닐)펜탄-1,5-디올(5000 ㎎, 18.04 mmol)을 250 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 이를 MeCN(100 ㎖)에 용해하였다. 다음으로, 반응물에 TEA(11.1 ㎖, 79 mmol) 및 DMAP(220 ㎎, 1.804 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃까지 냉각시켰다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 토실 무수물(13,000 ㎎, 39.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온까지 천천히 가온하고, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 다음으로, 물질을 FCC(0% 내지 60% EtOAc/헵탄)에 의한 정제를 위해 셀라이트 상에서 농축하여 연한 갈색 오일로서 표제 중간체(9,700 ㎎, 16.57 mmol)를 수득하였다.
LCMS: Rt: 3.00분(LCMS 방법 1); MS m/z 604.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.67 (m, 4H), 7.42 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.78 (m, 1H), 6.73 - 6.62 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.80 (dt, J = 10.1, 6.9 Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.44 (s, 6H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.89 (bs, 2H).
중간체 1H: 3-(2-브모로페닐)펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
Figure pct00240
단계 1: 트리에틸 2-(2-브모로페닐)프로판-1,1,3-트리카르복실레이트
N2 가스 흐름 하에 Na(27.04 g, 1180 mmol)을 수회 나눠서 EtOH(1.5 ℓ) 내에 첨가하고, 고체가 사라질 때까지 반응 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 이어서, 디에틸 말로네이트(188 g, 1180 mmol)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 다음으로, 혼합물에 에틸 (E)-3-(2-브모로페닐)아크릴레이트(150 g, 588 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 FCC(잔류물이 얻어지며, 이는 칼럼 크로마토그래피(2% 내지 20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제됨)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(133 g, 320 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 4.07 - 3.90 (m, 5H), 3.00 - 2.84 (m, 2H), 1.26 - 1.20 (m, 3H), 1.13 - 0.99 (m, 6H).
단계 2: 디에틸 3-(2-브모로페닐)펜탄디오에이트
DMSO 중의 트리에틸 2-(2-브모로페닐)프로판-1,1,3-트리카르복실레이트(133 g, 320 mmol)의 용액(500 ㎖)에 NaCl(56 g, 960 mmol) 및 H2O(17 g, 960 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(500 ㎖)로 켄칭하고, MTBE(3 x 500 ㎖)를 이용하여 추출하였으며, 모은 유기상을 염수(500 ㎖)로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다(105 g, 305 mmol).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.10 - 7.08 (m, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 4H), 2.79 - 2.70 (m, 4H), 1.19 - 1.15 (m, 6H).
단계 3: 3-(2-브모로페닐)펜탄-1,5-디올
0℃에서 THF 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(29 g, 765 mmol)의 현탁액(800 ㎖)에 THF 중의 디에틸 3-(2-브모로페닐)펜탄디오에이트(105 g, 305 mmol)의 용액(200 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2 N HCl(2 ℓ)의 용액에 적가한 후, EtOAc(3 x 500 ㎖)을 이용하여 추출하였다. 모은 유기상을 염수(500 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC(10% 내지 100% EtOAc/DCM(3:1)/석유 에테르)에 의해 정제하여 백색 고체를 얻었다. 이어서, 고체를 EtOAc(100 ㎖)을 이용하여 분쇄하고, 여과하였으며, 필터 케이크를 차가운 EtOAc(2 x 50 ㎖)로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물(47.2 g, 182 mmol)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.33 - 7.32 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 5H), 1.96 - 1.86 (m, 4H).
단계 4: 3-(2-브모로페닐)펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
3-(2-브모로페닐)펜탄-1,5-디올(10 g, 38.6 mmol) 및 DMAP(0.471 g, 3.86 mmol)를 500 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, MeCN(200 ㎖)에 용해하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, TEA(32.1 ㎖, 232 mmol)를 첨가하였으며, 반응물을 10분 동안 교반한 후, pTSCl(16.92 g, 89 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온까지 천천히 가온하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해하고, 1 N HCl(4x50 ㎖)로 세척하였으며, 모은 수성층을 1 x 50 ㎖ DCM(1 x 50 ㎖)을 이용하여 역추출하였다. 모은 유기층을 염수(1 x 10 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 이어서, 미정제물을 FCC(0% 내지 50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(19.52 g, 34.4 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.70 - 7.62 (m, 4H), 7.49 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 3.83 (dt, J = 9.8, 5.9 Hz, 2H), 3.70 (dt, J = 9.9, 6.6 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 6H), 1.97 - 1.77 (m, 4H).
중간체 2A: tert -부틸 ( S )-7-아미노-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드
Figure pct00241
tert-부틸 7-옥소-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(상업적으로 구입 가능함; 200 g, 0.88 mol), 이소프로필아민 하이드로클로라이드(845 g, 8.89 mol) 및 피리독살 5'-포스페이트 하이드레이트(10 g, 0.04 mol)를 DMSO(800 ㎖) 및 0.1 M 붕산 완충액(6,200 ㎖, pH 9.0)에 용해하였다. 이어서, 반응물을 40℃까지 가온하고, 0.1 M 붕산 완충액 중의 ATA412(코덱시스(Codexis), 20 g)의 용액(400 ㎖, pH 9.0)을 첨가하였다. N2를 용액을 통해 버블링하고, 반응물을 완전한 전환이 이루어질 때까지 교반하였다. 이어서, 반응물을 26℃까지 냉각시키고, 시트르산을 pH가 pH 4.88에 도달할 때까지 첨가하였다. DCM(1,500 ㎖)을 첨가하고, DCM 층을 미정질 셀룰로오스를 통해 여과하여 효소를 제거하였다. 수성층을 NaCl(1,200 ㎎, 20.5 mol)로 처리하고, 32% NaOH 용액을 이용하여 pH를 pH 9.9로 조절하였다. 수성층을 DCM(3 x 2,000 ㎖)을 이용하여 추출하였다. DCM 추출물 및 여과액을 모으고, 감압 하에 농축하였으며, 잔류물을 EtOAc(1,500 ㎖)에 녹이고, 염수(2 x 100 ㎖)로 세척하였다. 이어서, EtOAc을 농축 건조하였으며, 잔류물을 EtOAc(1,000 ㎖)에 현탁하고, 여과하여 NaCl 및 효소를 제거하였다. EtOAc을 농축하여 표제 화합물(146.9 g, 0.643 mol)의 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기를 EtOAc(870 ㎖)에 용해하고, EtOAc 중의 HCl(2 M, 390 ㎖)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 후, 여과하였으며, 필터 케이크를 EtOAc(100 ㎖)로 세척하였다. 이어서, 필터 케이크를 건조하여 표제 중간체(169 g, 0.639 mmol)를 얻었다.
[α]D 25 = -0.478° (c = 1.0330 w/v%, CH3OH).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.11 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 5H), 2.71 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
중간체 3A: tert -부틸 ( S )-7-(4-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00242
3-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)펜탄-1,5-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(중간체 1B; 35.41 g, 54.8 mmol) 및 tert-부틸 (S)-7-아미노-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드(중간체 2; 14.50 g, 54.8 mmol)를 MeCN(500 ㎖)에 현탁하고, 용액에 제3인산칼륨(34.9 g, 164 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 72시간 동안 교반하였다. 다음으로, 용매를 진공 하에 제거하고, 고체 잔류물을 EtOAc에 현탁하였다. 슬러리를 여과하고, 여과액을 농축하여 오렌지색 오일로서 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH4OH)/DCM) 에 의해 정제하여 표제 화합물(17.09 g, 33.9 mmol)을 수득하였다.
LCMS: Rt = 1.33분(LCMS 방법 2); MS m/z 497.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 - 7.26 (m, 5H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 7.04 - 6.84 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.11 - 3.78 (m, 5H), 3.70 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 2H), 3.05 (m, 3H), 2.96 - 2.72 (m, 1H), 2.42 (dd, J = 12.9, 7.5 Hz, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.03 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 1H), 1.91 - 1.60 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
표 1 내의 하기 화합물을 유사한 절차 및 관련 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00243
중간체 4A: tert -부틸 ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00244
에탄올 중의 tert-부틸 (S)-7-(4-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(중간체 3A; 7.67 g, 15.44 mmol)의 교반 용액(150 ㎖)에 탄소 상의 10% 팔라듐(213 ㎎, 0.201 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 수소 풍선 하에 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 투명한 오일을 얻었다. 디에틸 에테르(100 ㎖)를 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이를 2회 더 반복하여 백색 고체로서 표제 화합물(5.48 g, 13.48 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt = 2.24분(LCMS 방법 4); MS m/z 407.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.90 - 6.80 (m, 1H), 6.79 - 6.66 (m, 2H), 4.15 - 3.81 (m, 5H), 3.74 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 3.16 - 2.81 (m, 4H), 2.45 (dd, J = 12.9, 7.5 Hz, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.07 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.61 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
표 2 내의 하기 화합물을 유사한 절차 및 관련 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00245
중간체 4F: ( S )-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀
Figure pct00246
(S)-7-(4-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 8B; 1680 ㎎, 3.62 mmol)을 에탄올(200 ㎖)에 용해하고, 10% Pd/C(43 ㎎, 0.362 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 수소-충전된 풍선 하에 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 케이크를 DCM으로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 표제 중간체(1,300 ㎎, 3.47 mmol)를 수득하였다.
LCMS: Rt: 0.75분(LCMS 방법 2); MS m/z 375.3 [M+H]+.
중간체 5A: (2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00247
DCM 중의 (2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)MeOH(50 ㎎, 0.390 mmol), DMAP(4.77 ㎎, 0.039 mmol) 및 트리에틸아민(0.136 ㎖, 0.975 mmol)의 용액(5 ㎖)에 pTSCl(78 ㎎, 0.410 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 1 N HCl 용액, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물을 FCC(0% 내지 60% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물(71 ㎎, 0.226 mmol)을 수득하였다.
LCMS: Rt: 0.92분(LCMS 방법 1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.95 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.46 - 2.27 (m, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 2H).
표 3 내의 하기 화합물을 유사한 절차 및 관련 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00248
Figure pct00249
중간체 6A: tert -부틸 ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00250
tert-부틸 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(중간체 4A; 549 ㎎, 1.35 mmol), 탄산세슘(1.32 g, 4.05 mmol) 및 옥세탄-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(상업적으로 구입 가능함; 308 ㎎, 1.35 mmol)를 DMF(5.6 ㎖)에 용해하고, 반응물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 중간체(412 ㎎, 0.891 mmol)를 얻었다.
LCMS: Rt: 1.08분(LCMS 방법 2); MS m/z 463.3 [M+H]+.
표 4 내의 하기 화합물을 유사한 절차 및 관련 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
중간체 6Z: tert -부틸 ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00256
(S)-tert-부틸 7-(4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(중간체 4A; 200 ㎎, 0.49 mmol)를 THF(4.9 ㎖)에 용해하고, 무수 MeOH(975 ㎕, 24.1 mmol)를 첨가한 후, 트리페닐포스핀 수지(3 mmol/g, 821 ㎎, 2.46 mmol) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(566 ㎎, 2.460 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 여과하고, EtOAc로 세정하였다. 여과액을 농축하고 FCC(0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 중간체(216 ㎎, 0.49 mmol)를 얻었다.
LCMS: Rt: 1.18분(LCMS 방법 2); MS m/z 421.2 [M+H]+.
표 5 내의 하기 화합물을 관련 출발 물질을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00257
중간체 7A: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00258
tert-부틸 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(중간체 6A; 825 ㎎, 1.78 mmol)를 DCM(18 ㎖)에 용해하고, 0℃까지 냉각시키고, TFA(1.3 ㎖, 17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였으며, 잔류물을 DCM에 용해하고, 1 N NaOH 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 중간체(582 ㎎, 1.61 mmol)를 얻었다.
LCMS: Rt: 0.44분(LCMS 방법 1); MS m/z 363.3 [M+H]+.
중간체 7B: ( S )-7-(4-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00259
DCM 중의 tert-부틸 (S)-7-(4-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(중간체 3A; 2,000 ㎎, 4.03 mmol)의 교반 용액(5 ㎖)에 TFA(6.2 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물에서 희석하고, 4 N NaOH를 이용하여 수성상의 pH를 pH 8 내지 pH 9로 조절하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc을 이용하여 추출하고, 모은 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 갈색 포말을 추가의 정제 없이 사용하였다(1,500 ㎎, 3.78 mmol).
LCMS: Rt: 0.61분(LCMS 방법 1); MS m/z 397.4 [M+H]+.
표 6 내의 하기 화합물을 관련 출발 물질을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
중간체 8A: ( S )-2-(1-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀
Figure pct00266
tert-부틸 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트플루오로페놀(중간체 4A; 619 ㎎, 1.523 mmol)을 DCM(3 ㎖)에 용해하고, TFA(1.0 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 추가의 TFA(1.0 ㎖)를 첨가하였으며, 반응물을 실온에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축하고, 미정제물을 2% TPGS-750-M 수용액(6.8 ㎖) 및 THF(0.76 ㎖)에 용해하고, K3PO4(970 ㎎, 4.57 mmol) 및 2-브모로-1,3,4-티아디아졸(503 ㎎, 3.05 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 40분 동안 교반한 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, EtOAc을 이용하여 추출하였다. 모은 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(10% NH4OH)/DCM)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 중간체(78 ㎎, 0.200 mmol)를 수득하였다.
LCMS: Rt = 0.75분(LCMS 방법 2); MS m/z 391.1 [M+H]+.
1H NMR (CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 6.90-6.79 (m, 1H), 6.77-6.62 (m, 2H), 4.36-4.03 (m, 5H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 3H), 3.03-2.82 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.35-2.13 (m, 3H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.79-1.61 (m, 2H).
중간체 8B: ( S )-7-(4-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00267
(S)-7-(4-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7B; 1.00 g, 2.52 mmol)을 THF(25 ㎖)에 용해하였다. 반응 용액을 아세톤 빙수조에서 -5℃로 냉각시켰다. DIPEA(0.97 ㎖, 5.55 mmol)를 첨가한 후, 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(0.725 g, 3.28 mmol)를 고체로서 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 EtOAc을 첨가하고, 유기상을 물로 세척하였으며, 수층을 EtOAc을 이용하여 추출하였다. 모은 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 THF(25 ㎖)에 용해하고, 3분에 걸쳐 물(8.3 ㎖)에 용해된 LiOH(0.36 g, 15.1 mmol)로 적가 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 다음으로, 반응물을 -10℃까지 냉각시키고, 1 M HCl 수용액을 pH 2에 도달할 때까지 3시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc에 부어 넣고, 2 M Na2CO3을 이용하여 염기성화하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 이어서, 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)에 의해 정제하여 표제 중간체(655 ㎎, 1.325 mmol)를 수득하였다.
LCMS: Rt: 2.60분(LCMS 방법 4); MS m/z 465.4 [M+H]+.
표 7 내의 하기 화합물을 유사한 절차 및 관련 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00268
중간체 9A: ( S )- tert -부틸 7-(4-(2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00269
(S)-tert-부틸 7-(4-(2-하이드록시페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(중간체 4E; 1.00g, 2.60 mmol)를 DCM(10 ㎖)에 용해하고, 피리딘(0.42 ㎖, 5.2 mmol)을 첨가하였으며, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(2.337 ㎖, 2.337 mmol, DCM 중의 1 M)을 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온한 후, 2시간 동안 교반하였다. 추가의 피리딘(0.21 ㎖, 2.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.17 ㎖, 1.17 mmol, DCM 중의 1 M)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 피리딘(0.21 ㎖, 2.6 mmol)을 첨가하였으며, 반응물을 0℃까지 냉각시키고. 10분 동안 교반하였다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.17 ㎖, 1.17 mmol, DCM 중의 1 M)을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 가온하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃까지 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 10% HCl 수용액으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, DCM 층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 중간체(1.30 g, 2.28 mmol)를 얻었다.
LCMS: Rt: 3.01분(LCMS 방법 4); MS m/z 521.5 [M+H]+.
표 8 내의 하기 화합물을 유사한 절차 및 관련 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00270
중간체 10A: tert -부틸 ( S )-7-(4-(2-(피리미딘-5-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
Figure pct00271
오븐 건조된 유리 마이크로파 바이알 내에 XPhos Pd G2(12 ㎎, 0.015 mmol), XPhos(15 ㎎, 0.031 mmol), 테트라하이드록시디보론(44 ㎎, 0.46 mmol) 및 아세트산칼륨(37 ㎎, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉한 후, 진공 처리하고, 질소 가스로 후면 충전(back-filling)하였다(이 과정을 4회 반복함). EtOH(3 ㎖)을 주사기를 통해 첨가한 후, EtOH 중의 tert-부틸 (S)-7-(4-(2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(중간체 9A; 80 ㎎, 0.15 mmol)의 용액(3 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 2시간 동안 80℃로 교반하였다. 다음으로, 수중 탄산칼륨(64 ㎎, 0.46 mmol)(1 ㎖, 예비 탈기됨)을 첨가한 후, THF 중의 5-브모로피리미딘(37 ㎎, 0.23 mmol)의 용액(2 ㎖, 탈기됨)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 14시간 동안 80℃로 교반한 후, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 FCC(0% 내지 100% EtOAc(1% (MeOH 중의 10% NH4OH))/헵탄)에 의해 정제하여 표제 중간체(53 ㎎, 0.12 mmol)를 얻었다.
LCMS: Rt: 0.97분(LCMS 방법 2); MS m/z 451.3 [M+H]+.
표 9 내의 하기 화합물을 유사한 절차 및 관련 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00272
중간체 11A: ( S )-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보니트릴
Figure pct00273
둥근 바닥 플라스크 내에서 DCM 중의 (S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7NN; 0.136 g, 0.338 mmol)의 용액(3.4 ㎖)을 질소 하에 넣어 두었다. 트리에틸아민(0.240 ㎖, 1.689 mmol)을 첨가한 후, 브롬화시안(0.054 g, 0.507 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 교반한 후, 이를 0.1 N NaOH 용액으로 pH 12 초과까지 켄칭하고, DCM을 이용하여 추출하였다. 모은 유기층을 0.1 N NaOH 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 100% MeOH 중의 10% 7 N NH3/DCM)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 중간체(115 ㎎, 0.269 mmol)를 수득하였다.
LCMS: Rt: 0.95분(LCMS 방법 2); MS m/z 428.5 [M+H]+.
표 10 내의 하기 화합물을 관련 출발 물질을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00274
중간체 12A: ( S )-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-하이드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복시미드아미드
Figure pct00275
100 ㎖의 둥근 바닥 플라스크 내에서, THF 중의 (S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보니트릴(중간체 11A; 115 ㎎, 0.269 mmol)의 용액(2.7 ㎖)에 K2CO3(112 ㎎, 0.807 mmol)을 첨가한 후, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(33.6 ㎎, 0.484 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 5시간 동안 교반한 후, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 추가의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(6.6 ㎎, 0.09 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 40분 동안 교반한 후, 반응물을 농축하고, 잔류물을 10:1 DCM:MeOH에 녹이고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 얻어진 투명한 오일을 높은 진공 하에 하룻밤 동안 건조하여 황색 고체를 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다(119 ㎎, 0.259 mmol).
LCMS: Rt: 0.84분(LCMS 방법 2); MS m/z 461.4 [M+H]+.
표 11 내의 하기 화합물을 관련 출발 물질을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00276
실시예 1A: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00277
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7A; 540 ㎎, 1.49 mmol)을 2% TPGS-750-M 수용액(2.6 ㎖) 및 THF(0.3 ㎖)에 용해하였다. 다음으로, 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(329 ㎎, 1.49 mmol) 및 제3인산칼륨(949 ㎎, 4.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 2 M LiOH(2.2 ㎖, 4.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. MeOH(6 ㎖)를 첨가한 후, 4 N HCl 용액을 첨가하여 반응물을 pH 2로 조절한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 pH 8 초과로 조절하고, 수성층을 DCM을 이용하여 추출하였으며, 모은 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 15% 내지 40%, MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(214 ㎎, 0.495 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.77분(LCMS 방법 4); MS m/z 431.1 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.65 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 9.8, 2.9 Hz, 1H), 6.98-6.86 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 5.30-5.19 (m, 1H), 4.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.59-4.47 (m, 2H), 4.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 4.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.05-2.74 (m, 4H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.17-2.00 (m, 3H), 1.81-1.51 (m, 4H).
실시예 1B: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00278
(S)-tert-부틸 7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(중간체 6B; 217 ㎎, 0.442 mmol)를 DCM(4.4 ㎖)에 용해하고, TFA(0.68 ㎖, 8.85 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반한 후, 이를 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해하였다. 유기상을 1 N NaOH 및 염수로 세척하고, 농축하였다. 이어서, 이러한 물질(97 ㎎, 0.248 mmol)의 일부를 THF(0.05 ㎖) 및 2% TPGS-750-M 수용액(0.45 ㎖)에 용해하고, 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(54 ㎎, 0.248 mmol) 및 K3PO4(52.7 ㎎, 0.248 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실시예 1A와 유사하게 처리하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM) 및 분취용 HPLC(C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 칼럼, 75 ㎖/분, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물(43 ㎎, 0.092 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.05분(LCMS 방법 4); MS m/z 459.1 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.64 (s, 1H), 6.92 - 7.02 (m, 3H), 4.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.76 (td, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.89 - 2.74 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 4H), 1.74 - 1.63 (m, 3H), 1.63 - 1.51 (m, 2H).
실시예 1C: 에틸 5-(( S )-7-(4-(2-((( R )-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00279
(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7C; 84 ㎎, 0.21 mmol)을 2% TPGS-750-M 수용액(372 ㎕) 및 THF(41 ㎕)에 용해하였다. 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(46 ㎎, 0.21 mmol) 및 제3인산칼륨(44 ㎎, 0.21 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실시예 1A와 유사한 방식으로 처리하였다. 미정제물을 FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM) 및 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(28 ㎎, 0.058 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.90분(LCMS 방법 4); MS m/z 475.2 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 3H), 4.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 2H), 4.04 - 3.89(m, 4H), 3.81 - 3.88 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 12.7, 7.3 Hz, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.51(m, 2H).
실시예 1D: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00280
(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7D; 84 ㎎, 0.21 mmol)을 2% TPGS-750-M 수용액(372 ㎕) 및 THF(41 ㎕)에 용해하였다. 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(46 ㎎, 0.21 mmol) 및 제3인산칼륨(44 ㎎, 0.21 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실시예 1A와 유사하게 처리하였다. 미정제물을 FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM)에 의해 정제한 후, 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(36 ㎎, 0.058 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.91분(LCMS 방법 4); MS m/z 445.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (s, 1H), 7.07 - 6.88 (m, 3H), 5.01 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 2H), 4.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.71 (m, 4H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.80 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.40 (dd, J = 12.8, 7.9 Hz, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.12 - 1.89 (m, 4H), 1.63 (m, 4H).
실시예 1E: ( S )-3-(2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2,2-디메틸프로판니트릴
Figure pct00281
(S)-3-(2-(1-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2,2-디메틸프로판니트릴(중간체 7E; 20 ㎎, 0.052 mmol), 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(14 ㎎, 0.062 mmol) 및 제3인산칼륨(13 ㎎, 0.062 mmol)을 2% TPGS-750-M 수용액(0.7 ㎖ 및 THF(0.18 ㎖)에 용해하였다. 반응물을 실온에서 4일 동안 교반한 후, 0.5 ㎖의 MeOH 및 LiOH 1수화물(13 ㎎, 0.31 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 6 M HCl을 첨가하여 pH를 pH 4로 조절하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 중탄산나트륨 용액을 이용하여 염기성화하고, EtOAc을 이용하여 추출하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.8 ㎎, 0.0060 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.09분(LCMS 방법 4); MS m/z 456.3 [M+H]+.
1H NMR (CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.02 - 6.81 (m, 3H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.50 (s, 6H).
실시예 1F: ( S )-7-(4-(2-((( S )-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00282
(S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7F; 84 ㎎, 0.21 mmol), 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(46 ㎎, 0.21 mmol) 및 제3인산칼륨(44 ㎎, 0.21 mmol)을 2% TPGS-750-M 수용액(0.37 ㎖) 및 THF(0.041 ㎖)에 용해하였다. 반응물을 실시예 1A와 유사하게 처리하였다. 미정제물을 FCC(0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(29 ㎎, 0.059 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.90분(LCMS 방법 4); MS m/z 475.1 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 3H), 4.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 4.05 - 3.89 (m, 4H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.72 - 3.58 (m, 3H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 3H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 2H).
실시예 1G: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00283
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7G; 70 ㎎, 0.18 mmol), 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(40 ㎎, 0.18 mmol) 및 제3인산칼륨(38 ㎎, 0.18 mmol)을 2% TPGS-750-M 수용액(0.32 ㎖) 및 THF(0.036 ㎖)에 용해하였다. 반응물을 실시예 1A와 유사하게 처리하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(21 ㎎, 0.044 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.58분(LCMS 방법 4); MS m/z 459.3 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H), 7.07-6.90 (m, 3H), 4.53 (m, 1H), 4.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 4.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.40 (dd, J = 12.7, 7.3 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 3H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 4H).
실시예 1H: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((( S )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00284
(S)-tert-부틸 7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(중간체 7H; 91 ㎎, 0.24 mmol), 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(53 ㎎, 0.24 mmol) 및 제3인산칼륨(51 ㎎, 0.24 mmol)을 2% TPGS-750-M 수용액(0.44 ㎖) 및 THF(0.048 ㎖)에 용해하였다. 반응물을 실시예 1A와 유사하게 처리하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(42 ㎎, 0.092 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.91분(LCMS 방법 4); MS m/z 445.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (s, 1H), 7.04 - 6.90 (m, 3H), 5.05 - 4.98 (m, 1H), 4.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 2H), 4.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 3H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 4H), 1.75 - 1.48 (m, 4H).
실시예 1I: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((( S )-테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00285
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7J; 81 ㎎, 0.21 mmol), 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(46 ㎎, 0.21 mmol) 및 제3인산칼륨(44 ㎎, 0.21 mmol)을 2% TPGS-750-M 수용액(0.37 ㎖)과 THF(0.042 ㎖)의 혼합물에 용해하고, 반응물을 실시예 1A와 유사하게 처리하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(30 ㎎, 0.064 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.05분(LCMS 방법 4); MS m/z 459.5 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 3H), 4.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 4H), 1.75 - 1.63 (m, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 2H).
실시예 1J: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00286
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7I; 197 ㎎, 0.453 mmol), 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(120 ㎎, 0.54 mmol) 및 DIPEA(0.16 ㎖, 0.91 mmol)를 THF(2.3 ㎖)에 용해하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 THF(2 ㎖)와 물(1 ㎖)의 혼합물에 용해하고, LiOH(114 ㎎, 2.72 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 6 M HCl 수용액(0.76 ㎖)을 첨가하여 pH를 pH 2로 조절하였으며, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응물을 탄산나트륨의 포화 용액을 이용하여 염기성화하였다(pH 8 초과). 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(10% NH4OH)/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(157 ㎎, 0.33 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.16분(LCMS 방법 4); MS m/z 473.7 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 6.88 (m, 3H), 4.29 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 3.14 - 2.84 (m, 4H), 2.54 (dd, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 2.28 - 1.99 (m, 4H), 1.91 - 1.59 (m, 6H), 1.51 (m, 2H).
실시예 1K: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(3-메톡시-3-메틸부톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00287
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(3-메톡시-3-메틸부톡시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7M; 79 ㎎, 0.19 mmol), 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(43 ㎎, 0.19 mmol) 및 K3PO4를 2% TPGS-750-M 수용액(0.35 ㎖)과 THF(0.039 ㎖)의 혼합물에 용해하였다. 반응물을 실시예 1A와 유사하게 처리한 후, 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 10% 내지 30% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(11 ㎎, 0.022 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.38분(LCMS 방법 4); MS m/z 475.4 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H), 7.01 - 6.9 (m, 3H), 4.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 3H), 3.93 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.40 (dd, J = 12.7, 7.3 Hz, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 3H), 1.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H),1.73 - 1.51 (m, 4H), 1.17 (s, 6H).
실시예 1L: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00288
2% TPGS-750-M 수용액(0.30 ㎖)과 THF(0.034 ㎖)의 혼합물 중의 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7N; 61 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(37 ㎎, 0.17 mmol)를 첨가한 후, 제3인산칼륨(36 ㎎, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 1A와 유사하게 처리하고, 미정제물을 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(16 ㎎, 0.036 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.95분(LCMS 방법 4); MS m/z 433.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 3H), 4.27 - 3.89 (m, 7H), 3.71 - 3.57 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.01 - 2.74 (m, 4H), 2.40 (dd, J = 12.8, 7.3 Hz, 1H), 2.04 (m, 3H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.56 (m, 2H).
실시예 1M: ( S )-7-(4-(2-((1,3-디옥산-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00289
2% TPGS-750-M 수용액(0.454 ㎖)과 THF(0.05 ㎖)의 혼합물 중의 (S)-7-(4-(2-((1,3-디옥산-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7W; 99 ㎎, 0.25 mmol)의 용액에 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(56 ㎎, 0.25 mmol)를 첨가한 후, 제3인산칼륨(161 ㎎, 0.757 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 1A와 유사하게 처리하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(9.0 ㎎, 0.018 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 0.87분(LCMS 방법 4); MS m/z 461.5 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 3H), 4.99 - 4.85 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 4H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.40 (dd, J = 13.2, 7.3 Hz, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 3H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 2H).
실시예 1N: ( S )-4-(2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸부탄-2-올
Figure pct00290
2% TPGS-750-M 수용액(0.674 ㎖)과 THF(75 ㎕)의 혼합물 중의 (S)-4-(2-(1-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸부탄-2-올(중간체 7O; 147 ㎎, 0.38 mmol)의 용액에 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(83 ㎎, 0.38 mmol)를 첨가한 후, 제3인산칼륨(79 ㎎, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 1A와 유사하게 처리한 후, 미정제물을 FCC(0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 10% 내지 30% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(88 ㎎, 0.19 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.93분(LCMS 방법 4); MS m/z 461.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.02 - 6.77 (m, 3H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 4.17 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 3.08 (m, 3H), 2.90 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 13.0, 8.4 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 2H), 1.34 (s, 6H).
실시예 1O: ( S )-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00291
2% TPGS-750-M 수용액(890 ㎕) 및 THF(100 ㎕)의 혼합물 중의 (S)-7-(4-(2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7P; 179 ㎎, 0.499 mmol)의 용액에 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(110 ㎎, 0.499 mmol)를 첨가한 후, 제3인산칼륨(106 ㎎, 0.499 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 1A와 유사하게 처리하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(58 ㎎, 0.13 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.87분(LCMS 방법 4); MS m/z 427.2 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 4.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 3H), 3.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.40 (dd, J = 12.7, 7.3 Hz, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.74 - 1.51(m, 4H).
실시예 1P: ( S )-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00292
2% TPGS-750-M 수용액(510 ㎕)과 THF(60 ㎕)의 혼합물 중의 (S)-7-(4-(2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7Q; 97 ㎎, 0.28 mmol)의 용액에 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(62 ㎎, 0.28 mmol)를 첨가한 후, 제3인산칼륨(60 ㎎, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 1A와 유사하게 처리한 후, 미정제물을 FCC(0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 15% 내지 40%, MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(27 ㎎, 0.062 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.74분(LCMS 방법 4); MS m/z 413.2 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.65 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.32 - 5.22 (m, 1H), 4.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 4.16 - 4.00 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.04 - 2.85 (m, 3H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 3H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H).
실시예 1Q: ( S )-7-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00293
2% TPGS-750-M 수용액(480 ㎕)과 THF(50 ㎕)의 혼합물 중의 (S)-7-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7X; 81 ㎎, 0.27 mmol)의 용액에 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(59 ㎎, 0.27 mmol)를 첨가한 후, 제3인산칼륨(57 ㎎, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 1A와 유사하게 처리하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 15% 내지 40%, MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(10 ㎎, 0.026 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.94분(LCMS 방법 4); MS m/z 371.0 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.99 - 6.83 (m, 2H), 4.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 12.7, 7.3 Hz, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 3H), 1.74 - 1.47 (m, 4H).
실시예 1R: ( S )-7-(4-(4,5-디플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00294
2% TPGS-750-M 수용액(440 ㎕)과 THF(50 ㎕)의 혼합물 중의 (S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7R; 96 ㎎, 0.24 mmol)의 용액에 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(54 ㎎, 0.24 mmol)를 첨가한 후, 제3인산칼륨(52 ㎎, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 1A와 유사하게 처리하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(35 ㎎, 0.073 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.01분(LCMS 방법 4); MS m/z 463.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 12.1, 9.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 12.8, 7.2 Hz, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 10.3, 4.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 3H), 3.60 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.39 (dd, J = 12.9, 7.2 Hz, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 2.09 - 1.89 (m, 4H), 1.72 - 1.48 (m, 4H).
실시예 1S: ( S )-7-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00295
2% TPGS-750-M 수용액(1.6 ㎖)과 THF(175 ㎕)의 혼합물 중의 (S)-7-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7Y; 279 ㎎, 0.87 mmol)의 용액에 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(192 ㎎, 0.87 mmol)를 첨가한 후, 제3인산칼륨(185 ㎎, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실시예 1A와 유사하게 처리하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(105 ㎎, 0.27 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.04분(LCMS 방법 4); MS m/z 389.2 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.62 (m, 1H), 4.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 4.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.86 - 2.72 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 3H), 1.74 - 1.51 (m, 4H).
실시예 1T: ( S )-4-(2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-5-플루오로페녹시)-2-메틸부탄-2-올
Figure pct00296
2% TPGS-750-M 수용액(0.65 ㎖)과 THF(70 ㎕)의 혼합물 중의 (S)-4-(2-(1-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-5-플루오로페녹시)-2-메틸부탄-2-올(중간체 7S; 141 ㎎, 0.36 mmol)의 용액에 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(79 ㎎, 0.36 mmol)를 첨가한 후, 제3인산칼륨(76 ㎎, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 1A와 유사하게 처리하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(44 ㎎, 0.094 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.97분(LCMS 방법 4); MS m/z 461.4 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.60 - 8.67 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 1H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 3.99 (m, 7H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 2H), 2.87 - 2.71 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 3H), 1.75 - 1.48 (m, 4H), 1.22 - 1.12 (m, 6H).
실시예 1U: ( S )-1-(2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00297
(S)-1-(2-(1-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판-2-올(중간체 7U; 67 ㎎, 0.18 mmol), 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(39 ㎎, 0.18 mmol) 및 제3인산칼륨(38 ㎎, 0.18 mmol)을 2% TPGS-750-M 수용액(1.6 ㎖)과 THF(0.16 ㎖)의 혼합물에 용해하였다. 반응물을 실시예 1A와 유사하게 처리하고, 미정제물을 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(6.2 ㎎, 0.013 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.85분(LCMS 방법 4); MS m/z 447.6 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 3H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.17 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 3.15 - 3.04 (m, 3H), 2.90 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 13.0, 8.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.34 (s, 6H).
실시예 1V: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00298
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7DD; 116 ㎎, 0.362 mmol), 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(80 ㎎, 0.362 mmol) 및 제3인산칼륨(77 ㎎, 0.362 mmol)을 2% TPGS-750-M 수용액(0.65 ㎖)과 THF(0.07 ㎖)의 혼합물에 용해하였다. 반응물을 실시예 1A와 유사하게 처리하고, 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(39 ㎎, 0.097 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.98분(LCMS 방법 4); MS m/z 389.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H), 7.13 - 6.82 (m, 3H), 4.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 2H), 4.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 8.6, 6.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 2.72 (m, 2H), 2.39 (dd, J = 12.9, 7.3 Hz, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 3H), 1.73 - 1.51 (m, 4H).
실시예 1W: ( S )-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(피리미딘-5-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00299
(S)-7-(4-(2-(피리미딘-5-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7FF; 34 ㎎, 0.097 mmol), 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(28 ㎎, 0.13 mmol) 및 제3인산칼륨(31 ㎎, 0.15 mmol)을 2% TPGS-750-M 수용액(0.30 ㎖)과 THF(0.030 ㎖)의 혼합물에 용해하였다. 반응물을 실시예 1A와 유사하게 처리하고, 잔류물을 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 40% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(17 ㎎, 0.041 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.52분(LCMS 방법 4); MS m/z 419.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.23 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.07 - 2.90 (m, 2H), 2.85 - 2.68 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 12.9, 7.1 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 12.6, 8.1 Hz, 1H), 1.96 (q, J = 11.1, 10.6 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H).
실시예 1X: ( S )-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(옥사졸-2-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00300
(S)-7-(4-(2-(옥사졸-2-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7GG; 25 ㎎, 0.074 mmol), 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(21 ㎎, 0.096 mmol) 및 제3인산칼륨(20 ㎎, 0.096 mmol)을 2% TPGS-750-M 수용액(0.30 ㎖)과 THF(0.030 ㎖)의 혼합물에 용해하였다. 반응물을 실시예 1A과 유사하게 처리하고, 미정제물을 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(13 ㎎, 0.032 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.78분(LCMS 방법 4); MS m/z 408.6 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 2H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.16 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 13.1, 7.4 Hz, 1H), 2.30 - 2.05 (m, 3H), 1.82 (m, 4H).
실시예 1Y: ( S )-7-(4-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00301
(S)-7-(4-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 옥탄(중간체 7HH; 7.0 ㎎, 0.020 mmol), 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(5.7 ㎎, 0.026 mmol) 및 제3인산칼륨(5.5 ㎎, 0.026 mmol)을 2% TPGS-750-M 수용액(0.60 ㎖)과 THF(0.060 ㎖)의 혼합물에 용해하였다. 반응물을 실시예 1A와 유사하게 처리하고, 미정제물을 분취용 HPLC(XBridge Peptide BEH C18, 5 ㎛, 19 x 150 ㎜, 25% 내지 40% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 30 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(1 ㎎, 0.002 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.58분(LCMS 방법 4); MS m/z 423.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.18 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 8.8, 6.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 1H), 3.18 - 3.03 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.55 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.33 - 2.07 (m, 3H), 1.86 (m, 4H).
실시예 2A: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00302
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀(중간체 8A; 11 ㎎, 0.028 mmol), 3-(요오도메틸)옥세탄(14 ㎎, 0.070 mmol) 및 탄산세슘(14 ㎎, 0.042 mmol)을 MeCN(0.5 ㎖)에 용해하였다. 반응물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하고, 미정제물을 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(6.2 ㎎, 0.013 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.91분(LCMS 방법 4); MS m/z 461.1 [M+H]+.
1H NMR (CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 6.94 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 4.92 - 4.87 (m, 2H), 4.71 - 4.59 (m, 2H), 4.33 - 4.01 (m, 7H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.15 - 2.95 (m, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.32 - 2.11 (m, 3H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.58 (m, 2H).
실시예 2B: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00303
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀(중간체 8A; 15 ㎎, 0.038 mmol)을 아세토니트릴(0.75 ㎖)에 용해하고, 3-(브모로메틸)-3-메틸옥세탄(13 ㎎, 0.077 mmol)을 첨가한 후, 탄산세슘(19 ㎎, 0.058 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(4.5 ㎎, 0.0093 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.08분(LCMS 방법 4); MS m/z 475.2 [M+H]+.
1H NMR (CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 7.03 - 6.82 (m, 3H), 4.73 - 4.66 (m, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 4.33 - 4.05 (m, 5H), 4.01 (s, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.16 - 2.98 (m, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.47 (m, 1H), 2.30 - 2.08 (m, 3H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 2H), 1.45 (s, 3H).
실시예 2C: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((( R )-옥세탄-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 트리플루오로아세테이트 또는 ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((( S )-옥세탄-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 트리플루오로아세테이트 및 실시예 2D: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((( R )-옥세탄-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 트리플루오로아세테이트 또는 ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((( S )-옥세탄-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 트리플루오로아세테이트
Figure pct00304
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀(중간체 8A; 30 ㎎, 0.077 mmol)을 아세토니트릴(1.2 ㎖)에 용해하고, 2-(브모로메틸)옥세탄(10 ㎎, 0.066 mmol) 및 탄산세슘(38 ㎎, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반한 후, 추가의 2-(브모로메틸)옥세탄(20 ㎎, 0.13 mmol)을 첨가하였으며, 반응물을 하룻밤 동안 60℃로 가열하였다. 추가의 2-(브모로메틸)옥세탄(40 ㎎, 0.077 mmol)을 첨가한 후, 탄산세슘(25 ㎎, 0.077 mmol)을 첨가하고, 반응물을 하룻밤 동안 75℃로 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고, 분취용 HPLC(XBridge Peptide BEH C18, 5 ㎛, 19 x 150 ㎜, 30% 내지 45% MeCN/H2O(10 mM NH4OH), 30 ㎖/분)에 의해 정제하여 TFA 염으로서 분리된 부분 입체 이성질체를 얻었다: 피크 1(실시예 2C; 4.5 ㎎, 0.0093 mmol) 및 피크 2(실시예 2D; 3.6 ㎎, 0.0061 mmol).
실시예 2C:
LCMS: Rt: 1.92분(LCMS 방법 4); MS m/z 461.2 [M+H]+.
1H NMR (CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 4.20 - 4.03 (m, 5H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.18 - 2.97 (m, 4H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.30 - 2.02 (m, 4H), 1.98 - 1.79 (m, 3H), 1.70 (br s, 2H).
실시예 2D:
LCMS: Rt: 2.02분(LCMS 방법 4); MS m/z 461.6 [M+H]+.
1H NMR (CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 5.25 - 5.09 (m, 1H), 4.79 - 4.63 (m, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 5H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 3H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.30 - 2.10 (m, 3H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 2H).
실시예 2E: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00305
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀(중간체 4F; 14 ㎎, 0.037 mmol)을 아세토니트릴(1 ㎖)에 용해하고, 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸(7.2 ㎎, 0.049 mmol)을 첨가한 후, 탄산세슘(18 ㎎, 0.056 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하고, 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 15% 내지 40%, MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(9.8 ㎎, 0.020 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.78분(LCMS 방법 4); MS m/z 487.3 [M+H]+.
1H NMR (CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 5.49 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.17 - 2.95 (m, 3H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.29 - 2.08 (m, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 2H).
실시예 2F: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00306
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀(중간체 4F; 20.2 ㎎, 0.054 mmol)을 DMF(0.5 ㎖)에 용해하고, 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(8.9 ㎎, 0.065 mmol) 및 탄산세슘(35.2 ㎎, 0.108 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였으며, 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 15% 내지 40%, MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(15 ㎎, 0.032 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 0.87분(LCMS 방법 3), MS m/z 471.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 4.16 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 3.13 - 2.94 (m, 3H), 2.87 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.26 - 2.09 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H).
실시예 2G: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00307
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀(중간체 4F; 18.6 ㎎, 0.050 mmol)을 DMF(0.5 ㎖)에 용해한 후, 5-(클로로메틸)-3-메틸이속사졸(8.26 ㎎, 0.060 mmol) 및 탄산세슘(32.4 ㎎, 0.099 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였으며, 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(13.8 ㎎, 0.029 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.08분(LCMS 방법 3); MS m/z 470.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 4.16 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.87 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 - 2.08 (m, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).
실시예 2H: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00308
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀(중간체 4F; 18.3 ㎎, 0.049 mmol)을 0.5 ㎖의 DMF에 용해하고, 3-(요오도메틸)옥세탄(19.36 ㎎, 0.098 mmol) 및 탄산세슘(31.8 ㎎, 0.098 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(12.1 ㎎, 0.027 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 0.97분(LCMS 방법 3); MS m/z 445.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.02 - 6.78 (m, 3H), 4.88 (dd, J = 8.0, 6.1 Hz, 2H), 4.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 8.9, 7.4 Hz, 4H), 4.06 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 3H), 2.88 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).
실시예 2I: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(피리미딘-2-일메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00309
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀(중간체 4F; 20.5 ㎎, 0.055 mmol)을 0.5 ㎖의 DMF에 용해한 후, 2-(클로로메틸)피리미딘(8.89 ㎎, 0.066 mmol) 및 탄산세슘(35.7 ㎎, 0.110 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 이를 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 15% 내지 40%, MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(16 ㎎, 0.034 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 0.92분(LCMS 방법 3); MS m/z 467.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 4.16 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.10 (m, 3H), 2.87 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).
실시예 2J: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00310
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀(중간체 4F; 17.4 ㎎, 0.046 mmol)을 DMF(0.5 ㎖)에 용해한 후, 3-플루오로옥세탄-3-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(상업적으로 구입 가능함; 13.3 ㎎, 0.051 mmol) 및 탄산세슘(30.3 ㎎, 0.093 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반한 후, 이를 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.7 ㎎, 0.0058 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.01분(LCMS 방법 3); MS m/z 463.7 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.03 - 6.84 (m, 3H), 4.84 - 4.72 (m, 4H), 4.39 - 4.23 (m, 4H), 4.16 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.89 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.27 - 2.07 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
실시예 2K: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00311
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀(중간체 4F; 19 ㎎, 0.051 mmol)을 아세토니트릴(1.0 ㎖)에 용해하고, 3-(브모로메틸)-3-메틸옥세탄(16.8 ㎎, 0.101 mmol) 및 탄산세슘(25 ㎎, 0.076 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에 농축하고, 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(10.7 ㎎, 0.023 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.00분(LCMS 방법 4); MS m/z 459.2 [M+H]+.
1H NMR (CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 6.81 - 7.02 (m, 3H), 4.66 - 4.72 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.24 - 4.35 (m, 2H), 4.12 - 4.21 (m, 2H), 4.03 - 4.10 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.71 - 3.80 (m, 1H), 2.98 - 3.17 (m, 3H), 2.83 - 2.95 (m, 1H), 2.47 - 2.60 (m, 1H), 2.08 - 2.29 (m, 3H), 1.80 - 1.93 (m, 2H), 1.59 - 1.76 (m, 2H), 1.45 (s, 3H).
실시예 2L: ( S )-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00312
단계 1: 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일 4-메틸벤젠설포네이트
0℃에서 DCM 중의 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-올(500 ㎎, 4.38 mmol), DMAP(53 ㎎, 0.438 mmol) 및 트리에틸아민(1.53 ㎖, 10.95 mmol)의 용액(15 ㎖)에 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(877 ㎎, 4.60 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 N HCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% → 60% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 중간체(1.04 g, 3.68 mmol)를 얻었다.
LCMS: Rt: 0.87분(LCMS 방법 2); MS m/z 269.3 [M+H]+.
단계 2: ( S )-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀(중간체 4F; 100 ㎎, 0.267 mmol) 및 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일 4-메틸벤젠설포네이트(79 g, 0.294 mmol)의 MeCN(5 ㎖) 용액에 Cs2CO3(348 ㎎, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 미정제물을 감압 하에 농축한 후, 이를 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 모은 유기물을 감압 하에 농축하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 8% MeOH(1% NH4OH)/DCM)에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 3:7 MeCN:물에 용해하고, 동결 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물(52 ㎎, 0.105 mmol)을 얻었다. 이러한 화합물의 입체 화학은 X-선 결정학에 의해 확인되었다.
[α]D 25 = -11.04° (c = 1.0400 w/v%, CH3OH).
LCMS: Rt: 1.96분(LCMS 방법 4); MS m/z 471.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 9.8, 3.0 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 4.75, (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.53 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.16 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 3.03 - 2.85 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.54 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.36 - 2.09 (m, 5H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
실시예 2M: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((( R )-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00313
단계 1: ( R )-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
(R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄올(400 ㎎, 3.92 mmol)을 DCM(6 ㎖)에 용해하고, 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(896 ㎎, 4.70 mmol), 트리에틸아민(0.82 ㎖, 5.9 mmol) 및 DMAP(24 ㎎, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl의 포화 용액으로 중화시키고, DCM을 이용하여 추출하였다. 모은 DCM 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 중간체(925 ㎎, 3.61 mmol)를 얻었다.
LCMS: Rt: 0.92분(LCMS 방법 1), MS m/z 257.1 [M+H]+.
단계 2: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((( R )-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀(중간체 4F; 15 ㎎, 0.040 mmol)을 아세토니트릴(1 ㎖)에 용해하고, (R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(13 ㎎, 0.052 mmol)를 첨가한 후, 탄산세슘(20 ㎎, 0.060 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고, 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 10% 내지 30% MeCN/H2O(0.1% 포름산), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(4.9 ㎎, 0.0011 mol)을 수득하였다.
LCMS: Rt: 2.09분(LCMS 방법 4); MS m/z 459.4 [M+H]+.
1H NMR (CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 6.99 - 6.77 (m, 3H), 4.35 - 4.23 (m, 3H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 3H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.15 - 2.98 (m, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.29 - 1.80 (m, 9H), 1.76 - 1.59 (m, 2H).
실시예 2N: ( S )-7-(4-(2-((( R )-5,5-디메틸테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 또는 ( S )-7-(4-(2-((( S )-5,5-디메틸테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 및 실시예 2O: ( S )-7-(4-(2-((( R )-5,5-디메틸테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 또는 ( S )-7-(4-(2-((( S )-5,5-디메틸테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00314
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀(중간체 4F; 100 ㎎, 0.267 mmol) 및 탄산세슘(261 ㎎, 0.801 mmol)의 DMF(1.1 ㎖) 용액에 5,5-디메틸테트라하이드로퓨란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(중간체 5N; 72.2 ㎎, 0.267 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 미정제물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제한 후, 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하였다. 이어서, 2개의 부분 입체 이성질체를 분취용 SFC(ChiralPak IG 21 x 250 ㎜ 칼럼, 30% IPA, 유량: 분 당 80 g)에 의해 분리하였다. 피크 1을 단리하고, 농축하여 실시예 2N(19 ㎎, 0.039 mmol)을 얻었으며, 피크 2를 단리하여 실시예 2O(9 ㎎, 0.019 mmol)를 얻었다.
실시예 2N:
SFC: Rt: 3.29분(Chiralpak IG 4.6 x 100 ㎜, 5 ㎛, 10 mM NH4OH/CO2 함유 5% → 55% IPA, 5 ㎖/분). LCMS: Rt: 2.21분(LCMS 방법 4); MS m/z 473.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (s, 1H), 7.04 - 6.86 (m, 3H), 5.01 (m, 1H), 4.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.91 - 2.75 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 12.9, 7.2 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 3H), 1.89 (dd, J = 13.8, 1.6 Hz, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
실시예 2O:
SFC: Rt: 3.41분(Chiralpak IG 4.6 x 100 ㎜, 5 ㎛, 10 mM NH4OH/CO2 함유 5% → 55% IPA, 5 ㎖/분). LCMS: Rt: 2.23분(LCMS 방법 4); MS m/z 473.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (s, 1H), 7.12 - 6.80 (m, 3H), 5.01 (m, 1H), 4.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 3.78 (dt, J = 10.1, 1.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 2.95 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 - 2.75 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 12.9, 7.2 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
실시예 2P: ( S )-7-(4-(2-((3-에틸옥세탄-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00315
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀(중간체 4F; 16 ㎎, 0.042 mmol)을 아세토니트릴(1.0 ㎖)에 용해하고, (3-에틸옥세탄-3-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(중간체 5N; 15 ㎎, 0.055 mmol) 및 탄산세슘(21 ㎎, 0.064 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 및 중탄산나트륨의 포화 용액에 용해하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM을 이용하여 추출하였으며, 모은 유기물을 감압 하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(13.4 ㎎, 0.027 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.18분(LCMS 방법 4); MS m/z 473.5 [M+H]+.
1H NMR (CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.03 - 6.82 (m, 3H), 4.67 - 4.61 (m, 2H), 4.54 - 4.47 (m, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.16 - 2.96 (m, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 3H), 1.91 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 1.76 - 1.59 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 2Q: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((( S )-테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 또는 ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((( R )-테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 및 실시예 2R: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((( S )-테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 또는 ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((( R )-테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00316
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀(중간체 4F; 100 ㎎, 0.267 mmol)을 DMF(1.1 ㎖)에 용해하고, 탄산세슘(261 ㎎, 0.801 mmol)을 첨가한 후, 테트라하이드로-2H-피란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(중간체 5L; 68.5 ㎎, 0.267 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하였다. 이어서, 부분 입체 이성질체를 SFC(ChiralPak IG 21 x 250 ㎜ 칼럼, 21% MeOH, 유량: 분 당 80 g)에 의해 분리하였다. 피크 1을 단리하여 실시예 2Q(8.0 ㎎, 0.017 mmol)를 얻었으며, 피크 2를 단리하여 실시예 2R(7.0 ㎎, 0.015 mmol)을 얻었다.
실시예 2Q:
SFC: Rt: 3.14분(Chiralpak IA 4.6 x 100 ㎜, 5 ㎛, 10 mM NH4OH/CO2 함유 5% → 55% MeOH, 5 ㎖/분). LCMS: Rt: 2.10분(LCMS 방법 4); MS m/z 459.5 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 3H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.03 - 2.84 (m, 3H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 4H), 1.86 - 1.65 (m, 4H), 1.65 - 1.46 (m, 3H).
실시예 2R:
SFC: Rt: 3.35분(Chiralpak IA 4.6 x 100 ㎜, 5 ㎛, 10 mM NH4OH/CO2 함유 5% → 55% MeOH, 5 ㎖/분). LCMS: Rt: 2.09분(LCMS 방법 4); MS m/z 459.1 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.66 - 8.62 (m, 1H), 7.04 - 6.89 (m, 3H), 4.27 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 3H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.01 - 2.84 (m, 3H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 4H), 1.87 - 1.64 (m, 4H), 1.64 - 1.47 (m, 3H).
실시예 2S: ( S )-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00317
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀(중간체 4F; 40 ㎎, 0.11 mmol), 탄산세슘(139 ㎎, 0.427 mmol) 및 (2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(중간체 5A; 36.2 ㎎, 0.128 mmol)를 DMF(10 ㎖)에 용해하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였으며, 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 35% 내지 60% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(23 ㎎, 0.047 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.18분(LCMS 방법 4); MS m/z 485.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 6.89 - 6.64 (m, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.20 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.82 - 3.60 (m, 3H), 3.07 - 2.73 (m, 4H), 2.56 - 2.40 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.19 - 1.97 (m, 5H), 1.80 - 1.48 (m, 4H).
실시예 2T: ( S )-7-(4-(2-((5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00318
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀(중간체 4F; 13 ㎎, 0.035 mmol)을 아세토니트릴(1.0 ㎖)에 용해하고, 2-(클로로메틸)-5-에틸-1,3,4-티아디아졸(11.3 ㎎, 0.069 mmol) 및 탄산세슘(17 ㎎, 0.052 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(4.0 ㎎, 0.0080 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.93분(LCMS 방법 4); MS m/z 501.7 [M+H]+.
1H NMR (CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.18 (s, 4H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 2.30 - 2.10 (m, 3H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 3H).
실시예 2U: ( S )-3-((2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)메틸)옥세탄-3-올
Figure pct00319
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀(중간체 4F; 36 ㎎, 0.096 mmol)을 MeCN(1.5 ㎖)에 용해하고, (3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(중간체 5J; 30 ㎎, 0.12 mmol) 및 탄산세슘(47 ㎎, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3일 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 및 NaHCO3의 포화 용액으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM을 이용하여 추출하였으며, 모은 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(XBridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 15% 내지 40%, MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(12.4 ㎎, 0.027 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.54분(LCMS 방법 4); MS m/z 461.4 [M+H]+.
1H NMR (CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.05 - 6.83 (m, 3H), 4.74 - 4.69 (m, 2H), 4.68 - 4.63 (m, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.12 - 4.03 (m, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.33 - 2.06 (m, 3H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 1H).
실시예 2V: 2-((1 S ,3 r )-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올 또는 2-((1 R ,3 s )-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올 및 실시예 2W: 2-((1 S ,3 r )-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올 또는 2-((1 R ,3 s )-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올
Figure pct00320
단계 1 : 메틸 ( S )-3-(2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부탄-1-카르복실레이트
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀(중간체 4F; 50 ㎎, 0.13 mmol) 및 메틸 3-(토실옥시)사이클로부탄-1-카르복실레이트(중간체 5Q; 102 ㎎, 0.200 mmol)를 아세토니트릴(2 ㎖)에 용해하고, 탄산세슘(218 ㎎, 0.668 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 농축하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 중간체(56 ㎎, 0.11 mmol)를 얻었다.
LCMS: Rt: 0.97분(LCMS 방법 2); MS m/z 487.4 [M+H]+.
단계 2 : 2-((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올 또는 2-((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올
-10℃에서 메틸 (S)-3-(2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부탄-1-카르복실레이트(50 ㎎, 0.078 mmol)를 THF(2 ㎖)에 용해하고, 메틸마그네슘 클로라이드(0.057 ㎖, 0.173 mmol, 3 M THF)를 첨가하였다. 반응물을 0℃까지 천천히 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 염화암모늄의 포화 용액으로 중화시키고, EtOAc을 이용하여 추출하였다. 모은 유기층을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취용 HPLC(X-Bridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 분리된 부분 입체 이성질체를 얻었다. 초기 피크는 실시예 2V(5.0 ㎎, 0.0099 mmol)이고, 후속 피크는 실시예 2W(8 ㎎, 0.016 mmol)이다.
실시예 2V:
LCMS: Rt: 2.11분(LCMS 방법 4); MS m/z 487.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 6.97 - 6.75 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 4.07 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 3.17 - 2.86 (m, 4H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.51 - 2.33 (m, 3H), 2.31 - 2.09 (m, 5H), 1.95 - 1.59 (m, 4H), 1.16 (s, 6H).
실시예 2W:
LCMS: Rt: 2.14분(LCMS 방법 4); MS m/z 487.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 6.97 - 6.65 (m, 3H), 4.59 - 4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 2H), 4.17 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 8.6, 7.3 Hz, 1H), 3.17 - 2.79 (m, 4H), 2.54 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.28 - 2.10 (m, 3H), 2.09 - 1.92 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.12 (s, 6H).
실시예 2X: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(( S )-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 또는 ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(( R )-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 및 실시예 2Y: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(( S )-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 또는 ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(( R )-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00321
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀(중간체 4F; 73 ㎎, 0.20 mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(중간체 5R; 83 ㎎, 0.29 mmol)를 아세토니트릴(8 ㎖)에 용해하고, 탄산세슘(127 ㎎, 0.390 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 FCC(0% 내지 100% EtOAc(MeOH 중의 0.1% 7 N NH3)/DCM; 이후 0% 내지 3% DCM/MeOH)에 의해 정제하였다. 이어서, 부분 입체 이성질체를 키랄 SFC(ChiralPak IF 21 x 250 ㎜ 칼럼, 10 mM NH4OH 함유 30% MeOH:IPA 1:1, 유량: 분 당 80 g)에 의해 분리하였다. 초기 피크를 단리하여 실시예 2X(17 ㎎, 0.034 mmol)를 얻었으며, 후속 피크를 단리하여 실시예 2Y(17 ㎎, 0.034 mmol)를 얻었다.
실시예 2X:
SFC: Rt: 2.78분(Chiralpak IF 3 x 100 ㎜, 5 ㎛, 10 mM NH4OH/CO2 함유 5% → 55% MeOH:IPA 1:1, 2.5 ㎖/분).
LCMS: Rt: 2.28분(LCMS 방법 4); MS m/z 487.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.06 - 6.56 (m, 3H), 4.35 - 4.21 (m, 3H), 4.17 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.11 - 3.94 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.21 - 2.85 (m, 4H), 2.55 (dd, J = 12.9, 7.3 Hz, 1H), 2.32 - 2.07 (m, 3H), 1.92 - 1.77 (m, 4H), 1.76 - 1.42 (m, 5H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 2Y:
SFC: Rt: 2.93분(Chiralpak IF 3 x 100 ㎜, 5 ㎛, 10 mM NH4OH/CO2 함유 5% → 55% MeOH:IPA 1:1, 2.5 ㎖/분).
LCMS: Rt: 2.33분(LCMS 방법 4); MS m/z 487.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.31 - 6.49 (m, 3H), 4.38 - 4.22 (m, 3H), 4.17 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.10 - 3.92 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.22 - 2.75 (m, 4H), 2.55 (dd, J = 13.1, 7.3 Hz, 1H), 2.38 - 2.08 (m, 3H), 2.01 - 1.79 (m, 4H), 1.76 - 1.43 (m, 5H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 2Z: (7 S )-7-(4-(2-((3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00322
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀(중간체 4F; 38 ㎎, 0.10 mmol) 및 (3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(중간체 5K; 55 ㎎, 0.15 mmol)를 아세토니트릴(2 ㎖)에 용해하고, 탄산세슘(66 ㎎, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 칼럼, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(19 ㎎, 0.040 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.11분(LCMS 방법 4); MS m/z 471.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.03 - 6.29 (m, 3H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.17 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 4H), 3.81 - 3.64 (m, 3H), 3.17 - 2.96 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 13.1, 7.3 Hz, 1H), 2.31 - 2.07 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 4H), 1.16 (m, 1H).
실시예 2AA: ( S )-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00323
40 ㎖ 바이알 내에서, 질 소 하에 MeCN 중의 (S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4,6-디플루오로페놀(중간체 4C; 0.082 g, 0.209 mmol)의 용액(2.1 ㎖)에 MeCN 중의 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일 4-메틸벤젠설포네이트(실시예 2K의 단계 1; 0.062 g, 0.230 mmol)의 용액(0.5 ㎖)을 첨가한 후, Cs2CO3(0.272 g, 0.836 mmol)을 첨가하였으며, 이를 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc을 이용하여 추출하였으며, 모은 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 15% MeOH(10% NH4OH)/EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS: Rt: 1.20분(LCMS 방법 3); MS m/z 489.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 6.89 - 6.74 (m, 2H), 4.67 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 4.42 - 4.24 (m, 3H), 4.17 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 8.8, 6.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 3.05 - 2.86 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 10.2, 7.2, 3.4 Hz, 2H), 2.31 - 2.09 (m, 3H), 1.85 - 1.58 (m, 4H).
실시예 2BB: ( S )-7-(4-(3,5-디플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00324
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4,6-디플루오로페놀(중간체 4C; 32 ㎎, 0.082 mmol), 테트라하이드로-2H-피란-4-일 4-메틸벤젠설포네이트(23 ㎎, 0.090 mmol) 및 탄산세슘(106 ㎎, 0.326 mmol)을 아세토니트릴(0.8 ㎖)에 현탁하였다. 반응물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성층을 EtOAc을 이용하여 추출하고, 모은 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 20% MeOH(10% NH4OH)/EtOAc) 및 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 칼럼, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(27 ㎎, 0.058 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.98분(LCMS 방법 4); MS m/z 477.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 2H), 4.35 - 4.12 (m, 5H), 4.06 (dd, J = 8.6, 6.9 Hz, 1H), 3.97 (dt, J = 12.0, 4.3 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.16 - 3.01 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.58 (m, 6H).
실시예 2CC: ( S )-7-(4-(3,5-디플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00325
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4,6-디플루오로페놀(중간체 4C; 32 ㎎, 0.082 mmol), (S)-테트라하이드로퓨란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(중간체 5C; 22 ㎎, 0.090 mmol) 및 탄산세슘(106 ㎎, 0.326 mmol)을 아세토니트릴(0.8 ㎖)에 현탁하였다. 반응물을 80℃에서 80분 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성층을 EtOAc을 이용하여 추출하고, 모은 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 20% MeOH(10% NH4OH)/EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(27 ㎎, 0.058 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.98분(LCMS 방법 4); MS m/z 463.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 6.94 - 6.75 (m, 2H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.17 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.15 - 2.98 (m, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 5H), 1.85 - 1.56 (m, 4H).
실시예 2DD: ( S )-7-(4-(3,5-디플루오로-2-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00326
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4,6-디플루오로페놀(중간체 4C; 32 ㎎, 0.082 mmol), 옥세탄-3-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트(22 ㎎, 0.090 mmol) 및 탄산세슘(106 ㎎, 0.326 mmol)을 아세토니트릴(0.8 ㎖)에 현탁하였다. 반응물을 80℃에서 20분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성층을 EtOAc를 이용하여 추출하고, 모은 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 20% MeOH(10% NH4OH)/EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(23 ㎎, 0.049 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.89분(LCMS 방법 4); MS m/z 463.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 6.92 - 6.77 (m, 2H), 4.88 (dd, J = 8.0, 6.1 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 4H), 4.06 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.17 - 2.95 (m, 3H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 13.1, 7.4 Hz, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 3H), 1.88 - 1.62 (m, 4H).
실시예 2EE: ( S )-7-(4-(3,5-디플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00327
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4,6-디플루오로페놀(중간체 4C; 32 ㎎, 0.082 mmol), 옥세탄-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(상업적으로 구입 가능함; 20 ㎎, 0.090 mmol) 및 탄산세슘(106 ㎎, 0.326 mmol)을 아세토니트릴(0.8 ㎖)에 현탁하였다. 반응물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성층을 EtOAc을 이용하여 추출하고, 모은 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 20% MeOH(10% NH4OH)/EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(15 ㎎, 0.033 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.87분(LCMS 방법 4); MS m/z 449.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 6.93 - 6.75 (m, 2H), 5.15 - 5.00 (m, 1H), 4.91 (dd, J = 7.5, 6.1 Hz, 2H), 4.83 - 4.77 (m, 2H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 4.17 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 8.8, 6.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 13.0, 8.3 Hz, 1H), 1.86 - 1.59 (m, 4H).
실시예 2FF: ( S )-7-(4-(4,5-디플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00328
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4,5-디플루오로페놀(중간체 4D; 28 ㎎, 0.071 mmol), 옥세탄-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(21 ㎎, 0.093 mmol) 및 탄산세슘(70 ㎎, 0.21 mmol)을 아세토니트릴(2 ㎖)에 현탁하였다. 반응물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 칼럼, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제한 후, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 칼럼, 10% 내지 30% MeCN/H2O(0.1% 포름산)75 ㎖/분)에 의해 정제하여 포르메이트 염으로서 표제 화합물(6 ㎎, 0.012 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.87분(LCMS 방법 4); MS m/z 449.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 11.7, 8.9 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.67 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 2H), 4.42 - 4.00 (m, 5H), 3.86 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 1H), 3.29 - 2.78 (m, 4H), 2.61 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.22 (dd, J = 13.3, 7.8 Hz, 1H), 1.96 - 1.51 (m, 4H).
실시예 2GG: ( S )-7-(4-(4,5-디플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00329
(S)-2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4,5-디플루오로페놀(중간체 4D; 28 ㎎, 0.071 mmol), 테트라하이드로-2H-피란-4-일 4-메틸벤젠설포네이트(상업적으로 구입 가능함; 24 ㎎, 0.093 mmol) 및 탄산세슘(70 ㎎, 0.21 mmol)을 아세토니트릴(2 ㎖)에 현탁하였다. 반응물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 칼럼, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 칼럼, 10% 내지 30% MeCN/H2O(0.1% 포름산), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(14 ㎎, 0.027 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.11분(LCMS 방법 4); MS m/z 477.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 11.8, 9.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.88 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.04 (m, 3H), 4.02 - 3.77 (m, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.19 (dd, J = 13.3, 7.9 Hz, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.72 (m, 4H).
실시예 2HH: ((1 S ,3 r )-3-(2-(1-(( S )-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)메탄올 또는 ((1 R ,3 s )-3-(2-(1-(( S )-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)메탄올 및 실시예 2II: ((1 S ,3 r )-3-(2-(1-(( S )-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)메탄올 또는 ((1 R ,3 s )-3-(2-(1-(( S )-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)메탄올
Figure pct00330
메틸 (S)-3-(2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부탄-1-카르복실레이트(실시예 2U; 단계 1, 29 ㎎, 0.060 mmol)를 THF(2 ㎖)에 용해하고, LiBH4(2.6 ㎎, 0.12 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온까지 천천히 가온하고, 하룻밤 동안 교반하고, 염화암모늄의 포화 용액으로 중화시키고, EtOAc을 이용하여 추출하였으며, 모은 유기층을 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(XSelect CSH C18, 5 ㎛, 19 x 150 ㎜ 칼럼, 15% 내지 30% MeCN/H2O(0.1% TFA), 25 ㎖/분)에 의해 정제하여 피크 1 및 피크 2를 얻었다. 피크 1을 PL-HCO3 MP 수지 칼럼(메탄올로 용출함)을 이용하여 유리 염기성화하고, 농축하여 실시예 2HH(2.0 ㎎, 0.0043 mmol)를 얻었다. 피크 2를 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 칼럼, 35% 내지 60% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 실시예 2II(2 ㎎, 0.0043 mmol)를 얻었다.
실시예 2HH:
LCMS: Rt: 1.88분(LCMS 방법 4); MS m/z 459.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 6.81 (td, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 4.73 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 4.17 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 2.29 - 2.09 (m, 5H), 1.84 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 2H).
실시예 2II:
LCMS: Rt: 1.84분(LCMS 방법 4); MS m/z 459.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 9.8, 3.0 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 4.58 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 4.19 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 8.8, 6.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.92 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.57 (m, 3H), 2.36 - 2.12 (m, 4H), 1.87 (m, 4H), 1.71 (m, 2H).
실시예 3A: ( S )-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(( S )-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 또는 ( S )-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 및 실시예 3B: ( S )-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(( S )-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 또는 ( S )-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00331
단계 1: tert -부틸 ( S )-7-(4-(2-(2,5-디하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
tert-부틸 (S)-7-(4-(2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(중간체 9A; 330 ㎎, 0.634 mmol), 2-(2,5-디하이드로퓨란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(124 ㎎, 0.634 mmol) 및 제3인산칼륨(404 ㎎, 1.90 mmol)을 디옥산(1.4 ㎖)과 물(140 ㎕)의 혼합물에 용해하였다. Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2(25 ㎎, 0.032 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소를 이용하여 2분 동안 탈기하고, 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM과 물의 혼합물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기상을 물과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 FCC(0% 내지 40% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 중간체(246 ㎎, 0.558 mmol)를 얻었다.
LCMS: Rt: 1.10분(LCMS 방법 2); MS m/z 441.2 [M+H]+.
단계 2: ( S )-7-(4-(2-(2,5-디하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
tert-부틸 (S)-7-(4-(2-(2,5-디하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(246 ㎎, 0.558 mmol)를 DCM(5.5 ㎖)에 용해하고, 0℃까지 냉각시키고, 10분 동안 교반한 후, TFA(637 ㎎, 5.58 mmol)를 첨가하였으며, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 DCM으로 희석하고, 1 N NaOH로 세척하였다. DCM 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 중간체(187 ㎎, 0.549 mmol)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt: 0.80분(LCMS 방법 2); MS m/z 341.1 [M+H]+.
단계 3: ( S )-7-(4-(2-(2,5-디하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
(S)-7-(4-(2-(2,5-디하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(187 ㎎, 0.55 mmol), 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(121 ㎎, 0.55 mmol) 및 제3인산칼륨(350 ㎎, 1.65 mmol)을 2% TPGS-750-M 수용액(1.0 ㎖)과 THF(0.11 ㎖)의 혼합물에 용해하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 다음으로, 4 N HCl을 첨가하여 pH를 pH 2로 조절하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 2 M LiOH를 이용하여 pH 8 초과가 되도록 염기성화하였다. 이어서, 용액을 DCM을 이용하여 추출하고, 모은 유기층을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 중간체(38 ㎎, 0.089 mmol)를 얻었다.
LCMS: Rt: 1.85분(LCMS 방법 4); MS m/z 409.7 [M+H]+.
단계 4: ( S )-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(( S )-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 또는 ( S )-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
(S)-7-(4-(2-(2,5-디하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(143 ㎎, 0.35 mmol) 및 10% Pd-C(37 ㎎)를 MeOH에 용해하고, 반응물을 수소 풍선 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 미정제물을 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 칼럼, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하였다. 이어서, 2개의 부분 입체 이성질체를 키랄 SFC(ChiralPak ID 21 x 250 ㎜ 칼럼, 10 mM NH4OH 함유 40% IPA, 유량: 분 당 80 g)에 의해 분리하여 피크 1(실시예 3A; 32 ㎎, 0.076 mmol) 및 피크 2(실시예 3B; 27 ㎎, 0.064 mmol)를 얻었다.
실시예 3A:
SFC: Rt: 3.99분(Chiralpak ID 4.6 x 100 ㎜, 5 μM, 10 mM NH4OH 함유 5% → 55% IPA/CO2, 5 ㎖/분). LCMS: Rt: 1.81분(LCMS 방법 4); MS m/z 411.2 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.66 - 8.63 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 4H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 4H).
실시예 3B:
SFC: Rt: 4.65분(Chiralpak ID 4.6 x 100 ㎜, 5 μM, 10 mM NH4OH 함유 5% → 55% IPA/CO2, 5 ㎖/분). LCMS: Rt: 1.82분(LCMS 방법 4); MS m/z 411.5 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 4.06 - 3.90 (m, 4H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 3H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 4H).
실시예 3C: ( S )-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00332
단계 1: tert -부틸 ( S )-7-(4-(2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
40 ㎖의 바이알에 tert-부틸 (S)-7-(4-(2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(중간체 9A; 237 ㎎, 0.455 mmol), 3,6-디하이드로-2H피란-4-붕산 피나콜 에스테르(143 ㎎, 0.683 mmol), Cs2CO3(445 ㎎, 1.366 mmol) 및 XPhosPd G2(35.8 ㎎, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 디옥산(5 ㎖) 및 물(1 ㎖)을 첨가하고, 용액을 진공 처리하고, N2 가스로 3회 후면 충전하였다. 이어서, 이를 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, EtOAc을 이용하여 추출하였다. 모은 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제물을 FCC(0% 내지 5% MeOH(10% NH4OH)/DCM)에 의해 정제하여 표제 중간체(250 ㎎, 0.455 mmol)를 수득하였다.
LCMS: Rt: 1.16분(LCMS 방법 2); MS m/z 455.5 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 ( S )-7-(4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
tert-부틸 (S)-7-(4-(2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(250 ㎎, 0.55 mmol) 및 10% Pd-C(117 ㎎)를 EtOH(10 ㎖)에 용해하였다. 플라스크를 수소로 플러싱(flushing)한 후, 반응물을 수소 풍선 하에 16시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 농축하여 표제 중간체(250 ㎎, 0.547 mmol)를 수득하였다.
LCMS: Rt: 0.77분(LCMS 방법 1); MS m/z 457.5 [M+H]+.
단계 3: ( S )-7-(4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
tert-부틸 (S)-7-(4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(250 ㎎, 0.547 mmol)를 DCM(10 ㎖)에 용해하고, TFA를 첨가하였다(3 ㎖, 17.6 mmol). 반응물을 2시간 동안 교반한 후, 용매를 농축하고, 잔류물을 DCM에 녹였다. DCM 용액을 포화 NaHCO3으로 세척하고, DCM 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 표제 중간체(195 ㎎, 0.547 mmol)를 수득하였다.
LCMS: Rt: 0.50분(LCMS 방법 1); MS m/z 357.3 [M+H]+.
단계 4: ( S )-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
(S)-7-(4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(195 ㎎, 0.547 mmol), 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(157 ㎎, 0.711 mmol) 및 K3PO4(151 ㎎, 0.711 mmol)를 2% TPGS-750-M 수용액(6.0 ㎖)과 THF(0.6 ㎖)의 혼합물에 용해하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, LiOH의 2 M 용액(2.73 ㎖, 5.47 mmol)을 첨가하였으며, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. MeOH 및 HCl의 4 N 용액을 첨가하여 pH를 pH 2로 조절하였다. 이를 실온에서 3시간 동안 교반한 후, LiOH의 2 M 용액으로 염기성화하고(pH 8 초과), DCM을 이용하여 3회 추출하였으며, 모은 유기층을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 FCC(0% 내지 7% EtOAc/1% 7 N NH4OH 함유 헵탄/MeOH)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(XBridge Peptide BEH C18, 5 ㎛, 19 x 150 ㎜, 30% 내지 45% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 30 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(59 ㎎, 0.14 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.89분(LCMS 방법 4); MS m/z 425.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.34 - 6.98 (m, 4H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 4.17 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.11 - 3.98 (m, 3H), 3.79 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 3.60 (td, J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 3.19 - 3.06 (m,3H), 2.92 (dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.16 (dd, J = 13.1, 8.3 Hz, 1H), 1.91 - 1.69 (m, 6H), 1.67 - 1.56 (m, 2H).
실시예 3D: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00333
단계 1: tert -부틸 ( S )-7-(4-(2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
tert-부틸 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(중간체 9B; 300 ㎎, 0.557 mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(117 ㎎, 0.557 mmol), K3PO4(355 ㎎, 1.671 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2(22.75 ㎎, 0.028 mmol)를 디옥산(1.2 ㎖) 및 물(0.12 ㎖)에 용해하였다. 바이알을 진공 처리하고, 질소로 후면 충전하고, 이를 2회 반복하였다. 이어서, 반응물을 밀봉된 바이알 내에서 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 DCM에 녹이고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다(250 ㎎, 0.529 mmol).
LCMS: Rt: 1.16분(LCMS 방법 1); MS m/z 473.2 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
tert-부틸 (S)-7-(4-(2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(250 ㎎, 0.529 mmol) 및 10% Pd-C(56 ㎎)를 MeOH(5.2 ㎖)에 용해하고, 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 제거하여 표제 화합물(231 ㎎, 0.487 mmol)을 수득하였다.
LCMS: Rt: 1.14분(LCMS 방법 2); MS m/z 475.6 [M+H]+.
단계 3: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
tert-부틸 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(231 ㎎, 0.487 mmol)를 DCM(4.8 ㎖)에 용해하고, 0℃까지 냉각시켰다. 0℃에서 10분 동안의 배양 후, TFA(0.75 ㎖, 9.73 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해하고, 1 N NaOH 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 중간체(111 ㎎, 0.296 mmol)를 수득하였다.
LCMS: Rt: 0.53분(LCMS 방법 1); MS m/z 375.1 [M+H]+.
단계 4: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(111 ㎎, 0.296 mmol), 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(66 ㎎, 0.30 mmol) 및 K3PO4(189 ㎎, 0.889 mmol)를 2% TPGS-750-M 수용액(0.53 ㎖)과 THF(0.059 ㎖)의 혼합물에 용해하였다. 반응물을 실시예 1A와 유사하게 처리하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(60 ㎎, 0.13 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.33분(LCMS 방법 4); MS m/z 443.3 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.67 - 8.60 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 3H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.06 - 2.92 (m, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.19 - 2.02 (m, 3H), 1.79 - 1.49 (m, 8H).
실시예 3E: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 또는 ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(( S )-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 및 실시예 3F: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 또는 ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(( S )-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00334
단계 1: tert -부틸 ( S )-7-(4-(2-(2,5-디하이드로퓨란-3-일)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
tert-부틸 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(중간체 9B; 250 ㎎, 0.464 mmol), 2-(2,5-디하이드로퓨란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(91 ㎎, 0.464 mmol) 및 K3PO4(296 ㎎, 1.393 mmol)를 디옥산(1.0 ㎖) 및 물(0.1 ㎖)에 현탁하였다. Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2(18.95 ㎎, 0.023 mmol)를 첨가하고, 바이알을 진공 처리하고, 질소로 후면 충전하였다. 이를 2회 반복하였다. 이어서, 튜브를 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 후속적으로 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였으며, 잔류물을 FCC(0% 내지 40% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 중간체(207 ㎎, 0.451 mmol)를 수득하였다.
LCMS: Rt: 1.16분(LCMS 방법 2); MS m/z 459.3 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 (7 S )-7-(4-(5-플루오로-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
tert-부틸 (S)-7-(4-(2-(2,5-디하이드로퓨란-3-일)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(207 ㎎, 0.451 mmol) 및 10% Pd-C(50 ㎎)를 MeOH(4.5 ㎖)에 용해하고, 수소 풍선 하에 16시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, MeOH로 세척하고, 여과액을 농축하여 표제 중간체(171 ㎎, 0.371 mmol)를 수득하였다.
LCMS: Rt: 1.11분(LCMS 방법 2); MS m/z 461.6 [M+H]+.
단계 3: (7 S )-7-(4-(5-플루오로-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
tert-부틸 (7S)-7-(4-(5-플루오로-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(171 ㎎, 0.371 mmol)를 DCM(3.7 ㎖)에 용해하고, 0℃까지 냉각시켰다. 반응물을 10분 동안 교반한 후, TFA(0.5 ㎖, 2.94 mmol)를 첨가하였으며, 반응물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축하고, DCM에 용해하고, 1 N NaOH 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 중간체(134 ㎎, 0.371 mmol)를 수득하였다.
LCMS: Rt: 0.49분(LCMS 방법 1); MS m/z 361.3 [M+H]+.
단계 4: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 또는 ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(( S )-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
(7S)-7-(4-(5-플루오로-2-(테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(134 ㎎, 0.371 mmol), 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(90 ㎎, 0.41 mmol) 및 K3PO4(260 ㎎, 1.22 mmol)를 2% TPGS-750-M 수용액(0.73 ㎖)과 THF(0.082 ㎖)의 혼합물에 용해하고, 반응물을 실시예 1A와 유사하게 처리하였다. 미정제물을 FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 부분 입체 이성질체성 혼합물을 얻었다. 이어서, 2개의 부분 입체 이성질체를 SFC(ChiralPak IG 21 x 250 ㎜, 공용매: 10 mM NH3 함유 35% IPA, 유량: 분 당 80 g)에 의해 분리하여 초기 피크인 실시예 3E(18 ㎎, 0.41 mmol) 및 후속 피크인 실시예 3F(17 ㎎, 0.038 mmol)를 얻었다.
실시예 3E:
SFC: Rt: 3.63분(Chiralpak IG 4.6 x 100 ㎜, 5 ㎛, 10 mM NH4OH 함유 5% → 55% IPA/CO2, 5 ㎖/분). LCMS: Rt: 1.89분(LCMS 방법 4); MS m/z 429.5 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.65 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 3H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.71 - 1.57 (m, 4H).
실시예 3F:
SFC Rt: 3.85분(Chiralpak IG 4.6 x 100 ㎜, 5 ㎛, 10 mM NH4OH 함유 5% → 55% IPA/CO2, 5 ㎖/분). LCMS: Rt: 1.89분(LCMS 방법 4); MS m/z 429.3 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.62 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 3H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.07 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 4H).
실시예 3G: ( S )-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00335
단계 1: tert -부틸 (S)-7-(4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
tert-부틸 (S)-7-(4-(2-((테트라하이드로-4H-피란-4-일리덴)메틸)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(중간체 10D; 80 ㎎, 0.17 mmol) 및 Pd(OH)2/C(24 ㎎, 0.034 mmol)를 EtOH(10 ㎖)에 용해하였다. 반응 용액을 수소 가스로 퍼징하고, 수소 풍선 하에 하룻밤 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 FCC(0% 내지 80% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물(45 ㎎, 0.083 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.20분(LCMS 방법 2); MS m/z 471.6 m/z [M+H]+.
단계 2: ( S )-7-(4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
tert-부틸 (S)-7-(4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(45 ㎎, 0.096 mmol)를 DCM(1 ㎖)에 용해하고, TFA(0.5 ㎖, 2.94 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM에 용해하고, 1 M NaOH로 세척하였다. DCM 층을 농축하여 표제 중간체(35 ㎎, 0.094 mmol)를 수득하였다.
LCMS: Rt: 0.51분(LCMS 방법 1); MS m/z 371.4 m/z [M+H]+.
단계 3: ( S )-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
(S)-7-(4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(27 ㎎, 0.12 mmol) 및 제3인산칼륨(26 ㎎, 0.12 mmol)을 표제 중간체(35 ㎎, 0.094 mmol)의 혼합물에 용해하였다. 반응물을 실시예 1A와 유사하게 처리하고, 미정제물을 분취용 HPLC(XBridge Peptide BEH C18, 5 ㎛, 19 x 150 ㎜, 40% 내지 55% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 30 ㎖/분) 및 FCC(0% 내지 15% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(13 ㎎, 0.030 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.07분(LCMS 방법 4); MS m/z 439.6 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 4.18 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 8.8, 6.9 Hz, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 3.00 - 2.77 (m, 2H), 2.58 (m, 3H), 2.38 - 2.07 (m, 3H), 1.91 - 1.63 (m, 5H), 1.56 (m, 2H), 1.46 - 1.09 (m, 2H).
실시예 3H: (1 R ,4 s )-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올 또는 (1 S ,4 r )-4-(2-(1-(( S )-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올 및 실시예 3I: (1 R ,4 s )-4-(2-(1-(( S )-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올 또는 (1 S ,4 r )-4-(2-(1-(( S )-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올
Figure pct00336
단계 1: tert -부틸 (6R)-6-(4-(4'-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2-일)피페리딘-1-일)-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
tert-부틸 (R)-6-(4-(2-브모로페닐)피페리딘-1-일)-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(중간체 3F; 219 ㎎, 0.487 mmol), tert-부틸디메틸((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)옥시)실란(198 ㎎, 0.585 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가 생성물(17.83 ㎎, 0.024 mmol) 및 인산칼륨(310 ㎎, 1.462 mmol)의 혼합물에 디옥산(3 ㎖) 및 물(0.3 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 이를 농축하였다. 물(50 ㎖)에 잔류물을 첨가하고, EtOAc(x3)을 이용하여 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 이어서, 잔류물을 FCC(0% 내지 20% EtOAc(암모니아 중의 5% 7 N NH3)/헵탄)에 의해 정제하였다. 이어서, 물질을 FCC(0% 내지 5% MeOH/DCM)에 의해 추가로 정제하여 유리질 고체로서 표제 화합물(266 ㎎, 0.441 mmol)을 수득하였다.
LCMS: Rt: 1.78분(LCMS 방법 2); MS m/z 581.0 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 (7S)-7-(4-(4-플루오로-4'-하이드록시-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2-일)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
tert-부틸 (7S)-7-(4-(4'-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-플루오로-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2-일)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(254 ㎎, 0.423 mmol)를 THF(3 ㎖)에 용해하고, TBAF(THF 중의 1 M, 2.114 ㎖, 2.114 mmol)를 첨가하고, 반응물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 FCC(0% 내지 30% EtOAc(암모니아 중의 8% 7 N NH3)/헵탄)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(200 ㎎, 0.411 mmol)을 수득하였다.
LCMS: Rt: 1.11분(LCMS 방법 2); MS m/z 487.6 [M+H]+.
단계 3: tert -부틸 ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(4-하이드록시사이클로헥실)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
tert-부틸 (7S)-7-(4-(4-플루오로-4'-하이드록시-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-2-일)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(200 ㎎, 0.411 mmol)를 MeOH(1 ㎖)에 용해하고, Pd-C(4 ㎎, 0.041 mmol)를 첨가하였으며, 반응물을 수소 분위기 하에 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 32% EtOAc(MeOH 중의 8% 7 N NH3)/헵탄)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(107 ㎎, 0.197 mmol)을 수득하였다.
LCMS: Rt: 1.11분(LCMS 방법 2); MS m/z 489.5 [M+H]+.
단계 4: ( S )-4-(2-(1-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올
tert-부틸 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(4-하이드록시사이클로헥실)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(107 ㎎, 0.219 mmol)의 DCM(750 ㎕) 용액에 TFA(422 ㎕, 5.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 농축하고, DCM로 희석하고, 1 N NaOH에 의해 세척하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다(91 ㎎, 0.181 mmol).
LCMS: Rt: 0.78분(LCMS 방법 2); MS m/z 389.4 [M+H]+.
단계 5: (1 R ,4 s )-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올 또는 (1 S ,4 r )-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올 및 실시예 3I: (1 R ,4 s )-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올
0℃에서 (S)-4-(2-(1-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올(91 ㎎, 0.145 mmol)의 THF(1 ㎖) 용액에 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(48.0 ㎎, 0.174 mmol) 및 DIEA(0.056 ㎖, 0.319 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 농축하고, EtOAc로 희석하였다. 미정제 유기물을 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, 모은 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 농축된 반응 혼합물을 THF(1 ㎖)에서 희석하고, 수중 LiOH(36.5 ㎎, 0.869 mmol)(1 ㎖)를 첨가하였으며, 반응물을 72시간 동안 교반하였다. 이어서, -5℃에서 반응 혼합물 내에 6 N HCl(0.241 ㎖, 1.449 mmol)을 첨가하였으며, 용액이 투명하게 되었다. 이를 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용액이 염기성이 될 때까지 고형 Na2CO3을 첨가한 후, 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하였다. 미정제물을 FCC(0% 내지 40% EtOAc(MeOH 중의 10% 7 N NH3)/헵탄)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 이어서, 2개의 부분 입체 이성질체를 분취용 HPLC(XBridge C18 30 x 50 ㎜, 10% 내지 30% MeCN/H2O(1% 포름산), 75 ㎖/분)에 의해 분리하였다. 초기 피크를 포르메이트 염으로서의 실시예 3H(27.9 ㎎, 0.055 mmol)로서 단리하고, 후속 피크를 포르메이트 염으로서의 실시예 3I(1.7 ㎎, 0.003 mmol)로서 단리하였다.
실시예 3H:
LCMS: Rt: 0.97분(LCMS 방법 3); MS m/z 457.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 10.9, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 2H), 4.19 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.45 (dt, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 3.03 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.62 (m, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.00 - 1.79 (m, 8H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 2H).
실시예 3I:
LCMS: Rt: 1.10분(LCMS 방법 3); MS m/z 457.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.81 (m, 2H), 4.46 - 4.25 (m, 2H), 4.19 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 9.3, 6.8 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.91 - 2.73 (m, 1H), 2.63 (m, 3H), 2.34 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.37 (m, 12H).
실시예 4A: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00337
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7A; 200 ㎎, 0.552 mmol) 및 2-브모로옥사졸(98 ㎎, 0.66 mmol)을 디옥산(5.5 ㎖)에 용해하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(31.7 ㎎, 0.055 mmol), XantPhos(38 ㎎, 0.066 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(159 ㎎, 1.66 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 셀라이트 칼럼을 이용하여 여과하고, EtOAc로 세정하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH3)/DCM)에 의해 정제하여 옅은 황색 고체로서 표제 화합물(63 ㎎, 0.14 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.99분(LCMS 방법 4); MS m/z 430.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.8, 3.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.78 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 2H), 4.68 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 4.13 - 4.02 (m, 3H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 3H), 2.91 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.13 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 1.86 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 2H).
실시예 4B: ( S )-7-(4-(2-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00338
(S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7C, 90 ㎎, 0.22 mmol) 및 2-브모로옥사졸(39 ㎎, 0.27 mmol)을 디옥산(2.2 ㎖)에 용해하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(12.7 ㎎, 0.022 mmol), XantPhos(15 ㎎, 0.027 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(64 ㎎, 0.66 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 칼럼을 이용하여 여과하고, EtOAc로 세정하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH3)/DCM)에 의해 정제하여 옅은 황색 고체로서 표제 화합물(32 ㎎, 0.064 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.12분(LCMS 방법 4); MS m/z 474.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 3H), 6.81 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 4.14 - 4.03 (m, 3H), 4.02 - 3.87 (m, 4H), 3.87 - 3.68 (m, 4H), 3.68 - 3.50 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.12 (dd, J = 13.0, 8.5 Hz, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.57 (m, 2H).
실시예 4C: ( S )-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00339
(S)-7-(4-(2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7Q; 130 ㎎, 0.38 mmol) 및 2-브모로옥사졸(67 ㎎, 0.45 mmol)을 디옥산(3.8 ㎖)에 용해하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(22 ㎎, 0.038 mmol), XantPhos(26 ㎎, 0.045 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(109 ㎎, 1.13 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, EtOAc로 세정한 후, 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH3)/DCM)에 의해 정제하여 옅은 황색 고체로서 표제 화합물(73 ㎎, 0.17 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.96분(LCMS 방법 4); MS m/z 412.7 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.48 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 2H), 4.69 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 8.6, 7.5 Hz, 1H), 3.16 - 3.00 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.53 (dd, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 1H), 1.91 - 1.71 (m, 4H).
실시예 4D: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00340
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7D; 90 ㎎, 0.24 mmol) 및 2-브모로옥사졸(42 ㎎, 0.29 mmol)을 디옥산(2.4 ㎖)에 용해하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(14 ㎎, 0.024 mmol), XantPhos(17 ㎎, 0.029 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(69 ㎎, 0.72 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 칼럼을 통해 여과하고, EtOAc로 세정하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH3)/DCM)에 의해 정제하여 옅은 황색 고체로서 표제 화합물(13 ㎎, 0.029 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.14분(LCMS 방법 4); MS m/z 444.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.8, 2.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 6.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.20 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.13 - 4.01 (m, 3H), 4.01 - 3.84 (m, 4H), 3.74 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.89 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 3H), 2.11 (dd, J = 13.1, 8.3 Hz, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
실시예 4E: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00341
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7G; 90 ㎎, 0.23 mmol) 및 2-브모로옥사졸(41 ㎎, 0.28 mmol)을 디옥산(2.3 ㎖)에 용해하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(13 ㎎, 0.023 mmol), XantPhos(16 ㎎, 0.028 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(66 ㎎, 0.69 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 칼럼을 통해 여과하고, EtOAc로 세정하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH3)/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(X-Bridge Peptide BEH C18, 5 ㎛, 19 x 150 ㎜, 40% 내지 55% MeCN/H2O(10 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물(12 ㎎, 0.026 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.22분(LCMS 방법 4); MS m/z 458.7 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (s, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.20 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 3H), 3.93 (ddd, J = 11.6, 6.1, 3.9 Hz, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.60 (ddd, J = 11.7, 8.3, 3.3 Hz, 2H), 3.16 - 2.98 (m, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.53 (dd, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.12 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.71 (m, 4H).
실시예 4F: ( S )-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00342
(S)-7-(4-(2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7P; 78 ㎎, 0.22 mmol) 및 2-브모로옥사졸(39 ㎎, 0.26 mmol)을 디옥산(2.2 ㎖)에 용해하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(13 ㎎, 0.022 mmol), XantPhos(15 ㎎, 0.026 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(63 ㎎, 0.65 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 칼럼을 통해 여과하고, EtOAc로 세정하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH3)/DCM)에 의해 정제하여 옅은 황색 고체로서 표제 화합물(37 ㎎, 0.083 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.10분(LCMS 방법 4); MS m/z 426.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 6.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 3H), 4.00 - 3.86 (m, 4H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.53 (dd, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 3H), 2.12 (ddd, J = 13.0, 7.6, 4.8 Hz, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 4H).
실시예 4G: ( S )-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00343
(S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7NN; 90 ㎎, 0.22 mmol) 및 2-브모로옥사졸(40 ㎎, 0.27 mmol)을 디옥산(2.2 ㎖)에 용해하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(13 ㎎, 0.022 mmol), XantPhos(16 ㎎, 0.028 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(65 ㎎, 0.67 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 칼럼을 통해 여과하고, EtOAc로 세정하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 칼럼, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물(10 ㎎, 0.021 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.24분(LCMS 방법 4); MS m/z 470.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 9.8, 3.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.77 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 30.8 Hz, 4H), 4.53 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.13 - 4.01 (m, 3H), 3.75 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.11 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H).
실시예 4H: ( S )-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00344
(S)-7-(4-(2-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7H; 78 ㎎, 0.22 mmol) 및 2-브모로옥사졸(39 ㎎, 0.26 mmol)을 디옥산(2.2 ㎖)에 용해하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(12 ㎎, 0.022 mmol), XantPhos(15 ㎎, 0.026 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(63 ㎎, 0.65 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 칼럼을 통해 여과하고, EtOAc로 세정하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH3)/DCM)에 의해 2회 정제하여 옅은 황색 고체로서 표제 화합물(18 ㎎, 0.041 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.08분(LCMS 방법 4); MS m/z 426.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 3H), 4.00 - 3.87 (m, 4H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.89 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 3H), 2.12 (ddd, J = 13.0, 7.4, 3.8 Hz, 2H), 1.74 (m, 4H).
실시예 4I: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00345
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7DD; 70 ㎎, 0.22 mmol) 및 2-브모로옥사졸(39 ㎎, 0.26 mmol)을 디옥산(2.2 ㎖)에 용해하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(12 ㎎, 0.022 mmol), XantPhos(15 ㎎, 0.026 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(42 ㎎, 0.44 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 칼럼을 통해 여과하고, EtOAc 및 아세토니트릴로 세정한 후, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 칼럼, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 옅은 황색 고체로서 표제 화합물(45 ㎎, 0.11 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.27분(LCMS 방법 4); MS m/z 388.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (s, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 3H), 6.81 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.98 (tt, J = 12.2, 3.7 Hz, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.52 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.11 (dd, J = 13.0, 8.5 Hz, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).
실시예 4J: ( S )-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00346
(S)-7-(4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7OO; 148 ㎎, 0.40 mmol) 및 2-브모로옥사졸(71 ㎎, 0.48 mmol)을 디옥산(5.0 ㎖)에 용해하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(23 ㎎, 0.040 mmol), XantPhos(28 ㎎, 0.048 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(115 ㎎, 1.19 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 칼럼을 통해 여과하고, EtOAc로 세정하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 칼럼, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 옅은 황색 고체로서 표제 화합물(68 ㎎, 0.15 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.04분(LCMS 방법 3); MS m/z 440.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.30 (s, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 6.90 - 6.76 (m, 2H), 6.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.50 (tt, J = 7.6, 3.8 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 3H), 3.84 (ddd, J = 11.5, 6.2, 3.7 Hz, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.52 (ddd, J = 11.4, 8.1, 3.3 Hz, 2H), 3.09 - 2.87 (m, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 12.8, 7.4 Hz, 1H), 2.24 - 1.86 (m, 5H), 1.83 - 1.55 (m, 6H).
실시예 4K: ( S )-1-(4-플루오로-2-(1-(2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00347
(S)-1-(2-(1-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판-2-올(중간체 7U; 45 ㎎, 0.12 mmol) 및 2-브모로옥사졸(21 ㎎, 0.14 mmol)을 디옥산(1.2 ㎖)에 용해하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(6.8 ㎎, 0.012 mmol), XantPhos(8.3 ㎎, 0.014 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(23 ㎎, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 칼럼을 통해 여과하고, EtOAc 및 아세토니트릴로 세정하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH3)/DCM)에 의해 정제하여 옅은 황색 고체로서 표제 화합물(25 ㎎, 0.053 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.09분(LCMS 방법 4); MS m/z 446.6 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (s, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 4.20 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.12 - 4.03 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.14 - 3.04 (m, 3H), 2.90 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.11 (dd, J = 13.0, 8.5 Hz, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.69 (m, 3H), 1.34 (s, 6H).
실시예 4L: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00348
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7N; 65 ㎎, 0.18 mmol) 및 2-브모로옥사졸(32 ㎎, 0.21 mmol)을 디옥산(1.8 ㎖)에 용해하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(10 ㎎, 0.018 mmol), XantPhos(12 ㎎, 0.021 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(34 ㎎, 0.36 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 칼럼을 통해 여과하고, EtOAc 및 아세토니트릴로 세정하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 칼럼, 35% 내지 60% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(25 ㎎, 0.057 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.20분(LCMS 방법 4); MS m/z 432.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.57 (s, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 3H), 6.83 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 5H), 3.96 - 3.89 (m, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.03 - 2.73 (m, 5H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 4H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.57 (m, 2H).
실시예 4M: ( S )-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00349
(S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7II; 110 ㎎, 0.29 mmol) 및 2-브모로옥사졸(51 ㎎, 0.34 mmol)을 디옥산(2.9 ㎖)에 용해하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(16 ㎎, 0.029 mmol), XantPhos(20 ㎎, 0.034 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(82 ㎎, 0.86 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 칼럼을 통해 여과하고, EtOAc로 세정하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH3)/DCM) 및 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 칼럼, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(9.5 ㎎, 0.021 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.18분(LCMS 방법 4); MS m/z 452.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.1, 6.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 31.9 Hz, 4H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 4.21 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.75 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 3.02 - 2.85 (m, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.53 (dd, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.12 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 1H), 1.76 (m, 4H).
실시예 4N: ( S )-7-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00350
(S)-7-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7X; 52 ㎎, 0.17 mmol) 및 2-브모로옥사졸(31 ㎎, 0.21 mmol)을 디옥산(1.7 ㎖)에 용해하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(9.9 ㎎, 0.017 mmol), XantPhos(12 ㎎, 0.021 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(31 ㎎, 0.34 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 칼럼을 이용하여 여과하고, EtOAc 및 아세토니트릴로 세정하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 칼럼, 35% 내지 60% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(9.4 ㎎, 0.024 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.19분(LCMS 방법 4); MS m/z 370.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 14.1, 7.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.13 (m, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.08 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 2.88 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.12 (dd, J = 13.1, 8.4 Hz, 1H), 1.90 - 1.66 (m, 4H).
실시예 4O: ( S )-7-(4-(4,5-디플루오로-2-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00351
(S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7JJ; 100 ㎎, 0.254 mmol) 및 2-브모로옥사졸(45 ㎎, 0.30 mmol)을 디옥산(2.5 ㎖)에 용해하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(15 ㎎, 0.025 mmol), XantPhos(18 ㎎, 0.030 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(73 ㎎, 0.76 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 칼럼을 통해 여과하고, EtOAc로 세정하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH3)/DCM) 및 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 칼럼, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(20 ㎎, 0.041 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.15분(LCMS 방법 4); MS m/z 462.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.9, 9.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 12.6, 6.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.93 - 4.87 (m, 2H), 4.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.26 - 4.11 (m, 4H), 4.11 - 3.99 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.11 (dd, J = 13.0, 8.5 Hz, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.66 (m, 2H).
실시예 4P: ( S )-7-(4-(4,5-디플루오로-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00352
(S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7KK; 100 ㎎, 0.242 mmol) 및 2-브모로옥사졸(43 ㎎, 0.29 mmol)을 디옥산(2.5 ㎖)에 용해하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(14 ㎎, 0.024 mmol), XantPhos(17 ㎎, 0.029 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(70 ㎎, 0.73 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 칼럼을 통해 여과하고, EtOAc로 세정하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH3)/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(33 ㎎, 0.069 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.22분(LCMS 방법 4); MS m/z 480.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.8, 9.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 12.3, 6.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 4.84 - 4.71 (m, 4H), 4.38 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.20 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.14 - 4.00 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 3.07 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.83 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 12.8, 7.4 Hz, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.10 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).
실시예 4Q: ( S )-7-(4-(4,5-디플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00353
(S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7LL; 140 ㎎, 0.368 mmol) 및 2-브모로옥사졸(65 ㎎, 0.44 mmol)을 디옥산(3.7 ㎖)에 용해하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(21 ㎎, 0.037 mmol), XantPhos(26 ㎎, 0.044 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(106 ㎎, 1.10 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 칼럼을 통해 여과하고, EtOAc로 세정하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH3)/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(36 ㎎, 0.076 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.10분(LCMS 방법 4); MS m/z 448.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 11.8, 9.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 5.29 - 5.21 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 7.4, 5.7 Hz, 2H), 4.67 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 2H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 4.14 - 3.99 (m, 3H), 3.75 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 11.6, 2.6 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.12 (dd, J = 13.0, 8.4 Hz, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.71 (m, 2H).
실시예 4R: ( S )-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(피리미딘-5-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00354
(S)-7-(4-(2-(피리미딘-5-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7FF, 12 ㎎, 0.034 mmol) 및 2-브모로옥사졸(15 ㎎, 0.10 mmol)을 디옥산(3 ㎖)에 용해하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(3.1 ㎎, 0.0031 mmol), XantPhos(2.4 ㎎, 0.0041 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(19 ㎎, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 실리카 겔 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 세정하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(X-Bridge Peptide BEH C18, 5 ㎛, 19 x 150 ㎜, 30% 내지 45% MeCN/H2O(10 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(4.0 ㎎, 0.0094 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.15분(LCMS 방법 4); MS m/z 418.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.18 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.11 - 3.96 (m, 3H), 3.70 (dd, J = 8.9, 7.2 Hz, 1H), 3.07 - 2.91 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.57 - 2.40 (m, 2H), 2.13 - 1.65 (m, 7H).
실시예 4S: ( S )-7-(4-(4-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00355
(S)-7-(4-(4-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7MM; 100 ㎎, 0.276 mmol) 및 2-브모로옥사졸(49 ㎎, 0.33 mmol)을 디옥산(2.8 ㎖)에 용해하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(16 ㎎, 0.028 mmol), XantPhos(19 ㎎, 0.033 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(80 ㎎, 0.83 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세정하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH3)/DCM)에 의해 정제하여 옅은 황색 고체로서 표제 화합물(65 ㎎, 0.14 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.02분(LCMS 방법 4); MS m/z 430.6 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.32 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 5.28 (ddd, J = 10.8, 5.9, 4.9 Hz, 1H), 5.12 - 4.98 (m, 2H), 4.68 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 2H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 4.13 - 4.00 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.53 (dd, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (dd, J = 13.0, 8.4 Hz, 1H), 1.92 - 1.66 (m, 4H).
실시예 4T: 2-((1 R ,3 s )-3-(4-플루오로-2-(1-(( S )-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올 또는 2-((1 S ,3 r )-3-(4-플루오로-2-(1-(( S )-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올 및 실시예 4U: 2-((1 R ,3 s )-3-(4-플루오로-2-(1-(( S )-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올 또는 2-((1 S ,3 r )-3-(4-플루오로-2-(1-(( S )-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올
Figure pct00356
단계 1: tert -부틸 ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로부톡시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
tert-부틸 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(3-(메톡시카르보닐)사이클로부톡시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(중간체 6X; 130 ㎎, 0.251 mmol)를 THF(2.5 ㎖)에 용해하고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 메틸 마그네슘 브로마이드(0.33 ㎖, 1.0 mmol, THF 중의 3 M)를 5분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온까지 점진적으로 가온하고, 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 0℃까지 냉각시키고, 염화암모늄의 포화 용액을 첨가하여 중화시키고, 10분 동안 교반한 후, 추가량의 염화암모늄의 포화 용액으로 희석하였다. 수성층을 DCM을 이용하여 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH3)/DCM)에 의해 정제하여 표제 중간체(100 ㎎, 0.193 mmol)를 얻었다.
LCMS: Rt: 2.81 및 2.84분(LCMS 방법 4); MS m/z 519.3 [M+H]+.
단계 2: ( S )-2-(3-(2-(1-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올
tert-부틸 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로부톡시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(100 ㎎, 0.193 mmol)를 DCM(3 ㎖)에 용해하고, TFA(0.450 ㎖, 5.78 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 후, 반응물을 농축하고, DCM 및 1 N NaOH에 용해하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(3 x 25 ㎖)을 이용하여 추출하였으며, 모은 유기층을 염수(1 x 10 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 물질을 채취하여 추가의 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
LCMS: Rt: 0.58 및 0.63 (LCMS 방법 1); MS m/z 419.5 [M+H]+.
단계 3: 2-((1 R ,3 s )-3-(4-플루오로-2-(1-(( S )-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올 및 2-((1 S ,3 r )-3-(4-플루오로-2-(1-(( S )-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올
(S)-2-(3-(2-(1-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올(70 ㎎, 0.17 mmol) 및 2-브모로옥사졸(30 ㎎, 0.20 mmol)을 디옥산(1.7 ㎖)에 용해하고, 혼합물을 질소로 퍼징하였다. Pd2(dba)3(9.6 ㎎, 0.017 mmol), XantPhos(12 ㎎, 0.020 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(48 ㎎, 0.50 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세정하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)에 의해 정제하였다. 이어서, 부분 입체 이성질체를 분취용 HPLC(X-Bridge Peptide BEH C18, 5 ㎛, 19 x 150 ㎜, 40% 내지 55% MeCN/H2O(10 mM NH4OH), 30 ㎖/분)에 의해 분리하여 백색 분말로서 피크 1인 실시예 4T(5.3 ㎎, 0.0011 mmol) 및 피크 2인 실시예 4U(9.5 ㎎, 0.167 mmol)를 얻었다.
피크 1, 실시예 4T:
LCMS: Rt: 2.33분(LCMS 방법 4); MS m/z 486.7 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 9.8, 3.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.60 - 2.36 (m, 4H), 2.26 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 2.14 (m, 3H), 1.85 (s, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.16 (s, 6H).
피크 2, 실시예 4U:
LCMS: Rt: 2.41분(LCMS 방법 4); MS m/z 486.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.8, 3.0 Hz, 1H), 6.86 - 6.73 (m, 3H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 4.13 - 4.02 (m, 3H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.89 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 12.8, 7.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.12 (dd, J = 13.0, 8.5 Hz, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 3H), 1.83 (s, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.12 (s, 6H).
실시예 4V: ( S )-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00357
THF 중의 (S)-7-(4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7L; 3.00 g, 8.41 mmol) 및 2-요오도옥사졸(2.051 g, 10.52 mmol)의 교반 용액(3.0 ㎖)에 TPGS-750-M(30 ㎖)을 첨가한 후, 제3인산칼륨(10.72 g, 50.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 48시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하였다. 혼합물을 DCM을 이용하여 추출하고, 모은 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(10% NH4OH)/DCM)에 의해 정제하여 옅은 황색 포말로서 표제 화합물(2.1 g, 4.96 mmol)을 수득하였다.
LCMS: Rt: 2.13분(LCMS 방법 4) MS m/z 424.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.57 (s, 1H), 7.23 (dt, J = 7.0, 2.5 Hz, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 4H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.38 (dd, J = 13.0, 7.3 Hz, 1H), 2.21 - 1.98 (m, 3H), 1.74 (dd, J = 12.7, 4.3 Hz, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 5H), 1.54 (dd, J = 13.2, 3.4 Hz, 2H).
실시예 4W: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00358
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7BB; 90 ㎎, 0.24 mmol) 및 2-요오도옥사졸(51.5 ㎎, 0.264 mmol)을 THF(0.3 ㎖)와 TPGS-750-M(9 ㎖)의 혼합물에 용해하였다. 제3인산칼륨(306 ㎎, 1.44 mmol)을 첨가하고, 반응물을 55℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, DCM을 이용하여 추출하였다. 모은 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH3)/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(20 ㎎, 0.045 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.20분(LCMS 방법 4); MS m/z 442.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 10.8, 2.9 Hz, 1H), 6.80 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 5H), 3.67 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 3.50 (td, J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 3.00 (m, 3H), 2.81 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.44 (dd, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 2.04 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 1.78 - 1.59 (m, 6H), 1.58 - 1.46 (m, 2H).
실시예 5A: ( S )-7-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00359
단계 1: tert -부틸 ( S )-7-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
(S)-tert-부틸 7-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(중간체 6C; 109 ㎎, 0.271 mmol)를 DMF(2.7 ㎖)에 용해하고, 질소 하에 CBMG(0.142 g, 0.677 mmol) 및 HCl(디옥산 중의 4.0 M, 0.237 ㎖, 0.948 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 용액을 1 N NaOH를 이용하여 pH 13으로 염기성화하였다. 수성층을 EtOAc을 이용하여 추출하고, 모은 유기물을 헵탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 DCM에 녹이고, 여과하여 침전된 고체를 제거하고, 플래시 크로마토그래피(0% 내지 10% MeOH(10% NH4OH)/DCM)에 의해 정제하여 표제 중간체(18 ㎎, 0.271 mmol)를 수득하였다.
LCMS: Rt: 0.82분(LCMS 방법 1); MS m/z 437.4 [M+H]+.
단계 2: ( S )-7-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
(S)-tert-부틸 7-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(100 ㎎, 0.229 mmol)를 DCM(1.6 ㎖)에 용해하고, TFA(0.529 ㎖, 6.87 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 45분 동안 교반한 후, 이를 농축하였다. 잔류물을 MeOH(5 ㎖)에 용해하고, Isoelute Si-프로필설폰산(SCX-2) 수지(1.073 g, 0.687 mmol)를 첨가하고, 이를 1시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, MeOH로 세척한 후, 수지를 MeOH 중의 7 N 암모니아로 세척하였다. 이어서, MeOH 중의 7 N 암모니아 분획을 농축하여 표제 중간체(73 ㎎, 0.217 mmol)를 수득하였다.
LCMS: Rt: 0.49분(LCMS 방법 1); MS m/z 337.5 [M+H]+.
단계 3: ( S )-7-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
(S)-7-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(24 ㎎, 0.071 mmol) 및 5-브모로-1,2,4-티아디아졸(0.018 g, 0.11 mmol)을 2-프로판올(0.65 ㎖)에 용해하고, DIPEA(0.02 ㎖, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 실온에서 10분 동안 교반한 후, 농축하고, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 칼럼, 35% 내지 60% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 옅은 황색 고체로서 표제 화합물(19 ㎎, 0.045 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.47분(LCMS 방법 4); MS m/z 421.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.23 - 4.11 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 8.8, 6.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 3H), 3.02 - 2.83 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 13.1, 7.5 Hz, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 3H), 1.87 - 1.61 (m, 4H).
실시예 5B: ( S )-7-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00360
(S)-7-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7X; 60 ㎎, 0.20 mmol) 및 5-브모로-1,2,4-티아디아졸(0.049 g, 0.30 mmol)을 2-프로판올(2.0 ㎖)에 용해하였다. 반응물을 질소 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 농축하고, FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(34 ㎎, 0.086 mmol)을 얻었다. LCMS: Rt: 2.20분(LCMS 방법 4); MS m/z 387.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.15 (td, J = 7.1, 1.7 Hz, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.23 - 4.03 (m, 3H), 3.81 (s, 4H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.94 -2.84 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 3H), 1.77 (m, 4H).
실시예 5C: ( S )-1-(2-(1-(2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00361
(S)-1-(2-(1-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판-2-올(중간체 7O; 64 ㎎, 0.17 mmol) 및 5-브모로-1,2,4-티아디아졸(0.042 g, 0.25 mmol)을 2-프로판올(2.0 ㎖)에 용해하였다. 반응물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 3시간 동안 40℃로 가열하고, 농축하고, FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(40 ㎎, 0.085 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.06분(LCMS 방법 4); MS m/z 463.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 6.96 - 6.81 (m, 3H), 4.37 - 4.05 (m, 5H), 3.79 (dd, J = 8.8, 7.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 13.1, 7.4 Hz, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.34 (s, 6H).
실시예 5D: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00362
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7N; 65 ㎎, 0.18 mmol) 및 5-브모로-1,2,4-티아디아졸(0.044 g, 0.27 mmol)을 THF(1.8 ㎖)에 용해하였다. 반응물을 질소 하에 실온에서 90분 동안 교반하고, 농축하고, FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(14 ㎎, 0.031 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.12분(LCMS 방법 3); MS m/z 449.1 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.02 (s, 1H), 6.92 - 7.04 (m, 3H), 4.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.03 - 4.10 (m, 3H), 3.96 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.61 - 3.69 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.93 - 3.04 (m, 2H), 2.76 - 2.91 (m, 2H), 2.39 - 2.44 (m, 1H), 1.99 - 2.14 (m, 3H), 1.66 - 1.77 (m, 2H), 1.51 - 1.64 (m, 2H).
실시예 5E: ( S )-7-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00363
(S)-7-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7Y; 85 ㎎, 0.27 mmol) 및 5-브모로-1,2,4-티아디아졸(0.066 g, 0.40 mmol)을 IPA(3.0 ㎖)에 용해하였다. 반응물을 질소 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 농축하고, FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(59 ㎎, 0.14 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.29분(LCMS 방법 4); MS m/z 405.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 8.8, 7.4 Hz, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 3H), 1.84 - 1.67 (m, 4H).
실시예 5F: ( S )-7-(4-(2-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00364
(S)-7-(4-(2-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7PP; 32 ㎎, 0.083 mmol), 2-브모로-1,3,4-티아디아졸(14 ㎎, 0.083 mmol) 및 제3인산칼륨(18 ㎎, 0.083 mmol)을 2% TPGS-750-M 수용액(150 ㎕)과 THF(20 ㎕)의 혼합물에 용해하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하고, FCC(0% 내지 5% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 10% 내지 30% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(19 ㎎, 0.040 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.92분(LCMS 방법 4); MS m/z 469.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.06 (m, 3H), 2.87 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.54 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.27 - 2.11 (m, 3H), 1.89 - 1.64 (m, 4H).
실시예 5G: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00365
2% TPGS-750-M 수용액(470 ㎕)/THF(50 ㎕) 혼합물 중의 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7A; 95 ㎎, 0.26 mmol)의 용액에 2-브모로-1,3,4-티아디아졸(43 ㎎, 0.26 mmol)을 첨가한 후, 제3인산칼륨(56 ㎎, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 미정제물을 DCM(3 x 25 ㎖)을 이용하여 추출하고, 유기층을 모으고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(49 ㎎, 0.11 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.79분(LCMS 방법 4); MS m/z 447.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 5.31 - 5.17 (m, 1H), 4.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.52 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.07 - 2.74 (m, 4H), 2.42 (dd, J = 13.0, 7.3 Hz, 1H), 2.10 (dt, J = 13.1, 8.1 Hz, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.61 (m, 2H).
실시예 5H: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00366
2% TPGS-750-M 수용액(350 ㎕)/THF(40 ㎕) 혼합물 중의 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7D; 73 ㎎, 0.19 mmol)의 용액에 2-브모로-1,3,4-티아디아졸(32 ㎎, 0.19 mmol)을 첨가한 후, 제3인산칼륨(41 ㎎, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 5G와 유사하게 처리하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(31 ㎎, 0.066 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.98분(LCMS 방법 4); MS m/z 461.1 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 7.07 - 6.91 (m, 3H), 5.01 (br s, 1H), 4.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 2H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 4H), 3.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 1.91 (m, 4H), 1.74 - 1.49 (m, 4H).
실시예 5I: (S)-7-(4-(5-플루오로-2-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00367
2% TPGS-750-M 수용액(390 ㎕)/THF(45 ㎕) 2% TPGS-750-M 수용액(390 ㎕)/THF(45 ㎕) 중의 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7QQ; 85 ㎎, 0.22 mmol)의 용액에 2-브모로-1,3,4-티아디아졸(36 ㎎, 0.22 mmol)을 첨가한 후, 제3인산칼륨(46 ㎎, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 5G와 유사하게 처리하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(36 ㎎, 0.074 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.16분(LCMS 방법 3); MS m/z 475.2 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 3H), 4.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 4.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.42 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 4H), 1.74 - 1.64 (m, 3H), 1.63 - 1.53 (m, 2H).
실시예 5J: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00368
2% TPGS-750-M 수용액(280 ㎕)/THF(30 ㎕) 혼합물 중의 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7G; 60 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 2-브모로-1,3,4-티아디아졸(25 ㎎, 0.15 mmol)을 첨가한 후, 제3인산칼륨(33 ㎎, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 5G와 유사하게 처리하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 15% 내지 40%, MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(19 ㎎, 0.038 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.09분(LCMS 방법 4); MS m/z 475.5 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 7.07 - 6.90 (m, 3H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 4.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 2.42 (dd, J = 12.7, 7.3 Hz, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 3H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 4H).
실시예 5K: ( S )-7-(4-(2-((( R )-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00369
2% TPGS-750-M 수용액(350 ㎕)/THF(40 ㎕) 혼합물 중의 (S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7C; 80 ㎎, 0.20 mmol)의 용액에 2-브모로-1,3,4-티아디아졸(33 ㎎, 0.19 mmol)을 첨가한 후, 제3인산칼륨(42 ㎎, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 5G와 유사하게 처리하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(35 ㎎, 0.070 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.94분(LCMS 방법 4); MS m/z 491.3 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 3H), 4.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.03 - 3.90 (m, 4H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 3H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.42 (dd, J = 12.7, 7.3 Hz, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 3H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H).
실시예 5L: ( S )-7-(4-(2-((( S )-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00370
2% TPGS-750-M 수용액(380 ㎕)/THF(40 ㎕) 혼합물 중의 (S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7F; 86 ㎎, 0.21 mmol)의 용액에 2-브모로-1,3,4-티아디아졸(35 ㎎, 0.21 mmol)을 첨가한 후, 제3인산칼륨(45 ㎎, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 5G와 유사하게 처리하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(41 ㎎, 0.082 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.95분(LCMS 방법 4); MS m/z 491.5 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 3H), 4.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 4.04 - 3.89 (m, 4H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 3H), 1.80 - 1.49 (m, 4H).
실시예 5M: ( S )-7-(4-(4,5-디플루오로-2-((( R )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00371
2% TPGS-750-M 수용액(415 ㎕)/THF(45 ㎕) 혼합물 중의 (S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7R; 91 ㎎, 0.23 mmol)의 용액에 2-브모로-1,3,4-티아디아졸(38 ㎎, 0.23 mmol)을 첨가한 후, 제3인산칼륨(49 ㎎, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 5G와 유사하게 처리하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(29 ㎎, 0.059 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.09분(LCMS 방법 4); MS m/z 479.1 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 11.7, 9.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 4.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 4.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 3H), 3.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 3H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.71 - 1.49 (m, 4H).
실시예 5N: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(3-메톡시-3-메틸부톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00372
2% TPGS-750-M 수용액(330 ㎕)/THF(35 ㎕) 혼합물 중의 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(3-메톡시-3-메틸부톡시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7M; 74 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 2-브모로-1,3,4-티아디아졸(30 ㎎, 0.18 mmol)을 첨가한 후, 제3인산칼륨(39 ㎎, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 6B와 유사하게 처리하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 35% 내지 60% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(39 ㎎, 0.076 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.34분(LCMS 방법 3); MS m/z 491.0 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 3H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 4H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.13 - 3.09 (m, 3H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.92 - 2.75 (m, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.74 - 1.49 (m, 4H), 1.20 - 1.15 (m, 6H).
실시예 5O: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((( S )-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00373
2% TPGS-750-M 수용액(425 ㎕)/THF(50 ㎕) 혼합물 중의 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7H; 89 ㎎, 0.24 mmol)의 용액에 2-브모로-1,3,4-티아디아졸(39 ㎎, 0.24 mmol)을 첨가한 후, 제3인산칼륨(50 ㎎, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 5G와 유사하게 처리하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(34 ㎎, 0.072 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.96분(LCMS 방법 4); MS m/z 461.6 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 3H), 5.05 - 4.98 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 4.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 4H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.05 - 2.91 (m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.25 - 1.91 (m, 5H), 1.76 - 1.49 (m, 4H).
실시예 5P: ( S )-4-(2-(1-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸부탄-2-올
Figure pct00374
2% TPGS-750-M 수용액(655 ㎕)/THF(70 ㎕) 혼합물 중의 (S)-4-(2-(1-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸부탄-2-올(중간체 7O; 143 ㎎, 0.36 mmol)의 용액에 2-브모로-1,3,4-티아디아졸(60 ㎎, 0.36 mmol)을 첨가한 후, 제3인산칼륨(77 ㎎, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 5G와 유사하게 처리하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(75 ㎎, 0.15 mmol)을 얻었다. LCMS: Rt: 1.91분(LCMS 방법 4); MS m/z 477.1 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 3H), 4.36 (s, 1H), 4.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 3H), 3.94 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 2.97 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 3H), 1.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.74 - 1.50 (m, 4H), 1.17 (s, 6H).
실시예 5Q: ( S )-7-(4-(2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 포르메이트 염
Figure pct00375
2% TPGS-750-M 수용액(275 ㎕)/THF(30 ㎕) 혼합물 중의 (S)-7-(4-(2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7Q; 21 ㎎, 0.061 mmol)의 용액에 2-브모로-1,3,4-티아디아졸(10 ㎎, 0.061 mmol)을 첨가한 후, 제3인산칼륨(19 ㎎, 0.061 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 6B와 유사하게 처리하고, 미정제물을 분취용 HPLC(X-bridge 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 칼럼, 30% 내지 30% MeCN/H2O(0.1% 포름산)75 ㎖/분)에 의해 정제하여 포르메이트 염으로서 표제 화합물(2 ㎎, 0.004 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.79분(LCMS 방법 4); MS m/z 429.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29 (p, J = 5.4 Hz, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 2H), 4.70 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 3H), 3.98 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 1H), 3.68 - 3.45 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 3H), 2.33 (dd, J = 13.6, 7.4 Hz, 1H), 2.09 - 1.78 (m, 4H).
실시예 5R: ( S )-7-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00376
2% TPGS-750-M 수용액(520 ㎕)/THF(60 ㎕) 혼합물 중의 (S)-7-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7X; 87 ㎎, 0.29 mmol)의 용액에 2-브모로-1,3,4-티아디아졸(48 ㎎, 0.29 mmol)을 첨가한 후, 제3인산칼륨(61 ㎎, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 5G와 유사하게 처리하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(41 ㎎, 0.10 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.00분(LCMS 방법 4); MS m/z 387.3 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.00 - 6.84 (m, 2H), 4.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 4.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.91 - 2.73 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 3H), 1.74 - 1.53 (m, 4H).
실시예 5S: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00377
2% TPGS-750-M 수용액(270 ㎕)/THF(30 ㎕) 혼합물 중의 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7N; 54 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 2-브모로-1,3,4-티아디아졸(24 ㎎, 0.15 mmol)을 첨가한 후, 제3인산칼륨(31 ㎎, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 5G와 유사하게 처리하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(24 ㎎, 0.052 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.03분(LCMS 방법 4); MS m/z 449.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 3H), 4.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 4H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.92 - 2.75 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 12.8, 7.3 Hz, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 3H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 2H).
실시예 5T: ( S )-7-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00378
2% TPGS-750-M 수용액(2.4 ㎖)/THF(265 ㎕) 혼합물 중의 (S)-7-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7Y; 85 ㎎, 0.27 mmol)의 용액에 2-브모로-1,3,4-티아디아졸(44 ㎎, 0.27 mmol)을 첨가한 후, 제3인산칼륨(56 ㎎, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 5G와 유사하게 처리하고, 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(26 ㎎, 0.064 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.10분(LCMS 방법 4); MS m/z 405.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 6.61 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 4H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 3.02 - 2.86 (m, 2H), 2.56 (dd, J = 13.1, 7.4 Hz, 1H), 2.33 - 2.12 (m, 3H), 1.86 - 1.67 (m, 4H).
실시예 5U: ( S )-1-(2-(1-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00379
2% TPGS-750-M 수용액(1.6 ㎖)/THF(160 ㎕) 혼합물 중의 (S)-1-(2-(1-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판-2-올(중간체 7U; 67 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 2-브모로-1,3,4-티아디아졸(29 ㎎, 0.18 mmol)을 첨가한 후, 제3인산칼륨(38 ㎎, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 5G와 유사하게 처리하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(14 ㎎, 0.030 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.91분(LCMS 방법 4); MS m/z 463.6 [M+H]+.
1H (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 7.04 - 6.90 (m, 3H), 4.36 (s, 1H), 4.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 3H), 3.94 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 2.97 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 2.91 - 2.75 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 12.9, 7.2 Hz, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 3H), 1.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.17 (s, 6H).
실시예 5V: ( S )-4-(2-(1-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-5-플루오로페녹시)-2-메틸부탄-2-올
Figure pct00380
2% TPGS-750-M 수용액(0.64 ㎖)/THF(70 ㎕) 혼합물 중의 (S)-4-(2-(1-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-5-플루오로페녹시)-2-메틸부탄-2-올(중간체 7S; 140 ㎎, 0.36 mmol)의 용액에 2-브모로-1,3,4-티아디아졸(59 ㎎, 0.36 mmol)을 첨가한 후, 제3인산칼륨(76 ㎎, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 5G와 유사하게 처리하고, 미정제물을 FCC(0% 내지 7% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(61 ㎎, 0.13 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.04분(LCMS 방법 4); MS m/z 477.3 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.58 (m, 1H), 4.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 4H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 3.30 - 2.91 (m, 2H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.73 - 1.50 (m, 4H), 1.21 - 1.15 (m, 6H).
실시예 5W: (S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00381
-5℃에서 (S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(25 ㎎, 0.062 mmol)을 THF(0.62 ㎖)에 용해하고, 2-브모로-1,3,4-티아디아졸(중간체 7NN; 15 ㎎, 0.086 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4일 동안 교반한 후, 농축하고, EtOAc과 물의 혼합물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc을 이용하여 추출하고, 모은 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 15% MeOH(10% NH4OH)/EtOAc) 및 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(6.7 ㎎, 0.014 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.06분(LCMS 방법 4); MS m/z 487.3.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.53 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.25 (q, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H).
실시예 5X: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((( S )-테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00382
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(중간체 7J; 74 ㎎, 0.19 mmol)을 2% TPGS-750-M 수용액(340 ㎕)/THF(40 ㎕) 혼합물에 용해하고, 2-브모로-1,3,4-티아디아졸(31 ㎎, 0.19 mmol)을 첨가한 후, 제3인산칼륨(40 ㎎, 0.19 mmol)을 첨가하였으며, 반응물을 실시예 5G와 유사하게 처리하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 7% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 μM, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH)75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(32 ㎎, 0.066 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.12분(LCMS 방법 4); MS m/z 475.1 [M+H]+.
1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 3H), 4.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 4.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 4H), 1.75 - 1.63 (m, 3H), 1.63 - 1.51 (m, 2H).
실시예 5Y: ( S )-1-(2-(1-(2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00383
(S)-1-(2-(1-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로판-2-올(110 ㎎, 0.305 mmol) 및 5-브모로-1,2,4-티아디아졸(0.076 g, 0.46 mmol)을 2-프로판올(3.0 ㎖)에 용해하였다. 반응물을 질소 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 농축하고, FCC(0% 내지 10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)에 의해 2회 정제하여 표제 화합물(67 ㎎, 0.15 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.02분(LCMS 방법 4); MS m/z 445.7 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 6.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.36 - 4.03 (m, 5H), 3.82 - 3.74 (m, 3H), 3.19 - 3.04 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 13.1, 7.4 Hz, 1H), 2.32 - 2.11 (m, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.35 (s, 6H).
실시예 6A: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00384
질소 하에 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-N-하이드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복시미드아미드(중간체 12B; 102 ㎎, 0.228 mmol)를 디에틸 페닐 오르토포르메이트(2.3 ㎖)에 용해하고, 4Å 분자체(1 g)를 첨가한 후, p-톨루엔설폰산 1수화물(131 ㎎, 0.684 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 80℃에서 하룻밤 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세정한 후, 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(10% NH4OH)/EtOAc)에 의해 정제한 후, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 칼럼, 35% 내지 60% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(11.5 ㎎, 0.024 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.24분(LCMS 방법 4); MS m/z 459.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 6.94 (td, J = 9.5, 3.9 Hz, 2H), 6.89 - 6.79 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 3H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.75 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 3H), 2.89 (d, 1H), 2.54 (dd, J = 12.8, 7.4 Hz, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.12 (dd, J = 13.0, 8.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 4H).
실시예 6B: ( S )-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00385
(S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-N-하이드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복시미드아미드(중간체 12C; 24.5 ㎎, 0.058 mmol)를 디에틸 페닐 오르토포르메이트(0.8 ㎖)에 용해하고, 4Å 분자체(0.24 g)를 첨가한 후, p-톨루엔설폰산 1수화물(34 ㎎, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 50℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어 80℃에서 35분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세정한 후, 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 10% MeOH(10% NH4OH)/EtOAc)에 의해 정제한 후, 분취용 HPLC(X-bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 칼럼, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(5.0 ㎎, 0.012 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 2.01분(LCMS 방법 4); MS m/z 431.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 9.7, 3.3 Hz, 1H), 6.83 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.05 - 4.96 (m, 2H), 4.68 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 2H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 3.16 - 3.00 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 12.8, 7.4 Hz, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 2H).
실시예 6C: ( S )-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00386
100 ㎖의 둥근 바닥 플라스크 내에서 (S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-하이드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복시미드아미드(중간체 12A; 119.4 ㎎, 0.259 mmol)를 디에틸 페닐 오르토포르메이트(2.6 ㎖)에 현탁하였다. 다음으로, 4Å 분자체(1 g)를 첨가한 후, p-톨루엔설폰산 1수화물(149 ㎎, 0.778 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 60℃에서 17시간 동안 교반한 후, 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세정한 후, 농축하였다. 잔류물을 FCC(0% 내지 15% MeOH(10% NH4OH)/EtOAc)에 의해 정제하고, 분취용 HPLC(X-Bridge C18 OBD 30 x 50 ㎜, 5 ㎛ 칼럼, 25% 내지 50% MeCN/H2O(5 mM NH4OH), 75 ㎖/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(29 ㎎, 0.063 mmol)을 수득하였다.
LCMS: Rt: 2.16분(LCMS 방법 4); MS m/z 471.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 4.11 - 3.97 (m, 3H), 3.75 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.53 (dd, J = 12.8, 7.4 Hz, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.12 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).
실시예 7A: ( R )-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
Figure pct00387
단계 1: tert -부틸 7-(4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)페놀 하이드로클로라이드(합성을 위해 WO 2012/062752 참조; 511 ㎎, 2.205 mmol)를 MeOH(15 ㎖)에 용해하고, tert-부틸 7-옥소-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트(526 ㎎, 2.316 mmol)를 첨가한 후, TEA(1.230 ㎖, 8.82 mmol) 및 염화아연(THF 중의 0.5 M, 6.62 ㎖, 3.31 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 소듐 시아노보로하이드라이드(277 ㎎, 4.41 mmol)를 첨가하였으며, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제물을 FCC(MeOH 중의 0% 내지 8% 7 N NH3/32% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물(950 ㎎, 2.197 mmol)을 수득하였다.
LCMS: Rt: 0.99분(LCMS 방법 2); MS m/z 407.3 [M+H]+.
단계 2: tert -부틸 7-(4-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
tert-부틸 7-(4-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트를 MeCN(15 ㎖)에 용해하고, 탄산세슘(1,432 ㎎, 4.39 mmol)을 첨가한 후, 브롬화벤질(0.276 ㎖, 2.307 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 여과하고, DCM으로 세척하고, 농축하였다. 이어서, 미정제물을 FCC(MeOH 중의 0% 내지 6% 7 N NH3/24% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물(986 ㎎, 1.985 mmol)을 얻었다.
LCMS: Rt: 1.30분(LCMS 방법 2); MS m/z 497.2 [M+H]+.
단계 3: 7-(4-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
tert-부틸 7-(4-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트를 DCM(3 ㎖)에 용해하고, TFA(3.01 ㎖, 39.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 농축하고, DCM으로 희석하였다. 유기층을 1 N NaOH로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(775 ㎎, 1.955 mmol).
LCMS: Rt: 2.32분(LCMS 방법 4); MS m/z 397.8 [M+H]+.
단계 4: 7-(4-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
7-(4-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄을 THF(10 ㎖)에 용해하고, 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, 에틸 5-브모로-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트(519 ㎎, 2.349 mmol)를 첨가한 후, DIPEA(0.82 ㎖, 4.70 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축하고, DCM으로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 THF(8 ㎖)에 용해하고, 수중 LiOH(493 ㎎, 11.74 mmol)(3 ㎖)를 첨가하였으며, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 -5℃까지 냉각시키고, 6 N HCl(3.26 ㎖, 19.57 mmol)을 첨가하였으며, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. pH가 pH 12 초과가 될 때까지 반응물에 탄산나트륨을 첨가하고, 반응물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 염수로 세척하였으며, EtOAc 층을 농축하고, 잔류물을 FCC(0% 내지 5% MeOH(MeOH 중의 1% 7 N NH3)/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(706 ㎎, 1.52 mmol)을 수득하였다.
LCMS: Rt: 1.10분(LCMS 방법 2); MS m/z 465.4 [M+H]+.
단계 5: 2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀
7-(4-(2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(706 ㎎, 1.52 mmol)을 MeOH(10 ㎖)에 용해하고, 10% Pd-C(162 ㎎)를 첨가하였으며, 반응물을 수소 풍선 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축하고, 잔류물을 FCC(0% 내지 5% MeOH(MeOH 중의 1% NH3)/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(385 ㎎, 1.018 mmol)을 수득하였다.
LCMS: Rt: 0.74분(LCMS 방법 2); MS m/z 375.3 [M+H]+.
단계 6: ( R )-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페놀(230 ㎎, 0.614 mmol)의 DMF(4 ㎖) 용액에 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일 4-메틸벤젠설포네이트(중간체 5M; 181 ㎎, 0.676 mmol) 및 Cs2CO3(400 ㎎, 1.229 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반한 후, 미정제물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 농축하였다. 이어서, 미정제물을 FCC(0% 내지 5% MeOH(MeOH 중의 7 N NH3)/DCM)에 의해 정제하고, FCC(MeOH 중의 0% 내지 10% 7 N NH3/40% EtOAc/헵탄)에 의해 추가로 정제하여 라세미 생성물(210 ㎎, 0.437 mmol)을 수득하였다. 이어서, 이러한 물질(156 ㎎, 0.331 mmol) 중 일부에 SFC 크로마토그래피를 적용하여 2개의 거울상 이성질체를 분리하여(Lux-Cellulose-4 (21 x 250 ㎜, 45% MeOH(10 mM NH4OH), 80 g/분) 2개의 거울상 이성질체를 수득하였다. 실시예 2L(Rt: 3.41분 Lux-Cellulose-4 3 x 100 ㎜, 3 ㎛, 10 mM NH4OH/CO2 함유 5% → 55% MeOH, 2.5 ㎖/분)의 SFC 체류 시간의 비교에서 키랄 분리로부터의 후속 피크(Rt: 3.43분 Lux-Cellulose-4 3 x 100 ㎜, 3 ㎛, 10 mM NH4OH/CO2 함유 5% → 55% MeOH, 2.5 ㎖/분)는 실시예 2L과 동일한 입체 화학인 것으로 증명되었다. 이러한 데이터에 기초하여, 키랄 분리로부터의 초기 피크는 표제 실시예(69 ㎎, 0.144 mmol)이다.
SFC: Rt: 3.17분; Lux-Cellulose-4 3 x 100 ㎜, 3 ㎛, 10 mM NH4OH/CO2 함유 5% → 55% MeOH, 2.5 ㎖/분
LCMS: Rt: 1.99분(LCMS 방법 4); MS m/z 471.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.53 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.17 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 8.8, 6.9 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.54 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 2.32-2.11 (m, 5H), 1.80 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).
2. M1, M2, M3, M4 및 M5 안정 세포주에 대한 신규한 화학 물질의 생물학적 활성 및 선택성
수용체에 의해 매개되는 신호 전달 이벤트에 의해 야기되는 Ca++ 이온의 세포 내 동원(mobilization)을 측정함으로써 상술한 실시예를 특성 분석하였다. 고도로 민감한 Ca++ 계기인 칼슘 검정 키트(BD 바이오사이언시스(BD Biosciences), 카탈로그 번호: 640178)에 의해 세포 내 칼슘 흐름 수준을 캡처하였다. 3분의 기간에 걸쳐 형광 영상장치인 FDSS 7000EX(하마하쓰(Hamamatsu))에 의해 모든 수용체로부터의 형광 활성을 모니터링하였다. 무스카린성 오르토입체성 작용제인 카르바콜(carbachol)을 이용한 활성화 시에 칼슘 흐름의 변화를 용이하게 캡처하였다.
CHRM4 세포주 유지
인간 클로닝된 CHRM4 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포(M4_CHO 세포)를 가습 분위기(5% CO2) 하에 37℃에서 10% 소 태아 혈청, 1X Pen-Strep 및 0.4 ㎎/㎖의 게네티신이 보충된 F12/HAM(라이프 테크놀로지스(Life Technologies))을 함유한 단층 배양액에서 성장시키고, 유지하였다. 배양액을 T150 플라스크(코닝(Corning))에서 80% 내지 90%의 합류도(confluency)까지 성장시키고, 1X DPBS로 세척한 후, 0.05% 트립신(라이프 테크놀로지스)으로 리프팅(lifting)하였다. 세포를 성장 배지에서 수확한 후, 회전시키고(1K rpm, 3분), 회수 세포 배양 동결 배지(Recovery Cell Culture Freezing Medium; 집코 테크놀로지스(Gibco Technologies))를 이용하여 저온 보존하였다. 세포를 액체 질소에 저장하고, 검정 1일 전에 해동시켰다.
CHRM1 세포주 유지
클로닝된 인간 M1 수용체(CHRM1)를 HEK293 세포에서 안정하게 발현하고, 가습 분위기(5% CO2) 하에 37℃에서 10% 소 태아 혈청, 1X Pen-Strep 및 0.5 ㎎/㎖의 게네티신이 보충된 DMEM/고글루코오스(라이프 테크놀로지스)를 함유한 단층 배양액에서 성장시키고, 유지하였다. 배양액을 T150 플라스크(코닝)에서 90%의 합류도까지 성장시키고, 1X DPBS로 세척하고, 0.05% 트립신(라이프 테크놀로지스)으로 리프팅하였다. 이어서, 세포를 회전시키고(1K rpm, 3분), 회수 세포 배양 동결 배지(집코 테크놀로지스)를 이용하여 냉동시켰다. 세포를 액체 질소에 저장하고, 검정 1일 전에 해동시켰다.
CHRM2 세포주 유지
인간 클로닝된 CHRM2 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포(M2_CHO 세포)를 가습 분위기(5% CO2) 하에 37℃에서 10% 소 태아 혈청, 1X Pen-Strep 및 0.4 ㎎/㎖의 게네티신이 보충된 F12/HAM(라이프 테크놀로지스)을 함유한 단층 배양액에서 성장시키고, 유지하였다. 배양액을 T150 플라스크(코닝)에서 80% 내지 90%의 합류도까지 성장시키고, 1X DPBS로 세척하고, 0.05% 트립신(라이프 테크놀로지스)으로 리프팅하였다. 이어서, 세포를 회전시키고(1K rpm, 3분), 회수 세포 배양 동결 배지(집코 테크놀로지스)를 이용하여 냉동시켰다. 세포를 액체 질소에 저장하고, 검정 1일 전에 해동시켰다.
CHRM3 및 CHRM5 세포주 유지
인간 클로닝된 CHRM3 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포(M3_CHO 세포)를 가습 분위기(5% CO2) 하에 37℃에서 10% 소 태아 혈청, 1X Pen-Strep 및 0.4 ㎎/㎖의 게네티신이 보충된 F12/HAM(라이프 테크놀로지스)을 함유한 단층 배양액에서 성장시키고, 유지하였다. 배양액을 T150 플라스크(코닝)에서 80% 내지 90%의 합류도까지 성장시키고, 1X DPBS로 세척하고, 0.05% 트립신(라이프 테크놀로지스)으로 리프팅하였다. 이어서, 세포를 회전시키고(1K rpm, 3분), 회수 세포 배양 동결 배지(집코 테크놀로지스)를 이용하여 냉동시켰다. 세포를 액체 질소에 저장하고, 검정 1일 전에 해동시켰다. 인간 클로닝된 CHRM5 수용체를 안정하게 발현하는 세포(M5_CHO)에 대해 유사한 절차를 사용하였다.
CHRM4 Ca ++ 흐름 검정
검정 전날, 안정한 M4_CHO 세포를 해동하고, 10% FBS가 보충된 F12/HAM 배지(라이프 테크놀로지스)를 이용하여 384-웰 검은 벽/투명 바닥의 TC-처리 플레이트(Greiner 카탈로그 번호: 781091) 상에 12K 세포/웰로 도말하고, 가습 분위기(5% CO2) 하에 37℃에서 하룻밤 동안 방치하였다. 다음 날, 로딩 완충액(HBSS +Ca/+Mg, 20 mM HEPES, 2.5 mM 프로베네시드(Probenecid))을 사용하여 세포에 20 ㎕의 Ca++ 염료(BD 바이오사이언시스)를 로딩하고, 최소 1시간 동안 세포 배양기에 다시 넣어 두었다. 배양 후, 염료를 20 μM ATP가 보충된 45 ㎕의 검정 완충액(HBSS -Ca/-Mg, 20 mM HEPES, 2.5 mM 프로베네시드)(시그마 알드리치(Sigma Aldrich))으로 교체하고, 암실 내에서 실온에서 60분 동안 방치한 후, 세포 이미지 분석기 상에서 흘러 보냈다. FDSS 7000EX(하마하쓰)를 사용하여 작용제 모드로 투여량 반응 곡선을 생성하기 위해 11점 투여량의 화합물로 3회 처리된 세포로부터 3분의 기간 동안 Ca++ 트레이스(Ca++ trace)를 캡처하였다. 모든 화합물을 DMSO에서 연속으로 희석한 후, Ca++ 흐름 연구용 검정 완충액에서 준비하였다. 각각의 측정점으로부터 수득된 3중 웰(triplicate wells)의 평균으로부터 투여량 반응 곡선을 생성하고, 4개의 파라미터 투여량 반응 알고리즘의 비선형 회귀를 이용하였다. 카르바콜의 EC100에 대해 활성 백분율(PA)을 측정하였다.
CHRM1 Ca ++ 흐름 검정
검정 전날, 안정한 HEK293 M1 세포를 해동하고, 10% FBS(하이클론(Hyclone)) 및 Pen-Strep(라이프 테크놀로지스)가 보충된 DMEM/고글루코오스를 이용하여 384-웰 검은 벽/투명 바닥의 TC-처리 플레이트(Greiner 카탈로그 번호: 781091) 상에 25K 세포/웰로 도말하고, 가습 분위기(5% CO2) 하에 37℃에서 하룻밤 동안 방치하였다. 다음 날, 로딩 완충액(HBSS +Ca/+Mg, 20 mM HEPES)을 사용하여 세포에 20 ㎕의 Ca++ 염료(BD 바이오사이언시스)를 로딩하고, 최소 1시간 동안 세포 배양기에 다시 넣어 두었다. 염료를 45 ㎕의 검정 완충액(HBSS -Ca/-Mg, 20 mM HEPES)으로 교체하고, 실온에서 방치한 후, 세포 이미지 분석기 상에서 흘러 보냈다. 검정 완충액에서 화합물을 준비하고, 5 ㎕를 세포에 첨가하였다. FDSS 7000EX(하마하쓰)를 사용하여 작용제 모드로 투여량 반응 곡선을 생성하기 위해 11점 투여량으로 3회 처리된 세포로부터 3분 동안 Ca++ 트레이스를 획득하였다. 모든 화합물을 DMSO에서 연속으로 희석한 후, Ca++ 흐름 연구용 검정 완충액에서 준비하였다. 각각의 측정점으로부터 수득된 3중 웰의 평균으로부터 투여량 반응 곡선을 생성하고, 4개의 파라미터 투여량 반응 알고리즘의 비선형 회귀를 이용하였다. 카르바콜의 EC100에 대해 활성 백분율(PA)을 측정하였다.
CHRM2 Ca ++ 흐름 검정
검정 전날, 안정한 M2 CHO 세포를 해동하고, Greiner 384-웰 TC-처리 플레이트 상에 12K 세포/웰의 밀도로 도말하고, 가습 분위기(5% CO2) 하에 37℃에서 하룻밤 동안 방치하였다. 다음 날, 로딩 완충액(HBSS +Ca/+Mg, 20 mM HEPES, 2.5 mM 프로베네시드)을 사용하여 세포에 Ca++ 염료(BD 바이오사이언시스)를 로딩하고, 최소 1시간 및 최대 2시간 동안 세포 배양기에 다시 넣어 두었다. 배양 후, 염료를 20 μM ATP(시그마 알드리치)가 보충된 검정 완충액(HBSS -Ca/-Mg, 20 mM HEPES, 2.5 mM 프로베네시드)으로 교체하고, 실온에서 60분 동안 방치한 후, 세포 이미지 분석기 상에서 흘러 보냈다. FDSS 7000EX(하마하쓰)를 사용하여 화합물 치료에 반응하는 세포로부터 Ca++ 트레이스를 획득하고, 이 데이터를 사용하여 작용제 모드로 투여량 반응 곡선을 생성하였다. 모든 화합물을 DMSO에서 연속으로 희석한 후, Ca++ 흐름 연구용 검정 완충액에서 준비하였다. 각각의 측정점으로부터 수득된 3중 웰의 평균으로부터 투여량 반응 곡선을 생성하고, 4개의 파라미터 투여량 반응 알고리즘의 비선형 회귀를 이용하였다. 카르바콜의 EC100에 대해 활성 백분율(PA)을 측정하였다.
CHRM3 및 CHRM5 Ca ++ 흐름 검정
검정 전날, 안정한 M3_CHO 또는 M5_CHO 세포를 해동하고, 10% FBS(하이클론)가 보충된 F12/DMEM에서 Greiner 384-웰 흑색 TC-처리 플레이트 상에 12K 세포/웰로 도말하고, 가습 분위기(5% CO2) 하에 37℃에서 하룻밤 동안 방치하였다. 다음 날, 로딩 완충액(HBSS +Ca/+Mg, 20 mM HEPES, 2.5 mM 프로베네시드)을 사용하여 세포에 Ca++ 염료(BD 바이오사이언시스)를 로딩하고, 최소 1시간 동안 세포 배양기에 다시 넣어 두었다. 배양 후, 염료를 검정 완충액(HBSS -Ca/-Mg, 20 mM HEPES, 2.5 mM 프로베네시드)으로 교체하고, 암실 내에서 실온에서 방치한 후, 세포 이미지 분석기 상에서 흘러 보냈다. FDSS 7000EX(하마하쓰)를 사용하여 작용제 모드로 투여량 반응 곡선을 생성하기 위해 11점 투여량의 화합물로 3회 처리된 세포로부터 Ca++ 트레이스를 획득하였다. 모든 화합물을 DMSO에서 연속으로 희석한 후, Ca++ 흐름 연구용 검정 완충액에서 준비하였다. 각각의 측정점으로부터 수득된 3중 웰의 평균으로부터 투여량 반응 곡선을 생성하고, 4개의 파라미터 투여량 반응 알고리즘의 비선형 회귀를 이용하였다. 카르바콜의 EC100에 대해 활성 백분율(PA)을 측정하였다.
실시예를 검정에서 2회 이상 시험하면, 하기 값들은 각각의 독립적인 실험으로부터 얻어진 결과의 기하 평균을 나타낸다.
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
마우스 암페타민 유도 과운동 검정에서 신규한 화합물을 시험하기
이들 연구의 목표는, d-암페타민 자극제에 의해 유도된 마우스에서의 과활성에 대한 시험 화합물의 효과를 결정하는 것이다. 자노멜린과 같은 임상적으로 효과적인 무스카린성 항정신병제는 본 검정에서 활성이며, 따라서 이는 신규한 M4 작용제에 대한 시험으로서 적절한 것으로 간주된다. 본 보고서에 기술되어 있는 연구를 노바티스 생명 의학 연구소(Novartis Institutes for BioMedical Research, Inc.)의 동물 실험 윤리 위원회(Animal Care and Use Committee)에 의해 승인된 방식으로 실시하였다. 치료 그룹을 무작위 분류하고, 챔버 및 운행에 따라 균형을 맞추었다. 운동 활성을 개방 필드(40 ㎝ x 40 ㎝) 환경에서 평가하였다. 각각의 챔버를 광 차단 커튼 뒤에서 동봉하고, LED 광으로 조사한다. 마우스를 최소 60분 동안 공간에 적응시킨 후, 습관화(1분 내지 30분) 단계를 위해 챔버에 넣기 직전에 시험 약품(비히클, 투여 1, 투여 2, 투여 3, PO)을 투여하였다. 습관화 단계 후, 마우스에 d-암페타민(2.0 ㎎/㎏) 또는 식염수 중 하나를 투여(IP)하고, 또한 이들이 이전에 시험 약품의 PO 주사를 받지 않았다면 양성 대조군(1.0 ㎎/㎏, SC)으로서 자노멜린을 투여하였다. 모든 주사를 위한 주사 부피는 10 ㎖/㎏이었다. Accuscan 하드웨어 및 Superflex 5.6 소프트웨어에 의해 적외선 빔 브레이크(infrared beam break)를 통해 측정한 것을 캡처하였다. 암페타민 주사 이후에 운동 활성을 추가의 2시간 시험 단계(31분 내지 150분) 동안 모니터링하였다. 시험에 대해 결론을 내린 후 동물을 이들의 홈케이지 및 거주 위치로 되돌려보냈다.
데이터 분석
Graphpad Prism 7.04를 이용하여 모든 통계 분석을 실시하였다. 각각의 10분간의 통(bin)에 있는 동안에 이동한 거리를 합산함으로써 AUC를 계산하고, t-검정 또는 일원 분산분석(one-way ANOVA)을 통해 비교하였다. d-암페타민-비히클-주사 그룹의 AUC30-150을 비히클-비히클-주사 그룹과 비교하는 t-검정에서는 d-암페타민이 효과적인 활성 자극을 유도하는 지를 결정하였다. 던네트 다중 비교 시험(Dunnett's multiple comparison test)을 사용하여 각각의 시험 화합물-처리 그룹을 d-암페타민-비히클 그룹과 비교하기 위해 통상의 일원 분산분석을 실시하였다. d-암페타민이 주로 시험 단계의 최초 1시간 동안 활성이기 때문에 전반부(31분 내지 90분)에 대해 이들 분석을 실시한다. 0.05 미만의 p-값은 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. 실시예 1A 및 실시예 2L에 대한 데이터는 도 1에 나타나 있고, 실시예 3C 및 실시예 3D에 대한 데이터는 도 2에 나타나 있다. 실시예 4A 및 실시예 5G에 대한 데이터는 도 3에 나타나 있다.
종합하면, 본원에 나타나 있는 실험 데이터에 따르면, 마우스에서 투여량 의존 방식으로 d-암페타민 자극제에 의해 유도되는 과활성을 감소시킬 때 이들의 효능에 의해 제시된 바와 같이, 개시된 화합물이 강력하고 매우 선택적인 M4 수용체 작용제이며(표 12 참조), 생체 내에서 효과적인 것(도 1 내지 도 3 참조)으로 나타나 있다.

Claims (31)

  1. 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00399

    (R1은 할로겐 또는 수소이고;
    R2는 할로겐 또는 수소이고;
    R3은,
    선택적으로 치환된 C1-3 알킬(여기서, 상기 알킬은 하나의 4원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환됨),
    선택적으로 치환된 5원 내지 6원의 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 하나의 C1-3 알킬로 선택적으로 치환됨),
    선택적으로 치환된 4원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나의 -OH로 선택적으로 치환됨),
    선택적으로 치환된 4원 내지 6원의 사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬은 하나의 -OH로 선택적으로 치환됨), 또는
    -OR4이고;
    R4는,
    선택적으로 치환된 C1-5 알킬(여기서, 상기 알킬은 1개 또는 2개의 R6으로 선택적으로 치환됨),
    선택적으로 치환된 3원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 R6으로 선택적으로 치환됨), 또는
    선택적으로 치환된 4원 내지 6원의 사이클로알킬(여기서, 상기 사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 R6으로 선택적으로 치환됨)이고;
    R5는 할로겐 또는 수소이고;
    각각의 R6은, 독립적으로
    할로겐,
    -OH,
    -OCH3,
    -C(CH3)2OH,
    -CH2OH,
    시아노,
    선택적으로 치환된 C1-C4 알킬(여기서, 상기 알킬은 -OH로 선택적으로 치환됨),
    선택적으로 치환된 4원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -OH, -OCH3 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨), 또는
    선택적으로 치환된 5원 내지 6원의 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 하나의 C1-3 알킬로 선택적으로 치환됨)이고;
    R7은 5원의 헤테로아릴임).
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00400
    .
  3. 제1항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00401
    .
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H, 클로로 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 플루오로인 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H 또는 플루오로인 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H 또는 플루오로인 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2 및 R5는 H인 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R5는 H인 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3은
    Figure pct00402
    ,
    Figure pct00403
    ,
    Figure pct00404
    ,
    Figure pct00405
    ,
    Figure pct00406
    ,
    Figure pct00407
    ,
    Figure pct00408
    및
    Figure pct00409
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -OR4인 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 CH3, -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2OCH3, -CH2CH2OCH3 및 -CH2C(CH3)2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4는
    Figure pct00410
    ,
    Figure pct00411
    ,
    Figure pct00412
    ,
    Figure pct00413
    ,
    Figure pct00414
    ,
    Figure pct00415
    ,
    Figure pct00416
    ,
    Figure pct00417
    ,
    Figure pct00418
    ,
    Figure pct00419
    ,
    Figure pct00420
    ,
    Figure pct00421
    ,
    Figure pct00422
    ,
    Figure pct00423
    ,
    Figure pct00424
    ,
    Figure pct00425
    ,
    Figure pct00426
    ,
    Figure pct00427
    ,
    Figure pct00428
    ,
    Figure pct00429
    ,
    Figure pct00430
    ,
    Figure pct00431
    ,
    Figure pct00432
    ,
    Figure pct00433
    ,
    Figure pct00434
    ,
    Figure pct00435
    ,
    Figure pct00436
    ,
    Figure pct00437
    ,
    Figure pct00438
    ,
    Figure pct00439
    ,
    Figure pct00440
    및
    Figure pct00441
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 C1-C5 알킬이고, R6은 독립적으로 시아노, -OH, -OCH3,
    Figure pct00442
    ,
    Figure pct00443
    ,
    Figure pct00444
    ,
    Figure pct00445
    ,
    Figure pct00446
    ,
    Figure pct00447
    ,
    Figure pct00448
    ,
    Figure pct00449
    ,
    Figure pct00450
    ,
    Figure pct00451
    ,
    Figure pct00452
    ,
    Figure pct00453
    ,
    Figure pct00454
    ,
    Figure pct00455
    ,
    Figure pct00456
    ,
    Figure pct00457
    ,
    Figure pct00458
    ,
    Figure pct00459
    ,
    Figure pct00460
    및
    Figure pct00461
    인 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R7은
    Figure pct00462
    ,
    Figure pct00463
    ,
    Figure pct00464
    ,
    Figure pct00465
    및
    Figure pct00466
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  16. (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    에틸 5-((S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-3-(2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2,2-디메틸프로판니트릴;
    (S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(3-메톡시-3-메틸부톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(2-((1,3-디옥산-5-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸부탄-2-올;
    (S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-5-플루오로페녹시)-2-메틸부탄-2-올;
    (S)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판-2-올;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(피리미딘-5-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(옥사졸-2-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-옥세탄-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 트리플루오로아세테이트;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-옥세탄-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 트리플루오로아세테이트;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-옥세탄-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 트리플루오로아세테이트;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-옥세탄-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 트리플루오로아세테이트;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-((3-메틸이소옥사졸-5-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(피리미딘-2-일메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(2-(((R)-5,5-디메틸테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(2-(((S)-5,5-디메틸테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(2-(((R)-5,5-디메틸테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(2-(((S)-5,5-디메틸테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(2-((3-에틸옥세탄-3-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(2-((5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-3-((2-(1-(2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)메틸)옥세탄-3-올;
    2-((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
    2-((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
    2-((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
    2-((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-((S)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-((R)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-((S)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-((R)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (7S)-7-(4-(2-((3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(3,5-디플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(3,5-디플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(3,5-디플루오로-2-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(3,5-디플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    ((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)메탄올;
    ((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)메탄올;
    ((1S,3r)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)메탄올;
    ((1R,3s)-3-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)사이클로부틸)메탄올;
    (S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-7-(4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올;
    (1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올;
    (1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올;
    (1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올;
    (1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올;
    (1S,4r)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올;
    (1R,4s)-4-(2-(1-((S)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐)사이클로헥산-1-올;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-1-(4-플루오로-2-(1-(2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로판-2-올;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-(옥세탄-3-일메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(피리미딘-5-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(4-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    2-((1R,3s)-3-(4-플루오로-2-(1-((S)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
    2-((1S,3r)-3-(4-플루오로-2-(1-((S)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
    2-((1R,3s)-3-(4-플루오로-2-(1-((S)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
    2-((1S,3r)-3-(4-플루오로-2-(1-((S)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)사이클로부틸)프로판-2-올;
    (S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-2-(옥사졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-1-(2-(1-(2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판-2-올;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(2-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(2-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(2-(((S)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(4,5-디플루오로-2-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(3-메톡시-3-메틸부톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸부탄-2-올;
    (S)-7-(4-(2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 포르메이트 염;
    (S)-7-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-4-플루오로페녹시)-2-메틸프로판-2-올;
    (S)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)-5-플루오로페녹시)-2-메틸부탄-2-올;
    (S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-1-(2-(1-(2-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피페리딘-4-일)페녹시)-2-메틸프로판-2-올;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;
    (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄; 및
    (S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은,
    하기 구조를 갖는 (S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄:
    Figure pct00467
    ;
    하기 구조를 갖는 (R)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄:
    Figure pct00468
    ;
    하기 구조를 갖는 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄:
    Figure pct00469
    ; 및
    하기 구조를 갖는 (S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00470
    .
  18. 제16항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 구조를 갖는 (S)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄인 것인 화합물:
    Figure pct00471
    .
  19. 제16항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 구조를 갖는 (R)-7-(4-(2-((2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시)-5-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄인 것인 화합물:
    Figure pct00472
    .
  20. 제16항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 구조를 갖는 (S)-7-(4-(5-플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피페리딘-1-일)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄인 것인 화합물:
    Figure pct00473
    .
  21. 제16항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 구조를 갖는 (S)-2-(옥사졸-2-일)-7-(4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피페리딘-1-일)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄인 것인 화합물:
    Figure pct00474
    .
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  23. M4 관련 병태, 질병 또는 장애를 치료하기 위한 방법으로서,
    이의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  24. 정신병을 치료하기 위한 방법으로서,
    이의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 정신병은 조현병, 분열정동장애, 정신병적 우울증, 정신병적 양상을 갖는 양극성 장애, 알츠하이머병 또는 전측두엽 치매와 연관이 있는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 정신병은 알츠하이머병과 연관이 있는 것인 방법.
  27. 인지 기능 장애를 치료하기 위한 방법으로서,
    이의 치료를 필요로 하는 개체에게 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  28. 과운동성 운동 장애를 치료하기 위한 방법으로서,
    이의 치료를 필요로 하는 개체에게 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  29. 물질 사용 장애를 치료하기 위한 방법으로서,
    이의 치료를 필요로 하는 개체에게 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  30. M4 수용체 작용제를 이용하여 치료되는 병태, 질병 또는 장애를 치료하기 위한 방법으로서,
    이의 치료를 필요로 하는 개체에게 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 항우울제를 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  31. M4 수용체 작용제를 이용하여 치료되는 병태, 질병 또는 장애를 치료하기 위한 방법으로서,
    컴퓨터 보조 사회 심리 또는 행동 요법과 함께 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
KR1020227015112A 2019-10-09 2020-10-07 M4 작용제로서의 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 유도체 KR20220079608A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962912986P 2019-10-09 2019-10-09
US62/912,986 2019-10-09
PCT/IB2020/059431 WO2021070091A1 (en) 2019-10-09 2020-10-07 5-oxa-2-azaspiro[3.4]octane derivatives as m4 agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220079608A true KR20220079608A (ko) 2022-06-13

Family

ID=72944206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227015112A KR20220079608A (ko) 2019-10-09 2020-10-07 M4 작용제로서의 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 유도체

Country Status (20)

Country Link
US (3) US11485742B2 (ko)
EP (1) EP4041737A1 (ko)
JP (1) JP7349567B2 (ko)
KR (1) KR20220079608A (ko)
CN (1) CN114555606A (ko)
AR (1) AR120169A1 (ko)
AU (1) AU2020364186B2 (ko)
CA (1) CA3155589A1 (ko)
CL (1) CL2022000892A1 (ko)
CO (1) CO2022004391A2 (ko)
CR (1) CR20220153A (ko)
EC (1) ECSP22027784A (ko)
IL (1) IL291600A (ko)
JO (1) JOP20220084A1 (ko)
MX (1) MX2022004215A (ko)
PE (1) PE20221454A1 (ko)
TW (1) TW202128703A (ko)
UY (1) UY38907A (ko)
WO (1) WO2021070091A1 (ko)
ZA (1) ZA202202913B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220079921A (ko) * 2019-10-09 2022-06-14 노파르티스 아게 M4 작용제로서의 2-아자스피로[3.4]옥탄 유도체
WO2024059249A1 (en) * 2022-09-16 2024-03-21 Cerevel Therapeutics, Llc M4 activators/modulators and uses thereof

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003291024A1 (en) 2002-11-13 2004-06-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US7479496B2 (en) 2004-02-19 2009-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted spiro azabicyclics as modulators of chemokine receptor activity
WO2006006490A1 (ja) 2004-07-08 2006-01-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロ化合物
EP1817032A2 (en) * 2004-11-29 2007-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
JP5420408B2 (ja) 2006-08-25 2014-02-19 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型のインヒビター
US20090291134A1 (en) * 2006-11-21 2009-11-26 Jina Pharmaceuticals, Inc. Endoxifen methods and compositions in the treatment of psychiatric and neurodegenerative diseases
CA2741709A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Gruenenthal Gmbh Substituted spiroamines
WO2010084499A2 (en) * 2009-01-26 2010-07-29 Israel Institute For Biological Research Bicyclic heterocyclic spiro compounds
US20130230459A1 (en) 2010-11-08 2013-09-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. RADIOLABELLED mGluR2 PET LIGANDS
US10385070B2 (en) 2011-02-18 2019-08-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Chroman-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
EP2739617A4 (en) 2011-07-27 2015-01-28 Nanjing Allgen Pharma Co Ltd SPIROCYCLIC MOLECULES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
CA2881844A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Zoetis Llc Spirocyclic derivatives as antiparasitic agents
AU2013319989C1 (en) 2012-09-18 2017-08-17 Heptares Therapeutics Limited Bicyclic aza compounds as muscarinic M1 receptor agonists
RU2685230C2 (ru) * 2014-02-06 2019-04-17 Хептарес Терапьютикс Лимитед Бициклические азотсодержащие соединения как агонисты М1 мускариновых рецепторов
RU2017118562A (ru) 2014-10-31 2018-11-30 Индивиор ЮКей Лимитед Соединения-антагонисты дофаминового d3-рецептора
GB201504675D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201513742D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
GB201513743D0 (en) * 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
GB201513740D0 (en) * 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonist
GB2540998A (en) 2015-08-04 2017-02-08 Phagenesis Ltd Catheter
GB201519352D0 (en) 2015-11-02 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
KR102436430B1 (ko) * 2016-06-10 2022-08-24 비타이 파마슈티컬즈, 엘엘씨 메닌-mll 상호 작용의 억제제
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
CN108456208B (zh) 2017-02-22 2021-04-16 广州市恒诺康医药科技有限公司 氮杂螺环类化合物及其制备方法和应用
CN110691779B (zh) 2017-03-24 2023-10-10 库拉肿瘤学公司 治疗血液***恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法
TWI801540B (zh) 2018-03-23 2023-05-11 美商輝瑞大藥廠 哌嗪氮雜螺衍生物
GB201810245D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US11485742B2 (en) 2022-11-01
US20240140959A1 (en) 2024-05-02
US20220411435A1 (en) 2022-12-29
CL2022000892A1 (es) 2023-01-20
MX2022004215A (es) 2022-05-03
WO2021070091A1 (en) 2021-04-15
AR120169A1 (es) 2022-02-02
CO2022004391A2 (es) 2022-04-29
CR20220153A (es) 2022-05-03
IL291600A (en) 2022-05-01
JP2022551853A (ja) 2022-12-14
ZA202202913B (en) 2023-06-28
PE20221454A1 (es) 2022-09-21
US20210130365A1 (en) 2021-05-06
AU2020364186B2 (en) 2023-11-30
US11820778B2 (en) 2023-11-21
AU2020364186A1 (en) 2022-04-21
ECSP22027784A (es) 2022-05-31
EP4041737A1 (en) 2022-08-17
JOP20220084A1 (ar) 2023-01-30
CA3155589A1 (en) 2021-04-15
TW202128703A (zh) 2021-08-01
CN114555606A (zh) 2022-05-27
UY38907A (es) 2021-05-31
JP7349567B2 (ja) 2023-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2850394C (en) Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same
TWI812770B (zh) 新穎雜環化合物
US20240140959A1 (en) 2-azaspiro[3.4]octane derivatives as m4 agonists
US10150760B2 (en) Compounds for use in preparing heterocyclic triazole agonists of the APJ receptor
US20230212139A1 (en) 2-azaspiro[3.4]octane derivatives as m4 agonists
CA2962578A1 (en) Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
EP3455226B1 (en) Spirocycle compounds and methods of making and using same
KR20220104702A (ko) Raf 키나제의 억제제
US20230159522A1 (en) Bcl-2 inhibitor
KR20220130127A (ko) Trpml 조절제
KR20220114065A (ko) 3-(5-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도
CA3001649C (en) Dopamine d3 receptor antagonists having a morpholine moiety
EP3891146B1 (en) Morpholinyl, piperazinyl, oxazepanyl and diazepanyl derivatives useful as o-glycoprotein-2-acetamido-2-deoxy-3-d-glucopyranosidase inhibitors
CA3217417A1 (en) Compounds for targeting degradation of bruton's tyrosine kinase