CN104649953A

CN104649953A - 一种沙格列汀倍半水合物化合物

Info

Publication number: CN104649953A
Application number: CN201310601775.XA
Authority: CN
Inventors: 严洁; 李轩
Original assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2013-11-25
Filing date: 2013-11-25
Publication date: 2015-05-27

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及沙格列汀倍半水合物及其制备方法，本发明得到的沙格列汀倍半水合物，含有一个半结晶水，具有的优点：纯度高；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；对二肽基肽酶的抑制作用，沙格列汀倍半水合物提高近20％。本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗2型糖尿病的临床应用。

Description

一种沙格列汀倍半水合物化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及沙格列汀倍半水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗2型糖尿病的应用。

背景技术

糖尿病是一种以血糖升高为主要特征的代谢性疾病群。主要病理生理基础是胰岛素分泌障碍和(或)胰岛素作用不足所引起的糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱并继发水、电解质代谢失衡。

糖尿病可分为两型：I型——胰岛素依赖性糖尿病，是由于胰岛β细胞破坏，胰岛素分泌缺乏而致高血糖；Ⅱ型——非胰岛素依赖性糖尿病，是β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏及胰岛素作用环节不健全而致血糖水平升高。据国际糖尿病联盟统计，2006年全球糖尿病(DM)患者人数高达2.46亿，预计2025年将达3.8亿。糖尿病可使患者寿命缩短，病死率增高。因此，做好糖尿病的前期预防能够有效提高老年人的生活质量和延长寿命。

Ⅱ型糖尿病是我们平时最常见的糖尿病类型，一般为后天因素造成，是指尚有一定程度胰岛素分泌的糖尿病，但其程度可以从显著的胰岛素抵抗伴随胰岛素不足，到胰岛素分泌不足伴有胰岛素抵抗。随着对糖尿病研究的深入，使糖尿病防治从单纯降糖转向改善胰岛素抵抗，从而能够综合防治危险因素，降低糖尿病血管并发症的发生率及与其相关的猝死率，提高患者生存质量。目前使用针对胰岛素抵抗和保护胰腺β细胞功能的降糖药物已成为控制Ⅱ型糖尿病新策略的共识。

最新的资料显示，我国目前罹患糖尿病的人数约为9240万，其中20岁以上的城市、乡镇和富裕农村人群中，糖尿病患病率已达11％，另外还有15％的人血糖调节受损。糖尿病已成为我国一大公共卫生问题，然而国人对糖尿病的认知程度还不高。尽管糖尿病的发病原因还没有最后研究清楚，但其发病的危险因素是明确的，其中有些因素是可以改变的。

Ⅱ型糖尿病由于发病的隐匿性，相当多的患者因为出现并发症而被确诊有糖尿病。多数患者病程较长，可导致眼睛、足、肾脏、心脏、神经***、血管***等多脏器和***发生病变，随着病情的进展常出现全身多个脏器的损害，严重者则因糖尿病并发症而致残和死亡。糖尿病不仅给患者造成痛苦，也给家庭和社会带来沉重的负担。

Ⅱ型糖尿病(T₂DM) 发病和进展的一个重要原因是胰岛功能进行性衰退，包括β细胞胰岛素分泌缺陷和α细胞胰高血糖素分泌增加造成的胰岛素与胰高血糖素比例失调。对于许多T2DM患者，单药口服治疗不能维持血糖控制目标。由胃肠道细胞分泌的肠促胰素包括胰高糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)，可以调节胰岛细胞功能，增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌、增加胰岛素合成并增强葡萄糖介导的胰腺α细胞的胰高糖素释放的抑制，改善胃排空和增加饱腹感。由于GLP-1和GIP可被二肽基肽酶(DPP-4)快速降解，抑制DPP-4 酶从而延长内源性GLP-1和GIP 持续作用时间作为药物开发的新靶点被人们所重视。由此，基于调节α和β细胞功能的一种新型机制的降糖药物——DPP-4 抑制剂应运而生。沙格列汀(saxagliptin)即是一种DPP-4抑制剂。

GLP-1和GIP是两种重要的肠促胰素，在食物中营养物质的刺激下分泌释放入血液，通过葡萄糖依赖性方式促胰岛素分泌，调节血糖稳态。GLP-1具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性，其促胰岛素分泌作用在血糖浓度升高时出现，血糖浓度恢复正常则消失。同时，GLP-1还可促进β细胞增殖，抑制其凋亡，增加胰岛素合成、改善β细胞功能。然而，体内产生的活性GLP-1 半衰期仅为1．5 ～ 2 min，其氨基末端前两个氨基酸可被DPP-4 快速裂解而失去促胰岛素分泌活性，使得内源性活性GLP-1无法在体内达到治疗浓度。沙格列汀是一种强效、选择性DPP-4抑制剂，可特异性延长对DPP-4 酶的抑制，从而延长内源性GLP-1 和GIP 持续作用时间，降低血糖。

在T₂DM 患者中，沙格列汀抑制DPP-4酶活性长达24 h。在口服葡萄糖或进餐后，沙格列汀对DPP-4 酶的抑制作用导致GLP-1 和GIP 的活性水平增加2 ～3 倍，并且能降低胰高血糖素浓度，葡萄糖依赖性地增加胰腺β细胞分泌胰岛素。

沙格列汀在有效性和安全性上具有极大的优势，但是在实际生产过程中，申请人发现，沙格列汀制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高、晶型受专利保护和有一定的吸湿增重等问题。

本发明人在大量实验的基础上得到的沙格列汀倍半水合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。

让人惊奇的是，相同的处方和工艺，等剂量（沙格列汀倍半水合物折合为沙格列汀）的沙格列汀倍半水合物片剂和沙格列汀片剂，对胰岛素的促进作用前者高出后者约10％。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种沙格列汀倍半水合物。

本发明的另一个目的，公开了沙格列汀倍半水合物的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了包含沙格列汀倍半水合物的药物组合

物。

本发明还公开了沙格列汀倍半水合物在制备治疗应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种沙格列汀倍半水合物（式Ⅰ所示），

（式I）

热重分析法是一种测定物质中水分的化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经多个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在8.40%—8.60% (重量百分比)之间。沙格列汀倍半水合物中水的理论含量为8.50%，可以认定发明化合物含有一个半结晶水。

其中6个批次的测定结果如下：

该沙格列汀倍半水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下，

No.	d（Å）	2θ	I/I₀
				1	17.5	5.1	56
2	16.7	6.8	87
				3	15.5	7.5	16
4	14.3	8.6	31
				5	12.1	9.9	87
6	10.9	11.1	99
				7	9.8	12.5	12
8	8.6	13.6	37
				9	6.7	14.7	56
10	5.4	16.2	78

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

熔点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅥC第一法测定熔点，测得的熔点为176℃-179℃。

本发明的另外一个目的，公开了沙格列汀倍半水合物晶体的制备方法，通过将沙格列汀在正己醇—呋喃—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。

具体包括下列步骤：沙格列汀倍半水合物加入8-10倍（重量—体积比）正己醇—呋喃—水=3.7-4.9：0.3-0.7：5-9的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至25℃-30℃，再静置保温3-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。

大量的实验证明：四氢呋喃的加入、混合液的配比、静置的温度和时间对得到本发明沙格列汀倍半水合物晶体至关重要。

本发明的又一个目的，提供了包含沙格列汀倍半水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的沙格列汀倍半水合物的组合物。

本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。

让人惊奇的是，相同的处方和工艺，等剂量（沙格列汀倍半水合物折合为沙格列汀）的沙格列汀倍半水合物片剂和沙格列汀片剂，对胃酸的抑制作用前者高出后者约10％。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。

本发明还提供了沙格列汀倍半水合物在制造治疗II型糖尿病药物中的应用。

对STZ重症糖尿病大鼠的胰岛素改善作用

对通过给予STZ（75 mg/kg，i.v.）进行造模的重症糖尿病大鼠口服给予0.1 mg/kg的沙格列汀和同等剂量的沙格列汀倍半水合物，共给药2周，采用正常血糖胰岛素钳夹法，对胰岛素敏感性（胰岛素注入速度6 mU/kg/分）和胰岛素反应性（胰岛素注入速度30 mU/kg/分）进行了研究。在胰岛素敏感性方面，通过与对照组的比较可知，沙格列汀组和沙格列汀倍半水合物组均显示血糖的明显降低，在给予沙格列汀倍半水合物组的大鼠的血糖降低程度要比沙格列汀组多降低10%。

稳定性试验

在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,本发明水合物晶体中水分的测定：

结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

在装有搅拌、温度计、冷凝器的10L反应釜中，加入350克沙格列汀和970.0ml正己醇，16.5ml四氢呋喃，980.0ml水，开动搅拌，加热至溶解，滤液自然冷却至25℃-30℃，再静置保温4小时，析出结晶，过滤，经室内干燥，得到沙格列汀倍半水合物白色结晶254.6克, 熔点为测得的熔点为176℃-179℃，含量99.76%，单一杂质小于0.06%。经热重分析法测定，含有8.50%(重量百分比)的水分。

使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例2

含有沙格列汀倍半水合物的片剂

处方：沙格列汀倍半水合物 12.7克，微晶纤维素14 g，预胶化淀粉18g，羧甲淀粉钠5 g，乳糖240克，35克PEG-4000，硬脂酸镁6克，30克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠35克，蒸馏水适量，制成10000片。

工艺：

片芯的制备:按所确定的处方将主药与辅料混合均匀，制粒，颗粒在40℃ 以下通风干燥，以l6目筛整粒，加入硬脂酸镁和剩余淀粉，压片，即得。

隔离层包衣: 将滑石粉加入5％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)无水乙醇液中，搅拌均匀，配制成20％的混悬液作为隔离层包衣液。在流化床中进行包衣，其工艺条件如下：喷雾压力0.3 MPa，进液速度5mL/min，进口温度37℃，出口温度31℃，干燥空气流量200m³/h,隔离层增重为原素片片重的9％。

肠衣层包衣: 将Ⅱ号树脂溶于无水乙醇中，衣液浓度为10％ (w／v)，其工艺条件除喷速为4mL/min 外，其余同隔离层包衣条件，肠衣层增重为包隔离层片重的6％即可。

Claims

1.式Ⅰ所示沙格列汀的倍半水合物，

（Ⅰ）

用热重法测定，所述水合物含有重量百分比8.40%—8.60%的水分；

所述沙格列汀倍半水合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角，晶面间距(d值)和相对强度（I/I₀），

2θ衍射角的误差为±0.2。

2.权利要求1所述沙格列汀倍半水合物晶体的制备方法，通过将沙格列汀在正己醇—呋喃—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。

3.按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：沙格列汀倍半水合物加入8-10倍（重量—体积比）正己醇—呋喃—水=3.7-4.9：0.3-0.7：5-9的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至25℃-30℃，再静置保温3-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。

4.一种含有权利要求1所述的沙格列汀倍半水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成沙格列汀倍半水合物的组合物。

5.权利要求4所述的沙格列汀倍半水合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。

6.权利要求1所述沙格列汀倍半水合物在治疗2型糖尿病的药物中的应用。