KR20220069003A - 헤테로사이클릭 모노아실글리세롤 리파제(magl) 억제제 - Google Patents

헤테로사이클릭 모노아실글리세롤 리파제(magl) 억제제 Download PDF

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베노이트 호른스페르거
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베른트 쿤
마리우스 다니엘 리날도 루츠
피온 오하라
한스 리히터
마틴 리터
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 갖는 모노아실글리세롤 리파제(MAGL) 억제제인 신규한 헤테로사이클릭 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다:
Figure pct00167
(I)
상기 식에서, A, B, L1, X, m, n, 및 R1 내지 R4는 본원에 기재된 바와 같다.

Description

헤테로사이클릭 모노아실글리세롤 리파제(MAGL) 억제제
본 발명은 포유동물의 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 포유동물의 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암, 정신 장애, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 염증성 장 질환, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방을 위한 모노아실글리세롤 리파제(MAGL) 억제제에 관한 것이다.
엔도카나비노이드(EC)는 카나비노이드 수용체(CBR), CB1 및 CB2와 상호작용하여 생물학적 작용을 발휘하는 신호전달 지질이다. 이들은 신경염증, 신경변성 및 조직 재생을 포함하는 여러 생리학적 과정을 조절한다 (Iannotti, F.A., et al., Progress in lipid research 2016, 62, 107-28.). 뇌에서, 주요 엔도카나비노이드인, 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)은 디아실글리세롤 리파제(DAGL)에 의해 생성되고 모노아실글리세롤 리파제인 MAGL에 의해 가수분해된다. MAGL은 85%의 2-AG를 가수분해하고; 나머지 15%는 ABHD6 및 ABDH12에 의해 가수분해된다 (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.). MAGL은 뇌 전체에 걸쳐 뉴런, 별아교세포, 희소돌기아교세포 및 미세아교세포를 포함하는 대부분의 뇌 세포 유형에서 발현된다 (Chanda, P.K., et al., Molecular pharmacology 2010, 78, 996; Viader, A., et al., Cell reports 2015, 12, 798.). 2-AG 가수분해는 프로스타글란딘(PG) 및 류코트리엔(LT)의 전구체인 아라키돈산(AA)의 형성을 야기한다. AA의 산화적 대사는 염증이 있는 조직에서 증가한다. 염증 과정에 관여하는 아라키돈산 산소화의 두 가지 주요 효소 경로, PG를 생성하는 사이클로-옥시게네이스 및 LT를 생성하는 5-리폭시게네이스가 있다. 염증 동안 형성된 다양한 사이클로옥시게네이스 생성물 중에서, PGE2는 가장 중요한 것 중 하나이다. 이러한 생성물은 염증 부위, 예를 들어 신경변성 장애를 앓는 환자의 뇌척수액에서 검출되었고 염증 반응 및 질환 진행에 기여하는 것으로 생각된다. MAGL이 결핍된 마우스(Mgll-/-)는 신경계에서 크게 감소된 2-AG 가수분해효소 활성 및 상승된 2-AG 수준을 나타내는 반면, 아난다미드(AEA) 및 기타 유리 지방산을 포함하는 다른 아라키도노일-포함 인지질 및 중성 지질 종은 변하지 않는다. 반대로, AA 및 AA-유도 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 E2 (PGE2), D2 (PGD2), F2 (PGF2), 및 트롬복산 B2 (TXB2)를 포함하는 기타 에이코사노이드의 수준은 크게 감소한다. 포스포리파제 A2 (PLA2) 효소는 AA의 주요 공급원으로 간주되었지만, cPLA2-결핍 마우스는 뇌에서 AA 수준이 변경되지 않아, AA 생성 및 뇌 염증 과정의 조절을 위해 뇌에서 MAGL의 핵심 역할을 강화한다.
신경염증은 신경변성 질환 (예를 들어 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질 및 정신 장애, 예컨대 불안 및 편두통)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 뇌 질환의 일반적인 병리학적 변화 특징이다. 뇌에서, 에이코사노이드 및 프로스타글란딘의 생성은 신경염증 과정을 제어한다. 전염증제 지질다당류(LPS)는 Mgll-/- 마우스에서 현저하게 둔화되는 뇌 에이코사노이드의 강력하고 시간 의존성인 증가를 일으킨다. LPS 처리는 또한 인터루킨-1-a (IL-1-a), IL-1b, IL-6을 포함하는 전염증성 사이토카인, 및 Mgll-/- 마우스에서 방지되는 종양 괴사 인자-a (TNF-a)의 광범위한 상승을 유도한다.
신경염증은 중추신경계의 선천 면역 세포, 미세아교세포 및 별아교세포의 활성화를 특징으로 한다. 항염증제는 전임상 모델에서 아교세포의 활성화 및 알츠하이머병 및 다발성 경화증을 포함하는 질환의 진행을 억제할 수 있는 것으로 보고되었다 (Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403.). 중요하게도, MAGL 활성의 유전적 및/또는 약리학적 파괴는 또한 뇌에서 미세아교세포의 LPS-유도 활성화를 차단한다 (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.).
또한, MAGL 활성의 유전적 및/또는 약리학적 파괴는 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발성 경화증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 신경변성의 여러 동물 모델에서 보호적인 것으로 나타났다. 예를 들어, 비가역적 MAGL 억제제는 신경염증 및 신경변성의 전임상 모델에서 널리 사용되었다 (Long, J.Z., et al., Nature chemical biology 2009, 5, 37.). 이러한 억제제의 전신 주사는 2-AG 수준의 증가, AA 수준 및 관련 에이코사노이드 생성의 감소, 그뿐만 아니라 LPS-유도 신경염증에 따른 사이토카인 생성 및 미세아교세포 활성화의 방지를 포함하여 뇌에서 Mgll-/- 마우스 표현형을 반복한다 (Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.), 모두 MAGL이 약물화 가능한(druggable) 표적임을 확인시킨다.
MAGL 활성의 유전적 및/또는 약리학적 파괴에 이어, 뇌의 MAGL 천연 기질인 2-AG의 내인성 수준이 증가한다. 2-AG는 예를 들어, 마우스에서 항통각수용 효과와 함께 통증에 (Ignatowska-Jankowska B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 353, 424.) 그리고 만성 스트레스 모델의 우울증과 같은 정신 장애에 (Zhong P. et al., Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763.) 유익한 효과를 나타내는 것으로 보고되었다.
더욱이, 중추신경계의 희소돌기아교세포(OL), 수초화 세포, 및 이들의 전구체(OPC)는 막에서 카나비노이드 수용체 2(CB2)를 발현한다. 2-AG는 CB1 및 CB2 수용체의 내인성 리간드이다. 카나비노이드 및 MAGL의 약리학적 억제는 모두 흥분성 독 손상에 대한 OL 및 OPC의 취약성을 약화시키고 따라서 신경보호적일 수 있다고 보고되었다 (Bernal-Chico, A., et al., Glia 2015, 63, 163.). 또한, MAGL의 약리학적 억제는 마우스의 뇌에서 수초화 OL의 수를 증가시켜, MAGL 억제가 생체내 수초화 OL에서 OPC의 분화를 촉진할 수 있음을 시사한다 (Alpar, A., et al., Nature communications 2014, 5, 4421.). MAGL의 억제는 또한 진행성 다발성 경화증의 마우스 모델에서 재수초화 및 기능 회복을 촉진하는 것으로 나타났다 (Feliu A. et al., Journal of Neuroscience 2017, 37 (35), 8385.).
또한 최근 몇 년간, 암 연구에서 대사, 특히 지질 대사가 매우 중요하게 논의된다. 연구자들은 새로운 지방산 합성이 종양 발달에 중요한 역할을 한다고 생각한다. 많은 연구에서 엔도카나비노이드는 항증식, 세포자멸사 유도 및 항전이 효과를 포함하는 항종양 작용이 있음을 보여준다. 추가적으로 유전자 발현 특징의 일부로서 지질 대사 및 엔도카나비노이드 시스템 모두를 위한 중요한 분해 효소로서 MAGL은 교모세포종을 포함하는 종양형성의 다양한 측면에 기여한다 (Qin, H., et al., Cell Biochem. Biophys. 2014, 70, 33; Nomura DK et al., Cell 2009, 140(1), 49-61; Nomura DK et al., Chem. Biol. 2011, 18(7), 846-856, Jinlong Yin et al, Nature Communications 2020, 11, 2978).
엔도카나비노이드 시스템은 또한 많은 위장 생리학적 및 생리병리학적 작용에 관여한다 (Marquez L. et al., PLoS One 2009, 4(9), e6893). 이러한 모든 효과는 주로 카나비노이드 수용체(CBR), CB1 및 CB2를 통해 유도된다. CB1 수용체는 동물과 건강한 인간의 GI 관 전체에, 특히 장 신경계(ENS) 및 상피 내벽, 그뿐만 아니라 결장벽의 혈관의 평활근 세포에 존재한다 (Wright K. et al., Gastroenterology 2005, 129(2), 437-453; Duncan, M. et al., Aliment Pharmacol Ther 2005, 22(8), 667-683). CB1의 활성화는 항구토, 항운동성 및 항염증 효과를 발생시키고, 통증 조절을 돕는다 (Perisetti, A. et al., Ann Gastroenterol 2020, 33(2), 134-144). CB2 수용체는 형질 세포 및 대식세포와 같은 면역 세포에서, GI 관의 고유판에서 (Wright K. et al., Gastroenterology 2005, 129(2), 437-453), 그리고 주로 염증성 장 질환(IBD)과 관련된 인간 결장 조직의 상피에서 발현된다. CB2의 활성화는 전염증성 사이토카인을 감소시켜 항염증 효과를 발휘한다. MAGL의 발현은 UC 환자의 결장 조직에서 증가하고 (Marquez L. et al., PLoS One 2009, 4(9), e6893) 2-AG 수준은 IBD 환자의 혈장에서 증가한다 (Grill, M. et al., Sci Rep 2019, 9(1), 2358). 여러 동물 연구에서 IBD의 대증 치료를 위한 MAGL 억제제의 가능성이 입증되었다. MAGL 억제는 TNBS-유발 마우스 대장염을 예방하고 CB1/CB2 MoA를 통해 국소 및 순환 염증 마커를 감소시킨다 (Marquez L. et al., PLoS One 2009, 4(9), e6893). 더욱이, MAGL 억제는 CB1 구동 MoA를 통해 장 벽 무결성 및 장 투과성을 개선한다 (Wang, J. et al., Biochem Biophys Res Commun 2020, 525(4), 962-967).
결론적으로, MAGL의 작용 및/또는 활성화 억제는 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암, 정신 장애, 염증성 장 질환, 복통 및 과민성 대장 증후군과 관련된 복통의 치료 또는 예방을 위한 유망한 새로운 치료 전략이다. 더욱이, MAGL의 작용 및/또는 활성화 억제는 신경보호 및 수초 재생을 제공하기 위한 유망한 새로운 치료 전략이다. 따라서, 새로운 MAGL 억제제에 대한 충족되지 않은 의학적 수요가 높다.
발명의 요약
제1 양태에서, 본 발명은 일반식 (I)을 갖는 신규한 헤테로사이클릭 화합물을 제공하고
Figure pct00001
(I)
여기서 A, B, L1, X, m, n, 및 R1 내지 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
한 추가 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 제조 방법을 제공한다:
(a) 염기 및 우레아 형성 시약의 존재하에, 하기 화학식 1의 제1 아민 4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온을 하기 화학식 2의 제2 아민과 반응시켜 하기 화학식 (IA)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
[상기 식에서, A, L1, m, n, 및 R1 내지 R4는 본원에 정의된 바와 같음];
(b) 커플링 시약, 예컨대 CDI, DCC, HATU, HBTU, HOBT, TBTU, T3P 또는 무카이야마(Mukaiyama) 시약 및 임의로 염기, 예컨대 TEA, DIPEA 또는 DMAP의 존재하에, 하기 화학식 1의 4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온을 하기 화학식 3a의 카르복실산과 반응시켜 하기 화학식 (IB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
[상기 식에서, A, L1, m, n, 및 R1 내지 R4는 본원에 정의된 바와 같음]; 또는
(c) 염기, 예를 들어 TEA, 휘니히 염기(Huenig's base), 피리딘, DMAP 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재하에, 하기 화학식 1의 4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온을 카르복실산 클로라이드 3b와 반응시켜 하기 화학식 (IB)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
.
[상기 식에서, A, L1, m, n, 및 R1 내지 R4는 본원에 정의된 바와 같음].
추가 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법에 따라 제조될 때, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 모노아실글리세롤 리파제(MAGL)를 억제하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물의 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암, 정신 장애 및/또는 염증성 장 질환의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병증성 통증, 화학요법 유발 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 강직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
발명의 상세한 설명
정의
본 발명의 특정 양태, 구체예 또는 실시예와 관련하여 설명된 특성, 정수, 특징, 화합물, 화학적 모이어티 또는 기는, 이들과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 본원에 기재된 임의의 다른 양태, 구체예 또는 실시예에 적용 가능한 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서(임의의 첨부된 청구범위, 요약서 및 도면 포함)에 개시된 모든 특성 및/또는 그렇게 공개된 임의의 방법 또는 공정의 모든 단계는, 이러한 특성 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고, 임의의 조합에서 조합될 수 있다. 본 발명은 임의의 전술한 구체예의 임의의 세부사항으로 제한되지 않는다. 본 발명은 본 명세서(임의의 첨부된 청구범위, 요약서 및 도면 포함)에 개시된 특성 중 임의의 신규한 것, 또는 임의의 신규한 조합, 또는 그렇게 개시된 임의의 방법 또는 공정의 단계 중 임의의 신규한 것, 또는 임의의 신규한 조합으로 확장된다.
용어 "알킬"은 일가 또는 다가, 예를 들어, 1 내지 12 개의 탄소 원자의 일가 또는 이가, 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 일부 바람직한 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 탄소 원자를 포함한다 ("C1-C6-알킬"). 다른 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 3 개의 탄소 원자, 예를 들어, 1, 2 또는 3 개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 일부 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필 (이소프로필), n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 및 2,2-디메틸프로필을 포함한다. 알킬의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 메틸이다.
용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모분자 모이어티에 부착된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알콕시 기는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 바람직한 구체예에서, 알콕시 기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다 ("C1-C6-알킬"). 다른 구체예에서, 알콕시 기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 알콕시 기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함한다. 알콕시 기의 일부 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 알콕시의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 메톡시이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br), 또는 아이오도 (I)를 지칭한다. 바람직하게는, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로 (F), 클로로 (Cl) 또는 브로모 (Br)를 지칭한다. "할로겐" 또는 "할로"의 특히 바람직하지만 비제한적 예는 플루오로 (F) 및 클로로 (Cl)이다.
본원에서 사용 시 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10 개의 고리 탄소 원자의 포화 또는 부분적 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 기 ("C3-C10-사이클로알킬")를 지칭한다. 일부 바람직한 구체예에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8 개의 고리 탄소 원자의 포화 모노사이클릭 탄화수소 기이다. "바이사이클릭 사이클로알킬"은 두 개의 탄소 원자를 공통으로 갖는 두 개의 포화 카르보사이클로 구성된 사이클로알킬 모이어티를 지칭하고, 즉 두 고리를 분리하는 다리가 단일 결합 또는 하나 또는 둘의 고리 원자의 사슬이고, 그리고 스피로사이클릭 모이어티를 지칭하고, 즉, 두 개의 고리가 하나의 공통 고리 원자를 통해 연결된다. 바람직하게는, 사이클로알킬 기는 3 내지 6 개의 고리 탄소 원자, 예를 들어, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자의 포화 모노사이클릭 탄화수소 기이다. 사이클로알킬의 일부 비제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 사이클로알킬의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 사이클로펜틸을 포함한다.
본원에서 사용 시 용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 10 개의 고리 원자, 바람직하게는 3 내지 8 개의 고리 원자의 포화 또는 부분적 불포화 모노- 또는 바이사이클릭, 바람직하게는 모노사이클릭 고리 시스템을 지칭하고, 여기서 상기 고리 원자 중 1, 2, 또는 3 개는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는, 상기 고리 원자 중 1 내지 2 개는 N 및 O로부터 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. "바이사이클릭 헤테로사이클릴"은 두 개의 고리 원자를 공통으로 갖는 두 개의 사이클로 구성된 헤테로사이클릭 모이어티를 지칭하고, 즉 두 고리를 분리하는 다리가 단일 결합 또는 하나 또는 둘의 고리 원자의 사슬이고, 그리고 스피로사이클릭 모이어티를 지칭하고, 즉 두 개의 고리가 하나의 공통 고리 원자를 통해 연결된다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴 기의 일부 비제한적 예는 아제티딘-3-일, 아제티딘-2-일, 옥세탄-3-일, 옥세탄-2-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-3-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 5-옥소피롤리딘-3-일, 2-옥소-1-피페리딜, 2-옥소-3-피페리딜, 2-옥소-4-피페리딜, 6-옥소-2-피페리딜, 6-옥소-3-피페리딜, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 모르폴리노, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 테트라하이드로피라닐, 및 테트라하이드로푸라닐을 포함한다. 헤테로사이클릴 기의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 테트라하이드로피라닐, 및 테트라하이드로푸라닐을 포함한다.
용어 "아릴"은 시스템의 적어도 하나의 고리는 방향족인, 총 6 내지 14 개의 고리 구성원 ("C6-C14-아릴"), 바람직하게는, 6 내지 12 개의 고리 구성원, 더욱 바람직하게는 6 내지 10 개의 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 카르보사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 아릴의 일부 비제한적 예는 페닐 및 9H-플루오레닐 (예를 들어 9H-플루오렌-9-일)을 포함한다. 아릴의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 시스템의 적어도 하나의 고리가 방향족이고, 시스템의 적어도 하나의 고리가 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 총 5 내지 14 개의 고리 구성원, 바람직하게는, 5 내지 12 개의 고리 구성원, 더욱 바람직하게는 5 내지 10 개의 고리 구성원을 갖는 일가 또는 다가, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭, 바람직하게는 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 바람직하게는, "헤테로아릴"은 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5-10 원 헤테로아릴을 지칭한다. 가장 바람직하게는, "헤테로아릴"은 독립적으로 O 및 N으로부터 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5-10 원 헤테로아릴을 지칭한다. 헤테로아릴의 일부 비제한적 예는 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 1H-인다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 및 피리다지닐을 포함한다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 적어도 하나가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 바람직하게는, "할로알킬"은 알킬 기의 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 할로겐 원자, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 대체된 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시이다.
용어 "할로알콕시"는 알콕시 기의 수소 원자 중 적어도 하나가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로로 대체된 알콕시 기를 지칭한다. 바람직하게는, "할로알콕시"는 알콕시 기의 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 할로겐 원자, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 대체되는 알콕시 기를 지칭한다. 할로알콕시의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 트리플루오로메톡시 (-OCF3)이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한, 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등으로써 형성된다. 또한 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유도된 염은 일차, 이차, 및 삼차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등의 염을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 화학식 (I)의 화합물의 특정 약제학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염이다.
용어 "보호기 " (PG)는 합성 화학에서 통상적으로 관련된 의미에서 다작용성 화합물에서 반응성 부위를 선택적으로 차단하여 화학적 반응이 또 다른 보호되지 않은 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 하는 기를 나타낸다. 보호기는 적절한 지점에서 제거될 수 있다. 예시적인 보호기는 아미노-보호기, 카르복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 특정 보호기는 tert-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 및 벤질 (Bn)이다. 추가의 특정 보호기는 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 및 플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)이다. 보다 특정한 보호기는 tert-부톡시카르보닐 (Boc)이다. 예시적인 보호기 및 유기 합성에서 이의 적용은 예를 들어, "Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y에 기재된다.
용어 "우레아 형성제"는 제1 아민을 제2 아민과 반응하여 우레아 유도체를 형성할 종으로 만들 수 있는 화학적 화합물을 지칭한다. 우레아 형성제의 비제한적 예는 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, (4-니트로페닐)카르보네이트 및 1,1'-카르보닐디이미다졸을 포함한다. G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140에 기재된 우레아 형성제는 본원에 참조로 포함된다.
화학식 (I)의 화합물은 여러 비대칭 중심을 포함할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 예를 들어 라세미체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 라세미체 또는 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프렐로그 규약에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
약어 "MAGL"은 효소 모노아실글리세롤 리파제를 지칭한다. 용어 "MAGL" 및 "모노아실글리세롤 리파제"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본원에서 사용 시 용어 "치료"는 하기를 포함한다: (1) 상태, 장애 또는 병태의 억제 (예를 들어 질환의 발병, 또는 유지 치료의 경우 이의 재발, 이들의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 저지, 감소 또는 지연); 및/또는 (2) 병태의 완화 (즉, 상태, 장애 또는 병태 또는 이의 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나의 퇴행 유발). 치료될 환자에 대한 이점은 통계적으로 유의하거나 적어도 환자 또는 의사가 인지할 수 있는 것이다. 그러나, 약제가 질환을 치료하기 위해 환자에게 투여되는 경우, 결과가 항상 효과적인 치료가 아닐 수 있음이 이해될 것이다.
본원에서 사용 시 용어 "예방"은 상태, 장애 또는 병태의 임상 또는 준임상 증상을 아직 겪거나 나타내지 않지만 상태, 장애 또는 병태에 걸릴 수 있거나 걸리기 쉬운 포유동물 및 특히 인간에서 발달하는 상태, 장애 또는 병태의 임상 증상의 출현을 예방하거나 지연시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용 시 용어 "신경염증"은 신경계의 두 부분의 주요 조직 구성요소인 신경 조직; 중추신경계(CNS)의 뇌와 척수 및 말초신경계(PNS)의 분지형 말초 신경의 급성 및 만성 염증에 관한 것이다. 만성 신경염증은 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발성 경화증과 관련된다. 급성 신경염증은 일반적으로, 예를 들어, 외상성 뇌 손상(TBI)의 결과로서 중추신경계에 대한 손상을 즉시 뒤따른다.
용어 "외상성 뇌 손상" ("TBI", "두개내 손상"으로도 알려짐)은 급격한 가속 또는 감속, 충격, 폭발파, 또는 발사체에 의한 관통과 같은 외부 기계적 힘으로 인한 뇌 손상과 관련이 있다.
용어 "신경변성 질환"은 뉴런의 사멸을 비롯한 뉴런의 구조 또는 기능의 점진적인 손상과 관련된 질환에 관한 것이다. 신경변성 질환의 예는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축성 측삭 경화증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "정신 장애(mental disorder)" (정신 질환(mental illness) 또는 정신 장애(psychiatric disorder)로도 지칭됨)는 고통을 유발하거나 삶의 기능을 저하시킬 수 있는 행동 또는 정신 패턴과 관련이 있다. 이러한 특징은 지속적이고, 재발하고 완화되고, 또는 단일 에피소드로 발생할 수 있다. 정신 장애의 예는 불안 및 우울증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "통증"은 실제 또는 잠재적인 조직 손상과 관련된 불쾌한 감각 및 감정적 경험과 관련이 있다. 통증의 예는 침해수용성 통증, 만성 통증 (특발성 통증 포함), 화학요법 유도 신경병증을 포함하는 신경병성 통증, 환상 통증 및 심인성 통증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 통증의 특정 예는 신경병증성 통증이며, 이는 신체 감각과 관련된 신경계(즉, 체성감각계)의 임의의 부분에 영향을 미치는 손상 또는 질환에 의해 유발된다. 한 구체예에서, "통증"은 절단 또는 개흉술로 인한 신경병증성 통증이다. 한 구체예에서, "통증"은 화학요법 유발 신경병증이다.
용어 "신경독성"은 신경계의 독성과 관련이 있다. 이는 천연 또는 인공 독성 물질(신경독)에 대한 노출이 신경 조직에 손상을 일으키는 방식으로 신경계의 정상적인 활동을 변경할 대 발생한다. 신경독성의 예는 화학요법, 방사선 치료, 약물 요법, 약물 남용, 및 장기 이식에서 사용되는 물질에 대한 노출, 그뿐만 아니라 중금속, 특정 식품 및 식품 첨가물, 살충제, 산업용 및/또는 세척 용매, 화장품 및 일부 자연 발생 물질에 대한 노출로 인한 신경독성을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "암"은 세포(이러한 세포는 "암세포"임)의 비정상적인 제어되지 않은 성장으로 인한 신생물 또는 종양의 존재를 특징으로 하는 질환을 지칭한다. 본원에서 사용 시, 용어 암은 간세포 암종, 결장 발암 및 난소암을 명시적으로 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용 시 용어 "포유동물"은 인간 및 비인간을 모두 포함하고 인간, 비인간 영장류, 개, 고양이, 쥐, 소, 말 및 돼지를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 구체예에서, 용어 "포유동물"은 인간을 지칭한다.
본 발명의 화합물
제1 양태 (A1)에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00011
(I)
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 기
Figure pct00012
, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로겐 및 SF5로부터 선택되고;
R5, R6, 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
X는 CH 또는 N이고;
m 및 n은 모두 1이거나,
m 및 n은 모두 0이고;
A는 C6-C14-아릴 및 5 내지 14 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 공유 결합, -CH2-, -OCHRL-, -CHRLO- 및 -NHC(O)-로부터 선택되고;
RL은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
B는
(i) C6-C14-아릴이고 L2는 공유 결합이거나,
(ii) 3 내지 14 원 헤테로사이클릴 또는 C3-C10-사이클로알킬이고 L2는 공유 결합, -O- 및 -CH2O-로부터 선택된다.
본 발명은 또한 본 발명의 제1 양태 (A1)의 하기 열거된 구체예 (E)를 제공한다:
E1. 화학식 (I)의 화합물이 하기로부터 선택되지 않는 A1에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
rac-시스-6-(4-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
rac-시스-6-(4-(9H-플루오렌-9-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(+)-시스-6-[4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-시스-6-[4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-시스-6-(4-(5-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
rac-시스-6-(4-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피페라진-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
rac-시스-6-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(+)- 또는 (-)-시스-6-(4-(5-클로로-1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(+)-또는 (-)-시스-6-(4-(5-클로로-1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
rac-시스-6-(4-(1-(2-클로로-4-플루오로페녹시)에틸)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
rac-시스-6-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(+) 또는 (-)-시스-6-(4-((S 또는 R)-1-(2-클로로-4-플루오로페녹시)에틸)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(+) 또는 (-)-시스-6-(4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-4-플루오로페녹시)에틸)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(+) 또는 (-)-시스-6-(4-(5-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(+) 또는 (-)-시스-6-(4-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(+) 또는 (-)-시스-6-(4-(5-에틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(+) 또는 (-)-시스-6-(4-(5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(+) 또는 (-)-시스-6-(4-(6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-((3R)-4-(5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-((3S)-4-(5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-((4S)-4-(5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-(2-사이클로프로필피리딘-4-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(+) 또는 (-)-(4aR,8aS)-6-[3-[1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(3-((S)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-((R)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-((S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-(5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(2'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(2',4'-디클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-[3-(S 또는 R)-[1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)에톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-(R 또는 S)-[1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)에톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-브로모페닐)-3-플루오로아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-브로모페닐)-3-하이드록시아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-브로모페닐)-3-메틸아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(2',4'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(2-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-브로모-3-클로로페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(3-브로모페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(tert-부틸)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-페닐페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-[2-(디플루오로메틸)페닐]페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(6-클로로피리딘-3-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(6-(2,4-디클로로페닐)피리딘-3-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-(4-브로모페닐)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(3-브로모페닐)피롤리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-(4-브로모페닐)피페라진-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-(2',4'-디클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(6-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(펜타플루오로-l6-설파닐)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(5-클로로피리딘-2-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-[3-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-브로모페닐)피롤리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-페닐아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-페닐피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-디클로로페닐)피리딘-2-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-((S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-((R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(1-피페리딜)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-((R 또는 S)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-((S 또는 R)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-플루오로아제티딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(5-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-[3-(S 또는 R)-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-(R 또는 S)-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(옥세탄-3-일)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(3-클로로-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-[(3S 또는 R)-3-(3-브로모페닐)피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[(3R 또는 S)-3-(3-브로모페닐)피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(2-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피롤리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-((R 또는 S)-3-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피롤리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-((S 또는 R)-3-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피롤리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(tert-부틸)-3-메톡시페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-프로필페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(트리플루오로메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-(R 또는 S)-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-플루오로프로필)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-(S 또는 R)-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-사이클로부틸페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-(3-메톡시-4-메틸-페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[5-(2,4-디클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[1-(2,4-디클로로페닐)피라졸-3-일]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-프로폭시페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-(3,4-디메틸페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2-디메틸프로필)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-tert-부톡시페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-(5-클로로인돌린-1-일)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-(4-클로로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-(5'-클로로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-클로로이소인돌린-2-일)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-(5-클로로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(5-(3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(5-((R 또는 S)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(5-((S 또는 R)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[3-(4-테트라하이드로피란-3-일페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[2-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[3-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[3-사이클로프로필-4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[[2,6-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[4-클로로-3-(4-클로로페닐)-2-플루오로-페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시메틸]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[6-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시메틸]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[(3,4-디클로로페닐)메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[(2,5-디클로로페닐)메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[2-메틸-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[2-메틸-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[2-메틸-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시메틸]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-메틸-4-[[5-메틸-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]옥시메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-메틸-4-[[5-메틸-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]옥시메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-메틸-아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[4,5-비스(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시메틸]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-메틸-아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-메틸-아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-메틸-아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-4-(펜타플루오로-람다6-설파닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[rac-(2R,3S)-3-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[3-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[2-메틸-3-[[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[2-메틸-3-[[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-클로로-3-사이클로프로필-페녹시)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-(3-브로모-2-클로로-페녹시)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-(2-클로로-3-사이클로프로필-페녹시)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[3-사이클로프로필-4-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-(3-브로모-4-클로로-페녹시)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[3-(6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[3-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-클로로-페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[2-클로로-3-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[2-클로로-3-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-5-클로로-페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-(3-클로로-5-피롤리딘-1-일-페녹시)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[3-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[(3S)-3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[(3R)-3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[(2,3-디메틸페닐)메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[(2,4-디메틸페닐)메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[(4-tert-부틸티아졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[(4-tert-부틸옥사졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-tert-부틸티아졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-tert-부틸옥사졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aS,8aR)-6-[4-[(4-tert-부틸티아졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aS,8aR)-6-[4-[(4-tert-부틸옥사졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(2-클로로-4-플루오로-페녹시)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-클로로페녹시)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-클로로페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aS,8aS)-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[4-(페녹시메틸)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[4-(5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[d]티아졸-2-일메틸)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aS,8aS)-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aR)-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aS,8aR)-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-클로로페닐)메틸]피페라진-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aS,8aR)-6-[4-[(2-클로로-4-플루오로-페녹시)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[(2-클로로-4-플루오로-페녹시)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[4-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[(2-클로로-4-플루오로-페닐)메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aS,8aR)-6-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[(2,4-디플루오로페녹시)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[(4-클로로페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[(4,4-디플루오로-1-피페리딜)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[(5-tert-부틸옥사졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[(2-플루오로-4-메톡시-페녹시)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aS,8aR)-6-[4-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]옥시메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]옥시메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aS,8aR)-6-[4-[[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aS,8aR)-6-[4-[(2,4-디플루오로페녹시)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[(4-클로로-2-플루오로-페녹시)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[[2-피롤리딘-1-일-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[(2-클로로-4-플루오로-페녹시)메틸]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[[2-사이클로펜틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[(4-플루오로-2-메틸-페녹시)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[(4-tert-부틸피라졸-1-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(2R,4aR,8aS)-2-메틸-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일메틸)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[4-클로로-3-(4-클로로페닐)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[(2-클로로-4-플루오로-페녹시)메틸]-3-메틸-피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[[2-(1H-피라졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[(2,4-디클로로페닐)메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[[5-메틸-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]옥시메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[3-[(3-클로로페녹시)메틸]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[3-[(2-클로로페녹시)메틸]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[3-[(2-클로로페닐)메톡시]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[3-[(3-클로로페닐)메톡시]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[[2-사이클로프로필-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[3-[(4-클로로페녹시)메틸]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[3-[(4-클로로페닐)메톡시]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[2-메틸-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[2-메틸-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[2-메틸-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[2-메틸-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-(4-클로로-3-사이클로프로필-페녹시)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-(4-클로로-3-모르폴리노-페녹시)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온; 및
(4aR,8aS)-6-[4-(옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온.
E2. A1 또는 E1에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 X는 N이다.
E3. A1 및 E1 내지 E2 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 A는 C6-C14-아릴이다.
E4. A1 및 E1 내지 E2 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 A는 페닐이다.
E5. A1 및 E1 내지 E4 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 L1은 공유 결합, -CH2-, -OCHRL-, -CH2O- 및 -NHC(O)-로부터 선택된다.
E6. A1 및 E1 내지 E4 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 L1은 공유 결합, -CH2O-, -OCH2- 및 -CH2-로부터 선택된다.
E7. A1 및 E1 내지 E4 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 L1은 공유 결합, -CH2O- 및 -CH2-로부터 선택된다.
E8. A1 및 E1 내지 E7 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 B는
(i) C6-C14-아릴 또는 3 내지 14 원 헤테로사이클릴이고 L2는 공유 결합이거나,
(ii) C3-C10-사이클로알킬이고 L2는 공유 결합, -O- 및 -CH2O-로부터 선택된다.
E9. A1 및 E1 내지 E7 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 B는
(i) 3 내지 14 원 헤테로사이클릴이고 L2는 공유 결합이거나,
(ii) C3-C10-사이클로알킬이고 L2는 공유 결합, -O- 및 -CH2O-로부터 선택된다.
E10. A1 및 E1 내지 E7 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 B는
(i) 테트라하이드로피라닐이고 L2는 공유 결합이거나,
(ii) 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고 L2는 공유 결합, -O- 및 -CH2O-로부터 선택된다.
E11. A1 및 E1 내지 E10 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 R1은 수소 또는 메틸이다.
E12. A1 및 E1 내지 E10 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 R1은 수소이다.
E13. A1 및 E1 내지 E12 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 R2는 기
Figure pct00013
, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로겐 및 SF5로부터 선택된다.
E14. A1 및 E1 내지 E12 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 R2는 기
Figure pct00014
, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로겐 및 SF5로부터 선택된다.
E15. A1 및 E1 내지 E12 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 R2는 기
Figure pct00015
, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 및 SF5로부터 선택된다.
E16. A1 및 E1 내지 E12 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 R2는 기
Figure pct00016
, CF3, OCF3, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시, 플루오로, 및 SF5로부터 선택된다.
E17. A1 및 E1 내지 E12 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 R2는 기
Figure pct00017
, CF3, OCF3, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시, 및 SF5로부터 선택된다.
E18. A1 및 E1 내지 E17 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 R3은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택된다.
E19. A1 및 E1 내지 E17 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 R3은 수소, 할로겐 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택된다.
E20. A1 및 E1 내지 E17 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 R3은 수소, 클로로, 및 CF3으로부터 선택된다.
E21. A1 및 E1 내지 E20 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 R4는 수소이다.
E22. A1 및 E1 내지 E21 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 R5는 수소 및 할로겐으로부터 선택된다.
E23. A1 및 E1 내지 E22 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 R5는 수소 및 플루오로로부터 선택된다.
E24. A1 및 E1 내지 E23 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 R6은 수소 및 할로겐으로부터 선택된다.
E25. A1 및 E1 내지 E23 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 R6은 수소 및 플루오로로부터 선택된다.
E26. A1 및 E1 내지 E25 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 R7은 수소이다.
E27. A1에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IIa)의 화합물이다:
Figure pct00018
(IIa)
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
m 및 n은 모두 1이거나,
m 및 n은 모두 0이고;
A는 C6-C14-아릴 및 5 내지 14 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 공유 결합, -CH2-, -OCHRL-, -CH2O- 및 -NHC(O)-로부터 선택되고;
RL은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R1은 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
R2는 기
Figure pct00019
, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로겐 및 SF5로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
B는
(i) C6-C14-아릴 또는 3 내지 14 원 헤테로사이클릴이고 L2는 공유 결합이거나,
(ii) C3-C10-사이클로알킬이고 L2는 공유 결합, -O- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R6은 수소 및 할로겐으로부터 선택된다.
E28. A1에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다:
Figure pct00020
(II)
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
m 및 n은 모두 1이거나,
m 및 n은 모두 0이고;
A는 C6-C14-아릴 및 5 내지 14 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 공유 결합, -CH2-, -OCHRL-, -CH2O- 및 -NHC(O)-로부터 선택되고;
RL은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R2는 기
Figure pct00021
, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로겐 및 SF5로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
B는
(i) C6-C14-아릴 또는 3 내지 14 원 헤테로사이클릴이고 L2는 공유 결합이거나,
(ii) C3-C10-사이클로알킬이고 L2는 공유 결합, -O- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R6은 수소 및 할로겐으로부터 선택된다.
E29. A1에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IIIa)의 화합물이고
Figure pct00022
(IIIa)
상기 식에서,
m 및 n은 모두 1이거나,
m 및 n은 모두 0이고;
A는 C6-C14-아릴이고;
L1은 공유 결합, -CH2O- 및 -CH2-로부터 선택되고;
R1은 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
R2는 기
Figure pct00023
, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로겐 및 SF5로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
B는
(i) 3 내지 14 원 헤테로사이클릴이고 L2는 공유 결합이거나,
(ii) C3-C10-사이클로알킬이고 L2는 공유 결합, -O- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택된다.
E30. A1에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물이고
Figure pct00024
(III)
상기 식에서,
m 및 n은 모두 1이거나,
m 및 n은 모두 0이고;
A는 C6-C14-아릴이고;
L1은 공유 결합, -CH2O- 및 -CH2-로부터 선택되고;
R2는 기
Figure pct00025
, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 및 SF5로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
B는
(i) 3 내지 14 원 헤테로사이클릴이고 L2는 공유 결합이거나,
(ii) C3-C10-사이클로알킬이고 L2는 공유 결합, -O- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택된다.
E31. A1에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IVa)의 화합물이고
Figure pct00026
(IVa)
상기 식에서,
m 및 n은 모두 1이거나,
m 및 n은 모두 0이고;
L1은 공유 결합, -CH2O-, -OCH2- 및 -CH2-로부터 선택되고;
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 기
Figure pct00027
, CF3, OCF3, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시, 플루오로, 및 SF5로부터 선택되고;
R3은 수소, 클로로, 및 CF3으로부터 선택되고;
B는
(i) 테트라하이드로피라닐이고 L2는 공유 결합이거나,
(ii) 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고 L2는 공유 결합, -O- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 플루오로로부터 선택된다.
E32. A1에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이고
Figure pct00028
(IV)
상기 식에서,
m 및 n은 모두 1이거나,
m 및 n은 모두 0이고;
L1은 공유 결합, -CH2O- 및 -CH2-로부터 선택되고;
R2는 기
Figure pct00029
, CF3, OCF3, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시, 및 SF5로부터 선택되고;
R3은 수소, 클로로, 및 CF3으로부터 선택되고;
B는
(i) 테트라하이드로피라닐이고 L2는 공유 결합이거나,
(ii) 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고 L2는 공유 결합, -O- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 플루오로로부터 선택된다.
E33. A1에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서:
X는 CH 또는 N이고;
m 및 n은 모두 1이거나,
m 및 n은 모두 0이고;
R1은 수소 또는 C1-C6-알킬이다.
E34. A1에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서:
X는 N이고;
m 및 n은 모두 1이거나,
m 및 n은 모두 0이고;
R1은 수소 또는 C1-C6-알킬이다.
E35. A1에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서:
X는 N이고;
m 및 n은 모두 1이거나,
m 및 n은 모두 0이고;
R1은 수소 또는 메틸이다.
E36. A1 및 E33 내지 E35에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서:
A는 C6-C14-아릴 및 5 내지 14 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 공유 결합, -CH2-, -OCHRL-, -CH2O- 및 -NHC(O)-로부터 선택되고;
RL은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R2는 기
Figure pct00030
, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로겐 및 SF5로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R4는 수소이고;
B는
(i) C6-C14-아릴 또는 3 내지 14 원 헤테로사이클릴이고 L2는 공유 결합이거나,
(ii) C3-C10-사이클로알킬이고 L2는 공유 결합, -O- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R6은 수소 및 할로겐으로부터 선택된다.
E37. A1 및 E33 내지 E35에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서:
A는 C6-C14-아릴이고;
L1은 공유 결합, -CH2O- 및 -CH2-로부터 선택되고;
R2는 기
Figure pct00031
, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로겐 및 SF5로부터 선택되고;
R4는 수소이고;
R3은 수소, 할로겐 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
B는
(i) 3 내지 14 원 헤테로사이클릴이고 L2는 공유 결합이거나,
(ii) C3-C10-사이클로알킬이고 L2는 공유 결합, -O- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택된다.
E38. A1 및 E33 내지 E35에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서:
A는 페닐이고;
L1은 공유 결합, -CH2O-, -OCH2- 및 -CH2-로부터 선택되고;
R2는 기
Figure pct00032
, CF3, OCF3, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시, 플루오로, 및 SF5로부터 선택되고;
R3은 수소, 클로로, 및 CF3으로부터 선택되고;
R4는 수소이고;
B는
(i) 테트라하이드로피라닐이고 L2는 공유 결합이거나,
(ii) 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고 L2는 공유 결합, -O- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 플루오로로부터 선택된다.
E39. 하기로부터 선택되는 A1 및 E1 내지 E25 중 어느 하나에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
(+)- 또는 (-)-(4aR,8aS)-6-[3-(4-테트라하이드로푸란-3-일페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(-)- 또는 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-(4-테트라하이드로푸란-3-일페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-이소프로폭시페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-테트라하이드로피란-4-일페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,3-디플루오로사이클로부틸)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[5-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-티아디아졸-3-일]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[1-(2,4-디클로로페닐)이미다졸-4-일]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[3-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(2,2-디메틸크로만-6-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-이소부톡시페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(사이클로펜틸옥시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4,4-디메틸크로만-6-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(사이클로프로필메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-((2,6-디클로로벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-((3,5-디클로로벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-((5-사이클로프로필-4-메틸피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-((2-클로로-4-플루오로벤질)옥시)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-메틸-아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
rac-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-메틸-아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-메틸아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(3-((4-플루오로-3-메톡시벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-((4-(펜타플루오로-l6-설파닐)벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-((2-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-((4-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-((2-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[[3-페닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(4-((5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-((2-클로로-4-플루오로페녹시)메틸)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-((4-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)사이클로부탄-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4aR,8aS)-3-옥소옥타하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르보닐)아제티딘-3-카르복스아미드;
(4aS,8aR)-6-(3-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리다진-4-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[5-(2,4-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온; 및
(4aR,8aS)-6-[3-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온.
E40. 하기로부터 선택된 E39에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-(4-테트라하이드로피란-4-일페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,3-디플루오로사이클로부틸)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(사이클로프로필메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(4-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-(3-((4-(펜타플루오로-l6-설파닐)벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4aR,8aS)-6-[4-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온; 및
(4aR,8aS)-6-(3-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온.
특정 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 하이드로클로라이드 염을 제공한다. 추가의 특정 구체예에서, 본 발명은 유리 염기로서 본원에 기재된 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 원자가 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체됨으로써 동위원소 표지된다. 이러한 동위원소 표지된 (즉, 방사성 표지된) 화학식 (I)의 화합물은 본 개시내용의 범위에 있는 것으로 간주된다. 화학식 (I)의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 제한되는 것은 아니지만 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 특정 동위원소 표지된 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입의 용이성 및 준비된 검출 수단을 고려하여 이 목적에 특히 유용하다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95, 또는 99 퍼센트의 주어진 동위원소로 농축될 수 있다.
중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소를 사용한 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 대체는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Topography, PET) 연구에서 유용할 수 있다. 동위원소 표지된 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 이전에 사용된 비표지 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 하기 제시된 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
제조 공정
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조는 순차적으로 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 일반 반응식에서 나타난다. 생성된 생성물의 반응 및 정제 수행에 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 공정의 하기 설명에서 사용된 치환기 및 지수는 달리 나타내지 않는 한 본원에서 주어진 의미를 갖는다.
출발 물질, 중간체 또는 화학식 (I)의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 포함하는 경우, (예를 들어 "Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.에 기재된 바와 같은) 적절한 보호기가 당업계에서 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 이전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 기재된 표준 방법을 사용하여 합성의 후반 단계에서 제거될 수 있다.
출발 물질 또는 중간체가 입체 중심을 포함하는 경우, 화학식 (I)의 화합물은 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 카이랄 HPLC, 카이랄 SFC 또는 카이랄 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은 예를 들어 광학적으로 순수한 산을 사용한 결정화에 의한 부분입체이성질체 염을 통해 또는 카이랄 흡착제 또는 카이랄 용리제를 사용하는 특이적 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체의 분리에 의해 거울상체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질성으로/거울상이성질성으로 농축된 출발 물질 및 중간체를 제공하기 위해 입체 중심을 포함하는 출발 물질 및 중간체를 분리하는 것이 동등하게 가능하다. 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 이러한 부분입체이성질성으로/거울상이성질성으로 농축된 출발 물질 및 중간체를 사용하는 것은 일반적으로 각각의 부분입체이성질성으로/거울상이성질성으로 농축된 화학식 (I)의 화합물을 유발할 것이다.
당업자는 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 - 달리 원하지 않는 한 - "직교 보호기 전략"이 적용되어, 분자의 다른 보호기에 영향을 미치지 않으면서 한 번에 하나씩 여러 보호기를 절단할 수 있음을 이해할 것이다. 직교 보호의 원리는 당업계에서 잘 알려져 있으며 문헌에도 기재되어 있다 (예를 들어 Barany and R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7363; H. Waldmann et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056).
당업자는 반응 순서가 중간체의 반응성 및 성질에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다.
보다 상세하게는, 화학식 (I)의 화합물은 아래에 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 기재된 반응에 영향을 미치는 문헌에 기재된 반응 조건에 대해서는 예를 들어: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999)를 참조하라. 용매의 존재 또는 부재에서 반응을 수행하는 것이 편리한 것으로 밝혀졌다. 사용될 용매의 성질에 특별한 제한은 없으며, 단 이는 반응 또는 관련된 시약에 악영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도까지 시약을 용해시킬 수 있다. 기재된 반응은 광범위한 온도에서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 기재된 반응을 -78 ℃ 내지 환류의 온도 범위에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 또한 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 크게 달라질 수 있다. 그러나, 기재된 중간체 및 화합물을 생성하기 위해 일반적으로 0.5 시간 내지 수일의 기간이 충분할 것이다. 반응 순서는 반응식에 표시된 것으로 제한되지 않지만, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라, 반응 단계의 순서가 자유롭게 변경될 수 있다.
출발 물질 또는 중간체가 상업적으로 입수 가능하지 않거나 합성이 문헌에 기재되지 않은 경우, 이들은 비슷한 유사체에 대한 기존 절차와 유사하게 또는 실험 섹션에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
하기 약어가 현재 텍스트에서 사용된다:
AcOH = 아세트산, ACN = 아세토니트릴, Bn = 벤질, Boc = tert-부틸옥시카르보닐, CAS RN = 화학물질 요약 등록 번호, Cbz = 벤질옥시카르보닐, Cs2CO3 = 세슘 카르보네이트, CO = 일산화 탄소, CuCl = 코퍼(I) 클로라이드, CuCN = 코퍼(I) 시아나이드, CuI = 코퍼(I) 아이오다이드, DAST = (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드, DBU = 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔, DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트, DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트, DMAP = 4-디메틸아미노피리딘, DME = 디메톡시에탄 , DMEDA = N,N'-디메틸에틸렌디아민, DMF = N,N-디메틸포름아미드, DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민, dppf = 1,1 비스(디페닐 포스피노)페로센, EDC.HCl = N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드, EI = 전자 충격, ESI = 전자분무 이온화, EtOAc = 에틸 아세테이트, EtOH = 에탄올, h = 시간, FA = 포름산, H2O = 물, H2SO4 = 황산, HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트, HBTU = O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트, HCl = 수소 클로라이드, HOBt = 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, iPrMgCl = 이소프로필마그네슘 클로라이드, I2 = 아이오딘, IPA = 2-프로판올, ISP = 이온 분무 양성 (모드), ISN = 이온 분무 음성 (모드), K2CO3 = 포타슘 카르보네이트, KHCO3 = 포타슘 비카르보네이트, KI = 포타슘 아이오다이드, KOH = 포타슘 하이드록사이드, K3PO4 = 삼염기 포타슘 포스페이트, LiAlH4 또는 LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드, LiHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, LiOH = 리튬 하이드록사이드, mCPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산, MgSO4 = 마그네슘 설페이트, min = 분, mL = 밀리리터, MPLC = 중압 액체 크로마토그래피, MS = 질량 스펙트럼, nBuLi = n-부틸리튬, NaBH3CN = 소듐 시아노보로하이드라이드, NaH = 소듐 하이드라이드, NaHCO3 = 소듐 수소 카르보네이트, NaNO2 = 소듐 니트라이트, NaBH(OAc)3 = 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, NaOH = 소듐 하이드록사이드, Na2CO3 = 소듐 카르보네이트, Na2SO4 = 소듐 설페이트, Na2S2O3 = 소듐 티오설페이트, NBS = N-브로모석신이미드, nBuLi = n-부틸리튬, NEt3 = 트리에틸아민 (TEA), NH4Cl = 암모늄 클로라이드, NMP = N-메틸-2-피롤리돈, OAc = 아세톡시, T3P = 프로필포스폰산 무수물, PE = 석유 에테르, PG = 보호기, Pd-C = 활성탄 담지 탄소, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물, Pd2(dba)3 = 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0, Pd(OAc)2 = 팔라듐(II) 아세테이트, Pd(OH)2 = 팔라듐 하이드록사이드, Pd(PPh3)4 = 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0, PTSA = p-톨루엔설폰산, R = 임의의 기, RT = 실온, SFC = 초임계 유체 크로마토그래피, S-PHOS = 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐, TBAI = 테트라 부틸 암모늄 아이오딘, TEA = 트리에틸아민, TFA = 트리플루오로아세트산, THF = 테트라하이드로푸란, TMEDA = N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, ZnCl2 = 징크 클로라이드, Hal = 할로겐.
A, L1, m, n 및 R1 내지 R4가 본원에 기재된 바와 같고 X가 CH인 화학식 IA의 화합물은 문헌 절차와 유사하게 및/또는 예를 들어 반응식 1에 나타난 바와 같이 합성될 수 있다.
Figure pct00033
반응식 1
따라서, 4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 1A는 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트와 같은 우레아 형성제의 존재에서, 예를 들어 DCM 중의 소듐 비카르보네이트와 같은 적합한 염기 및 용매를 사용하여 중간체 2와 반응하여, 화학식 I의 화합물 (단계 a)을 제공한다. 추가의 우레아 형성제는 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, (4-니트로페닐)카르보네이트, 1,1'-카르보닐디이미다졸 또는 1,1'-카르보닐-디-(1,2,4-트리아졸)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이 유형의 반응 및 이러한 시약의 사용은 문헌에 널리 설명되어 있다 (예를 들어 G. Sartori et al., Green Chemistry 2000, 2, 140). 당업자는 중간에 형성된 카르바모일 클로라이드의 반응성 및 안정성으로 인해, 그뿐만 아니라 원하지 않는 대칭 우레아 부산물의 형성을 방지하기 위해 이러한 유형의 반응에서 시약의 첨가 순서가 중요할 수 있음을 이해할 것이다.
A, L2, m, n 및 R1 내지 R4가 본원에 기재된 바와 같고 X가 CH인 화학식 IB의 화합물은 문헌 절차와 유사하게 및/또는 예를 들어 반응식 2에 나타난 바와 같이 합성될 수 있다.
Figure pct00034
반응식 2
따라서, 중간체 1은 카르복실산 3a의 활성화된 형태 (G = OH) 또는 대안적으로 카르복실산 클로라이드 3b (G = Cl)와 커플링되어 화합물 IB (단계 a)를 제공할 수 있다. 이러한 유형의 아미드 커플링은 문헌에 널리 설명되어 있으며 적합한 용매 예를 들어, DMF, DMA, DCM 또는 디옥산 중에서, 임의로 염기 (예를 들어, TEA, DIPEA (휘니히 염기) 또는 DMAP)의 존재하에 커플링 시약, 예컨대 CDI, DCC, HATU, HBTU, HOBT, TBTU, T3P 또는 무카이야마 시약 (Mukaiyama T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1979, 18, 707)의 사용에 의해 달성될 수 있다.
대안적으로, 카르복실산 3a는 순수한 또는 임의로 DCM과 같은 용매 중의 예를 들어 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드 3b로 전환될 수 있다. 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 DCM 또는 DMF와 같은 적절한 용매 및 염기, 예를 들어 TEA, 휘니히 염기, 피리딘, DMAP 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드에서 산 클로라이드와 중간체 1의 반응은 화합물 IB를 생성한다 (단계 a).
중간체 1은 예를 들어 반응식 3에 나타난 바와 같이 및/또는 문헌에 기재된 방법과 유사하게 합성될 수 있다.
Figure pct00035
반응식 3
따라서, "PG"가 Cbz 또는 Boc 보호기와 같은 적합한 보호기를 나타내는 3-아미노피페리딘-4-올 유도체 4는 THF, 물, 아세톤 또는 이들의 혼합과 같은 적절한 용매 중의 소듐 또는 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드 또는 소듐 아세테이트와 같은 적합한 염기를 사용하여 예를 들어 "LG"가 적합한 이탈기 (예를 들어, Cl 또는 Br)를 나타내는 아실 클로라이드 5로 아실화되어, 중간체 6 (단계 a)를 제공할 수 있다. 중간체 4는 상업적으로 입수 가능하거나 문헌 방법에 따라 라세미 또는 거울상이성질성으로 순수한 형태로 제조될 수 있다.
중간체 6은 당업계에서 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 THF 중의 소듐 하이드라이드 또는 IPA 및 물 중의 포타슘 tert-부톡사이드를 사용한 6의 처리에 의해 (단계 b) 중간체 7로 고리화될 수 있다. 이러한 유형의 반응은 문헌에 설명되어 있다 (예를 들어 Z. Rafinski et al., J. Org. Chem. 2015, 80, 7468; S. Dugar et al., Synthesis 2015, 47(5), 712; WO2005/066187).
중간체 7의 보호기를 제거하고, 당업계에 공지된 방법을 적용하는 것은 (예를 들어, 0℃ 내지 실온의 온도에서 DCM 중의 TFA를 사용하여 Boc 기, MeOH, EtOH, EtOAc 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매에서 목탄 담지 Pd 또는 Pd(OH)2와 같은 적합한 촉매의 존재에서 수소를 사용하여 Cbz 기, 예를 들어 "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.에 기재된 바와 같이), 중간체 1 (단계 c)을 제공한다.
중간체 1은 라세미 혼합물 또는 거울상이성질성으로 순수한 형태의 시스- 또는 트랜스-3-아미노피페리딘-4-올 유도체 4가 합성에서 사용되는지 여부에 따라, 각각 부분입체이성질체 및 거울상이성질체의 혼합물로서, 또는 단일 입체이성질체로서 수득될 수 있다. 중간체 4는 상업적으로 입수 가능하고 이들의 합성은 또한 문헌에 기재된다 (예를 들어 WO2005/066187; WO2011/0059118; WO2016/185279).
중간체 1의 광학적으로 순수한 형태는 예를 들어 당업계에 공지된 방법에 의해 4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 (1)의 상업적으로 입수 가능한 라세미 형태 (임의로 예를 들어 하이드로클로라이드 염과 같은 염의 형태)로부터, 당업계에 공지된 방법을 적용하여, 예를 들어 부분입체이성질체 염 결정화에 의해 또는 카이랄 크로마토그래피에 의해 수득될 수 있다.
일부 구체예에서, 중간체 2는 유형 B의 중간체이다. L1이 CH2이고 X가 N이고, A, m, n 및 R1이 본원에 기재된 바와 같은 유형 B의 중간체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 반응식 4에 요약된 일반적인 합성 절차에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00036
반응식 4
상업적으로 입수 가능하거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조된 케톤 8은 예를 들어 THF, 메틸-THF 또는 DMSO와 같은 적합한 용매 중에서 예를 들어 유형 9a의 알킬리덴 트리페닐포스포란과의 비티히(Wittig) 반응을 거쳐 중간체 10을 제공할 수 있다 (단계 a). 포스포란 9a는 상응하는 포스포늄 염을 THF, 디옥산 또는 메틸-THF와 같은 적합한 용매 중의 BuLi, NaH, 또는 KOtBu와 같은 적합한 염기로 처리하여 형성될 수 있고 단리되거나 제자리에서 사용될 수 있다. 포스포늄 염은 결국 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 아릴/헤테로아릴/헤테로사이클릭-치환된 알킬할라이드 (할라이드는 Cl, Br 및 아이오도임) 및 트리페닐포스핀으로부터 쉽게 입수 가능하다. 가열은 반응을 가속하거나 반응 완료를 유도하기 위해 적용될 수 있다 (예를 들어 H. J. Cristau, F. Plenat in PATAI'S Chemistry of Functional Groups, Editor(s): Frank R. Hartley, 07th August 2006, Series Editor(s): Prof. Saul Patai).
대안적으로, 중간체 10은 케톤 8 및 포스포네이트 9b를 사용하는 호너-워스워드-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons, HWE) 반응을 사용하여 수득될 수 있고, 여기서 Ra는 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다. 포스포네이트 9b는 적합한 염기 및 용매, 예컨대 THF 중의 NaH, nBuLi 또는 KOtBu를 사용하여 제자리에서 α-금속화된다 (단계 a). 포스포네이트 9b는 예를 들어 상업적으로 입수 가능한 트리알킬 포스파이트를 사용한 아릴/헤테로아릴/헤테로사이클릭 할라이드 (할라이드는 Cl, Br 및 아이오도임)의 알킬화에 의한 아르부조프(Arbuzov) 반응을 사용하여 쉽게 제조된다 (예를 들어 Chem. Rev. 1984, 84, 577).
두 유형의 올레핀화 반응 모두는 문헌 (예를 들어 Current Org. Chem. 2015, 19(9), page 744; Chem. Rev. 1989, 89(4), 863; Org. React. 1977, 25, 73; Liebigs Ann./Recueil 1997, 1283; Acc. Chem. Res. 1983, 16, 411)에 널리 설명되어 있다.
예를 들어 EtOAc, MeOH 또는 AcOH와 같은 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중의 목탄 담지 팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재에서 수소를 사용하는 중간체 10의 이중 결합의 환원은 화합물 11을 생성한다 (단계 b).
중간체 11의 보호기를 제거하고, 당업계에 공지된 방법을 적용하는 것은 (예를 들어, 0℃ 내지 실온의 온도에서 DCM 중의 TFA 또는 디옥산 중의 4M HCl을 사용하여 Boc 기, MeOH, EtOH, EtOAc 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매에서 목탄 담지 Pd 또는 Pd(OH)2와 같은 적합한 촉매의 존재에서 수소를 사용하여 Cbz 기, 예를 들어 "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.에 기재된 바와 같이), 중간체 B를 제공한다 (단계 c).
대안적으로, L1이 CH2이고 X가 N이고, A, m, n 및 R1이 본원에 기재된 바와 같은 유형 B의 중간체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 반응식 5에 요약된 일반적인 합성 절차에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00037
반응식 5
PG가 적합한 보호기를 나타내는 상업적으로 입수 가능한 알켄 중간체 12는 9-보라비사이클로(3.3.1)노난으로 처리한 다음 상업적으로 입수 가능하거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조된 화합물 13과의 팔라듐-촉매화 스즈키(Suzuki) 교차 커플링 반응을 거쳐 중간체 11 을 생성할 수 있다 (단계 a). 이러한 유형의 반응은 문헌에 광범위하게 설명되어 있으며 당업자에게 잘 알려져 있다.
문헌 방법을 적용하고 예를 들어 반응식 4, 단계 c에 기재된 바와 같이 중간체 11로부터 보호기를 제거하여, 중간체 B를 수득했다 (단계 b).
일부 구체예에서, 중간체 2는 유형 C의 중간체이다. L1이 -CHRLO-이고 X가 N이고, A, m, n, R1이 본원에 기재된 바와 같은 유형 C의 중간체는 당업계에 공지된 방법에 의해 반응식 6에 요약된 일반적인 합성 절차에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00038
반응식 6
중간체 16은 0℃ 내지 용매의 비등 온도의 온도에서 적절한 용매 중의 (예를 들어 DMF 또는 THF 중의) 소듐 하이드라이드, 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 적합한 염기를 사용하여 LG가 적합한 이탈기, 예컨대 염소, 브로민, 아이오딘, OSO2알킬 (예를 들어 메탄설포네이트), OSO2플루오로알킬 (예를 들어 트리플루오로메탄설포네이트) 또는 OSO2아릴 (예를 들어 p-톨루엔설포네이트)인 화합물 15로 알킬화될 수 있는 PG가 Cbz, Boc 또는 Bn와 같은 적합한 보호기인 알코올 14로부터 제조될 수 있다 (단계 a).
문헌 방법을 적용하고 예를 들어 반응식 4, 단계 c에 기재된 바와 같이 중간체 16으로부터 보호기를 제거하여, 중간체 C를 수득했다 (단계 b).
일부 구체예에서, 중간체 2는 유형 D의 중간체이다. L1이 -OCHRL-이고 X가 N이고, A, m, n, R1이 본원에 기재된 바와 같은 유형 D의 중간체는 당업계에 공지된 방법에 의해 반응식 7에 요약된 일반적인 합성 절차에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00039
반응식 7
유형 17의 알코올은 THF와 같은 적합한 용매 중의 트리페닐포스핀과 같은 적절한 포스핀 및 DEAD 또는 DIAD와 같은 디알킬 아조디카르복실레이트를 사용하여 PG가 Cbz, Boc 또는 Bn과 같은 적합한 보호기인 중간체 18과의 미츠노부 반응을 거쳐 중간체 20을 제공할 수 있다 (단계 a). 이러한 유형의 미츠노부 반응은 문헌에 광범위하게 기재되어 있다 (예를 들어 Org. Chem. Front. 2015, 2, 739; Chem. Rev. 2009, 109 (6), 2551).
문헌 방법을 적용하고 예를 들어 반응식 4, 단계 c에 기재된 바와 같이 중간체 20으로부터 보호기를 제거하여, 중간체 D를 수득했다 (단계 b).
대안적으로, 중간체 20은 0℃ 내지 용매의 비등 온도의 온도에서 DMF와 같은 적절한 용매 중의 Cs2CO3, NaH와 같은 적합한 염기를 사용하여 LG가 적합한 이탈기, 예컨대 염소, 브로민, 아이오딘, OSO2알킬 (예를 들어 메탄설포네이트), OSO2플루오로알킬 (예를 들어 트리플루오로메탄설포네이트) 또는 OSO2아릴 (예를 들어 p-톨루엔설포네이트)인 화합물 19로 알킬화될 수 있는 알코올 17로부터 제조될 수 있다 (단계 c).
일부 구체예에서, 중간체 2는 유형 E의 중간체이다. L1이 공유 결합이고 X가 N이고, A, m, n, R1이 이 본원에 기재된 바와 같은 유형 E의 중간체. 이러한 유형의 중간체는 당업계에서 공지된 방법에 의해 반응식 8에 요약된 일반적인 합성 절차에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00040
반응식 8
PG가 적합한 보호기를 나타내고 X가 보론산 (FG = B(OH)2) 또는 보론산 에스테르 (FG = 예를 들어 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤란 (피나콜) 에스테르)인 중간체 21a는 상업적으로 입수 가능하거나 예를 들어 "Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York)에 기재된 바와 같은 문헌 절차를 사용하여 제조된다. 중간체 21a는 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비등점의 온도에서 적절한 용매 (예를 들어 디옥산, 디메톡시에탄, 물, 톨루엔, DMF 또는 이들의 혼합) 중의 적합한 촉매 (예를 들어 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리페닐포스핀이 있는 팔라듐(II)아세테이트) 및 적합한 염기 (예를 들어 Na2CO3, NaHCO3, KF, K2CO3 또는 TEA)를 사용하여 상업적으로 입수 가능하거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조되고 FG가 예를 들어 클로로, 브로모, 아이오도, -OSO2플루오로알킬 (예를 들어 트리플레이트 (트리플루오로메탄설포네이트)과 같은 적합한 작용기를 나타내는 화합물 22a와의 스즈키 커플링 반응과 같은 교차 커플링 반응을 거쳐 중간체 23을 생성할 수 있다 (단계 a). 이러한 유형의 스즈키 반응은 문헌(예를 들어 A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522)에 광범위하게 설명되고 당업자에게 잘 알려져 있다.
대안적으로, 아릴- 또는 헤테로아릴-트리플루오로보레이트 21b (FG = BF3K)는 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비등점의 온도에서 톨루엔, THF, 디옥산, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중의 세슘 카르보네이트 또는 포타슘 포스페이트와 같은 적합한 염기의 존재하에 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0, 팔라듐(II) 아세테이트 또는 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물과 같은 팔라듐 촉매를 적용하여 22a와의 교차 커플링 반응에서 사용될 수 있다.
대안적으로, X가 브로마이드 또는 아이오다이드인 중간체 21c는 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비등점의 온도에서 예를 들어 DMF 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)와 같은 적합한 촉매 및 용매를 사용하여 FG가 Sn(알킬)3이고 알킬이 바람직하게는 n-부틸 또는 메틸인 아릴 또는 헤테로아릴 스타난 22b와 반응하여 중간체 23을 제공할 수 있다 (단계 a). 이러한 유형의 스틸(Stille) 반응은 당업계에 잘 알려져 있고 문헌, 예를 들어 Org. React. 1997, 50, 1-652, ACS Catal. 2015, 5, 3040-3053에 설명된다.
더욱이, X가 브로마이드 또는 아이오다이드인 중간체 21c는 실온 내지 용매의 비등점의 온도에서 예를 들어 DMA 중의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 코퍼(I)아이오다이드, 또는 THF 또는 DMF 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 적절한 촉매 및 용매 시스템을 사용하여 상업적으로 입수 가능하거나 문헌 방법에 의해 제조된, FG가 ZnHal 및 Hal 바람직하게는 브로마이드 또는 아이오다이드인 아릴 또는 헤테로아릴징크 할라이드 22c와 반응하여, 중간체 23을 제공할 수 있다. (단계 a). 이러한 유형의 네기시(Negishi) 반응은 당업계에 잘 알려져 있고 또한 문헌, 예를 들어 Org. Lett., 2005, 7, 4871, ACS Catal. 2016, 6 (3), 1540-1552. Acc. Chem. Res. 1982, 15 (11), pp 340-348에 설명된다. 대안적으로, 중간체 23은 문헌 방법 (예를 들어 DMA와 같은 적합한 용매 중의 클로로트리메틸실란 및 1,2-디브로모에탄의 존재하에 21c와 Zn 분말의 반응)을 적용하고 이전에 언급된 조건하에 아연 종을 아릴- 또는 헤테로아릴브로마이드- 또는 아이오다이드 22a와 커플링시켜 X가 예를 들어 아이오다이드인 중간체 21c를 상응하는 아연 종으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, X가 바람직하게는 브로마이드인 중간체 21a는 DME와 같은 용매 중의 무수 소듐 카르보네이트와 같은 적합한 염기의 존재하에 적절한 광촉매, 예컨대 [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6 ([4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘-N1,N1']비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐-N]페닐-C]이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트), NiCl2 글라임 (디클로로(디메톡시에탄)니켈)과 같은 니켈 촉매, 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 및 트리스(트리메틸실릴)실란을 사용하여, 420 nm 청색광 램프를 사용한 조사하에 FG가 브로마이드를 나타내는 아릴- 또는 헤테로아릴브로마이드 22a와의 교차 친전자체 커플링을 거칠 수 있다. 이러한 유형의 반응은 문헌, 예를 들어 J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8084에 설명되어 있다. (단계 a).
대안적으로, X가 트리플루오로보레이트 (X = BF3K)인 중간체 21b는 개조된 미니시(Minisci)-유형 커플링에서 FG가 수소인 비작용화된 헤테로아릴 22d를 직접 알킬화하는 데 사용될 수 있다. 이 유형의 미니시 반응은 Mn(OAc)3과 같은 산화제 및 TFA와 같은 산을 필요로 한다. 이 유형의 미니시 반응은 문헌 (예를 들어 Molander et al, Org. Lett. 2011, Vol. 13, No. 7, 1852-1855)에 기재되어 있고 당업자에게 잘 알려져 있다.
당업계에 공지되고 예를 들어 반응식 4, 단계 c에 기재된 방법을 적용하는 중간체 23으로부터의 보호기의 제거는, 중간체 E를 제공한다 (단계 b).
일부 구체예에서, 중간체 2는 유형 F의 중간체이다. L1이 아미드 결합 -NHC(O)-이고 X가 N이고, A, m, n, R1이 본원에 기재된 바와 같은 유형 F의 중간체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 반응식 9에 요약된 일반적인 합성 절차에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00041
반응식 9
상업적으로 입수 가능하거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조되고, PG가 예를 들어 Boc, Cbz 또는 Bn 보호기와 같은 적합한 보호기를 나타내는 카르복실레이트 25는 HATU, HBTU, DCC, EDC, 바람직하게는 HATU와 같은 적합한 커플링 시약 및 예를 들어, DIPEA와 같은 적절한 염기 및 예를 들어 DMF, NMP, CH3CN 또는 DCM, 바람직하게는 DMF와 같은 적합한 용매 시스템을 사용하여 실온 내지 100℃의 온도 범위, 바람직하게는 실온 부근에서 아민 24와의 아미드 커플링을 거쳐 중간체 26을 제공할 수 있다 (단계 a).
당업계에 공지되고 반응식 4, 단계 c에 기재된 방법을 적용하는 중간체 26으로부터의 보호기의 제거는, 중간체 F를 제공한다 (단계 b).
일부 구체예에서, 중간체 3은 유형 G의 중간체이다. L1이 -CHRLO-이고 X가 CH이고, A, m, n, R1이 본원에 기재된 바와 같은 유형 G의 중간체는 당업계에 공지된 방법에 의해 반응식 10에 요약된 일반적인 합성 절차에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00042
반응식 10
중간체 28은 0℃ 내지 용매의 비등 온도의 온도에서 적절한 용매 중의 (예를 들어 DMF 또는 THF 중의) 소듐 하이드라이드, 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 적합한 염기를 사용하여 LG가 적합한 이탈기, 예컨대 염소, 브로민, 아이오딘, OSO2알킬 (예를 들어 메탄설포네이트), OSO2플루오로알킬 (예를 들어 트리플루오로메탄설포네이트) 또는 OSO2아릴 (예를 들어 p-톨루엔설포네이트)인 화합물 15로 알킬화될 수 있는 PG가 메틸 또는 tBu-에스테르와 같은 적합한 보호기인 알코올 27로부터 제조될 수 있다 (단계 a).
예를 들어 메틸 에스테르의 경우에 실온에서 THF/물 중의 LiOH를 사용하는 문헌 방법 적용에 의한 중간체 28로부터의 보호기 제거는, 중간체 G를 제공한다 (단계 b).
당업자는 반응식 4-9에 요약된 유형 B-G의 중간체 제조 방법이 유형 3a,b의 중간체 제조에도 적용 가능함을 이해할 것이다 (반응식 2 참조).
한 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 제조 방법을 제공한다:
(a) 염기 및 우레아 형성 시약의 존재하에, 제1 아민 4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 (1)을,
Figure pct00043
제2 아민 2와 반응시켜 (여기서 A, L1, m, n, 및 R1 내지 R4는 본원에 정의된 바와 같음)
Figure pct00044
화학식 (IA)의 화합물을 형성하는 단계 (여기서 A, L1, m, n, 및 R1 내지 R4는 본원에 정의된 바와 같음),
Figure pct00045
; 또는
(b) 커플링 시약, 예컨대 CDI, DCC, HATU, HBTU, HOBT, TBTU, T3P 또는 무카이야마(Mukaiyama) 시약 및 임의로 염기, 예컨대 TEA, DIPEA 또는 DMAP의 존재하에, 4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 (1)을,
Figure pct00046
카르복실산 3a와 반응시켜 (여기서 A, L1, m, n, 및 R1 내지 R4는 본원에 정의된 바와 같음),
Figure pct00047
화학식 (IB)의 화합물을 형성하는 단계 (여기서 A, L1, m, n, 및 R1 내지 R4는 본원에 정의된 바와 같음),
Figure pct00048
; 또는
(c) 염기, 예를 들어 TEA, 휘니히 염기(Huenig's base), 피리딘, DMAP 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재하에, 4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 (1)을,
Figure pct00049
카르복실산 클로라이드 3b와 반응시켜 (여기서 A, L1, m, n, 및 R1 내지 R4는 본원에 정의된 바와 같음),
Figure pct00050
화학식 (IB)의 화합물을 형성하는 단계 (여기서 A, L1, m, n, 및 R1 내지 R4는 본원에 정의된 바와 같음),
Figure pct00051
.
한 구체예에서, 본 발명에 따른 방법에 제공되고, 여기서 상기 옵션 (a)의 염기는 소듐 비카르보네이트이다.
한 구체예에서, 본 발명에 따른 방법이 제공되고, 여기서 상기 옵션 (a)의 우레아 형성 시약은 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, (4-니트로페닐)카르보네이트 및 1,1'-카르보닐디이미다졸로부터 선택되고, 바람직하게는 여기서 상기 우레아 형성제는 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트이다.
한 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법 중 어느 하나에 따라 제조될 때, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
MAGL 억제 활성
본 발명의 화합물은 MAGL 억제제이다. 따라서, 한 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 MAGL을 억제하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 MAGL를 억제하기 위한 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 MAGL을 억제하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 MAGL를 억제하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
화합물은 아라키돈산을 생성하는 천연 기질 2-아라키도노일글리세롤 (2-AG)의 가수분해에 따라 효소 활성을 결정함으로써 MAGL 억제 활성에 대해 프로파일링되었고, 질량 분석법이 이어질 수 있다. 이 분석은 이하 "2-AG 분석"으로 약칭된다.
2-AG 분석은 20 μL의 총 부피로 384 웰 분석 플레이트 (PP, Greiner Cat# 784201)에서 수행되었다. 화합물 희석액을 폴리프로필렌 플레이트에서 100% DMSO (VWR Chemicals 23500.297)에서 3-배 희석 단계로 제조하여 분석에서 12.5 μM 내지 0.8 pM의 최종 농도 범위를 제공했다. 0.25μL 화합물 희석액(100% DMSO)을 분석 버퍼 (50 mM TRIS (GIBCO, 15567-027), 1 mM EDTA (Fluka, 03690-100 mL), 0.01% (v/v) Tween 중의 9 μL MAGL에 첨가했다. 진탕 후, 플레이트를 실온에서 15분 동안 인큐베이션했다. 반응을 시작하기 위해, 분석 버퍼 중의 10 μL 2-아라키도노일글리세롤을 첨가했다. 분석의 최종 농도는 50 pM MAGL 및 8 μM 2-아라키도노일글리세롤이었다. 실온에서 진탕하고 30 분 인큐베이션한 후, 반응을 4μM의 d8-아라키돈산을 포함하는 40μL의 ACN의 첨가에 의해 퀀칭했다. 아라키돈산의 양은 삼중 사중극자 질량 분석기 (Agilent 6460)에 연결된 온라인 SPE 시스템 (Agilent Rapidfire)에 의해 추적되었다. C18 SPE 카트리지 (G9205A)를 ACN/물 액체 설정에서 사용했다. 질량 분석기는 아라키돈산 에 대해 303.1 → 259.1 및 d8-아라키돈산에 대해 311.1 → 267.0의 질량 전이 이후 음성 전자분무 모드에서 작동되었다. 화합물의 활성을 강도의 비율 [아라키돈산 / d8-아라키돈산]을 기준으로 계산했다.
Figure pct00052
Figure pct00053
한 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 제공하고, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 본원에 기재된 MAGL 분석에서 측정된, 25 μM 미만, 바람직하게는 10 μM 미만, 더욱 바람직하게는 5 μM 미만의 MAGL 억제에 대한 IC50을 갖는다.
한 구체예에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 본원에 기재된 MAGL 분석에서 측정된 0.000001 μM 내지 25 μM의 IC50 (MAGL 억제) 값을 갖고, 특정 화합물은 0.000005 μM 내지 10 μM의 IC50 값을 갖고, 추가의 특정 화합물은 0.00005 μM 내지 5 μM의 IC50 값을 갖는다.
본 발명의 화합물 사용
한 양태에서, 본 발명은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물의 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암, 정신 장애 및/또는 염증성 장 질환의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 신경염증 및/또는 신경변성 질환의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 신경변성 질환의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 암의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 염증성 장 질환의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 통증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병증성 통증, 화학요법 유발 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 강직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병 및/또는 파킨슨병의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 포유동물의 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암, 정신 장애 및/또는 염증성 장 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 신경염증 및/또는 신경변성 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 암의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 신경변성 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 염증성 장 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 통증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병증성 통증, 화학요법 유발 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 강직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병 및/또는 파킨슨병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 포유동물의 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암, 정신 장애 및/또는 염증성 장 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 신경염증 및/또는 신경변성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 신경변성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 염증성 장 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 통증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병증성 통증, 화학요법 유발 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 강직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병 및/또는 파킨슨병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 포유동물의 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암, 정신 장애 및/또는 염증성 장 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 신경염증 및/또는 신경변성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 이 방법은 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 신경변성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 이 방법은 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 암의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 염증성 장 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 이 방법은 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 통증의 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 이 방법은 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병증성 통증, 화학요법 유발 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 강직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 이 방법은 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병 및/또는 파킨슨병의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 다발성 경화증의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
약제학적 조성물 및 투여
한 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 예시적이고 비제한적인 예는 실시예 50 및 51에 기재된다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르는 (예를 들어 약제학적 제제 형태의) 약제로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 내부적으로, 예컨대 경구로 (예를 들어 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로, 비강으로 (예를 들어 비강 스프레이 형태로) 또는 직장으로 (예를 들어 좌약 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로 (예를 들어 주사 용액 형태로) 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르는 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제로 처리될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예를 들어, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 이러한 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는 예를 들어, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약에 적합한 보조제는 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약제학적 제제는 보존제, 가용화제, 점도 증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 교미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 가치 있는 물질을 포함할 수 있다.
투여량은 넓은 한계에서 다양할 수 있으며, 물론 각 특정 경우에 개별 요건에 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 예를 들어 동일한 양으로 구성될 수 있는 바람직하게는 1-3 개별 용량으로 나눈 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 kg당 약 0.5 mg 내지 4 mg (1인당 예를 들어 약 300 mg)의 1일 투여량이 적절해야 한다. 그러나 본원에 주어진 상한이 표시되는 경우 초과될 수 있음이 명백할 것이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 완전히 이해될 것이다. 그러나 청구범위가 실시예의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
제조예가 거울상이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 예를 들어, 카이랄 크로마토그래피 (예를 들어, 카이랄 SFC) 또는 결정화와 같은 당업자에게 공지된 방법에 의해 분리될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한 모든 반응 실시예 및 중간체는 아르곤 분위기하에 제조되었다.
실시예 1
(4aR,8aS)-6-[3-[4-[(3R 또는 S)-테트라하이드로푸란-3-일]페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
및
실시예 2
(4aR,8aS)-6-[3-[4-[(3S 또는 R)-테트라하이드로푸란-3-일]페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00054
Figure pct00055
ACN (5.04 mL) 중의 3-(4-테트라하이드로푸란-3-일페닐)아제티딘; 2,2,2-트리플루오로아세트산 (80 mg, 0.250 mmol) 및 (4-니트로페닐) (4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (81 mg, 0.250 mmol)의 60 ℃의 교반되는 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.500 mmol, 2 당량)을 첨가했다. 용액을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득했고, 이를 분취용-HPLC (TFA 조건)에 의해 정제하여 (4aR,8aS)-6-[3-(4-테트라하이드로푸란-3-일페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 (82 mg, 82.69%)을 백색 고체로 수득했다. 이 물질을 카이랄 SFC에 의해 두 부분입체이성질체로 분리하여 (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(3R 또는 S)-테트라하이드로푸란-3-일]페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 (실시예 1, 35 mg, 40%; 백색 고체; MS (ESI): m/z = 386.1 [M+H]+) 및 (4aR,8aS)-6-[3-[4-[(3S 또는 R)-테트라하이드로푸란-3-일]페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 (실시예 2, 33 mg, 39%; 백색 고체; MS (ESI): m/z = 386.1 [M+H]+)를 수득했다.
단계 a) tert-부틸 3-(4-테트라하이드로푸란-3-일페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00056
이 물질을 실시예 6, 단계 a)와 유사하게 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 1.92 mmol) 및 3-브로모테트라하이드로푸란 (377 mg, 2.5 mmol)로부터 출발하여 제조했다. 340 mg (58%), 밝은 황색 고체. MS (ESI): m/z = 248.0 [M-56+H]+.
단계 b) 3-(4-테트라하이드로푸란-3-일페닐)아제티딘; 2,2,2-트리플루오로아세트산
Figure pct00057
DCM (3 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-테트라하이드로푸란-3-일페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.260 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.3 mL, 3.89 mmol)의 용액을 20 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 용액을 진공에서 농축하여 3-(4-테트라하이드로푸란-3-일페닐)아제티딘; 2,2,2-트리플루오로아세트산 (80 mg, 96%)을 밝은 황색 오일로 수득했다. MS (ESI): m/z = 204.0 [M+H]+.
실시예 3
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00058
ACN (2 mL) 중의 (4-니트로페닐) (4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (40.0 mg, 0.120 mmol,), DIEA (146.2 mg, 1.13 mmol) and 3-[4-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)페닐]아제티딘 2,2,2-트리플루오로아세트산 염 (40.0 mg, 0.110 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 분취용-HPLC (물 및 ACN 중의 0.225% v/v FA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (6.6 mg, 13.2%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 422.3 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 3-(4-하이드록시페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00059
교반 막대가 구비된 40 mL 바이알에 DME (111 mL) 중의 4-브로모페놀 (1465.5 mg, 8.47 mmol), tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트 (2000.0 mg, 8.47 mmol, CAS RN 1064194-10-0, Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 (95.0 mg, 0.080 mmol), NiCl2-글라임 (9.31 mg, 0.040 mmol), 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 (13.64 mg, 0.050 mmol), 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란 (2106.3 mg, 8.47 mmol) 및 Na2CO3 (1795.6 mg, 16.94 mmol)를 첨가했다. 바이알을 밀봉하고 질소하에 두었다. 반응물을 교반하고 냉각 팬이 있는 34 W 청색 LED 램프 (7 cm 거리)로 조사하여, 반응 온도를 25 ℃에서 14 시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 역 플래시 크로마토그래피 (물 및 ACN 중의 0.1% v/v FA)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE : EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 원하는 화합물을 회백색 고체 (1169 mg, 4.69 mmol, 55.4%)로 수득했다. MS (ESI): m/z =194.0 [M-56+H]+.
단계 b) tert-부틸 3-[4-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00060
톨루엔 (5 mL) 중의 PPh3 (121.33 mg, 0.460 mmol) 및 DEAD (0.07 mL, 0.460 mmol)의 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 3,3-디플루오로사이클로부탄올 (50.0 mg, 0.460 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃으로 가온한 다음, tert-부틸 3-(4-하이드록시페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (103.8 mg, 0.420 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)에 붓고, EtOAc로 세 번 (각각 10 mL) 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 및 ACN 중의 0.1% v/v FA)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (40 mg, 25.5%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 284.1 [M+H]+.
단계 c) 3-[4-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)페닐]아제티딘 2,2,2-트리플루오로아세트산 염
Figure pct00061
DCM (2 mL) 중의 tert-부틸 3-[4-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트 (40.0 mg, 0.120 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 원하는 화합물을 황색 오일 (40 mg, 0.110 mmol, 96.1%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 240.0 [M-56+H]+.
실시예 4
(4aR,8aS)-6-[3-(4-이소프로폭시페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00062
ACN (5 mL) 중의 3-(4-이소프로폭시페닐)아제티딘 하이드로클로라이드 (70 mg, 0.31 mmol) 및 (4-니트로페닐) (4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (99 mg, 0.31 mmol)의 60 ℃의 교반되는 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.61 mmol)을 첨가했다. 용액을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 이를 진공하에 농축하여 잔류물을 수득했고, 이를 분취용-HPLC (TFA 조건)에 의해 정제하여 (4aR,8aS)-6-[3-(4-이소프로폭시페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 (35 mg, 30%%)을 무색 오일로 수득했다. MS (ESI): m/z = 374.4 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 3-(4-이소프로폭시페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00063
ACN (10 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-하이드록시페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (단계 a, 실시예 3) (300 mg, 1.2 mmol), 2-브로모프로판 (148 mg, 1.2 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (588 mg, 1.8 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 염수 (20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 진공하에 농축하여 tert-부틸 3-(4-이소프로폭시페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (310 mg, 87%)를 무색 오일로 수득했다. MS (ESI): m/z = 236.4 [M+H]+.
단계 b) 3-(4-이소프로폭시페닐)아제티딘 하이드로클로라이드
Figure pct00064
HCl/ 에틸 아세테이트 (6.7 mL, 27 mmol) 중의 tert-부틸 3-(4-이소프로폭시페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (310 mg, 1.06 mmol)의 용액을 20 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 용액을 진공하에 농축하여 3-(4-이소프로폭시페닐)아제티딘 하이드로클로라이드 (227 mg, 87%)를 황색 고체로 수득했다. MS (ESI): m/z = 192.1 [M+H]+.
실시예 5
(4aR,8aS)-6-[3-(4-테트라하이드로피란-4-일페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00065
ACN (5 mL) 중의 3-(4-테트라하이드로피란-4-일페닐)아제티딘 하이드로클로라이드 (70 mg, 0.28 mmol) 및 (4-니트로페닐) (4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (89 mg, 0.28 mmol)의 60 ℃의 교반되는 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.550 mmol, 2 당량)을 첨가했다. 용액을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 이를 진공하에 농축하여 잔류물을 수득했고, 이를 분취용-HPLC (TFA 조건)에 의해 정제했다. 분취용-TLC (EtOAc)에 의한 두 번째 정제가 (4aR,8aS)-6-[3-(4-테트라하이드로피란-4-일페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 (22 mg, 20%)을 백색 고체로 제공했다. MS (ESI): m/z = 400.3 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 3-(4-테트라하이드로피란-4-일페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00066
이 물질을 실시예 6, 단계 a)와 유사하게 4-브로모-테트라하이드로피란 (317 mg, 1.92 mmol) 및 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 1.92 mmol)로부터 출발하여 제조했다. 502 mg (82%), 밝은 황색 고체. MS (ESI): m/z = 262.0 [M-56+H]+.
단계 b) 3-(4-테트라하이드로피란-4-일페닐)아제티딘 하이드로클로라이드
Figure pct00067
HCl/ 에틸 아세테이트 (10 mL, 40 mmol) 중의 tert-부틸 3-(4-테트라하이드로피란-4-일페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.58 mmol)의 용액을 20 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 용액을 진공하에 농축하여 3-(4-테트라하이드로피란-4-일페닐)아제티딘 하이드로클로라이드 (399 mg, 75%)를 황색 오일로 수득했다. MS (ESI): m/z = 218.5 [M+H]+.
실시예 6
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,3-디플루오로사이클로부틸)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00068
ACN (2 mL) 중의 3-[4-(3,3-디플루오로사이클로부틸)페닐]아제티딘; 트리플루오로아세트산 염 (100.0 mg, 0.300 mmol), (4-니트로페닐) (4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (142.9 mg, 0.440 mmol), 및 DIEA (229.9 mg, 1.78 mmol)의 용액을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 분취용-HPLC (물 및 MeCN 중의 0.225% v/v FA)에 의해 정제하여 원하는 생성물 (55.2 mg, 43.3%)을 밝은 갈색 고체로 수득했다. MS (ESI): m/z = 406.4 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 3-[4-(3-옥소사이클로부틸)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00069
교반 막대가 구비된 40 mL 바이알에 DME (19.4 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)사이클로부탄온 (333.7 mg, 1.48 mmol, CAS RN 254892-91-6), tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트 (350.0 mg, 1.48 mmol, CAS RN 1064194-10-0, Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 (16.6 mg, 0.010 mmol, CAS RN 870987-63-6), NiCl2-글라임 (1.63 mg, 0.010 mmol, CAS RN 29046-78-4), 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 (2.39 mg, 0.010 mmol, CAS RN 69641-93-6), 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란 (368.6 mg, 1.48 mmol, CAS RN 1873-77-4) 및 Na2CO3 (314.2 mg, 2.96 mmol, CAS RN 497-19-8)를 첨가했다. 바이알을 밀봉하고 질소하에 두었다. 반응 혼합물을 교반하고 냉각 팬이 있는 34 W 청색 LED 램프 (7 cm 거리)로 조사하여, 반응 온도를 25 ℃에서 14 시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE : EtOAc = 20 : 1)에 의해 정제하여 원하는 생성물 (250 mg, 56%)을 어두운 갈색 오일로 수득하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
단계 b) tert-부틸 3-[4-(3,3-디플루오로사이클로부틸)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00070
DCM (5 mL) 중의 tert-부틸 3-[4-(3-옥소사이클로부틸)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트 (250.0 mg, 0.830 mmol)의 용액에 -10 ℃에서 DAST (668.6 mg, 4.15 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 40℃에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액에 붓고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피 (물 및 ACN 중의 0.1% v/v FA)에 의해 정제하여 원하는 생성물 (130 mg, 48.5% 수율)을 어두운 갈색 오일로 수득했다. MS (ESI): m/z = 268.6 [M-C4H8+H]+.
단계 c) 3-[4-(3,3-디플루오로사이클로부틸)페닐]아제티딘, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00071
DCM (3 mL) 중의 tert-부틸 3-[4-(3,3-디플루오로사이클로부틸)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트 (100.0 mg, 0.310 mmol)의 용액에 TFA (0.65 mL, 8.44 mmol)를 첨가하고 용액을 20℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시켜 원하는 미정제 생성물을 밝은 갈색 오일 (100 mg, 95.9%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 224.6 [M+H]+.
실시예 7
(4aR,8aS)-6-[3-[5-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-티아디아졸-3-일]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00072
ACN (5 mL) 중의 3-(아제티딘-3-일)-5-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-티아디아졸; 트리플루오로아세트산 염 (120.0 mg, 0.300 mmol)의 용액에 DIPEA (232.1 mg, 1.8 mmol) 및 (4-니트로페닐) (4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (115.6 mg, 0.360 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 농축하고, 잔류물을 분취용-HPLC (물 및 ACN 중의 0.225% v/v FA)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 회백색 고체 (52.7 mg, 37.5%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 468.2 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 3-(N-하이드록시카르바미미도일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00073
MeOH (20 mL) 및 물 (20 mL) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.53 g, 22.0 mmol) 및 1-boc-3-시아노아제티딘 (2.0 g, 11.0 mmol, CAS RN 142253-54-1)의 용액에 소듐 카르보네이트 (2.33 g, 22.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하고 혼합물을 EtOAc로 두 번 (각각 50 mL) 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 원하는 생성물 (1.8 g, 76.2%)을 밝은 황색 고체로 수득했다. MS (ESI): m/z = 160.2 [M-56+H]+.
단계 b) tert-부틸 3-카르바미미도일아제티딘-1-카르복실레이트, 아세트산 염
Figure pct00074
AcOH (30 mL) 중의 tert-부틸 3-(N-하이드록시카르바미미도일)아제티딘-1-카르복실레이트 (1000.0 mg, 4.65 mmol) 및 아세트산 무수물 (711.4 mg, 6.97 mmol)의 용액에 습윤 Pd/C (wt. 10%, 300.0 mg)를 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 H2 분위기하에 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 MeOH (50 mL)로 희석한 다음 여과했다. 여과액을 증발시키고 잔류물을 건조시켜 원하는 생성물을 밝은 황색 오일 (1100 mg, 91.3%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 200.2 [M+H]+.
단계 c) tert-부틸 3-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00075
물 (10 mL) 중의 tert-부틸 3-카르바미미도일아제티딘-1-카르복실레이트; 아세트산 염 (1000.0 mg, 3.86 mmol)의 용액에 0 ℃에서 소듐 하이포클로라이트 (6.1 mL, 4.24 mmol, 물 중의 0.7M)를 첨가했다. 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고 EtOAc로 세 번 (각각 10 mL) 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (10 mL)에 용해시키고 포타슘 티오시아네이트 (412.3 mg, 4.24 mmol)를 0 ℃에서 첨가했다. 이후 용액을 20℃에서 11 시간 동안 교반하고 혼합물을 농축했다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)에 용해시키고, 여과하고 여과액을 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE : EtOAc = 1 : 1)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 황색 오일 (450 mg, 45.5%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 201.1 [M-56+H]+.
단계 d) tert-부틸 3-(5-브로모-1,2,4-티아디아졸-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00076
MeCN (18 mL) 중의 tert-부틸 3-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (600.0 mg, 2.34 mmol) 및 코퍼(II) 브로마이드 (784.2 mg, 3.51 mmol)의 용액에 0℃에서 tert-부틸 니트라이트 (362.1 mg, 3.51 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고 EtOAc로 세 번 (각각 20 mL) 추출했다. 조합된 유기층을 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE : EtOAc = 1 : 1)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 황색 검 (350 mg, 46.4%)으로 수득했다. MS (ESI): m/z = 264.2 [M-C4H8+H]+.
단계 e) tert-부틸 3-[5-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-티아디아졸-3-일]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00077
1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중의 tert-부틸 3-(5-브로모-1,2,4-티아디아졸-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (250.0 mg, 0.780 mmol), 2,4-디클로로페닐보론산 (148.98 mg, 0.780 mmol) 및 Na2CO3 (165.5 mg, 1.56 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (57.1 mg, 0.080 mmol)를 첨가하고 혼합물을 100 ℃에서 N2 분위기하에 12 시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE : EtOAc = 20 : 1)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 밝은 황색 고체 (250 mg, 82.9%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 329.9 [M-C4H8+H]+.
단계 f) 3-(아제티딘-3-일)-5-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-티아디아졸 (트리플루오로아세트산 염)
Figure pct00078
DCM (2.5 mL) 중의 tert-부틸 3-[5-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-티아디아졸-3-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (150.0 mg, 0.390 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL, 0.390 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 농축하여 미정제 생성물을 밝은 갈색 오일 (150 mg, 96.5%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 286.2 [M+H]+.
실시예 8
(4aR,8aS)-6-[3-[1-(2,4-디클로로페닐)이미다졸-4-일]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00079
ACN (1.9 mL) 중의 (4-니트로페닐) (4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (151.3 mg, 0.470 mmol), DIEA (202.8 mg, 1.57 mmol) 및 4-(아제티딘-3-일)-1-(2,4-디클로로페닐)이미다졸; 2,2,2-트리플루오로아세트산 염 (60.0 mg, 0.160 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 분취용-HPLC (물 및 ACN 중의 0.225% v/v FA)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 황색 고체 (13 mg, 17.6%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 450.2 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 3-메탄이미도일아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00080
NH3/MeOH (7M, 21.5 mL) 중의 tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트 (2000.0 mg, 10.8 mmol)의 용액을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일 (1989 mg, 99.9% 수율)로 수득했고 이를 추가의 정제 없이 사용했다.
단계 b) tert-부틸 3-(1H-이미다졸-4-일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00081
EtOH (50 mL) 중의 tert-부틸 3-메탄이미도일아제티딘-1-카르복실레이트 (1989.0 mg, 10.8 mmol), 토실메틸 이소시아나이드 (2318.5 mg, 11.9 mmol) 및 K2CO3 (2977.7 mg, 21.6 mmol)의 용액을 78 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고 농축하여 미정제 생성물을 수득했고, 이를 역상 컬럼 크로마토그래피 및 분취용-HPLC (물 및 ACN 중의 0.5% v/v 암모니아)에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 검 (100 mg, 4.2%)으로 수득했다. MS (ESI): m/z = 168.2 [M-56+H]+.
단계 c) tert-부틸 3-[1-(2, 4-디클로로페닐)이미다졸-4-일]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00082
DCM (10 mL) 중의 tert-부틸 3-(1H-이미다졸-4-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (100.0 mg, 0.450 mmol), 2,4-디클로로페닐보론산 (102.6 mg, 0.540 mmol), Cu(OAc)2 (162.1 mg, 0.90 mmol) 및 TEA (0.2 mL, 1.79 mmol)의 용액을 산소로 3 회 퍼지하고 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하고, 여과액을 증발시키고 잔류물을 분취용-HPLC (물 및 ACN 중의 0.225% v/v FA)로 정제하여 표제 화합물을 황색 검 (80 mg, 48.5%)으로 수득했다. MS (ESI): m/z = 312.0 [M-56+H]+.
단계 d) 4-(아제티딘-3-일)-1-(2,4-디클로로페닐)이미다졸 2,2,2-트리플루오로아세트산 염
Figure pct00083
DCM (3 mL) 중의 tert-부틸 3-[1-(2,4-디클로로페닐)이미다졸-4-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (80.0 mg, 0.220 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 증발시켜 원하는 화합물을 황색 오일 (70 mg, 84.3%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 268.1 [M+H]+.
실시예 9
(4aR,8aS)-6-[3-[3-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00084
ACN (2 mL) 중의 5-(아제티딘-3-일)-3-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸; 트리플루오로아세트산 염 (50.0 mg, 0.120 mmol)의 용액에 DIPEA (92.65 mg, 0.720 mmol) 및 (4-니트로페닐) (4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (46.15 mg, 0.140 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하고 증발시키고, 잔류물을 분취용-HPLC (물 및 ACN 중의 0.225% v/v FA)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 밝은 갈색 고체 (20.2 mg, 34.5%)로 수득했다. MS (ESI): m/z =486.2 [M+H]+.
단계 a) 2-클로로-N-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)딘벤자미
Figure pct00085
EtOH (9 mL) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.44 g, 6.32 mmol, CAS RN 5470-11-1)의 용액에 물 (1.8 mL) 중의 소듐 카르보네이트 (0.34 g, 3.16 mmol, CAS RN 497-19-8)를 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 25 분 동안 교반했다. 혼합물에 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.0 g, 4.86 mmol, CAS RN 1813-33-8)을 첨가하고 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고 진공하에 농축했다. 잔류물을 역 플래시 크로마토그래피 (물 및 MeCN 중의 0.1% v/v FA)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 밝은 황색 오일 (1000 mg, 86.2%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 224.6 [M-14+H]+.
단계 b) tert-부틸 3-[3-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00086
DCM (8 mL) 중의 2,4-디클로로-N-하이드록시-딘벤자미 (400.0 mg, 1.95 mmol), 1-boc-아제티딘-3-카르복실산 (471.1 mg, 2.34 mmol) 및 HATU (890.1 mg, 2.34 mmol)의 용액에 DIPEA (756.4 mg, 5.85 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE : EtOAc = 3 : 1)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 밝은 갈색 오일 (50 mg, 2.9%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 348.1 [M-56+H]+.
단계 c) 5-(아제티딘-3-일)-3-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸; 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00087
DCM (1 mL) 중의 tert-부틸 3-[3-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (50.0 mg, 0.120 mmol)의 용액에 TFA (0.11 mL, 1.49 mmol)를 첨가했다. 20 ℃에서 12 시간 동안 교반한 후 혼합물을 증발시켜 미정제 생성물을 밝은 갈색 오일 (50 mg, 96.7%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 304.0 [M+H]+.
실시예 10
(4aR,8aS)-6-(3-(2,2-디메틸크로만-6-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00088
ACN (0.7 mL) 중의 4-니트로페닐 (4aR,8aS)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카르복실레이트 (50.7 mg, 158 μmol) 및 3-(2,2-디메틸크로만-6-일)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트 (123 mg, 316 μmol)의 혼합물에 DIPEA (163 mg, 221 μL, 1.26 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2.75 시간 동안 교반했다. 이후 투명한 황색 용액을 50℃에서 20 분 동안 교반했다. 생성물을 ACN : 물 (0.1% TEA 포함) (20: 80 내지 98 : 2)의 구배를 사용하여 분취용-HPLC (Gemini NX 컬럼)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 무색 고체 (0.035 g; 27.7%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 400.2 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 3-(2,2-디메틸크로만-6-일)아제티딘-1-카르복실레이트
교반 막대를 구비한 20 mL 바이알에 (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6 (18.6 mg, 16.6 μmol, CAS RN 870987-63-6), 6-브로모-2,2-디메틸크로만 (400 mg, 1.66 mmol, CAS RN 174894-80-5), tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트 (588 mg, 407 μL, 2.49 mmol, CAS RN 1064194-10-0, 트리스(트리메틸실릴)실란 (412 mg, 512 μL, 1.66 mmol) 및 무수 소듐 카르보네이트 (352 mg, 3.32 mmol)를 첨가했다. 바이알을 밀봉하고 아르곤하에 둔 후 DME (10 ml)을 첨가했다. 별도의 바이알에 니켈(II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물 (3.64 mg, 16.6 μmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (4.45 mg, 16.6 μmol)을 첨가했다. 전촉매 바이알을 밀봉하고, 아르곤으로 퍼지한 다음 DME (4 ml)을 첨가했다. 전촉매 바이알을 5 분 동안 초음파 처리한 후, 1 mL (0.5 mol% 촉매, 0.005 당량)를 반응 용기에 주입했다. 반응 현탁액을 아르곤으로 탈기했다. 반응물을 교반하고 420 nm 램프로 1 시간 동안 조사했다. 여과액을 실리카 겔로 처리하고 증발시켰다. 화합물을 n-헵탄 : TBME (60 : 40)의 등용매 혼합물로 용리하는 MPLC (ISCO) 시스템을 사용하는 80 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 무색 고체 (0.459 g; 87.2%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 262.2 [M-56+H]+.
단계 b) 3-(2,2-디메틸크로만-6-일)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
EtOAc (1 mL) 중의 tert-부틸 3-(2,2-디메틸크로만-6-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 315 μmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물 (59.9 mg, 315 μmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 완전히 증발시키고 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. MS (ESI): m/z = 218.2 [M+H]+.
실시예 11
(4aR,8aS)-6-(3-(4-이소부톡시페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00089
DMF (0.7 mL) 중의 (4aR,8aS)-6-(3-(4-하이드록시페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (0.056 g, 169 μmol) 및 포타슘 카르보네이트 (28 mg, 203 μmol)의 현탁액에 1-아이오도-2-메틸프로판 (23.3 μL, 203 μmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 교반을 50℃에서 3 시간 동안 계속했다. 또 다른 1-아이오도-2-메틸프로판 (23.3 μL, 203 μmol) 및 포타슘 카르보네이트 (28 mg, 203 μmol)의 배치를 첨가하고 교반을 50℃에서 밤새 계속했다. 또 다른 1-아이오도-2-메틸프로판 (38.9 μL, 338 μmol)의 배치를 첨가하고 교반을 50℃에서 추가 2 시간 동안 계속했다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 몇 방울의 DMF로 세척했다. 생성물을 ACN : 물 (0.1% HCOOH 포함) (20: 80 내지 100 : 0)의 구배를 사용하여 분취용-HPLC (Gemini NX 컬럼)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 무색 고체 (0.008 g; 12.2%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 388.2 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 3-(4-하이드록시페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
교반 막대가 구비된 40 mL 바이알에 DME (100 mL) 중의 4-브로모페놀 (3663.8 mg, 21.2 mmol), tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트 (5000.0 mg, 21.2 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 (237.39 mg, 0.210 mmol, CAS RN 870987-63-6), NiCl2­글라임 (23.3 mg, 0.110 mmol), 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 (34.1 mg, 0.130 mmol), 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란 (5265.8 mg, 21.2 mmol) 및 Na2CO3 (4489 mg, 42.4 mmol)을 첨가했다. 바이알을 밀봉하고 질소하에 두었다. 반응물을 교반하고 냉각 팬이 있는 34 W 청색 LED 램프 (7 cm 거리)로 조사하여, 반응 온도를 25 ℃에서 14 시간 동안 유지시켰다. 반응물을 여과하고 여과액을 분취용-HPLC (FA)에 의해 정제하고 동결건조하여 원하는 생성물을 밝은 황색 고체 (1800 mg, 7.22 mmol, 34.1%)로 수득했다. MS (ESI): m/z =194.0 [M-56+H]+.
단계 b) 4-(아제티딘-3-일)페놀; 2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM (15 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-하이드록시페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (500.0 mg, 2.0 mmol)의 용액에 TFA (5.0 mL, 2.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 증발시켜 원하는 생성물을 황색 오일 (520 mg, 98.5%)로 수득했다. MS (ESI): m/z =149.9 [M+H]+.
단계 c) (4aR,8aS)-6-(3-(4-하이드록시페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
ACN (10 mL) 중의 (4-니트로페닐) (4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (610.3 mg, 1.9 mmol), DIPEA (2453.4 mg, 19 mmol) 및 4-(아제티딘-3-일)페놀; 2,2,2-트리플루오로아세트산 (500.0 mg, 1.9 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물에 ACN (20 mL)을 첨가하면 백색 고체가 형성된다. 용액을 여과하고 필터 케이크를 수집하고 건조하여 원하는 생성물을 백색 고체 (350 mg, 55.6%)로 수득했다. MS (ESI): m/z =332.1 [M+H]+.
실시예 12
(4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00090
ACN (1.5 mL) 중의 3-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)페닐]아제티딘; 트리플루오로아세트산 염 (50.0 mg, 0.130 mmol) 및 DIPEA (103.67 mg, 0.800 mmol)의 용액에 (4-니트로페닐) (4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (64.55 mg, 0.200 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 분취용-HPLC (물 및 ACN 중의 0.225% v/v FA)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체 (20.8 mg, 33.8%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 442.1 [M+H]+.
단계 a) 1-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)벤젠
Figure pct00091
DMF (50 mL) 중의 1-플루오로-4-니트로-벤젠 (2000.0 mg, 14.17 mmol, CAS RN 350-46-9) and 2-트리플루오로메틸-2-프로판올 (1997.15 mg, 15.59 mmol, CAS RN 507-52-8)의 용액에 NaH (1133.95 mg, 28.35 mmol)를 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 얼음물에 붓고 EtOAc로 세 번 (각각 100 mL) 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과했다. 여과액을 진공하에 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE : EtOAc = 1 : 1 ~ 50 : 1)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 밝은 황색 검 (1.2 g, 34%)으로 수득했다.
단계 b) 4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)아닐린
Figure pct00092
THF (40 mL) 중의 1-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)벤젠 (1.0 g, 4.01 mmol) 및 아세트산 (2.41 g, 40.13 mmol)의 혼합물에 아연 가루 (1.31 g, 20.07 mmol)를 조금씩 첨가했다. 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 원하는 생성물을 밝은 황색 고체 (800 mg, 91%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 220.0 [M+H]+.
단계 a) 1-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)벤젠
Figure pct00093
ACN (7 mL) 중의 4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)아닐린 (300.0 mg, 1.37 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 CuBr2 (397.39 mg, 1.78 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (0.23 mL, 1.78 mmol)를 첨가했다. 반응물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 70℃에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고 암모니아 (4M, 100 mL)에 이어서 염수로 세척했다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 원하는 생성물을 밝은 갈색 오일 (180 mg, 46.5%)로 수득했다.
단계 c) tert-부틸 3-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00094
교반 막대가 구비된 40 mL 바이알에 DME (4.5 mL) 중의 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트 (83.4 mg, 0.350 mmol), 1-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)벤젠 (100.0 mg, 0.350 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 (3.96 mg), NiCl2 글라임 (0.39 mg), 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 (0.57 mg), 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란 (87.84 mg, 0.350 mmol) 및 Na2CO3 (74.88 mg, 0.710 mmol)을 첨가했다. 바이알을 밀봉하고 질소하에 두었다. 반응 혼합물을 교반하고 냉각 팬이 있는 34 W 청색 LED 램프 (7 cm 거리)로 조사하여, 반응 온도를 25 ℃에서 14 시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키고 미정제 생성물을 역 플래시 크로마토그래피 (물 및 ACN 중의 0.1% v/v FA)로 정제하여 원하는 생성물을 밝은 갈색 오일 (50 mg, 39.4%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 304.1 [M-56+H]+.
단계 d) 3-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)페닐]아제티딘 (트리플루오로아세트산 염)
Figure pct00095
DCM (2 mL) 중의 tert-부틸 3-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트 (50.0 mg, 0.140 mmol)의 용액에 TFA (0.4 mL, 5.19 mmol)를 첨가하고 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시켜 미정제 원하는 생성물을 밝은 갈색 오일 (50 mg, 96.3% 수율)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 260.6 [M+H]+.
실시예 13
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(사이클로펜틸옥시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00096
tert-부틸 3-(4-(사이클로펜틸옥시)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 473 μmol)를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (2 mL)에 용해시키고 40 분 동안 150℃에서 마이크로웨이브에서 교반했다. 용액을 완전히 증발시키고 잔류물을 ACN (1.5 ml)에 현탁시켰다. 4-니트로페닐 (4aR,8aS)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카르복실레이트 (152 mg, 473 μmol) 및 DIPEA (244 mg, 330 μL, 1.89 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 현탁액을 완전히 증발시키고 미정제 생성물을 ACN : 물 (0.1% TEA 포함) (20 : 80 내지 40 : 60 내지 55 : 45 내지 0 : 100)의 구배를 사용하여 분취용-HPLC (YMC-Triart 컬럼)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 무색 고체 (0.032 g; 17%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 400.3 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 3-(4-(사이클로펜틸옥시)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
생성물을 실시예 10, 단계 a와 유사하게, 브로모-4-(사이클로펜틸옥시)벤젠 (CAS RN 30752-30-8)으로부터 무색 고체로 수득했다. MS (ESI): m/z = 262.1 [M-56+H]+.
실시예 14
(4aR,8aS)-6-(3-(4,4-디메틸크로만-6-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00097
EtOAc (1 mL) 중의 tert-부틸 3-(4,4-디메틸크로만-6-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 315 μmol) 및 4-메틸벤젠설폰산 수화물 (59.9 mg, 315 μmol)의 용액을 85℃에서 20 분 동안 교반했다. 이후 반응을 DIPEA (48.9 mg, 66 μL, 378 μmol)로 퀀칭하고 현탁액을 완전히 증발시켰다. 잔류물을 ACN (1 mL)에 현탁시키고 4-니트로페닐 (4aR,8aS)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카르복실레이트 (101 mg, 315 μmol) 및 DIPEA (163 mg, 220 μL, 1.26 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 완전히 증발시켰다. 생성물을 ACN : 물 (0.1% TEA 포함) (15 : 85 내지 35 : 65 내지 50 : 50 내지 0 : 100)의 구배를 사용하여 분취용- HPLC (Gemini NX 컬럼)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 무색 고체 (0.036 g; 28.6%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 400.3 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 3-(4,4-디메틸크로만-6-일)아제티딘-1-카르복실레이트
생성물을 실시예 10, 단계 a와 유사하게, 6-브로모-4,4-디메틸크로만 (CAS RN 1027915-16-7)으로부터 무색 오일로 수득했다. MS (ESI): m/z = 262.1 [M-56+H]+.
실시예 15
(4aR,8aS)-6-(3-(4-(사이클로프로필메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00098
EtOAc (1.5 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-(사이클로프로필메톡시)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 494 μmol) 및 4-메틸벤젠설폰산 수화물 (94 mg, 494 μmol)의 용액을 85℃에서 20 분 동안 교반했다. 이후 반응을 DIPEA (76.7 mg, 104 μL, 593 μmol)로 퀀칭하고 현탁액을 완전히 증발시켰다. 잔류물을 ACN (1.5 ml)에 녹이고 4-니트로페닐 (4aR,8aS)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카르복실레이트 (159 mg, 494 μmol) 및 DIPEA (256 mg, 345 μL, 1.98 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 완전히 증발시켰다. 생성물을 ACN : 물 (0.1% TEA 포함) (15 : 85 내지 35 : 65 내지 50 : 50)의 구배를 사용하여 분취용- HPLC (Gemini NX 컬럼)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 무색 고체 (0.10 g; 52.5%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 386.3 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 3-(4-(사이클로프로필메톡시)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
생성물을 실시예 10, 단계 a와 유사하게, 1-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)벤젠 (CAS RN 412004-56-9)으로부터 무색 오일로 수득했다. MS (ESI): m/z = 248.1 [M-56+H]+.
실시예 16
(4aR,8aS)-6-[3-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00099
ACN (3 mL) 중의 5-(아제티딘-3-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸; 트리플루오로아세트산 염 (125.0 mg, 0.330 mmol)의 용액에 DIPEA (251.9 mg, 1.95 mmol) 및 (4-니트로페닐) (4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (125.46 mg, 0.390 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하고, 증발시키고 잔류물을 분취용-HPLC (물 및 ACN 중의 0.225% v/v FA)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 밝은 황색 고체 (44.6 mg, 30.3%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 452.2 [M+H]+.
단계 a) 2,4-디클로로-N-하이드록시-벤자미딘
Figure pct00100
EtOH (21 mL) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.05 g, 15.1 mmol, CAS RN 5470-11-1)의 용액을 물 (4.2 mL) 중의 K2CO3 (0.8 g, 7.56 mmol, CAS RN 497-19-8)의 용액과 혼합하고, 반응 혼합물을 20℃에서 25 분 동안 교반했다. 이후 2,4-디클로로벤조니트릴 (2.0 g, 11.63 mmol, CAS RN 6574-98-7)을 첨가하고 혼합물을 95 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 역 플래시 컬럼 크로마토그래피 (물 및 ACN 중의 0.1% v/v FA)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 밝은 황색 고체 (2 g, 83.9%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 205.5 [M+H]+.
단계 b) tert-부틸 3-[[(Z)-C-(2,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-카르본이미도일]카르바모일]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00101
DCM (8 mL) 중의 2,4-디클로로-N-하이드록시-딘벤자미 (400.0 mg, 1.95 mmol), 1-boc-아제티딘-3-카르복실산 (471.1 mg, 2.34 mmol) 및 HATU (890.1 mg, 2.34 mmol)의 용액에 DIPEA (756.4 mg, 5.85 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (40 mL)에 이어서, 염수 (40 mL)로 세척하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 여과액을 농축하여 미정제 원하는 생성물을 어두운 갈색 오일로 수득했고 이를 다음 단계에서 직접 사용했다 (750 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 388.3 [M+H]+.
단계 c) tert-부틸 3-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00102
NMP (30 mL) 중의 tert-부틸 3-[[(Z)-C-(2,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-카르본이미도일]카르바모일] 아제티딘-1-카르복실레이트 (750.0 mg, 1.93 mmol)의 용액을 130℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (PE : EtOAc = 10 : 1)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 어두운 적색 오일 (500 mg, 9.9%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 314.3 [M-56+H]+.
단계 d) 5-(아제티딘-3-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (트리플루오로아세트산 염)
Figure pct00103
DCM (2.5 mL) 중의 tert-부틸 3-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트 (250.0 mg, 0.680 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고 혼합물을 20℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시켜 미정제 원하는 생성물을 어두운 갈색 오일로 수득했고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다 (253 mg, 97.5%). MS (ESI): m/z =270.4 [M+H]+.
실시예 17
(4aR,8aS)-6-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00104
ACN (708 μL) 중의 5-(아제티딘-3-일)-1-메틸-1H-인다졸 4-메틸벤젠설포네이트 (87 mg, 242 μmol) 및 4-니트로페닐 (4aR,8aS)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카르복실레이트 (77.8 mg, 242 μmol)의 현탁액에 DIPEA (211 μL, 1.21 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용액을 실리카 겔로 처리하고 증발시켰다. 화합물을 n-헵탄 : EtOAc/EtOH 3/1 (70 : 30 내지 10 : 90)의 구배로 용리하는 MPLC (ISCO) 시스템을 사용하는 4 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피에 이어서 n-헵탄 : EtOAc/EtOH 3/1 (90 : 10 내지 10 : 90)의 구배로 용리하는 MPLC (ISCO) 시스템을 사용하는 12 g 컬럼 상의 실리카 겔 상의 두 번째 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 무색 폼 (0.052 g; 58.1%)으로 수득했다. MS (ESI): m/z = 370.2 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트
생성물을 실시예 10, 단계 a와 유사하게, 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸 (CAS RN 465529-57-1)로부터 황색 오일로 수득했다. MS (ESI): m/z = 288.2 [M+H]+.
단계 b) 5-(아제티딘-3-일)-1-메틸-1H-인다졸 4-메틸벤젠설포네이트
EtOAc (1 mL) 중의 tert-부틸 3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 244 μmol) 및 4-메틸벤젠설폰산 수화물 (55.6 mg, 292 μmol)의 혼합물을 환류하에 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 증발시켜 원하는 생성물을 수득했고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. MS (ESI): m/z = 188.1 [M+H]+.
실시예 18
(4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00105
ACN (938 μL) 중의 3-(아제티딘-3-일)-5-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 하이드로클로라이드 (48 mg, 157 μmol) 및 4-니트로페닐 (4aR,8aS)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카르복실레이트 (50.3 mg, 157 μmol)의 현탁액에 DIPEA (80.9 mg, 109 μL, 626 μmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이후 반응 혼합물을 50℃로 한 시간 동안 가열했다. 황색 용액을 증발시키고 생성물을 ACN : 물 (0.1% 포름산 포함) (20 : 80 내지 98 : 2)의 구배를 사용하여 분취용-HPLC (Gemini NX 컬럼)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 무색 검 (20 mg; 28.2%)으로 수득했다. MS (ESI): m/z = 496.3 [M+HCOOH-H]-.
단계 a) (Z)-1-벤즈하이드릴-N'-하이드록시아제티딘-3-카르복스이미다미드
EtOH (11.2 mL) 중의 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-카르보니트릴 (1.00 g, 4.03 mmol, CAS RN 36476-86-5)에 실온에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (392 mg, 5.64 mmol) 및 TEA (693 mg, 954 μL, 6.85 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하고 환류하에 80℃에서 밤새 가열했다. 혼합물을 농축하고 EtOAc 및 물에 녹였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 생성물을 밝은 갈색 고체 (0.96 g, 84.7%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 282.2 [M+H]+.
단계 b) 3-(1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)-5-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸
(Z)-1-벤즈하이드릴-N'-하이드록시아제티딘-3-카르복스이미다미드 (960 mg, 3.41 mmol)를 DMF (13.6 mL)에 용해시켰다. 아르곤하에, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.32 g, 1.74 mL, 10.2 mmol)을 첨가하고 2,4-디클로로벤조일 클로라이드 (715 mg, 478 μL, 3.41 mmol)를 0.5 mL DMF로 희석하고 적가했다. 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하고, 80℃에서 30 분 동안 교반하고 100℃에서 6 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물과 혼합하고 층을 분리했다. 수성층을 EtOAc으로 두 번 추출했다. 유기층을 물로 세 번 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 실리카 겔로 증발시켰다. 화합물을 n-헵탄 : EtOAc (100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 40 g 컬럼에서 정제하여 원하는 화합물을 무색 고체로 수득했다. (240 mg; 16.1%). MS (ESI): m/z = 436.2 [M+H]+.
단계 c) 3-(아제티딘-3-일)-5-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 하이드로클로라이드
바이알에서, 3-(1-벤즈하이드릴아제티딘-3-일)-5-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (120 mg, 275 μmol)을 DCM (0.75 mL)과 조합하여 약간 황색인 용액을 수득했다. 1-클로로에틸 카르보노클로리데이트 (51.1 mg, 38.6 μL, 358 μmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 1.5 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후 MeOH (0.75 mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반하고 밝은 황색 용액을 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 tert-부틸 메틸 에테르로 트리트레이션(trituration)한 다음 여과하여 화합물을 밝은 황색 고체로 수득했다 (50 mg, 59.3%). MS (ESI): m/z = 270.1 [M+H]+.
실시예 19
(4aR,8aS)-6-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00106
ACN (0.5 mL) 중의 3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트 (59 mg, 152 μmol) 및 4-니트로페닐 (4aR,8aS)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카르복실레이트 (107 mg, 333 μmol)의 현탁액에 DIPEA (233 μL, 1.33 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 황색 용액을 증발시키고 미정제 생성물을 ACN : 물 (0.1% TEA 포함) (20 : 80 내지 98 : 2)의 구배를 사용하여 분취용- HPLC (Gemini NX 컬럼)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 무색 폼 (0.045 g; 74.4%)으로 제공했다. MS (ESI): m/z = 400.3 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
교반되는 2-프로판올 (2.5 mL) 중의 (3-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산 (291 mg, 1.41 mmol)의 현탁액에 실온에서 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 706 μmol)를 첨가했다. 혼합물에 rac-(1R,2R)-2-아미노사이클로헥산-1-올 (4.88 mg, 42.4 μmol), 니켈(II) 아이오다이드 (13.2 mg, 42.4 μmol) 및 THF 중의 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 2 M (706 μL, 1.41 mmol)을 아르곤하에 첨가했다. 혼합물을 80℃의 마이크로파 오븐에서 1 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고 층을 분리했다. 수성층을 EtOAc으로 두 번 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고 증발시켰다. 미정제 화합물을 n-헵탄 : EtOAc (100 : 0 내지 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 4 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 무색 오일 (0.129 g; 40.3%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 262.1 [M-56+H]+.
단계 b) 3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
EtOAc (2 mL) 중의 tert-부틸 3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (129 mg, 407 μmol) 및 4-메틸벤젠설폰산 일수화물 (92.8 mg, 488 μmol)의 용액을 환류하에 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 빙조에서 냉각하고 여과했다. 필터 케이크를 소량의 EtOAc로 세척하여 원하는 화합물을 무색 고체 (0.061 g; 38.5%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 218.1 [M+H]+.
실시예 20
(4aR,8aS)-6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00107
실시예 20을 실시예 47에 대해 기재된 바와 같이, (4aR,8aS)-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (BB1a) 및 4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)피페리딘 하이드로클로라이드로부터 출발하여 합성했다. 생성물을 분취용 HPLC (Gemini NX, 12 nm, 5 μm, 100 x 30 mm, 구배 물 + 0.1% HCOOH 중의 ACN)에 의해 정제했다. MS (ESI): m/z = 428.3 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
아르곤하에 100 ml 유리 플라스크에서, tert-부틸 4-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (CAS 278798-07-5, 300 mg, 1.19 mmol)를 DMF (8 ml)에 현탁시키고, 피리딘 (378 mg, 386 μl, 4.77 mmol), (4-플루오로페닐)보론산 (217 mg, 1.55 mmol) 및 코퍼 (II) 아세테이트 (325 mg, 1.79 mmol)를 첨가하고, 녹색 용액을 실온에서 60 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 / 물 / 포화 NaCl로 추출하고, 유기 분획을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하고 크로마토그래피 (20g 실리카, 헵탄 / EA 0으로부터 40 분 후 40%)에 의해 원하는 생성물을 무색 점성 오일 (290 mg, 70%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 290.2 [M-56+H]+.
단계 b) 4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)피페리딘 하이드로클로라이드
탈보호를 실시예 47, 단계 b와 유사하게 달성했다. MS (ESI): m/z = 246.2 [M+H]+.
실시예 23
(4aR,8aS)-6-(4-((5-사이클로프로필-4-메틸피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00108
실시예 23을 실시예 47에 대해 기재된 바와 같이, (4aR,8aS)-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (BB1a) 및 3-사이클로프로필-4-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)피리딘 디하이드로클로라이드로부터 출발하여 합성했다. 생성물을 분취용 HPLC (Gemini NX, 12 nm, 5 μm, 100 x 30 mm, 구배 물 + 0.1% TEA 중의 ACN)에 의해 정제했다. MS (ESI): m/z = 413.2 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 4-((5-사이클로프로필-4-메틸피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
합성을 예를 들어 37, 단계 a에 기재된 바와 같이, tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트 및 3-브로모-5-사이클로프로필-4-메틸피리딘으로부터 출발하여 수행했다. MS (ESI): m/z = 331.3 [M+H]+.
단계 b) 3-사이클로프로필-4-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)피리딘 디하이드로클로라이드
탈보호를 실시예 47, 단계 b와 유사하게 달성했다. MS (ESI): m/z = 231.4 [M+H]+.
실시예 27, 28, 29
(4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-메틸-아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00109
둥근 바닥 플라스크를 고진공하에 히트 건 건조시키고, 아르곤으로 다시 채우고 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (133 mg, 448 μmol) 및 소듐 비카르보네이트 (215 mg, 2.56 mmol)를 채웠다. DCM (2 ml)을 첨가하여 현탁액을 수득했다. (4aR,8aS)-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (BB1a, 0.100 g, 640 μmol)을 0℃에서 현탁액에 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 5 분 동안 그리고 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 3-((2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-2-메틸아제티딘 트리플루오로아세테이트 (242 mg, 640 μmol) 및 DIPEA (331 mg, 447 μl, 2.56 mmol)를 첨가했다. 생성된 회백색 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 5 mL H2O에 붓고 DCM (2 x 10 mL)으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4건조하고 진공에서 농축했다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔 20 g, DCM 중의 0% 내지 10% MeOH)에 의해 정제하고 분획을 조합하고 증발시켜, 147 mg (52%)의 무색 오일을 수득했다. 후속 카이랄 HPLC (ReprosilChiral NR, 70% 헵탄, 30% 에탄올+0.1% NH4OAc)은 별도의 부분입체이성질체를 생성했다:
실시예 27
첫 번째 용리되는 피크, 부분입체이성질체 A + B, 57 mg, MS (ESI): m/z = 446.3 [M+H]+.
실시예 28
두 번째 용리되는 피크, 부분입체이성질체 C, 29 mg, MS (ESI): m/z = 446.3 [M+H]+.
실시예 29
세 번째 용리되는 피크, 부분입체이성질체 D, 25 mg, MS (ESI): m/z = 446.3 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 3-((2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트
25 mL 2구 플라스크에서, tert-부틸 3-하이드록시-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 1.07 mmol)를 DMF (5 ml)와 조합하여 무색 용액을 수득했다. 0℃에서, 미네랄 오일 중의 소듐 하이드라이드 60 % 분산액 (38.9 mg, 973 μmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반했다. 이후 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.25 g, 973 μmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 20 mL 포화 NH4Cl에 붓고 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4건조하고 진공에서 농축했다. 정제 없이 다음 단계를 위해 직접 사용했다. MS (ESI): m/z = 308.1 [M-56+H]+.
단계 b) 3-((2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-2-메틸아제티딘 트리플루오로아세테이트
tert-부틸 3-((4-(펜타플루오로-l6-설파닐)벤질)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.493 g, 1.36 mmol)를 DCM (5 ml)에 용해시키고 TFA (1.24 g, 836 μl, 10.9 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공에서 농축했다 (톨루올과 공비). 다음 단계에서 직접 사용했다. MS (ESI): m/z = 264.2 [M+H]+.
실시예 30
(4aR,8aS)-6-(3-((4-플루오로-3-메톡시벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00110
실시예 30을 실시예 16에 대해 기재된 것과 유사하게, 4-니트로페닐 (4aR,8aS)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카르복실레이트 (BB2a) 및 3-((4-플루오로-3-메톡시벤질)옥시)아제티딘 트리플루오로아세테이트로부터 출발하여 제조했다. 분취용 HPLC에 의한 정제: Gemini NX, 12 nm, 5 μm, 100 x 30 mm, 구배 ACN / 물+0.1% TEA). MS (ESI): m/z = 394.3 [M+H]+.
단계 a) 3-((4-플루오로-3-메톡시벤질)옥시)아제티딘 트리플루오로아세테이트
실시예 31, 단계 a 및 b에 대해 기재된 바와 같이 제조됨. MS (ESI): m/z = 212.2 [M+H]+.
실시예 31
(4aR,8aS)-6-(3-((4-(펜타플루오로-l6-설파닐)벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00111
둥근 바닥 플라스크를 HV하에 히트 건 건조시키고, 아르곤으로 다시 채우고 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (39.9 mg, 134 μmol) 및 소듐 비카르보네이트 (64.5 mg, 768 μmol)를 채웠다. DCM (2 ml)을 첨가하여 현탁액을 수득했다. (4aR,8aS)-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (BB1a, 0.03 g, 192 μmol)을 0℃에서 현탁액에 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 5 분 동안 그리고 실온에서 20 시간 동안 교반했다.
3-((4-(펜타플루오로-l6-설파닐)벤질)옥시)아제티딘 트리플루오로아세테이트 (77.5 mg, 192 μmol) 및 DIPEA (99.3 mg, 134 μl, 768 μmol)를 첨가했다. 생성된 회백색 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 5 mL H2O에 붓고 DCM (2 x 10 mL)으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4건조하고 진공에서 농축했다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 g, DCM 중의 0% 내지 10% MeOH)에 의해 정제했다. 분획을 조합하고 증발시켜 53.1mg (59%)의 원하는 생성물을 백색 폼으로 수득했다. MS (ESI): m/z = 472.13 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 3-((4-(펜타플루오로-l6-설파닐)벤질)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
건조 THF (3 ml) 중의 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 1.15 mmol)의 용액에 THF 중의 포타슘 tert-부톡사이드 1M 용액 (1.21 ml, 1.21 mmol)을 첨가하고 탁한 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고 이어서 (4-(브로모메틸)페닐)펜타플루오로-l6-설판 (343 mg, 1.15 mmol)을 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반했다. 미정제 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 추출하고, 유기상을 수집하고 수성상을 에틸 아세테이트로 역추출했다. 조합된 유기상을 소듐 설페이트로 증발시키고 증발 건조시켜 476 mg의 미정제 생성물을 밝은 황색 오일로 수득했고 이를 추가의 정제 없이 사용했다. MS (ESI): m/z = 334.1 [M-56+H]+.
단계 b) 3-((4-(펜타플루오로-l6-설파닐)벤질)옥시)아제티딘 트리플루오로아세테이트
tert-부틸 3-((4-(펜타플루오로-l6-설파닐)벤질)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.476 g, 1.22 mmol)를 DCM (5 ml)에 용해시키고 TFA (1.12 g, 753 μl, 9.78 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공에서 농축했다 (톨루올과 공비). 다음 단계에서 직접 사용했다. MS (ESI): m/z = 290.1 [M+H]+.
하기 실시예는 모두 실시예 31과 유사하게 제조되었다
실시예 21
(4aR,8aS)-6-(3-((2,6-디클로로벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00112
tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트, 2-(브로모메틸)-1,3-디클로로벤젠 및 BB1a로부터 출발하여 제조됨. MS (ESI): m/z = 414.09 [M+H]+.
실시예 22
(4aR,8aS)-6-(3-((3,5-디클로로벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00113
tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트, 1-(브로모메틸)-3,5-디클로로벤젠 및 BB1a로부터 출발하여 제조됨. MS (ESI): m/z = 414.10 [M+H]+.
실시예 24
(4aR,8aS)-6-(4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00114
tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트, 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 및 BB1a로부터 출발하여 제조됨. MS (ESI): m/z = 441.19 [M+H]+.
실시예 25
(4aR,8aS)-6-(4-((2-클로로-4-플루오로벤질)옥시)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00115
tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트, 1-(브로모메틸)-2-클로로-4-플루오로벤젠 및 BB1a로부터 출발하여 제조됨. MS (ESI): m/z = 426.16 [M+H]+.
실시예 26
(4aR,8aS)-6-(4-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00116
tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트, 1-(브로모메틸)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 및 BB1a로부터 출발하여 제조됨. MS (ESI): m/z = 476.16 [M+H]+.
실시예 32
(4aR,8aS)-6-(3-((2-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00117
tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트, 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠 및 BB1a로부터 출발하여 제조됨. MS (ESI): m/z = 430.16 [M+H]+.
실시예 33
(4aR,8aS)-6-(3-((4-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00118
tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트, 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠 및 BB1a로부터 출발하여 제조됨. MS (ESI): m/z = 464.12 [M+H]+.
실시예 34
(4aR,8aS)-6-(3-((2-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00119
tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트, 2-(브로모메틸)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠 및 BB1a로부터 출발하여 제조됨. MS (ESI): m/z = 422.18 [M+H]+.
실시예 35
(4aR,8aS)-6-[4-[[3-페닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00120
ACN (2 mL) 중의 4-[[3-페닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘; 하이드로클로라이드 염 (110.8 mg, 0.310 mmol), (4-니트로페닐) (4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (100.0 mg, 0.310 mmol) 및 DIEA (120.59 mg, 0.930 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 분취용-HPLC (물 및 ACN 중의 0.225% v/v FA)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 회백색 고체 (75.6 mg, 48.4%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 502.1 [M+H]+.
단계 a) 4-메틸-2-페닐-1-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure pct00121
DMF (30 mL) 및 물 (3 mL) 중의 페닐보론산 (1.84 g, 15.06 mmol, CAS RN 98-80-6), 2-브로모-4-메틸-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (3.0 g, 12.55 mmol, CAS RN 121793-12-2), 포타슘 카르보네이트 (3.47 g, 25.1 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.45 g, 1.26 mmol)의 혼합물을 110℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 EtOAc로 두 번 (각각 100 mL) 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 PE를 용리액으로 하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (2.85 g, 96.1%)로 수득했다.
단계 b) 4-(브로모메틸)-2-페닐-1-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure pct00122
카본 테트라클로라이드 (30 mL) 중의 4-메틸-2-페닐-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (2.85 g, 12.06 mmol), NBS (2241.4 mg, 12.7 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (394.5 mg, 1.63 mmol)의 혼합물을 70℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, DCM으로 두 번 (각각 50 mL) 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 밝은 황색 오일로 수득했고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
단계 c) 4-(디에톡시포스포릴메틸)-2-페닐-1-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure pct00123
트리에틸 포스파이트 (20.0 mL) 중의 4-(브로모메틸)-2-페닐-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (4.80 g, 미정제)의 혼합물을 155℃에서 5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공하에 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE : EtOAc = 1 : 0 내지 3 : 1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 밝은 황색 오일로 수득했다.
단계 d) tert-부틸 4-[[3-페닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00124
THF (20 mL) 중의 4-(디에톡시포스포릴메틸)-2-페닐-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (2.0 g, 5.37 mmol)의 혼합물에 0℃에서 소듐 하이드라이드 (322.3 mg, 8.06 mmol)를 조금씩 첨가했다. 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 1-boc-4-피페리돈 (1605.5 mg, 8.06 mmol)을 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고 EtOAc로 세 번 (각각 50 mL) 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 두 번 (각각 50 mL) 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE : EtOAc = 50 : 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 검 (670 mg, 29.9%)으로 수득했다. MS (ESI): m/z = 362.0 [M-56+H]+.
단계 e) tert-부틸 4-[[3-페닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00125
EtOAc (10 mL) 중의 tert-부틸 4-[[3-페닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트 (670.0 mg, 1.6 mmol) 및 Pd/C (wt.10%, 70.0 mg)의 혼합물을 H2 분위기하에 (1520 mmHg) 20 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여과액을 진공하에 농축하여 원하는 화합물을 무색 검 (650 mg, 96.6%)으로 수득했다. MS (ESI): m/z = 364.1 [M-56+H]+.
단계 f) 4-[[3-페닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘 하이드로클로라이드 염
Figure pct00126
HCl/디옥산 (4M, 10 mL) 중의 tert-부틸 4-[[3-페닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (650.0 mg, 1.55 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (550 mg, 99.8%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 320.2 [M+H]+.
실시예 36
(4aR,8aS)-6-[4-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00127
ACN (5 mL) 중의 4-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘 포름산 염 (100.0 mg, 0.280 mmol) 및 (4-니트로페닐) (4aR,8aS)-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (107.91 mg, 0.340 mmol)의 용액에 DIPEA (108.3 mg, 0.840 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 15 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 역 플래시 컬럼 크로마토그래피 (물 및 ACN 중의 0.1% v/v FA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (20.3 mg, 14.5%)을 백색 고체로 수득했다. MS (ESI): m/z = 494.2 [M+H]+.
단계 a) 1-(디에톡시포스포릴메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤젠
Figure pct00128
트리에틸 포스파이트 (10.82 g, 65.14 mmol, CAS RN 122-52-1) 중의 2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (1.29 mL, 6.51 mmol, CAS RN 140690-56-8)의 용액을 160 ℃에서 5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (2.27 g, 5.7%)을 무색 오일로 수득했다.
단계 b) tert-부틸 4-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00129
THF (10 mL) 중의 1-(디에톡시포스포릴메틸)-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤젠 (2.2 g, 6.04 mmol)의 혼합물을 0℃에서 THF (10 mL) 중의 소듐 하이드라이드 (0.72 g, 18.12 mmol)에 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 1-boc-4-피페리돈 (2.41 g, 12.1 mmol)을 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 EtOAc로 세 번 (각각 100 mL) 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE : EtOAc = 50 : 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (2.1 g, 48.0%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 354.0 [M-56+H]+.
단계 c) tert-부틸 4-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00130
EtOAc (10 mL) 중의 tert-부틸 4-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.44 mmol)의 혼합물에 Pd\C (100.0 mg, 0.240 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 H2 분위기하에 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 밝은 회색 오일로 수득했고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다 (1 g, 99.5%).
단계 d) 4-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘(포름산 염)
Figure pct00131
HCl/디옥산 (4M, 20.0 mL) 중의 tert-부틸 4-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (990.0 mg, 2.41 mmol)의 용액을 20℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 (100 mL)에 재용해시키고, EtOAc로 세 번 (각각 30 mL) 세척했다. 층을 분리하고 수상을 동결건조하여 미정제 생성물을 수득했고, 이를 역 플래시 컬럼 크로마토그래피 (물 및 ACN 중의 0.1% v/v FA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일 (134.7 mg, 15.4%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 312.0 [M+H]+.
실시예 37
(4aR,8aS)-6-(4-((5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00132
실시예 37을 실시예 47애 대해 기재된 바와 같이, (4aR,8aS)-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (BB1a) 및 3-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 디하이드로클로라이드로부터 출발하여 합성했다. 생성물을 분취용 HPLC (Gemini NX, 12 nm, 5 μm, 100 x 30 mm, 구배 물 + 0.1% TEA 중의 ACN)에 의해 정제했다. MS (ESI): m/z = 441.3 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 4-((5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Ar하에, tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트 (500mg, 2.53 mmol)를 탈기된 THF (9 ml)에 희석했다. THF 중의 9-보라비사이클로[3.3.1]노난 0.5M (5.58 ml, 2.79 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 66 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 실온에서, 이 무색 용액을 DMF (9 ml) 및 물 (603 μl) 중의 DCM (103 mg, 127 μmol) 및 포타슘 카르보네이트 (420 mg, 3.04 mmol)와 함께 5-브로모-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (608 mg, 2.53 mmol), PdCl2(DPPF) 착물을 포함하는 주황색 탈기된 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 66 ℃에서 17 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EA로 희석하고 물 (3x) 포화NaCl (1x)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (50g SiO2, 40 분 내에 헵탄 중의 0-35% EA)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 무색 점성 오일 (908 mg, 78%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 303.2 [M-56+H]+.
단계 b) 3-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 디하이드로클로라이드
탈보호를 실시예 47, 단계 b와 유사하게 달성했다. MS (ESI): m/z = 259.2 [M+H]+.
실시예 38 및 실시예 39
(4aR,8aS)-6-[rel-(3R,4R)-4-[(2-클로로-4-플루오로-페녹시)메틸]-3-메틸-피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00133
실시예 38 및 39를 실시예 47에 대해 기재된 바와 같이, (4aR,8aS)-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 아세테이트 (BB1a) 및 rel-(3R,4R)-4-((2-클로로-4-플루오로페녹시)메틸)-3-메틸피페리딘 하이드로클로라이드로부터 출발하여 합성했다. 생성물을 분취용 HPLC (YMC-Triart C18, 12 nm, 5 μm, 100 x 30 mm, 9 분 구배 물 + 0.1% TEA 중의 40-60-80-100% ACN)에 의해 정제했다. 두 부분입체이성질체를 카이랄 HPLC (Chiralcel OD, 35 ml/분, 60% 헵탄, 40% 에탄올 + 0.1% NH4OAc)에 의해 분리했다.
실시예 38: 첫 번째 용리되는 부분입체이성질체, MS (ESI): m/z = 440.3 [M-56+H]+.
실시예 39: 두 번째 용리되는 부분입체이성질체, MS (ESI): m/z = 440.3 [M-56+H]+.
단계 a) tert-부틸 rel-(3R,4R)-4-(하이드록시메틸)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
교반되는 THF (10ml) 중의 시스-N-Boc-3-메틸피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (2 g, 7.77 mmol)의 용액에 2-5℃에서 리튬 보로하이드라이드 (5.83 ml, 11.7 mmol)를 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열한 다음 2-5℃로 냉각했다. 10 ml 물을 첨가하고 수성층을 에틸 아세테이트 (2x 30 ml)로 추출했다. 유기층을 물, 10 ml NaHCO3 및 10 ml 염수로 세척하고, 층을 분리하고, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축했다. 헵탄 (60 분 내에 EA 0 내지 65%)을 사용하는 50 g 컬럼의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제는 원하는 생성물을 무색 오일 (844 mg, 47%)로 제공했다. MS (ESI): m/z = 174.1 [M-56+H]+.
단계 b) tert-부틸 rel-(3R,4R)-4-((2-클로로-4-플루오로페녹시)메틸)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
아르곤하에 50 ml 4구 설폰화 플라스크에서, tert-부틸 rel-(3R,4R)-4-(하이드록시메틸)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (840mg, 3.66 mmol)를 THF (15 ml)에 용해시키고 2-클로로-4-플루오로페놀 (590 mg, 439 μl, 4.03 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.06 g, 4.03 mmol)을 첨가하고, 투명한 용액을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, 0-2℃로 냉각하고 DEAD (702 mg, 638 μl, 4.03 mmol)를 10 분 이내에 천천히 첨가하고, 1 시간 동안 2-4℃에서 교반하고 냉각조를 제거하고, 실온에서 밤새 교반했다. 50ml 디에틸에테르를 첨가하고, 2x 25 ml 물, 3x 20 ml 1N NaOH, 1x 20 ml 염수로 추출하고, Mg2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거했다. 트리페닐포스핀옥사이드를 제거하기 위해, 잔류물을 n-헵탄/디에틸에테르 중에서 30 분 동안 교반하고, 고체를 여과하고 용매를 진공하에 제거했다. 크로마토그래피 (50 g SiO2, 헵탄 / 40 분 내에 EA 0 내지 30%)는 1.21g의 원하는 생성물을 백색 고체로 생성했다. MS (ESI): m/z = 302.2 [M-56+H]+.
단계 c) rel-(3R,4R)-4-((2-클로로-4-플루오로페녹시)메틸)-3-메틸피페리딘 하이드로클로라이드
탈보호를 실시예 47, 단계 b와 유사하게 달성했다. MS (ESI): m/z = 258.2 [M+H]+.
실시예 40
(4aR,8aS)-6-(3-((4-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00134
실시예 40을 실시예 16에 대해 기재된 것과 유사하게, 4-니트로페닐 (4aR,8aS)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카르복실레이트 (BB2a) 및 3-((4-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)아제티딘 트리플루오로아세테이트로부터 출발하여 제조했다. 분취용 HPLC에 의한 정제: YMC-Triart C18, 12 nm, 5 μm, 100 x 30 mm, 11 분 실행 시간, 구배 물 중의 15-35-50-100 ACN + 0.1% HCOOH. MS (ESI): m/z = 412.3 [M+H]+.
단계 a) 3-((4-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)아제티딘 트리플루오로아세테이트
실시예 31, 단계 a 및 b에 대해 기재된 바와 같이 제조됨. MS (ESI): m/z = 230.2 [M+H]+.
실시예 41
(4aR,8aS)-6-(3-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)사이클로부탄-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00135
및 실시예 42
(4aR,8aS)-6-(3-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)사이클로부탄-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00136
DMF (4.37 mL) 중의 3-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)사이클로부탄-1-카르복실산 (270 mg, 875 μmol)의 용액에 HATU (366 mg, 962 μmol) 및 DIPEA (339 mg, 458 μL, 2.62 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후 (4aR,8aS)-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (BB1a, 137 mg, 875 μmol)을 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 입체이성질체 (시스 및 트랜스) 모두를 포함하는 미정제 생성물을 비정질 백색 고체 (201 mg)로 수득했다. 혼합물을 카이랄 SFC에 의해 정제하여 두 가지 표제 화합물을 수득했다:
실시예 41, 163 mg (41%), 시스 이성질체, 황색 오일. MS (ESI): m/z = 447.3 [M+H]+
실시예 42, 54 mg (14%), 트랜스 이성질체, 회백색 고체. MS (ESI): m/z = 447.3 [M+H]+
단계 a) 메틸 3-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)사이클로부탄-1-카르복실레이트
건조 THF (4.14 mL) 중의 메틸 3-하이드록시사이클로부탄-1-카르복실레이트 (215 mg, 1.66 mmol)의 용액에 THF (1.05 mL, 1.74 mmol) 중의 포타슘 tert-부톡사이드 1.65 M 용액을 첨가하고 황색 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고 이어서 1-(브로모메틸)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (453 mg, 1.66 mmol)을 한번에 첨가했다. 미정제 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 수성 포화 NaHCO3로 추출하고, 유기상을 수집하고 수성상을 에틸 아세테이트로 역추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 미정제물을 Isolute에 고정하고 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중의 0 내지 30 % EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 3-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)사이클로부탄-1-카르복실레이트 (275 mg, 810 μmol, 48.9 % 수율)를 이성질체의 혼합물을 포함하는 무색 오일로 수득했고 이는 다음 단계로 진행되었다. MS (ESI): m/z = 309.2 [M+H]+
단계 b) 3-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)사이클로부탄-1-카르복실산
THF (2.84 mL) 중의 메틸 3-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)사이클로부탄-1-카르복실레이트 (275 mg, 852 μmol)의 용액에 LiOH 4.0 M 수용액 (639 μL, 2.56 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 HCl 1N 용액 사이에 분배하고, 유기상을 수집하고 수성상을 에틸 아세테이트로 두 번 역추출했다. 조합된 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고 증발 건조시켜 3-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)사이클로부탄-1-카르복실산 (270 mg, 832 μmol, 97.6 % 수율)을 회백색 오일로 수득했다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 사용했다. MS (ESI): m/z = 323.1 [M+H]+
실시예 43
(4aR,8aS)-6-(3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00137
실시예 43을 실시예 16에 대해 기재된 것과 유사하게, 4-니트로페닐 (4aR,8aS)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카르복실레이트 (BB2a) 및 2-((아제티딘-3-일옥시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)로부터 출발하여 제조했다. 분취용 HPLC에 의한 정제: YMC-Triart C18, 12 nm, 5 μm, 100 x 30 mm, 11 분 실행 시간, 구배 물 중의 15-35-50-100 ACN + 0.1% HCOOH. MS (ESI): m/z = 415.3 [M+H]+.
단계 a) 2-((아제티딘-3-일옥시)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
실시예 31, 단계 a 및 b에 대해 기재된 바와 같이 제조됨. MS (ESI): m/z = 233.2 [M+H]+.
실시예 44
(4aR,8aS)-6-(3-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00138
실시예 44를 실시예 16에 대해 기재된 것과 유사하게, 4-니트로페닐 (4aR,8aS)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카르복실레이트 (BB2a) 및 3-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)아제티딘 트리플루오로아세테이트로부터 출발하여 제조했다. 분취용 HPLC에 의한 정제: YMC-Triart C18, 12 nm, 5 μm, 100 x 30 mm, 11 분 실행 시간, 구배 물 중의 25-45-60-100 ACN + 0.1% HCOOH. MS (ESI): m/z = 430.2 [M+H]+.
단계 a) 3-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)아제티딘 트리플루오로아세테이트
실시예 31, 단계 a 및 b에 대해 기재된 바와 같이 제조됨. MS (ESI): m/z = 248.1 [M+H]+.
실시예 45
N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4aR,8aS)-3-옥소옥타하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르보닐)아제티딘-3-카르복스아미드
Figure pct00139
CH3CN (1 mL)의 혼합물 중의 4-니트로페닐 (4aR,8aS)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카르복실레이트 (BB2a, 40 mg, 124 μmol)의 용액에 DIPEA (40.2 mg, 54.4 μL, 311 μmol) 및 N-(2-클로로-4-플루오로페닐)아제티딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (49.1 mg, 143 μmol)를 첨가했다. 반응 바이알을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 미정제 물질을 역상 HPLC 정제를 위해 제출하여 41.2 mg의 표제 화합물을 생성했다. MS (ESI): m/z = 411.2 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 3-[(2-클로로-4-플루오로-페닐)카르바모일]아제티딘-1-카르복실레이트
THF (10 mL) 중의 2-클로로-4-플루오로아닐린 (500 mg, 2.86 mmol), 1-BOC-아제티딘-3-카르복실산 (576 mg, 2.86 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (35 mg, 0.290 mmol)의 용액에 0 ℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (714 mg, 3.72 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 30 ℃로 가열하고 16 시간 동안 교반했다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (5 mL)를 첨가하고, 염수 (10 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공에서 농축하여 미정제 생성물 (0.8 g)을 황색 오일로 수득했다. 미정제 생성물을 분취용-HPLC에 의해 정제하고 동결건조에 의해 건조시켜 원하는 생성물 tert-부틸 3-[(2-클로로-4-플루오로-페닐)카르바모일]아제티딘-1-카르복실레이트 (672 mg, 71 % 수율)을 백색 고체로 수득했다.
단계 b) N-(2-클로로-4-플루오로-페닐)아제티딘-3-카르복스아미드; 2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM (3.5 mL) 중의 tert-부틸 3-[(2-클로로-4-플루오로-페닐)카르바모일]아제티딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 1.06 mmol)의 용액에 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 (0.7 mL, 9.09 mmol)을 첨가했다. 용액을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 진공에서 농축하여 미정제 생성물 (400 mg)을 밝은 황색 오일로 수득했다. 미정제 생성물을 분취용-HPLC (TFA)에 의해 정제하고 진공에서 농축한 다음, 동결건조에 의해 건조시켜 표제 화합물 (331 mg, 0.960 mmol, 91% 수율)을 백색 고체로 수득했다. MS (ESI): m/z = 229.1 [M+H]+.
실시예 46
(4aS,8aR)-6-(3-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00140
실시예 46을 실시예 16에 대해 기재된 것과 유사하게, 4-니트로페닐 (4aS,8aR)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카르복실레이트 (BB2b) 및 3-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘 트리플루오로아세테이트로부터 출발하여 제조했다. 분취용 HPLC에 의한 정제: YMC-Triart C18, 12 nm, 5 μm, 100 x 30 mm, 11 분 실행 시간, 구배 물 중의 25-45-60-100 ACN + 0.1% TEA. MS (ESI): m/z = 462.2 [M+H]+.
단계 a) 3-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘 트리플루오로아세테이트
실시예 31, 단계 a 및 b에 대해 기재된 바와 같이 제조됨. MS (ESI): m/z = 280.2 [M+H]+.
실시예 47
(4aR,8aS)-6-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리다진-4-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00141
DCM (2 ml) 중의 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (39.9 mg, 134 μmol)의 얼음처럼 차가운 용액에 소듐 비카르보네이트 (64.5 mg, 768 μmol) 및 (4aR,8aS)-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (BB1a, 30 mg, 192 μmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 현탁액에 4-(피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리다진 하이드로클로라이드 (51.4 mg, 192 μmol) 및 DIPEA (99.3 mg, 134 μl, 768 μmol)를 첨가했다. 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 및 DCM에 붓고 층을 분리했다. 수성층을 DCM으로 세 번 추출했다 (느린 분리). 유기층을 물로 두 번 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고 증발시켰다. 화합물을 DCM : DCM+10% MeOH (20 분 내에 0 내지 100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템을 사용하는 10 g 컬럼 상의 실리카 겔 크로마토그래피 및 후속적인 분취용 HPLC (Gemini NX, 12 nm, 5 μm, 100 x 30 mm, 15 분 구배 물 + 0.1% HCOOH 중의 10-25-40-100% ACN)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 백색 고체로 수득했다 (13.5 mg, 17%). MS (ESI): m/z = 414.3 [M+H]+.
단계 a) tert-부틸 4-(3-(트리플루오로메틸)피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트
포타슘 (1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)트리플루오로보레이트 (649 mg, 2.23 mmol), 실버 니트레이트 (68.8 mg, 405 μmol, Eq: 0.2) 및 포타슘 퍼설페이트 (2.74 g, 10.1 mmol)를 교반 막대가 구비된 반응 튜브에서 칭량했다. 1,2-디클로로에탄 (2 ml), 물 (2 ml), 3-(트리플루오로메틸)피리다진 (300mg, 2.03 mmol) 및 TFA (462 mg, 312 μl, 4.05 mmol)를 차례로 첨가하고, 튜브를 밀봉했다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 격렬하게 교반했다. 이후 반응 혼합물을 20 ml의 포화 수성 NaHCO3 및 5% 수성 NaS2O3의 1/1 v/v 혼합물에 붓고 생성된 용액을 DCM으로 세 번 추출하고, 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 미정제 생성물을 수득했다. 플래시 크로마토그래피 (35 분 내에 헵탄 / EA 0 내지 80%)에 의한 정제는 원하는 생성물을 황색 점성 오일 (180 mg, 80%)로 제공했다. MS (ESI): m/z = 332.2 [M+H]+.
단계 b) 4-(피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리다진 하이드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-(트리플루오로메틸)피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (180mg, 543 μmol)를 DCM (1 ml)에 용해시키고, 에테르 중의 HCl 2M (2.72 ml, 5.43 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 교반한 다음 고진공에서 농축하여, 165mg의 원하는 생성물을 황색 고체로 수득했다. 다음 단계를 위해 정제 없이 직접 사용했다. MS (ESI): m/z = 232.2 [M+H]+.
실시예 48
(4aR,8aS)-6-[3-[5-(2,4-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00142
건조 DMF (1.5 ml) 중의 (4aR,8aS)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (90 mg, 358 μmol, BB3)의 용액에 DIPEA (375 μl, 2.15 mmol) 및 3-(아제티딘-3-일)-5-(2,4-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (183 mg, 394 μmol)를 첨가하고 그 후 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반했다. 미정제 반응 용액을 분취용 HPLC 컬럼 (Gemini NX, 12 nm, 5 μm, 100 x 30 mm, 15 분 구배 물 중의 10-25-40-100% ACN + 0.1% HCOOH)에서 정제하여 원하는 화합물을 수득했다. MS (ESI): m/z = 419.1 [M+H]+.
단계 a) 3-(아제티딘-3-일)-5-(2,4-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
CH2Cl2 (3 ml) 중의 tert-부틸 3-(5-(2,4-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (570 mg, 1.69 mmol)의 용액에 TFA (653 μl, 8.47 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 원하는 생성물 (845 mg, 96.6%)을 수득했다. MS (ESI): m/z = 237.1 [M+H]+. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용했다.
단계 b) tert-부틸 3-(5-(2,4-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트
1-부탄올 (9 ml) 중의 tert-부틸 3-시아노아제티딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 2.47 mmol, CAS RN 142253-54-1)의 용액에 2,4-디플루오로벤조하이드라지드 (425 mg, 2.47 mmol, CAS RN 118737-62-5) 및 포타슘 카르보네이트 (341 mg, 2.47 mmol)를 첨가하고 그 후 반응물을 110℃에서 18시간 동안 교반했다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 미정제 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고 수성 HCl 0.5M로 추출했다. 유기상을 수집하고 수성상을 에틸아세테이트로 역추출했다. 조합된 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고 증발 건조시켰다.
미정제 물질을 80gr SiO2 컬럼, 디클로로메탄 및 메탄올의 용리액 혼합물 (0% 내지 10%)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물 (575 mg, 65.8%)을 수득했다. MS (ESI): m/z = 335.3 [M+H]-.
실시예 49
(4aR,8aS)-6-[3-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00143
아세토니트릴 (1 ml) 중의 3-((4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트 (164 mg, 249 μmol) 및 DIPEA (152 μl, 871 μmol)의 황색 현탁액에 4-니트로페닐 (4aR,8aS)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카르복실레이트 (80 mg, 249 μmol, BB2a)를 첨가하고 천천히 형성된 황색 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 현탁액을 증발시켰다. 생성물을 물 (0.1% TEA 포함) 중의 아세토니트릴 20-40-55-100%의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (YMC-Triart 컬럼)에서 정제하여 원하는 화합물을 무색 고체 (0.100 g, 93.1%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 432.2 [M+H]+.
단계 a) 3-((4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
EtOAc (2 ml) 중의 tert-부틸 3-((4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 573 μmol)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 일수화물 (131 mg, 687 μmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 환류 가열했다. 용액을 증발시켜 원하는 생성물을 무색 고체 (0.377 g; 100%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 250.2 [M+H] +.
단계 b) tert-부틸 3-((4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
Ar 분위기하에 건조 THF (25 ml) 중의 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (1 g, 5.77 mmol, CAS RN 141699-55-0)의 용액에, THF 중의 포타슘 tert-부톡사이드 1.65M 용액 (3.85 ml, 6.35 mmol)을 첨가했다. 이후 반응물을 가벼운 충격을 방지하기 위해 알루미늄 호일로 덮고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 그 후, 1-(브로모메틸)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.48 g, 5.77 mmol, CAS RN 206860-48-2)의 첨가가 일어난다. 이후, 반응 혼합물을 17 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1M 수성 NaHCO3 용액으로 추출했다. 유기상을 수집하고 수성상을 EtOAc로 역추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 결과적으로, 증발 건조시켜 황색 점성 액체 (2.05 g, 99.6%)를 수득했다. MS (ESI): m/z = 294.2 [M-C4H8+H]+.
빌딩 블록의 합성
BB1a 및 BB1b
(+)-시스-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
및
(-)-시스-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00144
rac-(4aR,8aS)-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 디하이드로클로라이드의 거울상이성질체 (BB1, 500 mg, 2.18 mmol, ChemBridge Corporation)를 EtOH (0.05%의 NH4OAc 포함) : n-헵탄 (30 : 70)의 등용매 혼합물을 사용하여 분취용 카이랄 HPLC (ReprosilChiral NR 컬럼)에 의해 분리했다.
첫 번째 용리되는 거울상이성질체: (+)-시스-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 (BB1a). 황색 고체 (0.150 g; 44.0%). MS (ESI): m/z = 157.1 [M+H]+.
두 번째 용리되는 거울상이성질체: (-)-시스-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온. (BB1b). 황색 고체 (0.152 g; 44.6%). MS (ESI): m/z = 157.1 [M+H]+.
BB2a 및 BB2b
4-니트로페닐 (4aR,8aS)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카르복실레이트 (BB2a)
및
4-니트로페닐 (4aS,8aR)-3-옥소헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6(5H)-카르복실레이트 (BB2b)
Figure pct00145
0 ℃에서 건조 DCM (125 mL) 중의 rac-(4aR,8aS)-헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온; 디하이드로클로라이드 염 (4.5 g, 19.6 mmol, BB1)의 현탁액에 DIPEA (6.35 g, 8.58 mL, 49.1 mmol)에 이어서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (4.35 g, 21.6 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 그리고 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 미정제 반응물을 DCM으로 희석하고 포화 수성 Na2CO3 용액으로 추출하기 위해 분리 깔때기로 옮겼다. 유기상을 수집하고 수성상을 DCM으로 역추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 증발 건조시켜 6.62 g의 미정제 라세미 생성물 (BB7)을 황색 고체로 수득했다. 미정제 물질을 카이랄 SFC 분리를 위해 직접 제출하여 거울상이성질체 BB2b (2.72 g, 두 번째 용리되는 거울상이성질체)를 황색 고체로 그리고 거울상이성질체 BB2a (3.25 g, 첫 번째 용리되는 거울상이성질체)를 밝은 베이지색 고체로 그러나 BB2b로 오염된 채로 생성했다. 추가의 SFC 카이랄 분리를 수행하여 2.71 g의 BB2a를 수득했다. 두 거울상이성질체 모두에 대해 MS (ESI): m/z = 322.2 [M+H]+.
BB3
(4aR,8aS)-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00146
아세토니트릴 (2 mL) 중의 (4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 (100 mg, 0.640 mmol, BB1a)의 현탁액에 비스(1,2,4-트리아졸-1-일)메탄온 (110.34 mg, 0.672 mmol, CAS RN 41864-22-6) 및 DIEA (117.42 uL, 0.672 mmol)를 첨가하고 용액을 밤새 실온에서 교반했다. 용액을 증발시켰다. 잔류물을 DCM 및 1M 수성 Na2CO3 용액에 녹이고 층을 분리했다. 수성층을 DCM으로 한 번 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 원하는 생성물을 무색 비정질 (0.090, 54.2%)로 수득했다. MS (ESI): m/z = 252.2 [M+H]+.
실시예 50
화학식 (I)의 화합물은 하기 조성의 정제 제조를 위한 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
정제당
활성 성분 200 mg
미세결정질 셀룰로스 155 mg
옥수수 전분 25 mg
활석 25 mg
하이드록시프로필메틸셀룰로스 20 mg
425 mg
실시예 51
화학식 (I)의 화합물은 하기 조성의 캡슐 제조를 위한 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
캡슐당
활성 성분 100.0 mg
옥수수 전분 20.0 mg
락토스 95.0 mg
활석 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
220.0 mg

Claims (41)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00147
    (I)
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 기
    Figure pct00148
    , C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로겐 및 SF5로부터 선택되고;
    R5, R6, 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    X는 CH 또는 N이고;
    m 및 n은 모두 1이거나,
    m 및 n은 모두 0이고;
    A는 C6-C14-아릴 및 5 내지 14 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    L1은 공유 결합, -CH2-, -OCHRL-, -CHRLO- 및 -NHC(O)-로부터 선택되고;
    RL은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    B는
    (i) C6-C14-아릴이고 L2는 공유 결합이거나,
    (ii) 3 내지 14 원 헤테로사이클릴 또는 C3-C10-사이클로알킬이고 L2는 공유 결합, -O- 및 -CH2O-로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물이 하기로부터 선택되지 않는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    rac-시스-6-(4-(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    rac-시스-6-(4-(9H-플루오렌-9-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (+)-시스-6-[4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-시스-6-[4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-시스-6-(4-(5-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    rac-시스-6-(4-(5-클로로-1H-인돌-3-일)피페라진-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    rac-시스-6-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (+)- 또는 (-)-시스-6-(4-(5-클로로-1-사이클로프로필-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (+)-또는 (-)-시스-6-(4-(5-클로로-1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    rac-시스-6-(4-(1-(2-클로로-4-플루오로페녹시)에틸)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    rac-시스-6-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (+) 또는 (-)-시스-6-(4-((S 또는 R)-1-(2-클로로-4-플루오로페녹시)에틸)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (+) 또는 (-)-시스-6-(4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-4-플루오로페녹시)에틸)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (+) 또는 (-)-시스-6-(4-(5-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (+) 또는 (-)-시스-6-(4-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (+) 또는 (-)-시스-6-(4-(5-에틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (+) 또는 (-)-시스-6-(4-(5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (+) 또는 (-)-시스-6-(4-(6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-((3R)-4-(5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-((3S)-4-(5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-((4S)-4-(5-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-(2-사이클로프로필피리딘-4-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (+) 또는 (-)-(4aR,8aS)-6-[3-[1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-((S)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-((R)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-((S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-((R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-(5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(2'-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(2',4'-디클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-(S 또는 R)-[1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)에톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-(R 또는 S)-[1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)에톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-브로모페닐)-3-플루오로아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-브로모페닐)-3-하이드록시아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-브로모페닐)-3-메틸아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(2',4'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(2-클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-브로모-3-클로로페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(3-브로모페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(tert-부틸)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-(4-페닐페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-[2-(디플루오로메틸)페닐]페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(6-클로로피리딘-3-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(6-(2,4-디클로로페닐)피리딘-3-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-(4-브로모페닐)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(3-브로모페닐)피롤리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-(4-브로모페닐)피페라진-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-(2',4'-디클로로-[1,1'-바이페닐]-4-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(6-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(펜타플루오로-l6-설파닐)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(5-클로로피리딘-2-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-브로모페닐)피롤리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-페닐아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-페닐피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-디클로로페닐)피리딘-2-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-((S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-((R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(1-피페리딜)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-((R 또는 S)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-((S 또는 R)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-플루오로아제티딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(5-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)피롤리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-(S 또는 R)-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-(R 또는 S)-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(옥세탄-3-일)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(3-클로로-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-[(3S 또는 R)-3-(3-브로모페닐)피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[(3R 또는 S)-3-(3-브로모페닐)피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(2-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피롤리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(3,5-디클로로페닐)피롤리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-((R 또는 S)-3-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피롤리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-((S 또는 R)-3-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피롤리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(tert-부틸)-3-메톡시페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-프로필페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(트리플루오로메톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-(R 또는 S)-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3-플루오로프로필)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-(S 또는 R)-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-(4-사이클로부틸페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-(3-메톡시-4-메틸-페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[5-(2,4-디클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[1-(2,4-디클로로페닐)피라졸-3-일]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-(4-프로폭시페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-(3,4-디메틸페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2-디메틸프로필)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-(4-tert-부톡시페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-(5-클로로인돌린-1-일)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-(4-클로로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-(5'-클로로스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-(4-클로로이소인돌린-2-일)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-(5-클로로이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(5-(3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(5-((R 또는 S)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(5-((S 또는 R)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[6-[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-3-피리딜]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[3-(4-테트라하이드로피란-3-일페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[2-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[3-모르폴리노-4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[3-사이클로프로필-4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[[2,6-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[4-클로로-3-(4-클로로페닐)-2-플루오로-페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시메틸]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[6-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시메틸]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[(3,4-디클로로페닐)메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[(2,5-디클로로페닐)메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[2-메틸-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[2-메틸-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[2-메틸-3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시메틸]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-메틸-4-[[5-메틸-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]옥시메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-메틸-4-[[5-메틸-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]옥시메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-메틸-아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[4,5-비스(트리플루오로메틸)-2-피리딜]옥시메틸]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-메틸-아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-메틸-아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-메틸-아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-4-(펜타플루오로-람다6-설파닐)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[rac-(2R,3S)-3-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-메틸-피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[3-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[2-메틸-3-[[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[2-메틸-3-[[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-(4-클로로-3-사이클로프로필-페녹시)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-(3-브로모-2-클로로-페녹시)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-(2-클로로-3-사이클로프로필-페녹시)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[3-사이클로프로필-4-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-(3-브로모-4-클로로-페녹시)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[3-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[3-(6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[3-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-클로로-페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[2-클로로-3-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[2-클로로-3-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[3-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-5-클로로-페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-(3-클로로-5-피롤리딘-1-일-페녹시)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[3-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[(3S)-3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[(3R)-3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[(2,3-디메틸페닐)메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[(2,4-디메틸페닐)메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[(4-tert-부틸티아졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[(4-tert-부틸옥사졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-tert-부틸티아졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-tert-부틸옥사졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aS,8aR)-6-[4-[(4-tert-부틸티아졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aS,8aR)-6-[4-[(4-tert-부틸옥사졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(2-클로로-4-플루오로-페녹시)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-클로로페녹시)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-클로로페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aS,8aS)-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[4-(페녹시메틸)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[4-(5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[d]티아졸-2-일메틸)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aS,8aS)-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aR)-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aS,8aR)-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[4-[(4-클로로페닐)메틸]피페라진-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aS,8aR)-6-[4-[(2-클로로-4-플루오로-페녹시)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[(2-클로로-4-플루오로-페녹시)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[4-[[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[(2-클로로-4-플루오로-페닐)메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aS,8aR)-6-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[(2,4-디플루오로페녹시)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[(4-클로로페닐)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[(4,4-디플루오로-1-피페리딜)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[(5-tert-부틸옥사졸-2-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[(2-플루오로-4-메톡시-페녹시)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aS,8aR)-6-[4-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]옥시메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]옥시메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aS,8aR)-6-[4-[[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aS,8aR)-6-[4-[(2,4-디플루오로페녹시)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[(4-클로로-2-플루오로-페녹시)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[[2-피롤리딘-1-일-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[(2-클로로-4-플루오로-페녹시)메틸]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[[2-사이클로펜틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)이미다졸-1-일]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[(4-플루오로-2-메틸-페녹시)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[(4-tert-부틸피라졸-1-일)메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (2R,4aR,8aS)-2-메틸-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일메틸)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[4-클로로-3-(4-클로로페닐)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[(2-클로로-4-플루오로-페녹시)메틸]-3-메틸-피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[[2-(1H-피라졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[(2,4-디클로로페닐)메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[[5-메틸-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]옥시메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[3-[(3-클로로페녹시)메틸]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[3-[(2-클로로페녹시)메틸]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[3-[(2-클로로페닐)메톡시]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[3-[(3-클로로페닐)메톡시]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[[2-사이클로프로필-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[3-[(4-클로로페녹시)메틸]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[3-[(4-클로로페닐)메톡시]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피롤리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[2-메틸-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[2-메틸-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[2-메틸-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[2,4-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[2-메틸-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-(4-클로로-3-사이클로프로필-페녹시)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-(4-클로로-3-모르폴리노-페녹시)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온; 및
    (4aR,8aS)-6-[4-(옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일메틸)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 N인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 C6-C14-아릴인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 페닐인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 공유 결합, -CH2-, -OCHRL-, -CH2O- 및 -NHC(O)-로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 공유 결합, -OCH2-, -CH2O- 및 -CH2-로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) B가 C6-C14-아릴 또는 3 내지 14 원 헤테로사이클릴이고 L2는 공유 결합이거나;
    (ii) B가 C3-C10-사이클로알킬이고 L2는 공유 결합, -O- 및 -CH2O-로부터 선택되는,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) B가 3 내지 14 원 헤테로사이클릴이고 L2는 공유 결합이거나;
    (ii) B가 C3-C10-사이클로알킬이고 L2는 공유 결합, -O- 및 -CH2O-로부터 선택되는,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) B가 테트라하이드로피라닐이고 L2는 공유 결합이거나;
    (ii) B가 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고 L2는 공유 결합, -O- 및 -CH2O-로부터 선택되는,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 메틸인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 기
    Figure pct00149
    , C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로겐 및 SF5로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 기
    Figure pct00150
    , 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로겐 및 SF5로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 기
    Figure pct00151
    , CF3, OCF3, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시, 플루오로, 및 SF5로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, 할로겐 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, 클로로, 및 CF3으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소 및 할로겐으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소 및 플루오로로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소 및 할로겐으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소 및 플루오로로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 수소인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (IIa)의 화합물인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00152
    (IIa)
    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    m 및 n은 모두 1이거나,
    m 및 n은 모두 0이고;
    A는 C6-C14-아릴 및 5 내지 14 원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    L1은 공유 결합, -CH2-, -OCHRL-, -CH2O- 및 -NHC(O)-로부터 선택되고;
    RL은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    R1은 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R2는 기
    Figure pct00153
    , C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로겐 및 SF5로부터 선택되고;
    R3은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    B는
    (i) C6-C14-아릴 또는 3 내지 14 원 헤테로사이클릴이고 L2는 공유 결합이거나,
    (ii) C3-C10-사이클로알킬이고 L2는 공유 결합, -O- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
    R5는 수소, 할로겐 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    R6은 수소 및 할로겐으로부터 선택된다.
  25. 제1항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (IIIa)의 화합물인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00154
    (IIIa)
    상기 식에서,
    m 및 n은 모두 1이거나,
    m 및 n은 모두 0이고;
    A는 C6-C14-아릴이고;
    L1은 공유 결합, -CH2O- 및 -CH2-로부터 선택되고;
    R1은 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R2는 기
    Figure pct00155
    , 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 할로겐 및 SF5로부터 선택되고;
    R3은 수소, 할로겐 및 할로-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    B는
    (i) 3 내지 14 원 헤테로사이클릴이고 L2는 공유 결합이거나,
    (ii) C3-C10-사이클로알킬이고 L2는 공유 결합, -O- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택된다.
  26. 제1항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물이 화학식 (IVa)의 화합물인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00156
    (IVa)
    상기 식에서,
    m 및 n은 모두 1이거나,
    m 및 n은 모두 0이고;
    L1은 공유 결합, -CH2O-, -OCH2- 및 -CH2-로부터 선택되고;
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 기
    Figure pct00157
    , CF3, OCF3, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시, 플루오로, 및 SF5로부터 선택되고;
    R3은 수소, 클로로, 및 CF3으로부터 선택되고;
    B는
    (i) 테트라하이드로피라닐이고 L2는 공유 결합이거나,
    (ii) 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고 L2는 공유 결합, -O- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소 및 플루오로로부터 선택된다.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    (+)- 또는 (-)-(4aR,8aS)-6-[3-(4-테트라하이드로푸란-3-일페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (-)- 또는 (+)-(4aR,8aS)-6-[3-(4-테트라하이드로푸란-3-일페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-(4-이소프로폭시페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-(4-테트라하이드로피란-4-일페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,3-디플루오로사이클로부틸)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[5-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-티아디아졸-3-일]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[1-(2,4-디클로로페닐)이미다졸-4-일]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[3-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(2,2-디메틸크로만-6-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-이소부톡시페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(사이클로펜틸옥시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4,4-디메틸크로만-6-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(사이클로프로필메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(5-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-((2,6-디클로로벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-((3,5-디클로로벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-((5-사이클로프로필-4-메틸피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-((2-클로로-4-플루오로벤질)옥시)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-메틸-아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    rac-(4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-메틸-아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-2-메틸아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-((4-플루오로-3-메톡시벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-((4-(펜타플루오로-l6-설파닐)벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-((2-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-((4-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-((2-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[[3-페닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-((5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-((2-클로로-4-플루오로페녹시)메틸)-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-((4-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)사이클로부탄-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-((4aR,8aS)-3-옥소옥타하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르보닐)아제티딘-3-카르복스아미드;
    (4aS,8aR)-6-(3-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-(3-(트리플루오로메틸)피리다진-4-일)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[5-(2,4-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온; 및
    (4aR,8aS)-6-[3-[[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온.
  28. 제27항에 있어서,
    하기로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-(4-테트라하이드로피란-4-일페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(3,3-디플루오로사이클로부틸)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-[3-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-(4-(사이클로프로필메톡시)페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(4-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)피페리딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-(3-((4-(펜타플루오로-l6-설파닐)벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4aR,8aS)-6-[4-[[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사하이드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온; 및
    (4aR,8aS)-6-(3-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)아제티딘-1-카르보닐)헥사하이드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온.
  29. (a) 염기 및 우레아 형성 시약의 존재하에, 하기 화학식 (1)의 제1 아민 4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온을 하기 화학식 2의 제2 아민과 반응시켜 하기 화학식 (IA)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00158

    Figure pct00159

    Figure pct00160

    [상기 식에서, A, L1, m, n, 및 R1 내지 R4는 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음]; 또는
    (b) 커플링제 및 임의로 염기의 존재하에 하기 화학식 1의 4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온을 하기 화학식 3a의 카르복실산과 반응시켜 하기 화학식 (IB)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00161

    Figure pct00162


    Figure pct00163

    [상기 식에서, A, L1, m, n, 및 R1 내지 R4는 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음]; 또는
    (c) 염기의 존재하에, 하기 화학식 1의 4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온을 하기 화학식 3b의 카르복실산 염화물과 반응시켜 하기 화학식 (IB)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00164

    Figure pct00165

    Figure pct00166

    [상기 식에서, A, L1, m, n, 및 R1 내지 R4는 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음]
    를 포함하는, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
  30. 제29항에 따른 제조 방법에 의해 제조되는, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제28항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제28항 및 제30항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 포유동물의 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암, 정신 장애 및/또는 염증성 장 질환의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제28항 및 제30항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  34. 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병증성 통증, 화학요법 유발 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 강직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제28항 및 제30항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  35. 포유동물의 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암, 정신 장애 및/또는 염증성 장 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제28항 및 제30항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항에 따른 약제학적 조성물.
  36. 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병증성 통증, 화학요법 유발 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 강직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제28항 및 제30항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항에 따른 약제학적 조성물.
  37. 포유동물의 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암, 정신 장애 및/또는 염증성 장 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제28항 및 제30항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  38. 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병증성 통증, 화학요법 유발 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 강직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제28항 및 제30항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  39. 유효량의 제1항 내지 제28항 및 제30항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항에 따른 약제학적 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 신경염증, 신경변성 질환, 통증, 암, 정신 장애, 및/또는 염증성 장 질환의 치료 방법 또는 예방 방법.
  40. 유효량의 제1항 내지 제28항 및 제30항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제32항에 따른 약제학적 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병증성 통증, 화학요법 유발 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 강직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증 치료 방법 또는 예방 방법.
  41. 전술한 바와 같은 본 발명.
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