KR20220070477A - 고페닐알라닌혈증 치료 방법 - Google Patents

고페닐알라닌혈증 치료 방법 Download PDF

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KR20220070477A
KR20220070477A KR1020227013671A KR20227013671A KR20220070477A KR 20220070477 A KR20220070477 A KR 20220070477A KR 1020227013671 A KR1020227013671 A KR 1020227013671A KR 20227013671 A KR20227013671 A KR 20227013671A KR 20220070477 A KR20220070477 A KR 20220070477A
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니엘 스미스
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피티씨 테라퓨틱스 엠피, 인크.
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Abstract

본 발명은 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 대상체에서 혈중 페닐알라닌 농도를 감소시키는 방법을 특색으로 한다.

Description

고페닐알라닌혈증 치료 방법
페닐케톤뇨증 (PKU)은 주로 페닐알라닌 히드록실라제 (PAH) 유전자의 돌연변이에 의해 야기되는 선천성 대사 오류이다. PAH의 유전자 돌연변이는 촉매 활성 감소를 발생시켜 고페닐알라닌혈증 (HPA)을 야기한다. PAH 유전자에는 많은 상이한 돌연변이 (>400)가 있어, 생성된 효소의 양 및/또는 효소 활성의 표현형 변이를 발생시킨다. 중증 형태의 PKU를 가진 대상체는 PAH 효소 활성이 완전히 없거나 극심한 결핍을 갖고 전형적으로 매우 높은 혈중 페닐알라닌 (Phe) 수준 (리터당 >1200마이크로몰)을 갖는다. PAH 활성의 부분적 결핍은 더 낮은 정도의 혈중 페닐알라닌 상승, 예를 들어, 리터당 약 360 내지 1200마이크로몰을 발생시킨다. 높은 수준의 페닐알라닌은 뇌에 유독성이 있다. 치료하지 않고 방치하면, 중증 그리고 돌이킬 수 없는 지적 장애가 발생할 수 있다. 신생아 스크리닝의 거의 보편적 채택으로, PKU는 출생시 진단된다. 그것은 모든 인종 군에서 기재되었으며 출생 10,000명당 대략 1명 발생하는 것으로 추정된다.
현재, PKU에 대한 어떤 치유법도 없다. 초기 치료는 특별히 설계된 의료 식품으로 보충된 페닐알라닌 식이 제한의 신속한 처치로 이루어진다. 제한적 식이를 준수하는 것은 좀 더 나이든 어린이, 청소년, 및 성인에게 어려울 수 있다. 테트라히드로비오프테린 (BH4) 보충은 PKU 환자의 대략 30%에서 페닐알라닌 혈장 농도를 임상적으로 의미 있게 저하시킴을 입증하였다. BH4는 Phe의 티로신 (Tyr)으로의 전환에서 PAH에 대한 필수 보조인자이다. BH4 보충의 결과로서 세포내 BH4에서의 증가는 PAH의 기능을 개선하여 혈장 페닐알라닌의 감소를 발생시키는 것으로 나타났다. BH4의 합성 제제인 쿠반(Kuvan)® (사프로프테린 디히드로클로라이드)은, 몇몇 국가에서 승인된 의약이며 이는 PKU를 가진 테트라히드로비오프테린-반응성 성인 및 소아 환자에서 고페닐알라닌혈증 (HPA) 치료에 사용된다. 그러나, 식이 페닐알라닌 제한 및/또는 BH4 보충을 사용한 제어는 대부분의 환자가 상승된 페닐알라닌 혈장 농도를 유지하기 때문에 차선책이다. 성인 환자에게만 승인된, PKU를 치료하는 또 다른 방법인 페그발리아제-pqpz는, 매일 주사에 의한 페닐알라닌-대사 효소의 투여를 포함하나; 이 방법은 아나필락시스 및 기타 부작용으로 인한 합병증을 겪을 가능성이 있으며, 많은 환자가 치료에도 불구하고 상승된 페닐알라닌 수준을 유지한다. 따라서, PKU를 치료하는 추가 방법이 필요하다.
본 발명은 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 혈중 페닐알라닌 농도의 감소를 필요로 하는 대상체에서 혈중 페닐알라닌 농도를 감소시키는 방법을 특색으로 한다. 본 발명자들은 세피아프테린이 혈중 페닐알라닌 농도를 감소시키는데 효과적임을 발견하였다. 특히, 본 발명자들은 세피아프테린이 혈중 페닐알라닌 농도를 건강한 대상체의 농도와 유사한 수준으로 감소시키고/거나 사프로프테린 디히드로클로라이드 및/또는 페그발리아제-pqpz를 사용한 이전 치료에 반응하지 못한 대상체에서 혈중 페닐알라닌 농도를 감소시키는 데 효과적임을 발견하였다.
한 측면에서, 본 발명은 대상체 (예를 들어, 고페닐알라닌혈증을 가진 대상체, 페닐케톤뇨증에 의해 야기된 고페닐알라닌혈증을 가진 대상체, 페닐케톤뇨증을 가진 대상체, 테트라히드로비오프테린-반응성 페닐케톤뇨증을 가진 대상체, 또는 세피아프테린-반응성 페닐케톤뇨증을 가진 대상체)에서 페닐알라닌의 수준 (예를 들어, 혈중 페닐알라닌 농도)을 감소시키는 방법을 특색으로 한다. 상기 방법은 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 고페닐알라닌혈증 (예를 들어, 페닐케톤뇨증 예컨대 테트라히드로비오프테린-반응성 페닐케톤뇨증, 또는 세피아프테린-반응성 페닐케톤뇨증을 가진 대상체에 의해 야기된 고페닐알라닌혈증)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 고페닐알라닌혈증을 치료하는 방법을 특색으로 한다. 상기 방법은 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 페닐케톤뇨증 (예를 들어, 테트라히드로비오프테린-반응성 페닐케톤뇨증, 또는 세피아프테린-반응성 페닐케톤뇨증, 고전적 페닐케톤뇨증, 및/또는 비고전적 페닐케톤뇨증을 가진 대상체)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 페닐케톤뇨증을 치료하는 방법을 특색으로 한다. 상기 방법은 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 대상체는 리터당 120마이크로몰 초과 (예를 들어, 리터당 200마이크로몰 초과, 리터당 300마이크로몰 초과, 리터당 360마이크로몰 초과, 리터당 400마이크로몰 초과, 리터당 450마이크로몰 초과, 리터당 500마이크로몰 초과, 리터당 550마이크로몰 초과, 리터당 600마이크로몰 초과, 리터당 650마이크로몰 초과, 리터당 700마이크로몰 초과, 리터당 800마이크로몰 초과, 리터당 900마이크로몰 초과, 리터당 1000마이크로몰 초과, 리터당 1100마이크로몰 초과, 또는 리터당 1200마이크로몰 초과)의 혈중 페닐알라닌 농도 (예를 들어, 비제어된 페닐알라닌 혈중 농도)를 갖는다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 대상체는 리터당 120 내지 360마이크로몰, 리터당 360 내지 600마이크로몰, 리터당 600 내지 1200마이크로몰, 또는 리터당 1200마이크로몰 초과의 혈중 페닐알라닌 농도 (예를 들어, 비제어된 페닐알라닌 혈중 농도)를 갖는다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 대상체는 기존 관리 예컨대 페닐알라닌-제한 식이 및/또는 사프로프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 사프로프테린 디히드로클로라이드)을 사용한 치료 중에 리터당 400마이크로몰 초과 (예를 들어, 리터당 450마이크로몰 초과, 리터당 500마이크로몰 초과, 리터당 550마이크로몰 초과, 리터당 600마이크로몰 초과, 리터당 650마이크로몰 초과, 리터당 700마이크로몰 초과, 리터당 800마이크로몰 초과, 리터당 900마이크로몰 초과, 리터당 1000마이크로몰 초과, 리터당 1100마이크로몰 초과, 또는 리터당 1200마이크로몰 초과)의 혈중 페닐알라닌 농도 (예를 들어, 비제어된 페닐알라닌 혈중 농도)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 사프로프테린을 사용한 치료는 5 내지 20 mg/kg의 사프로프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함한다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 대상체는 사프로프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 사프로프테린 디히드로클로라이드)을 사용한 치료에 반응하지 못하였다. 일부 실시양태에서, 대상체의 혈장 농도는 사프로프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 사프로프테린 디히드로클로라이드)의 투여 직후 15-30% 미만으로 감소하였다. 일부 실시양태에서, 대상체의 혈장 농도는 사프로프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 사프로프테린 디히드로클로라이드)의 투여 직후 30% 미만으로 감소하였다. 일부 실시양태에서, 대상체의 혈장 농도는 사프로프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 사프로프테린 디히드로클로라이드)의 투여 직후 20% 미만으로 감소하였다. 일부 실시양태에서, 대상체의 혈장 농도는 사프로프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 사프로프테린 디히드로클로라이드)의 투여 직후 15% 미만으로 감소하였다. 예를 들어, 대상체의 혈장 농도는 적어도 8일 (예를 들어, 적어도 14일, 적어도 21일, 적어도 28일, 적어도 30일) 동안 적어도 약 10 mg/kg (예를 들어, 적어도 약 15 mg/kg, 적어도 약 20 mg/kg)의 사프로프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 사프로프테린 디히드로클로라이드)의 투여 직후 30% 미만으로 감소하였다. 일부 실시양태에서, 대상체의 혈장 농도는 사프로프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 사프로프테린 디히드로클로라이드)의 투여 후 리터당 120마이크로몰 초과 (예를 들어, 리터당 200마이크로몰 초과, 리터당 300마이크로몰 초과, 리터당 360마이크로몰 초과, 리터당 400마이크로몰 초과, 리터당 450마이크로몰 초과, 리터당 500마이크로몰 초과, 리터당 550마이크로몰 초과, 리터당 600마이크로몰 초과, 리터당 650마이크로몰 초과, 리터당 700마이크로몰 초과, 리터당 800마이크로몰 초과, 리터당 900마이크로몰 초과, 리터당 1000마이크로몰 초과, 리터당 1100마이크로몰 초과, 또는 리터당 1200마이크로몰 초과)이었다. 예를 들어, 대상체의 혈장 농도는 적어도 8일 (예를 들어, 적어도 14일, 적어도 21일, 적어도 28일, 적어도 30일) 동안 적어도 약 10 mg/kg (예를 들어, 적어도 약 15 mg/kg, 적어도 약 20 mg/kg)의 사프로프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 사프로프테린 디히드로클로라이드)의 투여 후 리터당 120마이크로몰 초과 (예를 들어, 리터당 200마이크로몰 초과, 리터당 300마이크로몰 초과, 리터당 360마이크로몰 초과, 리터당 400마이크로몰 초과, 리터당 450마이크로몰 초과, 리터당 500마이크로몰 초과, 리터당 550마이크로몰 초과, 리터당 600마이크로몰 초과, 리터당 650마이크로몰 초과, 리터당 700마이크로몰 초과, 리터당 800마이크로몰 초과, 리터당 900마이크로몰 초과, 리터당 1000마이크로몰 초과, 리터당 1100마이크로몰 초과, 또는 리터당 1200마이크로몰 초과)이었다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 대상체는 페그발리아제-pqpz를 사용한 치료에 반응하지 못하였다. 일부 실시양태에서, 대상체의 혈장 농도는 페그발리아제-pqpz의 투여 직후 20% 미만으로 감소하였다. 예를 들어, 대상체의 혈장 농도는 적어도 16주 (예를 들어, 적어도 18주, 적어도 20주, 적어도 22주, 적어도 24주) 동안 적어도 약 20 mg 1일 1회 (예를 들어, 적어도 약 30 mg 1일 1회, 적어도 약 40 mg 1일 1회)의 페그발리아제-pqpz의 투여 직후 30% 미만, 또는 20% 미만으로 감소하였다. 일부 실시양태에서, 대상체의 혈장 농도는 페그발리아제-pqpz의 투여 후 리터당 120마이크로몰 초과 (예를 들어, 리터당 200마이크로몰 초과, 리터당 300마이크로몰 초과, 리터당 360마이크로몰 초과, 리터당 400마이크로몰 초과, 리터당 450마이크로몰 초과, 리터당 500마이크로몰 초과, 리터당 550마이크로몰 초과, 리터당 600마이크로몰 초과, 리터당 650마이크로몰 초과, 리터당 700마이크로몰 초과, 리터당 800마이크로몰 초과, 리터당 900마이크로몰 초과, 리터당 1000마이크로몰 초과, 리터당 1100마이크로몰 초과, 또는 리터당 1200마이크로몰 초과)이었다. 예를 들어, 대상체의 혈장 농도는 적어도 16주 (예를 들어, 적어도 18주, 적어도 20주, 적어도 22주, 적어도 24주) 동안 적어도 약 20 mg (예를 들어, 적어도 약 30 mg, 적어도 약 40 mg)의 페그발리아제-pqpz의 투여 후 리터당 120마이크로몰 초과 (예를 들어, 리터당 200마이크로몰 초과, 리터당 300마이크로몰 초과, 리터당 360마이크로몰 초과, 리터당 400마이크로몰 초과, 리터당 450마이크로몰 초과, 리터당 500마이크로몰 초과, 리터당 550마이크로몰 초과, 리터당 600마이크로몰 초과, 리터당 650마이크로몰 초과, 리터당 700마이크로몰 초과, 리터당 800마이크로몰 초과, 리터당 900마이크로몰 초과, 리터당 1000마이크로몰 초과, 리터당 1100마이크로몰 초과, 또는 리터당 1200마이크로몰 초과)이었다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 대상체는 유해 반응 (예를 들어, 아나필락시스, 주사 부위 반응, 관절통, 과민 반응, 두통, 적어도 14일 지속되는 전신 피부 반응, 가려움증, 메스꺼움, 복통, 구인두 통증, 구토, 기침, 설사, 및/또는 피로) 및/또는 내약성으로 인해 페그발리아제-pqpz를 사용한 치료를 중단하였다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 리터당 600마이크로몰 미만으로 감소시킨다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 리터당 360마이크로몰 미만으로 감소시킨다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 리터당 120마이크로몰 미만으로 감소시킨다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 리터당 120 내지 360마이크로몰로 감소시킨다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 리터당 360 내지 600마이크로몰로 감소시킨다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 리터당 600마이크로몰 미만으로 감소시키기에 충분한 양이다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 리터당 360마이크로몰 미만으로 감소시키기에 충분한 양이다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 리터당 120마이크로몰 미만으로 감소시키기에 충분한 양이다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 리터당 120 내지 360마이크로몰 미만으로 감소시키기에 충분한 양이다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 리터당 360 내지 600마이크로몰 미만으로 감소시키기에 충분한 양이다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 적어도 10% (예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 약 10% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 80%, 또는 약 70% 내지 약 90%) 만큼 감소시킨다. 감소는 적어도 1주에 걸쳐 (예를 들어, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주에) 투여 후에 결정될 수 있다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 적어도 10% (예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 약 10% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 70%, 약 60% 약 80%, 또는 약 70% 내지 약 90%) 만큼 감소시키기에 충분한 양이다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 적어도 약 1000 mg/일 (예를 들어, 적어도 약 1100 mg/일, 적어도 약 1200 mg/일, 적어도 약 1300 mg/일, 적어도 약 1400 mg/일, 적어도 약 1500 mg/일, 적어도 약 1600 mg/일, 적어도 약 1700 mg/일, 적어도 약 1800 mg/일, 적어도 약 1900 mg/일, 또는 적어도 약 2000 mg/일, 또는 1000 mg/일 내지 1400 mg/일, 1200 mg/일 내지 1600 mg/일, 1300 mg/일 내지 1700 mg/일, 1600 mg/일 내지 2000 mg/일, 1800 mg/일 내지 2400 mg/일, 2000 mg/일 내지 3000 mg/일, 3000 mg/일 내지 4000 mg/일, 4000 내지 5000 mg/일)의 페닐알라닌 소비와 함께 리터당 600마이크로몰 미만으로 감소시킨다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 적어도 약 1000 mg/일 (예를 들어, 적어도 약 1100 mg/일, 적어도 약 1200 mg/일, 적어도 약 1300 mg/일, 적어도 약 1400 mg/일, 적어도 약 1500 mg/일, 적어도 약 1600 mg/일, 적어도 약 1700 mg/일, 적어도 약 1800 mg/일, 적어도 약 1900 mg/일, 또는 적어도 약 2000 mg/일, 또는 1000 mg/일 내지 1400 mg/일, 1200 mg/일 내지 1600 mg/일, 1300 mg/일 내지 1700 mg/일, 1600 mg/일 내지 2000 mg/일, 1800 mg/일 내지 2400 mg/일, 2000 mg/일 내지 3000 mg/일, 3000 mg/일 내지 4000 mg/일, 4000 내지 5000 mg/일)의 페닐알라닌 소비와 함께 리터당 360마이크로몰 미만으로 감소시킨다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 적어도 약 1000 mg/일 (예를 들어, 적어도 약 1100 mg/일, 적어도 약 1200 mg/일, 적어도 약 1300 mg/일, 적어도 약 1400 mg/일, 적어도 약 1500 mg/일, 적어도 약 1600 mg/일, 적어도 약 1700 mg/일, 적어도 약 1800 mg/일, 적어도 약 1900 mg/일, 또는 적어도 약 2000 mg/일, 또는 1000 mg/일 내지 1400 mg/일, 1200 mg/일 내지 1600 mg/일, 1300 mg/일 내지 1700 mg/일, 1600 mg/일 내지 2000 mg/일, 1800 mg/일 내지 2400 mg/일, 2000 mg/일 내지 3000 mg/일, 3000 mg/일 내지 4000 mg/일, 4000 내지 5000 mg/일)의 페닐알라닌 소비와 함께 리터당 120마이크로몰 미만으로 감소시킨다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 적어도 약 1000 mg/일 (예를 들어, 적어도 약 1100 mg/일, 적어도 약 1200 mg/일, 적어도 약 1300 mg/일, 적어도 약 1400 mg/일, 적어도 약 1500 mg/일, 적어도 약 1600 mg/일, 적어도 약 1700 mg/일, 적어도 약 1800 mg/일, 적어도 약 1900 mg/일, 또는 적어도 약 2000 mg/일, 또는 1000 mg/일 내지 1400 mg/일, 1200 mg/일 내지 1600 mg/일, 1300 mg/일 내지 1700 mg/일, 1600 mg/일 내지 2000 mg/일, 1800 mg/일 내지 2400 mg/일, 2000 mg/일 내지 3000 mg/일, 3000 mg/일 내지 4000 mg/일, 4000 내지 5000 mg/일)의 페닐알라닌 소비와 함께 리터당 120 내지 360마이크로몰로 감소시킨다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 적어도 약 1000 mg/일 (예를 들어, 적어도 약 1100 mg/일, 적어도 약 1200 mg/일, 적어도 약 1300 mg/일, 적어도 약 1400 mg/일, 적어도 약 1500 mg/일, 적어도 약 1600 mg/일, 적어도 약 1700 mg/일, 적어도 약 1800 mg/일, 적어도 약 1900 mg/일, 또는 적어도 약 2000 mg/일 또는 1000 mg/일 내지 1400 mg/일, 1200 mg/일 내지 1600 mg/일, 1300 mg/일 내지 1700 mg/일, 1600 mg/일 내지 2000 mg/일, 1800 mg/일 내지 2400 mg/일, 2000 mg/일 내지 3000 mg/일, 3000 mg/일 내지 4000 mg/일, 4000 내지 5000 mg/일)의 페닐알라닌 소비와 함께 리터당 360 내지 600마이크로몰로 감소시킨다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 10 g/일 초과 (예를 들어, 20 g/일 초과, 30 g/일 초과, 40 g/일 초과, 50 g/일 초과, 60 g/일 초과, 70 g/일 초과, 80 g/일 초과, 또는 약 10 g/일 내지 약 30 g/일, 약 20 g/일 내지 약 40 g/일, 약 30 g/일 내지 약 50 g/일, 약 40 g/일 내지 약 60 g/일, 약 50 g/일 내지 약 70 g/일, 약 60 g/일 내지 약 80 g/일)의 천연 단백질 섭취와 함께 리터당 600마이크로몰 미만으로 감소시킨다. 전술한 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 10 g/일 초과 (예를 들어, 20 g/일 초과, 30 g/일 초과, 40 g/일 초과, 50 g/일 초과, 60 g/일 초과, 70 g/일 초과, 80 g/일 초과, 또는 약 10 g/일 내지 약 30 g/일, 약 20 g/일 내지 약 40 g/일, 약 30 g/일 내지 약 50 g/일, 약 40 g/일 내지 약 60 g/일, 약 50 g/일 내지 약 70 g/일, 약 60 g/일 내지 약 80 g/일)의 천연 단백질 섭취와 함께 리터당 360마이크로몰 미만으로 감소시킨다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 10 g/일 초과 (예를 들어, 20 g/일 초과, 30 g/일 초과, 40 g/일 초과, 50 g/일 초과, 60 g/일 초과, 70 g/일 초과, 80 g/일 초과, 또는 약 10 g/일 내지 약 30 g/일, 약 20 g/일 내지 약 40 g/일, 약 30 g/일 내지 약 50 g/일, 약 40 g/일 내지 약 60 g/일, 약 50 g/일 내지 약 70 g/일, 약 60 g/일 내지 약 80 g/일)의 천연 단백질 섭취와 함께 리터당 120마이크로몰 미만으로 감소시킨다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 10 g/일 초과 (예를 들어, 20 g/일 초과, 30 g/일 초과, 40 g/일 초과, 50 g/일 초과, 60 g/일 초과, 70 g/일 초과, 80 g/일 초과, 또는 약 10 g/일 내지 약 30 g/일, 약 20 g/일 내지 약 40 g/일, 약 30 g/일 내지 약 50 g/일, 약 40 g/일 내지 약 60 g/일, 약 50 g/일 내지 약 70 g/일, 약 60 g/일 내지 약 80 g/일)의 천연 단백질 섭취와 함께 리터당 120 내지 360마이크로몰로 감소시킨다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 10 g/일 초과 (예를 들어, 20 g/일 초과, 30 g/일 초과, 40 g/일 초과, 50 g/일 초과, 60 g/일 초과, 70 g/일 초과, 80 g/일 초과, 또는 약 10 g/일 내지 약 30 g/일, 약 20 g/일 내지 약 40 g/일, 약 30 g/일 내지 약 50 g/일, 약 40 g/일 내지 약 60 g/일, 약 50 g/일 내지 약 70 g/일, 약 60 g/일 내지 약 80 g/일)의 천연 단백질 섭취와 함께 리터당 360 내지 600마이크로몰로 감소시킨다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 혈중 페닐알라닌 농도로부터 적어도 20% (예를 들어, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%)의 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도의 감소를 발생시킨다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은, 투여 10시간 이내에 대상체의 혈장내에서 적어도 50 ng/mL (예를 들어, 적어도 60 ng/mL, 적어도 100 ng/mL, 적어도 200 ng/mL, 적어도 400 ng/mL, 적어도 600 ng/mL, 적어도 1000 ng/mL, 또는 적어도 2000 ng/mL 또는 50 ng/mL 내지 100 ng/mL, 60 ng/mL 내지 400 ng/mL, 200 ng/mL 내지 600 ng/mL, 400 ng/mL 내지 1000 ng/mL, 또는 600 ng/mL 내지 1500 ng/mL)의 BH4 농도를 발생시킨다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 적어도 약 1000 mg/일 (예를 들어, 적어도 약 1100 mg/일, 적어도 약 1200 mg/일, 적어도 약 1300 mg/일, 적어도 약 1400 mg/일, 적어도 약 1500 mg/일, 적어도 약 1600 mg/일, 적어도 약 1700 mg/일, 적어도 약 1800 mg/일, 적어도 약 1900 mg/일, 또는 적어도 약 2000 mg/일, 또는 1000 mg/일 내지 1400 mg/일, 1200 mg/일 내지 1600 mg/일, 1300 mg/일 내지 1700 mg/일, 1600 mg/일 내지 2000 mg/일, 1800 mg/일 내지 2400 mg/일, 2000 mg/일 내지 3000 mg/일, 3000 mg/일 내지 4000 mg/일, 4000 내지 5000 mg/일)의 페닐알라닌 소비와 함께 리터당 600마이크로몰 미만으로 감소시키기에 충분한 양이다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 적어도 약 1000 mg/일 (예를 들어, 적어도 약 1100 mg/일, 적어도 약 1200 mg/일, 적어도 약 1300 mg/일, 적어도 약 1400 mg/일, 적어도 약 1500 mg/일, 적어도 약 1600 mg/일, 적어도 약 1700 mg/일, 적어도 약 1800 mg/일, 적어도 약 1900 mg/일, 또는 적어도 약 2000 mg/일, 또는 1000 mg/일 내지 1400 mg/일, 1200 mg/일 내지 1600 mg/일, 1300 mg/일 내지 1700 mg/일, 1600 mg/일 내지 2000 mg/일, 1800 mg/일 내지 2400 mg/일, 2000 mg/일 내지 3000 mg/일, 3000 mg/일 내지 4000 mg/일, 4000 내지 5000 mg/일)의 페닐알라닌 소비와 함께 리터당 360마이크로몰 미만으로 감소시키기에 충분한 양이다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 적어도 약 1000 mg/일 (예를 들어, 적어도 약 1100 mg/일, 적어도 약 1200 mg/일, 적어도 약 1300 mg/일, 적어도 약 1400 mg/일, 적어도 약 1500 mg/일, 적어도 약 1600 mg/일, 적어도 약 1700 mg/일, 적어도 약 1800 mg/일, 적어도 약 1900 mg/일, 또는 적어도 약 2000 mg/일, 또는 1000 mg/일 내지 1400 mg/일, 1200 mg/일 내지 1600 mg/일, 1300 mg/일 내지 1700 mg/일, 1600 mg/일 내지 2000 mg/일, 1800 mg/일 내지 2400 mg/일, 2000 mg/일 내지 3000 mg/일, 3000 mg/일 내지 4000 mg/일, 4000 내지 5000 mg/일)의 페닐알라닌 소비와 함께 리터당 120마이크로몰 미만으로 감소시키기에 충분한 양이다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 적어도 약 1000 mg/일 (예를 들어, 적어도 약 1100 mg/일, 적어도 약 1200 mg/일, 적어도 약 1300 mg/일, 적어도 약 1400 mg/일, 적어도 약 1500 mg/일, 적어도 약 1600 mg/일, 적어도 약 1700 mg/일, 적어도 약 1800 mg/일, 적어도 약 1900 mg/일, 또는 적어도 약 2000 mg/일, 또는 1000 mg/일 내지 1400 mg/일, 1200 mg/일 내지 1600 mg/일, 1300 mg/일 내지 1700 mg/일, 1600 mg/일 내지 2000 mg/일, 1800 mg/일 내지 2400 mg/일, 2000 mg/일 내지 3000 mg/일, 3000 mg/일 내지 4000 mg/일, 4000 내지 5000 mg/일)의 페닐알라닌 소비와 함께 리터당 120 내지 360마이크로몰로 감소시키기에 충분한 양이다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 적어도 약 1000 mg/일 (예를 들어, 적어도 약 1100 mg/일, 적어도 약 1200 mg/일, 적어도 약 1300 mg/일, 적어도 약 1400 mg/일, 적어도 약 1500 mg/일, 적어도 약 1600 mg/일, 적어도 약 1700 mg/일, 적어도 약 1800 mg/일, 적어도 약 1900 mg/일, 또는 적어도 약 2000 mg/일, 또는 1000 mg/일 내지 1400 mg/일, 1200 mg/일 내지 1600 mg/일, 1300 mg/일 내지 1700 mg/일, 1600 mg/일 내지 2000 mg/일, 1800 mg/일 내지 2400 mg/일, 2000 mg/일 내지 3000 mg/일, 3000 mg/일 내지 4000 mg/일, 4000 내지 5000 mg/일)의 페닐알라닌 소비와 함께 리터당 360 내지 600마이크로몰로 감소시키기에 충분한 양이다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 10 g/일 초과 (예를 들어, 20 g/일 초과, 30 g/일 초과, 40 g/일 초과, 50 g/일 초과, 60 g/일 초과, 70 g/일 초과, 80 g/일 초과, 또는 약 10 g/일 내지 약 30 g/일, 약 20 g/일 내지 약 40 g/일, 약 30 g/일 내지 약 50 g/일, 약 40 g/일 내지 약 60 g/일, 약 50 g/일 내지 약 70 g/일, 약 60 g/일 내지 약 80 g/일)의 천연 단백질 섭취와 함께 리터당 600마이크로몰 미만으로 감소시키기에 충분한 양이다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 10 g/일 초과 (예를 들어, 20 g/일 초과, 30 g/일 초과, 40 g/일 초과, 50 g/일 초과, 60 g/일 초과, 70 g/일 초과, 80 g/일 초과, 또는 약 10 g/일 내지 약 30 g/일, 약 20 g/일 내지 약 40 g/일, 약 30 g/일 내지 약 50 g/일, 약 40 g/일 내지 약 60 g/일, 약 50 g/일 내지 약 70 g/일, 약 60 g/일 내지 약 80 g/일)의 천연 단백질 섭취와 함께 리터당 360마이크로몰 미만으로 감소시키기에 충분한 양이다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 10 g/일 초과 (예를 들어, 20 g/일 초과, 30 g/일 초과, 40 g/일 초과, 50 g/일 초과, 60 g/일 초과, 70 g/일 초과, 80 g/일 초과, 또는 약 10 g/일 내지 약 30 g/일, 약 20 g/일 내지 약 40 g/일, 약 30 g/일 내지 약 50 g/일, 약 40 g/일 내지 약 60 g/일, 약 50 g/일 내지 약 70 g/일, 약 60 g/일 내지 약 80 g/일)의 천연 단백질 섭취와 함께 리터당 120마이크로몰 미만으로 감소시키기에 충분한 양이다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 10 g/일 초과 (예를 들어, 20 g/일 초과, 30 g/일 초과, 40 g/일 초과, 50 g/일 초과, 60 g/일 초과, 70 g/일 초과, 80 g/일 초과, 또는 약 10 g/일 내지 약 30 g/일, 약 20 g/일 내지 약 40 g/일, 약 30 g/일 내지 약 50 g/일, 약 40 g/일 내지 약 60 g/일, 약 50 g/일 내지 약 70 g/일, 약 60 g/일 내지 약 80 g/일)의 천연 단백질 섭취와 함께 리터당 120 내지 360마이크로몰로 감소시키기에 충분한 양이다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 10 g/일 초과 (예를 들어, 20 g/일 초과, 30 g/일 초과, 40 g/일 초과, 50 g/일 초과, 60 g/일 초과, 70 g/일 초과, 80 g/일 초과, 또는 약 10 g/일 내지 약 30 g/일, 약 20 g/일 내지 약 40 g/일, 약 30 g/일 내지 약 50 g/일, 약 40 g/일 내지 약 60 g/일, 약 50 g/일 내지 약 70 g/일, 약 60 g/일 내지 약 80 g/일)의 천연 단백질 섭취와 함께 리터당 360 내지 600마이크로몰로 감소시키기에 충분한 양이다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량은 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전 혈중 페닐알라닌 농도로부터 적어도 20% (예를 들어, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%) 감소시키기에 충분한 양이다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량은 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 10시간 이내에 대상체의 혈장내에서 적어도 50 ng/mL (예를 들어, 적어도 60 ng/mL, 적어도 100 ng/mL, 적어도 200 ng/mL, 적어도 400 ng/mL, 적어도 600 ng/mL, 적어도 1000 ng/mL, 또는 적어도 2000 ng/mL, 또는 50 ng/mL 내지 100 ng/mL, 60 ng/mL 내지 400 ng/mL, 200 ng/mL 내지 600 ng/mL, 400 ng/mL 내지 1000 ng/mL, 또는 600 ng/mL 내지 1500 ng/mL)의 BH4 농도를 발생시키기에 충분한 양 (예를 들어, 용량당 2.5 mg/kg 내지 100 mg/kg)이다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 용량당 약 2.5 mg/kg 내지 100 mg/kg (예를 들어, 약 20 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 60 mg/kg)이다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은 식품과 함께 투여된다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량은 식품과 함께 투여 10시간 이내에 대상체의 혈장내에서 적어도 50 ng/mL (예를 들어, 적어도 60 ng/mL, 적어도 100 ng/mL, 적어도 200 ng/mL, 적어도 400 ng/mL, 적어도 600 ng/mL, 적어도 1000 ng/mL, 또는 적어도 2000 ng/mL, 또는 50 ng/mL 내지 100 ng/mL, 60 ng/mL 내지 400 ng/mL, 200 ng/mL 내지 600 ng/mL, 400 ng/mL 내지 1000 ng/mL, 또는 600 ng/mL 내지 1500 ng/mL)의 BH4 농도를 발생시키기에 충분한 양 (예를 들어, 용량당 2.5 mg/kg 내지 100 mg/kg)이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 식품 없이, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 10시간 이내에 대상체의 혈장내에서 적어도 50 ng/mL (예를 들어, 적어도 60 ng/mL, 적어도 100 ng/mL, 적어도 200 ng/mL, 적어도 400 ng/mL, 적어도 600 ng/mL, 적어도 1000 ng/mL, 또는 적어도 2000 ng/mL 또는 50 ng/mL 내지 100 ng/mL, 60 ng/mL 내지 400 ng/mL, 200 ng/mL 내지 600 ng/mL, 400 ng/mL 내지 1000 ng/mL, 또는 600 ng/mL 내지 1500 ng/mL)의 최대 BH4 혈장 농도 (Cmax)를 발생시키기에 충분한 용량보다 적어도 5% (적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 70%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 110%, 적어도 120%, 적어도 130%, 적어도 140%, 또는 적어도 150%) 낮은 용량을 포함한다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 대상체에 대한 투여는 식품 소비 전 또는 식품 소비 후 30분 미만, 예를 들어 식품 소비 직전 또는 소비 후 최대 1시간까지 발생한다. 일부 실시양태에서, 대상체에 대한 투여는 식품과 실질적으로 동시에 일어난다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 식품은 고단백 식품이다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 식품은 고지방 식품이다 (예를 들어, 칼로리의 적어도 25, 30, 40, 또는 50%가 지방으로부터의 것이다). 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 식품은 고단백 및 고지방 식품이다. 일부 실시양태에서, 식품은 고칼로리 식품이다 (예를 들어, 식품은 적어도 100 칼로리, 예를 들어, 적어도 200 칼로리, 적어도 300 칼로리, 적어도 400 칼로리, 적어도 500 칼로리, 예를 들어, 500-1500 또는 800-1000 칼로리를 포함한다). 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 식품은 식사, 예를 들어, 아침, 점심 또는 저녁 식사이다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 식품과 함께 투여(예를 들어, 식품 소비 전 또는 식품 소비 후 30분 미만, 예를 들어 식품 소비 직전 내지 소비 후 최대 1시간까지 발생)는 식품 없이 투여 (예를 들어, 식품 소비 후 2시간 초과 추가 식품 소비 30분 전까지 발생)와 비교하여 BH4의 Cmax의 증가 (예를 들어, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 110%, 적어도 120%, 적어도 130%, 적어도 140%, 또는 적어도 150%)를 발생시킨다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 식품과 함께 투여(예를 들어, 식품 소비 전 또는 식품 소비 후 30분 미만, 예를 들어 식품 소비 직전 내지 소비 후 최대 1시간까지 발생)는 식품 없이 투여 (예를 들어, 식품 소비 전 또는 식품 소비 후 30분 미만, 예를 들어 식품 소비 직전 내지 소비 후 최대 1시간까지 발생)와 비교하여 BH4의 생성 및 그에 따른 혈장 노출 (AUC0-last)의 규모의 증가 (예를 들어, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 110%, 적어도 120%, 적어도 130%, 적어도 140%, 또는 적어도 150%)를 발생시킨다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 소비되는 식품과 별도의 조성물로 제공된다 (예를 들어, 세피아프테린은 식품에 혼입되지 않는다). 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 식품의 소비는 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 발생한다 (예를 들어, 식품의 소비는 세피아프테린의 투여 직전까지 1시간 사이에서 발생한다). 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 식품의 소비는 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 후에 발생한다 (예를 들어, 식품의 소비는 투여 직후부터 투여 후 최대 30분 사이에 발생한다).
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 2회의 동일한 용량 (예를 들어, 하루 중 상이한 시간에 2회 용량)으로 투여된다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 2회의 60 mg/kg 용량 (예를 들어, 아침에 1회 60 mg/kg 용량 및 저녁에 1회 60 mg/kg 용량)으로 투여된다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 2회의 40 mg/kg 용량 (예를 들어, 아침에 1회 40 mg/kg 용량 및 저녁에 1회 40 mg/kg 용량)으로 투여된다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 2회의 30 mg/kg 용량 (예를 들어, 아침에 1회 30 mg/kg 용량 및 저녁에 1회 30 mg/kg 용량)으로 투여된다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 2회의 20 mg/kg 용량 (예를 들어, 아침에 1회 20 mg/kg 용량 및 저녁에 1회 20 mg/kg 용량)으로 투여된다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 2회의 10 mg/kg 용량 (예를 들어, 아침에 1회 10 mg/kg 용량 및 저녁에 1회 10 mg/kg 용량)으로 투여된다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유해 사례 (예를 들어, 두통, 비루, 인후두 통증, 설사, 구토, 기침, 및/또는 코 막힘)의 위험은 적어도 10 mg/kg (예를 들어, 적어도 15 mg/kg, 적어도 20 mg/kg) 사프로프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 사프로프테린 디히드로클로라이드)이 투여된 대상체와 비교하여 감소된다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유해 사례 (예를 들어, 두통, 비루, 인후두 통증, 설사, 구토, 기침, 및/또는 코 막힘)의 위험은 적어도 20 mg/kg 사프로프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 사프로프테린 디히드로클로라이드)이 투여된 대상체와 비교하여 감소된다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 대상체는 어린이이다 (예를 들어, 대상체는 18세 미만, 17세 미만, 16세 미만, 15세 미만, 14세 미만, 13세 미만, 12세 미만, 11세 미만, 10세 미만, 9세 미만, 8세 미만, 7세 미만, 6세 미만, 5세 미만, 4세 미만, 3세 미만, 2세 미만, 1세 미만이다). 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 대상체는 성인이다 (예를 들어, 대상체는 18세 초과이다).
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 대상체는 테트라히드로비오프테린-반응성 페닐케톤뇨증으로 진단받았다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 대상체는 세피아프테린 반응성 PKU로 인한 고페닐알라닌혈증으로 진단받았다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 대상체는 페닐알라닌-제한 식이 중이다 (예를 들어, 대상체는 우유 대용품 또는 포뮬라 예컨대 페닐-프리(Phenyl-Free) 2 및 측정된 양의 과일, 야채, 빵, 파스타, 및 시리얼을 포함한 식이 중이다). 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 대상체는 3000 mg/일 미만 (예를 들어, 2500 mg/일 미만, 2000 mg/일 미만, 1500 mg/일 미만, 1000 mg/일 미만, 500 mg/일 미만)의 페닐알라닌 섭취 중앙값을 갖는다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 대상체는 페닐알라닌-제한 식이 중이 아니다 (예를 들어, 대상체는 1000 mg/일 초과 (예를 들어, 1500 mg/일 초과, 2000 mg/일 초과, 2500 mg/일 초과, 3000 mg/일 초과)의 페닐알라닌 섭취 중앙값을 갖는다).
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 대상체의 식이에서 단백질의 25% 미만 (예를 들어, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 또는 5% 미만)이 천연 단백질이다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 대상체의 식이에서 단백질의 25% 초과 (예를 들어, 30% 초과, 40% 초과, 50% 초과, 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 99% 초과)가 천연 단백질이다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 대상체는 10 g/일 미만 (예를 들어, 5 g/일 미만 또는 약 5 g/일 내지 약 10 g/일)의 천연 단백질 섭취를 갖는다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 대상체는 10 g/일 초과 (예를 들어, 20 g/일 초과, 30 g/일 초과, 40 g/일 초과, 50 g/일 초과, 60 g/일 초과, 70 g/일 초과, 80 g/일 초과, 또는 약 10 g/일 내지 약 30 g/일, 약 20 g/일 내지 약 40 g/일, 약 30 g/일 내지 약 50 g/일, 약 40 g/일 내지 약 60 g/일, 약 50 g/일 내지 약 70 g/일, 약 60 g/일 내지 약 80 g/일)의 천연 단백질 섭취를 갖는다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은 현탁액용 경구 분말로서 제제화된다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은 향미 현탁 비히클 중 현탁액 (예를 들어, 메디스카(MEDISCA)®경구 믹스(Oral Mix))으로서 투여된다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 투여하는 것은 대상체의 신경인지 기능의 증가 (예를 들어, 실행 기능의 증가, 불안의 감소, 주의력-결핍/과잉행동 장애 증상의 감소, 및/또는 브레인 포그의 경우의 감소)를 발생시킨다. 일부 실시양태에서, 투여하는 것은, 예를 들어, 실행기능장애 증상의 거동 평가(Behavioural Assessment of Dysexecutive Syndrome) (BADS), 실행 기능의 거동 평가 일람(Behavior Rating Inventory of Executive Function) (BRIEF 또는 Mini-BRIEF), 바클리 실행 기능 결핍 척도(Barkley Deficits in Executive Functioning Scales) (BDEFS), 거동 제어장애 척도(Behavioral Dyscontrol Scale) (BDS), ASEBA 어린이 거동 체크리스트(Child Behavior Checklist) (CBLC), 포괄적 실행 기능 일람(Comprehensive Executive Function Inventory) (CEFI), 코그스크린(CogScreen), 지속적 수행 과제(Continuous Performance Task) (CPT), 제어된 구두 단어 연관 검사(Controlled Oral Word Association Test) (COWAT), d2 주의력 검사(Test of Attention), 델리스-카플란 실행 기능 시스템(Delis-Kaplan Executive Function System) (D-KEFS), 숫자 경계 검사(Digit Vigilance Test), 도안 유창성 검사(Figural Fluency Test), 할스테드 범주 검사(Halstead Category Test), 헤이링 및 브릭스톤 검사(Hayling and Brixton tests), 아이오와 도박 과제(Iowa gambling task), 카플란 베이크레스트 신경인지 평가(Kaplan Baycrest Neurocognitive Assessment) (KBNA), 카우프먼 단기 신경심리학적 평가(Kaufman Short Neuropsychological Assessment), 정신 혼란 척도(Mental Clutter Scale), 진행형 청각 연속 부가 검사(Paced Auditory Serial Addition Test) (PASAT), 페닐케톤뇨증 - 삶의 질 (PKU-QOL), 레이-오스테리스 복합 도형 (Rey-Osterrieth Complex Figure), 러프 도안 유창성 검사(Ruff Figural Fluency Test), 스트룹 과제(Stroop task), 실행 제어의 과제(Tasks of Executive Control), 주의력 변수의 검사(Test of Variables of Attention) (T.O.V.A.), 런던 타워 검사(Tower of London Test), 트레일-메이킹 검사(Trail-Making Test) (TMT) 또는 트레일 A 및 B(Trails A & B), 위스콘신 카드 분류 검사(Wisconsin Card Sorting Test) (WCST), 또는 기호 숫자 양식 검사(Symbol Digit Modalities Test)와 같은 평가에 의해 결정된 바와 같이, 실행 기능의 증가를 발생시킨다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 투여하는 것은, 예를 들어, 반응 시간, 공간 범위, 공간 작업 기억, 빠른 디지털 정보 처리, 지속적인 주의력, 및/또는 정지 신호 과제를 측정함으로써, 예를 들어, 캠브리지 신경심리학적 검사 자동화 종합테스트(Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery) (CANTAB) 평가에 의해 결정된 바와 같이, 실행 기능의 증가를 발생시킨다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 투여하는 것은, 예를 들어, ADHD-RS 5 척도 (또는 그의 부주의 평가) 및/또는 프로파일 기분 상태 (POMS) 척도(Profile Mood States (POMS) scale)에 의해 측정된 바와 같이 주의력 및/또는 기분의 개선을 발생시킨다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량은 대상체의 신경인지 기능의 증가 (예를 들어, 실행 기능의 증가, 불안의 감소, 주의력-결핍/과잉행동 장애 증상의 감소, 및/또는 브레인 포그의 경우의 감소)를 발생시키기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 유효량은, 예를 들어, 실행기능장애 증상의 거동 평가 (BADS), 실행 기능의 거동 평가 일람 (BRIEF 또는 Mini-BRIEF), 바클리 실행 기능 결핍 척도 (BDEFS), 거동 제어장애 척도 (BDS), ASEBA 어린이 거동 체크리스트 (CBLC), 포괄적 실행 기능 일람 (CEFI), 코그스크린, 지속적 수행 과제 (CPT), 제어된 구두 단어 연관 검사 (COWAT), d2 주의력 검사, 델리스-카플란 실행 기능 시스템 (D-KEFS), 숫자 경계 검사, 도안 유창성 검사, 할스테드 범주 검사, 헤이링 및 브릭스톤 검사, 아이오와 도박 과제, 카플란 베이크레스트 신경인지 평가 (KBNA), 카우프먼 단기 신경심리학적 평가, 정신 혼란 척도, 진행형 청각 연속 부가 검사 (PASAT), 페닐케톤뇨증 - 삶의 질 (PKU-QOL), 레이-오스테리스 복합 도형, 러프 도안 유창성 검사, 스트룹 과제, 실행 제어의 과제, 주의력 변수의 검사 (T.O.V.A.), 런던 타워 검사, 트레일-메이킹 검사 (TMT) 또는 트레일 A 및 B, 위스콘신 카드 분류 검사 (WCST), 또는 기호 숫자 양식 검사와 같은 평가에 의해 결정된 바와 같이, 실행 기능의 증가를 발생시키기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 유효량은, 예를 들어, 반응 시간, 공간 범위, 공간 작업 기억, 빠른 디지털 정보 처리, 지속적인 주의력, 및/또는 정지 신호 과제를 측정함으로써, 예를 들어, 캠브리지 신경심리학적 검사 자동화 종합테스트 (CANTAB) 평가에 의해 결정된 바와 같이, 실행 기능의 증가를 발생시키기에 충분한 양이다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량은, 예를 들어, ADHD-RS 5 척도 (또는 그의 부주의 평가) 및/또는 프로파일 기분 상태 (POMS) 척도에 의해 측정된 바와 같이 주의력 및/또는 기분의 개선을 발생시키기에 충분한 양이다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 투여하는 것은 수면 질의 증가 및/또는 수면 부족과 연관된 증상의 감소를 발생시킨다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 유효량은 수면 질의 증가 및/또는 수면 부족과 연관된 증상의 감소를 발생시키기에 충분한 양이다.
정의
본 출원에서, 문맥으로부터 달리 분명하지 않는 한, (i) 용어 "하나"는 "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해될 수 있고; (ii) 용어 "또는"는 "및/또는"을 의미하는 것으로 이해될 수 있고; (iii) 용어 "포함하는" 및 "포함한"은 항목화된 성분들 또는 단계들이 그 자체로 제시되든지 또는 하나 이상의 추가의 성분 또는 단계와 함께 제시되든지 간에 그를 포괄하는 것으로 이해될 수 있고; (iv) 용어 "대략"은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해할 바와 같이 표준 편차를 허용하는 것으로 이해될 수 있고; (v) 범위가 제공되는 경우, 종료점이 포함된다.
본원에 기재된 화합물, 조성물, 제제, 및 치료 방법의 기재는 실시양태를 "포함하는", "로 이루어진", 및 "로 본질적으로 이루어진"을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 모든 조성물, 및 본원에 기재된 조성물을 사용하는 모든 방법에 대해, 조성물은 열거된 성분 또는 단계를 포함할 수 있거나, 열거된 성분 또는 단계로 "본질적으로 이루어질" 수 있다. 조성물이 열거된 성분으로 "본질적으로 이루어진" 것으로 기재되는 경우, 조성물은 열거된 성분을 함유하고, 치료 중인 병태에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 성분을 함유할 수 있으나, 명시적으로 열거된 것들 이외에 치료 중인 병태에 실질적으로 영향을 미치는 어떤 다른 성분도 함유하지 않거나; 또는, 조성물이 치료 중인 병태에 실질적으로 영향을 미치는 열거된 것들 이외에 추가 성분을 함유하는 경우, 조성물은 치료 중인 병태에 실질적으로 영향을 미치기에 충분한 농도 또는 양의 추가 성분을 함유하지는 않는다. 방법이 열거된 단계로 "본질적으로 이루어진"으로 기재되는 경우, 방법은 열거된 단계를 함유하고, 치료 중인 병태에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 단계를 함유할 수 있으나, 방법은 명시적으로 열거된 것들 이외에 치료 중인 병태에 실질적으로 영향을 미치는 어떤 다른 단계도 함유하지 않는다. 비제한적인 구체적인 예로서, 조성물이 성분으로 '본질적으로 이루어진'으로 기재되는 경우, 조성물은 임의의 양의 제약상 허용되는 담체, 비히클, 또는 희석제 및 치료 중인 병태에 실질적으로 영향을 미치지 않는 기타 이러한 성분을 추가로 함유할 수 있다.
문맥으로부터 달리 분명하지 않는 한, 본원에 함유된 세피아프테린에 대한 모든 언급은 세피아프테린 또는 세피아프테린의 제약상 허용되는 염을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 용어 "약" 다음에 오는 값의 ±10% 범위에 있는 값을 나타낸다. 본원에서 값 또는 파라미터 "약"에 대한 언급은 그 값 또는 파라미터 자체에 대한 변형을 포함 (및 기재)한다. 예를 들어, "약 X"에 대한 기재는 "X"에 대한 기재를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "투여"는 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 화합물을 포함하는 제제)의 대상체 또는 시스템에 대한 투여를 지칭한다. 동물 대상체에 대한 (예를 들어, 인간에 대한) 투여는 임의의 적절한 경로에 의할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 투여는 기관지 (기관지 점적주입 포함), 협측, 장내, 피부간, 동맥내, 피내, 위내, 골수내, 근육내, 비강내, 복강내, 척수강내, 정맥내, 뇌실내, 점막, 비강, 경구, 직장, 피하, 설하, 국소, 기관 (기관내 점적주입 포함), 경피, 질 및 유리체 투여일 수 있다.
"페닐알라닌의 수준을 결정하는"이란, 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 페닐알라닌을 검출하는 것을 의미한다. "직접적으로 결정하는"이란, 물리적 실체 또는 값을 얻기 위한 과정을 수행하는 것 (예를 들어, 그 용어가 본원에 정의된 바와 같이 샘플에 대한 검정 또는 시험을 수행하는 것 또는 "샘플을 분석하는 것")을 의미한다. "간접적으로 결정하는"이란, 또 다른 당사자 또는 공급원 (예를 들어, 물리적 실체 또는 값을 직접적으로 획득한 제3자 실험실)으로부터 물리적 실체 또는 값을 받는 것을 지칭한다. 페닐알라닌 수준을 측정하는 방법은 일반적으로 페닐알라닌 반응의 부산물이 형광 프로브와 반응하는 형광 검정을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화합물의 "유효량"은 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중, 및 목적하는 반응을 도출하는 화합물의 능력과 같은 인자에 따라 다양할 수 있다. 치료 유효량은 치료상 유익한 효과가 화합물의 임의의 독성 또는 유해 효과를 능가하는 양을 포괄한다. 치료 유효량은 또한 유익, 예를 들어 임상 유익을 부여하기에 충분한 양을 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이전 요법에 반응하지 못하였음"은 요법을 사용한 치료에도 불구하고, 예를 들어, 요법에 대한 FDA-승인 표지에 기재된 바와 같이, 병태가 안정적으로 유지되었거나, 악화되었거나, 특정한 요법에 대해 허용된 표준 미만으로 개선된 대상체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "식품"은 위에서 빠르게 용해 및 흡수되지 않는 충분한 부피 및 지방 함량을 가진 고형 식품을 지칭한다. 예를 들어, 식사, 예컨대 아침, 점심, 또는 저녁 식사. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "식품과 함께"는 섭식, 예를 들어 식사 전 약 30분 내지 식사 후 약 2시간 사이에 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "식품 없이", "금식", 또는 "공복"은 추가 고형 식품을 소비하기 전에 약 30분까지 적어도 약 2시간 동안 고형 식품을 소비하지 않은 상태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "고페닐알라닌혈증"은 건강한 대상체와 비교하여 대상체의 혈액내 상승된 페닐알라닌 수준을 갖는 의학적 상태를 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 대상체의 혈액내 페닐알라닌 농도가 리터당 60마이크로몰 초과인 경우 대상체는 고페닐알라닌혈증을 갖는 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체의 혈액내 페닐알라닌 농도가 리터당 120마이크로몰 초과 (예를 들어, 리터당 120마이크로몰 내지 리터당 2400마이크로몰)인 경우 고페닐알라닌혈증을 갖는 것으로 간주된다.
"수준"이란, 참조와 비교하여, 페닐알라닌의 수준을 의미한다. 참조는 본원에 정의된 바와 같은 임의의 유용한 참조, 예를 들어, 투여 전 대상체의 수준, 즉, 기준선 수준일 수 있다. 페닐알라닌의 "감소된 수준" 또는 "증가된 수준"이란, 참조와 비교하여, 페닐알라닌 수준의 감소 또는 증가 (예를 들어, 참조와 비교하여, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 150%, 약 200%, 약 300%, 약 400%, 약 500%, 또는 그 초과만큼 감소 또는 증가; 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 50%, 약 75%, 약 100%, 또는 약 200% 초과의 감소 또는 증가; 약 0.01배, 약 0.02배, 약 0.1배, 약 0.3배, 약 0.5배, 약 0.8배, 또는 그 미만보다 적게 감소 또는 증가; 또는 약 1.2배, 약 1.4배, 약 1.5배, 약 1.8배, 약 2.0배, 약 3.0배, 약 3.5배, 약 4.5배, 약 5.0배, 약 10배, 약 15배, 약 20배, 약 30배, 약 40배, 약 50배, 약 100배, 약 1000배, 또는 그 초과보다 많게 증가)를 의미한다. 페닐알라닌의 수준은 질량/부피 (예를 들어, g/dL, mg/mL, μg/mL, ng/mL), 농도/부피 (예를 들어, 리터당 나노몰, 리터당 마이크로몰, 밀리리터당 마이크로몰), 또는 샘플 중의 총 아미노산에 대한 백분율로 표현될 수 있다.
"천연 단백질"이란, Phe를 포함하는 천연 공급원 (예를 들어, 동물, 식물, 또는 진균)으로부터의 단백질을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약 조성물"은 제약상 허용되는 부형제와 함께 제제화된 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물을 나타낸다. 제약 조성물은, 예를 들어, 단위 투여 형태의 경구 투여용으로 (예를 들어, 정제, 캡슐, 캐플릿, 겔캡, 현탁액, 용액, 또는 시럽); 국소 투여용으로 (예를 들어, 크림, 겔, 로션 또는 연고로서); 정맥내 투여용으로 (예를 들어, 미립자 색전이 없고 정맥내 사용에 적합한 용매계 중에서 멸균 용액으로서); 또는 임의의 다른 제약상 허용되는 제제로 제제화될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이점/위험 비와 조화를 이루는 임의의 염을 의미한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 제약상 허용되는 염은 문헌 [Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 and in Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008]에 기재되어 있다. 염은 본원에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 유리 염기 기를 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다.
빈번히, 화합물은 제약상 허용되는 산의 부가 생성물로서 제조된 제약상 허용되는 염으로서 제조되거나 사용된다. 적합한 제약상 허용되는 산 및 적절한 염의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 염은 무기 산 및 유기 산을 포함한 제약상 허용되는 비독성 산으로부터 제조될 수 있다.
대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 겐티세이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술포네이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 운데카노에이트 및 발레레이트 염을 포함한다.
"혈중 페닐알라닌 농도를 감소시키는"이란, 대상체의 혈액 및/또는 혈장내 페닐알라닌의 수준을 감소시키는 것을 의미한다. 페닐알라닌의 수준은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 측정할 수 있으며, 예를 들어, 대상체의 혈액내 페닐알라닌의 농도는 건혈 반점 또는 혈장 분석에 의해 측정할 수 있다.
"세피아프테린-반응성 페닐케톤뇨증"이란, 최대 1개월 동안, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료 후 대상체가 기준선으로부터의 혈중 페닐알라닌의 감소를 나타내는 것인 페닐케톤뇨증을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 없는"은 관심 화합물 또는 유형의 화합물의 부재의 전체 또는 거의 전체 규모 또는 정도를 나타내는 정성적 조건을 지칭한다. 생물학 분야의 통상의 기술자는 생물학적 및 화학적 현상이, 예를 들어, 임의의 측정에서 내재된 오류로 인해, 의심의 여지 없이 제로로 결정될 수 있는 경우가 있다 하더라도 드물다는 것을 이해할 것이다. 따라서 용어 "실질적으로 없는"은 많은 생물학적 및 화학적 측정에서 내재된 완전성의 잠재적인 결여를 포착하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 또는 "환자"는, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물이 예를 들어 실험, 진단, 예방, 및/또는 치료 목적을 위해 투여될 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 대상체는 임의의 동물 (예를 들어, 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 인간이 아닌 영장류, 및 인간)을 포함한다. 대상체는 치료를 추구하거나 필요로 할 수 있거나, 치료를 요구할 수 있거나, 치료를 받고 있을 수 있거나, 향후에 치료를 받을 수 있거나, 특정 질환 또는 병태에 대해 훈련된 전문가에 의한 관리 하에 있는 인간 또는 동물일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료된", 또는 "치료하는"은 대상체가 바람직하지 않은 생리학적 병태, 장애 또는 질환을 예방 또는 둔화 (경감)하거나, 또는 유익한 또는 목적하는 임상 결과를 얻는 치료적 치료 및 예방적 또는 방지적 조치 둘 다를 의미한다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 증상의 경감; 병태, 장애 또는 질환 정도의 감소; 병태, 장애 또는 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태; 병태, 장애 또는 질환 진행의 개시의 지연 또는 둔화; 검출가능하든 검출가능하지 않든, 병태, 장애, 또는 질환 상태의 호전 또는 완화 (부분적이든 총체적이든); 대상체에 의해 반드시 식별가능한 것은 아닌, 적어도 1종의 측정가능한 물리적 파라미터의 호전; 또는 병태, 장애 또는 질환의 증진 또는 개선을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의한 반응을 도출하는 것을 포함한다. 치료는 또한, 치료를 받지 않을 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 개시내용에서 사용하기 위한 방법 및 재료는 본원에 기재되어 있으며; 관련 기술분야에 공지된 다른 적합한 방법 및 재료가 또한 사용될 수 있다. 상기 재료, 방법 및 예는 단지 예시적이고, 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 본원에 언급된 모든 공개물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 엔트리, 및 기타 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 상충하는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.
본 발명의 1개 이상의 실시양태의 세부사항은 하기 설명에 제시되어 있다. 본 발명의 다른 특색, 목적 및 이점은 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1은 PTC923 저용량 및 PTC923을 사용한 치료 후 혈장 페닐알라닌 농도의 평균 절대 감소를 나타내는 그래프이다.
도 2는 환자들이 무작위화된 6개의 치료 순서를 나타내는 차트이다.
도 3은 사프로프테린, PTC923 저용량, 및 PTC923을 사용한 치료 후 기준선으로부터의 혈중 페닐알라닌 농도의 평균 절대 변화를 나타내는 그래프이다.
도 4는 사프로프테린, PTC923 저용량, 및 PTC923을 사용한 치료 후 3일 후 기준선으로부터의 혈중 페닐알라닌 농도의 평균 절대 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5는 사프로프테린 및 PTC923을 사용한 치료 후 각각의 대상체에 대한 혈중 페닐알라닌 농도의 절대 변화를 나타내는 그래프이다.
도 6은 사프로프테린 및 PTC923을 사용한 치료 후 고전적 PKU 대상체에 대한 혈중 페닐알라닌 농도의 평균 절대 변화를 나타내는 그래프이다.
도 7은 사프로프테린, PTC923 저용량, 및 PTC923을 사용한 치료 후 민감도 분석 모집단에서 혈중 페닐알라닌 농도의 평균 절대 변화를 나타내는 그래프이다.
도 8은 사프로프테린을 사용한 치료와 비교하여 PTC923을 사용한 치료에 대한 반응자의 퍼센트 증가를 나타내는 그래프이다.
본 발명자들은 세피아프테린이 놀랍게도 혈중 페닐알라닌 농도를 감소시키는데 효과적임을 발견하였다. 특히, 본 발명자들은 세피아프테린이 혈중 페닐알라닌 농도를 건강한 대상체의 농도와 유사한 수준으로 감소시키고/거나 사프로프테린 디히드로클로라이드 및/또는 페그발리아제-pqpz를 사용한 이전 치료에 반응하지 못한 대상체에서 효과적임을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 대상체에서 혈중 페닐알라닌 농도를 감소시키는 방법을 특색으로 한다.
세피아프테린
세피아프테린은 세포 내로 이동하여 세피아프테린 리덕타제에 의해 7,8-디히드로비오프테린으로 전환된다. 7,8-디히드로비오프테린은 디히드로폴레이트 리덕타제에 의한 환원을 통해 BH4로 전환된다.
세피아프테린은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00001
.
세피아프테린
세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 총 중량 기준으로 20-30%, 예를 들어, 약 20%, 22%, 25%, 27%, 또는 30%의 세피아프테린 또는 그의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 총 중량 기준으로 20% 초과, 예를 들어, 25% 초과, 30% 초과, 40% 초과, 50% 초과, 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 또는 90% 초과의 세피아프테린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 총 중량 기준으로 20% 미만, 예를 들어, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 또는 5% 미만의 세피아프테린을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 세피아프테린 또는 그의 염, 및 총 중량 기준으로 10% 미만, 예를 들어, 약 9%, 7%, 5%, 3%, 1%, 0.5%, 0.25%, 0.1% 미만의 항산화제를 포함하거나, 또는 항산화제가 전혀 없는 제약 조성물을 특색으로 한다. 항산화제는 아스코르브산일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항산화제에 대한, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비는 중량 기준으로 1:1, 또는 1:1 초과, 예를 들어, 2:1, 5:1, 7:1, 또는 10:1이다. 제약 조성물은 총 중량 기준으로 20-30%, 예를 들어, 약 20%, 22%, 25%, 27%, 또는 30%의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 제약 조성물은 분산제, 예를 들어, 크로스카르멜로스 소듐을 추가로 포함할 수 있다. 제약 조성물은 총 중량 기준으로 0.1-1.5%, 예를 들어, 0.1%, 0.5%, 1%, 또는 1.5%의 분산제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1종의 케이킹 방지제, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소 또는 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 제약 조성물은 총 중량 기준으로 65-75%, 예를 들어, 약 65%, 67%, 70%, 73%, 또는 75%의 케이킹 방지제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 콜로이드성 이산화규소 및 미세결정질 셀룰로스 둘 다를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 총 중량 기준으로 60-65%의 미세결정질 셀룰로스 및 총 중량 기준으로 5-7%의 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 형태는 크기가 140 μm 미만, 예를 들어, 약 120 μm, 110 μm, 100 μm, 90 μm, 80 μm, 70 μm, 60 μm, 50 μm, 40 μm, 30 μm, 20 μm, 10 μm, 또는 5 μm인 입자로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 총 중량 기준으로 1% 미만의 불순물, 예를 들어 락토일프테린을 포함하고, 예를 들어 조성물은 0.9% 미만, 0.8% 미만, 0.7% 미만, 0.6% 미만, 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만, 또는 0.2% 미만을 포함한다.
일부 실시양태에서, 세피아프테린은 세피아프테린과, 예를 들어 황산, p-톨루엔 술폰산, 메탄 술폰산, 벤젠 술폰산, 말론산, 타르타르산 (예를 들어, L-타르타르산), 인산, 겐티스산, 푸마르산, 글리콜산, 아세트산, 또는 니코틴산과의 염이다.
일부 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은 결정질 형태이다. 결정질 세피아프테린 유리 염기 또는 세피아프테린 염의 결정질 형태는 무수물 (예를 들어, 결합된 물 또는 용매 또는 수화 또는 용매화 전혀 없이) 또는 수화물, 부분 수화물 (예를 들어, 반수화물, 세스퀴수화물 등)로서, 이수화물, 삼수화물 등으로서 존재할 수 있으며, 여기서 결정질 형태는 세피아프테린 또는 그의 염의 결정질 형태와 회합된 용매 분자 또는 수화수와 결합한다. 한 실시양태에서, 결정질 세피아프테린은 일수화물 또는 반수화물로서 존재한다.
일부 실시양태에서, 세피아프테린은, 예를 들어, WO 2018/102314 및 WO 2018/102315에 기재된 바와 같이, 결정질 형태로 존재하며, 상기 문헌의 결정질 형태는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 형태는 적어도 9.7°±0.5, 예를 들어, 9.7 °±0.2, 10.2°±0.5, 예를 들어, 10.2°±0.2, 및 11.3°±0.5, 예를 들어, 11.3°±0.2에서 2θ로서 표현되는 피크를 갖는 Cu Kα X선으로의 조사에 의해 수득된 X선 분말 회절을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 형태는 적어도 9.7°±0.5, 예를 들어, 9.7°±0.2, 10.2°±0.5, 예를 들어, 10.2°±0.2, 11.3°±0.5, 예를 들어, 11.3°±0.2, 14.0°±0.5, 예를 들어, 14.0°±0.2, 14.6°±0.5, 예를 들어, 14.6°±0.2, 19.9°±0.5, 예를 들어, 19.9°±0.2, 22.2°±0.5, 예를 들어, 22.2°±0.2, 25.3°±0.5, 예를 들어, 25.3°±0.2, 및 32.4°±0.5, 예를 들어, 32.4°±0.2에서 2θ로서 표현되는 피크를 갖는 Cu Kα X선으로의 조사에 의해 수득된 X선 분말 회절을 특징으로 한다. 이 결정질 형태의 본질적으로 순수한 형태에서, 피크는 표 1에 제시된 바와 같은 굴절각 2θ에서 관찰될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 이 결정질 형태는 71.6℃ 및 233.4℃에서 2개의 흡열을 나타내는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
<표 1>
Figure pct00002
일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 형태는 Cu Kα X선으로의 조사에 의한 X선 회절측정법에 의해 측정되거나 또는 X선 회절측정법으로부터 계산된 바와 같이, 8.4°±0.5, 예를 들어, 8.4°±0.2, 16.9°±0.5, 예를 들어, 16.9 °±0.2, 또는 25.4°±0.5, 예를 들어, 25.4°±0.2의 회절각 2θ (°)에서의 적어도 1개의 피크 (예를 들어 1, 2, 또는 3개의 피크)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 형태는 Cu Kα X선으로의 조사에 의한 X선 회절측정법에 의해 측정되거나 또는 X선 회절측정법으로부터 계산된 바와 같이, 8.4°±0.5, 예를 들어, 8.4°±0.2, 14.9°±0.5, 예를 들어, 14.9°±0.2, 16.9°±0.5 ,예를 들어, 16.9°±0.2, 25.4°±0.5, 예를 들어, 25.4°±0.2, 및 34.1°±0.5, 예를 들어, 34.1°±0.2의 회절각 2θ (°)에서의 적어도 1개의 피크 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 피크)를 갖는다. 이 결정질 형태의 본질적으로 순수한 물질에서, 피크는 표 2에 제시된 바와 같은 굴절각 2θ에서 관찰될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 이 결정질 형태는 195.2℃에서 용융 사건을 나타내는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
<표 2>
Figure pct00003
일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 형태는 Cu Kα X선으로의 조사에 의한 X선 회절측정법에 의해 측정되거나 또는 X선 회절측정법으로부터 계산된 바와 같이, 5.7°±0.5, 예를 들어, 5.7°±0.2, 7.8°±0.5, 예를 들어, 7.8°±0.2, 또는 25.4°±0.5, 예를 들어, 25.4°±0.2의 회절각 2θ (°)에서의 적어도 1개의 피크 (예를 들어 1, 2, 또는 3개의 피크)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 형태는 Cu Kα X선으로의 조사에 의한 X선 회절측정법에 의해 측정되거나 또는 X선 회절측정법으로부터 계산된 바와 같이, 5.7°±0.5, 예를 들어, 5.7°±0.2, 7.8°±0.5, 예를 들어, 7.8°±0.2, 9.1°±0.5, 예를 들어, 9.1°±0.2, 11.5°±0.5, 예를 들어, 11.5°±0.2, 15.3°±0.5, 예를 들어, 15.3°±0.2, 16.0°±0.5, 예를 들어, 16.0°±0.2, 20.1°±0.5, 예를 들어, 20.1°±0.2, 25.4°±0.5, 예를 들어, 25.4°±0.2, 및 26.6°±0.5, 예를 들어, 26.6°±0.2의 회절각 2θ (°)에서의 적어도 1개의 피크 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 피크)를 갖는다. 이 결정질 형태의 본질적으로 순수한 물질에서, 피크는 표 3에 제시된 바와 같은 굴절각 2θ에서 관찰될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 이 결정질 형태는 58.3℃, 101.8℃, 129.8℃, 156.5℃, 및 168.3℃에서 5개의 흡열 피크를 나타내는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
<표 3>
Figure pct00004
일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 형태는 Cu Kα X선으로의 조사에 의한 X선 회절측정법에 의해 측정되거나 또는 X선 회절측정법으로부터 계산된 바와 같이, 8.9°±0.5, 예를 들어, 8.9°±0.2, 10.3°±0.5, 예를 들어, 10.3°±0.2, 또는 26.0°±0.5, 예를 들어, 26.0°±0.2의 회절각 2θ (°)에서의 적어도 1개의 피크 (예를 들어 1, 2, 또는 3개의 피크)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 형태는 Cu Kα X선으로의 조사에 의한 X선 회절측정법에 의해 측정되거나 또는 X선 회절측정법으로부터 계산된 바와 같이, 8.9°±0.5, 예를 들어, 8.9°±0.2, 10.3°±0.5, 예를 들어, 10.3°±0.2, 10.9°±0.5, 예를 들어, 10.9 °±0.2, 17.8°±0.5, 예를 들어, 17.8°±0.2, 24.9°±0.5, 예를 들어, 24.9°±0.2, 26.0°±0.5, 예를 들어, 26.0°±0.2, 26.7°±0.5, 예를 들어, 26.7°±0.2, 26.8°±0.5, 예를 들어, 26.8°±0.2, 및 28.3°±0.5, 예를 들어, 28.3°±0.2의 회절각 2θ (°)에서의 적어도 1개의 피크 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 피크)를 갖는다. 이 결정질 형태의 본질적으로 순수한 물질에서, 피크는 표 4에 제시된 바와 같은 굴절각 2θ에서 관찰될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 이 결정질 형태는 42.7℃, 66.3℃, 및 232.9℃에서 3개의 흡열을 나타내는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
<표 4>
Figure pct00005
일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 형태는 Cu Kα X선으로의 조사에 의한 X선 회절측정법에 의해 측정되거나 또는 X선 회절측정법으로부터 계산된 바와 같이, 4.7°±0.5, 예를 들어, 4.7°±0.2, 7.4°±0.5, 예를 들어, 7.4°±0.2, 또는 26.2°±0.5, 예를 들어, 26.2°±0.2의 회절각 2θ (°)에서의 적어도 1개의 피크 (예를 들어 1, 2, 또는 3개의 피크)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 형태는 Cu Kα X선으로의 조사에 의한 X선 회절측정법에 의해 측정되거나 또는 X선 회절측정법으로부터 계산된 바와 같이, 4.7°±0.5, 예를 들어, 4.7°±0.2, 7.4°±0.5, 예를 들어, 7.4°±0.2, 9.5°±0.5, 예를 들어, 9.5°±0.2, 11.3°±0.5, 예를 들어, 11.3°±0.2, 15.6°±0.5, 예를 들어, 15.6°±0.2, 16.4°±0.5, 예를 들어, 16.4°±0.2, 26.2°±0.5, 예를 들어, 26.2°±0.2, 또는 27.2°±0.5, 예를 들어, 27.2°±0.2의 회절각 2θ (°)에서의 적어도 1개의 피크 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 피크)를 갖는다. 이 결정질 형태의 본질적으로 순수한 물질에서, 피크는 표 5에 제시된 바와 같은 굴절각 2θ에서 관찰될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 이 결정질 형태는 82.8℃ 및 179.8℃에서 흡열 피크를 나타내는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
<표 5>
Figure pct00006
일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 형태는 Cu Kα X선으로의 조사에 의한 X선 회절측정법에 의해 측정되거나 또는 X선 회절측정법으로부터 계산된 바와 같이, 6.0°±0.5, 6.0 °±0.2 10.6°±0.5, 10.6 °±0.2, 12.1°±0.5, 예를 들어, 12.1°±0.2, 15.9°±0.5, 예를 들어, 15.9°±0.2, 20.9°±0.5, 예를 들어, 20.9°±0.2, 또는 24.6°±0.5, 예를 들어, 24.6°±0.2의 회절각 2θ (°)에서의 적어도 1개의 피크 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 피크)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 형태는 Cu Kα X선으로의 조사에 의한 X선 회절측정법에 의해 측정되거나 또는 X선 회절측정법으로부터 계산된 바와 같이, 6.0°±0.5, 예를 들어, 6.0°±0.2, 10.6°±0.5, 예를 들어, 10.6°±0.2, 12.1°±0.5, 예를 들어, 12.1°±0.2, 15.9°±0.5, 예를 들어, 15.9°±0.2, 18.1°±0.5, 예를 들어, 18.1°±0.2, 20.9°±0.5, 예를 들어, 20.9°±0.2, 22.1°±0.5, 예를 들어, 22.1°±0.2, 24.6°±0.5, 예를 들어, 24.6°±0.2, 26.1°±0.5, 예를 들어, 26.1°±0.2, 28.1°±0.5, 예를 들어, 28.1°±0.2, 28.9°±0.5, 예를 들어, 28.9°±0.2, 32.1°±0.5, 예를 들어, 32.1°±0.2, 또는 37.0°±0.5, 예를 들어, 37.0°±0.2의 회절각 2θ (°)에서의 적어도 1개의 피크 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개의 피크)를 갖는다. 이 결정질 형태의 본질적으로 순수한 형태에서, 피크는 표 6에 제시된 바와 같은 굴절각 2θ에서 관찰될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 이 결정질 형태는 112.9℃ 및 195.8℃에서 2개의 흡열 피크를 나타내는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
<표 6>
Figure pct00007
일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 형태는 Cu Kα X선으로의 조사에 의한 X선 회절측정법에 의해 측정되거나 또는 X선 회절측정법으로부터 계산된 바와 같이, 10.0°±0.5, 예를 들어, 10.0°±0.2, 10.6°±0.5, 예를 들어, 10.6°±0.2, 또는 25.7°±0.5, 예를 들어, 25.7°±0.2의 회절각 2θ (°)에서의 적어도 1개의 피크 (예를 들어 1, 2, 또는 3개의 피크)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 형태는 Cu Kα X선으로의 조사에 의한 X선 회절측정법에 의해 측정되거나 또는 X선 회절측정법으로부터 계산된 바와 같이, 10.0°±0.5, 예를 들어, 10.0°±0.2, 10.6°±0.5, 예를 들어, 10.6°±0.2, 11.2°±0.5, 예를 들어, 11.2°±0.2, 15.3°±0.5, 예를 들어, 15.3°±0.2, 15.9°±0.5, 예를 들어, 15.9°±0.2, 22.8°±0.5, 예를 들어, 22.8°±0.2, 24.4°±0.5, 예를 들어, 24.4°±0.2, 25.0°±0.5, 예를 들어, 25.0°±0.2, 25.7°±0.5, 예를 들어, 25.7°±0.2, 또는 26.6°±0.5, 예를 들어, 26.6°±0.2의 회절각 2θ (°)에서의 적어도 1개의 피크 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 피크)를 갖는다. 이 결정질 형태의 본질적으로 순수한 물질에서, 피크는 표 7에 제시된 바와 같은 굴절각 2θ에서 관찰될 수 있다.
<표 7>
Figure pct00008
일부 실시양태에서, 세피아프테린의 히드로클로라이드 염의 결정질 형태는 Cu Kα X선으로의 조사에 의한 X선 회절측정법에 의해 측정되거나 또는 X선 회절측정법으로부터 계산된 바와 같이, 7.8°±0.5, 예를 들어, 7.8°±0.2, 12.9°±0.5, 예를 들어, 12.9°±0.2, 또는 26.2°±0.5, 예를 들어, 26.2°±0.2의 회절각 2θ (°)에서의 적어도 1개의 피크 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개의 피크)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 세피아프테린의 히드로클로라이드 염의 결정질 형태의 X선 회절도에서의 가장 강한 피크는 7.8°±0.5, 예를 들어, 7.8°±0.2의 굴절각 2θ에서 관찰된다. 세피아프테린의 이 결정질 히드로클로라이드 염의 본질적으로 순수한 물질에서, 피크는 표 8에 제시된 바와 같은 굴절각 2θ에서 관찰될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 세피아프테린의 결정질 히드로클로라이드 염은 225.9℃에서 흡열을 나타내는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
<표 8>
Figure pct00009
일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 형태 1 메탄술포네이트 염은 적어도 7.8°±0.5, 예를 들어, 7.8°±0.2, 23.5°±0.5, 예를 들어, 23.5°±0.2, 및 29.0°±0.5, 예를 들어, 29.0°±0.2에서의 굴절각 2θ에서 관찰된 X선 회절도에서의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, X선 회절도에서의 가장 강한 피크는 23.5°±0.5, 예를 들어, 23.5°±0.2의 굴절각 2θ에서 관찰된다. 세피아프테린의 결정질 형태 1 메탄술포네이트 염의 본질적으로 순수한 물질에서, 피크는 표 9에 제시된 바와 같은 굴절각 2θ에서 관찰될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 세피아프테린의 결정질 형태 1 메탄술포네이트 염은 186.0℃ 및 229.1℃에서 2개의 흡열을 나타내는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
<표 9>
Figure pct00010
일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 형태 2 메탄술포네이트 염은 적어도 7.9°±0.5, 예를 들어, 7.9°±0.2, 23.4°±0.5, 예를 들어, 23.4°±0.2, 및 28.9°±0.5, 예를 들어, 28.9°±0.2에서의 굴절각 2θ에서 관찰된 X선 회절도에서의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, X선 회절도에서의 가장 강한 피크는 23.5°±0.5, 예를 들어, 23.5°±0.2의 굴절각 2θ에서 관찰된다. 세피아프테린의 결정질 형태 2 메탄술포네이트 염의 본질적으로 순수한 물질에서, 피크는 표 10에 제시된 바와 같은 굴절각 2θ에서 관찰될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 세피아프테린의 결정질 형태 2 메탄술포네이트 염은 75.5℃, 182.6℃, 및 234.9℃에서 3개의 흡열을 나타내는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
<표 10>
Figure pct00011
일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 형태 3 메탄술포네이트 염은 적어도 21.7°±0.5, 예를 들어, 21.7°±0.2, 26.0°±0.5, 예를 들어, 26.0°±0.2, 및 28.9°±0.5, 예를 들어, 28.9°±0.2에서의 굴절각 2θ에서 관찰된 X선 회절도에서의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, X선 회절도에서의 가장 강한 피크는 26.0°±0.5, 예를 들어, 26.0°±0.2의 굴절각 2θ에서 관찰된다. 세피아프테린의 결정질 형태 3 메탄술포네이트 염의 본질적으로 순수한 물질에서, 피크는 표 11에 제시된 바와 같은 굴절각 2θ에서 관찰될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 세피아프테린의 결정질 형태 3 메탄술포네이트 염은 195.1℃ 및 240.1℃에서 2개의 흡열을 나타내는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
<표 11>
Figure pct00012
일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 니코티네이트 염은 적어도 9.5°±0.5, 예를 들어, 9.5°±0.2, 9.9°±0.5, 예를 들어, 9.9°±0.2, 및 24.5°±0.5, 예를 들어, 24.5°±0.2에서의 굴절각 2θ에서 관찰된 X선 회절도에서의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, X선 회절도에서의 가장 강한 피크는 24.5°±0.5, 예를 들어, 24.5°±0.2의 굴절각 2θ에서 관찰된다. 세피아프테린의 결정질 니코티네이트 염의 본질적으로 순수한 물질에서, 피크는 표 12에 제시된 바와 같은 굴절각 2θ에서 관찰될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 세피아프테린의 결정질 니코티네이트 염은 221.9℃에서 흡열을 나타내는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
<표 12>
Figure pct00013
일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 p-톨루엔술포네이트 염은 적어도 6.5°±0.5, 예를 들어, 6.5°±0.2, 15.1°±0.5, 예를 들어, 15.1°±0.2, 및 23.4°±0.5, 예를 들어, 23.4°±0.2에서의 굴절각 2θ에서 관찰된 X선 회절도에서의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, X선 회절도에서의 가장 강한 피크는 6.5°±0.5, 예를 들어, 6.5°±0.2의 굴절각 2θ에서 관찰된다. 세피아프테린의 p-톨루엔술포네이트 염의 본질적으로 순수한 물질에, 피크는 표 13에 제시된 바와 같은 굴절각 2θ에서 관찰될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 세피아프테린의 결정질 p-톨루엔술포네이트 염은 77.2℃, 202.4℃ 및 260.2℃에서 3개의 흡열을 나타내는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
<표 13>
Figure pct00014
일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 벤젠술포네이트 염은 적어도 6.5°±0.5, 예를 들어, 6.5°±0.2, 14.8°±0.5, 예를 들어, 14.8°±0.2, 및 19.6°±0.5, 예를 들어, 19.6°±0.2에서의 굴절각 2θ에서 관찰된 X선 회절도에서의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, X선 회절도에서의 가장 강한 피크는 6.5°±0.5, 예를 들어, 6.5°±0.2의 굴절각 2θ에서 관찰된다. 세피아프테린의 벤젠술포네이트 염의 본질적으로 순수한 물질에서, 피크는 표 14에 제시된 바와 같은 굴절각 2θ에서 관찰될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 세피아프테린의 결정질 벤젠술포네이트 염은 202.3℃ 및 265.5℃에서 2개의 흡열을 나타내는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
<표 14>
Figure pct00015
일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 포스페이트 염은 적어도 16.6°±0.5, 예를 들어, 16.6°±0.2, 22.2°±0.5, 예를 들어, 22.2°±0.2, 및 25.6°±0.5, 예를 들어, 25.6°±0.2에서의 굴절각 2θ에서 관찰된 X선 회절도에서의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, X선 회절도에서의 가장 강한 피크는 25.6°±0.5, 예를 들어, 25.6°±0.2의 굴절각 2θ에서 관찰된다. 세피아프테린의 결정질 포스페이트 염의 본질적으로 순수한 물질에서, 피크는 표 15에 제시된 바와 같은 굴절각 2θ에서 관찰될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 세피아프테린의 결정질 포스페이트 염은 125.9℃, 152.1℃, 및 157.6℃에서 3개의 흡열을 나타내는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
<표 15>
Figure pct00016
일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 말로네이트 염은 적어도 6.9°±0.5, 예를 들어, 6.9°±0.2, 22.7°±0.5, 예를 들어, 22.7°±0.2 및 23.8°±0.5, 예를 들어, 23.8°±0.2에서의 굴절각 2θ에서 관찰된 X선 회절도에서의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, X선 회절도에서의 가장 강한 피크는 6.9°±0.5, 예를 들어, 6.9°±0.2의 굴절각 2θ에서 관찰된다. 세피아프테린의 결정질 말로네이트 염의 본질적으로 순수한 물질에서, 피크는 표 16에 제시된 바와 같은 굴절각 2θ에서 관찰될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 세피아프테린의 결정질 말로네이트 염은 115.8℃에서 용융 사건을 나타내는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
<표 16>
Figure pct00017
일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 L-타르트레이트 염은 적어도 7.3°±0.5, 예를 들어, 7.3°±0.2, 14.2°±0.5, 예를 들어, 14.2°±0.2, 및 21.8°±0.5, 예를 들어, 21.8°±0.2에서의 굴절각 2θ에서 관찰된 X선 회절도에서의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, X선 회절도에서의 가장 강한 피크는 6.9°±0.5, 예를 들어, 6.9°±0.2의 굴절각 2θ에서 관찰된다. 세피아프테린의 결정질 L-타르트레이트 염의 본질적으로 순수한 물질에서, 피크는 표 17에 제시된 바와 같은 굴절각 2θ에서 관찰될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 세피아프테린의 결정질 L-타르트레이트 염은 97.2℃ 및 160.6℃에서 2개의 흡열을 나타내는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
<표 17>
Figure pct00018
일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 겐티세이트 염은 적어도 7.1°±0.5, 예를 들어, 7.1°±0.2, 8.7°±0.5, 예를 들어, 8.7°±0.2, 및 26.7°±0.5, 예를 들어, 26.7°±0.2에서의 굴절각 2θ에서 관찰된 X선 회절도에서의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서 X선 회절도에서의 가장 강한 피크는 7.1°±0.5, 예를 들어, 7.1°±0.2의 굴절각 2θ에서 관찰된다. 세피아프테린의 결정질 겐티세이트 염의 본질적으로 순수한 물질에서, 피크는 표 18에 제시된 바와 같은 굴절각 2θ에서 관찰될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 세피아프테린의 결정질 겐티세이트 염은 70.5℃, 128.2℃, 및 184.7℃에서 3개의 흡열을 나타내는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
<표 18>
Figure pct00019
일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 푸마레이트 염은 적어도 11.3°±0.5, 예를 들어, 11.3°±0.2, 24.0°±0.5, 예를 들어, 24.0°±0.2, 및 28.2°±0.5, 예를 들어, 28.2°±0.2에서의 굴절각 2θ에서 관찰된 X선 회절도에서의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, X선 회절도에서의 가장 강한 피크는 적어도 24.0°±0.5, 예를 들어, 24.0°±0.2의 굴절각 2θ에서 관찰된다. 세피아프테린의 결정질 푸마레이트 염의 본질적으로 순수한 물질에서, 피크는 표 19에 제시된 바와 같은 굴절각 2θ에서 관찰될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 세피아프테린의 결정질 푸마레이트 염은 114.3℃ 및 229.7℃에서 2개의 흡열을 나타내는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
<표 19>
Figure pct00020
일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 글리콜레이트 염은 적어도 7.6°±0.5, 예를 들어, 7.6°±0.2, 10.7°±0.5, 예를 들어, 10.7°±0.2, 및 24.0°±0.5, 예를 들어, 24.0°±0.2에서의 굴절각 2θ에서 관찰된 X선 회절도에서의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, X선 회절도에서의 가장 강한 피크는 7.6°±0.5, 예를 들어, 7.6°±0.2의 굴절각 2θ에서 관찰된다. 세피아프테린의 결정질 글리콜레이트 염의 본질적으로 순수한 물질에서, 피크는 표 20에 제시된 바와 같은 굴절각 2θ에서 관찰될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 세피아프테린의 결정질 글리콜레이트 염은 133.9℃ 및 147.7℃에서 2개의 흡열을 나타내는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
<표 20>
Figure pct00021
일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 아세테이트 염은 적어도 6.2°±0.5, 예를 들어, 6.2°±0.2, 12.0°±0.5, 예를 들어, 12.0°±0.2, 및 18.1°±0.5, 예를 들어, 18.1°±0.2에서의 굴절각 2θ에서 관찰된 X선 회절도에서의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, X선 회절도에서의 가장 강한 피크는 적어도 6.2°±0.5, 예를 들어, 6.2°±0.2의 굴절각 2θ에서 관찰된다. 세피아프테린의 결정질 아세테이트 염의 본질적으로 순수한 물질에서, 피크는 표 21에 제시된 바와 같은 굴절각 2θ에서 관찰될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 세피아프테린의 결정질 아세테이트 염은 146.1℃ 및 175.4℃에서 2개의 흡열을 나타내는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
<표 21>
Figure pct00022
일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 형태 1 술페이트 염은 적어도 5.1°±0.5, 예를 들어, 5.1°±0.2, 7.8°±0.5, 예를 들어, 7.8°±0.2, 및 23.0°±0.5, 예를 들어, 23.0°±0.2에서의 굴절각 2θ에서 관찰된 X선 회절도에서의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, X선 회절도에서의 가장 강한 피크는 5.1°±0.5, 예를 들어, 5.1°±0.2의 굴절각 2θ에서 관찰된다. 세피아프테린의 결정질 형태 1 술페이트 염의 본질적으로 순수한 물질에서, 피크는 표 22에 제시된 바와 같은 굴절각 2θ에서 관찰될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 세피아프테린의 결정질 형태 1 술페이트 염은 94.5℃, 158.3℃, 및 209.9℃에서 3개의 흡열을 나타내는 DSC 곡선을 특징으로 한다.
<표 22>
Figure pct00023
일부 실시양태에서, 세피아프테린의 결정질 형태 2 술페이트 염은 적어도 7.8°±0.5, 예를 들어, 7.8°±0.2, 8.8°±0.5, 예를 들어, 8.8°±0.2, 및 24.1°±0.5, 예를 들어, 24.1°±0.2에서의 굴절각 2θ에서 관찰된 X선 회절도에서의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, X선 회절도에서의 가장 강한 피크는 8.8°±0.5, 예를 들어, 8.8°±0.2의 굴절각 2θ에서 관찰된다. 세피아프테린의 결정질 형태 2 술페이트 염의 본질적으로 순수한 물질에서, 피크는 표 23에 제시된 바와 같은 굴절각 2θ에서 관찰될 수 있다.
<표 23>
Figure pct00024
본 발명은 제약상 허용되는 부형제 및 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 이용할 수 있다. 세피아프테린 및 그의 염의 제약 조성물의 예는 WO 2019/046849 및 WO 2019/232120에서 찾을 수 있으며, 상기 문헌의 조성물은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
제약상 허용되는 부형제는 통상적으로 사용되는 것들 중 임의의 것일 수 있으며, 화학-물리적 고려사항, 예컨대 용해도, 및 투여 경로에 의해서만 제한된다. 하기 기재된 제약 조성물에 더하여, 세피아프테린이 포접 착물, 예컨대 시클로덱스트린 포접 착물, 또는 리포솜으로서 제제화될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다.
본원에 기재된 제약상 허용되는 부형제, 예를 들어 비히클, 아주반트, 부형제 또는 희석제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 공중이 용이하게 이용가능하다. 제약상 허용되는 부형제는 세피아프테린에 대해 화학적으로 불활성이고, 사용 조건 하에 유해한 부작용 또는 독성을 전혀 갖지 않는 것이 바람직하다.
위 및/또는 전장(anterior intestine) 체류 시간을 증가시키는 제제
위-체류 약물 전달은, 예를 들어, 약물 방출이 완료될 때까지 위에 더 오래 남아 있도록 설계된 약물 제제를 사용한 접근법이다.
생체부착성 투여 형태는 표면에 부착할 수 있고 약물의 제어 방출을 발생시킬 수 있는 중합체를 활용한다. 생체부착성 중합체는 음이온성 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산, 폴리아크릴산, 펙틴, 카라기난, 폴리카르보필, 또는 카르보머); 양이온성 (예를 들어, 키토산, 폴리리신, 또는 폴리브렌); 또는 비이온성 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 덱스트란, 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스)일 수 있다.
고밀도 투여 형태는 유문 괄약근보다 낮은 수준에서 위에 위치하여, 위가 비워지는 것을 회피하도록 설계된다. 고밀도 투여 형태에 적합한 부형제는 철 분말, 황산바륨, 산화아연, 및 산화티타늄을 포함한다.
팽창성 투여 형태는 위에서 유문 괄약근보다 더 크게 팽창하여, 비워지는 것을 회피하도록 설계된다. 예를 들어, 약물 코어, 팽윤성 히드로콜로이드, 및 외부 반투과성 중합체를 포함하는 투여 형태가 팽창성 투여 형태에 적합하다.
초다공성 히드로겔 투여 형태는 팽창성 투여 형태와 유사하게, 위에서 유문 괄약근보다 더 크게 팽창하도록 설계된다. 초다공성 히드로겔 투여 형태는 교차-카르멜로스 소듐과 같은 중합체를 포함할 수 있다.
부유 투여 형태는 위액보다 더 낮은 밀도를 갖도록 설계된다. 부유 투여 형태는 이온 교환 수지, 래프트 시스템, 팽창성 챔버, 발포성 혼합물, 팽윤성 히드로콜로이드, 또는 다중미립자 시스템을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다.
항산화제
세피아프테린은 공기에 노출되면 빠르게 산화되는 경향이 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 항산화제를 포함할 수 있다. 항산화제는 세피아프테린의 산화적 분해를 최소화할 수 있다. 항산화제의 예는 아스코르브산, 토코페롤, 레티놀, 아스코르빌 팔미테이트, N-아세틸 시스테인, 글루타티온, 에틸렌디아민테트라아세트산, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 티오우레아, 부틸화히드록시톨루엔, 부틸화히드록시아니솔, 및 비타민 E를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 항산화제로서 아스코르브산, 토코페롤, 레티놀, 아스코르빌 팔미테이트, N-아세틸 시스테인, 글루타티온, 부틸화히드록시톨루엔, 및/또는 부틸화히드록시아니솔을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 중량 기준으로 10% 미만, 예를 들어, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만의 항산화제를 포함하거나, 또는 실질적으로 항산화제가 없다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 총 중량 기준으로 2-9%, 예를 들어, 2-4%, 3-5%, 4-6%, 5-7%, 6-8%, 또는 7-9%의 항산화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 항산화제의 USP 최대 1일 용량의 5-100%를 포함하고, 예를 들어, 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 항산화제의 USP 최대 1일 용량의 약 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항산화제에 대한 세피아프테린의 비는 중량 기준으로 적어도 1:1, 예를 들어, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 또는 10:1이다.
분산제
일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 적어도 1종의 분산제를 포함한다. 분산제는 제제 중의 입자가 분리되게 할 수 있으며, 예를 들어 수분과 접촉시 의약 물질을 방출하게 할 수 있다. 분산제의 예는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스 (예를 들어, 크로스카르멜로스 염, 예를 들어 크로스카르멜로스 소듐), 전분 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트), 또는 알긴산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물 중 분산제는 카르복시메틸셀룰로스, 예컨대 크로스카르멜로스의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 총 중량 기준으로 0.1-1.5%, 예를 들어, 약 0.1%, 0.5%, 1%, 또는 1.5%의 분산제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 총 중량 기준으로 1.5% 미만, 예를 들어 1% 미만, 0.5% 미만, 또는 0.1% 미만의 분산제를 포함한다.
케이킹 방지제
일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 적어도 1종의 케이킹 방지제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 2종의 케이킹 방지제를 포함한다. 예시적인 케이킹 방지제는 콜로이드성 이산화규소, 미세결정질 셀룰로스, 인산삼칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 중탄산나트륨, 페로시안화나트륨, 페로시안화칼륨, 페로시안화칼슘, 인산칼슘, 규산나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 규산칼슘, 삼규산마그네슘, 활석 분말, 소듐 알루미노실리케이트, 포타슘 알루미늄 실리케이트, 칼슘 알루미노실리케이트, 벤토나이트, 규산알루미늄, 스테아르산, 및 폴리디메틸실록산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 케이킹 방지제는 콜로이드성 이산화규소 또는 미세결정질 셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 총 중량 기준으로 65-75%, 예를 들어, 약 65%, 67%, 70%, 73%, 또는 75%의 케이킹 방지제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 콜로이드성 이산화규소 및 미세결정질 셀룰로스 둘 다를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 총 중량 기준으로 60-65%의 미세결정질 셀룰로스 및 총 중량 기준으로 5-7%의 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.
투여 비히클
일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 투여 전에 투여 비히클, 예를 들어, 대략 50-1750 센티푸아즈 (cP)의 점도를 가진 투여 비히클과 조합된다. 사용할 수 있는 현탁화제의 한 유형은 물 중 글리세린과 수크로스의 조합 (예를 들어, 물 중 2.5% 글리세린 및 27% 수크로스를 가진 메디스카® 경구 믹스)이다. 적절한 양의 조성물을 투여 비히클 혼합물에 첨가하고 투여 직전에 조성물을 현탁시키기 위해 교반할 수 있다.
기타 현탁화제가 또한 투여 비히클로서 사용될 수 있다. 예시적인 현탁화제는 한천, 알긴산, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 카라기난, 덱스트린, 젤라틴, 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히프로멜로스, 메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 포비돈, 트라가칸트, 크산탄 검, 또는 관련 기술분야에 공지된 기타 현탁화제를 포함한다.
투여량
세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 용량으로 사용될 수 있다. 적합한 용량 및 투여 요법은 통상적인 범위 발견 기술에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로 치료는 최적 용량 미만인, 보다 적은 투여량으로 개시된다. 그 후에, 투여량은 상황 하에 최적 효과에 도달할 때까지 적은 증분씩 증가된다. 편의상, 1일 총 투여량이 분할될 수 있으며, 원하는 경우 하루 동안 나누어 투여할 수 있다. 특정 화합물의 적절한 용량 및 적합한 투여로, 본 발명은 광범위한 반응을 제공한다. 전형적으로, 투여량은 약 2.5 내지 약 150 mg/치료되는 대상체의 체중 kg/일, 예를 들어 60 mg/kg/일의 범위이다. 예를 들어, 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해, 1일 1회 이상, 하루에 약 20 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 약 40 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 약 60 mg/kg 내지 약 120 mg/kg, 약 80 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 40 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 약 2.5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 2.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 2.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의, 대상체 체중으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은 입자와 같은 단위 고체 경구 투여 형태로 제제화될 수 있다. 이들 실시양태에서, 각각의 단위 고체 경구 투여 형태, 예를 들어 사쉐는 임의의 적합한 양의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 예를 들어, 각각의 고체 경구 투여 형태는 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 약 1 g, 약 1.25 g, 또는 약 1.5 g을 포함할 수 있다.
세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은 용액, 현탁액, 또는 에멀젼 형태와 같은 액체 제제의 제조에 사용될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제제는 (a) 고체 또는 과립으로서, 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 사쉐, 정제, 로젠지, 및 트로키; (b) 분말; (c) 액체 용액, 예컨대 물, 식염수, 또는 오렌지 주스와 같은 희석제 중에 용해된 유효량의 화합물; (d) 적절한 액체 중의 현탁액; 및 (e) 적합한 에멀젼을 포함하나, 이에 제되지는 않는다. 고체 경구 투여 형태, 예컨대 캡슐 형태, 정제 형태, 및 분말 형태가 바람직하다. 캡슐 형태는, 예를 들어 계면활성제, 윤활제, 및 불활성 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산칼슘, 및 옥수수전분을 함유하는 통상의 경질- 또는 연질-쉘의 젤라틴 유형일 수 있다. 정제 형태는 락토스, 수크로스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 미세결정질 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 구아 검, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 소듐, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 스테아르산, 및 기타 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 붕해제, 보습제, 보존제, 향미제, 및 약리학상 상용성 부형제 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 활성 성분을 향미제, 대개 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 포함할 수 있고, 뿐만 아니라 파스틸은 활성 성분을 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 포함할 수 있고, 에멀젼, 겔 등은 활성 성분에 더하여, 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 부형제를 함유할 수 있다.
경구 및/또는 비경구 투여에 적합한 제제는 수성 및 비수성, 등장성 멸균 주사 용액 (이는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있음), 및 수성 및 비수성 멸균 현탁액 (이는 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제, 및 보존제를 포함할 수 있음)을 포함한다. 화합물은, 제약상 허용되는 계면활성제, 예컨대 비누 또는 세제, 현탁화제, 예컨대 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 유화제, 및 기타 제약 아주반트의 첨가 또는 첨가 없이 제약 부형제 내의 생리학상 허용되는 희석제, 예컨대, 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 알콜, 예컨대 에탄올, 벤질 알콜, 또는 헥사데실 알콜, 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 및 기타 폴리에틸렌 알콜, 글리세롤 케탈, 예컨대 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올, 에테르, 예컨대 폴리(에틸렌글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세리드, 또는 아세틸화 지방산 글리세리드를 포함한 멸균 액체 또는 액체들의 혼합물 중에서 투여될 수 있다.
본 발명은 치료 유효량의 세피아프테린 및 10% 미만의 항산화제를 함유하는 경구 내약성 포뮬러의 제약 조성물을 특색으로 한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 제약상 허용되는 부형제에 분산된 과립 제제이고, 예를 들어 조성물은 물에 혼합되어 대상체에 의해 섭취될 수 있다 (예를 들어, 5 내지 10분에 걸쳐). 본 발명에서 사용하기에 적합한 제제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA 22nd ed., 2010]에서 찾을 수 있다. 임의의 통상적인 부형제가 활성 성분과 상용성이 아닌 한을 제외하고, 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 또한, 동물 (예를 들어, 인간) 투여의 경우, 제제는 FDA 생물학적 표준 사무국(FDA Office of Biological Standards)에서 요구하는 무균, 발열성, 일반 안전 및 순도 표준을 충족하여야 한다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태
경구용 제제는 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분(들)을 함유하는 입자를 포함하며, 이러한 제제는 통상의 기술자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 본원에 참조로 포함되는, 미국 특허 번호: 5,817,307, 5,824,300, 5,830,456, 5,846,526, 5,882,640, 5,910,304, 6,036,949, 6,036,949, 6,372,218). 부형제는 예를 들어 불활성 희석제 또는 충전제 (예를 들어, 수크로스, 소르비톨, 당, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 예컨대 감자 전분, 탄산칼슘, 염화나트륨, 락토스, 인산칼슘, 황산칼슘, 또는 인산나트륨); 과립화제 및 붕해제 (예를 들어, 셀룰로스 유도체, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 전분, 예컨대 감자 전분, 크로스카르멜로스 소듐, 알기네이트, 또는 알긴산); 결합제 (예를 들어, 수크로스, 글루코스, 소르비톨, 아카시아, 알긴산, 알긴산나트륨, 젤라틴, 전분, 예비젤라틴화 전분, 미세결정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에틸렌 글리콜); 및 윤활제, 활택제, 접착방지제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 스테아르산, 실리카, 수소화된 식물성 오일, 또는 활석), 및 케이킹 방지제 (예를 들어, 콜로이드성 이산화규소, 미세결정질 셀룰로스, 삼인산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 중탄산나트륨, 페로시안화나트륨, 페로시안화칼륨, 페로시안화칼슘, 인산칼슘, 규산나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 규산칼슘, 삼규산마그네슘, 활석 분말, 소듐 알루미노실리케이트, 포타슘 알루미늄 실리케이트, 칼슘 알루미노실리케이트, 벤토나이트, 규산알루미늄, 스테아르산, 및 폴리디메틸실록산)일 수 있다. 기타 제약상 허용되는 부형제는 착색제, 향미제, 가소제, 보습제, 및 완충제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 부형제 (예를 들어, 향미제)는 조성물과 함께 패키징된다. 일부 실시양태에서, 부형제 (예를 들어, 향료)는 조성물과 별도로 패키징된다 (예를 들어, 투여 전에 조성물과 배합됨).
본 발명의 고체 조성물은 원치 않는 화학적 변화 (예를 들어, 활성 물질의 방출 전 화학적 분해)로부터 조성물을 보호하도록 적합화된 코팅을 포함할 수 있다. 코팅은 상기 문헌 [Encyclopedia of Pharmaceutical Technology]에 기재된 것과 유사한 방식으로 고체 투여 형태 상에 적용될 수 있다.
분말 및 과립화물은, 예를 들어 혼합기, 유동층 장치, 용융 응결 장치, 회전자 과립기, 압출/구형화기, 또는 분무 건조 장비를 사용하여 통상적인 방식으로 상기에 언급된 성분들을 사용하여 제조될 수 있다.
치료 방법
세피아프테린은 고페닐알라닌혈증 또는 페닐케톤뇨증과 같은 혈중 페닐알라닌 농도 증가와 연관된 질환에 유용한 치료제로서 역할을 할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 이들 질환의 다양한 형태, 예를 들어 페닐케톤뇨증에 의해 야기된 고페닐알라닌혈증, 테트라히드로비오프테린-반응성 페닐케톤뇨증, 세피아프테린-반응성 페닐케톤뇨증, 고전적 페닐케톤뇨증, 또는 비고전적 페닐케톤뇨증을 치료할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 다양한 형태의 세피아프테린 또는 그의 염은 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 개선을 얻기 위한 유효량으로 대상체에게 투여될 수 있다.
본원의 방법에 의해 치료되는 대상체는 전형적으로 리터당 120마이크로몰 초과 (예를 들어, 리터당 200마이크로몰 초과, 리터당 300마이크로몰 초과, 리터당 360마이크로몰 초과, 리터당 400마이크로몰 초과, 리터당 450마이크로몰 초과, 리터당 500마이크로몰 초과, 리터당 550마이크로몰 초과, 리터당 600마이크로몰 초과, 리터당 650마이크로몰 초과, 리터당 700마이크로몰 초과, 리터당 800마이크로몰 초과, 리터당 900마이크로몰 초과, 리터당 1000마이크로몰 초과, 리터당 1100마이크로몰 초과, 또는 리터당 1200마이크로몰 초과)의 혈중 페닐알라닌 농도 (예를 들어, 비제어된 페닐알라닌 혈중 농도)를 갖는다. 대상체는 또한 리터당 120 내지 360마이크로몰, 리터당 360 내지 600마이크로몰, 리터당 600 및 1200마이크로몰, 또는 리터당 1200마이크로몰 초과의 혈중 페닐알라닌 농도 (예를 들어, 비제어된 페닐알라닌 혈중 농도)를 가짐으로써 계층화될 수 있다.
기존 요법 (예를 들어, 페닐알라닌-제한 식이, 사프로프테린, 또는 페그발리아제-pqpz) 하에 혈중 페닐알라닌의 불충분한 감소를 갖는 대상체가 또한 본원에 기재된 방법으로 치료될 수 있다. 예를 들어, 세피아프테린 이외의 요법에 의해 치료된 대상체는 기존 관리 중에 리터당 120마이크로몰 초과 (예를 들어, 리터당 200마이크로몰 초과, 리터당 300마이크로몰 초과, 리터당 360마이크로몰 초과, 리터당 400마이크로몰 초과, 리터당 450마이크로몰 초과, 리터당 500마이크로몰 초과, 리터당 550마이크로몰 초과, 리터당 600마이크로몰 초과, 리터당 650마이크로몰 초과, 리터당 700마이크로몰 초과, 리터당 800마이크로몰 초과, 리터당 900마이크로몰 초과, 리터당 1000마이크로몰 초과, 리터당 1100마이크로몰 초과, 또는 리터당 1200마이크로몰 초과)의 혈중 페닐알라닌 농도를 가질 수 있다.
세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 리터당 600마이크로몰 미만, 예를 들어, 리터당 360마이크로몰 미만 또는 리터당 120마이크로몰 미만, 예컨대 리터당 120 내지 360마이크로몰 또는 리터당 360 내지 600마이크로몰로 감소시킬 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 세피아프테린을 투여하는 것은, 예를 들어, 세피아프테린의 투여 전, 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 적어도 10% (예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 약 10% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 80%, 또는 약 70% 내지 약 90%) 만큼 감소시킬 수 있다. 감소는 적어도 1주에 걸쳐 (예를 들어, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 5주, 적어도 약 6주에) 투여 후에 결정될 수 있다. 세피아프테린을 투여하는 것은 또한 투여 10시간 이내에 대상체의 혈장내에서 적어도 50 ng/mL (예를 들어, 적어도 60 ng/mL, 적어도 100 ng/mL, 적어도 200 ng/mL, 적어도 400 ng/mL, 적어도 600 ng/mL, 적어도 1000 ng/mL, 또는 적어도 2000 ng/mL 또는 50 ng/mL 내지 100 ng/mL, 60 ng/mL 내지 400 ng/mL, 200 ng/mL 내지 600 ng/mL, 400 ng/mL 내지 1000 ng/mL, 또는 600 ng/mL 내지 1500 ng/mL)의 BH4 농도를 발생시킬 수 있다.
대상체는 사프로프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 사프로프테린 디히드로클로라이드) 또는 페그발리아제-pqpz를 사용한 치료에 반응하지 못하였을 수 있다. 예를 들어, 대상체의 혈장 농도는 페그발리아제-pqpz의 투여 직후 20% 미만으로 감소하였을 수 있다. 예를 들어, 대상체의 혈장 농도는 적어도 8일 (예를 들어, 적어도 14일, 적어도 21일, 적어도 28일, 적어도 30일) 동안, 적어도 약 10 mg/kg (예를 들어, 적어도 약 15 mg/kg, 적어도 약 20 mg/kg)의 사프로프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 사프로프테린 디히드로클로라이드)의 투여 직후 30% 미만으로 감소하였거나, 적어도 약 20 mg 1일 1회의 페그발리아제-pqpz의 투여 후 20% 미만으로 감소하였다. 일부 실시양태에서, 대상체의 혈장 농도는, 예를 들어, 적어도 약 10 mg/kg (예를 들어, 적어도 약 15 mg/kg, 적어도 약 20 mg/kg)의, 사프로프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 사프로프테린 디히드로클로라이드)의 투여 직후 15-30% 미만으로 감소하였다. 일부 실시양태에서, 대상체의 혈장 농도는, 예를 들어, 적어도 약 10 mg/kg (예를 들어, 적어도 약 15 mg/kg, 적어도 약 20 mg/kg)의, 사프로프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 사프로프테린 디히드로클로라이드)의 투여 직후 30% 미만으로 감소하였다. 일부 실시양태에서, 대상체의 혈장 농도는, 예를 들어, 적어도 약 10 mg/kg (예를 들어, 적어도 약 15 mg/kg, 적어도 약 20 mg/kg)의, 사프로프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 사프로프테린 디히드로클로라이드)의 투여 직후 20% 미만으로 감소하였다. 일부 실시양태에서, 대상체의 혈장 농도는, 예를 들어, 적어도 약 10 mg/kg (예를 들어, 적어도 약 15 mg/kg, 적어도 약 20 mg/kg)의, 사프로프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 사프로프테린 디히드로클로라이드)의 투여 직후 15% 미만으로 감소하였다. 일부 실시양태에서, 대상체의 혈장 농도는 적어도 8일 (예를 들어, 적어도 14일, 적어도 21일, 적어도 28일, 적어도 30일) 동안 사프로프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 사프로프테린 디히드로클로라이드)의 투여 후 또는 적어도 16주 (예를 들어, 적어도 18주, 적어도 20주, 적어도 22주, 적어도 24주) 동안 적어도 약 20 mg 1일 1회의 페그발리아제-pqpz의 투여 후 리터당 120마이크로몰 초과 (예를 들어, 리터당 200마이크로몰 초과, 리터당 300마이크로몰 초과, 리터당 360마이크로몰 초과, 리터당 400마이크로몰 초과, 리터당 450마이크로몰 초과, 리터당 500마이크로몰 초과, 리터당 550마이크로몰 초과, 리터당 600마이크로몰 초과, 리터당 650마이크로몰 초과, 리터당 700마이크로몰 초과, 리터당 800마이크로몰 초과, 리터당 900마이크로몰 초과, 리터당 1000마이크로몰 초과, 리터당 1100마이크로몰 초과, 또는 리터당 1200마이크로몰 초과)이었다. 예를 들어, 대상체의 혈장 농도는 적어도 8일 (예를 들어, 적어도 14일, 적어도 21일, 적어도 28일, 적어도 30일) 동안 적어도 약 10 mg/kg (예를 들어, 적어도 약 15 mg/kg, 적어도 약 20 mg/kg)의 사프로프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 사프로프테린 디히드로클로라이드) 또는 적어도 16주 (예를 들어, 적어도 18주, 적어도 20주, 적어도 22주, 적어도 24주) 동안 적어도 약 20 mg 1일 1회의 페그발리아제-pqpz의 투여 후 리터당 120마이크로몰 초과 (예를 들어, 리터당 200마이크로몰 초과, 리터당 300마이크로몰 초과, 리터당 360마이크로몰 초과, 리터당 400마이크로몰 초과, 리터당 450마이크로몰 초과, 리터당 500마이크로몰 초과, 리터당 550마이크로몰 초과, 리터당 600마이크로몰 초과, 리터당 650마이크로몰 초과, 리터당 700마이크로몰 초과, 리터당 800마이크로몰 초과, 리터당 900마이크로몰 초과, 리터당 1000마이크로몰 초과, 리터당 1100마이크로몰 초과, 또는 리터당 1200마이크로몰 초과)이었다.
대상체는 유해 반응 (예를 들어, 아나필락시스, 주사 부위 반응, 관절통, 과민 반응, 두통, 적어도 14일 지속되는 전신 피부 반응, 가려움증, 메스꺼움, 복통, 구인두 통증, 구토, 기침, 설사, 및/또는 피로)으로 인해 페그발리아제-pqpz를 사용한 치료를 중단한 후 세피아프테린을 또한 투여받을 수 있다. 유해 사례 (예를 들어, 두통, 비루, 인후두 통증, 설사, 구토, 기침, 및/또는 코 막힘)의 위험은 적어도 10 mg/kg (예를 들어, 적어도 15 mg/kg, 적어도 20 mg/kg) 사프로프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 사프로프테린 디히드로클로라이드)이 투여된 대상체 및/또는 내약성과 비교하여 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 페닐알라닌-제한 식이 중이다 (예를 들어, 대상체는 우유 대용품 또는 포뮬라 예컨대 페닐-프리 2 및 측정된 양의 과일, 야채, 빵, 파스타, 및 시리얼을 포함한 식이 중이다). 일부 실시양태에서, 대상체는 페닐알라닌-제한 식이 중이 아니다 (예를 들어, 대상체는 우유 대용품 또는 포뮬라 예컨대 페닐-프리 2 및 측정된 양의 과일, 야채, 빵, 파스타, 및 시리얼을 포함한 식이 중이 아니다). 일부 실시양태에서, 대상체는 3000 mg/일 미만 (예를 들어, 2500 mg/일 미만, 2000 mg/일 미만, 1500 mg/일 미만, 1000 mg/일 미만, 500 mg/일 미만)의 페닐알라닌 섭취 중앙값을 갖는다. 세피아프테린을 사용한 치료는 페닐알라닌 소비 또는 천연 단백질 소비와 함께 혈중 페닐알라닌 농도 (예를 들어, 600, 360, 또는 120마이크로몰/리터 미만)를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 대상체는 페닐알라닌을 적어도 약 1000 mg/일 (예를 들어, 적어도 약 1100 mg/일, 적어도 약 1200 mg/일, 적어도 약 1300 mg/일, 적어도 약 1400 mg/일, 적어도 약 1500 mg/일, 적어도 약 1600 mg/일, 적어도 약 1700 mg/일, 적어도 약 1800 mg/일, 적어도 약 1900 mg/일, 또는 적어도 약 2000 mg/일 또는 1000 mg/일 내지 1400 mg/일, 1200 mg/일 내지 1600 mg/일, 1300 mg/일 내지 1700 mg/일, 1600 mg/일 내지 2000 mg/일, 1800 mg/일 내지 2400 mg/일, 2000 mg/일 내지 3000 mg/일, 3000 mg/일 내지 4000 mg/일, 4000 내지 5000 mg/일)로 소비할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체의 식이에서 단백질의 25% 미만 (예를 들어, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 또는 5% 미만)은 천연 단백질이거나 대상체의 식이에서 단백질의 25% 초과 (예를 들어, 30% 초과, 40% 초과, 50% 초과, 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 99% 초과)는 천연 단백질이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 10 g/일 초과 (예를 들어, 20 g/일 초과, 30 g/일 초과, 40 g/일 초과, 50 g/일 초과, 60 g/일 초과, 70 g/일 초과, 80 g/일 초과 또는 약 10 g/일 내지 약 30 g/일, 약 20 g/일 내지 약 40 g/일, 약 30 g/일 내지 약 50 g/일, 약 40 g/일 내지 약 60 g/일, 약 50 g/일 내지 약 70 g/일, 약 60 g/일 내지 약 80 g/일)의 천연 단백질 섭취를 갖는다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 대상체는 10 g/일 미만 (예를 들어, 5 g/일 미만 또는 약 5 g/일 내지 약 10 g/일)의 천연 단백질 섭취를 갖는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 임의의 이전 혈중 Phe 측정값 >360 μmol/L에 더하여 적어도 하나의 측정값 >450 μmol/L, 또는 가장 최근 3개의 혈중 Phe 측정값 >450 μmol/L로 정의된 PKU를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 임의의 이전 혈중 Phe 측정값 >360 μmol/L에 더하여 적어도 하나의 측정값 >450 μmol/L, 또는 가장 최근 3개의 혈중 Phe 측정값 >450μmol/L로 정의된 PKU를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 1,200 μmol/L의 혈중 Phe의 임의의 문서화된 역사적 측정으로 정의된 고전적 PKU를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 1,200 μmol/L의 혈중 Phe의 임의의 문서화된 역사적 측정으로 정의된 고전적 PKU 고전적 PKU를 갖지 않는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 어린이이다 (예를 들어, 대상체는 18세 미만, 17세 미만, 16세 미만, 15세 미만, 14세 미만, 13세 미만, 12세 미만, 11세 미만, 10세 미만, 9세 미만, 8세 미만, 7세 미만, 6세 미만, 5세 미만, 4세 미만, 3세 미만, 2세 미만, 1세 미만이다). 일부 실시양태에서, 대상체는 성인이다 (예를 들어, 대상체는 18세 초과이다).
일부 실시양태에서 치료는 대상체의 신경인지 기능을 증가시킬 수 있다 (예를 들어, 실행 기능의 증가, 불안의 감소, 주의력-결핍/과잉행동 장애 증상의 감소, 및/또는 브레인 포그의 경우의 감소). 실행 기능의 변화는, 평가, 예컨대 실행기능장애 증상의 거동 평가 (BADS), 실행 기능의 거동 평가 일람 (BRIEF 또는 Mini-BRIEF), 바클리 실행 기능 결핍 척도 (BDEFS), 거동 제어장애 척도 (BDS), ASEBA 어린이 거동 체크리스트 (CBLC), 포괄적 실행 기능 일람 (CEFI), 코그스크린, 지속적 수행 과제 (CPT), 제어된 구두 단어 연관 검사 (COWAT), d2 주의력 검사, 델리스-카플란 실행 기능 시스템 (D-KEFS), 숫자 경계 검사, 도안 유창성 검사, 할스테드 범주 검사, 헤이링 및 브릭스톤 검사, 아이오와 도박 과제, 카플란 베이크레스트 신경인지 평가 (KBNA), 카우프먼 단기 신경심리학적 평가, 정신 혼란 척도, 진행형 청각 연속 부가 검사 (PASAT), 페닐케톤뇨증 - 삶의 질 (PKU-QOL), 레이-오스테리스 복합 도형, 러프 도안 유창성 검사, 스트룹 과제, 실행 제어의 과제, 주의력 변수의 검사 (T.O.V.A.), 런던 타워 검사, 트레일-메이킹 검사 (TMT) 또는 트레일 A 및 B, 위스콘신 카드 분류 검사 (WCST), 기호 숫자 양식 검사, 또는 캠브리지 신경심리학적 검사 자동화 종합테스트 (CANTAB) 평가에 의해, 예를 들어, 반응 시간, 공간 범위, 공간 작업 기억, 빠른 디지털 정보 처리, 지속적인 주의력, 및/또는 정지 신호 과제를 측정함으로써, 결정될 수 있다. 치료는, 예를 들어, ADHD-RS 5 척도 (또는 그의 부주의 평가) 및/또는 프로파일 기분 상태 (POMS) 척도에 의해 측정된 바와 같이 주의력 및/또는 기분의 개선을 발생시킬 수 있다. 치료는 수면 질의 증가 및/또는 수면 부족과 연관된 증상의 감소를 발생시킬 수 있다.
세피아프테린은 식품과 함께 투여되거나 투여되지 않을 수 있다. 이론에 얽매이지 않고, 식품과 함께 세피아프테린의 투여는, 예를 들어, 세피아프테린의 흡수 속도를 감소시킴으로써 BH4의 혈장 노출의 증가를 발생시킨다. 투여된 세피아프테린이 예를 들어 공복에 투여함으로써 빠르게 흡수되는 경우, 세포내의 세피아프테린 리덕타제 및/또는 디히드로폴레이트 리덕타제는 Vmax 초과로 포화되어, 투여된 세피아프테린의 적어도 일부가 7,8-디히드로비오프테린 및 후속적으로 BH4로 환원되지 않고 세포를 떠날 수 있다. 이어서 이 과량의 세피아프테린은 BH4로 언제든 전환되지 않고 배설될 수 있으므로, 식품과 함께 세피아프테린을 투여하는 것과 비교하여 혈장내 BH4 수준을 저하시킬 수 있으며 이는 세피아프테린의 흡수 속도를 감소시키거나 흡수를 연장시키고 세피아프테린 리덕타제 효소 및/또는 디히드로폴레이트 리덕타제의 기질 포화에 대한 Vmax 미만, Vmax에서 또는 Vmax 보다 약간 높은 반응 속도를 발생시킨다. 식품과 함께 세피아프테린의 투여는 예상외로 식품 없이 투여와 비교하여 BH4의 시간 제로 내지 마지막 농도 (AUC0-last)의 농도 시간 곡선 아래 면적에 의해 측정한 바와 같이 노출의 규모 및 최대 BH4 혈장 농도 (Cmax)의 증가를 발생시킨다. 예를 들어, 유효량의 세피아프테린은 식품과 함께 투여 10시간 이내에 대상체의 혈장내에서 적어도 50 ng/mL (예를 들어, 적어도 60 ng/mL, 적어도 100 ng/mL, 적어도 200 ng/mL, 적어도 400 ng/mL, 적어도 600 ng/mL, 적어도 1000 ng/mL, 또는 적어도 2000 ng/mL, 또는 50 ng/mL 내지 100 ng/mL, 60 ng/mL 내지 400 ng/mL, 200 ng/mL 내지 600 ng/mL, 400 ng/mL 내지 1000 ng/mL, 또는 600 ng/mL 내지 1500 ng/mL)의 BH4 농도를 발생시키기에 충분한 양 (예를 들어, 용량당 2.5 mg/kg 내지 100 mg/kg)이다. 유효량은 식품 없이 세피아프테린의 투여 10시간 이내에 대상체의 혈장내에서 적어도 50 ng/mL (예를 들어, 적어도 60 ng/mL, 적어도 100 ng/mL, 적어도 200 ng/mL, 적어도 400 ng/mL, 적어도 600 ng/mL, 적어도 1000 ng/mL, 또는 적어도 2000 ng/mL, 또는 50 ng/mL 내지 100 ng/mL, 60 ng/mL 내지 400 ng/mL, 200 ng/mL 내지 600 ng/mL, 400 ng/mL 내지 1000 ng/mL, 또는 600 ng/mL 내지 1500 ng/mL)의 최대 BH4 혈장 농도 (Cmax)를 발생시키기에 충분한 용량보다 적어도 5% (적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 70%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 110%, 적어도 120%, 적어도 130%, 적어도 140%, 또는 적어도 150%) 낮은 용량을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 식품은 고단백 식품이다. 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 식품은 고지방 식품이다 (예를 들어, 칼로리의 적어도 25, 30, 40, 또는 50%가 지방으로부터의 것이다). 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 식품은 고단백 및 고지방 식품이다. 일부 실시양태에서, 식품은 고칼로리 식품이다 (예를 들어, 식품은 적어도 100 칼로리, 예를 들어, 적어도 200 칼로리, 적어도 300 칼로리, 적어도 400 칼로리, 적어도 500 칼로리, 예를 들어, 500-1500 또는 800-1000 칼로리를 포함한다). 본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 식품은 식사, 예를 들어, 아침, 점심 또는 저녁 식사이다. 세피아프테린은 소비된 식품과 별도의 조성물로 제공될 수 있다 (예를 들어, 세피아프테린은 식품에 혼입되지 않는다).
대상체에 대한 투여는 식품 소비 전 또는 식품 소비 후 30분 미만, 예를 들어 식품 소비 직전 내지 소비 후 최대 1시간까지, 예컨대 식품과 실질적으로 동시에 발생할 수 있다. 식품과 함께 투여 (예를 들어, 식품 소비 전 또는 식품 소비 후 30분 미만, 예를 들어 식품 소비 직전 내지 소비 후 최대 1시간까지 발생)는 식품 없이 투여 (예를 들어, 추가 식품 소비 전 30분 미만까지 식품 소비 후 2시간 초과 발생)와 비교하여 BH4의 Cmax의 증가 또는 BH4의 생성 및 그에 따른 혈장 노출 (AUC0-last)의 규모의 증가 (예를 들어, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 110%, 적어도 120%, 적어도 130%, 적어도 140%, 또는 적어도 150%)를 발생시킬 수 있다.
대상체에게 투여되는 본 발명의 조성물의 실제 투여량은 신체적 및 생리적 인자 예컨대 체중, 병태의 중증도, 치료되는 질환의 유형, 이전 또는 공동 치료 개입, 대상체의 특발성 및 투여 경로에 의해 결정될 수 있다. 투여량 및 투여 경로에 따라, 바람직한 투여량 및/또는 유효량의 투여 횟수는 대상체의 반응에 따라 달라질 수 있다. 투여를 담당하는 의사는 어떠한 경우에도 조성물의 활성 성분(들) 농도 및 개별 대상체에 대한 적절한 용량(들)을 결정할 것이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 용량당 약 2.5 mg/kg 내지 120 mg/kg (예를 들어, 약 20 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 60 mg/kg)을 받는다. 대상체는 치료 동안 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 세피아프테린을 포함하는 제약 조성물을 받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 BH4 보충 (이들이 BH4를 복용하는 경우)을 제외하고 높은 혈중 페닐알라닌 농도에 대한 그의 다른 현재 치료 (예를 들어, 페닐알라닌-제한 식이)를 계속한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 폴레이트 합성을 억제하는 것으로 공지된 임의의 약물 (예를 들어, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 또는 트리메트렉세이트)을 복용하는 것이 허용되지 않을 수 있다. 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2회의 동일한 용량 (예를 들어, 하루 중 상이한 시간에 2회 용량), 예를 들어, 2회의 60 mg/kg 용량 (예를 들어, 아침에 1회 60 mg/kg 용량 및 저녁에 1회 60 mg/kg 용량), 2회의 40 mg/kg 용량 (예를 들어, 아침에 1회 40 mg/kg 용량 및 저녁에 1회 40 mg/kg 용량), 2회의 30 mg/kg 용량 (예를 들어, 아침에 1회 30 mg/kg 용량 및 저녁에 1회 30 mg/kg 용량), 2회의 20 mg/kg 용량 (예를 들어, 아침에 1회 20 mg/kg 용량 및 저녁에 1회 20 mg/kg 용량), 또는 2회의 10 mg/kg 용량 (예를 들어, 아침에 1회 10 mg/kg 용량 및 저녁에 1회 10 mg/kg 용량)으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, BH4를 복용하는 대상체는 BH4의 투여를 중단한다 (즉, BH4 워시아웃, 예를 들어, 세피아프테린을 사용한 치료 개시 전 또는 개시와 동시에). Phe 농도에 대한 혈액 샘플은 본 발명의 제약 조성물로 처리 전 7일, 5일, 3일 및 1일차에 BH4 워시아웃 기간 동안 또는 BH4 워시아웃 동안 임의의 시점에서 혈중 Phe 수준이 >360 μmol/L일 때까지 얻을 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여전 혈액 샘플은 세피아프테린, Phe, BH4, 및 티로신 (Tyr)에 대해 검사된다.
등가물 및 범위
관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 본 발명에 따른 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본 발명의 범위는 상기 설명으로 제한되는 것으로 의도된 것이 아니라 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다.
또한, 선행기술 내에 속하는 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 청구항 중 어느 하나 이상으로부터 명시적으로 제외될 수 있음을 이해하여야 한다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 간주되므로, 본원에서 명시적으로 배제를 제시하지 않더라도 이들 실시양태는 배제될 수 있다. 본 발명의 조성물의 임의의 특정한 실시양태 (예를 들어, 임의의 화합물; 임의의 생산 방법; 임의의 사용 방법 등)는 선행기술의 존재 여부와 관계없이 어떤 이유로든 임의의 하나 이상의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
실시예
실시예 1. 세피아프테린 투여에 대한 식품 효과 평가
방법: 대상체는 금식 및 섭식 상태에서 1주 간격으로 2회 경구 용량의 세피아프테린 (10 mg/kg)을 받았다. 대상체는 8일차에 세피아프테린의 그의 두 번째 경구 용량을 받기 30분 전에 시작하여 표준 고지방 (식사의 총 칼로리 함량의 대략 50%) 및 고칼로리 (대략 800 내지 1000 칼로리) 식사를 먹었다.
PK 분석을 위한 샘플링은 1일 및 8일차에 투여 전 (투여 전 30분 이내) 및 1일 및 8일차에 투여 후 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 및 24시간에 발생하였다.
세피아프테린 및 BH4의 혈중 농도를 MNG 실험실에 의해 분석하였다.
선택된 대상체의 뇌척수액 (CSF)은 혈액 분석으로부터 결정된 바와 같이 최대 관찰된 혈장 BH4 농도 (Tmax)의 시간으로부터 대략 30분에 1일차 (투여 전) 및 7일차 (즉, 7일 동안 매일 투여 후)에 요추 천자를 통해 수집한다.
뇌척수액 (CSF)을 MNG 실험실에 의해 분석하였다. 1일차 및 7일차 샘플 결과 사이의 신경전달물질 대사의 임의의 변화를 특성화하기 위해 기술적 통계가 제공된다.
결과: 하기 표 24 및 표 25 및 도 1에 나타낸 바와 같이, 놀랍게도, 혈장내 BH4의 Cmax는 투여 전에 금식 대상체와 비교하여 투여 전에 섭식된 경우 대상체에서 훨씬 더 높았다. 추가로, 세피아프테린을 섭식 대 금식 상태에서 투여한 경우, 혈장 세피아프테린 농도의 감소가 있었으나 BH4 농도는 증가하였다 (도 1). 혈장 세피아프테린에 대한 기하 평균비 (금식/섭식, 90%CI)는 AUClast의 경우 1.29 (0.84 내지 2.00)이고 Cmax의 경우 1.57 (1.21 내지 2.0)이었다. 혈장 BH4에 대한 상응하는 비 (90%CI)는 AUC0-inf의 경우 0.58 (0.47 내지 0.71)이고, Cmax의 경우 0.55 (0.45 내지 0.68)이었다. AUC0-inf 및 AUClast에 의해 측정된 바와 같은 BH4에 대한 전체 노출은 금식 상태와 비교하여 섭식 상태에서 세피아프테린을 투여한 경우 1.7배 증가하였다.
<표 24>
금식 대상체의 혈장내 BH4 농도의 요약
Figure pct00025
<표 25>
섭식 대상체의 혈장내 BH4 농도의 요약
Figure pct00026
추가로, 하기 표 26 및 표 27에 나타낸 바와 같이, 놀랍게도, 혈장내 세피아프테린의 Cmax는 투여 전에 금식 대상체와 비교하여 투여 전에 섭식된 경우 대상체에서 훨씬 더 낮았다.
<표 26>
금식 대상체의 혈장내 세피아프테린 농도의 요약
Figure pct00027
<표 27>
섭식 대상체의 혈장내 세피아프테린 농도의 요약
Figure pct00028
실시예 2. 섭식 및 금식 대상체에서 유해 사례의 비교
방법: 12명의 대상체에게 금식 상태 하에 단일 용량 (10 mg/kg)의 세피아프테린을 제공한 다음에 7일 후에 섭식 상태 하에 제공하였다. 유해 사례 (AE)의 표준 정의를 사용하였다. 모든 원인 AE는 언제든지 발생하는 것들이며; 치료-유발 유해 사례 (TEAE)는 연구 치료제 투여 시점 또는 이후에 발생한 유해 사례들이었다. 연구 약물과 관련된 TEAE는 연구원의 의견을 기반으로 하였다. 심각한 AE는 생명을 위협하거나 사망, 입원 또는 기존 입원의 연장으로 정의되거나, 지속적이거나 상당한 장애/무능력 또는 정상적인 생활 기능을 수행하는 능력의 실질적인 붕괴, 또는 선천적 기형/선천적 결함으로 정의되었다.
결과: 표 28에 나타낸 바와 같이, 놀랍게도, 세피아프테린이 금식 대상체와 비교하여 섭식 대상체에게 투여된 경우 유해 사례 발생률이 감소하였다.
<표 28>
금식 및 섭식 상태에서의 유해 사례 비교
Figure pct00029
실시예 3. 세피아프테린의 다수회 용량의 투여의 약동학적 분석
방법: 8명의 섭식 대상체의 3개의 코호트를 각각 6:2 비로 7일 동안 1일 1회 세피아프테린 또는 위약을 받도록 무작위화하였다. 센티넬 용량 전략을 또한 최고 세피아프테린 용량의 투여에 사용하였다.
결과: 세피아프테린 및 BH4의 혈장-시간 농도는 세피아프테린을 사용한 치료 1일 및 7일 후에, 어떤 약물 축적도 없이 유사하였다. 약동학적 데이터는 하기 표 29에 나타냈다.
<표 29>
세피아프테린의 다수회 투여의 약동학적 데이터의 요약
Figure pct00030
NC=계산되지 않음
실시예 4. 세피아프테린 투여에 의한 PKU를 가진 환자에서 페닐알라닌 혈중 농도 감소
적격성 스크리닝 후, 7일간의 런인(run-in) 기간이 시작되었다. 이어서 환자는 무작위 순서로 PTC923 20 mg/kg/일 ("저용량"), 또는 PTC923 60 mg/kg/일 또는 사프로프테린 디히드로클로라이드 중 어느 하나로 7일간 1일 1회 경구 치료를 받았다. PTC923 (이전의 CNSA-001)은 경구용 세피아프테린이다. 각각의 환자는 6가지 치료 순서 중 하나로 무작위화되었다 (도 2). 6가지 상이한 치료 순서의 무작위화는 이월 효과, 치료 기간 효과, 환자 피로, 및 혈중 Phe 수준의 자연적 변동을 최소화하기 위한 것이었다. 7일간의 워시아웃 기간은 각각의 활성 치료 기간을 구분하였다. 환자들은 처방된 경우 아미노산 혼합물의 소비를 포함한, 연구 전 그들의 평소 식이를 유지하도록 요청받았고, 연구 전반에 걸쳐 대사 영양사가 모니터링하였다.
Phe 측정을 위한 혈액 샘플은 무작위화 전 7일, 5일, 3일, 및 1일차에 채취하였다. 치료 기간 동안, 혈액은 1일차 동안 투여 전, 그리고 3일, 5일 및 7일차 동안 투여 후 채취하였다. 워시아웃 기간 동안, 1일, 3일, 5일, 및 7일차에 Phe 측정을 위해 혈액을 채취하였다. 모든 샘플을 금식 상태 하에 또는 식사 후 3시간 이후에 그리고 하루 중 동일한 시간에 채취하였다. 혈중 Phe는 중앙 생물분석 실험실 (아질렉스 바이오랩스 피티와이 리미티드(Agilex Biolabs Pty Ltd))에서, 미트라(Mitra)® 4-샘플러 클램쉘을 사용하여 용적 흡수 마이크로샘플링 (VAMS®)을 통한 건조 혈액 샘플링의 검증된 LC-MS-MS 기술을 사용하여 측정하였다.
24명의 환자를 무작위화하였다: 모두 연구를 완료하였고 효능 및 안전성 모집단 둘 다에 포함되었다. 환자의 평균 연령은 26세이며, 평균 체중은 69 kg이었다 (표 30). 환자의 3분의 2가 여성 (67%)이었다. 모든 환자는 사프로프테린을 사용한 치료를 받은 적이 없었다. 24명의 환자 중 11명 (46%)은 적어도 1,200 μmol/L의 혈중 Phe의 임의의 문서화된 역사적 측정으로 정의되는 고전적 PKU를 가졌다. 연구 전에 13명의 환자 (54%) 및 연구 동안 14명의 환자 (58%)가 받은 바와 같은 PKU 관리를 위한 아미노산을 포함한 보충제가 열거되었다.
<표 30>
환자 인구통계
Figure pct00031
모든 환자는 저단백, Phe 제한 식이 중에 연구에 참여하였으며 연구 전반에 걸쳐 그들의 일일 단백질 섭취를 변화시키지 않도록 지시받았다. 평균 [SD] 일일 식이 Phe 섭취는 기준선에서 세 군의 경우 유사하였다 (PTC923 60 mg/kg 2,550 [1,371] mg; PTC923 20 mg/kg 2,265 [946] mg; 사프로프테린 디히드로클로라이드 20 mg/kg 2,510 [1,395] mg). 7일차까지 일일 식이 Phe 섭취의 평균 변화는 모든 군에서 증가되었으며 각각 19 [1,260] mg, 650 [1,262] mg, 및 523 [1,132] mg이었다.
PTC923 안전성을 모니터링하고 유해 사례 (AE)를 규제 활성에 대한 의학 사전 (MedDRA®) 버전 21.0을 사용하여 코딩하였다. 치료-유발 유해 사례 (TEAE)는 연구 약물의 첫 번째 용량시 또는 그 이후에 시작된 AE로 정의되었다. TEAE는 현재 받고 있는 연구 치료제 또는 그의 발병 전 마지막 연구 치료제와 연관이 있었다. 치료-관련 TEAE는, 연구원의 판단에 따르면, 치료와 아마도, 십중팔구, 또는 확실히 관련이 있었다. 심각한 AE (SAE)는 사망, 생명을 위협하는 AE, 입원 환자 입원 또는 기존 입원의 연장, 지속적이거나 상당한 장애/무능력 또는 정상적인 생활 기능을 수행하는 능력의 실질적인 붕괴, 또는 선천적 기형/선천적 결함을 발생시키는 것으로 정의되었다.
결과: 임의의 용량에서 PTC923은 기준선으로부터의 혈중 Phe를 유의하게 감소시켰다 (표 31). PTC923 60 mg/kg은 사프로프테린 디히드로클로라이드 20 mg/kg보다 혈중 Phe 감소에 유의하게 더 효과적이었다 (p=0.0098). 혈중 Phe에 대한 PTC923 20 mg/kg의 효과는 사프로프테린 디히드로클로라이드 20 mg/kg의 효과보다 수치적으로 더 컸다. 도 1에 나타낸 바와 같이, PTC923 저용량은 리터당 약 100마이크로몰의 혈장 페닐알라닌의 평균 절대 감소를 발생시켰고, PTC923은 리터당 200마이크로몰 초과의 혈장 페닐알라닌의 평균 절대 감소를 발생시켰다.
<표 31>
혈중 Phe의 평균 변화
Figure pct00032
a각각의 치료 기간의 3일, 5일, 7일차에 측정된 값의 평균 (본문 참조).
기준선 혈중 Phe 수준으로부터 최소 제곱 평균 (LSM) 변화 (SE)는 다음과 같았다: PTC923 60 mg/kg의 경우 -206.4 (41.8) μmol/L (p<0.0001), PTC923 20 mg/kg의 경우 -146.9 (41.8) μmol/L (p=0.0010) 그리고 사프로프테린 디히드로클로라이드의 경우 -91.5 (41.7) μmol/L (p=0.0339) (도 3). PTC923의 효과는 용량과 관련이 있는 것으로 보였다.
혈중 Phe <360 μmol/L에 도달한 환자의 비율은 PTC923 60 mg/kg으로 무작위화된 환자의 경우 12/24 (50%), PTC923 20 mg/kg으로 무작위화된 환자의 경우 11/24 (46%), 그리고 사프로프테린 디히드로클로라이드로 무작위화된 환자의 경우 10/24 (42%)이었다. PTC923의 어느 하나의 용량에서 혈중 Phe <360 μmol/L에 도달한 환자의 비율은 13/24 (54%)였다.
혈중 Phe는 연구 치료에서 빠르게 감소하였다. 치료 개시 후 (3일차) 혈중 Phe의 기준선으로부터 첫 번째 Phe 측정값까지의 최소 제곱 평균 변화 (SE; p 값)는 다음과 같았다: PTC923 60 mg/kg의 경우 -206.6 (36.6; p<0.0001) μmol/L; PTC923 20 mg/kg의 경우 -167.5 (36.6; p<0.0001) μmol/L; 그리고 사프로프테린 디히드로클로라이드의 경우 -72.3 (36.6; p=0.0543) μmol/L. 혈중 Phe 감소의 평균 변화는 3일차에 사프로프테린 디히드로클로라이드에 대해 PTC923 용량 둘 다의 경우 유의하게 더 컸다 (PTC923 60 mg/kg 및 PTC923 20 mg/kg 각각의 경우 LSM 차이 -131.3 [SE 33.8; p=0.0007] 및 -95.2 [SE 33.7; p=0.0135]) (도 4).
도 5에 나타낸 바와 같이, PTC923은 연구에서 사프로프테린 디히드로클로라이드와 비교하여 혈중 페닐알라닌 농도의 우수한 감소를 발생시켰다.
고전적 PKU를 가진 11명의 환자에서 혈중 Phe의 최소 제곱 평균 변화 (SE; p 값)는 PTC923 60 mg/kg의 경우 -150.8 (63.1; p=0.0287) μmol/L, PTC923 20 mg/kg의 경우 -71.5 (61.8; p=0.2629) μmol/L이고 사프로프테린 디히드로클로라이드의 경우 -2.8 (62.0; p=0.9640) μmol/L이었다 (표 31). 사프로프테린 디히드로클로라이드에 대한 PTC923 60 mg/kg의 비교는 통계적 유의성에 접근하였다 (LSM 차이는 -148.0 [SE 63.0; p=0.0566] μmol/L이었다) (도 6).
기준선 혈중 Phe <300 μmol/L를 가진 환자의 경우 치료 기간을 제외한 민감도 분석을 수행하였다. 민감도 분석 모집단에서 혈중 Phe의 기준선으로부터의 최소 제곱 평균 변화 (SE; p 값)는 PTC923 60 mg/kg의 경우 -226.9 (44.2; p<0.0001) μmol/L, PTC923 20 mg/kg의 경우 -167.8 (45.2; p=0.0007) μmol/L이고, 사프로프테린 디히드로클로라이드 20 mg/kg의 경우 -105.5 (43.7; p=0.0211) μmol/L이었다. 평균 혈중 Phe 감소는 사프로프테린 디히드로클로라이드에 대해 PTC923 60 mg/kg의 경우 유의하게 더 컸다 (LSM 차이는 -121.4 [SE 42.9] μmol/L, p=0.0146) (도 7).
기준선 Phe ≥300 μmol/L를 가진 19명의 환자에서 모든 그의 치료 기간 동안 보조인자 반응자 분석을 또한 수행하였다. 19명 중 (임의의 치료군에서) 12명의 환자 (63%)가 ≥20%의 혈중 Phe 감소를 나타냈다. 혈중 Phe의 기준선으로부터의 12명의 반응자의 이러한 군에 대한 최소 제곱 평균 변화 (SE; p 값)는 다음과 같았다: PTC923 60 mg/kg의 경우 -322.2 (60.0; p<0.0001) μmol/L; PTC923 20 mg/kg의 경우 -234.8 (61.2; p=0.0011) μmol/L; 그리고 사프로프테린 디히드로클로라이드의 경우 -139.70 (58.6; p=0.0277) μmol/L. 혈중 Phe 감소의 평균 변화는 사프로프테린 디히드로클로라이드에 대한 PTC923 60 mg/kg의 경우 유의하게 더 컸다 (LSM 차이는 -182.5 [SE 62.0] μmol/L이었다, p=0.0158) (도 8). ≥20%의 혈중 Phe 감소를 나타내는 PTC923으로 치료받은 환자의 수는 사프로프테린으로 치료받은 환자의 수보다 50% 더 많았다. PTC923 60 mg/kg으로 치료받고 기준선으로부터의 Phe의 적어도 30% 감소를 나타낸 환자의 절대 평균 백분율 변화 및 절대 Phe 감소는 각각 -72.5% 및 -485.3 μmol/L였다.
유사한 수의 환자 (PTC923 60 mg/kg/PTC923 20 mg/kg/사프로프테린 디히드로클로라이드)가 임의의 유해 사례 (AE; 29%/25%/21%), 중증 AE (0%/4%/0%), 또는 치료-관련 AE (13%/0%/0%)를 보고하였다. 두통은 가장 흔한 모든 원인 AE (17%/4%/4%)였으며 모든 경우에 일시적이었다.
≥ 1명의 환자에서 어떤 다른 개별 AE도 발생하지 않았다. 대부분의 AE는 중증도가 경미하였다 (19/22, 모든 AE의 86%). 2명의 환자는 중등도-중증도의 AE (결막염, 월경곤란증)를 보고하였고 1명의 환자는 중증 AE (위장관 역류 질환)를 보고하였으며; 이들 3가지 중등도 내지 중증 AE 중 어느 것도 치료와 관련되지 않았다. 어떤 SAE도 없었고 AE로 인해 어떤 중단된 환자도 없었다. 활력 징후 및 ECG 파라미터의 변화는 일반적으로 작고 치료군 간에 비슷하였다.
연구의 주요 목적은 기준선으로부터의 평균 혈중 Phe 변화로서 측정된 PTC923의 효능을 평가하는 것이었다. 효능 모집단은 무작위화되고 치료 전 및 치료 3일, 5일 및 7일차에 적어도 하나의 치료 기간으로부터 혈중 Phe 측정을 받은 모든 환자로 이루어졌다. 안전성 모집단은 무작위화되고 임의의 용량의 연구 치료제를 받은 모든 환자로 이루어졌다. 샘플 크기 계산은 99 μmol/L의 혈중 Phe의 관찰된 평균 감소 및 220 μmol/L의 표준 편차를 가진 사프로프테린의 모든 참가자, 위약-대조 규제 연구를 기반으로 하였으며, 0.05의 양측α를 활용한 80% 검정력으로 300 μmol/L의 혈중 Phe의 실제 평균 감소를 가정하였다.
PTC923에 대한 반응은 기준선으로부터의 혈중 Phe의 평균 변화를 측정함으로써 평가하였다 (각각의 치료 기간의 3일, 5일, 7일차 측정값의 평균으로서 계산됨). 각각의 치료 기간에 대한 1일차 투여 전 혈중 Phe 농도는 그 기간 동안 개별 환자 특이적 기준선으로서 역할을 하였다
각각의 치료 기간의 혈중 Phe의 기준선으로부터의 변화는 반복 측정에 대한 선형 혼합 모델 (MMRM)을 사용하여 모델링되었다. 효능 모델은 1차 자기회귀 AR (1) 공분산 구조로, 각각의 치료 기간, 치료군, 순서, 기간, 및 각각의 순서 내의 무작위 대상체에 대한 기준선에 대한 고정 효과를 포함하였다. 계획되지 않은 어떤 공변량도 포함되지 않았다.
다중 비교를 위한 던넷(Dunnet)의 조정 방법으로 최소 제곱 평균을 계산함으로써 각각의 PTC923을 사용한 치료 및 사프로프테린 치료 간에 Phe에서 기준선으로부터의 변화에 대한 쌍별 비교를 수행하였다. 혈중 Phe 수준의 추정된 변화, 그의 표준 오차 (SE) 및 연관된 p-값을 각각의 쌍별 비교에 대해 계산하였다. 던넷의 조정 방법은 대조군에 대한 시험군의 다중 비교를 설명하는 데 사용되었다. 이 조정은 다수의 시험군이 단일 대조군과 비교되었음에도 불구하고 귀무 가설 하에 전체 유형 I 오류율이 유지되는 것을 보장하였다.
각각의 치료에 대한 혈중 Phe의 전체 평균 변화를 계산하고 표준 편차 (SD)를 결정하였다.
미리 특정된 민감도 분석은 기준선 Phe가 < 300 μmol/L인 치료 기간을 제외하였고 반응자 분석은 사프로프테린 및/또는 PTC923 치료에 ≥20% 만큼의 감소로 반응한 기준선 ≥300 μmol/L를 가진 환자를 살폈다.
데이터는 SAS v. 9.4를 사용하여 분석하였다.
요약: 놀랍게도, PTC923은 연구가 단지 24명의 대상체를 포함하였음에도 불구하고 사프로프테린 디히드로클로라이드에 비해 혈중 페닐알라닌 농도 감소에서 통계적으로 유의한 우수성을 발생시켰다. 추가로, 고전적 PKU 대상체의 약 45%가 PTC923에 적어도 20%의 페닐알라닌 수준의 감소와 함께 반응하였다. 이는, 역사적으로, 고전적 PKU 대상체의 단지 약 10%가 사프로프테린 디히드로클로라이드 치료에 반응하기 때문에 놀라운 일이다. PTC923은 또한 사프로프테린 디히드로클로라이드과 비교하여 놀라울 정도로 높은 전체 반응자 수준을 가졌다. 사프로프테린 디히드로클로라이드에 대해서 보다 60% 더 많은 대상체가 PTC923에 반응하였고, 대상체 수는 3-4배 정규화되었으며, 즉, 사프로프테린 디히드로클로라이드로의 치료와 비교하여, 리터당 120마이크로몰 미만의 7일차 혈중 페닐알라닌 농도를 가졌다. 사실상, PTC923 투여 중인 대상체는 사프로프테린 디히드로클로라이드 투여 중인 대상체와 비교하여, 정규화된 혈중 페닐알라닌 농도, 즉 리터당 120마이크로몰 미만에 도달할 가능성이 13.45배 더 높았다. 특히, 사프로프테린 디히드로클로라이드에 의한 15.4%와 비교하여 PTC923으로 치료받은 비고전적 대상체의 46%가 정규화되었다. PTC923으로 치료받은 대상체는 또한 수면의 질이 개선되고 집중력이 더 양호하였음을 보고하였다.

Claims (33)

  1. 리터당 120 마이크로몰 초과의 혈중 페닐알라닌 농도를 갖는 대상체에게 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 페닐케톤뇨증을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 대상체가 페닐알라닌-제한 식이 중인 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체가 리터당 600 마이크로몰 초과의 혈중 페닐알라닌 농도를 갖는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 사프로프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료에 반응하지 못한 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 페그발리아제-pqpz를 사용한 치료에 반응하지 못한 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 유해 반응 및/또는 내약성으로 인해 페그발리아제-pqpz를 사용한 치료를 중단한 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 것이 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 리터당 360 마이크로몰 미만으로 감소시키는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 투여하는 것이 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 리터당 120 마이크로몰 미만으로 감소시키는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 것이 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전의 혈중 페닐알라닌 농도와 비교하여 적어도 35% 감소시키는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 것이 대상체의 혈중 페닐알라닌 농도를 적어도 약 1500 mg/일의 페닐알라닌 소비와 함께 리터당 360 마이크로몰 미만으로 감소시키는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 것이 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 10시간 이내에 대상체의 혈장내에서 적어도 50 ng/mL의 BH4 농도를 발생시키는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염이 용량당 약 20 mg/kg 내지 약 60 mg/kg인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염이 용량당 약 20 mg/kg인 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염이 용량당 약 40 mg/kg인 방법.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염이 용량당 약 60 mg/kg인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염이 2회의 동일한 용량으로 투여되는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염이 식품과 함께 투여되는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 대상체에 대한 투여가 식품 소비 전 또는 식품 소비 후 30분 미만에 발생하는 것인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 대상체에 대한 투여가 식품과 실질적으로 동시에 일어나는 것인 방법.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 식품이 고단백 및/또는 고지방 식품인 방법.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 식품이 고칼로리 식품인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 유해 사례의 위험이 적어도 10 mg/kg 사프로프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된 대상체와 비교하여 감소되는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 것이 대상체의 신경인지 기능의 증가를 발생시키는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 어린이인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 어린이가 7세 미만인 방법.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 7세 초과인 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 테트라히드로비오프테린-반응성 페닐케톤뇨증으로 진단받은 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 세피아프테린-반응성 페닐케톤뇨증으로 진단받은 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염이 현탁액용 경구 분말로서 제제화되는 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 세피아프테린 또는 그의 제약상 허용되는 염이 향미 현탁 비히클 중 현탁액으로서 투여되는 것인 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 리터당 1200 마이크로몰 초과의 혈중 페닐알라닌 농도를 갖는 것인 방법.
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