WO2023167184A1 - 好中球除去材料及び好中球除去材料の製造方法 - Google Patents
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Images
Classifications
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
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- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D35/00—Filtering devices having features not specifically covered by groups B01D24/00 - B01D33/00, or for applications not specifically covered by groups B01D24/00 - B01D33/00; Auxiliary devices for filtration; Filter housing constructions
- B01D35/02—Filters adapted for location in special places, e.g. pipe-lines, pumps, stop-cocks
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- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
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- B01D39/16—Other self-supporting filtering material ; Other filtering material of organic material, e.g. synthetic fibres
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- D—TEXTILES; PAPER
- D06—TREATMENT OF TEXTILES OR THE LIKE; LAUNDERING; FLEXIBLE MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- D06M—TREATMENT, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE IN CLASS D06, OF FIBRES, THREADS, YARNS, FABRICS, FEATHERS OR FIBROUS GOODS MADE FROM SUCH MATERIALS
- D06M13/00—Treating fibres, threads, yarns, fabrics or fibrous goods made from such materials, with non-macromolecular organic compounds; Such treatment combined with mechanical treatment
- D06M13/322—Treating fibres, threads, yarns, fabrics or fibrous goods made from such materials, with non-macromolecular organic compounds; Such treatment combined with mechanical treatment with compounds containing nitrogen
- D06M13/325—Amines
Definitions
- the present invention relates to a neutrophil-removing material and a method for producing a neutrophil-removing material.
- Neutrophils account for about 60% of peripheral blood leukocytes and play a central role in defense against infection by phagocytosis or release of inflammatory cytokines. On the other hand, when neutrophils are overactivated, they can damage their own tissues and cause organ damage.
- inflammatory cytokines have been used as a treatment for inflammatory diseases such as acute respiratory distress syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, ulcerative colitis or Crohn's disease.
- ARDS acute respiratory distress syndrome
- ALI acute lung injury
- systemic lupus erythematosus systemic lupus erythematosus
- rheumatoid arthritis multiple sclerosis
- ulcerative colitis or Crohn's disease extracorporeal circulation therapy is used to remove the activated leukocytes, which are the source of leukocytes, from the body.
- the neutrophil-removing material used for extracorporeal circulation therapy has a low platelet removal rate.
- the platelet count in the peripheral blood of adults is 130,000 to 370,000/ ⁇ L, and the critical platelet count that prolongs the bleeding time, which indicates the primary hemostatic function of platelets, is 100,000/ ⁇ L (Non-Patent Document 1).
- the platelet removal rate is 36.8% when the pressure rise occurs during leukocyte apheresis therapy (LCAP), while the platelet removal rate when the pressure rise does not occur is 21.8%. reported (Non-Patent Document 2). Therefore, it is known that if the platelet removal rate is 22% or less, the platelet count can be maintained within the range of normal hemostatic function, and the pressure rise can be avoided to enable long-term circulation.
- Patent Document 1 discloses a blood purification material having the ability to remove activated granulocyte-activated platelet complexes with defined amounts of amide groups and amino groups. Materials are disclosed for It is disclosed that the porosity is preferably 0.1 to 30.0%, particularly preferably 7.0 to 15.0%, in order to suppress the pressure rise.
- Patent Document 2 discloses a material for removing activated granulocyte-activated platelet complexes with a defined amount of amide groups.
- Patent Document 3 discloses a neutrophil removal column that is capable of controlling the platelet count within a range that maintains the hemostatic function, by defining the surface area and average fiber diameter of the fibrous carrier.
- Patent Document 4 discloses an adsorption carrier for removing cells in blood, which is a combination of fibers with a plurality of fiber diameters.
- Patent Document 1 discloses that the platelet adhesion rate can be suppressed by setting the porosity to a preferable range and introducing a phenyl group, but the platelet adhesion rate in the examples is as high as 72% or more. was insufficient to maintain platelet counts in the range with normal hemostatic function. Also, there is no disclosure or suggestion regarding the thickness of the neutrophil-removing material for inhibiting platelet removal.
- Patent Document 2 discloses that the lower the amount of amino groups or the amount of sulfonic acid groups, the lower the platelet removal rate. No idea is disclosed or suggested. Furthermore, the thickness of the removed material produced by the method described in Examples was 0.40 mm or more.
- Patent Document 3 discloses the relationship between the total surface area and average fiber diameter of a fibrous carrier and the platelet passage rate, but only nonwoven fabrics with an average fiber diameter of 1.1 to 2.3 ⁇ m are shown in Examples. However, the relationship in knitted or woven fabrics with a fiber diameter of 10 to 60 ⁇ m is not disclosed. Also, there is no disclosure or suggestion regarding the thickness of the neutrophil-removing material for inhibiting platelet removal.
- Patent Document 4 describes that the thickness of one adsorption carrier is preferably 0.1 mm to 10 cm in terms of handling, but there is no description of platelet removal, and neutrophil removal is used to suppress platelet removal. No concept of material thickness is disclosed or suggested. Moreover, it is described that if the bulk density is too high, clogging tends to occur during blood circulation.
- an object of the present invention is to provide a neutrophil-removing material capable of efficiently removing neutrophils while suppressing platelet removal.
- the present inventors discovered that the platelet removal rate is reduced even when the bulk density is increased by reducing the thickness of the material. In addition, they discovered that neutrophils can be efficiently removed while suppressing platelet removal by controlling the thickness within an appropriate range.
- the neutrophil-removing material and the method for producing the same of the present invention are configured as follows.
- a neutrophil depleting material that is 30% A neutrophil depleting material that is 30%.
- the neutrophil-removing material according to (1) or (2) above, wherein the knitted or woven fabric has an amino group content of 0.3 to 1.2 mmol per 1 g of dry mass.
- the neutrophil-removing material according to (6) above, wherein the sea-island composite fiber has a sea component of polystyrene or a polystyrene derivative and an island component of polypropylene.
- a method for producing a neutrophil-removing material according to any one of the above (1) to (8).
- the neutrophil-removing material of the present invention can remove neutrophils while suppressing the removal of platelets contained in blood. Therefore, it can be used as a carrier for blood treatment such as extracorporeal circulation therapy.
- FIG. 3 shows perforated and non-perforated portions of a knitted fabric neutrophil depleting material.
- the neutrophil depleting material of the present invention is a knitted or woven fabric containing fibers with a fiber diameter of 10 to 60 ⁇ m, the thickness of the knitted or woven fabric is 0.10 to 0.40 mm, and and a porosity of 10 to 30%.
- the "fiber diameter” is defined by randomly collecting 10 small piece samples of fibers forming a knitted or woven fabric, and taking photographs at a magnification of 1000 to 3000 using a scanning electron microscope. It means the average value of the values obtained by measuring the fiber diameter at 100 locations (total of 100 locations).
- the fiber diameter of the neutrophil-removing material of the present invention is 10-60 ⁇ m, preferably 15-40 ⁇ m, from the viewpoint of increasing the contact area, maintaining the strength of the material, and suppressing platelet removal.
- the fiber used for the neutrophil removal material is preferably a multifilament in which multiple monofilaments are bundled.
- the number of filaments in the multifilament is preferably 5 to 100, more preferably 15 to 50, even more preferably 30 to 45. Any preferred lower limit can be combined with any preferred upper limit.
- the neutrophil-removing material of the present invention has a large packing mass per unit volume, has a uniform flow path, and is easily packed into a container such as a neutrophil-removing column. be.
- Knitting fabric means a sheet-like structure made by weaving fibers. Knitting methods for knitted fabric include, for example, weft knitting (plain knitting, rubber knitting or pearl knitting), warp knitting (single tricot knitting, single cord knitting or single atlas knitting). Among them, weft knitting is preferable from the viewpoint of making the shape of the openings suitable for permeation of blood cells.
- “Woven fabric” means a sheet-like structure made by weaving fibers.
- Examples of the weaving method of the woven fabric include plain weave, twill weave, satin weave, tatami weave, and twilled tatami weave. Among them, a plain weave or a twill weave is preferable from the viewpoint of making the shape of the openings suitable for permeation of blood cells.
- the fibers constituting the knitted or woven fabric which is the neutrophil-removing material of the present invention, may be fibers composed of a single component, fibers composed of a plurality of components, or a mixture of different fibers.
- the cross-sectional structure of the fiber is not limited, it is preferable that the fiber constituting the knitted or woven fabric is a sea-island composite fiber because of its high tensile strength.
- shea-island composite fiber means a fiber having a cross-sectional structure in which island components made of a certain polymer are interspersed in a sea component made of a polymer different from the island components, and the number of island components is one. Includes sheath-core fibers.
- “Sea component” means a polymer present on the surface side of the sea-island composite fiber.
- the sea component is preferably made of a thermoplastic resin from the viewpoint of workability.
- a single thermoplastic resin made of one type of thermoplastic resin or a single thermoplastic resin made of two or more types of thermoplastic resins completely compatible with each other may be used. Two or more types of thermoplastic resins may be mixed and used.
- the sea component is more preferably made of a single thermoplastic resin from the viewpoint of uniformly adsorbing substances.
- Thermoplastic resin means a polymeric material that can be plasticized and molded by heat. Although there is no particular limitation as long as it is a polymer having thermoplasticity, polymers containing functional groups having reactivity with carbocations such as aryl groups or hydroxyl groups in the repeating structure, such as polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, poly (aromatic vinyl compound), polyester, polysulfone, polyethersulfone, polystyrene, polydivinylbenzene, cellulose, cellulose triacetate, polyvinylpyrrolidone, polyacrylonitrile, sodium polymethallyl sulfonate, polyvinyl alcohol or derivatives thereof, etc. preferable.
- thermoplastic resins When used as a neutrophil-removing material, poly(aromatic vinyl compound), polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, polystyrene, polysulfone, polyethersulfone, and polydivinylbenzene, which are polymers having no hydroxyl group, are used as thermoplastic resins. , cellulose triacetate, polyvinylpyrrolidone, polyacrylonitrile, sodium polymethallyl sulfonate, or derivatives thereof. Among them, it is more preferable to contain polystyrene or a polystyrene derivative because the number of aromatic rings per unit mass is large and various functional groups and reactive functional groups can be easily introduced by Friedel-Crafts reaction or the like. As these thermoplastic resins, commercially available ones or those produced by known methods can be used.
- Island component means a polymer different from the sea component scattered in the sea component when viewed in the direction perpendicular to the fiber axis direction of the sea-island composite fiber.
- the island component is preferably polyolefin from the viewpoint of ensuring the strength of the fiber.
- a single polyolefin may be used, or a mixture of two or more polyolefins may be used.
- Polyolefin means a polymer synthesized using olefins and alkenes as monomers. Among them, it is preferable to use polypropylene or polyethylene as the island component from the viewpoint of strength.
- a preferred embodiment of the sea-island composite fiber is, for example, a sea-island composite fiber in which the sea component is made of a single thermoplastic resin and the island component is made of polyolefin.
- Another embodiment includes a sea-island composite fiber in which the sea component is made of polystyrene or a polystyrene derivative and the island component is made of polypropylene.
- Portion means the ratio of the area of the perforated portion 1 to the sum of the areas of the perforated portion 1 and the non-perforated portion 2 as shown in FIG. 1 in the neutrophil-removing material.
- the porosity is a numerical value obtained by processing an image taken with a scanner or an optical microscope. Specifically, it can be calculated by "measurement of opening ratio of knitted fabric” described later.
- the neutrophil-removing material should have a porosity of 10 to 30%, preferably 10 to 25%, more preferably 10 to 20%.
- a method of adjusting the porosity of the neutrophil-removing material for example, as described in Patent Document 1, a method of adjusting the mesh adjustment scale of a knitting machine or a state of applying tension to the knitted or woven fabric. to produce a neutrophil-removing material by introducing an amide group or an amino group.
- Thickness means the distance from one side of a sheet-like knitted or woven fabric to the opposite side.
- the thickness of the neutrophil-removing material can be measured with a micrometer or the like.
- the thickness of the neutrophil-removing material is too thick, the platelet removal rate will increase, and if the thickness is too thin, the strength will be low and it will be difficult to handle. 0.20 to 0.35 mm is preferable, and 0.25 to 0.30 mm is more preferable. Any preferred lower limit can be combined with any preferred upper limit.
- the thickness of the neutrophil-removing material can be adjusted by adjusting the mesh adjustment scale of the knitting machine or by conducting an introduction reaction of an amide group or an amino group while tension is applied to the knitted or woven fabric.
- the “bulk density” is a value indicating the amount of fibers packed inside the fiber structure, and means a value obtained by dividing the dry mass of the neutrophil-removing material by the volume calculated from the thickness and area of the neutrophil-removing material. do.
- the bulk density of the neutrophil-removing material is preferably 0.10 to 0.40 g/cm 3 , more preferably 0.15 to 0.40 g, from the viewpoint of suppressing clogging and maintaining shape retention and removal performance. /cm 3 is more preferred, 0.26 to 0.40 g/cm 3 is even more preferred, and 0.26 to 0.35 g/cm 3 is particularly preferred. Any preferred lower limit can be combined with any preferred upper limit. In order to lower the platelet removal rate, it is preferable to reduce the thickness of the neutrophil-removing material within the preferred range of bulk density.
- the bulk density of the neutrophil-removing material can be adjusted by adjusting the mesh adjustment scale of the knitting machine or by conducting an introduction reaction of an amide group or an amino group while tension is applied to the knitted or woven fabric.
- neutrophil-removing materials When neutrophil-removing materials are used to treat inflammatory diseases, inflammatory cytokines produced by neutrophils also play an important role in the exacerbation of inflammatory diseases. is preferred.
- Inflammatory disease refers to all diseases in which an inflammatory response is induced in the body, and treatable diseases include, for example, systemic lupus erythematosus, malignant rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, ulcerative colitis, Crohn's disease, drug-induced hepatitis, alcoholic hepatitis, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D or hepatitis E, sepsis (e.g.
- Inflammatory cytokines refer to a group of proteins that are produced by various cells, including immunocompetent cells, and released outside the cells to act upon stimulation such as infection and injury.
- Examples of inflammatory cytokines include interferon ⁇ , interferon ⁇ , interferon ⁇ , interleukin 1 to interleukin 15, tumor necrosis factor- ⁇ , tumor necrosis factor- ⁇ , high mobility group box-1, erythropoietin or monocyte chemotaxis. factor and the like.
- the neutrophil-removing material preferably contains an amide group or an amino group, and a compound containing an amide group or an amino group is bound to the fibers constituting the neutrophil-removing material. is more preferred.
- “Amido group” represents an amide bond contained in a compound, and may be any amide bond of primary amide, secondary amide or tertiary amide, with secondary amide being preferred. At least one of the amide groups contained in the compound is preferably covalently bonded to the fiber via an alkylene group.
- the alkylene group a methylene group, an ethylene group, a propylene group, or the like is preferable, and among them, a methylene group is more preferable because it is easy to introduce an amide group into the fiber.
- the content of amide groups per 1 g of the dry weight of the neutrophil-removing material is preferably 2.0-4.0 mmol, more preferably 2.5-3. 5 mmol is more preferred. Any preferred lower limit can be combined with any preferred upper limit.
- the content of amide groups in the neutrophil-removing material can be controlled by the amount of reagent or reaction time when introducing amide groups into the knitted or woven fabric.
- Amino group means a chemical structure containing one or more amines as a partial structure, such as an ammonia-derived amino group, primary amines (e.g., aminomethane, aminoethane, aminopropane, aminobutane, aminopentane, amino hexane, aminoheptane, aminooctane, aminododecane, etc.)-derived amino groups, secondary amines (e.g., dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, phenylethylamine, monomethylaminohexane, 3-amino-1-propene, etc.) Amino groups, amino groups derived from tertiary amines (e.g., triethylamine, phenyldiethylamine, aminodiphenylmethane, etc.) or compounds having multiple amino groups (e.g., ethylenediamine, diethylenetriamine, triethylenetetramine, tetraethylenepent
- amino groups derived from polyamines with high molecular mobility are suitable for blood treatment because they easily come into contact with blood components.
- the molecular weight of the polyamine is large, the steric hindrance of the amino group itself becomes large, resulting in a decrease in removal performance. Therefore, it is preferable that the number of amino groups contained in the polyamine is 2 to 7, and that the entire polyamine is amino groups derived from linear polyamine.
- Polyamines satisfying the above include, for example, ethylenediamine, diethylenediamine, triethylenediamine, diethylenetriamine, triethylenetriamine, tetraethylenetriamine, triethylenetetramine, tetraethylenetetramine, pentaethylenetetramine, tetraethylenepentamine, pentaethylenepentamine, hexa Ethylenepentamine, pentaethylenehexamine, hexaethylenehexamine, heptaethylenehexamine, hexaethyleneheptamine, heptaethyleneheptamine or octaethyleneheptamine may be mentioned.
- the amino group is more preferably an amino group derived from a primary amine or a secondary amine.
- the amino group content per 1.0 g of dry mass of the neutrophil-removing material is 0.3-1. 2 mmol is preferred, and 0.5 to 1.0 mmol is more preferred. Any preferred lower limit can be combined with any preferred upper limit.
- the content of amino groups in the neutrophil-removing material can be controlled by the amount of reagent or reaction time when introducing amino groups into the knitted or woven fabric.
- the knitted or woven fabric swells, and the thickness and porosity change.
- “Dry mass” means the mass of a solid in a dry state.
- the solid in a dry state refers to a solid in which the amount of liquid component contained in the solid is 1% by mass or less, and after measuring the mass of the solid, dried by heating at 80 ° C. and atmospheric pressure for 24 hours, A solid is considered to be in a dry state when the weight loss of the remaining solid is less than or equal to 1% by weight of the weight before drying.
- the content of amino groups contained in the neutrophil-removing material can be measured by acid-base back titration of amino groups using sodium hydroxide.
- the content of amide groups contained in the neutrophil-removing material can be measured by acid-base back titration of the amino groups generated by hydrolyzing the neutrophil-removing material with sodium hydroxide.
- neutrophil-removing material is a material that can separate and remove at least some of the neutrophils from the treatment liquid, and whether components other than neutrophils are removed is not limited.
- the neutrophil removal rate of the neutrophil removal material of the present invention is not particularly limited, but the neutrophil removal rate is preferably 5% or more. Even if the neutrophil removal rate is low, the necessary amount of neutrophils can be removed by repeatedly passing the treatment liquid through the membrane. When the treated liquid is passed through repeatedly, the platelet removal rate is preferably lower than the neutrophil removal rate.
- the platelet removal rate is preferably 22% or less, preferably 18% or less, in order to maintain the platelet count within the range that maintains hemostatic function or to avoid pressure rise and enable long-term circulation. is more preferable, and 15% or less is even more preferable.
- the ratio of the neutrophil removal rate to the platelet removal rate when the neutrophil removal rate and the platelet removal rate are evaluated under the same conditions is 1.0 or more. is more preferable.
- the neutrophil-removing material of the present invention is preferably used as a material for filling a neutrophil-removing column.
- a "neutrophil depletion column” means a container with an inlet and an outlet filled with a neutrophil depletion material.
- the amount of the neutrophil-removing material of the present invention packed into the neutrophil-removing column is not particularly limited, but the dry mass of the neutrophil-removing material relative to the container volume is preferably 0.1 to 0.4 g/cm 3 . , 0.2 to 0.3 g/cm 3 . Any preferred lower limit can be combined with any preferred upper limit.
- the neutrophil-removing material is preferably stacked and packed in the neutrophil-removing column.
- “Lamination” means stacking two or more neutrophil-removing materials in close contact.
- a method of stacking and packing for example, a method of stacking a plurality of neutrophil-removing materials like an axial flow column, or a method of wrapping a neutrophil-removing material around a pipe having holes like a radial flow column. Among them, it is preferable to wrap the neutrophil-removing material and pack it like a radial flow column.
- the neutrophil-removing column using the neutrophil-removing material of the present invention may be used as a blood purifier, it may be used in combination with other medical devices and pharmaceuticals.
- Blood purifier means a device that has at least a part of medical materials for the purpose of circulating blood outside the body and removing waste products and harmful substances from the blood.
- Blood purifiers include, for example, extracorporeal circulation columns filled with knitted or woven fabrics.
- a container having an inlet and an outlet is filled with a neutrophil removing material, a liquid containing neutrophils and platelets is passed through, and the A method of calculating their removal rates from changes in their concentrations can be used.
- Anticoagulants include heparin (unfractionated heparin, low-molecular-weight heparin, or heparin derivative), ethylenediaminetetraacetic acid (hereinafter referred to as "EDTA"), sodium citrate, nafamostat mesylate, argatroban, and the like.
- EDTA and heparin have a platelet-aggregating effect and are therefore unsuitable for evaluating platelet removal performance.
- nafamostat mesilate which is used as an anticoagulant in extracorporeal circulation.
- a method of measuring the neutrophil concentration for example, a method of reacting a neutrophil detection reagent with a liquid containing neutrophils and measuring the blood cell fraction that reacted with the reagent can be mentioned.
- a flow cytometer or a blood cell analyzer can be used for the measurement.
- a method for measuring the platelet concentration includes, for example, a method in which a liquid containing platelets is reacted with a platelet detection reagent, and the blood cell fraction that reacts with the reagent is measured.
- a flow cytometer or a blood cell analyzer can be used for the measurement.
- the strength of the neutrophil-removing material is insufficient, friction with the liquid may cause fragile fracture on the fiber surface during use, and fine particles may be generated due to the detachment of the fiber.
- Measurement of fine particles generated from the neutrophil-removing material is performed according to the general test method 6.07 Insoluble fine particle test method for injections described in the 15th revision of the Japanese Pharmacopoeia (Ministry of Health, Labor and Welfare Notification No. 285, March 31, 2006).
- Method 1 Light shielding particle counting method; pp. 1-2) can be referred to. Specifically, there is a method of cutting out a certain area of the neutrophil-removing material, filling it in a cell, stirring water in the cell to extract fine particles, and measuring the number of fine particles obtained by the extraction.
- the number of particles with a particle diameter of 10 ⁇ m or more per 1 mL is 25 or less in the number of insoluble fine particles for injection, the number of fine particles generated from the neutrophil-removing material was 0.01 cm 3 .
- the number of particles having a particle diameter of 10 ⁇ m or more contained per 1 mL of water is preferably less than 10, more preferably less than 5.
- the amount of fine particles generated can be controlled by conducting a reaction to introduce an amide group or an amino group while tension is applied to the knitted or woven fabric. This is because by performing the introduction reaction of the amide group or amino group while tension is applied to the knitted or woven fabric, the swelling and shrinkage of the knitted or woven fabric that occurs during the introduction reaction is suppressed, and the destruction of the fiber surface is suppressed. presumed to be
- the method for producing the neutrophil-removing material of the present invention provides a knitted or woven fabric containing fibers with a fiber diameter of 10 to 60 ⁇ m, that is, the fabric has an elongation rate of 1 to 20% in the longitudinal direction and/or the transverse direction. It is preferred to include the step of applying tension to bind the compound. By including the step of binding the compound while applying tension, the swelling and shrinkage of the knitted or woven fabric that occurs when the compound is bound can be suppressed, and the thickness, porosity, amount of fine particles generated, etc. of the knitted or woven fabric can be controlled within a preferred range. Adjustable.
- the stretch rate of the cloth in the machine direction and/or the cross direction in the step of binding the compound is preferably 1-20%, more preferably 3-10%.
- Elongation rate is the difference between the length of the knitted or woven fabric before tension is applied to the length of the knitted or woven fabric before tension is applied. percentage.
- the neutrophil-removing material of the present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
- the weight of the knitted fabric and the neutrophil-removing material represents the dry weight.
- the fineness represents the weight (gram) per 10,000 m of fiber and is expressed as dtex. pH measurement in acid-base titration was performed by immersing the electrode of a desktop pH meter F-74BW (manufactured by Horiba Ltd.: standard ToupH electrode 9615S-10D) in a solution at 25°C.
- neutral phosphate standard solution (monopotassium phosphate aqueous solution (3.40 g / L), manufactured by Wako Pure Chemical Industries) and phthalate standard solution (potassium hydrogen phthalate aqueous solution (10.21 g / L), manufactured by Wako Pure Chemical Industries) was used for calibration.
- the absorbance was measured at room temperature using an ultraviolet-visible spectrophotometer (manufactured by Shimadzu Corporation: UV-1280). A blank measurement was performed in advance before the absorbance measurement, and background peaks were subtracted.
- a fiber A was obtained by bundling 18 filaments of a sea-island composite fiber (fineness: 9 dtex, fiber diameter: 30 ⁇ m) with 16 islands per filament at a spinning speed of 1200 m/min using the following components.
- Island component: Sea component 50:50
- a tubular knitting machine model name: circular knitting machine MR-1, Maruzen Sangyo Co., Ltd.
- a fiber B was obtained by bundling 36 filaments of a sea-island composite fiber (fineness: 3 dtex, fiber diameter: 20 ⁇ m) with 704 islands per filament under spinning conditions of a spinning speed of 1250 m/min using the same components as the fiber A.
- Knitted fabric B (thickness: 0.20 mm, porosity: 35%) was produced in the same manner as for knitted fabric A, except that fiber B was used.
- Knitted Fabric C A fiber C was obtained by bundling 256 sea-island composite fibers (fineness: 3 dtex, fiber diameter: 20 ⁇ m) per filament with 36 filaments under the spinning conditions of a spinning speed of 1250 m/min using the same components as those of the fiber A. Knitted fabric C (thickness: 0.20 mm, porosity: 35%) was produced in the same manner as for knitted fabric A, except that fiber C was used.
- Knitted fabric D (thickness: 0.22 mm, porosity: 31%) was produced.
- Knitted fabric E (thickness: 0.18 mm, porosity: 45%) was produced.
- TEPA tetraethylenepentamine
- DMSO dimethyl sulfoxide
- the fiber was added to a solution of 0.4 g of 4-chlorophenyl isocyanate dissolved in 170 mL of DMSO, reacted at 30° C. for 1 hour, and then washed on a glass filter with 200 mL of DMSO and distilled water. , a neutrophil-removing material of Comparative Example 1 was obtained.
- Comparative Example 3 The same as Comparative Example 2, except that the knitted fabric C was laid flat and cut out to 6 cm ⁇ 6 cm, fixed with a stainless steel jig so that the four sides were 6 cm ⁇ 6 cm, and immersed in the NMCA reaction solution together with the jig. , and a neutrophil-removing material of Comparative Example 3 was obtained.
- Example 1 Knitted fabric C is laid flat and cut out to 6 cm x 6 cm, stretched with tension so that the four sides are 7 cm x 7 cm, fixed with a stainless steel jig, and immersed in the NMCA reaction solution together with the jig.
- a neutrophil-removing material of Example 1 was obtained in the same manner as in Comparative Example 2 except that
- Example 2 The same operation as in Example 1 was performed except that the four sides of the cut knitted fabric C were stretched under tension so that they were 6.5 cm long x 6.0 cm wide, and fixed with a stainless steel jig. A neutrophil depleting material of Example 2 was obtained.
- Example 3 The four sides of the cut knitted fabric C were stretched with tension so that they were 6.0 cm long x 6.5 cm wide, and were fixed in the same manner as in Example 1 except that they were fixed with a stainless steel jig. A neutrophil depleting material of Example 3 was obtained.
- Example 4 The same operation as in Example 1 was performed except that the four sides of the cut knitted fabric C were stretched under tension so that they were 6.3 cm long x 6.3 cm wide, and fixed with a stainless steel jig. A neutrophil depleting material of Example 3 was obtained.
- Example 5 A neutrophil-removing material of Example 5 was obtained in the same manner as in Example 1 except that the concentration of TEPA was changed to 0.5 mmol/L.
- Example 6 A neutrophil-removing material of Example 6 was obtained in the same manner as in Example 1 except that the concentration of TEPA was changed to 1 mmol/L.
- Example 7 A neutrophil-removing material of Example 7 was obtained in the same manner as in Example 1 except that the concentration of TEPA was changed to 4 mmol/L.
- Example 8 A neutrophil-removing material of Example 8 was obtained in the same manner as in Example 1 except that the concentration of TEPA was changed to 0 mmol/L.
- Example 9 A neutrophil-removing material of Example 9 was obtained in the same manner as in Example 1, except that NMCA was changed to 0% by mass and the concentration of TEPA was changed to 0 mmol/L.
- Example 10 A neutrophil-removing material of Example 10 was obtained in the same manner as in Comparative Example 2 except that the knitted fabric E was used.
- Comparative Example 4 A neutrophil-removing material of Comparative Example 4 was obtained in the same manner as in Comparative Example 2 except that the knitted fabric D was used.
- the entire neutrophil-removing material was cut out so as not to include the ends of the neutrophil-removing material.
- the image After setting the shadow/highlight “lighten shadows” and “midtone contrast” to 100%, set the brightness/contrast "contrast” to 100 and "brightness” to 10.
- the perforated portion 1 of the neutrophil-removing material and the non-perforated portion 2 of the neutrophil-removing material were corrected.
- the aperture part was painted black and the non-aperture part was painted white with a drawing brush tool. Binarization was performed by two-tone color correction of the filter.
- a window histogram was opened, and the ratio of the area of the black portion to the area of the entire analyzed image was defined as the aperture ratio (%). Similar measurements were performed on five different neutrophil-depleted materials, and the average value was calculated. In addition, the hole area ratio used the value rounded off to the first decimal place.
- the desalted neutrophil-removed material was allowed to stand at 80° C. under normal pressure conditions for 48 hours, and then the mass was measured. Bulk density (g/cm 3 ) was calculated by dividing the dry mass of the neutrophil material by the volume (product of cutout area and thickness). In addition, the bulk density used the value rounded off to the third decimal place.
- the content of amino groups in the neutrophil-removed material was calculated by acid-base back titration of the amino groups in the neutrophil-removed material.
- 1.5 g of the neutrophil-removing material was added to a 200 mL round-bottomed flask and allowed to stand at 80° C. for 48 hours in a dryer to obtain a dried neutrophil-removing material.
- 1.0 g of the dried neutrophil-removing material and 50 mL of a 6 mol/L sodium hydroxide aqueous solution were added to a polypropylene container, stirred for 30 minutes, and the neutrophil-removing material was filtered using filter paper. Filtered out.
- the filtered neutrophil-removing material was added to 50 mL of ion-exchanged water, stirred for 30 minutes, and filtered using filter paper.
- the neutrophil-removing material after desalting was obtained by repeatedly adding the neutrophil-removing material to the ion-exchanged water until the pH of the ion-exchanged water reached 7, followed by filtration. After desalting, the neutrophil-removing material was allowed to stand at 80° C. under normal pressure conditions for 48 hours. Stirred for 10 minutes. After stirring, 5 mL of the solution alone was taken out and transferred to a polypropylene container. Next, 0.1 mL of 0.1 mol/L sodium hydroxide aqueous solution was added dropwise to the obtained solution.
- the mixture was stirred for 10 minutes, and the pH of the solution was measured. Stirring for 10 minutes after dropping and measurement of pH were repeated in the same manner, and the amount of sodium hydroxide aqueous solution dropped when the pH of the solution exceeded 8.5 was defined as the titration amount per 1.0 g of the neutrophil-removing material. Using the titration amount per 1.0 g of the neutrophil-removing material and the following formula (1), the amino group content per 1.0 g of dry mass of the neutrophil-removing material was calculated.
- Amino group content (mmol) per 1.0 g dry mass of neutrophil-removing material ⁇ Liquid volume of 0.1 mol/L hydrochloric acid added (30 mL)/Liquid volume of hydrochloric acid withdrawn (5 mL) ⁇ x neutrophil Titration volume (mL) per 1.0 g of the sphere-removing material x sodium hydroxide aqueous solution concentration (0.1 mol/L) Equation (1)
- the amino group content the value rounded to the second decimal place was used.
- the amide group content of the neutrophil-removing material was calculated by measuring the amount of amino groups produced by hydrolyzing the amide groups in the neutrophil-removing material by acid-base back titration. 1.0 g of the neutrophil-removing material and 100 mL of 6 mol/L hydrochloric acid were added to a 200 mL round-bottomed flask and refluxed at 130° C. for 24 hours. After the reflux, the neutrophil-removed material was collected by filtering with filter paper to obtain the decomposed neutrophil-removed material.
- the entire amount of the obtained neutrophil-removing material after decomposition and 50 mL of a 6 mol/L sodium hydroxide aqueous solution were added to a polypropylene container, stirred for 30 minutes, and filtered using filter paper.
- the filtered neutrophil-removing material after decomposition was added to 50 mL of ion-exchanged water, stirred for 30 minutes, and filtered using filter paper. Addition of the neutrophil-removing material to ion-exchanged water and filtration were repeated until the pH of the ion-exchanged water reached 7, and the mixture was allowed to stand at 80° C. and normal pressure for 48 hours.
- the entire amount of the neutrophil-removing material and 60 mL of 0.1 mol/L hydrochloric acid were added to a polypropylene container and stirred for 10 minutes. After stirring, 5 mL of the solution alone was taken out and transferred to a polypropylene container. 0.1 mL of 0.1 mol/L sodium hydroxide aqueous solution was added dropwise to the obtained solution. After dropping, the mixture was stirred for 10 minutes, and the pH of the solution was measured. Stirring for 10 minutes after dropping and measurement of pH were repeated, and the amount of sodium hydroxide aqueous solution dropped when the pH of the solution exceeded 8.5 was defined as the titration amount per 1.0 g of the neutrophil-removing material.
- the amide group content per 1.0 g dry mass of the neutrophil-removing material was calculated using the titration amount per 1.0 g of the neutrophil-removing material and the following formula (2).
- Amide group content (mmol) per 1.0 g of dry mass of neutrophil-removing material ⁇ liquid volume of 0.1 mol/L hydrochloric acid added (60 mL)/liquid volume of hydrochloric acid withdrawn (5 mL) ⁇ x neutrophil Titration volume (mL) per 1.0 g of sphere-removed material x concentration of aqueous sodium hydroxide solution (0.1 mol/L) Equation (2)
- a value rounded to the second decimal place was used.
- LPS lipopolysaccharide
- the neutrophil count and platelet count of the obtained sample were measured with a multi-item automatic blood cell analyzer (model number: XT-1800i, Sysmex Corporation), and based on these values, the following formula (3) was used to determine the positive
- the neutrophil removal rate was calculated, and the platelet removal rate was calculated using the following formula (4). Also, the ratio of neutrophil removal rate/platelet removal rate was calculated from the values of the neutrophil removal rate and the platelet removal rate.
- Neutrophil removal rate (%) ⁇ (number of neutrophils at column inlet) ⁇ (number of neutrophils at column outlet) ⁇ /(number of neutrophils at column inlet) ⁇ 100 Equation (3)
- Platelet removal rate (%) ⁇ (platelet count at column inlet) ⁇ (platelet count at column outlet) ⁇ /(neutrophil count at column inlet) ⁇ 100 Equation (4)
- values rounded to the first decimal place were used.
- IL-8 removal rate measurement After the neutrophil-removing material was cut into discs with a diameter of 6 mm, two discs were placed in a polypropylene container. In this container, 300 mL of fetal bovine serum prepared to have a concentration of 2000 pg/mL of interleukin 8 (hereinafter referred to as "IL-8"), which is a type of cytokine, is added to 1 cm 3 of the neutrophil-removed material. After mixing by inversion for 24 hours in an incubator at 37° C., IL-8 concentration in fetal bovine serum was measured by ELISA method (Human CXCL8/IL-8 Quantikine ELISA Kit, R&D Systems).
- IL-8 interleukin 8
- the IL-8 removal rate was calculated by the following formula (5) from the IL-8 concentrations before and after inversion mixing.
- IL-8 removal rate (%) ⁇ IL-8 concentration before inversion (pg/mL) - IL-8 concentration after inversion (pg/mL) ⁇ /IL-8 concentration before inversion (pg/ mL) ⁇ 100 Formula (5)
- a value rounded to the first decimal place was used.
- Example 1 to 10 and Comparative Examples 1 to 5 the thickness, porosity, bulk density, content of amino groups and amide groups, neutrophil removal rate, platelet removal rate, neutrophil removal rate/platelet Table 1 shows the results of measuring the removal rate ratio and the IL-8 removal rate.
- the neutrophil-removing material of the present invention can remove neutrophils by setting the thickness and porosity of the knitted fabric within a predetermined range, and also suppresses the removal of platelets. It turns out to be excellent. Furthermore, it can be seen that cytokine removal performance is excellent when the amount of amino groups per 1.0 g of dry mass of the neutrophil-removing material is in the range of 0.3 mmol to 1.2 mmol.
- filtered water ion-exchanged water
- the washed knitted fabric is placed on the base plate attached to the agitating type Ultra Holder UHP-25K (manufactured by ADVANTEC), O-rings are placed on top of each other, sandwiched between cylindrical containers (cells) with a diameter of 18 mm, and fixed with base mounting brackets. did.
- the liquid outlet of the base plate was closed with a silicone tube, and 100 mL/cm 3 of filtered water was added with the knitted fabric on the bottom side to confirm that there was no water leakage.
- a stirring set attached to UHP-25K was attached here, and stirring was performed for 5 minutes on a magnetic stirrer RCN-7 (manufactured by Tokyo Rika Kikai Co., Ltd.) at a rotation speed of 600 rpm while the stirring set did not come into contact with the knitted fabric. 3 mL of this liquid was sampled and measured with a light-shielding automatic particle measuring device KL-04 (manufactured by Rion). Table 2 shows the results of measuring the amount of generated fine particles in Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 3.
- the neutrophil-removing material of the present invention generates less fine particles and is excellent as a material for extracorporeal circulation.
- the neutrophil-removing material of the present invention can be used for removing neutrophils, especially in the medical field.
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Abstract
本発明は、血小板除去を抑制した好中球除去材料を提供することを目的とする。繊維径が１０～６０μｍの繊維を含む編布又は織布であり、上記編布又は上記織布の厚みが、０．１０～０．４０ｍｍであり、かつ、開孔率が１０～３０％である、好中球除去材料を提供する。
Description
本発明は、好中球除去材料及び好中球除去材料の製造方法に関する。
好中球は末梢血白血球の約６割を占めており、貪食又は炎症性サイトカイン等の放出により感染防御において中心的な役割を果たしている。一方で、好中球は過剰に活性化すると自己組織を障害し、臓器障害を引き起こすことがある。
これまで、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎又はクローン病等の炎症性疾患の治療方法として、炎症性サイトカイン又はその供給源である活性化した白血球を生体内から除去する体外循環療法が用いられている。
一般的に、体外循環療法の際に患者の血液中から血小板が除去されると、患者の止血機能の低下につながり、治療中や治療後に出血を起こすリスクが増加する。また、体外循環療法に用いる材料、例えば、好中球除去材料に血小板が付着し、好中球除去材料が目詰まりすると、循環時の圧力が上昇して治療を継続できなくなる。そのため、体外循環療法に用いる好中球除去材料の血小板除去率は低いことが望ましい。
成人の末梢血内の血小板数は１３～３７万／μＬであり、血小板の一次止血機能を示す出血時間が延長する臨界血小板数は１０万／μＬである（非特許文献１）。また、白血球除去療法（ＬＣＡＰ）施行時に圧力上昇が発生する時の血小板除去率は３６．８％であるのに対し、圧力上昇が発生しない時の血小板除去率は２１．８％であることが報告されている（非特許文献２）。よって、血小板除去率が２２％以下であれば、正常な止血機能を有する範囲に血小板数を維持でき、かつ、圧力上昇を回避して長時間の循環が可能となることが知られている。
体外循環療法に用いることができる好中球除去材料として、例えば、特許文献１には、アミド基量とアミノ基量を規定した活性化顆粒球－活性化血小板複合体の除去性能を有する血液浄化用の材料が開示されている。圧力上昇を抑制するために好ましい開孔率は０．１～３０．０％であり、特に好ましくは７．０～１５．０％であることが開示されている。
特許文献２には、アミド基量を規定した活性化顆粒球－活性化血小板複合体の除去材料が開示されている。
特許文献３には、繊維状担体の表面積と平均繊維径を規定した、止血機能を維持する範囲に血小板数を制御可能な好中球除去カラムが開示されている。
特許文献４には、複数の繊維径の繊維を組み合わせた、血液中の細胞を除くための吸着担体が開示されている。
半田 誠，"血液製剤"，日本血栓止血学誌，２００９年，第２０巻，第５号，ｐ．４９５－４９７
吉村 規子ら，"白血球除去療法における差圧上昇と白血球・血小板除去率との関連"，日本アフェレシス学会雑誌，２００８年，第２７巻，第１号，ｐ．５６－６０
しかしながら、特許文献１には、開孔率を好ましい範囲とし、フェニル基を導入することで血小板付着率を抑制できることが開示されているが、実施例の血小板付着率は７２％以上と非常に高く、正常な止血機能を有する範囲に血小板数を維持するには不十分であった。また、血小板除去を抑制するための好中球除去材料の厚みに関する思想は開示も示唆もされていない。
特許文献２には、アミノ基量又はスルホン酸基量が少ないほど血小板除去率が低くなることが開示されているが、血小板除去を抑制するための好中球除去材料の厚み又は開孔率に関する思想は開示も示唆もされていない。さらに、実施例に記載の方法で作製した除去材料の厚みは、０．４０ｍｍ以上であった。
特許文献３には、繊維状担体の総表面積及び平均繊維径と血小板通過率の関係が開示されているが、実施例には平均繊維径が１．１～２．３μｍの不織布のみが示されており、繊維径１０～６０μｍの編布又は織布における関係性は開示されていない。また、血小板除去を抑制するための好中球除去材料の厚みに関する思想は開示も示唆もされていない。
特許文献４には、吸着担体の１枚当たりの厚みについて、０．１ｍｍ～１０ｃｍが取り扱い上好ましいと記載されているが、血小板除去に関する記載はなく、血小板除去を抑制するための好中球除去材料の厚みに関する思想は開示も示唆もされていない。また、嵩密度が大きすぎると血液循環時に目詰まりしやすくなることが記載されている。
そこで本発明は、血小板除去を抑制しつつ、好中球を効率良く除去することが可能な好中球除去材料を提供することを目的とする。
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を進めた結果、材料の厚みを薄くすることで嵩密度がより大きくなった場合でも血小板除去率が低下することを発見し、開孔率に加えて厚みを適切な範囲に制御することで血小板除去を抑制しつつ、好中球を効率良く除去できることを見出した。
すなわち、本発明の好中球除去材料及びその製造方法は、以下の構成からなる。
（１）繊維径が１０～６０μｍの繊維を含む編布又は織布であり、前記編布又は前記織布の厚みが、０．１０～０．４０ｍｍであり、かつ、開孔率が１０～３０％である、好中球除去材料。
（２）上記編布又は上記織布の嵩密度が０．２６～０．４０ｇ／ｃｍ３である、上記（１）記載の好中球除去材料。
（３）上記編布又は上記織布におけるアミノ基の含量が、乾燥質量１ｇ当たり０．３～１．２ｍｍｏｌである、上記（１）又は（２）記載の好中球除去材料。
（４）上記編布又は上記織布におけるアミド基の含量が乾燥質量１ｇ当たり２．０～４．０ｍｍｏｌである、上記（１）～（３）のいずれかに記載の好中球除去材料。
（５）上記編布又は上記織布が、３０～４５フィラメントを束ねた上記繊維を含む、（１）～（４）のいずれか記載の好中球除去材料。
（６）上記繊維が海島複合繊維である、上記（１）～（５）のいずれか記載の好中球除去材料。
（７）上記海島複合繊維は、海成分がポリスチレン又はポリスチレン誘導体であり、島成分がポリプロピレンである、上記（６）記載の好中球除去材料。
（８）上記（１）～（７）のいずれか記載の好中球除去材料が、０．１～０．４ｇ／ｃｍ３充填された好中球除去カラム。
（９）繊維径が１０～６０μｍの繊維を含む編布又は織布に、布の縦方向及び／又は横方向の伸び率が１～２０％となる張力をかけて化合物を結合する工程を含む、上記（１）～（８）のいずれか記載の好中球除去材料の製造方法。
（１）繊維径が１０～６０μｍの繊維を含む編布又は織布であり、前記編布又は前記織布の厚みが、０．１０～０．４０ｍｍであり、かつ、開孔率が１０～３０％である、好中球除去材料。
（２）上記編布又は上記織布の嵩密度が０．２６～０．４０ｇ／ｃｍ３である、上記（１）記載の好中球除去材料。
（３）上記編布又は上記織布におけるアミノ基の含量が、乾燥質量１ｇ当たり０．３～１．２ｍｍｏｌである、上記（１）又は（２）記載の好中球除去材料。
（４）上記編布又は上記織布におけるアミド基の含量が乾燥質量１ｇ当たり２．０～４．０ｍｍｏｌである、上記（１）～（３）のいずれかに記載の好中球除去材料。
（５）上記編布又は上記織布が、３０～４５フィラメントを束ねた上記繊維を含む、（１）～（４）のいずれか記載の好中球除去材料。
（６）上記繊維が海島複合繊維である、上記（１）～（５）のいずれか記載の好中球除去材料。
（７）上記海島複合繊維は、海成分がポリスチレン又はポリスチレン誘導体であり、島成分がポリプロピレンである、上記（６）記載の好中球除去材料。
（８）上記（１）～（７）のいずれか記載の好中球除去材料が、０．１～０．４ｇ／ｃｍ３充填された好中球除去カラム。
（９）繊維径が１０～６０μｍの繊維を含む編布又は織布に、布の縦方向及び／又は横方向の伸び率が１～２０％となる張力をかけて化合物を結合する工程を含む、上記（１）～（８）のいずれか記載の好中球除去材料の製造方法。
本発明の好中球除去材料は、血液中に含まれる血小板の除去を抑制しつつ、好中球を除去できる。そのため、体外循環療法等の血液処理用の担体として利用できる。
本発明の好中球除去材料は、繊維径が１０～６０μｍの繊維を含む編布又は織布であり、上記編布又は上記織布の厚みが、０．１０～０．４０ｍｍであり、かつ、開孔率が１０～３０％であることを特徴とする。
「繊維径」とは、編布又は織布を形成する繊維の小片サンプル１０個をランダムに採取して、走査型電子顕微鏡を用いて１０００～３０００倍の写真をそれぞれ撮影し、各写真当たり１０カ所（計１００カ所）の繊維の直径を測定した値の平均値を意味する。
本発明の好中球除去材料の繊維径は、接触面積の増大、材料の強度維持及び血小板除去抑制の観点から１０～６０μｍであり、１５～４０μｍが好ましい。
「フィラメント」とは、連続した長さのある繊維を意味する。取扱性や除去性能向上の観点から、好中球除去材料に用いる繊維はモノフィラメントを複数束ねたマルチフィラメントであることが好ましい。マルチフィラメントにおけるフィラメント数は５～１００本が好ましく、１５～５０本がより好ましく、３０～４５本がさらに好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。
本発明の好中球除去材料は、単位体積当たりの充填質量が多く、流路の均一であり、好中球除去カラム等の容器へ充填しやすいことから、編布又は織布である必要がある。
「編布」とは、繊維を編むことによりつくられるシート状の構造体を意味する。編布の編成方法としては、例えば、よこ編（平編、ゴム編又はパール編）、たて編（シングルトリコット編、シングルコード編又はシングルアトラス編）等が挙げられる。中でも、血球の透過に適した開孔部形状とする観点から、よこ編が好ましい。
「織布」とは、繊維を織ることによりつくられるシート状の構造体を意味する。織布の織成方法としては、例えば、平織、綾織、朱子織り、畳織又は綾畳織等が挙げられる。中でも、血球の透過に適した開孔部形状とする観点から、平織又は綾織が好ましい。
本発明の好中球除去材料である編布又は織布を構成する繊維は、単一の成分からなる繊維でも、複数の成分からなる繊維でもよく、異なる繊維を混合して用いてもよい。繊維の断面構造に限定はないが、引張強度が高いことから編布又は織布を構成する繊維は海島複合繊維であることが好ましい。
「海島複合繊維」とは、ある高分子からなる島成分が、島成分と異なる高分子からなる海成分の中に点在する断面構造を有する繊維を意味し、島成分の数が１である芯鞘型繊維を含む。
「海成分」とは、海島複合繊維の表面側に存在する高分子を意味する。海成分は、加工性の観点から熱可塑性樹脂からなることが好ましい。海成分としては、一種類の熱可塑性樹脂からなる単一の熱可塑性樹脂又は互いに完全に相溶した二種類以上の熱可塑性樹脂からなる単一の熱可塑性樹脂を用いてもよく、互いに相溶しない二種類以上の熱可塑性樹脂を混合等して用いてもよい。中でも、均一に物質を吸着する観点から海成分は単一の熱可塑性樹脂からなることがより好ましい。
「熱可塑性樹脂」とは、熱により可塑化し、成形が可能な高分子材料を意味する。熱可塑性を有する高分子であれば特に限定はないが、アリール基又は水酸基等の炭素カチオンとの反応性を有する官能基を繰り返し構造中に含む高分子、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリ（芳香族ビニル化合物）、ポリエステル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリジビニルベンゼン、セルロース、セルローストリアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリロニトリル、ポリメタリルスルホン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール又はこれらの誘導体等を含むことが好ましい。好中球除去材料に用いる場合は、熱可塑性樹脂として、水酸基を有しない高分子である、ポリ（芳香族ビニル化合物）、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリジビニルベンゼン、セルローストリアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリロニトリル、ポリメタリルスルホン酸ナトリウム又はこれらの誘導体を含むことがより好ましい。中でも単位質量当たりの芳香環の数が多く、フリーデルクラフツ反応等で各種官能基や反応性官能基を導入しやすいことから、ポリスチレン又はポリスチレン誘導体を含むことがさらに好ましい。なお、これら熱可塑性樹脂は、市販されているもの又は公知の方法で製造されたものを使用できる。
「島成分」とは、海島複合繊維の繊維軸方向に対して垂直方向に見たとき、海成分中に点在している、海成分とは異なる高分子を意味する。
島成分は、繊維の強度を確保する観点からポリオレフィンであることが好ましい。島成分としては単一のポリオレフィンを用いてもよく、二種類以上のポリオレフィンを混合等して用いてもよい。
「ポリオレフィン」とは、オレフィン類やアルケンをモノマーとして合成される高分子を意味する。中でも強度の観点から、島成分としてポリプロピレン又はポリエチレンを用いることが好ましい。
海島複合繊維の好ましい実施形態としては、例えば、海成分が単一の熱可塑性樹脂からなり、島成分がポリオレフィンからなる海島複合繊維が挙げられる。別の実施形態としては、海成分がポリスチレン又はポリスチレン誘導体からなり、島成分がポリプロピレンからなる海島複合繊維が挙げられる。
「開孔率」とは、好中球除去材料において、図１に示すような開孔部分１及び非開孔部分２の面積の和に対する開孔部分１の面積の割合を意味する。開孔率は、スキャナー又は光学顕微鏡にて撮影した画像を処理して得られる数値である。具体的には後述する「編布の開孔率測定」により算出できる。
開孔率が低すぎると、血液中の成分が目詰まりしやすく、血小板除去率も高くなり、圧力上昇が生じる。一方で、開孔率が高すぎると編布の強度が低く取り扱いづらくなり、処理液との接触面積が減少するため好中球除去性能も低下する。上記の理由から好中球除去材料の開孔率は１０～３０％である必要があり、１０～２５％が好ましく、１０～２０％がより好ましい。
好中球除去材料の開孔率を調整する方法としては、例えば、特許文献１に記載されているように、編み機の度目調整目盛りを調整する方法又は編布若しくは織布に張力をかけた状態でアミド基若しくはアミノ基の導入反応を行い、好中球除去材料を作製する方法が挙げられる。
「厚み」とは、シート状の編布又は織布の一面から反対側の面までの距離を意味する。好中球除去材料の厚みは、マイクロメータ等により測定できる。
好中球除去材料の厚みが厚すぎると血小板除去率が高くなり、厚みが薄すぎると強度が低く取り扱いづらくなることから、好中球除去材料の厚みは、０．１０～０．４０ｍｍである必要があり、０．２０～０．３５ｍｍが好ましく、０．２５～０．３０ｍｍがより好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。
好中球除去材料の厚みを薄くすることで血小板の除去が抑制される機序は明らかではないが、血小板は接着面上をローリングすることで接着するため、厚みを薄くすることでローリングする距離が短くなり、接着面から解放されるためと推定している。
好中球除去材料の厚みは、編み機の度目調整目盛りを調整すること又は編布若しくは織布に張力をかけた状態でアミド基若しくはアミノ基の導入反応を行うことにより調整できる。
「嵩密度」とは、繊維構造体内部の繊維の充填量を示す値であり、好中球除去材料の乾燥質量を好中球除去材料の厚みと面積から算出した体積で除した値を意味する。目詰まりの発生を抑制する観点並びに形態保持性及び除去性能を維持する観点から好中球除去材料の嵩密度は、０．１０～０．４０ｇ／ｃｍ３が好ましく、０．１５～０．４０ｇ／ｃｍ３がより好ましく、０．２６～０．４０ｇ／ｃｍ３がさらに好ましく、０．２６～０．３５ｇ／ｃｍ３が特に好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。血小板除去率を低くするためには、嵩密度の好ましい範囲内で好中球除去材料の厚みを薄くすることが好ましい。
好中球除去材料の嵩密度は、編み機の度目調整目盛りを調整すること又は編布若しくは織布に張力をかけた状態でアミド基若しくはアミノ基の導入反応を行うことにより調整できる。
好中球除去材料を炎症性疾患の治療に用いる場合、炎症性疾患の増悪には好中球から産生される炎症性サイトカインも重要な役割を果たすため、好中球と共に炎症性サイトカインを除去することが好ましい。
「炎症性疾患」とは、体内で炎症反応が惹起される疾患全体を表し、治療できる疾患としては、例えば、全身性エリテマトーデス、悪性関節リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、薬剤性肝炎、アルコール性肝炎、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎若しくはＥ型肝炎、敗血症（例えば、グラム陰性菌由来の敗血症、グラム陽性菌由来の敗血症、培養陰性敗血症又は真菌性敗血症）、インフルエンザ、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、膵炎、特発性間質性肺炎（ＩＰＦ）、炎症性腸炎（例えば、潰瘍性大腸炎又はクローン病）、血液製剤の輸血、臓器移植、臓器移植後の再灌流障害、胆嚢炎、胆管炎又は新生児血液型不適合等が挙げられる。
「炎症性サイトカイン」とは、感染や外傷等の刺激により、免疫担当細胞をはじめとする各種細胞から産生され細胞外に放出されて作用する一群のタンパク質を意味する。炎症性サイトカインとしては、例えば、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン１～インターロイキン１５、腫瘍壊死因子－α、腫瘍壊死因子－β、ハイモビリティーグループボックス－１、エリスロポエチン又は単球走化因子等が挙げられる。
炎症性サイトカインを除去する観点から、好中球除去材料はアミド基又はアミノ基を含むことが好ましく、好中球除去材料を構成する繊維にアミド基又はアミノ基を含む化合物が結合していることがより好ましい。
「アミド基」とは、化合物に含まれるアミド結合を表し、１級アミド、２級アミド又は３級アミドのいずれのアミド結合でもよく、中でも２級アミドが好ましい。また、化合物に含まれるアミド基の少なくとも一つが、アルキレン基を介して繊維に共有結合していることが好ましい。アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基又はプロピレン基等が好ましく、中でも、繊維へのアミド基の導入しやすさからメチレン基がより好ましい。
炎症性サイトカイン除去性能を付与し及び繊維強度を維持する観点から、好中球除去材料の乾燥質量１ｇ当たりのアミド基の含量は、２．０～４．０ｍｍｏｌが好ましく、２．５～３．５ｍｍｏｌがより好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。
好中球除去材料におけるアミド基の含量は、編布又は織布にアミド基を導入する際の試薬量又は反応時間により制御できる。
「アミノ基」とは、アミンを部分構造として一つ以上含む化学構造を意味し、例えば、アンモニア由来のアミノ基、１級アミン（例えば、アミノメタン、アミノエタン、アミノプロパン、アミノブタン、アミノペンタン、アミノヘキサン、アミノヘプタン、アミノオクタン又はアミノドデカン等）由来のアミノ基、２級アミン（例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、フェニルエチルアミン、モノメチルアミノヘキサン又は３－アミノ－１－プロペン等）由来のアミノ基、３級アミン（例えば、トリエチルアミン、フェニルジエチルアミン又はアミノジフェニルメタン等）由来のアミノ基又はアミノ基を複数有する化合物（例えば、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ジプロピレントリアミン、ポリエチレンイミン（重量平均分子量：５００～１０００００）、Ｎ－メチル－２，２’－ジアミノジエチルアミン、Ｎ－アセチルエチレンジアミン又は１，２－ビス（２－アミノエトキシエタン）等、以下、「ポリアミン」という）由来のアミノ基が挙げられる。
アミノ基の中でも、分子の運動性が高いポリアミン由来のアミノ基は血液成分と接触しやすいため血液処理に適している。一方で、ポリアミンの分子量が大きいとアミノ基自体の立体障害が大きくなり、除去性能が低下してしまう。そのため、ポリアミンに含まれるアミノ基の数が２～７であり、かつ、ポリアミン全体が直鎖構造のポリアミン由来のアミノ基であることが好ましい。上記を満たすポリアミンとしては、例えば、エチレンジアミン、ジエチレンジアミン、トリエチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレントリアミン、テトラエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンテトラミン、ペンタエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンペンタミン、ヘキサエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン、ヘキサエチレンヘキサミン、ヘプタエチレンヘキサミン、ヘキサエチレンヘプタミン、ヘプタエチレンヘプタミン又はオクタエチレンヘプタミンが挙げられる。中でも、取扱性の観点からエチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン又はポリエチレンイミンが好ましく、テトラエチレンペンタミンがさらに好ましい。また、上記アミノ基は、１級アミン又は２級アミン由来のアミノ基であることがより好ましい。
炎症性サイトカイン除去性能の付与及び血小板除去率に対する好中球除去率の比の向上の観点から、好中球除去材料の乾燥質量１．０ｇ当たりのアミノ基の含量は、０．３～１．２ｍｍｏｌが好ましく、０．５～１．０ｍｍｏｌがより好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。
好中球除去材料のアミノ基の含量は、編布若しくは織布にアミノ基を導入する際の試薬量又は反応時間により制御できる。
アミド基又はアミノ基を導入する際の条件によっては、編布又は織布は膨潤し、厚みや開孔率が変化する。
「乾燥質量」とは、乾燥状態の固体の質量を意味する。ここで乾燥状態の固体とは、当該固体中に含まれる液体成分の量が１質量％以下の状態の固体を表し、固体の質量を測定した後に８０℃、大気圧で２４時間加熱乾燥し、残存した固体の質量減少量が乾燥前の質量の１質量％以下であるとき、当該固体は乾燥状態とみなす。
好中球除去材料に含まれるアミノ基の含量は、アミノ基を水酸化ナトリウムを用いて酸塩基逆滴定することにより測定できる。
好中球除去材料に含まれるアミド基の含量は、好中球除去材料を加水分解することで生成したアミノ基を、水酸化ナトリウムを用いて酸塩基逆滴定することにより測定できる。
「好中球除去材料」とは、少なくとも一部の好中球を処理液から分離除去することが可能な材料であり、好中球以外の成分の除去の有無は限定しない。
本発明の好中球除去材料の好中球除去率に特に制限はないが、好中球除去率は５％以上であることが好ましい。好中球除去率が低い場合でも処理液を繰り返し通液することにより必要な量の好中球を除去できる。処理液を繰り返し通液する場合、血小板除去率は好中球除去率よりも低いことがより好ましい。
止血機能を維持する範囲に血小板数を維持する又は圧力上昇を回避して長時間の循環を可能とするためには、血小板除去率は２２％以下であることが好ましく、１８％以下であることがより好ましく、１５％以下であることがさらに好ましい。
また、血小板除去率が２２％以下であることに加えて、好中球除去率と血小板除去率を同一条件で評価したときの血小板除去率に対する好中球除去率の比が、１．０以上であることがより好ましい。
本発明の好中球除去材料は、好中球除去カラムに充填する材料として好ましく用いられる。
「好中球除去カラム」とは、入口及び出口を備えた容器に好中球除去材料を充填したものを意味する。
本発明の好中球除去材料の好中球除去カラムへの充填量に特に制限はないが、容器体積に対する好中球除去材料の乾燥質量として、０．１～０．４ｇ／ｃｍ３が好ましく、０．２～０．３ｇ／ｃｍ３がより好ましい。いずれの好ましい下限値もいずれの好ましい上限値と組み合わせることができる。
好中球除去材料は好中球除去カラムに積層されて充填されていることが好ましい。
「積層」とは、好中球除去材料を２枚以上密着させて重ねることを意味する。
積層されて充填する方法としては、例えば、アキシャルフローカラムのように好中球除去材料を複数枚重ねていく方法又はラジアルフローカラムのように孔を持つパイプ等に好中球除去材料を巻き付けていく方法が挙げられ、中でもラジアルフローカラムのように好中球除去材料を巻き付けて充填することが好ましい。
本発明の好中球除去材料を用いた好中球除去カラムを血液浄化器として用いる場合には、他の医療機器及び医薬品と併用してもよい。
「血液浄化器」とは、血液を体外に循環させて、血液中の老廃物や有害物質を取り除くことを目的とする医療材料を少なくとも一部に有するものを意味する。血液浄化器としては、例えば、編布や織布を充填した体外循環カラムが挙げられる。
好中球又は血小板除去率の評価方法としては、例えば、入口及び出口を有する容器に好中球除去材料を充填し、好中球及び血小板を含む液体を通液させて、入口及び出口でのそれらの濃度の変化からそれらの除去率をそれぞれ算出する方法が挙げられる。
好中球及び／又は血小板を含む液体として血液を用いる場合、血液凝固を防ぐために抗凝固薬を添加する必要がある。抗凝固薬としては、ヘパリン（未分画ヘパリン、低分子ヘパリン又はヘパリン誘導体）、エチレンジアミン四酢酸（以下「ＥＤＴＡ」という）、クエン酸ナトリウム、メシル酸ナファモスタット又はアルガトロバン等が挙げられる。ＥＤＴＡ及びヘパリンは血小板凝集作用があるため、血小板の除去性能を評価するには不適である。血小板の除去性能を評価する際は、体外循環の抗凝固剤として用いられるメシル酸ナファモスタットを用いることが好ましい。
好中球濃度の測定方法としては、例えば、好中球を含む液体に好中球検出試薬を反応させ、試薬と反応した血球分画を測定する方法が挙げられる。当該測定には、フローサイトメーターや血球分析装置を用いることができる。
血小板濃度の測定方法としては、例えば、血小板を含む液体に血小板検出試薬を反応させ、試薬と反応した血球分画を測定する方法が挙げられる。当該測定には、フローサイトメーターや血球分析装置を用いることができる。
好中球除去材料の強度が不十分である場合、使用時に液体との摩擦により繊維表面で脆弱破壊が生じ、繊維の剥離による微粒子が発生することがある。特に体外循環に用いる場合には、発生した微粒子が体内に混入する恐れがあるため、可能な限り微粒子の発生を低減することが望ましい。
好中球除去材料から発生する微粒子の測定は、第一五改正日本薬局方（２００６年３月３１日厚生労働省告示２８５号）に記載の一般試験法６．０７注射剤の不溶性微粒子試験法（第１法：光遮蔽粒子計数法；ｐｐ．１－２）を参考にして実施できる。具体的には、好中球除去材料を一定面積切り出してセルに充填し、セル中の水を攪拌して微粒子を抽出し、抽出により得られた微粒子数を測定する方法が挙げられる。注射剤の不溶性微粒子数の適合基準は１ｍＬ当たり粒子径１０μｍ以上の粒子数が２５個以下であることから、好中球除去材料から発生する微粒子数としては、０．０１ｃｍ３の抽出に用いた水１ｍＬ当たりに含まれる粒子径１０μｍ以上の粒子数が１０個未満であることが好ましく、５個未満がより好ましい。
微粒子の発生量は、編布又は織布に張力をかけた状態でアミド基若しくはアミノ基の導入反応を行うことにより制御できる。これは、編布又は織布に張力をかけた状態でアミド基又はアミノ基の導入反応を行うことにより、導入反応時に生じる編布又は織布の膨潤収縮が抑制され、繊維表面の破壊が抑制されるためと推定される。
本発明の好中球除去材料の製造方法は、繊維径が１０～６０μｍの繊維を含む編布又は織布に、すなわち布の縦方向及び／又は横方向の伸び率が１～２０％となる張力をかけて化合物を結合する工程を含むことが好ましい。張力をかけながら化合物を結合する工程を含むことで、化合物結合時に生じる編布又は織布の膨潤収縮を抑制でき、編布又は織布の厚み、開孔率、微粒子発生量等を好ましい範囲に調整できる。
上記の観点から、化合物を結合する工程における布の縦方向及び／又は横方向の伸び率は１～２０％が好ましく、３～１０％がより好ましい。
「伸び率」とは、張力をかける前の編布又は織布の長さに対する、張力をかけた編布又は織布の長さと張力をかける前の編布又は織布の長さとの差分の割合である。
以下、本発明の好中球除去材料について、実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。なお、特に指定がない場合、編布及び好中球除去材料の質量は乾燥質量を表す。繊度とは、繊維１００００ｍ当たりの重さ（グラム）を表し、ｄｔｅｘと表記される。酸塩基滴定におけるｐＨ測定は、卓上型ｐＨメーターＦ―７４ＢＷ（堀場製作所製：スタンダード ＴｏｕｐＨ 電極 ９６１５Ｓ－１０Ｄ付属）の電極を２５℃の溶液に浸すことで行った。また、測定前には中性リン酸塩標準液（リン酸一カリウム水溶液（３．４０ｇ／Ｌ）、和光純薬工業製）及びフタル酸塩標準液（フタル酸水素カリウム水溶液（１０．２１ｇ／Ｌ）、和光純薬工業製）を用いて校正を行った。吸光度は、紫外可視分光光度計（島津製作所製：ＵＶ－１２８０）を用いて、室温下で測定した。吸光度測定の前に事前にブランク測定を行い、バックグラウンドのピークは差し引いた。
（編布Ａの作製）
以下の成分を用いて、紡糸速度１２００ｍ／分の製糸条件で１フィラメント当たり１６島の海島複合繊維（繊度：９ｄｔｅｘ、繊維径：３０μｍ）を１８フィラメント束ねた繊維Ａを得た。
島成分：ポリプロピレン
海成分：ポリスチレン
複合比率（質量比率）； 島成分：海成分＝５０：５０
繊維Ａを筒編み機（機種名：丸編み機 ＭＲ－１、丸善産業株式会社）にて、筒編み機の度目調整目盛りを２．５に調整して横編で編布Ａ（厚み：０．２５ｍｍ、開孔率：３１％）を作製した。
以下の成分を用いて、紡糸速度１２００ｍ／分の製糸条件で１フィラメント当たり１６島の海島複合繊維（繊度：９ｄｔｅｘ、繊維径：３０μｍ）を１８フィラメント束ねた繊維Ａを得た。
島成分：ポリプロピレン
海成分：ポリスチレン
複合比率（質量比率）； 島成分：海成分＝５０：５０
繊維Ａを筒編み機（機種名：丸編み機 ＭＲ－１、丸善産業株式会社）にて、筒編み機の度目調整目盛りを２．５に調整して横編で編布Ａ（厚み：０．２５ｍｍ、開孔率：３１％）を作製した。
（編布Ｂの作製）
繊維Ａと同一の成分を用いて、紡糸速度１２５０ｍ／分の製糸条件で、１フィラメント当たり７０４島の海島複合繊維（繊度：３ｄｔｅｘ、繊維径：２０μｍ）を３６フィラメント束ねた繊維Ｂを得た。繊維Ｂを用いたこと以外は、編布Ａの作製と同様の操作を行い、編布Ｂ（厚み：０．２０ｍｍ、開孔率：３５％）を作製した。
繊維Ａと同一の成分を用いて、紡糸速度１２５０ｍ／分の製糸条件で、１フィラメント当たり７０４島の海島複合繊維（繊度：３ｄｔｅｘ、繊維径：２０μｍ）を３６フィラメント束ねた繊維Ｂを得た。繊維Ｂを用いたこと以外は、編布Ａの作製と同様の操作を行い、編布Ｂ（厚み：０．２０ｍｍ、開孔率：３５％）を作製した。
（編布Ｃの作製）
繊維Ａと同一の成分を用いて、紡糸速度１２５０ｍ／分の製糸条件で、１フィラメント当たり２５６の海島複合繊維（繊度：３ｄｔｅｘ、繊維径：２０μｍ）を３６フィラメント束ねた繊維Ｃを得た。繊維Ｃを用いたこと以外は、編布Ａの作製と同様の操作を行い、編布Ｃ（厚み：０．２０ｍｍ、開孔率：３５％）を作製した。
繊維Ａと同一の成分を用いて、紡糸速度１２５０ｍ／分の製糸条件で、１フィラメント当たり２５６の海島複合繊維（繊度：３ｄｔｅｘ、繊維径：２０μｍ）を３６フィラメント束ねた繊維Ｃを得た。繊維Ｃを用いたこと以外は、編布Ａの作製と同様の操作を行い、編布Ｃ（厚み：０．２０ｍｍ、開孔率：３５％）を作製した。
（編布Ｄの作製）
得られた繊維Ｃを用い、筒編み機の度目調整目盛りを２．０にしたこと以外は、編布Ａの作製と同様の操作を行い、編布Ｄ（厚み：０．２２ｍｍ、開孔率：３１％）を作製した。
得られた繊維Ｃを用い、筒編み機の度目調整目盛りを２．０にしたこと以外は、編布Ａの作製と同様の操作を行い、編布Ｄ（厚み：０．２２ｍｍ、開孔率：３１％）を作製した。
（編布Ｅの作製）
繊維Ｂを用いることと、筒編み機の度目調整目盛りを３．５に調整すること以外は、編布Ａと同様の操作を行うことで、編布Ｅ（厚み：０．１８ｍｍ、開孔率：４５％）を作製した。
繊維Ｂを用いることと、筒編み機の度目調整目盛りを３．５に調整すること以外は、編布Ａと同様の操作を行うことで、編布Ｅ（厚み：０．１８ｍｍ、開孔率：４５％）を作製した。
（編布Ｆの作製）
以下の成分を用いて、特許文献１（国際公開２０１８／０４７９２９号）の明細書に記載の１６島海島複合繊維（繊度：１６０ｄｔｅｘ、繊維径：２０μｍ、以下「繊維Ｄ」という）を得た。
島成分：ポリプロピレン
海成分（質量比率）； ポリスチレン：ポリプロピレン＝９２：８
複合比率（質量比率）； 島成分：海成分＝５０：５０
繊維Ｄを用いること、筒編み機の度目調整目盛りを３．５に調整すること以外は、編布Ａと同様の操作を行い、編布Ｆ（厚み：０．２２ｍｍ、開孔率：４８％）を作製した。
以下の成分を用いて、特許文献１（国際公開２０１８／０４７９２９号）の明細書に記載の１６島海島複合繊維（繊度：１６０ｄｔｅｘ、繊維径：２０μｍ、以下「繊維Ｄ」という）を得た。
島成分：ポリプロピレン
海成分（質量比率）； ポリスチレン：ポリプロピレン＝９２：８
複合比率（質量比率）； 島成分：海成分＝５０：５０
繊維Ｄを用いること、筒編み機の度目調整目盛りを３．５に調整すること以外は、編布Ａと同様の操作を行い、編布Ｆ（厚み：０．２２ｍｍ、開孔率：４８％）を作製した。
［比較例１］
３ｇの編布Ａを、６ｇのＮ－メチロール－α－クロロアセトアミド（以下「ＮＭＣＡ」という）、８５ｇのニトロベンゼン、８５ｇの９８質量％硫酸及び８６ｍｇのパラホルムアルデヒド（以下「ＰＦＡ」という）からなる混合溶液中に浸し、２０℃で１時間反応させた。反応後の繊維をニトロベンゼンで洗浄し、その後メタノールにより反応を停止させた後、さらにメタノールで洗浄することにより、クロロアセトアミドメチル化した編布Ａを得た。
３ｇの編布Ａを、６ｇのＮ－メチロール－α－クロロアセトアミド（以下「ＮＭＣＡ」という）、８５ｇのニトロベンゼン、８５ｇの９８質量％硫酸及び８６ｍｇのパラホルムアルデヒド（以下「ＰＦＡ」という）からなる混合溶液中に浸し、２０℃で１時間反応させた。反応後の繊維をニトロベンゼンで洗浄し、その後メタノールにより反応を停止させた後、さらにメタノールで洗浄することにより、クロロアセトアミドメチル化した編布Ａを得た。
クロロアセトアミドメチル化した編布Ａにテトラエチレンペンタミン０．８５ｇ（以下「ＴＥＰＡ」という）を添加し、３０℃で３時間反応させた。その後、ガラスフィルター上でジメチルスルホキシド（以下「ＤＭＳＯ」という）を２００ｍＬ用いて洗浄した。さらにその繊維を０．４ｇの４－クロロフェニルイソシアネートを溶解した１７０ｍＬのＤＭＳＯの溶液中に添加し、３０℃で１時間反応させてから、ガラスフィルター上でそれぞれ２００ｍＬのＤＭＳＯ及び蒸留水で洗浄して、比較例１の好中球除去材料を得た。
［比較例２］
特許文献２の明細書の記載に従い、ニトロベンゼン４６質量％、硫酸４６質量％、ＰＦＡ１質量％及びＮＭＣＡ７質量％を１０℃以下で混合、攪拌、溶解させた反応液（以下「ＮＭＣＡ化反応液」という）を調製した。５℃に冷却した当該ＮＭＣＡ化反応液４０ｍＬに、１ｇの編布Ｂを浸漬し、反応液を５℃に保ったまま２時間反応させた。その後、反応液から編布Ｂを取り出し、４０ｍＬのニトロベンゼンに編布Ｂを浸漬し洗浄した。続いて編布Ｂを取り出し、メタノールに浸漬し洗浄を行い、クロロアセトアミドメチル化した編布Ｂを得た。
特許文献２の明細書の記載に従い、ニトロベンゼン４６質量％、硫酸４６質量％、ＰＦＡ１質量％及びＮＭＣＡ７質量％を１０℃以下で混合、攪拌、溶解させた反応液（以下「ＮＭＣＡ化反応液」という）を調製した。５℃に冷却した当該ＮＭＣＡ化反応液４０ｍＬに、１ｇの編布Ｂを浸漬し、反応液を５℃に保ったまま２時間反応させた。その後、反応液から編布Ｂを取り出し、４０ｍＬのニトロベンゼンに編布Ｂを浸漬し洗浄した。続いて編布Ｂを取り出し、メタノールに浸漬し洗浄を行い、クロロアセトアミドメチル化した編布Ｂを得た。
ＴＥＰＡの濃度が３ｍｍｏｌ／Ｌ、トリエチルアミンの濃度が４７４ｍｍｏｌ／Ｌとなるようにそれぞれ５００ｍＬのＤＭＳＯに溶解した液に、１０ｇのクロロアセトアミドメチル化した編布Ｂを浸して４０℃で３時間反応させた。その後、反応液から反応後の編布Ｂを取り出し、５００ｍＬのＤＭＳＯに浸漬し洗浄、５００ｍＬのメタノールに浸漬し洗浄、５００ｍＬの水に浸漬して洗浄して、比較例２の好中球除去材料を得た。
［比較例３］
編布Ｃを平置きにした状態で６ｃｍ×６ｃｍ切り出し、四辺を６ｃｍ×６ｃｍとなるようにステンレス製治具で固定し、治具ごとＮＭＣＡ化反応液に浸漬した以外は、比較例２と同様の操作を行い、比較例３の好中球除去材料を得た。
編布Ｃを平置きにした状態で６ｃｍ×６ｃｍ切り出し、四辺を６ｃｍ×６ｃｍとなるようにステンレス製治具で固定し、治具ごとＮＭＣＡ化反応液に浸漬した以外は、比較例２と同様の操作を行い、比較例３の好中球除去材料を得た。
［実施例１］
編布Ｃを平置きにした状態で６ｃｍ×６ｃｍ切り出し、四辺を７ｃｍ×７ｃｍになるように張力をかけて伸ばした状態で、ステンレス製治具で固定し、治具ごとＮＭＣＡ化反応液に浸漬する以外は比較例２と同様に操作を行い、実施例１の好中球除去材料を得た。
編布Ｃを平置きにした状態で６ｃｍ×６ｃｍ切り出し、四辺を７ｃｍ×７ｃｍになるように張力をかけて伸ばした状態で、ステンレス製治具で固定し、治具ごとＮＭＣＡ化反応液に浸漬する以外は比較例２と同様に操作を行い、実施例１の好中球除去材料を得た。
［実施例２］
切り出した編布Ｃの四辺が縦６．５ｃｍ×横６．０ｃｍとなるように張力をかけて伸ばした状態で、ステンレス製治具で固定した以外は、実施例１と同様に操作し、実施例２の好中球除去材料を得た。
切り出した編布Ｃの四辺が縦６．５ｃｍ×横６．０ｃｍとなるように張力をかけて伸ばした状態で、ステンレス製治具で固定した以外は、実施例１と同様に操作し、実施例２の好中球除去材料を得た。
［実施例３］
切り出した編布Ｃの四辺が縦６．０ｃｍ×横６．５ｃｍとなるように張力をかけて伸ばした状態で、ステンレス製治具で固定した以外は、実施例１と同様に操作し、実施例３の好中球除去材料を得た。
切り出した編布Ｃの四辺が縦６．０ｃｍ×横６．５ｃｍとなるように張力をかけて伸ばした状態で、ステンレス製治具で固定した以外は、実施例１と同様に操作し、実施例３の好中球除去材料を得た。
［実施例４］
切り出した編布Ｃの四辺が縦６．３ｃｍ×横６．３ｃｍとなるように張力をかけて伸ばした状態で、ステンレス製治具で固定した以外は、実施例１と同様に操作し、実施例３の好中球除去材料を得た。
切り出した編布Ｃの四辺が縦６．３ｃｍ×横６．３ｃｍとなるように張力をかけて伸ばした状態で、ステンレス製治具で固定した以外は、実施例１と同様に操作し、実施例３の好中球除去材料を得た。
［実施例５］
ＴＥＰＡの濃度を０．５ｍｍｏｌ／Ｌとした以外は実施例１と同様の操作を行い、実施例５の好中球除去材料を得た。
ＴＥＰＡの濃度を０．５ｍｍｏｌ／Ｌとした以外は実施例１と同様の操作を行い、実施例５の好中球除去材料を得た。
［実施例６］
ＴＥＰＡの濃度を１ｍｍｏｌ／Ｌとした以外は実施例１と同様の操作を行い、実施例６の好中球除去材料を得た。
ＴＥＰＡの濃度を１ｍｍｏｌ／Ｌとした以外は実施例１と同様の操作を行い、実施例６の好中球除去材料を得た。
［実施例７］
ＴＥＰＡの濃度を４ｍｍｏｌ／Ｌとした以外は実施例１と同様の操作を行い、実施例７の好中球除去材料を得た。
ＴＥＰＡの濃度を４ｍｍｏｌ／Ｌとした以外は実施例１と同様の操作を行い、実施例７の好中球除去材料を得た。
［実施例８］
ＴＥＰＡの濃度を０ｍｍｏｌ／Ｌとした以外は実施例１と同様の操作を行い、実施例８の好中球除去材料を得た。
ＴＥＰＡの濃度を０ｍｍｏｌ／Ｌとした以外は実施例１と同様の操作を行い、実施例８の好中球除去材料を得た。
［実施例９］
ＮＭＣＡを０質量％に、ＴＥＰＡの濃度を０ｍｍｏｌ／Ｌに変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、実施例９の好中球除去材料を得た。
ＮＭＣＡを０質量％に、ＴＥＰＡの濃度を０ｍｍｏｌ／Ｌに変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、実施例９の好中球除去材料を得た。
［実施例１０］
編布Ｅを用いた以外は比較例２と同様の操作を行い、実施例１０の好中球除去材料を得た。
編布Ｅを用いた以外は比較例２と同様の操作を行い、実施例１０の好中球除去材料を得た。
［比較例４］
編布Ｄを用いた以外は比較例２と同様の操作を行い、比較例４の好中球除去材料を得た。
編布Ｄを用いた以外は比較例２と同様の操作を行い、比較例４の好中球除去材料を得た。
［比較例５]
ＮＭＣＡ４．６ｇをニトロベンゼン３１ｇと９８質量％硫酸３１ｇの混合溶液に添加、ＮＭＣＡが溶解するまで１０℃で攪拌して、ＮＭＣＡ溶液とした。次に、ニトロベンゼン２．０ｇ、９８質量％硫酸２．０ｇにＰＦＡ０．２ｇを添加し、ＰＦＡが溶解するまで２０℃で攪拌し、ＰＦＡ溶液とした。５℃に冷却したＰＦＡ溶液４．２ｇにＮＭＣＡ溶液６４．３ｇを混合、５分間攪拌した溶液に、１ｇの編布Ｆを加え、５℃で４時間反応させた。反応後の編布Ｆを０℃のニトロベンゼン２００ｍＬ中に浸して反応を停止させた後、当該編布に付着しているニトロベンゼンをメタノールで洗浄した。
ＮＭＣＡ４．６ｇをニトロベンゼン３１ｇと９８質量％硫酸３１ｇの混合溶液に添加、ＮＭＣＡが溶解するまで１０℃で攪拌して、ＮＭＣＡ溶液とした。次に、ニトロベンゼン２．０ｇ、９８質量％硫酸２．０ｇにＰＦＡ０．２ｇを添加し、ＰＦＡが溶解するまで２０℃で攪拌し、ＰＦＡ溶液とした。５℃に冷却したＰＦＡ溶液４．２ｇにＮＭＣＡ溶液６４．３ｇを混合、５分間攪拌した溶液に、１ｇの編布Ｆを加え、５℃で４時間反応させた。反応後の編布Ｆを０℃のニトロベンゼン２００ｍＬ中に浸して反応を停止させた後、当該編布に付着しているニトロベンゼンをメタノールで洗浄した。
ＴＥＰＡ０．４１ｇとトリエチルアミン２．１ｇをＤＭＳＯ５１ｇに溶解し、メタノールで洗浄した後の編布Ｆを添加し、４０℃で３時間反応させた。ガラスフィルター上に当該編布をろ別し、５００ｍＬのＤＭＳＯ、３Ｌの蒸留水、生理食塩水で洗浄して、比較例５の好中球除去材料を得た。
＜編布の厚み測定＞
マイクロメータ（ミツトヨ製）を用いて測定力２．５Ｎで好中球除去材料の厚みをランダムに５カ所測定し、各測定値を平均した値を厚み（ｍｍ）とした。好中球除去材料の厚みが０．５ｍｍ以下の場合は、好中球除去材料を４枚重ねて測定し、測定値を積層枚数で除して算出した。なお、編布の厚みは小数点第３位を四捨五入した値を用いた。
マイクロメータ（ミツトヨ製）を用いて測定力２．５Ｎで好中球除去材料の厚みをランダムに５カ所測定し、各測定値を平均した値を厚み（ｍｍ）とした。好中球除去材料の厚みが０．５ｍｍ以下の場合は、好中球除去材料を４枚重ねて測定し、測定値を積層枚数で除して算出した。なお、編布の厚みは小数点第３位を四捨五入した値を用いた。
＜編布の開孔率測定＞
３ｃｍ×３ｃｍの大きさに切り出した好中球除去材料を、水を入れた透明な袋内にて浸漬し、気泡を除いて密閉した状態でスキャナー（ＥＰＳＯＮ社製：ＧＴ－Ｘ９８０）とドライバーソフト（ＥＰＳＯＮ Ｓｃａｎ）を用いて、「原稿種」を反射原稿、「自動露出」を写真向き、「解像度」を２４００ｄｐｉ、「イメージタイプ」を１６ｂｉｔグレー、「調整」を全てオフにして撮影した。撮影した画像を画像編集ソフト（アドビシステムズ株式会社“ｐｈｏｔｏｓｈｏｐＥｌｅｍｅｎｔｓ１４“）にて解析を行った。このとき、好中球除去材料の端部を含まないように、好中球除去材料全体を切り出した。画像調整により、シャドウ・ハイライトの「シャドウを明るく」と「中間調のコントラスト」を１００％とした後、明るさ・コントラストの「コントラスト」を１００、「明るさ」を１０とし、画像上の好中球除去材料の開孔部１と好中球除去材料の非開孔部２を補正した。開孔部及び／又は非開孔部の一部が補正できていない場合、描画のブラシツールにより開孔部分を黒、非開孔部を白で塗りつぶした。フィルターの色調補正の２階調化により、二値化を行った。ウィンドウのヒストグラムを開き、解析した画像全体の面積における黒い部分の面積の比率を開孔率（％）とした。同様の測定を異なる５枚の好中球除去材料について行い、平均値を算出した。なお、開孔率は小数点第１位を四捨五入した値を用いた。
３ｃｍ×３ｃｍの大きさに切り出した好中球除去材料を、水を入れた透明な袋内にて浸漬し、気泡を除いて密閉した状態でスキャナー（ＥＰＳＯＮ社製：ＧＴ－Ｘ９８０）とドライバーソフト（ＥＰＳＯＮ Ｓｃａｎ）を用いて、「原稿種」を反射原稿、「自動露出」を写真向き、「解像度」を２４００ｄｐｉ、「イメージタイプ」を１６ｂｉｔグレー、「調整」を全てオフにして撮影した。撮影した画像を画像編集ソフト（アドビシステムズ株式会社“ｐｈｏｔｏｓｈｏｐＥｌｅｍｅｎｔｓ１４“）にて解析を行った。このとき、好中球除去材料の端部を含まないように、好中球除去材料全体を切り出した。画像調整により、シャドウ・ハイライトの「シャドウを明るく」と「中間調のコントラスト」を１００％とした後、明るさ・コントラストの「コントラスト」を１００、「明るさ」を１０とし、画像上の好中球除去材料の開孔部１と好中球除去材料の非開孔部２を補正した。開孔部及び／又は非開孔部の一部が補正できていない場合、描画のブラシツールにより開孔部分を黒、非開孔部を白で塗りつぶした。フィルターの色調補正の２階調化により、二値化を行った。ウィンドウのヒストグラムを開き、解析した画像全体の面積における黒い部分の面積の比率を開孔率（％）とした。同様の測定を異なる５枚の好中球除去材料について行い、平均値を算出した。なお、開孔率は小数点第１位を四捨五入した値を用いた。
＜編布の嵩密度測定＞
直径２８ｍｍの円板状に切り抜いた好中球除去材料３７ｃｍ２に、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを添加して３０分攪拌し、濾紙を用いて好中球除去材料をろ別した。 次にイオン交換水２０ｍＬにろ別した好中球除去材料を添加して３０分間攪拌し、濾紙を用いてろ別した。好中球除去材料を添加したイオン交換水のｐＨが７になるまでイオン交換水に添加、ろ別を繰り返すことで脱塩後の好中球除去材料を得た。脱塩後の好中球除去材料を８０℃常圧条件で４８時間静置した後、質量を測定した。好中球材料の乾燥質量を体積（切り抜き面積と厚みの積）で除することで嵩密度（ｇ／ｃｍ３）を算出した。なお、嵩密度は小数点第３位を四捨五入した値を用いた。
直径２８ｍｍの円板状に切り抜いた好中球除去材料３７ｃｍ２に、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを添加して３０分攪拌し、濾紙を用いて好中球除去材料をろ別した。 次にイオン交換水２０ｍＬにろ別した好中球除去材料を添加して３０分間攪拌し、濾紙を用いてろ別した。好中球除去材料を添加したイオン交換水のｐＨが７になるまでイオン交換水に添加、ろ別を繰り返すことで脱塩後の好中球除去材料を得た。脱塩後の好中球除去材料を８０℃常圧条件で４８時間静置した後、質量を測定した。好中球材料の乾燥質量を体積（切り抜き面積と厚みの積）で除することで嵩密度（ｇ／ｃｍ３）を算出した。なお、嵩密度は小数点第３位を四捨五入した値を用いた。
＜アミノ基の含量測定＞
好中球除去材料のアミノ基の含量は、好中球除去材料中のアミノ基を酸塩基逆滴定することより算出した。２００ｍＬナスフラスコに１．５ｇの好中球除去材料を添加して、乾燥機にて８０℃で４８時間静置することで乾燥した好中球除去材料を得た。次に、ポリプロピレン製容器に対し、上記の乾燥した好中球除去材料を１．０ｇ、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを添加して３０分攪拌し、濾紙を用いて好中球除去材料をろ別した。次にイオン交換水５０ｍＬにろ別した好中球除去材料を添加して３０分間攪拌し、濾紙を用いてろ別した。好中球除去材料を添加したイオン交換水のｐＨが７になるまでイオン交換水に添加、ろ別を繰り返すことで脱塩後の好中球除去材料を得た。脱塩後の好中球除去材料を８０℃、常圧条件で４８時間静置した後、ポリプロピレン製容器中に好中球除去材料を１．０ｇと０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を３０ｍＬ添加し、１０分間攪拌した。攪拌後、溶液のみを５ｍＬ抜き取って、ポリプロピレン製容器に移した。次に、得られた溶液に対して、０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を０．１ｍＬ滴下した。滴下後１０分間攪拌し、溶液のｐＨを測定した。滴下後１０分間の攪拌、ｐＨの測定を同様に繰り返し、溶液のｐＨが８．５を越えた際の水酸化ナトリウム水溶液滴下量を好中球除去材料１．０ｇ当たりの滴定量とした。好中球除去材料１．０ｇ当たりの滴定量と下記式（１）を用いて、好中球除去材料の乾燥質量１．０ｇ当たりのアミノ基の含量を算出した。
好中球除去材料の乾燥質量１．０ｇ当たりのアミノ基の含量（ｍｍｏｌ）＝｛添加した０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸の液量（３０ｍＬ）／抜き取った塩酸の液量（５ｍＬ）｝×好中球除去材料１．０ｇ当たりの滴定量（ｍＬ）×水酸化ナトリウム水溶液濃度（０．１ｍｏｌ／Ｌ） ・・・式（１）
なお、アミノ基の含量は小数点第２位を四捨五入した値を用いた。
好中球除去材料のアミノ基の含量は、好中球除去材料中のアミノ基を酸塩基逆滴定することより算出した。２００ｍＬナスフラスコに１．５ｇの好中球除去材料を添加して、乾燥機にて８０℃で４８時間静置することで乾燥した好中球除去材料を得た。次に、ポリプロピレン製容器に対し、上記の乾燥した好中球除去材料を１．０ｇ、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを添加して３０分攪拌し、濾紙を用いて好中球除去材料をろ別した。次にイオン交換水５０ｍＬにろ別した好中球除去材料を添加して３０分間攪拌し、濾紙を用いてろ別した。好中球除去材料を添加したイオン交換水のｐＨが７になるまでイオン交換水に添加、ろ別を繰り返すことで脱塩後の好中球除去材料を得た。脱塩後の好中球除去材料を８０℃、常圧条件で４８時間静置した後、ポリプロピレン製容器中に好中球除去材料を１．０ｇと０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を３０ｍＬ添加し、１０分間攪拌した。攪拌後、溶液のみを５ｍＬ抜き取って、ポリプロピレン製容器に移した。次に、得られた溶液に対して、０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を０．１ｍＬ滴下した。滴下後１０分間攪拌し、溶液のｐＨを測定した。滴下後１０分間の攪拌、ｐＨの測定を同様に繰り返し、溶液のｐＨが８．５を越えた際の水酸化ナトリウム水溶液滴下量を好中球除去材料１．０ｇ当たりの滴定量とした。好中球除去材料１．０ｇ当たりの滴定量と下記式（１）を用いて、好中球除去材料の乾燥質量１．０ｇ当たりのアミノ基の含量を算出した。
好中球除去材料の乾燥質量１．０ｇ当たりのアミノ基の含量（ｍｍｏｌ）＝｛添加した０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸の液量（３０ｍＬ）／抜き取った塩酸の液量（５ｍＬ）｝×好中球除去材料１．０ｇ当たりの滴定量（ｍＬ）×水酸化ナトリウム水溶液濃度（０．１ｍｏｌ／Ｌ） ・・・式（１）
なお、アミノ基の含量は小数点第２位を四捨五入した値を用いた。
＜アミド基の含量測定＞
好中球除去材料のアミド基の含量は、好中球除去材料中のアミド基を加水分解することで生成したアミノ基量を、酸塩基逆滴定により測定することで算出した。好中球除去材料を１．０ｇと６ｍｏｌ／Ｌの塩酸１００ｍＬを２００ｍＬナスフラスコに添加し、２４時間１３０℃で還流した。還流後、濾紙でろ別することで好中球除去材料を回収し、分解後の好中球除去材料を得た。次に、ポリプロピレン製容器に対し、得られた分解後の好中球除去材料を全量、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを添加して３０分攪拌し、濾紙を用いてろ別した。次にイオン交換水５０ｍＬにろ別した分解後の好中球除去材料を添加して３０分間攪拌し、濾紙を用いてろ別した。当該好中球除去材料を添加したイオン交換水のｐＨが７になるまでイオン交換水に添加、ろ別を繰り返し、８０℃常圧条件で４８時間静置した。次に、ポリプロピレン製容器中に好中球除去材料を全量と０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を６０ｍＬ添加し、１０分間攪拌した。攪拌後、溶液のみを５ｍＬ抜き取って、ポリプロピレン製容器に移した。得られた溶液に対して、０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を０．１ｍＬ滴下した。滴下後１０分間攪拌し、溶液のｐＨを測定した。滴下後１０分間の攪拌、ｐＨの測定を繰り返し、溶液のｐＨが８．５を越えた際の水酸化ナトリウム水溶液滴下量を好中球除去材料１．０ｇ当たりの滴定量とした。好中球除去材料１．０ｇ当たりの滴定量と下記式（２）を用いて、好中球除去材料の乾燥質量１．０ｇ当たりのアミド基の含量を算出した。
好中球除去材料の乾燥質量１．０ｇ当たりのアミド基の含量（ｍｍｏｌ）＝｛添加した０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸の液量（６０ｍＬ）／抜き取った塩酸の液量（５ｍＬ）｝×好中球除去材料１．０ｇ当たりの滴定量（ｍＬ）×水酸化ナトリウム水溶液濃度（０．１ｍｏｌ／Ｌ） ・・・式（２）
なお、アミド基の含量は小数点第２位を四捨五入した値を用いた。
好中球除去材料のアミド基の含量は、好中球除去材料中のアミド基を加水分解することで生成したアミノ基量を、酸塩基逆滴定により測定することで算出した。好中球除去材料を１．０ｇと６ｍｏｌ／Ｌの塩酸１００ｍＬを２００ｍＬナスフラスコに添加し、２４時間１３０℃で還流した。還流後、濾紙でろ別することで好中球除去材料を回収し、分解後の好中球除去材料を得た。次に、ポリプロピレン製容器に対し、得られた分解後の好中球除去材料を全量、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを添加して３０分攪拌し、濾紙を用いてろ別した。次にイオン交換水５０ｍＬにろ別した分解後の好中球除去材料を添加して３０分間攪拌し、濾紙を用いてろ別した。当該好中球除去材料を添加したイオン交換水のｐＨが７になるまでイオン交換水に添加、ろ別を繰り返し、８０℃常圧条件で４８時間静置した。次に、ポリプロピレン製容器中に好中球除去材料を全量と０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を６０ｍＬ添加し、１０分間攪拌した。攪拌後、溶液のみを５ｍＬ抜き取って、ポリプロピレン製容器に移した。得られた溶液に対して、０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を０．１ｍＬ滴下した。滴下後１０分間攪拌し、溶液のｐＨを測定した。滴下後１０分間の攪拌、ｐＨの測定を繰り返し、溶液のｐＨが８．５を越えた際の水酸化ナトリウム水溶液滴下量を好中球除去材料１．０ｇ当たりの滴定量とした。好中球除去材料１．０ｇ当たりの滴定量と下記式（２）を用いて、好中球除去材料の乾燥質量１．０ｇ当たりのアミド基の含量を算出した。
好中球除去材料の乾燥質量１．０ｇ当たりのアミド基の含量（ｍｍｏｌ）＝｛添加した０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸の液量（６０ｍＬ）／抜き取った塩酸の液量（５ｍＬ）｝×好中球除去材料１．０ｇ当たりの滴定量（ｍＬ）×水酸化ナトリウム水溶液濃度（０．１ｍｏｌ／Ｌ） ・・・式（２）
なお、アミド基の含量は小数点第２位を四捨五入した値を用いた。
＜好中球除去率及び血小板除去率測定＞
健常者ボランティアから血液を採血（メシル酸ナファモスタット濃度：０．１３ｍｇ／ｍＬ）し、以下の測定を実施した。なお、抗凝固剤のメシル酸ナファモスタットは半減期が短いため、採血から３０分後にも０．１３ｍｇ／ｍＬとなるように追加で添加した。上下に溶液の出入り口のある円筒状カラム（内径１ｃｍ×高さ１．２ｃｍ、容積０．９４ｃｍ３、外径２ｃｍ、ポリカーボネート製）に、直径１ｃｍの円板状に切り抜いた好中球除去材料を０．８ｃｍ３積層して充填したカラムを作製した。リポポリサッカライド（ＬＰＳ）を７０ＥＵ／ｍＬとなるように添加した上記血液を３７℃で、３０分間、６５ｒｐｍで振とうし、活性化した。活性化した血液を、当該カラムに流量０．６３ｍＬ／分で通液し、カラム入口及び出口で血液サンプル採取を行った。カラム出口のサンプルはカラム内に血液が流入した時点を０分とし、３．５分から６．５分間通液したものを採取した。得られたサンプルの好中球数と血小板数を多項目自動血球分析装置（型番：ＸＴ－１８００ｉ、シスメックス株式会社）で測定し、これらの値を元に、下記式（３）を用いて好中球除去率を算出し、下記式（４）を用いて血小板除去率を算出した。また、好中球除去率及び血小板除去率の値から、好中球除去率／血小板除去率の比を算出した。
好中球除去率（％）＝｛（カラム入口の好中球数）－（カラム出口の好中球数）｝／（カラム入口の好中球数）×１００ ・・・式（３）
血小板除去率（％）＝｛（カラム入口の血小板数）－（カラム出口の血小板数）｝／（カラム入口の好中球数）×１００ ・・・式（４）
なお、好中球除去率及び血小板除去率は小数点第１位を四捨五入した値を用いた。
健常者ボランティアから血液を採血（メシル酸ナファモスタット濃度：０．１３ｍｇ／ｍＬ）し、以下の測定を実施した。なお、抗凝固剤のメシル酸ナファモスタットは半減期が短いため、採血から３０分後にも０．１３ｍｇ／ｍＬとなるように追加で添加した。上下に溶液の出入り口のある円筒状カラム（内径１ｃｍ×高さ１．２ｃｍ、容積０．９４ｃｍ３、外径２ｃｍ、ポリカーボネート製）に、直径１ｃｍの円板状に切り抜いた好中球除去材料を０．８ｃｍ３積層して充填したカラムを作製した。リポポリサッカライド（ＬＰＳ）を７０ＥＵ／ｍＬとなるように添加した上記血液を３７℃で、３０分間、６５ｒｐｍで振とうし、活性化した。活性化した血液を、当該カラムに流量０．６３ｍＬ／分で通液し、カラム入口及び出口で血液サンプル採取を行った。カラム出口のサンプルはカラム内に血液が流入した時点を０分とし、３．５分から６．５分間通液したものを採取した。得られたサンプルの好中球数と血小板数を多項目自動血球分析装置（型番：ＸＴ－１８００ｉ、シスメックス株式会社）で測定し、これらの値を元に、下記式（３）を用いて好中球除去率を算出し、下記式（４）を用いて血小板除去率を算出した。また、好中球除去率及び血小板除去率の値から、好中球除去率／血小板除去率の比を算出した。
好中球除去率（％）＝｛（カラム入口の好中球数）－（カラム出口の好中球数）｝／（カラム入口の好中球数）×１００ ・・・式（３）
血小板除去率（％）＝｛（カラム入口の血小板数）－（カラム出口の血小板数）｝／（カラム入口の好中球数）×１００ ・・・式（４）
なお、好中球除去率及び血小板除去率は小数点第１位を四捨五入した値を用いた。
＜ＩＬ－８除去率測定＞
好中球除去材料を直径６ｍｍの円板状に切り抜いた後、これを２枚ずつポリプロピレン製の容器に入れた。この容器に、サイトカインの一種であるインターロイキン８（以下「ＩＬ－８」という）の濃度が２０００ｐｇ／ｍＬとなるように調製したウシ胎児血清を好中球除去材料１ｃｍ３に対して３００ｍＬとなるように添加し、３７℃のインキュベータ内で２４時間転倒混和した後、ＥＬＩＳＡ法（Ｈｕｍａｎ ＣＸＣＬ８／ＩＬ－８ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）にてウシ胎児血清中のＩＬ－８濃度を測定した。転倒混和前後のＩＬ－８濃度から下記式（５）によりＩＬ－８除去率を算出した。
ＩＬ－８除去率（％）＝｛転倒混和前のＩＬ－８濃度（ｐｇ／ｍＬ）－転倒混和後のＩＬ－８濃度（ｐｇ／ｍＬ）｝／転倒混和前のＩＬ－８濃度（ｐｇ／ｍＬ）×１００ ・・・式（５）
なお、ＩＬ－８除去率は小数点第１位を四捨五入した値を用いた。
好中球除去材料を直径６ｍｍの円板状に切り抜いた後、これを２枚ずつポリプロピレン製の容器に入れた。この容器に、サイトカインの一種であるインターロイキン８（以下「ＩＬ－８」という）の濃度が２０００ｐｇ／ｍＬとなるように調製したウシ胎児血清を好中球除去材料１ｃｍ３に対して３００ｍＬとなるように添加し、３７℃のインキュベータ内で２４時間転倒混和した後、ＥＬＩＳＡ法（Ｈｕｍａｎ ＣＸＣＬ８／ＩＬ－８ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）にてウシ胎児血清中のＩＬ－８濃度を測定した。転倒混和前後のＩＬ－８濃度から下記式（５）によりＩＬ－８除去率を算出した。
ＩＬ－８除去率（％）＝｛転倒混和前のＩＬ－８濃度（ｐｇ／ｍＬ）－転倒混和後のＩＬ－８濃度（ｐｇ／ｍＬ）｝／転倒混和前のＩＬ－８濃度（ｐｇ／ｍＬ）×１００ ・・・式（５）
なお、ＩＬ－８除去率は小数点第１位を四捨五入した値を用いた。
実施例１～１０及び比較例１～５において、編布の厚み、開孔率、嵩密度、アミノ基及びアミド基の含量、好中球除去率、血小板除去率、好中球除去率／血小板除去率の比並びにＩＬ－８除去率を測定した結果を表１に示す。
表１の結果から、本発明の好中球除去材料は、編布の厚み及び開孔率を所定の範囲とすることで、好中球除去が可能であり、かつ、血小板除去の抑制にも優れていることが分かる。さらに、好中球除去材料の乾燥質量１．０ｇ当たりのアミノ基量を０．３ｍｍｏｌ～１．２ｍｍｏｌの範囲において、サイトカインの除去性能にも優れていることが分かる。
＜微粒子発生量測定＞
好中球除去材料を直径２６ｍｍの円形に切り出し、孔径０．３μｍのＨＥＰＡフィルターを通過させたイオン交換水（以下「フィルター水」という）５０ｍＬとともに清浄な容器に入れて１０回転倒混和してから液を排出し、編布端面から生じた繊維屑を洗浄した。この洗浄操作をさらにもう１回繰り返した。洗浄した編布を攪拌型ウルトラホルダーＵＨＰ－２５Ｋ（ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製）付属のベースプレートに載せてＯ－リングを重ねたのち直径１８ｍｍの円筒状容器（セル）の間に挟みこみ、ベース取付金具により固定した。ベースプレートの液出口をシリコーンチューブで塞ぎ、編布を底面側にして１００ｍＬ／ｃｍ３のフィルター水を加え、水漏れがないことを確認した。ここにＵＨＰ－２５Ｋ付属の攪拌セットを取りつけ、マグネティックスターラーＲＣＮ－７（東京理科器械社製）上で、攪拌セットが編布に接触しない状態で回転数６００ｒｐｍにて５分間攪拌を行った。この液を採取し、光遮蔽型自動微粒子測定装置ＫＬ－０４（リオン社製）で３ｍＬ測定し、検出された１ｍＬ当たりの１０μｍ以上の微粒子数を、微粒子発生量（個／ｍＬ）とした。実施例１～３及び比較例１～３において、微粒子発生量を測定した結果を表２に示す。
好中球除去材料を直径２６ｍｍの円形に切り出し、孔径０．３μｍのＨＥＰＡフィルターを通過させたイオン交換水（以下「フィルター水」という）５０ｍＬとともに清浄な容器に入れて１０回転倒混和してから液を排出し、編布端面から生じた繊維屑を洗浄した。この洗浄操作をさらにもう１回繰り返した。洗浄した編布を攪拌型ウルトラホルダーＵＨＰ－２５Ｋ（ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製）付属のベースプレートに載せてＯ－リングを重ねたのち直径１８ｍｍの円筒状容器（セル）の間に挟みこみ、ベース取付金具により固定した。ベースプレートの液出口をシリコーンチューブで塞ぎ、編布を底面側にして１００ｍＬ／ｃｍ３のフィルター水を加え、水漏れがないことを確認した。ここにＵＨＰ－２５Ｋ付属の攪拌セットを取りつけ、マグネティックスターラーＲＣＮ－７（東京理科器械社製）上で、攪拌セットが編布に接触しない状態で回転数６００ｒｐｍにて５分間攪拌を行った。この液を採取し、光遮蔽型自動微粒子測定装置ＫＬ－０４（リオン社製）で３ｍＬ測定し、検出された１ｍＬ当たりの１０μｍ以上の微粒子数を、微粒子発生量（個／ｍＬ）とした。実施例１～３及び比較例１～３において、微粒子発生量を測定した結果を表２に示す。
表２の結果から、本発明の好中球除去材料は、微粒子発生量が少なく、体外循環に用いる材料として優れていることが分かる。
本発明の好中球除去材料は、特に医療分野における好中球の除去用として利用できる。
１ 好中球除去材料の開孔部
２ 好中球除去材料の非開孔部（繊維）
２ 好中球除去材料の非開孔部（繊維）
Claims (9)
- 繊維径が１０～６０μｍの繊維を含む編布又は織布であり、
前記編布又は前記織布の厚みが、０．１０～０．４０ｍｍであり、かつ、開孔率が１０～３０％である、好中球除去材料。 - 前記編布又は前記織布の嵩密度が０．２６～０．４０ｇ／ｃｍ３である、請求項１記載の好中球除去材料。
- 前記編布又は前記織布におけるアミノ基の含量が、乾燥質量１．０ｇ当たり０．３～１．２ｍｍｏｌである、請求項１又は２記載の好中球除去材料。
- 前記編布又は前記織布におけるアミド基の含量が、乾燥質量１．０ｇ当たり２．０～４．０ｍｍｏｌである、請求項１又は２記載の好中球除去材料。
- 前記編布又は前記織布が、３０～４５フィラメントを束ねた前記繊維を含む、請求項１又は２記載の好中球除去材料。
- 前記繊維が海島複合繊維である、請求項１又は２記載の好中球除去材料。
- 前記海島複合繊維は、海成分がポリスチレン又はポリスチレン誘導体であり、島成分がポリプロピレンである、請求項６記載の好中球除去材料。
- 請求項１又は２記載の好中球除去材料が、０．１～０．４ｇ／ｃｍ３充填された好中球除去カラム。
- 繊維径が１０～６０μｍの繊維を含む編布又は織布に、布の縦方向及び／又は横方向の伸び率が１～２０％となる張力をかけて化合物を結合する工程を含む、請求項１又は２記載の好中球除去材料の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2022032411 | 2022-03-03 | ||
| JP2022-032411 | 2022-03-03 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2023167184A1 true WO2023167184A1 (ja) | 2023-09-07 |
Family
ID=87883781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2023/007307 WO2023167184A1 (ja) | 2022-03-03 | 2023-02-28 | 好中球除去材料及び好中球除去材料の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| WO (1) | WO2023167184A1 (ja) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018047929A1 (ja) * | 2016-09-09 | 2018-03-15 | 東レ株式会社 | 血液浄化用の材料 |
| WO2021066152A1 (ja) * | 2019-10-04 | 2021-04-08 | 東レ株式会社 | 血液処理材料 |
| JP2021145918A (ja) * | 2020-03-19 | 2021-09-27 | 東レ株式会社 | 活性化顆粒球−活性化血小板複合体の除去材料 |
-
2023
- 2023-02-28 WO PCT/JP2023/007307 patent/WO2023167184A1/ja active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018047929A1 (ja) * | 2016-09-09 | 2018-03-15 | 東レ株式会社 | 血液浄化用の材料 |
| WO2021066152A1 (ja) * | 2019-10-04 | 2021-04-08 | 東レ株式会社 | 血液処理材料 |
| JP2021145918A (ja) * | 2020-03-19 | 2021-09-27 | 東レ株式会社 | 活性化顆粒球−活性化血小板複合体の除去材料 |
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