KR20220074852A - 혈액 처리 재료 - Google Patents

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KR20220074852A
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blood treatment
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blood
water
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쿄헤이 야마시타
슌고 칸다
šœ고 칸다
히로시 타카하시
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도레이 카부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 활성화 백혈구나 염증성 사이토카인 등의 혈액 성분을 고효율로 흡착 제거하는 혈액 처리 재료를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다. 본 발명은 섬유형상 또는 입자형상의 수불용성 재료를 포함하고, 레이저 현미경을 사용하여 산출된 상기 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)과 최소값(RaB)의 차분이 0.30~1.50㎛인 혈액 처리 재료를 제공한다.

Description

혈액 처리 재료
본 발명은 혈액 처리 재료에 관한 것이다.
최근, 혈액으로부터 활성화 백혈구나 염증성 사이토카인 등의 혈액 성분을 선택적으로 분리, 흡착하는 목적으로 여러 가지의 혈액 처리 재료 및 상기 재료를 충전한 칼럼이 개발되어 있다.
혈액 처리 재료의 흡착 성능을 향상시키는 수단으로서는 대상 물질, 예를 들면 염증성 사이토카인 등과 상호 작용이 강한 리간드를 재료 표면에 부여하는 방법이나 재료의 혈액 접촉 부분에 있어서의 비표면적을 향상시키는 방법이 일반적으로 알려져 있다.
예를 들면, 특허문헌 1에는 폴리아릴레이트 수지 등의 소수성 고분자 수지에 의해 형성되고, 표면의 중심선 평균 거칠기가 5~100㎚인 비즈형상, 중공사형상, 중실사형상의 흡착체가 백혈구 및 혈소판의 흡착성을 보다 향상시킬 수 있는 것이 개시되어 있다.
특허문헌 2에는 부직포 기재의 적어도 편면에 면 거칠기(Sa)가 0.5㎛ 이하인 다공질막이 적층된 소정 투기도나 인장 강도를 갖는 다공질막 적층체가 의료용 필터에 적용할 수 있는 것이 개시되어 있다.
특허문헌 3에는 표면에 하전을 갖는 관능기를 포함하는 화합물이 결합한 수불용성 담체이며, 상기 표면의 중심선 평균 거칠기를 특정 범위로 규정함으로써 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체의 제거에 적합한 것이 보고되어 있다.
특허문헌 4에는 표면에 질소 함유 화합물이 결합한 수불용성 담체를 포함하고, 상기 표면의 산술 평균 거칠기를 소정 범위로 규정함으로써 면역 억제성 백혈구, 특히 LAP 양성 림프구 또는 LAP 양성 단구의 흡착에 적합한 것이 개시되어 있다.
일본 특허 제4473324호 일본 특허 제6284818호 국제공개 2018/225764호 국제공개 2019/049962호
특허문헌 1, 3 또는 4에서는 중심선 평균 거칠기나 산술 평균 거칠기에 착안한 기술이 개시되어 있다. 여기에서 중심선 평균 거칠기란 JIS B 0601: 1994에 규격되어 있는 표면의 거칠기를 정량화하는 지표이다. 산술 평균 거칠기란 JIS B 0601: 2001 이후에 사용된 용어이며, 중심선 평균 거칠기와 동의이다.
특허문헌 1, 3, 및 4에서는 표면의 거칠기와 흡착 성능의 관계를 개시하고 있다. 여기에서 특허문헌 1에서는 거의 진원의 비즈의 표면의 중심선 평균 거칠기에 대해서 실시예 1~3에 구체적으로 개시되어 있으며, 중심선 평균 거칠기를 5~100㎚로 제어함으로써 백혈구와 혈소판을 동시에 흡착할 수 있는 취지가 기재되어 있지만 과잉하게 혈소판이 흡착체에 부착되면 재료 표면이 혈소판으로 덮여 버려 흡착 대상인 백혈구나 사이토카인의 흡착이 저해될 우려가 있다. 또한, 중심선 평균 거칠기의 방향과 흡착 성능의 관계에 관한 기재는 없다. 특허문헌 3에서는 재료 표면의 전개 길이비 또는 중심선 평균 거칠기와, 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체의 관계에 대해서 기재가 있지만 중심선 평균 거칠기의 방향과 흡착 성능의 관계에 관한 기재는 없다. 특허문헌 4에서는 섬유와 같이 배향성이 있는 경우에는 산술 평균 거칠기로서는 길이 방향의 값을 측정한다고 기재되어 있지만 그 밖의 방향에서의 산술 평균 거칠기에 관한 기재나 흡착 성능의 관계에 관한 기재는 없다.
한편, 특허문헌 2에서는 면 거칠기와 여과 시의 기포의 부착되기 쉬움이나 여과 효율의 관계를 개시하고 있지만 거칠기와 흡착 성능의 관계에 대해서 기재는 없다. 또한, 부직포의 복수 개의 단사를 포함하는 단위 면적당 면 거칠기(Sa)가 기재되어 있을 뿐이며, 단사당 거칠기에 대한 기재는 없다.
상기와 같은 담체를 충전한 칼럼을 사용하여 체외 순환을 행할 경우 환자로부터 인출되는 혈액량이 적을수록 환자의 부담을 경감할 수 있는 점에서 보다 한층 흡착 효율이 높은 담체가 요구되어 있다.
그래서 본 발명에서는 활성화 백혈구나 염증성 사이토카인 등의 혈액 성분을 고효율로 흡착 제거하는 혈액 처리 재료를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 진행한 결과, 재료 표면의 산술 평균 거칠기에 이방성을 갖게 함으로써 활성화 백혈구나 염증성 사이토카인 등의 혈액 성분을 고효율로 흡착할 수 있는 것을 발견했다.
즉, 본 발명은 이하의 [1]~[8]을 포함한다.
[1] 섬유형상 또는 입자형상의 수불용성 재료를 포함하고, 레이저 현미경을 사용하여 산출된 상기 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)과 최소값(RaB)의 차분이 0.30~1.50㎛인 혈액 처리 재료.
[2] 상기 차분은 0.33~1.00㎛인 [1]에 기재된 혈액 처리 재료.
[3] 상기 최대값(RaA)은 0.50㎛ 이상인 [1] 또는 [2]에 기재된 혈액 처리 재료.
[4] 상기 수불용성 재료의 표면에 아미노기를 포함하는 리간드가 결합하고, 상기 아미노기의 함량은 상기 수불용성 재료의 건조 중량 1g당 0.20~3.00mmol인 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 혈액 처리 재료.
[5] 상기 수불용성 재료의 형상이 섬유이며, 상기 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)가 최소가 되는 레이저 현미경의 측정 방향이 섬유 장축 방향인 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 혈액 처리 재료.
[6] 상기 수불용성 재료의 형상이 해도 복합 섬유이며, 상기 해도 복합 섬유의 해 성분이 폴리스티렌, 폴리스티렌의 유도체, 폴리술폰 및 폴리술폰의 유도체, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 해도 복합 섬유의 도 성분이 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌/폴리에틸렌 공중합체, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 혈액 처리 재료.
[7] 활성화 백혈구 및/또는 염증성 사이토카인의 흡착 제거용인 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 혈액 처리 재료.
[8] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 혈액 처리 재료를 구비하는 혈액 정화 칼럼.
(발명의 효과)
본 발명의 혈액 처리 재료는 활성화 백혈구나 염증성 사이토카인을 고효율로 흡착할 수 있고, 체외 순환용의 흡착 담체로서 이용할 수 있다.
도 1은 산술 평균 거칠기의 구하는 법을 설명하는 도면이다.
도 2는 섬유 장축 방향, 섬유 단축 방향을 설명하는 도면이다.
이하, 본 발명에 대해서 상세하게 설명한다.
본 발명의 혈액 처리 재료는 섬유형상 또는 입자형상의 수불용성 재료를 포함하고, 레이저 현미경을 사용하여 산출된 상기 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)과 최소값(RaB)의 차분이 0.30~1.50㎛인 것을 특징으로 하고 있다.
「혈액 처리」란 혈액 성분을 적절한 재료를 사용하여 흡착 제거함으로써 혈액으로부터 유래되는 질환을 갖는 환자를 치료하는 것을 의미한다.
「혈액 성분」이란 혈액을 구성하는 성분을 의미하고, 예를 들면 혈액 중의 세포나 혈액 중의 액성 인자를 들 수 있다.
「혈액 중의 세포」란 혈액 중에 포함되는 세포를 의미하고, 예를 들면 과립구, 단구, 호중구, 호산구 등의 백혈구 성분이나 적혈구, 혈소판, 활성화 혈소판, 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체 등을 들 수 있지만 본 실시형태에 의한 혈액 처리 재료를 염증성 질환의 치료를 목적으로 하여 사용하는 경우에는 흡착 대상 물질로서 활성화 백혈구가 바람직하다.
「혈액 중의 액성 인자」란 혈액 중에 용해되어 있는 유기물을 가리킨다. 구체적으로는 요소, β2-마이크로글로불린, 사이토카인, IgE, IgG 등의 단백질, lipopolysaccharide(LPS) 등의 다당류를 들 수 있다. 그 중에서도 요소, 사이토카인 등의 단백질이나 LPS 등의 다당류가 흡착 대상 물질로서 바람직하고, 또한 본 실시형태에 의한 혈액 처리 재료를 염증성 질환의 치료를 목적으로 하여 사용하는 경우에는 흡착 대상 물질로서 염증성 사이토카인이 보다 바람직하다.
「염증성 사이토카인」이란 감염이나 외상 등의 자극에 의해 면역 담당 세포를 비롯하는 각종 세포로부터 생산되어 세포 외로 방출되어 작용하는 1군의 단백질을 의미하고, 예를 들면 인터페론α, 인터페론β, 인터페론γ, 인터루킨1~인터루킨15, 종양 괴사 인자-α, 종양 괴사 인자-β, 하이 모빌리티 그룹 박스-1, 에리트로포이에틴 또는 단구 주화 인자를 들 수 있다.
「혈액 처리 재료」란 상기 재료의 적어도 일부에 수불용성 재료를 포함하는 재료를 의미하고, 수불용성 재료 단독 및 적당한 보강재에 수불용성 재료를 고정화 또는 혼합된 것도 포함한다. 고정화 또는 혼합의 조작은 형상으로 가공하기 전에 행해도 좋고, 가공한 후에 행해도 좋다.
「수불용성 재료」란 물에 불용성인 재료이다. 여기에서 물에 불용이란 수불용성 재료를 물에 넣기 전후의 건조 중량 변화가 1% 이하인 것을 의미한다. 이 건조 중량 변화는 수불용성 재료를 건조 중량의 9배량의 37℃의 물에 1시간 침지한 후에 핀셋 등으로 끌어올리고, 남은 물을 50℃ 이하로 진공 건조시킨 후에 남은 고형분의 건조 중량의 침지 전의 재료 건조 중량에 대한 비율이다. 불용화되어 있지 않은 경우에는 실제로 사용할 경우의 용출물이 많아질 위험성이 있으며, 안전상 바람직하지 않다.
「건조 중량」이란 건조 상태의 고체의 중량을 의미한다. 여기에서 건조 상태의 고체란 상기 고체 중에 포함되는 액체 성분의 양이 1중량% 이하의 상태의 고체를 나타내고, 고체의 중량을 측정한 후에 80℃, 대기압에서 24시간 가열 건조하고, 잔존한 고체의 중량 감소량이 건조 전의 중량의 1중량% 이하일 때 상기 고체는 건조 상태로 간주한다.
「흡착」이란 물질이 재료에 부착되고, 용이하게 박리되지 않은 상태, 또는 흡착 평형 상태를 의미한다. 흡착의 원리에 특별히 제한은 없지만, 예를 들면 정전 상호 작용, 소수성 상호 작용, 수소 결합, 반데르발스 힘 등의 분자력에 의해 부착된 상태나, 세포의 접착이나 백혈구의 탐식 등 물리적으로 부착되어 있는 상태를 의미한다.
수불용성 재료를 구성하는 성분으로서는, 예를 들면 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리 방향족 비닐 화합물, 폴리에스테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌 및 그들의 유도체(예를 들면, 폴리카보네이트, 폴리에테르케톤, 폴리에테르에테르케톤, 폴리페닐렌술피드, 폴리페놀, 폴리페닐렌에테르, 폴리페닐렌에틴일렌, 폴리아미드이미드, 폴리스티렌술폰산, 폴리(4-메틸스티렌), 폴리(4-에틸스티렌), 폴리(4-이소프로필스티렌), 폴리(2-클로로스티렌), 폴리(4-클로로스티렌), 폴리(3-히드록시스티렌), 폴리(4-메톡시스티렌), 폴리(4-카르복시스티렌), 폴리(4-니트로스티렌), 폴리(4-클로로메틸스티렌), 폴리(2,4-디메틸스티렌), 폴리(2,5-디클로로스티렌), 폴리(2,4,5-트리브로모스티렌), 폴리(2,3,4,5,6-펜타플루오로스티렌, 술폰화폴리술폰, 술폰화폴리에테르술폰)을 들 수 있지만 이들에 특별히 한정되지 않는다), 폴리비닐알코올, 아세트산 셀룰로오스, 폴리아크릴로니트릴, 및 이들의 단독중합체, 공중합체, 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리머를 들 수 있고, 리간드를 표면에 결합시키는 경우에는 단위 중량당 방향환의 수가 많고, 아미노기를 고정화하기 쉬운 점에서 폴리스티렌, 폴리스티렌의 유도체, 폴리술폰, 폴리술폰의 유도체, 폴리에테르술폰 및 폴리에테르술폰의 유도체, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리머인 것이 바람직하고, 폴리스티렌, 폴리스티렌의 유도체, 폴리술폰 및 폴리술폰의 유도체, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리머인 것이 보다 바람직하고, 폴리스티렌이 더 바람직하다. 폴리스티렌의 유도체로서는, 예를 들면 폴리스티렌술폰산, 폴리(4-메틸스티렌), 폴리(4-에틸스티렌), 폴리(4-이소프로필스티렌), 폴리(2-클로로스티렌), 폴리(4-클로로스티렌), 폴리(3-히드록시스티렌), 폴리(4-메톡시스티렌), 폴리(4-카르복시스티렌), 폴리(4-니트로스티렌), 폴리(4-클로로메틸스티렌), 폴리(2,4-디메틸스티렌), 폴리(2,5-디클로로스티렌)을 들 수 있고, 폴리술폰의 유도체로서는, 예를 들면 술폰화폴리술폰을 들 수 있고, 폴리에테르술폰의 유도체로서는, 예를 들면 술폰화폴리에테르술폰을 들 수 있다.
수불용성 재료의 형상으로서는 비표면적이 크고, 취급성이 우수한 점에서 섬유형상 또는 입자형상이 적합하다.
수불용성 재료가 섬유형상일 경우 수불용성 재료의 형상은 상기 섬유를 가공한 실다발, 얀, 네트, 편지, 직물, 펠트, 네트 등이 바람직하고, 비표면적이 크고, 유로 저항의 작음을 고려하면 실다발, 편지, 직물, 펠트, 네트가 보다 바람직하다. 그 중에서도 편지, 펠트, 네트는 섬유를 원료로 하여 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 펠트의 제조 방법으로서는, 예를 들면 습식법, 카딩법, 에어레이법, 스펀 본드법 또는 멜트 블로우법을 들 수 있다. 또한, 편지 및 네트의 제조 방법으로서는, 예를 들면 평직법 또는 통형 편물법을 들 수 있다. 특히, 단위 체적당 충전 중량이 많고, 혈액 정화기에 충전하는 관점으로부터 통형 편물법에 의해 제조되는 편지가 바람직하다.
수불용성 재료가 섬유형상일 경우 단사당 강도를 유지하는 관점으로부터 수불용성 재료의 형상은 해도 복합 섬유인 것이 바람직하다. 상기 해도 복합 섬유에는 적당한 보강재를 고정화 또는 혼합한 것을 포함하고 있어도 좋고, 예를 들면 후술하는 도 성분은 보강재로 간주할 수 있다. 특히, 수불용성인 도 성분을 사용했을 경우 도 성분도 수불용성 재료의 일부로 한다.
해도 복합 섬유의 해 성분으로서는 물에 불용이며, 리간드를 표면에 결합시킬 수 있는 구조를 갖는 재질이 바람직하다. 예를 들면, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리 방향족 비닐 화합물, 폴리에스테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌 및 그들의 유도체(예를 들면, 폴리카보네이트, 폴리에테르케톤, 폴리에테르에테르케톤, 폴리페닐렌술피드, 폴리페놀, 폴리페닐렌에테르, 폴리페닐렌에틴일렌, 폴리아미드이미드, 폴리스티렌술폰산, 폴리(4-메틸스티렌), 폴리(4-에틸스티렌), 폴리(4-이소프로필스티렌), 폴리(2-클로로스티렌), 폴리(4-클로로스티렌), 폴리(3-히드록시스티렌), 폴리(4-메톡시스티렌), 폴리(4-카르복시스티렌), 폴리(4-니트로스티렌), 폴리(4-클로로메틸스티렌), 폴리(2,4-디메틸스티렌), 폴리(2,5-디클로로스티렌), 폴리(2,4,5-트리브로모스티렌), 폴리 (2,3,4,5,6-펜타플루오로스티렌, 술폰화폴리술폰, 술폰화폴리에테르술폰), 폴리비닐알코올, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리머를 들 수 있고, 리간드를 표면에 결합시킬 경우에는 단위 중량당 방향환의 수가 많고, 아미노기를 고정화하기 쉬운 점에서 폴리스티렌, 폴리스티렌의 유도체, 폴리술폰, 폴리술폰의 유도체, 폴리에테르술폰 및 폴리에테르술폰의 유도체, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리머인 것이 바람직하고, 폴리스티렌, 폴리스티렌의 유도체, 폴리술폰 및 폴리술폰의 유도체, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리머인 것이 보다 바람직하고, 폴리스티렌이 더 바람직하다. 여기에서 말하는 유도체란 방향환에 1~2개의 치환기를 갖는 화합물을 가리키고, 폴리스티렌의 유도체로서는, 예를 들면 폴리스티렌술폰산, 폴리(4-메틸스티렌), 폴리(4-에틸스티렌), 폴리(4-이소프로필스티렌), 폴리(2-클로로스티렌), 폴리(4-클로로스티렌), 폴리(3-히드록시스티렌), 폴리(4-메톡시스티렌), 폴리(4-카르복시스티렌), 폴리(4-니트로스티렌), 폴리(4-클로로메틸스티렌), 폴리(2,4-디메틸스티렌), 폴리(2,5-디클로로스티렌)을 들 수 있고, 폴리술폰의 유도체로서는, 예를 들면 술폰화폴리술폰을 들 수 있고, 폴리에테르술폰의 유도체로서는, 예를 들면 술폰화폴리에테르술폰을 들 수 있다.
해도 복합 섬유의 도 성분으로서는 상기 섬유의 표면(해 성분)에 리간드를 도입할 때에 해 성분의 팽윤·수축이라는 기계적 물성 변화에 추종할 수 있고, 약품에 의한 화학적·기계적 물성의 변화가 적은 심재 또는 보강재의 역할을 담당하는 관점으로부터, 예를 들면 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌/폴리에틸렌 공중합체, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리머를 들 수 있고, 복합 방사에 있어서 양호한 단면을 형성할 수 있는 관점으로부터 폴리프로필렌 및 폴리프로필렌/폴리에틸렌 공중합체, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리머인 것이 보다 바람직하고, 폴리프로필렌인 것이 더 바람직하다.
해도 복합 섬유의 해 성분과 도 성분의 조합으로서는, 예를 들면 해 성분이 폴리스티렌, 폴리스티렌의 유도체, 폴리술폰, 폴리술폰의 유도체, 폴리에테르술폰 및 폴리에테르술폰의 유도체, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리머이며, 도 성분이 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌/폴리에틸렌 공중합체, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군인 폴리머인 것이 바람직하고, 해 성분이 폴리스티렌, 폴리스티렌의 유도체, 폴리술폰 및 폴리술폰의 유도체, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리머이며, 도 성분이 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌/폴리에틸렌 공중합체, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군인 폴리머인 것이 보다 바람직하고, 해 성분이 폴리스티렌, 폴리스티렌의 유도체, 폴리술폰 및 폴리술폰의 유도체, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리머이며, 도 성분이 폴리프로필렌 및 폴리프로필렌/폴리에틸렌 공중합체 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리머인 것이 더 바람직하고, 해 성분이 폴리스티렌이며, 도 성분이 폴리프로필렌인 것이 더 바람직하다.
수불용성 재료를 구성하는 섬유(예: 해도 복합 섬유)의 단사 지름(이하, 섬유 지름이라고도 칭한다)은 어느 굵기이어도 좋지만 흡착 대상 물질과의 접촉 면적의 향상과 재료의 강도 유지의 관점으로부터 3~200㎛가 바람직하고, 5~50㎛가 보다 바람직하고, 10~40㎛가 더 바람직하다. 어느 바람직한 하한값도 어느 바람직한 상한값과 조합할 수 있다.
「단사 지름」이란 섬유의 소편 샘플 10개를 랜덤으로 채취해서 주사형 전자 현미경을 사용하여 1000~3000배의 사진을 각각 촬영하고, 각 사진 근처 10개소(계 100개소)의 섬유의 직경을 측정한 값의 평균값을 의미한다.
수불용성 재료를 구성하는 해도 복합 섬유의 단사 지름은 방사 시의 폴리머 토출량의 감소, 권취 속도 고속화에 의해 가늘게 할 수 있다. 또한, 리간드를 도입하는 경우에는 리간드 도입 시의 용매 함침에 의해 팽윤시킴으로써 해도 복합 섬유의 단사 지름을 굵게 할 수 있기 때문에 조건을 적시 조정함으로써 해도 복합 섬유의 단사 지름을 목적의 범위로 제어할 수 있다.
수불용성 재료가 입자형상일 경우 대상 물질을 흡착시키기 위한 충분한 비표면적을 확보하는 관점으로부터 입자의 직경은 1~500㎛인 것이 바람직하다.
「산술 평균 거칠기(Ra)」란 JIS B 0601: 2001에 규격되어 있는 표면의 평활성을 정량화하는 지표이며, 본 명세서에 있어서는 수불용성 재료의 혈액 접촉면의 요철 상태를 가리킨다. 구체적으로는 레이저 공초점 광학계이며, 2차원 주사가 가능하며, 선 거칠기 해석 기능(예: 형상 해석 어플리케이션 VK-H1A1/VK-H2A1, KEYENCE CORPORATION제)을 구비한 레이저 현미경(예: 초심도 3D형상 측정 현미경 VK-9710, KEYENCE CORPORATION제)을 사용하여 대물 렌즈 50배의 배율로 미리 건조시킨 재료 표면의 화상을 도입하고, 얻어진 상기 화상으로부터 선분을 빼내고, 빼낸 기준 길이(l)로부터 산술 평균 거칠기(Ra)를 산출할 수 있다. 도 1은 빼낸 기준 길이(l)(엘(㎛))와 윤곽 곡선, 평균선을 나타내고 있으며, 이 빼냄 부분의 평균 선으로부터 윤곽 곡선까지의 편차의 절대값(㎛)을 합계해서 평균 낸 값이 산술 평균 거칠기이며, 그 산출 방법은 하기 식 1과 같다. 여기에서 Ra란 산술 평균 거칠기인 것이며, f(x)는 레이저 현미경 화상에 있어서의 임의의 위치 x에 있어서의 표면 요철형상을 나타내는 함수이다.
Figure pct00001
측정 대상이 되는 재료는 표면의 수화에 의한 형상의 변화, 수분의 증발에 있어서의 습윤 상태의 변화를 고려해서 미리 건조시켜서 놓을 필요가 있다.
「평균 선」이란 JIS B 0601: 2001에 의해 규정되어 있는 바와 같이 윤곽 곡선을 최소 제곱법에 의해 직선으로 바꿔 놓은 선을 가리킨다.
「윤곽 곡선」이란 도 1에 나타내는 바와 같이 레이저 현미경을 사용하여 측정 대상이 되는 재료 표면의 화상을 도입했을 때의 재료 표면의 윤곽을 덧그린 곡선인 것이며, 측정 단면 곡선이라고도 한다.
「산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값」이란 상기 방법에 의해 구한 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra) 중 산술 평균 거칠기(Ra)가 최대가 되는 값을 의미한다. 구체적으로는 상기 「산술 평균 거칠기(Ra)」의 산출 방법에 따라 얻어진 화상으로부터 각각이 평행의 위치 관계가 되지 않도록 10개소의 선분을 랜덤으로 빼낸다. 이 조작을 상이한 3시야의 화상에서 각각 행하고, 3시야의 화상으로부터 빼낸 합계 30개소의 선분으로부터 산출한 각각의 산술 평균 거칠기(Ra) 중 최대값이 되는 산술 평균 거칠기(Ra)를 RaA라고 한다. 「산술 평균 거칠기(Ra)의 최소값」에 대해서도 상기와 마찬가지의 방법에 의해 구할 수 있다. 즉, 상기 빼낸 합계 30개소의 선분으로부터 산출한 산술 평균 거칠기(Ra) 중 최소값이 되는 산술 평균 거칠기(Ra)를 RaB라고 한다. 여기에서 수불용성 재료가 섬유형상일 경우 적어도 섬유 장축 방향 및 섬유 단축 방향의 선분을 빼낸다.
상기 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)은 표면에 충분한 요철을 형성함으로써 혈액 중의 세포가 재료를 인식하기 쉽고, 또한 충분한 비표면적을 가짐으로써 혈액 중의 액성 인자를 고효율로 흡착 제거할 수 있는 점에서 0.50㎛ 이상으로 하는 것이 바람직하고, 0.60㎛ 이상이 보다 바람직하고, 0.63㎛ 이상이 더 바람직하다. 또한, 미립자의 발생의 우려로부터 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)은 3.0㎛ 이하인 것이 바람직하다. 예를 들면, 상기 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)은 0.50㎛ 이상 3.0㎛ 이하, 0.50㎛ 이상 2.0㎛ 이하, 0.50㎛ 이상 1.6㎛ 이하, 0.60㎛ 이상 1.6㎛ 이하, 0.63㎛ 이상 1.6㎛ 이하이다.
상기 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 최소값(RaB)은 최대값(RaA)의 값에도 의하지만, 예를 들면 0.10㎛ 이상 0.50㎛ 미만이다.
「최대값(RaA)과 최소값(RaB)의 차분」이란 상기 방법에 의해 산출한 최대값(RaA) 및 최소값(RaB)을 사용하여 최대값(RaA)으로부터 최소값(RaB)을 뺌으로써 산출된다. 최대값(RaA)과 최소값(RaB)의 차분을 0.30~1.50㎛의 범위로 함으로써 활성화 백혈구나 염증성 사이토카인 등의 혈액 성분의 흡착률을 향상시킬 수 있다. 이것은 재료 표면의 요철에 방향성이 발생하기 때문이라고 생각된다. 한편, 최대값(RaA)과 최소값(RaB)의 차분이 1.50㎛를 초과하면 표면의 요철이 보다 현저해지는 점에서 표면의 물리적 요인으로부터 오는 열화에 의해 미립자가 발생할 우려가 있기 때문에 바람직하지 않다고 생각된다. 따라서, 최대값(RaA)과 최소값(RaB)의 차분은 0.30~1.50㎛일 필요가 있으며, 바람직하게는 0.33~1.30㎛이며, 보다 바람직하게는 0.33~1.00㎛이며, 더 바람직하게는 0.35~1.00㎛이며, 더 바람직하게는 0.40~1.00㎛이다. 어느 바람직한 하한값도 어느 바람직한 상한값과 조합할 수 있다.
수불용성 재료가 섬유일 경우 상기 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)가 최소가 되는 레이저 현미경의 측정 방향으로서는, 예를 들면 섬유 장축 방향을 들 수 있다. 섬유 단축 방향에 대하여 섬유 장축 방향 쪽이 보다 산술 평균 거칠기(Ra)의 값이 작아짐으로써 미립자의 발생을 억제하면서 탐식능을 갖는 백혈구 성분이 섬유를 보다 인식하여 흡착 성능을 향상시킬 수 있다.
여기에서 측정 방향이란 도입한 대상의 화상을 선 거칠기 해석 기능에서 상기 산술 평균 거칠기를 산출할 때에 화상상에서 빼내는 선분의 방향을 가리킨다.
「섬유 장축 방향」이란 도 2에 나타내는 바와 같이 섬유가 방사에 의해 토출될 때의 진행 방향(토출 방법)을 가리킨다. 또한, 「섬유 단축 방향」이란 도 2에 나타내는 바와 같이 토출될 때의 진행 방향과는 직교하는 방향을 가리킨다.
수불용성 재료가 입자일 경우 상기 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)가 최소가 되는 레이저 현미경의 측정 방향으로서는, 예를 들면 최대값(RaA)이 되는 측정 방향에 대하여 직교하는 방향을 들 수 있다.
재료 표면의 형상(산술 평균 거칠기)은, 예를 들면 수불용성 재료의 제조 공정, 아미드기나 아미노기를 포함하는 리간드 등을 도입할 때의 기질 농도나 반응 시간, 반응 온도에서 적당히 조정하는 것이 가능해진다. 도입하는 리간드 등은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 클로로아세트아미드메틸기를 들 수 있다. 클로로아세트아미드메틸기를 수불용성 재료의 표면에 도입할 때 반응이 진행됨에 따라서 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)은 높아지는 경향이 있다. 또한, 기질 농도를 높게 할수록 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)의 값이 높아지는 경향이 있지만 산술 평균 거칠기(Ra)의 최소값(RaB)의 값도 높아지는 경향이 있으며, 결과적으로 최대값(RaA)과 최소값(RaB)의 차분은 작아지는 경향이 있다.
일실시형태에서는 수불용성 재료의 표면에 음이온성의 전하를 갖는 관능기 또는 양이온성의 전하를 갖는 관능기를 포함하는 리간드가 결합해 있어도 좋다. 바람직한 실시형태에서는 수불용성 재료의 표면에 아미노기를 포함하는 리간드가 결합해 있어도 좋다.
「리간드」란 수불용성 재료의 표면에 결합하는 화합물을 의미하고, 음이온성의 전하를 갖는 관능기 또는 양이온성의 전하를 갖는 관능기를 갖고 있으면 그 화학 구조는 특별히 제한되는 것은 아니고, 예를 들면 음이온성 관능기인 술폰산기 또는 카르복실기를 포함하는 화합물 또는 양이온성 관능기인 아미노기를 포함하는 화합물을 들 수 있다. 일실시형태에 있어서 리간드로서는 양이온성 관능기를 포함하는 화합물, 특히 아미노기를 포함하는 화합물이 바람직하다. 또한, 상기 관능기는 동일 또는 상이한 관능기를 복수 조합하고 있어도 좋다. 또한, 리간드는 상기 음이온성 관능기 또는 양이온성 관능기를 갖고 있으면 중성 관능기를 더 갖고 있어도 좋고, 상기 중성 관능기로서는, 예를 들면 메틸기 또는 에틸기 등의 알킬기 또는 페닐기, 알킬기에서 치환된 페닐기(예를 들면, 파라(p)-메틸페닐기, 메타(m)-메틸페닐기, 오쏘(o)-메틸페닐기, 파라(p)-에틸페닐기, 메타(m)-에틸페닐기 또는 오쏘(o)-에틸페닐기 등) 또는 할로겐 원자에서 치환된 페닐기(예를 들면, 파라(p)-플루오로페닐기, 메타(m)-플루오로페닐기, 오쏘(o)-플루오로페닐기, 파라(p)-클로로페닐기, 메타(m)-클로로페닐기 또는 오쏘(o)-클로로페닐기 등) 등의 아릴기가 음이온성 관능기 또는 양이온성 관능기를 포함하는 화합물에 결합한 화합물(예: 파라(p)-클로로페닐기가 결합한 테트라에틸렌펜타민)은 리간드에 포함된다. 그 때, 중성 관능기와 리간드는 직접 결합하고 있어도, 스페이서를 통해 결합하고 있어도 좋다(상기 결합에 관여하는 스페이서를 스페이서 1이라고도 칭한다). 상기 스페이서 1로서는, 예를 들면 요소 결합, 아미드 결합, 우레탄 결합을 들 수 있다.
「아미노기」란, 예를 들면 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 펜틸아민, 헥실아민, 헵틸아민, 옥틸아민 또는 도데실아민 등의 1급 아민 유래의 아미노기, 메틸헥실아민, 디페닐메틸아민, 디메틸아민 등의 2급 아민 유래의 아미노기, 알릴아민 등의 불포화알킬쇄를 갖는 아민 유래의 아미노기, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디메틸에틸아민, 페닐디메틸아민, 디메틸헥실아민 등의 3급 아민 유래의 아미노기, 1-(3-아미노프로필)이미다졸, 피리딘-2-아민, 3-술포아닐린 등의 방향환을 갖는 아민 유래의 아미노기, 또는 트리스(2-아미노에틸)아민, 에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민, 트리에틸렌테트라민, 테트라에틸렌펜타민, 펜타에틸렌헥사민, 헥사에틸렌펜타민, 헵타에틸렌옥타민, 옥타에틸렌노나민, 디프로필렌트리아민, 폴리에틸렌이민, N-메틸-2,2'-디아미노디에틸아민, N-아세틸에틸렌디아민, 1,2-비스(2-아미노에톡시에탄) 등의 알킬쇄, 방향족 화합물, 복소환식 화합물이나 단소환식 화합물 등에서 아미노기를 2개 이상 결합시킨 화합물(이하, 「폴리아민」) 유래의 아미노기를 들 수 있다. 폴리아민 구조 내의 아미노기는 1급 아민 또는 2급 아민 유래의 아미노기인 것이 보다 바람직하다. 상기 폴리아민은 직쇄형상, 분기형상, 환형상이어도 좋다. 또한, 상기 폴리아민은 이하에 들 수 있는 구조를 염기성 질소 원자 상의 치환기로서 포함하고 있어도 좋다. 그 구조의 예로서는 탄소수 1~10개의 알킬기, 비닐기 또는 알릴기 등의 불포화알킬쇄, 페닐기, 나프틸기 또는 안트라실기 등의 방향족 치환기 또는 이미다졸릴기, 피리딜기 또는 피페리딜기 등의 복소환식 치환기 등을 들 수 있다.
일실시형태에서는 수불용성 재료와, 아미노기(예를 들면, 폴리아민 유래의 아미노기)를 포함하는 리간드는 직접 결합해도 좋고, 상기 수불용성 재료와 상기 리간드 사이에 반응성 관능기 유래의 스페이서를 통해도 좋다(상기 결합에 관여하는 스페이서를 스페이서 2라고도 칭한다). 상기 스페이서 2로서는 요소 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 에스테르 결합, 우레탄 결합 등의 전기적으로 중성의 화학 결합을 갖고 있는 것이면 좋고, 아미드 결합 또는 요소 결합을 갖고 있는 것이 바람직하다.
상기 수불용성 재료와 상기 리간드의 결합을 매개하는 반응성 관능기로서는, 예를 들면 할로알킬기(예를 들면, 할로메틸기나 할로에틸기), 할로아실기(예를 들면, 할로아세틸기나 할로프로피오닐기) 또는 할로아세트아미드알킬기(예를 들면, 할로아세트아미드메틸기나 할로아세트아미드에틸기) 등의 활성 할로겐기, 에폭시사이드기, 카르복실기, 이소시안산기, 티오이소시안산기 또는 산무수물기를 들 수 있지만 적당한 반응성을 갖는 관점으로부터 활성 할로겐기가 바람직하고, 할로아세트아미드알킬기, 특히 할로아세트아미드메틸기가 보다 바람직하다. 반응성 관능기를 도입한 수불용성 재료의 구체적인 예로서는 표면에 클로로아세트아미드메틸기를 도입한 폴리스티렌이나 표면에 클로로아세트아미드메틸기를 도입한 폴리술폰을 들 수 있다.
반응성 관능기는 미리 수불용성 재료와 적당한 시약을 반응시킴으로써 수불용성 재료에 결합시킬 수 있다. 예를 들면, 수불용성 재료를 구성하는 해도 복합 섬유의 해 성분이 폴리스티렌이며, 반응성 관능기가 클로로아세트아미드메틸기일 경우에는 폴리스티렌과 N-히드록시메틸-2-클로로아세트아미드를 반응시킴으로써 클로로아세트아미드메틸기가 결합한 폴리스티렌을 얻을 수 있다. 클로로아세트아미드메틸기가 결합한 폴리스티렌에 대하여, 예를 들면 아미노기를 갖는 테트라에틸렌펜타민을 반응시킴으로써 테트라에틸렌펜타민이 아세트아미드메틸기를 통해 결합한 폴리스티렌이 얻어진다. 이 경우 아세트아미드메틸기는 스페이서 2에 상당하고, 테트라에틸렌펜타민은 리간드에 상당한다. 수불용성 재료의 해 성분 및 도 성분의 재질, 스페이서(스페이서 1 및 스페이서 2), 리간드는 임의로 조합할 수 있다. 리간드가 결합한 수불용성 재료의 구성 성분의 예로서는 에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민, 트리에틸렌테트라민 또는 테트라에틸렌펜타민 등의 폴리아민을 포함하는 리간드가 아세트아미드메틸기를 통해 결합한 폴리스티렌이나 에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민, 트리에틸렌테트라민 또는 테트라에틸렌펜타민 등의 폴리아민을 포함하는 리간드가 아세트아미드메틸기를 통해 결합한 폴리술폰을 들 수 있다.
수불용성 재료에 있어서 아미노기의 함량에 특별히 제한은 없지만 혈액 성분 등의 전하를 갖는 유기물에 대한 흡착 성능의 관점으로부터 수불용성 재료의 건조 중량 1g당 0.20mmol 이상이 바람직하고, 혈액의 pH로의 영향을 고려하면 수불용성 재료의 건조 중량 1g당 3.00mmol 이하가 바람직하다. 즉, 아미노기의 함량은 수불용성 재료의 건조 중량 1g당 0.20~3.00mmol인 것이 바람직하고, 0.50~2.00mmol인 것이 보다 바람직하고, 0.70~1.50mmol인 것이 더 바람직하다. 어느 바람직한 하한값도 어느 바람직한 상한값과 조합할 수 있다.
아미노기의 함량은 염산 또는 수산화나트륨 수용액을 사용한 산염기 적정법에 의해 측정할 수 있다.
본 실시형태에 의한 혈액 처리 재료는, 예를 들면 이하의 방법에 의해 제조할 수 있지만 이 방법에 한정되는 것은 아니다.
할로겐화알킬기 및 메틸올기를 갖는 아미드 화합물(예를 들면, N-메틸올-α-클로로아세트아미드)과, 가교제로서 알데히드 화합물(예를 들면, 파라포름알데히드), 가교 반응용의 촉매를 용해시킨 용액에 해도 복합 섬유를 첨가하고, 교반함으로써 아미드메틸기 결합 해도 복합 섬유를 제작한다. 그 후 상기 섬유를 인출하고, 계속해서 아미노기를 포함하는 화합물(예를 들면, 테트라에틸렌펜타민)을 용해시킨 디메틸술폭시드(이하, DMSO) 용액에 상기 아미드메틸기 결합 해도 복합 섬유, 촉매(예를 들면, 트리에틸아민)를 첨가·반응시키고, 인출한 후 섬유를 물로 세정한 것이 아미노기를 포함하는 리간드가 표면에 결합한 해도 복합 섬유이다. 여기에서 아미노기를 포함하는 리간드는 아미노기를 포함하는 화합물(예를 들면, 테트라에틸렌펜타민)에 상당한다.
아미드메틸기 결합 해도 복합 섬유를 제작할 때에 사용하는 용매로서는, 예를 들면 해 성분이 폴리스티렌일 경우 니트로벤젠, 니트로프로판, 클로로벤젠, 톨루엔 또는 크실렌을 들 수 있고, 니트로벤젠 또는 니트로프로판이 바람직하다.
아미드메틸기 결합 해도 복합 섬유를 제작할 때에 사용하는 가교제로서는, 예를 들면 파라포름알데히드, 아세트알데히드 또는 벤즈알데히드 등의 알데히드 화합물을 들 수 있다.
아미드메틸기 결합 해도 복합 섬유를 제작할 때에 사용하는 가교 반응용의 촉매로서는, 예를 들면 황산, 염산, 질산 또는 할로겐화알루미늄(III)(예를 들면, 염화알루미늄(III)) 또는 할로겐화철(III)(예를 들면, 염화철(III)) 등의 루이스산을 들 수 있고, 황산 또는 염화철(III)이 혼합되어 있는 것이 바람직하다.
아미드메틸기 결합 해도 복합 섬유를 제작할 때의 혼합액 중의 촉매의 농도는 5~80wt%가 바람직하고, 30~70wt%가 보다 바람직하다.
아미드메틸기 결합 해도 복합 섬유를 제작할 때의 함침 온도는 0~90℃가 바람직하고, 5~40℃가 보다 바람직하다.
아미드메틸기 결합 해도 복합 섬유를 제작할 때의 함침 시간은 1분~120시간이 바람직하고, 5분~24시간이 보다 바람직하다.
아미노기를 포함하는 리간드가 표면에 결합한 해도 복합 섬유를 제작할 때에 사용하는 용매로서는, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디메틸술폭시드를 들 수 있지만 디메틸술폭시드가 바람직하다.
아미노기를 포함하는 리간드가 표면에 결합한 해도 복합 섬유를 제작할 때에 사용하는 촉매로서는, 예를 들면 트리에틸아민 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 등의 유기 염기 또는 수산화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있지만 트리에틸아민 등의 유기 염기가 바람직하다.
아미노기를 포함하는 리간드가 표면에 결합한 해도 복합 섬유를 제작할 때의 혼합액 중의 촉매의 농도는 50~1000mM이 바람직하고, 300~700mM이 보다 바람직하다.
아미노기를 포함하는 리간드가 표면에 결합한 해도 복합 섬유를 제작할 때의 함침 온도는 15~80℃가 바람직하고, 40~60℃가 보다 바람직하다.
아미노기를 포함하는 리간드가 표면에 결합한 해도 복합 섬유를 제작할 때의 함침 시간은 30분~24시간이 바람직하고, 1시간~8시간이 바람직하다.
본 실시형태에 의한 혈액 처리 재료는 혈액 정화 칼럼에 충전하는 담체로서 바람직하게 사용되고, 특히 염증성 질환의 치료를 목적으로 하여 체외 순환을 행할 경우에는 활성화 백혈구 및/또는 염증성 사이토카인의 흡착 제거용의 담체로서 적합하게 사용된다. 혈액 처리 재료를 사용한 혈액 정화 칼럼을 체외 순환용 칼럼으로서 혈액 정화 요법에 사용할 경우에는 체외에 도출한 혈액을 직접 칼럼에 통과시켜도 좋고, 혈장 분리막 등과 조합해서 사용해도 좋다.
「염증성 질환」이란 체내에서 염증 반응이 야기되는 질환 전체를 나타내고, 예를 들면 전신성 에리테마토데스, 악성 관절 류머티즘, 다발성 경화증, 궤양성 대장염, 클론병, 약제성 간염, 알코올성 간염, A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염 또는 E형 간염, 패혈증(예를 들면, 그램 음성균 유래의 패혈증, 그램 양성균 유래의 패혈증, 배양 음성 패혈증, 진균성 패혈증), 인풀루엔자, 급성 호흡 궁박 증후군(acute respiratory distress syndrome; ARDS, 급성 호흡 촉박 증후군, 급성 호흡 촉진 증후군이라고도 표기된다), 급성 폐 상해(acute lung injury; ALI), 췌장염, 특발성 간질성 폐렴(Idiopathic Pulmonary Fibrosis; IPF), 염증성 장염(예를 들면, 궤양성 대장염, 클론병), 혈액 제제의 수혈, 장기 이식, 장기 이식 후의 재관류 장해, 담낭염, 담관염 또는 신생아 혈액형 부적합 등을 들 수 있다. 염증성 질환 중에서도 혈액 내에 원인 물질이 방출되어 혈액 정화에 의한 치료 효과를 특히 기대할 수 있는 약제성 간염, 알코올성 간염, A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염 또는 E형 간염, 패혈증(예를 들면, 그램 음성균 유래의 패혈증, 그램 양성균 유래의 패혈증, 배양 음성 패혈증, 진균성 패혈증), 인풀루엔자, 급성 호흡 궁박 증후군, 급성 폐 상해, 췌장염, 특발성 간질성 폐렴을 들 수 있다. 본 실시형태의 혈액 정화 칼럼의 용도로서는, 예를 들면 상기 염증성 질환의 치료 용도가 바람직하고, 그 중에서도 약제만으로는 치료가 곤란하며, 활성화 백혈구와 염증성 사이토카인의 양쪽이 관여하고 있는 질환으로 생각되는 패혈증(예를 들면, 그램 음성균 유래의 패혈증, 그램 양성균 유래의 패혈증, 배양 음성 패혈증, 진균성 패혈증), 인플루엔자, 급성 호흡 궁박 증후군, 급성 폐 상해, 특발성 간질성 폐렴의 치료 용도가 보다 바람직하다.
혈액 처리 재료의 혈액 정화 성능의 평가 방법으로서는, 예를 들면 인터루킨8(이하, IL-8) 흡착률을 측정하는 방법을 들 수 있다. IL-8은 혈액 성분 중에 포함되는 염증성 사이토카인의 일종이며, 염증성 질환 환자에 있어서 특히 세기관지염이나 바이러스 감염에 의해 발병한 질환의 혈액 성분에 현저하게 고가가 되는 것이 알려져 있는 점에서 혈액 정화 성능 평가용의 혈액 성분으로서 적합하다. IL-8의 흡착률이 높을수록 혈액 처리 재료의 혈액 정화 성능이 높다고 판단할 수 있다.
또한, 혈액 처리 재료의 혈액 정화 성능의 다른 평가 방법으로서는 활성화 백혈구의 제거율을 평가하는 방법을 들 수 있다. 활성화 백혈구의 제거율의 산출 방법으로서는, 예를 들면 입구 및 출구를 갖는 용기에 혈액 정화용의 재료를 충전하고, 활성화 백혈구를 포함하는 액체를 통액시켜서 입구 및 출구에서의 그들의 농도의 변화로부터 그들의 제거율을 각각 산출하는 방법을 들 수 있다.
활성화 백혈구는 세포이며, 제거율의 측정 불균일을 포함한다는 관점으로부터 활성화 백혈구의 제거율이 6% 이상이면 유의하게 제거되어 있다고 판정할 수 있다. 그러나 수불용성 재료가 섬유이었을 경우 섬유 간극에 활성화 백혈구가 과잉하게 흡착하면 막힘을 일으키고, 순환 압력 상승의 우려가 있는 점에서 활성화 백혈구의 제거율은 80% 이하가 바람직하다.
본 실시형태에 의한 혈액 처리 재료를 사용한 흡착 처리 중 혈액 처리 재료의 강도가 불충분하다고 액체와의 마찰에 의해 섬유 표면이 취성 파괴로 미립자로서 박리, 통액한 용액 중에 혼입될 우려가 있고, 특히 혈액 처리 재료를 체외 순환에 사용할 경우에는 발생한 미립자가 체내에 혼입될 우려가 있기 때문에 안전성을 확보하기 위해서 별도 필터를 설치할 필요가 있으며, 관리가 복잡해진다. 따라서, 혈액 처리 재료는 순환 중에 가능한 한 취성 파괴하지 않는 것이 바람직하다. 취성 파괴가 일어나고 있는지의 여부는 혈액 처리 재료로부터의 미립자 발생 수를 측정함으로써 평가할 수 있다.
혈액 처리 재료로부터 발생하는 미립자 수의 측정 방법으로서는 제15개정일본약국방수재(2006년 3월 31일 후생노동성 고시 제285호)의 일반 시험법 6.07 주사제의 불용성 미립자 시험법(제1법: 광차폐 입자 계수법; pp.1-2)을 참고로 해서 실시할 수 있다. 구체적으로는 혈액 처리 재료를 일정 면적 잘라내어 셀에 충전하고, 셀 중의 물을 교반해서 미립자를 추출하고, 추출에 의해 얻어진 미립자 수를 측정하는 방법을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 혈액 정화 칼럼은 상기 혈액 처리 재료를 구비하는 것을 특징으로 하고 있다.
「혈액 정화 칼럼」이란 적어도 액체 입구부, 케이스부, 액체 출구부를 갖고 있으며, 케이스부에는 혈액 처리 재료가 충전되어 있는 것을 의미한다. 칼럼으로서는, 예를 들면 레이디얼 플로우형의 칼럼을 들 수 있다.
본 실시형태에 의한 혈액 정화 칼럼은 액체를 통과시킴으로써 상기 액 중으로부터 혈액 성분 등을 흡착할 수 있는 점에서 혈액 성분 등을 포함한 액체로부터 목적으로 하는 혈액 성분을 정제 또는 제거하는 용도로서 사용할 수 있고, 예를 들면 특정 혈액 성분의 분리 등에 사용할 수 있다. 그리고 본 실시형태에 의한 혈액 정화 칼럼은 혈액 성분 내에서도 특히 혈액 중의 액성 인자, 혈액 중의 세포의 흡착 제거 용도로서 적합하게 사용되고, 그 중에서도 염증성 사이토카인, 활성화 백혈구의 흡착 제거용의 혈액 정화 칼럼으로서 특히 적합하게 사용된다.
혈액 정화 칼럼의 용기형상으로서는 혈액 성분 등을 포함하는 액체(이하, 액체)의 입구부 및 출구부, 케이스부를 갖는 용기이며, 상기 케이스부 내에 혈액 처리 재료를 충전할 수 있는 형상이면 좋다. 하나의 실시형태로서는 혈액 처리 재료를 파이프에 권취하고, 원통형상으로 한 것(이하, 원통)을 내부에 충전할 수 있는 용기이며, 액체가 원통의 외주로부터 들어가 원통의 내측으로 흐른 후에 상기 액체가 용기 외로 나오는 용기 또는 액체가 원통의 내측으로부터 들어가 원통의 외측으로 흐른 후에 상기 액체가 용기 외로 나오는 용기를 들 수 있다. 제조 효율이나 처리액의 쇼트 패스 억제의 관점으로부터는 측면에 구멍을 갖는 파이프에 대하여 혈액 처리 재료가 권취되어 있는 구조가 바람직하고, 구체적으로는 공급된 액체를 유출하기 위해서 형성된 구멍을 길이 방향의 측면에 구비하는 중심 파이프와, 상기 중심 파이프의 둘레에 충전되고, 상기 액체에 포함되는 표적 물질을 흡착시키는 혈액 처리 재료와, 유입해 온 상기 액체가 상기 중심 파이프 내를 지나가도록 상기 중심 파이프의 상류단에 연통되고, 상기 액체가 상기 중심 파이프를 통과하지 않고 상기 혈액 처리 재료와 접촉하는 것을 방지하도록 배치된 플레이트와, 상기 중심 파이프의 하류단을 봉쇄하고, 상기 수불용성 재료를 상기 중심 파이프의 둘레의 공간에 고정하도록 배치된 플레이트를 구비하는 레이디얼 플로우형의 용기를 들 수 있고, 또한 용기의 형상은 원기둥형상 또는 3각기둥형상, 4각기둥형상, 6각기둥형상 또는 8각기둥형상 등의 각기둥형상 용기를 들 수 있지만 이 구조에 한정되는 것은 아니다. 또한, 다른 실시형태로서는 혈액 처리 재료를 원형으로 커팅한 것을 충전 가능한 원통형상의 공간을 내부에 가진 용기이며, 액체 도입구 및 액체 배출구를 가진 용기가 생각된다. 구체적으로는 공급된 액체를 유출하기 위해서 형성된 액체 도입구를 구비하는 플레이트와, 공급된 액체를 배출하기 위해서 형성된 액체 배출구를 구비하는 플레이트와, 혈액 처리 재료를 원형으로 커팅한 것이 충전된 원통형상의 케이스부를 내부에 갖고, 액체 도입구 및 액체 배출구를 가진 용기를 들 수 있다. 또한, 이 경우 혈액 처리 재료의 모양은 원형에 한정되지 않고, 혈액 정화 칼럼의 용기형상에 맞춰 타원형, 3각형이나 4각형 등의 다각형, 사다리꼴 등 임의의 형상으로 적당히 변경할 수 있다.
혈액 정화 칼럼의 용기로서는 유리제, 플라스틱·수지제, 스테인리스제 등의 것을 들 수 있고, 용기의 사이즈는 사용 목적에 따라서 적당히 선택된다. 혈액 정화 칼럼의 용기의 크기 등에 특별히 제한은 없지만 임상 현장이나 측정 장소에서의 조작성·폐기의 용이함을 고려하면 재질로서는 플라스틱·수지제가 바람직하고, 크기는 손에 쥐기 쉬운 크기가 바람직하고, 혈액 정화 칼럼 전체의 높이는 1㎝ 이상 30㎝ 이하, 외경은 1㎝ 이상 10㎝ 이하, 내용적은 200㎤ 이하인 것이 바람직하다. 또한, 후술하는 실시예에 있어서는 측정의 간편함으로부터 내용적 0.94㎤(내경 1.0㎝×높이 1.2㎝), 외경 2.0㎝의 혈액 정화 칼럼을 사용하고 있지만 이것에 한정되지 않는다.
혈액 처리 재료는 혈액 정화 칼럼 내에 적층되어 충전되어 있는 것이 바람직하다. 여기에서 적층이란 혈액 처리 재료를 2장 이상 밀착시켜서 겹치는 것을 의미하고, 적층되어 충전하는 방법으로서는, 예를 들면 액시얼 플로 칼럼과 같이 시트 형태로 가공한 혈액 처리 재료를 복수 장 겹쳐 가는 방법이나 레이디얼 플로 칼럼과 같이 구멍을 갖는 파이프에 시트 형태로 가공한 혈액 처리 재료를 권취해 가는 방법을 들 수 있다.
혈액 정화 칼럼 내에 충전하는 것은 혈액 처리 재료 단독이어도 좋고, 다른 수불용성 재료, 각종 스페이서를 조합해서 충전해도 좋다. 스페이서로서는, 예를 들면 편지, 직물, 부직포 등 시트 형상으로 한 섬유나 막, 비즈, 하이드로겔 등을 들 수 있다.
(실시예)
이하, 본 발명의 혈액 처리 재료에 대해서 실시예에 의해 구체적으로 설명하지만 본 발명은 이들의 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
(섬유 A의 제작)
해 성분으로서 멜트 플로 레이트(단위: g/10min, 이하 MFR)가 18g/10min인 폴리스티렌(중량 평균 분자량 18만, PS Japan Corporation제), 도 성분으로서 MFR이 12g/10min인 폴리프로필렌(Prime Polymer Co., Ltd.제)을 사용하여 각각 용융 계량하고, 1개의 토출 구멍당 700의 도 성분용 분배 구멍이 천설된 해도 복합 구금이 장착된 방사 팩에 유입시켜서 해도 복합류로 하고, 용융 토출했다. 도 비율을 50wt%로 제어하고, 단섬도 3.0dtex, 섬유 지름 20㎛, 도 수 700개, 필라멘트 수 36개인 해도 복합 섬유 A(이하, 섬유 A)를 얻었다.
(섬유 B의 제작)
해 성분으로서 MFR이 2g/10min인 폴리스티렌(중량 평균 분자량 26만, PS Japan Corporation제), 도 성분으로서 MFR이 12g/10min인 폴리프로필렌(Prime Polymer Co., Ltd.제)을 사용하여 각각 용융 계량하고, 1개의 토출 구멍당 700의 도 성분용 분배 구멍이 천설된 해도 복합 구금이 장착된 방사 팩에 유입시켜서 해도 복합류로 하고, 용융 토출했다. 도 비율을 50wt%로 제어하고, 단섬도 3.0dtex, 섬유 지름 20㎛, 도 수 700개, 필라멘트 수 36개인 해도 복합 섬유 B(이하, 섬유 B)를 얻었다.
(섬유 C의 제작)
해 성분으로서 MFR이 18g/10min인 폴리스티렌(중량 평균 분자량 18만, PS Japan Corporation제) 90질량% 및 MFR이 12g/10min인 폴리프로필렌(Prime Polymer Co., Ltd.제) 10질량%의 혼합물, 도 성분으로서 MFR이 12g/10min인 폴리프로필렌(Prime Polymer Co., Ltd.제)을 사용하여 각각 용융 계량하고, 1개의 토출 구멍당 700의 도 성분용 분배 구멍이 천설된 해도 복합 구금이 장착된 방사 팩에 유입시켜서 해도 복합류로 하고, 용융 토출했다. 도 비율을 50wt%로 제어하고, 단섬도 3.0dtex, 섬유 지름 20㎛, 도 수 700개, 필라멘트 수 36개인 해도 복합 섬유 C(이하, 섬유 C)를 얻었다.
(섬유 D의 제작)
도 성분이 심성분과 초성분으로 이루어지고, 상기 심성분으로서 MFR이 12g/10min인 폴리프로필렌(Prime Polymer Co., Ltd.제), 상기 초성분으로서 MFR이 18g/10min인 폴리스티렌(중량 평균 분자량 18만, PS Japan Corporation제), 해 성분으로서 5-나트륨술포이소프탈산 8.0㏖% 및 수 평균 분자량 1000의 폴리에틸렌글리콜 10wt%가 공중합한 폴리에틸렌테레프탈레이트(공중합 PET1 용융 점도: 45Pa·s)를 사용하여 각각 용융 계량하고, 각 폴리머 성분을 계량하는 복수의 계량 구멍을 갖는 계량 플레이트, 계량 구멍으로부터의 토출 폴리머를 합류하는 합류 홈에 복수의 분배 구멍이 천설되어 있는 분배 플레이트로 구성되어 있으며, 도 성분 중의 초성분이 슬릿형상이 되도록 가공된 해도 복합 구금이 장착된 방사 팩에 유입시켜서 해도 복합류로 하고, 용융 토출했다. 심/초 비율을 50/50(v/v), 해/도 비율을 30/70(v/v)으로 제어하고, 단섬도 5.0dtex, 섬유 지름 30㎛, 필라멘트 수 24개인 해도 복합 섬유를 얻었다. 계속해서 얻어진 해도 복합 섬유 1g을 실온에서 클로로포름 50㎤에 침지시키고, 하룻 밤 정치해서 해도 복합 섬유의 해 성분을 용해시킨 후 메탄올, 이온 교환수의 순서로 세정함으로써 해도 복합 섬유의 심초 성분으로서 슬릿 수 16개, 슬릿 간극 2㎛인 심초 복합 슬릿 섬유 D(이하, 섬유 D)를 얻었다.
(편지 A의 제작)
섬유 A를 사용하여 통형 편물기(기종명: 원형 편물기 MR-1, Maruzen Sangyo Co., Ltd.)의 밀도 조정 눈금을 조정하고, 단위 중량이 56g/㎡, 부피 밀도가 0.20g/㎤인 통형 편물 편지 A(이하, 편지 A)를 제작했다.
(편지 B의 제작)
섬유 B를 사용하여 통형 편물기(기종명: 원형 편물기 MR-1, Maruzen Sangyo Co., Ltd.)의 밀도 조정 눈금을 조정하고, 단위 중량이 55g/㎡, 부피 밀도가 0.20g/㎤인 통형 편물 편지 B(이하, 편지 B)를 제작했다.
(편지 C의 제작)
섬유 C를 사용하여 통형 편물기(기종명: 원형 편물기 MR-1, Maruzen Sangyo Co., Ltd.)의 밀도 조정 눈금을 조정하고, 단위 중량이 54g/㎡, 부피 밀도가 0.19g/㎤인 통형 편물 편지 C(이하, 편지 C)를 제작했다.
(편지 D의 제작)
섬유 D를 사용하여 통형 편물기(기종명: 원형 편물기 MR-1, Maruzen Sangyo Co., Ltd.)의 밀도 조정 눈금을 조정하고, 단위 중량이 70g/㎡, 부피 밀도가 0.22g/㎤인 통형 편물 편지 D(이하, 편지 D)를 제작했다.
(혈액 처리 재료 1의 제작)
N-히드록시메틸-2-클로로아세트아미드(이하, NMCA) 3.3g을 니트로벤젠 26㎤와 98중량% 황산 17㎤ 혼합액에 첨가 후 NMCA가 용해될 때까지 10℃에서 교반하여 NMCA 용액을 조제했다. 이어서, 니트로벤젠 2㎤, 98중량% 황산 1.3㎤의 혼합액에 파라포름알데히드(이하, PFA) 0.2g을 첨가하고, PFA가 용해될 때까지 20℃에서 교반하여 PFA 용액을 조제했다. 상기 PFA 용액 3.3㎤를 5℃로 냉각 후 상기 NMCA 용액 43㎤에 혼합했다. 상기 혼합액을 5분간 교반한 후에 편지 A 1g을 첨가해서 2시간 함침시켰다. 함침 후의 편지 A를 10℃의 니트로벤젠 43㎤ 중에 담가 반응을 정지시킨 후 상기 편지 A에 부착되어 있는 니트로벤젠을 메탄올로 세정했다.
테트라에틸렌펜타민(이하, TEPA) 0.2㎤와 트리에틸아민 2.9㎤를 DMSO 40㎤에 용해시킨 혼합액에 상기 메탄올로 세정한 후의 편지 A를 그대로 첨가하고, 40℃에서 3시간 함침시켰다. 유리 필터를 사용하여 상기 편지 A를 여과 분별하고, 40㎤의 DMSO로 세정했다.
활성 몰레큘러 시브 3A로 탈수 건조한 DMSO 25㎤에 질소분위기 하에서 파라클로로페닐이소시아네이트 0.1g을 첨가해서 30℃로 가온하고, 상기 세정 후의 편지 A를 전량 첨가해서 1시간 함침시켰다. 유리 필터를 사용하여 상기 편지 A를 여과 분별하고, 혈액 처리 재료 1을 얻었다. 혈액 처리 재료 1은 수불용성 재료로 구성되어 있기 때문에 혈액 처리 재료 1에 포함되는 수불용성 재료의 건조 중량 1g당 아미노기의 함량이나 혈액 처리 재료 1에 포함되는 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)는 혈액 처리 재료 1을 분석함으로써 산출했다.
혈액 처리 재료 1에 포함되는 아미노기의 함량 측정:
혈액 처리 재료 1에 포함되는 아미노기의 함량은 상기 혈액 처리 재료 1에 포함되는 아미노기의 함량을 산염기 역적정함으로써 결정했다. 200㎤ 가지 플라스크에 혈액 처리 재료 1을 1.5g, 건조기에 의해 상압하, 80℃에서 48시간 정치함으로써 건조 처리를 한 혈액 처리 재료 1을 얻었다. 이어서, 폴리프로필렌제 용기에 상기 혈액 처리 재료 1을 1.0g, 6M 수산화나트륨 수용액 50㎤를 첨가해서 30분 교반하고, 여과지를 사용하여 혈액 처리 재료 1을 여과 분별했다. 이어서, 이온 교환수 50㎤에 상기 혈액 처리 재료 1을 첨가해서 30분간 교반하고, 여과지를 사용하여 여과 분별했다. 상기 혈액 처리 재료 1을 이온 교환수에 첨가 세정 및 여과 분별 조작을 첨가한 이온 교환수의 여과 분별 후의 세정액의 pH가 7이 될 때까지 반복함으로써 탈염 후의 혈액 처리 재료 1을 얻었다. 상기 탈염 후의 혈액 처리 재료 1을 30℃로 설정한 진공 건조기에서 진공 조건하, 8시간 정치했다. 계속해서 폴리프로필렌제 용기에 상기 혈액 처리 재료 1을 1.0g과 0.1M 염산을 30㎤ 첨가하고, 10분간 교반했다. 교반 후 용액만을 5㎤ 빼내고, 폴리프로필렌제 용기에 옮겼다. 이어서, 빼낸 용액에 대하여 0.1M의 수산화나트륨 수용액을 0.1㎤ 적하했다. 적하 후 10분간 교반하고, 용액의 pH를 측정했다. 0.1M의 수산화나트륨 수용액의 적하 후 10분간의 교반, pH의 측정 조작을 마찬가지로 100회 반복했다. 용액의 pH가 8.5를 초과했을 때의 0.1M의 수산화나트륨 수용액 적하량을 1g당 적정량으로 했다. 1g당 적정량과 이하의 식 2를 사용하여 혈액 처리 재료 1의 1g당 아미노기의 함량을 산출했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
혈액 처리 재료 1의 건조 중량 1g당 아미노기의 함량(mmol/g)={첨가한 0.1M 염산의 액량(30㎤)/빼낸 염산의 액량(5㎤)}×1g당 적정량(㎤/g)×수산화나트륨 수용액 농도(0.1㏖/L)···식 2
혈액 처리 재료 1의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 측정:
혈액 처리 재료 1을 1장, 2㎝×2㎝의 크기로 잘라내고, 25℃, 16시간 진공 건조했다. 건조시킨 상기 혈액 처리 재료 1을 레이저 현미경(KEYENCE CORPORATION제; 초심도 3D형상 측정 현미경 VK-9710)을 사용하고, 대물 렌즈 50배의 배율로 화상을 촬영하고, 얻어진 화상의 단사의 윤곽 곡선으로부터 기준 길이(l)를 20㎛로 하고, 10개소의 선분을 각각이 평행한 위치 관계가 되지 않도록 랜덤으로 빼내고, VK9710 탑재의 해석 소프트를 사용하여 선 거칠기 모드에 의해 해석함으로써 10개소 각각의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)를 측정했다(JIS B 0601: 2001 준거). 이 조작을 상이한 3시야의 화상에서 각각 행하고, 3시야의 화상으로부터 빼낸 합계 30개소의 선분에 대해서 Ra를 각각 산출하고, 이들 30개소의 Ra로부터 최대값(RaA)과, 최소값(RaB)을 얻었다. 여기에서 상기 RaA는 섬유 단축 방향의 해석에 의해 얻어지고, 상기 RaB는 섬유 장축 방향의 해석에 의해 얻어졌다. 또한, 얻어진 RaA와 RaB의 차분을 이하의 식 3을 사용해서 산출했다. 결과를 표 1에 나타낸다. 또한, 표 1 중 RaA와 RaB의 값은 각각 소수점 3번째 자리를 사사오입한 값이며, RaA-RaB의 값은 RaA와 RaB의 차분을 구한 후에 소수점 3번째 자리를 사사오입한 값이다.
혈액 처리 재료 1 표면에 있어서의 최대값(RaA)과 최소값(RaB)의 차분=혈액 처리 재료 1 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)-혈액 처리 재료 1 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 최소값(RaB)···식 3
(혈액 처리 재료 2의 제작)
NMCA의 첨가량을 3.8g으로 변경한 이외에는 혈액 처리 재료 1의 제작 방법과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 2를 얻었다. 혈액 처리 재료 2는 수불용성 재료로 구성되어 있기 때문에 혈액 처리 재료 2에 포함되는 수불용성 재료의 건조 중량 1g당 아미노기의 함량이나 혈액 처리 재료 2에 포함되는 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)는 혈액 처리 재료 2를 분석함으로써 산출했다.
혈액 처리 재료 2에 포함되는 아미노기의 함량 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 2에 포함되는 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
혈액 처리 재료 2 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 2 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)를 측정했다. 그 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)은 섬유 단축 방향의 해석에 의해 얻어지고, 최소값(RaB)은 섬유 장축 방향의 해석에 의해 얻어졌다. 최대값(RaA), 최소값(RaB), 및 상기 최대값(RaA)과 상기 최소값(RaB)의 차분을 표 1에 나타낸다.
(혈액 처리 재료 3의 제작)
NMCA의 첨가량을 4.2g으로 변경한 이외에는 혈액 처리 재료 1의 제작 방법과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 3을 얻었다. 혈액 처리 재료 3은 수불용성 재료로 구성되어 있기 때문에 혈액 처리 재료 3에 포함되는 수불용성 재료의 건조 중량 1g당 아미노기의 함량이나 혈액 처리 재료 3에 포함되는 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)는 혈액 처리 재료 3을 분석함으로써 산출했다.
혈액 처리 재료 3에 포함되는 아미노기의 함량 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 3에 포함되는 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
혈액 처리 재료 3 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 3 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)를 측정했다. 그 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)은 섬유 단축 방향의 해석에 의해 얻어지고, 최소값(RaB)은 섬유 장축 방향의 해석에 의해 얻어졌다. 최대값(RaA), 최소값(RaB), 및 상기 최대값(RaA)과 상기 최소값(RaB)의 차분을 표 1에 나타낸다.
(혈액 처리 재료 4의 제작)
편지 A를 편지 B로 변경하고, NMCA의 첨가량을 4.7g으로 변경한 이외에는 혈액 처리 재료 1의 제작 방법과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 4를 얻었다. 혈액 처리 재료 4는 수불용성 재료로 구성되어 있기 때문에 혈액 처리 재료 4에 포함되는 수불용성 재료의 건조 중량 1g당 아미노기의 함량이나 혈액 처리 재료 4에 포함되는 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)는 혈액 처리 재료 4를 분석함으로써 산출했다.
혈액 처리 재료 4에 포함되는 아미노기의 함량 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 4에 포함되는 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
혈액 처리 재료 4 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 4 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)를 측정했다. 그 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)은 섬유 단축 방향의 해석에 의해 얻어지고, 최소값(RaB)은 섬유 장축 방향의 해석에 의해 얻어졌다. 최대값(RaA), 최소값(RaB), 및 상기 최대값(RaA)과 상기 최소값(RaB)의 차분을 표 1에 나타낸다.
(혈액 처리 재료 5의 제작)
편지 A를 편지 C로 변경한 이외에는 혈액 처리 재료 1의 제작 방법과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 5를 얻었다. 혈액 처리 재료 5는 수불용성 재료로 구성되어 있기 때문에 혈액 처리 재료 5에 포함되는 수불용성 재료의 건조 중량 1g당 아미노기의 함량이나 혈액 처리 재료 5에 포함되는 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)는 혈액 처리 재료 5를 분석함으로써 산출했다.
혈액 처리 재료 5에 포함되는 아미노기의 함량 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 5에 포함되는 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
혈액 처리 재료 5 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 5 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)를 측정했다. 그 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)은 섬유 단축 방향의 해석에 의해 얻어지고, 최소값(RaB)은 섬유 장축 방향의 해석에 의해 얻어졌다. 최대값(RaA), 최소값(RaB), 및 상기 최대값(RaA)과 상기 최소값(RaB)의 차분을 표 1에 나타낸다.
(혈액 처리 재료 6의 제작)
NMCA의 첨가량을 2.8g으로 변경한 이외에는 혈액 처리 재료 1의 제작 방법과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 6을 얻었다. 혈액 처리 재료 6은 수불용성 재료로 구성되어 있기 때문에 혈액 처리 재료 6에 포함되는 수불용성 재료의 건조 중량 1g당 아미노기의 함량이나 혈액 처리 재료 6에 포함되는 수불용성 재료 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)는 혈액 처리 재료 6을 분석함으로써 산출했다.
혈액 처리 재료 6에 포함되는 아미노기의 함량 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 6에 포함되는 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
혈액 처리 재료 6 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 6 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)를 측정했다. 그 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)은 섬유 단축 방향의 해석에 의해 얻어지고, 최소값(RaB)은 섬유 장축 방향의 해석에 의해 얻어졌다. 최대값(RaA), 최소값(RaB), 및 상기 최대값(RaA)과 상기 최소값(RaB)의 차분을 표 1에 나타낸다.
(혈액 처리 재료 7의 제작)
NMCA의 첨가량을 4.7g으로 변경한 이외에는 혈액 처리 재료 1의 제작 방법과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 7을 얻었다. 혈액 처리 재료 7은 수불용성 재료로 구성되어 있기 때문에 혈액 처리 재료 7에 포함되는 수불용성 재료의 건조 중량 1g당 아미노기의 함량이나 혈액 처리 재료 7에 포함되는 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)는 혈액 처리 재료 7을 분석함으로써 산출했다. 또한, 혈액 처리 재료 7은 특허문헌 3에 기재된 실시예 1용의 테트라에틸렌펜타민-파라클로로페닐화 편지의 제작 방법과 동일한 조건에서 제작했다.
혈액 처리 재료 7에 포함되는 아미노기의 함량 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 7에 포함되는 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
혈액 처리 재료 7 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 7 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)를 측정했다. 그 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)은 섬유 단축 방향의 해석에 의해 얻어지고, 최소값(RaB)은 섬유 장축 방향의 해석에 의해 얻어졌다. 최대값(RaA), 최소값(RaB), 및 상기 최대값(RaA)과 상기 최소값(RaB)의 차분을 표 1에 나타낸다.
(혈액 처리 재료 8의 제작)
NMCA의 첨가량을 5.6g으로 변경한 이외에는 혈액 처리 재료 1의 제작 방법과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 8을 얻었다. 혈액 처리 재료 8은 수불용성 재료로 구성되어 있기 때문에 혈액 처리 재료 8에 포함되는 수불용성 재료의 건조 중량 1g당 아미노기의 함량이나 혈액 처리 재료 8에 포함되는 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)는 혈액 처리 재료 8을 분석함으로써 산출했다.
혈액 처리 재료 8에 포함되는 아미노기의 함량 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 8에 포함되는 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
혈액 처리 재료 8 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 8 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)를 측정했다. 그 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)은 섬유 단축 방향의 해석에 의해 얻어지고, 최소값(RaB)은 섬유 장축 방향의 해석에 의해 얻어졌다. 최대값(RaA), 최소값(RaB), 및 상기 최대값(RaA)과 상기 최소값(RaB)의 차분을 표 1에 나타낸다.
(혈액 처리 재료 9의 제작)
편지 A를 편지 D로 변경한 이외에는 혈액 처리 재료 1의 제작 방법과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 9를 얻었다. 혈액 처리 재료 9는 수불용성 재료로 구성되어 있기 때문에 혈액 처리 재료 9에 포함되는 수불용성 재료의 건조 중량 1g당 아미노기의 함량이나 혈액 처리 재료 9에 포함되는 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)는 혈액 처리 재료 9를 분석함으로써 산출했다.
혈액 처리 재료 9에 포함되는 아미노기의 함량 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 9에 포함되는 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
혈액 처리 재료 9 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 9 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)를 측정했다. 그 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)은 섬유 단축 방향의 해석에 의해 얻어지고, 최소값(RaB)은 섬유 장축 방향의 해석에 의해 얻어졌다. 최대값(RaA), 최소값(RaB), 및 상기 최대값(RaA)과 상기 최소값(RaB)의 차분을 표 1에 나타낸다.
(혈액 처리 재료 10의 제작)
SepXiris(등록상표: Baxter Limited, 의료 기기 승인 번호: 22500BZX00401000)를 파이프커터에 의해 해체하고, 인출한 중공사를 혈액 처리 재료 10으로 했다. 혈액 처리 재료 10은 수불용성 재료로 구성되어 있기 때문에 혈액 처리 재료 10에 포함되는 수불용성 재료의 건조 중량 1g당 아미노기의 함량이나 혈액 처리 재료 10에 포함되는 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)는 혈액 처리 재료 10을 분석함으로써 산출했다.
혈액 처리 재료 10에 포함되는 아미노기의 함량 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 10에 포함되는 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
혈액 처리 재료 10 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 측정:
혈액 처리 재료 10을 5㎝의 길이로 1개 잘라낸 후 혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 10 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)를 측정했다. 그 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)은 섬유 단축 방향의 해석에 의해 얻어지고, 최소값(RaB)은 섬유 장축 방향의 해석에 의해 얻어졌다. 최대값(RaA), 최소값(RaB), 및 상기 최대값(RaA)과 상기 최소값(RaB)의 차분을 표 1에 나타낸다.
(혈액 처리 재료 11의 제작)
Cytosorb(등록상표: CytoSorbents Corporation)을 파이프커터에 의해 해체하고, 인출한 비즈를 혈액 처리 재료 11로 했다. 혈액 처리 재료 11은 수불용성 재료로 구성되어 있기 때문에 혈액 처리 재료 11에 포함되는 수불용성 재료의 건조 중량 1g당 아미노기의 함량이나 혈액 처리 재료 11에 포함되는 수불용성 재료 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)는 혈액 처리 재료 11을 분석함으로써 산출했다.
혈액 처리 재료 11에 포함되는 아미노기의 함량 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 11에 포함되는 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
혈액 처리 재료 11 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 측정:
혈액 처리 재료 11을 1알 인출하고, 혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 11 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)를 측정했다. 그 산술 평균 거칠기(Ra)의 해석에 의해 얻어진 최대값(RaA)과 최소값(RaB), 상기 최대값(RaA)과 상기 최소값(RaB)의 차분을 표 1에 나타낸다.
(혈액 처리 재료 12의 제작)
Adacolimn(등록상표: JIMRO Co., Ltd., 승인 번호: 21100BZZ00687000)을 파이프커터에 의해 해체, 인출한 비즈를 혈액 처리 재료 12로 했다. 혈액 처리 재료 12는 수불용성 재료로 구성되어 있기 때문에 혈액 처리 재료 12에 포함되는 수불용성 재료의 건조 중량 1g당 아미노기의 함량이나 혈액 처리 재료 12에 포함되는 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)는 혈액 처리 재료 12를 분석함으로써 산출했다.
혈액 처리 재료 12에 포함되는 아미노기의 함량 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 12에 포함되는 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
혈액 처리 재료 12 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 측정:
혈액 처리 재료 12를 1알 인출하고, 혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 12 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)를 측정했다. 그 산술 평균 거칠기(Ra)의 해석에 의해 얻어진 최대값(RaA)과 최소값(RaB), 상기 최대값(RaA)과 상기 최소값(RaB)의 차분을 표 1에 나타낸다.
(혈액 처리 재료 13의 제작)
NMCA의 첨가량을 4.7g으로 변경하고, 편지 A를 NMCA 용액 및 PFA 용액의 혼합액에 함침시키는 시간을 90분으로 변경한 이외에는 혈액 처리 재료 1의 제작 방법과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 13을 얻었다. 혈액 처리 재료 13은 수불용성 재료로 구성되어 있기 때문에 혈액 처리 재료 13에 포함되는 수불용성 재료의 건조 중량 1g당 아미노기의 함량이나 혈액 처리 재료 13에 포함되는 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)는 혈액 처리 재료 13을 분석함으로써 산출했다.
혈액 처리 재료 13에 포함되는 아미노기의 함량 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 13에 포함되는 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
혈액 처리 재료 13 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 13 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)를 측정했다. 그 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)은 섬유 단축 방향의 해석에 의해 얻어지고, 최소값(RaB)은 섬유 장축 방향의 해석에 의해 얻어졌다. 최대값(RaA), 최소값(RaB), 및 상기 최대값(RaA)과 상기 최소값(RaB)의 차분을 표 1에 나타낸다.
(혈액 처리 재료 14의 제작)
NMCA의 첨가량을 5.6g으로 변경한 이외에는 혈액 처리 재료 9의 제작 방법과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 14를 얻었다. 혈액 처리 재료 14는 수불용성 재료로 구성되어 있기 때문에 혈액 처리 재료 14에 포함되는 수불용성 재료의 건조 중량 1g당 아미노기의 함량이나 혈액 처리 재료 14에 포함되는 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)는 혈액 처리 재료 14를 분석함으로써 산출했다.
혈액 처리 재료 14에 포함되는 아미노기의 함량 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 14에 포함되는 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
혈액 처리 재료 14 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 14 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)를 측정했다. 그 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)은 섬유 단축 방향의 해석에 의해 얻어지고, 최소값(RaB)은 섬유 장축 방향의 해석에 의해 얻어졌다. 최대값(RaA), 최소값(RaB), 및 상기 최대값(RaA)과 상기 최소값(RaB)의 차분을 표 1에 나타낸다.
(혈액 처리 재료 15의 제작)
NMCA 4.7g을 니트로벤젠 26㎤와 98중량% 황산 17㎤ 혼합액에 첨가 후 NMCA가 용해될 때까지 10℃에서 교반하여 NMCA 용액을 조제했다. 이어서, 니트로벤젠 2㎤, 98중량% 황산 1.3㎤의 혼합액에 PFA 0.2g을 첨가하고, PFA가 용해될 때까지 20℃에서 교반하여 PFA 용액을 조제했다. 상기 PFA 용액 3.3㎤를 5℃로 냉각 후 상기 NMCA 용액 43㎤에 혼합했다. 상기 혼합액을 5분간 교반한 후에 편지 A 1g을 첨가해서 2시간 함침시켰다. 함침 후의 편지 A를 10℃의 니트로벤젠 43㎤ 중에 담가 반응을 정지시킨 후 상기 편지 A에 부착되어 있는 니트로벤젠을 메탄올로 세정했다.
TEPA 0.2㎤와 트리에틸아민 2.9㎤를 DMSO 40㎤에 용해시킨 혼합액에 상기 메탄올로 세정한 후의 편지 A를 그대로 첨가하고, 40℃에서 3시간 함침시켰다. 유리 필터를 사용하여 상기 편지 A를 여과 분별하고, 40㎤의 DMSO로 세정했다. 유리 필터를 사용하여 상기 편지 A를 여과 분별하고, 혈액 처리 재료 15를 얻었다. 혈액 처리 재료 15는 수불용성 재료로 구성되어 있기 때문에 혈액 처리 재료 15에 포함되는 수불용성 재료의 건조 중량 1g당 아미노기의 함량이나 혈액 처리 재료 15에 포함되는 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)는 혈액 처리 재료 15를 분석함으로써 산출했다. 또한, 혈액 처리 재료 15는 특허문헌 4에 기재된 실시예 2용의 테트라에틸렌펜타민화 편지의 제작 방법과 동일한 조건에서 제작했다.
혈액 처리 재료 15에 포함되는 아미노기의 함량 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 15에 포함되는 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
혈액 처리 재료 15 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 측정:
혈액 처리 재료 1과 마찬가지의 조작을 행함으로써 혈액 처리 재료 15 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)를 측정했다. 그 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)은 섬유 단축 방향의 해석에 의해 얻어지고, 최소값(RaB)은 섬유 장축 방향의 해석에 의해 얻어졌다. 최대값(RaA), 최소값(RaB), 및 상기 최대값(RaA)과 상기 최소값(RaB)의 차분을 표 1에 나타낸다.
(실시예 1)
혈액 처리 재료 1의 미립자 발생 수 측정:
혈액 처리 재료 1을 직경 26㎜의 원형으로 잘라내고, 구멍 사이즈 0.3㎛의 HEPA 필터를 통과시킨 이온 교환수(필터수) 50mL와 함께 청정한 용기에 넣어서 10회 전도 혼화하고 나서 액을 배출하고, 편지 끝면으로부터 발생한 섬유 부스러기를 세정했다. 이 세정 조작을 추가로 1회 더 반복했다. 세정한 상기 혈액 처리 재료 1을 교반형 울트라 홀더 UHP-25K(ADVANTEC사제) 부속의 베이스 플레이트에 얹어서 O-링을 겹친 후 직경 18㎜의 원통형상 용기(셀)의 사이에 끼워 넣고, 베이스 부착 금구에 의해 고정했다. 베이스 플레이트의 액출구를 실리콘 튜브로 막고, 상기 혈액 처리 재료 1을 저면측으로 해서 10mL의 필터수를 첨가하여 누수가 없는 것을 확인했다. 여기에 UHP-25K 부속의 교반 세트를 부착하고, 마그네틱 스터러 RCN-7(TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD.제) 상에서 교반 세트가 상기 혈액 처리 재료 1에 접촉하지 않는 상태로 회전수 600rpm에 의해 5분간 교반을 행했다. 이 액을 채취하고, 광차폐형 자동 미립자 측정 장치 KL-04(RION Co., Ltd.제)로 3mL 측정하고, 1mL당 5㎛ 이상의 미립자 수, 1mL당 10㎛ 이상의 미립자 수를 측정하고, 미립자 발생 수(단위: 개/mL)로 했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
혈액 처리 재료 1의 활성화 백혈구 제거율 측정:
상하에 용액의 출입구가 있는 원통형상 칼럼(내경 1㎝×높이 1.2㎝, 외경 2㎝, 폴리프로필렌제)에 직경 1㎝의 원판형상으로 커팅한 혈액 처리 재료 1을 적층해서 충전함으로써 혈액 처리 재료 1 충전 칼럼을 제작했다. LPS를 70EU/mL가 되도록 첨가한 건상 인간 볼런티어 혈액을 37℃, 30분간, 65rpm으로 진동해서 활성화시킨 혈액을 상기 칼럼에 유량 0.63mL/min으로 통액하고, 칼럼 입구 및 출구에서 혈액의 샘플 채취를 행했다. 칼럼 출구의 샘플은 칼럼 내에 혈액이 유입한 시점을 0분으로 하고, 6.5분간 통액한 것을 채취했다. 채취한 샘플을 다항목 자동 혈구 분석 장치에서 측정하고, 이하의 식 4를 사용하여 혈액 처리 재료 1의 활성화 백혈구 제거율을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
활성화 백혈구 제거율(%)=(혈액 통액 시험 후의 혈액 중의 활성화 백혈구 농도(102cells/μL))/(혈액 통액 시험 전의 혈액 중의 활성화 백혈구 농도(102cells/μL))···식 4
혈액 처리 재료 1의 IL-8 흡착률 측정:
혈액 처리 재료 1의 IL-8 흡착 성능을 확인하기 위해서 IL-8을 포함하는 액체에 혈액 처리 재료 1을 소정 시간 함침 후에 인출하고, 함침 전후의 액체 중의 IL-8량의 차분으로부터 IL-8 흡착률을 측정했다. 이하에 측정 방법을 나타낸다.
혈액 처리 재료 1을 직경 6㎜의 원판형상으로 커팅한 후 이것을 4장씩 폴리프로필렌제의 용기에 넣었다. 이 용기에 IL-8의 농도가 2000pg/mL 되도록 조제한 소 태아 혈청(Fetal Bovine Serum, 이하 FBS)을 1㎤의 혈액 처리 재료 1에 대하여 88mL가 되도록 첨가하고, 37℃의 인큐베이터 내에서 1시간 전도 혼화한 후 효소 결합 면역 흡착(ELISA)법에 의해 FBS 중의 IL-8 농도를 측정했다. 전도 혼화 전 및 전도 혼화 후의 IL-8 농도로부터 이하의 식 5에 의해 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
혈액 처리 재료 1의 IL-8 흡착률(%)={전도 혼화 전의 IL-8 농도(pg/mL)-전도 혼화 후의 IL-8 농도(pg/mL)}/전도 혼화 전의 IL-8 농도(pg/mL)×100···식 5
(실시예 2)
혈액 처리 재료 2를 사용하고, 실시예 1과 마찬가지의 측정을 행함으로써 미립자 발생 수, 활성화 백혈구 제거율, IL-8 흡착률을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
(실시예 3)
혈액 처리 재료 3을 사용하고, 실시예 1과 마찬가지의 측정을 행함으로써 미립자 발생 수, 활성화 백혈구 제거율, IL-8 흡착률을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
(실시예 4)
혈액 처리 재료 4를 사용하고, 실시예 1과 마찬가지의 측정을 행함으로써 미립자 발생 수, 활성화 백혈구 제거율, IL-8 흡착률을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
(실시예 5)
혈액 처리 재료 5를 사용하고, 실시예 1과 마찬가지의 측정을 행함으로써 미립자 발생 수, 활성화 백혈구 제거율, IL-8 흡착률을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
(실시예 6)
혈액 처리 재료 13을 사용하고, 실시예 1과 마찬가지의 측정을 행함으로써 미립자 발생 수, 활성화 백혈구 제거율, IL-8 흡착률을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
(비교예 1)
혈액 처리 재료 6을 사용하고, 실시예 1과 마찬가지의 측정을 행함으로써 미립자 발생 수, 활성화 백혈구 제거율, IL-8 흡착률을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
(비교예 2)
혈액 처리 재료 7을 사용하고, 실시예 1과 마찬가지의 측정을 행함으로써 미립자 발생 수, 활성화 백혈구 제거율, IL-8 흡착률을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
(비교예 3)
혈액 처리 재료 8을 사용하고, 실시예 1과 마찬가지의 측정을 행함으로써 미립자 발생 수, 활성화 백혈구 제거율, IL-8 흡착률을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
(비교예 4)
혈액 처리 재료 9를 사용하고, 실시예 1과 마찬가지의 측정을 행함으로써 미립자 발생 수, 활성화 백혈구 제거율, IL-8 흡착률을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
(비교예 5)
혈액 처리 재료 10의 미립자 발생 수 측정:
혈액 처리 재료 10을 10㎝×39개 잘라낸 후 실시예 1과 마찬가지의 측정을 행함으로써 미립자 발생 수를 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
혈액 처리 재료 10의 활성화 백혈구 제거율 측정:
혈액 처리 재료 10을 10㎝×157개 잘라낸 후 원통형상 칼럼(내경 0.5㎝×높이 10㎝, 내용적 1.9㎤, 폴리카보네이트제)으로 변경한 이외에는 실시예 1과 마찬가지의 측정을 행함으로써 활성화 백혈구 제거율을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
혈액 처리 재료 10의 IL-8 흡착률 측정:
혈액 처리 재료 10을 50㎝분 인출한 후 실시예 1과 마찬가지의 측정을 행함으로써 IL-8 제거율을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
(비교예 6)
혈액 처리 재료 11의 미립자 발생 수 측정:
혈액 처리 재료 11을 0.28mL 인출한 후 실시예 1과 마찬가지의 측정을 행함으로써 미립자 발생 수를 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
혈액 처리 재료 11의 활성화 백혈구 제거율 측정:
혈액 처리 재료 11을 1.13mL 인출한 후 실시예 1과 마찬가지의 측정을 행함으로써 활성화 백혈구 제거율을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
혈액 처리 재료 11의 IL-8 흡착률 측정:
혈액 처리 재료 11을 50μL 인출한 후 실시예 1과 마찬가지의 측정을 행함으로써 IL-8 제거율을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
(비교예 7)
혈액 처리 재료 12의 미립자 발생 수 측정:
혈액 처리 재료 12를 0.40g으로 변경한 이외에는 실시예 1과 마찬가지의 측정을 행함으로써 미립자 발생 수를 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
혈액 처리 재료 12의 활성화 백혈구 제거율 측정:
혈액 처리 재료 12를 1.63g 인출한 후 실시예 1과 마찬가지의 측정을 행함으로써 활성화 백혈구 제거율을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
혈액 처리 재료 12의 IL-8 흡착률 측정:
혈액 처리 재료 12를 75㎎으로 변경한 이외에는 실시예 1과 마찬가지의 측정을 행함으로써 IL-8 제거율을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
(비교예 8)
혈액 처리 재료 14를 사용하고, 실시예 1과 마찬가지의 측정을 행함으로써 미립자 발생 수, 활성화 백혈구 제거율, IL-8 흡착률을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
(비교예 9)
혈액 처리 재료 15를 사용하고, 실시예 1과 마찬가지의 측정을 행함으로써 미립자 발생 수, 활성화 백혈구 제거율, IL-8 흡착률을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00002
표 1 중 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)은 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)을 나타내고, 산술 평균 거칠기(Ra)의 최소값(RaB)은 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 최소값(RaB)을 나타내고, RaA와 RaB의 차분(RaA-RaB)은 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)과 최소값(RaB)의 차분을 나타낸다.
Figure pct00003
표 2 중 입자 지름 5㎛ 이상의 미립자 발생 수는 혈액 처리 재료로부터 발생한 입자 지름이 5㎛ 이상의 크기를 갖는 미립자의 단위 체적당 개수를 나타내고, 입자 지름 10㎛ 이상의 미립자 발생 수는 혈액 처리 재료로부터 발생한 입자 지름이 10㎛ 이상의 크기를 갖는 미립자의 단위 체적당 개수를 나타내고, 활성화 백혈구 제거율은 혈액 처리 재료가 흡착 제거한 활성화 백혈구의 제거율을 나타내고, IL-8 흡착률은 혈액 처리 재료가 흡착 제거한 염증성 사이토카인의 일종인 IL-8의 흡착률을 나타낸다.
이상의 결과로부터 본원의 혈액 처리 재료는 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)과 최소값(RaB)의 차분이 0.30㎛ 미만 또는 1.50㎛를 초과하는 혈액 처리 재료와 비교해서 보다 고효율로 활성화 백혈구나 IL-8 등의 혈액 성분을 흡착 제거할 수 있는 것이 명백해졌다. 그리고 미립자의 발생 수도 억제할 수 있는 것이 명백해지며, 높은 안전성을 갖는 것도 명백해졌다.
(산업상 이용가능성)
본 발명의 혈액 처리 재료는 고효율로 활성화 백혈구나 염증성 사이토카인 등의 혈액 성분을 흡착 제거할 수 있기 때문에 체외 순환용의 흡착 담체로서 이용할 수 있다.
1. 단사
2. 단사 지름(섬유 지름)

Claims (8)

  1. 섬유형상 또는 입자형상의 수불용성 재료를 포함하고,
    레이저 현미경을 사용하여 산출된 상기 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)의 최대값(RaA)과 최소값(RaB)의 차분이 0.30~1.50㎛인 혈액 처리 재료.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 차분은 0.33~1.00㎛인 혈액 처리 재료.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 최대값(RaA)은 0.50㎛ 이상인 혈액 처리 재료.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수불용성 재료의 표면에 아미노기를 포함하는 리간드가 결합하고,
    상기 아미노기의 함량은 상기 수불용성 재료의 건조 중량 1g당 0.20~3.00mmol인 혈액 처리 재료.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수불용성 재료의 형상이 섬유이며,
    상기 수불용성 재료의 표면의 산술 평균 거칠기(Ra)가 최소가 되는 레이저 현미경의 측정 방향이 섬유 장축 방향인 혈액 처리 재료.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수불용성 재료의 형상이 해도 복합 섬유이며,
    상기 해도 복합 섬유의 해 성분이 폴리스티렌, 폴리스티렌의 유도체, 폴리술폰 및 폴리술폰의 유도체, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    상기 해도 복합 섬유의 도 성분이 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌/폴리에틸렌 공중합체, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 혈액 처리 재료.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성화 백혈구 및/또는 염증성 사이토카인의 흡착 제거용인 혈액 처리 재료.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 혈액 처리 재료를 구비하는 혈액 정화 칼럼.
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