KR20220007151A - 브루톤 티로신 키나아제 억제제인 치환된 1-아미노-1h-이미다졸-5-카르복사미드 - Google Patents

브루톤 티로신 키나아제 억제제인 치환된 1-아미노-1h-이미다졸-5-카르복사미드 Download PDF

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춘화 마
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밍하오 자오
칭운 리
단단 장
구오지에 판
양 리
신 쉬
쇼우닝 양
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허난 노멀 유니버시티
허난 즈웨이 바이오메디슨 씨오., 엘티디.
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Abstract

자가면역질환, 염증성 질환, 암 및 알레르기 등의 질환의 치료에 사용될 수 있는, 브루톤 티로신 키나아제 억제제인 식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물에 관한 것이다.

Description

브루톤 티로신 키나아제 억제제인 치환된 1-아미노-1H-이미다졸-5-카르복사미드
본 발명은 BTK (브루톤 티로신 키나아제 (Bruton’s Tyrosine Kinase)) 억제제인 일련의 식 I로 표시되는 1-아미노-1H-이미다졸-5-카르복사미드류 화합물 및 이의 제조방법, 그리고 이를 이용하여 자가면역질환, 염증성 질환, 암 및 잠재적인 알레르기 등을 치료하는 것에 관한 것이다.
BTK (브루톤 티로신 키나아제)는 Tec패밀리에 속하는 비수용체 티로신 키나아제 (Bradshaw et al, Cell Signal, 2010, 22, 1175-184)이다. 이는 B세포의 성숙과 비만세포의 활성화에서 중요한 역할을 한다. 이는 주로 B세포, 비만세포 및 대식세포 등의 조혈세포에서 발현되며, 골수, 림프절 및 비장 등을 포함하는 조직에 존재한다. 이들은 성장 인자 수용체, 사이토카인 수용체, G-단백질 결합 수용체, 항원-수용체 및 인테그린에 의해 전달되는 거의 모든 유형의 세포 외 자극에 반응하는 신호전달에 관여한다 (Qiu et al, Oncogene, 2000, 19, 5651-5661). 이는 구조적으로 플렉스트린 상동성 (pleckstrin homology, PH) 도메인, Src상동성 3 도메인, Src 상동성 2 도메인 및 Src 상동성 1 도메인 (키나아제 도메인)을 갖는 것을 특징으로 한다. PH 도메인은 포스파티딜이노시톨(3,4,5)-삼인산(PIP3)을 결합하여, BTK를 유도하여 포스포라이페이스 Cγ를 인산화시킨 후, 포스파티딜이노시톨4,5-이인산 (PIP2)을 2개의 2차 전달자인 이노시톨 트리포스페이트 (IP3)와 디아실글리세롤 (DAG)로 가수분해한 다음 하류 B세포 신호 전달을 조절한다. BTK의 이상활상화는 류마티스 관절염, 골다공증, 루푸스와 같은 자가면역질환의 요인이며, 많은 암과 관련된다. BTK유전자 돌연변이는 면역결핍질환 X연관 무감마글로불린혈증 (XLA)과 직접적으로 관련된다. 이러한 질환을 가진 환자의 골수에는 미성숙 B세포가 존재하지만 더 이상 성숙하여 순환계로 들어가지 않는다.
이브루티닙 (구조 A, Pan et al, Chem Med Chem 2007, 2:58-61; Lee A. Honigberg et al, PNAS July 20, 2010, 107 (29), 13075-13080) 및 아칼라브루티닙 (구조 B, Barf et al, J Pharmacol Exp Ther 2017, 363:240-252; Robert B. Kargbo, ACS Med Chem Lett., 2017 Sep 14; 8(9): 911-913)과 같은 BTK 억제제는 다양한 암 치료에 좋은 치료 효과를 나타냈다.
Figure pct00001
여러 다른 후보 화합물 (Bradshaw et al. Nat Chem Biol, 2015, 11(7), 525-531; US9447106 B2; CN103848810 A1)들은 암과 자가면역질환 등을 포함한 다양한 질환에 대해 테스트되고 있는 임상 실험의 여러 단계에 있다. 이들은 모두 암, 알레르기 및 자가면역질환을 치료하는 분야에서 다양한 질환에 대한 BTK 억제의 잠재적인 적용을 지향한다.
본 발명은 자가면역질환, 염증성 질환, 암 및 잠재적인 알레르기의 치료에 사용될 수 있는 단백질 키나아제 BTK (브루톤 티로신 키나아제) 억제제인 화합물에 관한 것이다. 일 측면에서, 본 발명은 식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 제공한다.
Figure pct00002
여기서,
R1은 독립적으로 H, C1-6알킬기 및 R5C(O)-로부터 선택되고, 여기서 R5는 독립적으로 C1-6알킬기 및 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
Ar은 헤테로아릴기 및 할로겐; 시아노기; C1-6알킬기; C1-6알콕시기; 할로겐, 하이드록시기 또는 C1-6알콕시기로 치환된 C1-6알킬기; C6 또는 C10아릴기; 또는 할로겐으로 치환된 C6 또는 C10아릴기; 로 치환된 헤테로아릴기로부터 선택되고;
n은 0 및 1로부터 선택되고;
X는 헤테로고리 상의 질소에 Y가 결합되어 있는 4-8원의 질소 함유 헤테로고리기; 또는 스피로 헤테로고리 상의 질소에 Y가 결합되어 있는 질소 함유 스피로 헤테로고리기이고, 예컨대 상기 스피로 헤테로고리기는 2개의 4-8원환를 가질 수 있으며;
Y는-CN,-C(=O)P,-S(=O)P 및-S(=O)2P로부터 선택되고; 여기서
P는
Figure pct00003
및
Figure pct00004
로부터 선택되고, 여기서
Rx는 H, 할로겐, 시아노기, C1-6알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C3-6사이클로알킬기, 페닐기,-(CH2)mNR6R7로부터 선택되고;
R2는 수소; 할로겐; 시아노기; C1-6알킬기; F, 하이드록시기 및 C1-6알콕시기로부터 선택되는 치환기로 치환된 C1-6알킬기; C3-6사이클로알킬기; F로 치환된 C3-6사이클로알킬기로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노기; C6 또는 C10아릴기; 헤테로아릴기; C1-6알킬기; C1-6알콕시기, NR6R7, 할로겐, 하이드록시기, C6 또는 C10아릴기 및 헤테로아릴기로 치환된 C1-6알킬기; C3-6사이클로알킬기; 할로겐으로 치환된 C3-6사이클로알킬기; C2-6알케닐기; C1-6알콕시기, NR6R7, 할로겐, 하이드록시기, C6 또는 C10아릴기 및 헤테로아릴기로 치환된 C2-6알케닐기로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기 또는 치환된 질소와 함께 형성하는 4-6원 헤테로고리기로부터 선택되고;
m은 1 내지 3의 정수이다.
일부 실시형태에 있어서, X는 고리 원자로서 하나의 질소만 갖는 헤테로고리기 또는 스피로 헤테로고리기이다.
일부 실시형태에 있어서, 식 I에서 R1은 H 또는 C1-6알킬기이다. 구체적으로, R1은 H 또는 메틸기이다.
일부 실시형태에 있어서, 식 I에서 Ar은
Figure pct00005
로부터 선택된다.
여기서,
R8, R8a, R8b, R8c 및 R8d는 독립적으로 H; C1-6알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-6알킬기, 구체적으로 F로 치환된 C1-6알킬기, 더 구체적으로 CF3; C1-6알콕시기; 할로겐; C6 또는 C10아릴기; 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 시아노기 또는 트리플루오로메틸기로 치환(예를 들어 파라 위치 치환)된 C6 또는 C10아릴기; 헤테로아릴기, 구체적으로, O, S 또는 N으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 가질 수 있는 5원 또는 6원 헤테로아릴기, 또는 그 중의 5원 또는 6원이 서로 축합된 이환으로부터 선택된다.
예를 들어, Ar은
Figure pct00006
중에서 선택된 하나이다.
일부 실시형태에 있어서, 식 I에서 Ar은
Figure pct00007
로부터 선택되고,
여기서, R8은 수소이다.
일부 실시형태에 있어서, 식 I에서 Ar은
Figure pct00008
로부터 선택되고,
여기서,
R8a는 수소이고;
R8b는 수소, C1-6알킬기 또는 할로겐이고;
R8c는 H; C1-6알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-6알킬기; 할로겐; C1-6알콕시기; C6 또는 C10아릴기; 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 시아노기 또는 트리플루오로메틸기로 치환(예를 들어 파라 위치 치환)된 C6 또는 C10아릴기; 및 시아노기로부터 선택되고;
R8d는 수소이다.
일부 실시형태에 있어서, 식 I에서 Ar은
Figure pct00009
로부터 선택되고,
여기서,
R8a은 H이고; R8b는 독립적으로 H, Cl 또는 CH3으로부터 선택되고; R8c는 H; CH3; CH2CH3; OCH3; F; Cl; Br; I; 및 CN; CF3; 이소프로필기; 페닐기; 할로겐 또는 시아노기로 치환(예를 들어 파라 위치 치환)된 페닐기로부터 선택되며; R8d는 H이다.
일부 실시형태에 있어서, 식 I에서 X는
Figure pct00010
로부터 선택되고,
여기서, R9는 독립적으로 H, F, C1-6알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-6알킬기, C1-6알콕시기 및 NR6R7로부터 선택되며; 또한 R9가 치환된 위치는 적어도 하나이고; 또는
R9는 고리에서 이중 결합을 형성하거나 R9가 치환된 고리와 축합된 4-6원환를 형성할 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 식 I의 P에서, R2는 H; 할로겐; 시아노기; C1-6알킬기; 및 F로 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되고; R3은 수소 또는 C1-6알킬기로부터 선택되며; R4는 H; C6 또는 C10아릴기; C3-6사이클로알킬기; C1-6알킬기; 및 F로 치환된 C1-6알킬기로부터 선택된다. 구체적으로, R2는 독립적으로 H, F, 시아노기, CH3 및 CF3으로부터 선택되고; R3은 H 또는 메틸기로부터 선택되고; R4는 H, 페닐기, 사이클로프로필기, C1-6알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기) 및 F로 치환된 C1-6알킬기(예를 들면, 트리플루오로메틸기)로부터 선택된다.
일부 실시형태에 있어서, Rx는 H; C3-6사이클로알킬기; C1-6알킬기; 및 F로 치환된 C1-6알킬기로부터 선택된다. 구체적으로, Rx는 H, 메틸기 및 사이클로프로필기로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 식 I에서의 X는
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
로부터 선택되고;
여기서, Y는 -C(=O)P로부터 선택되며, P는
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
로부터 선택되고,
여기서, R2는 독립적으로 수소, 불소, 시아노기 및 트리플루오로메틸기로부터 선택되고;
R3은 수소로부터 선택되고;
R4는 수소, 사이클로프로필기, 메틸기 및 트리플루오로메틸기로부터 선택되고;
Rx는 수소, 메틸기 및 사이클로프로필기로부터 선택되고;
n은 0이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 식 I에서,
Ar은
Figure pct00015
로 표시되고, 여기서, R8a, R8b 및 R8d는 모두 수소이고; R8c는 독립적으로 Cl, I, CF3 또는 F로 치환된 페닐기(예를 들면, 파라 위치가 F로 치환된 페닐기)로부터 선택되고;
X는
Figure pct00016
로 표시되고;
Y는 -C(=O)P이며, P는
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
이고,
여기서 R2는 수소이고; R3은 수소이고; R4는 수소 및 트리플루오로메틸기로부터 선택되고; 또는, Rx는 수소 및 메틸기로부터 선택되고;
n은 0이며;
R1은 수소이다.
상술한 모든 헤테로아릴기는 5원 또는 6원 헤테로아릴기일 수 있거나, 그 중의 5원 또는 6원이 서로 축합된 이환을 가질 수 있고, O, S 또는 N으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 가질 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기의 구체적인 화합물을 제공한다:
(S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
(S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S,E)-1-아미노-2-(1-(펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-프로피올로일피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-시아노피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸-피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S,E)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S,E)-1-아미노-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S,E)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-시아노피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-(메틸아미노)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S,E)-1-아미노-2-(1-(펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S,E)-1-아미노-2-(1-신나모일피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(2-플루오로아크릴로일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S,E)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(4,4,4-트리플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피페리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-페닐피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-페닐피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시-피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S,E)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(4,4,4-트리플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(2-플루오로아크릴로일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시-피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-메타크릴로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S,E)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1-(메틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-시아노피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-시아노피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((5-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-브로모피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-4-(4-((4-브로모피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-요오도피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-요오도피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(R)-2-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
2-(1-아크릴로일아제판-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
2-(2-아크릴로일-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-(피리다진-3-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리다진-3-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
2-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)-1-아미노-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
1-아미노-2-((1-(부트-2-이노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-(티아졸-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((5-풀루오로-4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((5-풀루오로-4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-(4-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(4-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 약학 조성물은 투여에 적합한 형태이며, 이에 한정되는 것은 아니나, 경구 투여, 비경구 투여, 국소 투여 및 직장 투여를 포함한다. 추가 또는 다른 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 정제, 캡슐, 환제, 분말, 서방성 제제, 액제 및 현탁제; 비경구 주사용의 멸균용액, 현탁액 또는 에멀젼; 국소 투여용의 연고 또는 크림; 또는 직장 투여용 좌제이다. 추가 또는 다른 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 정확한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 제형이다. 추가 또는 다른 실시형태에서, 식 I의 화합물의 양은 약 0.001mg/kg체중/일 내지 약 1000mg/kg체중/일의 범위내에 있다. 추가 또는 다른 실시형태에서, 식 I의 화합물의 양의 범위는 약 0.001g/일 내지 약 7g/일이다. 추가 또는 다른 실시형태에서, 상술한 범위의 하한보다 낮은 용량 수준에서 이미 충분할 수 있다. 추가 또는 다른 실시형태에서, 상술한 범위의 상한보다 높은 용량 수준이 필요할 수 있다. 추가 또는 다른 실시형태에서, 식 I의 화합물은 1일 1회 단일 용량으로 투여된다. 추가 또는 다른 실시형태에서, 식 I의 화합물은 1일 1회 초과의 다중 용량으로 투여된다. 추가 또는 다른 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 적어도 하나의 치료제를 더 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 BTK에 매개되는 질환 또는 병증을 앓고 있거나 BTK에 매개되는 질환 또는 병증의 위험이 있는 피험자를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 피험자에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물 또는 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 질환 또는 병증을 앓고 있거나 하기 질환 또는 병증의 위험이 있는 피험자를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하고, 상기 질환 또는 병증은 자가면역질환, 염증성 질환, 암, 알레르기, 미만성 거대 B세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구 백혈병, 맨틀세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 대세포형 B 세포 림프종, 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 크론병, 건선, 다발성 경화증, 천식 등으로부터 선택되며, 상기 방법은 상기 피험자에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물 또는 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 BTK (브루톤 티로신 키나아제)의 활성을 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 BTK의 억제로부터 이점을 얻을 수 있는 질환 또는 병증을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 자가면역질환, 염증성 질환, 암, 알레르기, 미만성 거대 B세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구 백혈병, 맨틀세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 대세포형 B 세포 림프종, 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 크론병, 건선, 다발성 경화증, 천식 등으로부터 선택되는 질환 또는 병증을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 BTK를 억제하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 BTK의 억제로부터 이점을 얻을 수 있는 질환 또는 병증을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 자가면역질환, 염증성 질환, 암, 알레르기, 미만성 거대 B세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구 백혈병, 맨틀세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 대세포형 B 세포 림프종, 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 크론병, 건선, 다발성 경화증, 천식 등으로부터 선택되는 질환 또는 병증을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 제공한다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 피험자는 표유동물, 예를 들어 인간이다.
일부 실시형태에 있어서, 상술한 BTK의 억제로부터 이점을 얻을 수 있는 질환 또는 병증은, 이에 한정되는 것은 아니나, 암, 자가면역질환, 염증성 질환 및 알레르기를 포함한다. 이러한 질환은, 이에 한정되는 것은 아니나, 미만성 거대 B세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구 백혈병, 맨틀세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 대세포형 B 세포 림프종, 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 크론병, 건선, 다발성 경화증, 천식 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 장절의 제목은 문장을 정리하기 위한 것일 뿐, 상기 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원 출원에 인용된 특허, 특허 출원, 문장, 서적, 조작 매뉴얼 및 논문을 포함하나 이에 한정되지 않는 문헌의 전부 또는 그 일부는 어떤 목적을 위해서든 그 전체가 모두 참조로 본 명세서에 병합된다.
일부 화학 용어
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 용어가 갖는 의미는 청구항 주제에 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 의미와 동일하다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 전체에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 개시 재료는 인용방식으로 전체가 본 명세서에 병합된다. 본 명세서에 다수의 정의가 존재하는 경우, 해당 장절의 정의에 의해 결정된다.
상기의 간략한 설명 및 하기의 상세한 설명은 예시적인 것이며 본 명세서의 발명의 주제를 제한하는 것이 아니라 설명하고자 한다는 것으로 이해되어야 한다. 본 출원에서, 본 명세서에서 달리 구체적으로 설명되지 않는 한, 사용되는 단수 형태의 "하나"와 "해당" 또는 "단수" 는 가리키는 사물의 복수 형태를 포함한다는 것을 유의해야 한다. 달리 설명되지 않는 한, 사용되는 "또는", "혹은"은 "및/또는"을 나타내는 것도 유의해야 한다. 게다가, 사용되는 용어 "포함" 및 기타 형태는 비제한적인 것이다. 마찬가지로, 사용되는 용어 "함유" 및 기타 형태도 비제한적인 것이다.
표준화학용어의 정의는 참고문헌(Carey 및 Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York를 포함)에서 찾아 볼 수 있다. 달리 설명되지 않는 한, 본 분야의 기술적 범위 내의 통상적인 방법, 예를 들어 질량 스펙트럼, NMR, HPLC, IR과 UV/Vis 분광법 및 약리학적 방법이 사용된다. 구체적인 정의가 제출되지 않는 한, 본 명세서에서 분석 화학, 유기 합성 화학 및 의약 및 의약 화학에 사용되는 명명 및 그 실험 절차와 기술은 당업계에 공지되어 있다. 표준 기술은 화학 합성, 화학 분석, 의약품 제조, 제제, 전달 및 환자의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들면, 제조자가 제공하는 키트의 사용에 대한 설명을 이용하거나, 당업계에 공지된 방식 또는 본 발명의 설명에 따라 반응 및 정제 기술을 실시할 수 있다. 상기 기술 및 방법은 통상적으로 본 명세서에서 인용되고 검토된 다양한 개략적 및 구제적인 문헌의 기재에 의해 당업계에 공지된 방법에 따라 실시될 수 있다.
좌측으로부터 우측으로 기재되는 통상적인 화학식으로 치환기를 설명할 경우, 해당 치환기는 마찬가지로 우측으로부터 좌측으로 구조식을 기재하여 얻는 화학적으로 동등한 치환기도 포함한다. 예를 들면, CH2O는 OCH2와 동등하다.
달리 명시되지 않는 한, 사용되는 일반적인 화학 용어, 이에 한정되는 것은 아니나, "알킬기", "아릴기"는 이들의 임의로 치환된 형태와 동등하다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용되는 "알킬기"는 임의로 치환된 알킬기를 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 하나 또는 하나 이상의 입체이성질체 중심을 가질수 있고, 각각의 중심은 R 또는 S 배열 또는 이들의 조합으로 존재할 수 있다. 유사하게, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 또는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고, 각 이중 결합은 E (트랜스형) 또는 Z (시스형) 배열 또는 조합된 형태로 존재할 수 있다. 기술된 하나의 특정 입체이성질체는 위치이성질체, 부분입체이성질체, 거울상 이성질체 또는 에피머 및 이들의 혼합물을 포함하는 모든 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 화합물은 배열이 다른 모든 입체이성질체, 위치이성질체, 부분입체이성질체, 거울상 이성질체, 에피머 및 이들의 해당 혼합물을 포함한다. 라세미체(S 및 R형의 혼합물), 부분입체이성질체 및 단일 S 또는 R형 이성질체가 존재할 수 있다. 본 발명은 본 명세서에서 보호하고자 하는 화합물이 부분입체이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 단일 S 또는 R형 이성질체일 수 있음을 설명하고자 한다.
용어 "선택적/임의" 또는 "선택적으로/임의로"는 후술하는 사건 또는 병증이 발생하거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하며, 상기 기재는 상기 사건 또는 병증이 발생하는 경우와 상기 사건 또는 병증이 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, 이하의 정의에 의하면, "임의로 ......로 치환된 알킬기"는 "알킬기" 또는 "......로 치환된 알킬기"를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "C1-C6"이란 기는 이 부분에 1 내지 6개의 탄소원자, 즉 1개의 탄소원자, 2개의 탄소원자, 3개의 탄소원자, 4개의 탄소원자, 5개의 탄소원자 및 6개의 탄소원자를 포함하는 기를 의미한다. 따라서, 예를 들어 "C1-C6알킬기"는 알킬기에 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 것을 의미한다. 즉, 상기 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 및 tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기 및 이의 이성질체로부터 선택된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "고리", "고리형" 및 "......원환"은 본 명세서에 기재된 임의의 공유결합으로 폐쇄된 구조를 의미하며, 지방고리, 헤테로고리, 방향족고리, 헤테로방향족고리 및 다환 축합고리 시스템 또는 다환 비축합고리 시스템를 포함한다. 고리는 임의로 치환될 수 있다. 고리는 축합고리 시스템의 일부를 형성할 수 있다. 용어 "원"은 고리를 구성하는 골격 원자의 개수를 의미한다. 따라서, 예를 들어 시클로헥산, 피리딘, 피란 및 피리미딘은 6원환이다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "축합"은 2개 또는 다수개의 고리가 하나 또는 하나 이상의 결합을 공유하는 고리 구조를 의미한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "헤테로고리기"는 지방헤테로고리기를 의미한다. 본 명세서에서 헤테로고리의 탄소원자 개수가 표시된 경우(예를 들어, C3-C6헤테로고리), 상기 고리에는 적어도 하나의 비탄소원자(헤테로원자)가 존재해야 한다. 예를 들면, "C3-C6헤테로고리"로 명명된 것은 고리의 총 원자수와는 관련없이 고리의 탄소원자 수와만 관련된다. "4-8원 헤테로고리"와 같이 명명된 것은 고리에 포함된 총 원자수(즉, 4, 5, 6, 7 또는 8원환에 있어서, 그 중 적어도 하나의 원자가 탄소원자이고, 적어도 하나의 원자가 헤테로원자이며, 나머지 2 내지 6개의 원자가 탄소원자 또는 헤테로원자임)를 의미한다. 2개 또는 다수개의 헤테로원자를 갖는 헤테로고리에 있어서, 상기 2개 또는 다수개의 헤테로원자는 서로 동일하거나 상이하다. 헤테로고리는 임의로 치환될 수 있다. 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 헤테로고리와 결합(즉, 모분자와 결합되거나 추가로 치환)될 수 있다. "헤테로고리"는 헤테로사이클로 알킬기를 포함한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "스피로 헤테로고리기"는 2개의 고리가 하나의 탄소원자를 공유하고 적어도 하나의 고리 형성 원자가 헤테로원자인 다원환기를 의미한다. 스피로 헤테로고리기는 2개 또는 다수개의 고리를 가질 수 있으며, 각각의 고리는 4-8원환일 수 있다. 스피로 헤테로고리기는 임의로 치환될 수 있다. 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 스피로 헤테로고리와 결합(즉, 모분자에 결합되거나 추가로 치환)될 수 있다. "스피로 헤테로고리"는 헤테로사이클로 알킬기를 포함한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "사이클로알킬기"는 임의로 치환된 1가 포화 탄화수소고리를 의미하고, 치환기로서의 다른 비고리탄소원자(예를 들어, 메틸 사이클로프로필기)를 포함할 수 있다. 사이클로알킬기는 3 내지 약 10개, 3 내지 약 8개, 3 내지 약 6개 또는 3 내지 5개의 고리 형성 원자를 가질 수 있다. 예로서 이에 한정되는 것은 아니나, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 및 사이클로헥실기를 포함한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "아릴기"는 6 내지 약 20개의 고리 형성 탄소원자를 가지고 있는 임의로 치환된 방향족 탄화수소기를 의미하고, 축합 방향족고리 및 비축합 방향족고리를 포함한다. 축합 방향족고리기는 2 내지 4개의 축합 고리를 함유하며, 여기서 결합된 고리는 방향족고리이고, 다른 독립적인 고리는 지방고리, 헤테로고리, 방향족고리, 헤테로방향족고리 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 또한, 용어 "아릴기"는 축합 고리 및 비축합 고리를 더 포함한다. 그리고, 용어 "아릴기"는 단환, 이환, 삼환 또는 삼환 이상의 다환을 포함한다. 아릴기(예를 들어, 단환 아릴기)에는, 예를 들어 6 내지 약 12개, 6 내지 약 10개 또는 6 내지 약 8개의 고리 형성 탄소원자를 포함한다. 단환 아릴기의 비제한저인 예로서 페닐기를 포함하고, 축합 고리아릴기는 나프틸기, 펜안트릴기, 안트라세닐기, 아즐레닐를 포함하며, 비축합된 비아릴기는 비페닐기를 포함한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "헤테로아릴기"는 5내지 20개 정도의 골격 고리 형성 원자를 포함하는, 임의로 치환된 1가의 아릴기를 의미하고, 그 중에서 하나 또는 하나 이상의 고리 형성 원자는 헤테로원자이고, 상기 헤테로원자는 독립적으로 산소, 질소, 황, 인, 규소, 셀레늄 및 주석의 헤테로원자로부터 선택되나 이들에 한정되지 않으며, 이는 상기 기의 고리가 인접한 2개의 O 또는 S원자를 포함하지 않는 것을 전제로 한다. 고리에 2개 또는 2개 이상의 헤테로원자가 있는 실시형태에서, 상기 2개 또는 2개 이상의 헤테로원자는 서로 동일할 수 있거나, 또는 상기 2개 또는 2개 이상의 헤테로원자의 일부 또는 모두는 서로 다를 수 있다. 용어 "헤테로아릴기"는 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 축합 및 비축합된 헤테로아릴기를 포함한다. 또한, 용어 "헤테로아릴기"는 5 내지 약 12개의 골격 고리 형성 원자를 갖는 축합 및 비축합된 헤테로아릴기; 및 5 내지 약 10개의 골격 고리 형성 원자를 갖는 축합 및 비축합된 헤테로아릴기를 더 포함하고, 상술한 헤테로원자 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 탄소원자 또는 헤테로원자를 통해 헤테로아릴기에 결합될 수 있다. 이는 하나의 고리를 가질 수 있고, 예를 들어 5원 또는 6원 헤테로아릴기일 수 있거나, 또는 이환을 가질 수 있으며, 예를 들어 9원 또는 10원 헤테로아릴기일 수 있다. 헤테로아릴기는 그의 탄소원자 중의 어느 하나 또는 전부 및/또는 그의 헤테로원자 중의 어느 하나 또는 전부를 통해 추가로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "알킬기"는 임의로 치환된 직쇄 또는 임의로 치환된 분지쇄의 1가 포화 탄화수소를 의미하고, 1 내지 약 18개의 탄소원자, 1 내지 약 10개의 탄소원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는다. 본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 "저급 알킬기"는 탄소원자 수가 적은 알킬기를 가리키며, 예를 들어 1 내지 약 8개의 탄소원자를 갖고, 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소원자 또는 1 내지 약 4개의 탄소원자를 갖는다. 알킬기의 예로서, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 2-메틸-l-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 2-메틸-1-부틸기, 3-메틸-l-부틸기, 2-메틸-3-부틸기, 2,2-디메틸-1-프로필기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-l-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2,2-디메틸-l-부틸기, 3,3-디메틸-1-부틸기, 2-에틸-1-부틸기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기 및 헥실기 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
조합하여 사용되는 "알킬기"는 "알콕시기"에 포함되는 "알킬기"를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "알콕시기"는 알킬에테르기(O-알킬기)를 의미한다. 알콕시기의 비한정적인 예로서, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기 및 tert-부톡시기 등을 포함한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "알케닐기"는 하나 또는 하나 이상의 C=C이중 결합을 가지며, 예를 들어 2 내지 약 18개의 탄소원자, 2 내지 약 10개의 탄소원자 또는 2 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 임의로 치환된 직좨 또는 임의로 치환된 분지쇄의 1가 탄화수소기를 의미한다. 이러한 기에서의 이중 결합은 시스 또는 트랜스 형태일 수 있으며, 상기 두 종류의 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야한다. 예로서, 비닐기(-CH=CH2), 1-프로페닐기(-CH2CH=CH2), 이소프로페닐기[-C(CH3)=CH2], 부테닐기 및 1,3-부타디에닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알케닐기"에도 적용된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "할로겐", "할로겐화" 또는 "할로겐화물"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 치환된 것을 의미한다.
하이드록시기는 -OH기를 의미한다.
시아노기는 -CN기를 의미한다.
본 명세서에서의 치환기는 하나의 치환기 또는 다수의 치환기를 의미한다.
본 발명에 나타내는 분자 구조에 있어서, 비대칭 중심이 나타나는 경우, 쐐기상 실선이란, 종이의 상부를 향하는 결합을 의미하지만, 쐐기형 파선이란, 종이의 배면을 향하는 결합을 의미한다. 결합의 실선은 일반적으로 모든 가능한 이성질체를 의미한다.
본 발명은 동위원소로 표지된 화합물을 더 포함한다. 일반적인 동위원소는, 이에 한정되는 것은 아니나, 2H, 3H, 13C, 4C, 17O, 18O, 15N 등을 포함한다. 이러한 원자들은 자연계에서 가장 풍부한 원자와 같지만 다른 질량 수를 가진다. 약물 발견에서 동위원소 표지의 응용이 이미 보고되었다(Elmore, Charles S., Annual Report of Medicinal Chemistry, 2009, 44, 515-534).
일부 의약 용어
본 명세서에서 질환, 병증 또는 병상 등이 걸려 있는 개체와 관련하여 사용된용어 "피험자", "환자" 또는 "개체"는 포유동물 및 비포유동물을 포함한다. 포유동물의 예로는 이에 한정되는 것은 아니나, 인간, 비인간 영장류 동물(예를 들면, 침팬지, 기타 유인원 및 원숭이 종류); 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가정 동물; 쥐, 마우스 및 기니피그과 같은 설치류 동물을 포함하는 실험실 동물 등 포유동물강의 모든 구성원을 포함한다. 비포유동물의 예로는 이에 한정되는 것은 아니나, 조류와 어류 등을 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 방법 및 조성물의 일 실시형태에서, 상기 포유동물은 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료"와 다른 유사한 동의어는 질환 또는 병증의 증상을 완화, 경감 또는 개선하는 것, 다른 증상을 예방하는 것, 증상을 유발하는 잠재적인 대사요인을 개선 또는 예방하는 것 및 질환 또는 병증을 억제하는 것을 포함하고, 예를 들어, 질환 또는 병증의 발전을 차단하고, 질환 또는 병증을 완화하고, 질환 또는 병증이 사라지도록 하고, 상기 질환 또는 병증에 의한 증상을 완화하거나 상기 질환 또는 병증의 증상을 중단하며, 또한 예방의 목적을 포함한다. 상기 용어는 치료 효과 및/또는 예방 효과를 얻는 것을 추가로 포함한다. 상기 치료 효과는 치료되는 잠재적인 질병을 치유하거나 개선하는 것을 의미한다. 또한, 치료 효과는 잠재적인 병증과 관련된 1종 또는 1종 이상의 생리적 증상을 치유 또는 개선함으로써 실현되어, 환자가 여전히 잠재적인 병증의 영향을 받더라도 환자의 병증이 개선되는 것이 관찰되도록 하였다. 예방 효과에 대하여 특정 질병을 앓는 위험이 있는 환자에게 상기 조성물을 시용하거나 질환이 아직 진단되지 않았지만 상기 질병 중의 1종 또는 1종 이상의 생리적 증상이 나타난 환자에게 상기 조성물을 시용할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유효량", "치료 유효량" 또는 "약학 유효량"은 시용 후 치료되는 질환 또는 병증의 하나 또는 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키는데 충분한 적어도 하나의 약제 또는 화합물의 양을 의미한다. 그 결과는 징후, 증상 또는 병인의 감소 및/또는 완화일 수 있거나, 생물학적 시스템의 임의의 다른 필요한 변화일 수도 있다. 예를 들면, 치료를 위한 용도의 "유효량"은 임상적으로 현저한 질환 완화 효과를 제공하는데 필요한 본원에 공개된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 용량 증가 연구와 같은 기술을 사용하여 임의의 개별 사례에서의 최적의 "유효"양을 측정할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "시용", "투여" 등은 화합물 또는 조성물을 생물학적 작용이 필요한 부위에 전달할 수 있는 방법을 의미한다. 이러한 방법은 이에 한정되는 것이 아니나, 경구 투여, 십이지장 경유 투여, 장관외 주사(정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 주사 또는 주입 포함), 국소 투여 및 직장 경유 투여를 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 방법에 사용될 수 있는 투여 기술, 예를 들어, Goodman과 Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; 및 Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa에서 검토된 것들은 당업자에게 잘 알려져있다. 바람직한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물과 조성물은 경구 투여된다.
제형, 조성물 또는 성분에 대해 본 명세서에서 사용된 용어 "허용되는"은 치료받는 피험자의 일반적인 건강 상태에 장기적으로 해로운 영향을 미치지 않음을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은 본 명세서에 기재된 화합물의 생물학적 활성 또는 성질에 영향을 미치지 않는 물질(예를 들어, 담체 또는 희석제)을 의미하고, 또한 상기 물질은 상대적으로 독성이 없으며, 즉 상기 물질은 불량한 생물학적 작용을 일으키지 않거나 해로운 방식으로 조성물에 함유된 임의의 성분과 상호 작용이 없이 개체에 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학 조성물"은 임의로 1종 이상의 약학적으로 허용되는 화학 성분이 혼합된 생물학적 활성 화합물을 의미하며, 상기 약학적으로 허용되는 화학 성분은 담체, 안정제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "담체"는 화합물을 세포 또는 조직 내로의 도입에 도움을 주는 상대적으로 독성이 없는 화학적 화합물 또는 시약을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 지정된 화합물의 유리산 및 유리염기의 생물학적 효능을 보유하며, 생물학 또는 기타 측면에서 부작용이 없는 염을 의미한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 가질수 있으므로, 임의의 여러 종류의 무기 염기 또는 유기 염기 및 무기산과 유기산과 반응하여, 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은, 최종 본 발명의 화합물을 분리하고 정제하는 과정에서 그대로 제조되거나, 정제된 화합물을 유기 염기로 적합한 유기산 또는 무기산과 단독으로 반응시켜 이로써 형성된 염을 분리하는 방법으로 제조된다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 본 명세서에 기재된 화합물을 무기산 또는 유기산 또는 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조된 염을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "호변이성질체"는 예를 들어 수소 원자의 이동 또는 양성자의 이동에 의해 본 발명의 화합물로부터 용이하게 상호변환되어 얻어지는 이성질체를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "전구약물"은 본 발명의 화합물의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미하고, 수용자에게 시용된 후 직접 또는 간접적으로 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 활성을 갖는 대사물 또는 잔기를 제공할 수 있다. 특히 바람짐한 유도체 또는 전구약물은 환자에게 투여될 때 본 발명의 화합물의 생체이용율을 향상시킬 수 있는 화합물(예를 들어, 경구 투여된 화합물이 쉽게 혈액 내로 흡수될 수 있도록 할수 있음), 또는 모 화합물의 생물학적 구획(예를 들어, 뇌부 또는 림프계)으로의 전달을 촉진하는 화합물이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "활성 대사물"은 화합물이 대사될 때 형성된 화합물의 생리학적 활성을 갖는 유도체를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대사되는"은 생물체가 특정 물질을 변화시키는 모든 과정(가수분해 반응 및 효소 촉매 반응을 포함하나 이에 한정되지 않음)을 의미한다.
IC50은 특정 화합물이 특정 측정 활성을 50% 억제하는 농도를 의미한다.
본 발명의 신규 특징은 본 발명의 청구항에서 구체적으로 설명되었다. 이하의 발명에 대한 상세한 설명에서 본 발명의 원리를 이용한 예시적인 실시예를 설명하였고, 본 발명에 대한 상세한 설명을 참조함으로써 본 발명의 특징 및 장점을 더 잘 이해할 수 있을 것이다.
본 발명의 일부 실시예가 본 명세서에 도시되고 설명되었지만, 이러한 실시예들은 단지 예시로서 제공된다. 본 명세서에 기술된 본 발명의 실시예들의 변형도 본 발명을 실시하기 위해 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 당업자들은 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변형, 변경 및 대체가 가능하다는 것을 이해해야 한다. 본 발명의 각 측면의 보호 범위는 특허청구범위에 의해 결정되고, 이러한 특허청구범위 내의 방법, 구조 및 그 균등 방법과 구조는 모두 본 발명의 청구범위 내에 포함되어 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물의 일반적인 합성
본 발명의 화합물은 일반적으로 반응식-1에 나타낸 화학 반응식에 의해 합성될 수 있다. 모든 관련 화합물은 반응식-1에 나타낸 일반적인 방법에 따라 유사하게 제조될 수 있고, 특정 화합물의 합성은 후술하는 화합물의 실시예 부분에서 제공된다.
진한 황산에 의해 촉매되는 4-아세틸벤조산과 에탄올의 표준 에스테르화 반응은 높은 수율로 필요한 에틸에스테르2를 얻었다. 4-아세틸벤조산 에틸2와 탄산디에틸을 축합하여 β-케토에스테르3을 얻었다. 염화암모늄을 촉매제로, N-브로모숙신이미드를 사용하여 β-케토에스테르3을 디에틸에테르에서 브롬화하여 브롬화 화합물4를 얻고, 이어서 이를 산5와 축합하여 화합물6을 얻었다. 화합물6과 과량의 염화암모늄을 크실렌에 2-3시간 동안 환류시켜 필요한 이미다졸 디에스테르7을 얻었다. 화합물7은 실온에서 테트라히드로푸란/물의 혼합 용액에 선택적으로 가수분해되어 벤조산 유사체8을 얻었다. 화합물8과 2-아미노피리딘 유도체를 축합하여 피리딜벤즈아미드9를 얻었다. 이어서, O-디페닐포스피닐히드록시아민(Aldrich)으로 이미다졸 상의 N을 선택적으로 N아민화함으로써 높은 수율로 1-아미노-1H-이미다졸10을 얻었다. 다른 위치 이성질체가 관찰되지 않는다는 점에 유의해야 한다. 다음으로 수산화리튬으로 화합물10을 산11로 가수분해하였다. 실온에서 산11, 염화암모늄, HATU, DIPEA를 DMF에서 밤새 교반하여 아미드12로 전환시켰다. 최종 화합물14는 이하 단계에 의해 얻었다: 디클로로메탄에서, 아미드12를 30% TFA로 처리한 후 중간체13을 생성하고, 이는 디클로로메탄에서 크로토닐 클로라이드(또는 상응하는 산과 기타 시약) 및 DIPEA와 반응시켜 최종 생성물14를 얻었다.
반응식-1
Figure pct00019
반응식-1에 이어
Figure pct00020
반응식-1에서, n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
실시예
실시예1: (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-(피리딘-2-일-카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00021
단계A: 4-아세틸벤조산 에틸의 제조
Figure pct00022
0°C에서, 4-아세틸벤조산(1000g, 6.1mol)의 에탄올(2L) 용액에 H2SO4 (10mL)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 80°C에서 3 h 동안 환류시켰다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 10 : 1)하여 백색 고체 4-아세틸벤조산 에틸(1077g, 92%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 193.1 [M+H]+.
단계B: 4-(3-에톡시-3-옥소프로피오닐)벤조산 에틸의 제조
Figure pct00023
N2 분위기에서 탄산디에틸(423g, 3.49mol)의 무수 테트라히드로푸란(1L) 용액에 60% NaH (195g, 4.88mol)과 단계A에서 얻은 생성물 335g (1.74mol)을 첨가하고, 혼합물을 3h 동안 환류시켰다. 반응 종료 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, pH가 6-7이 될 때까지 1mol/L의 냉각된 빙초산을 한방울씩 첨가하였다. 용매 테트라히드로푸란를 증발시키고, 잔류물을 포화 식염수로 희석하고, 아세트산 에틸(3×500mL)로 추출하였다. 유기상을 합한 후 포화 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 12 : 1)하여 황색의 유상 4-(3-에톡시-3-옥소프로피오닐)벤조산 에틸(399g, 87%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12.54 (s, 0.7H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 0.5H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1.4H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 0.5H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1.4H), 5.72 (s, 0.7H), 4.43-4.36 (m, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 1.4H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 0.5H), 4.00 (s, 0.5H), 1.42-1.38 (m, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 2.1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 0.8H). MS (ESI, m/z): 265.1 [M+H]+.
단계C: 4-(2-브로모-3-에톡시-3-옥소프로피오닐)벤조산 에틸의 제조
Figure pct00024
단계B에서 얻은 생성물(180g, 680mmol), NBS (129g, 727mmol) 및 NH4OAc (5.3g, 68mmol)의 디에틸에테르(1000mL) 용액을 실온에서 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 종료 후, 디에틸에테르를 증발시키고, 조 혼합물을 물(1500mL)로 희석하였다. 생성물을 아세트산 에틸(2×1500mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합한 후, 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 10:1)하여 황색의 유상체 4-(2-브로모-3-에톡시-3-옥소프로피오닐)벤조산 에틸(200g, 86%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.66 (s, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 343.1 [M+H]+.
단계D: 1-(tert-부틸) 2-(1-에톡시-3-(4-(에톡시카르보닐)페닐)-1,3-디옥소프로판-2-일)(2S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 에스테르의 제조
Figure pct00025
단계C에서 얻은 생성물(256g, 746mmol)을 아세토니트릴(2L)에 용해하고, (tert-부톡시카르보닐)-L-프롤린(168g, 781mmol)과 디이소프로필 에틸아민(141mL, 746mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하면서 반응시키고, 반응 종료 후 증류하여 모든 휘발물을 제거하였다. 잔류물을 물(1000mL)로 희석하고, 아세트산 에틸(3000mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산 소듐으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 7 : 1)하여 옅은 황색의 유상체 1-(tert-부틸) 2-(1-에톡시-3-(4-(에톡시카르보닐)페닐)-1,3-디옥소프로판-2-일)(2S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 에스테르(330g, 93%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.12-8.09 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 2H), 6.33-6.27 (m, 1H), 4.48-4.34 (m, 3H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.56-3.28 (m, 2H), 2.29-2.07 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 12H), 1.20-1.14 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 478.2 [M+H]+.
단계E: (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-(에톡시카르보닐)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸의 제조
Figure pct00026
1L 압력병에 단계D에서 얻은 생성물(202g, 423mmol)을 크실렌(1250mL)에 용해하고, NH4OAc (390g, 5059mmol)를 첨가하였다. 140°C에서 가열하면서 2.5h 반응시켰다. 냉각시킨 후, 용액을 아세트산 에틸(3000mL)과 물(1000mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 5 : 1)하여 옅은 황색의 유상체 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-(에톡시카르보닐)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸(77g, 40%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 11.17 (s, 1H), 8.13-7.89 (m, 4H), 5.03-4.85 (m, 1H), 4.33 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 4.26-4.21 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 2H), 2.85-2.11 (m, 3H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.45-1.39 (m, 9H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23-1.21(m, 3H). MS (ESI, m/z): 458.2 [M+H]+.
단계F: (S)-4-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-4-일)벤조산의 제조
Figure pct00027
단계E에서 얻은 생성물(4.57g, 10mmol)을 1,4-디옥산(50mL)에 용해하고, 수산화리튬 수용액(2mol/L, 50mL)을 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 물(100mL)로 희석하고, 염산 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 여과에 의해 백색 침전물을 분리하고 건조시켜 (S)-4-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-5-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-4-일)벤조산(3.86g, 90%)을 얻었다.
단계G: (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸의 제조
Figure pct00028
질소 가스 분위기에서, 단계F에서 얻은 생성물(29.0g, 67mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(250mL)에 용해하고, HATU (30.8g, 81mmol), 디이소프로필 에틸아민(58mL, 337mmol) 및 피리딘-2-아민(9.5g, 101mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×200mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 2 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸(29.5g, 87%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11.12 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27-8.26 (m, 1H), 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 4.98-4.97 (m, 1H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.21-1.94 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.33-1.29 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 506.1 [M+H]+.
단계H: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸의 제조
Figure pct00029
-10°C에서, 질소 가스 분위기에서, 단계G에서 얻은 생성물(2.6g, 5.1mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(25mL)에 용해하고, 교반하면서 헥사메틸다이실라잔 리튬(6.1mL, 1M 테트라히드로푸란 용액)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(1.2g, 5.1mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 적당량 첨가하였다). 반응 종료 후, 반응을 염수로 ??칭하고, 건조될 때까지 진공에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 유기 부분을 합한 후, 무수 황산 소듐으로 건조하고, 감압하에 용매를 제거하여 조제 잔류물을 얻었다. 이 조제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 2 : 1)하여 백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸(1.9g, 71%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.93 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 5.22-5.13 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 2H), 3.56-3.55 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.92-1.91 (m, 1H), 1.39 (s, 7H), 1.24 (s, 2H), 1.20 (t, J = 6.6 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 521.1 [M+H]+.
단계I: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00030
단계H에서 얻은 생성물(1.36g, 2.6mmol)을 메탄올(15mL)에 용해하고, 교반하면서 수산화리튬 수용액(2mol/L, 14mL)을 첨가한 후, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고 염산 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축시켜 백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(1.15g, 90%)을 얻었다.
단계J: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00031
질소 가스 분위기에서, 단계I에서 얻은 생성물(0.97g, 2.0mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해하고, 교반하면서 HATU (1.1g, 2.9mmol), 디이소프로필 에틸아민(1mL, 5.9mmol) 및 염화암모늄(1.1g, 20mmol)을 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 2h 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 염수로 ??칭하고 아세트산 에틸로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 30 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(0.8g, 83%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.72 (s, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86-7.81 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.11-5.06 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.28-1.82 (m, 4H), 1.39 (s, 5H), 1.15 (s, 4H). MS (ESI, m/z): 492.2 [M+H]+.
단계K: (S)-1-아미노-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00032
질소 가스 분위기에서, 단계J에서 얻은 생성물(190mg, 0.39mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(2.5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체(S)-1-아미노-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 392.1 [M+H]+.
단계L: (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00033
질소 가스 분위기에서, 단계K에서 얻은 생성물(160mg, 0.41mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(318mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(32.6mg, 0.36mmol)를 첨가하였다. 다음 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고 계속하여 1h동안 교반하였다. 물과 아세트산 에틸을 첨가하였다. 층 분리 후, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일-피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(99mg, 62%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.91 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J 1= 4.8 Hz, J 2= 1.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.06 (ddd, J 1= 7.3 Hz, J 2= 5.0 Hz, J 3= 0.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.46 (dd, J 1= 16.8 Hz, J 2= 10.2 Hz, 1H), 6.32 (dd, J 1= 16.8 Hz, J 2= 2.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.71 (dd, J 1= 10.2 Hz, J 2= 2.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J 1= 8.1 Hz, J 2= 5.0 Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.7, 165.1, 162.8, 151.8, 148.4, 148.0, 141.6, 138.6, 138.5, 133.8, 129.8, 128.6, 127.5, 120.1, 119.1, 114.5, 51.4, 47.7, 30.8, 25.6. MS (ESI, m/z): 446.1 [M+H]+.
실시예2: (S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00034
(S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드의 제조
Figure pct00035
질소 가스 분위기에서, 실시예1의 단계K에서 얻은 생성물(160mg, 0.41mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(318mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 염화메타크릴로일(37.6mg, 0.36mmol)을 첨가하였다. 다음 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드(110mg, 59%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.26 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.26-5.23 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.75-3.68 (m, 2H), 2.53-2.48 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.90 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 171.2, 165.9, 162.9, 151.8, 148.6, 147.8, 141.5, 140.7, 138.5, 138.3, 133.7, 129.6, 127.5, 119.9, 119.5, 118.0, 114.6, 51.2, 50.0, 30.9, 25.8, 19.7. MS (ESI, m/z): 460.2 [M+H]+.
실시예3: (S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00036
(S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00037
질소 가스 분위기에서, 실시예1의 단계K에서 얻은 생성물(160mg, 0.41mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(318mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 3-메틸부트-2-에노일 클로라이드(42.6mg, 0.36mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(131mg, 67%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.93 (s, 1H), 8.38-8.30 (m, 2H), 7.98-7.87 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 3H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.89-6.81 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.30-5.23 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 2H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 4H), 1.85 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.0, 165.7, 162.7, 151.7, 151.0, 148.9, 147.9, 141.8, 138.7, 138.6, 133.7, 129.9, 127.5, 120.1, 119.1, 117.7, 114.6, 50.8, 48.0, 30.9, 27.2, 25.6, 20.4. MS (ESI, m/z): 474.2 [M+H]+.
실시예4: (S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00038
(S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00039
질소 가스 분위기에서, 실시예1의 단계K에서 얻은 생성물(160mg, 0.41mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(318mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 (E)-부타-2-에노일 클로라이드(37.6mg, 0.36mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(102mg, 54%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.35 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.69-7.66 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.08 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.23-5.21 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 166.0, 165.4, 162.9, 151.9, 148.7, 147.8, 142.4, 141.5, 138.4, 138.3, 133.5, 129.6, 127.4, 122.8, 119.9, 119.5, 114.6, 51.2, 47.5, 30.7, 25.4, 18.2. MS (ESI, m/z): 460.2 [M+H]+.
실시예5: (S)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00040
단계A: (S)-1-아미노-2-(1-(2-사이노아세틸)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00041
질소 가스 분위기에서, 실시예1의 단계K에서 얻은 생성물(160mg, 0.41mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 트리에틸아민(248mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-시아노아세트산(30.6mg, 0.36mmol) 및 HATU (234mg, 0.61mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 23 : 1)하여 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(2-사이노아세틸)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(95mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.80 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.78-7.76 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.48 (dd, J 1= 26.3 Hz, J 2= 18.2 Hz, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H); 13C NMR ( CDCl3, 150 MHz) δ: 165.4, 162.6, 160.9, 151.7, 148.0, 147.9, 141.4, 138.7, 138.2, 134.2, 129.9, 127.7, 120.2, 119.2, 114.5, 113.7, 52.2, 48.2, 31.0, 26.3, 25.5. MS (ESI, m/z): 459.1 [M+H]+.
단계B: (S)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00042
질소 가스 분위기에서, 0°C에서 시클로프로판카르보알데히드(7.7mg, 0.11mmol)를 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 피롤리딘(45μL, 0.55mmol) 및 트리메틸클로로실란(70μL, 0.55mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 10분간 교반한 후, 단계A에서 얻은 생성물(50mg, 0.11mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 27 : 1)하여 백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(38mg, 67%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.16 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76-7.62 (m, 3H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.79 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.56-6.41 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.24-1.23 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 2H); 13C NMR ( CDCl3, 150 MHz) δ: 167.8, 165.7, 162.9, 161.4, 151.7, 148.0, 147.8, 141.5, 138.7, 138.2, 133.9, 129.7, 127.7, 120.1, 119.1, 115.5, 114.6, 107.4, 53.0, 49.5, 30.7, 26.1, 15.8, 11.2, 11.1. MS (ESI, m/z): 511.2 [M+H]+.
실시예6:
(S,E)-1-아미노-2-(1-(펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00043
(S,E)-1-아미노-2-(1-(펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00044
실시예1의 단계K에서 얻은 생성물(160mg, 0.41mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 트리에틸아민(248mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 5분 후, (E)-펜타-2-에노산(36mg, 0.36mmol) 및 HATU (234mg, 0.61mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S,E)-1-아미노-2-(1-(펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(124mg, 64%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.21 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.72-7.70 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.07 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.25 (d, J 1= 7.6 Hz, J 2= 5.0 Hz, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 3H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.9, 165.7, 162.8, 151.8, 148.8, 148.7, 147.8, 141.7, 138.5, 138.4, 133.6, 129.7, 127.4, 120.4, 119.9, 119.3, 114.6, 51.2, 47.5, 30.8, 25.6, 25.5, 12.6. MS (ESI, m/z): 474.2 [M+H]+.
실시예7: (S)-1-아미노-2-(1-프로피올로일피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00045
(S)-1-아미노-2-(1-프로피올로일피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00046
실시예1의 단계K에서 얻은 생성물(160mg, 0.41mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 트리에틸아민(248mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 프로피올산(25.2mg, 0.36mmol) 및 HATU (234mg, 0.61mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 23 : 1)하여 황색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-프로피올로일피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(102mg, 56%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.82 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.79-7.75 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.65-6.63 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.30 (dd, J 1= 8.0 Hz, J 2= 5.4 Hz, 1H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.59-2.47 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.4, 162.6, 152.2, 151.6, 147.9, 147.5, 141.5, 138.8, 138.4, 134.1, 129.9, 127.7, 120.2, 119.0, 114.5, 78.6, 76.4, 50.9, 49.3, 31.2, 25.0. MS (ESI, m/z): 444.1 [M+H]+.
실시예8: (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00047
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00048
실시예1의 단계K에서 얻은 생성물(160mg, 0.41mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 트리에틸아민(248mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-부틴산(30.2mg, 0.36mmol) 및 HATU (234mg, 0.61mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 23 : 1)하여 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(88mg, 47%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.66 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86-7.75 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 2H), 2.59-2.47 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 4H); 13C NMR ( DMSO, 100 MHz) δ: 165.7, 162.2, 152.3, 151.9, 148.3, 147.9, 138.1, 138.0, 136.3, 132.0, 127.7, 127.1, 124.7, 119.8, 114.7, 88.6, 74.3, 50.9, 48.5, 31.0, 23.8, 3.3. MS (ESI, m/z): 458.1 [M+H]+.
실시예9: (S)-1-아미노-2-(1-시아노피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00049
(S)-1-아미노-2-(1-시아노피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00050
실시예1의 단계K에서 얻은 생성물(160mg, 0.41mmol)을 건조한 아세토니트릴(5mL)에 용해하고, K2CO3 (170mg, 1.23mmol)을 첨가하였다. 5분 후, BrCN (43.4mg, 0.41mmol)을 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 6h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 황색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-시아노피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(74mg, 43%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.05 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.07 (dd, J 1= 7.2 Hz, J 2= 5.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.20 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.4, 162.6, 151.7, 148.3, 148.0, 140.8, 138.7, 137.6, 134.4, 129.6, 128.0, 121.5, 120.2, 117.1, 114.5, 56.0, 51.3, 30.6, 25.5. MS (ESI, m/z): 417.1 [M+H]+.
실시예10: (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00051
단계A: (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸의 제조
Figure pct00052
실시예1의 단계F에서 얻은 생성물(29.0g, 67mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(250mL)에 용해하고, 교반하면서 HATU (30.8g, 81mmol), 디이소프로필 에틸아민(58mL, 337mmol) 및 4-메틸피리딘-2-아민(10.9g, 101mmol)을 첨가하였다. 80°C에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×200mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하여 농축시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 2 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸(25.0g, 71%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11.06 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 3H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.37-4.31 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24-1.96 (m, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 520.2 [M+H]+.
단계B: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸의 제조
Figure pct00053
-10°C에서, 단계A에서 얻은 생성물(2.6g, 5.1mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(25mL)에 용해하고, 교반하면서 헥사메틸다이실라잔 리튬(6.1mL, 1M테트라히드로푸란 용액)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(1.2g, 5.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 생성된 현탁액을 2h동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 반응을 염수로 ??칭하고, 건조될 때까지 진공에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기 부분을 합한 후, 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 조제 잔류물을 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 2 : 1)하여 원하는 생성물 (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸(1.5g, 55%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.69 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.21-5.18 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 4H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.42 (s, 7H), 1.27-1.21 (m, 5H). MS (ESI, m/z): 535.2 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00054
단계B에서 얻은 생성물(1.38g, 2.6mmol)을 메탄올(15mL)에 용해하고, 교반하면서 수산화리튬 수용액(2mol/L, 14mL)을 첨가한 후, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축시켜 백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(1.02g, 78%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00055
단계C에서 얻은 생성물(1.01g, 2.0mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해하고, 교반하면서 HATU (1.1g, 2.9mmol), 디이소프로필 에틸아민(1mL, 5.9mmol) 및 염화암모늄(1.1g, 20mmol)을 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 30 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(0.91g, 90%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.76 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.70 (s, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 3.59-3.44 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 5H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.43 (s, 7H), 1.28 (s, 2H). MS (ESI, m/z): 506.2 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00056
단계D에서 얻은 생성물(197mg, 0.39mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(2.5mL)을 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 406.1 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00057
단계E에서 얻은 생성물(180mg, 0.44mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(344mg, 2.67mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(36.2mg, 0.40mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(104mg, 51%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.45 (dd, J 1= 16.8 Hz, J 2= 10.2 Hz, 1H), 6.31 (dd, J 1= 16.8 Hz, J 2= 1.9 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.70 (dd, J 1= 10.2 Hz, J 2= 1.9 Hz, 1H), 5.32 (dd, J 1= 8.0 Hz, J 2= 5.0 Hz, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.8, 165.1, 162.8, 151.5, 151.2, 148.4, 146.3, 141.6, 138.5, 133.7, 129.8, 128.6, 128.6, 127.7, 121.2, 119.1, 115.4, 51.3, 47.7, 30.8, 25.6, 21.7. MS (ESI, m/z): 460.2 [M+H]+.
실시예11: (S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00058
(S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00059
실시예10의 단계E에서 얻은 생성물(180mg, 0.44mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(344mg, 2.67mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 염화메타크릴로일(41.8mg, 0.40mmol)을 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(110mg, 52%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.09 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.77-3.69 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 171.2, 165.7, 162.8, 151.8, 150.1, 148.4, 147.4, 141.6, 140.7, 138.4, 133.9, 129.8, 127.6, 121.2, 119.2, 118.0, 115.1, 51.2, 50.0, 30.9, 25.9, 21.6, 19.8. MS (ESI, m/z): 474.2 [M+H]+.
실시예12: (S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00060
(S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00061
실시예10의 단계E에서 얻은 생성물(180mg, 0.44mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(344mg, 2.67mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 3-메틸부트-2-에노일 클로라이드(47.4mg, 0.40mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(130mg, 61%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.15 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.25 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 5.2 Hz, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 2.54-2.42 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 4H), 1.83 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 166.9, 165.8, 162.8, 151.8, 150.9, 150.3, 148.8, 147.2, 141.7, 138.5, 133.7, 129.8, 127.5, 121.2, 119.1, 117.6, 115.1, 50.8, 48.0, 30.8, 27.2, 25.6, 21.6, 20.3. MS (ESI, m/z): 488.2 [M+H]+.
실시예13: (S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸-피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00062
(S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸-피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00063
실시예10의 단계E에서 얻은 생성물(180mg, 0.44mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(344mg, 2.67mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 (E)-부타-2-에노일 클로라이드(41.8mg, 0.40mmol)를 첨가하였다. 다음 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(120mg, 57%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.88-6.82 (m, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.10 (dd, J 1 = 15.0 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 4.7 Hz, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.84 (dd, J 1 = 6.9 Hz, J 2 = 1.4 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.9, 165.4, 162.9, 151.8, 150.2, 148.6, 147.2, 142.4, 141.6, 138.4, 133.7, 129.7, 127.5, 122.8, 121.1, 119.2, 115.1, 51.1, 47.5, 30.7, 25.5, 21.5, 18.3. MS (ESI, m/z): 474.2 [M+H]+.
실시예14: (S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00064
단계A : (S)-1-아미노-2-(1-(2-사이노아세틸)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸-피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00065
실시예10의 단계E에서 얻은 생성물(180mg, 0.44mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 트리에틸아민(267mg, 2.64mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-시아노아세트산(33.6mg, 0.40mmol) 및 HATU (250mg, 0.66mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 23 : 1)하여 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(2-사이노아세틸)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(80mg, 38%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.38 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.29 (s, 2H), 5.24-5.19 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 3H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 1.99-1.97 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 166.0, 162.9, 161.3, 151.8, 150.14, 148.5, 147.3, 141.1, 137.9, 133.7, 129.4, 127.5, 121.2, 120.3, 115.2, 114.2, 52.3, 48.0, 30.9, 26.3, 25.2, 21.5. MS (ESI, m/z): 473.1 [M+H]+.
단계B : (S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00066
0°C에서 시클로프로판카르보알데히드(7.7mg, 0.11mmol)를 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 피롤리딘(45μL, 0.55mmol)을 첨가한 후, TMS-Cl (70μL, 0.55mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 단계A에서 얻은 생성물(50mg, 0.11mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 27 : 1)하여 백색 고체(S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(31mg, 54%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.01 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.32-5.30 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H) 1.26-1.22 (m, 2H), 0.89-0.87 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.8, 165.6, 162.9, 161.4, 151.7, 150.2, 147.9, 147.5, 141.5, 138.2, 134.1, 129.8, 127.7, 121.3, 118.9, 115.5, 115.0, 107.4, 53.0, 49.5, 30.7, 26.1, 21.6, 15.8, 11.1, 11.1. MS (ESI, m/z): 525.2 [M+H]+.
실시예15: (S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00067
(S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00068
0°C에서 이소 부틸 알데히드(7.9mg, 0.11mmol)를 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 피롤리딘(45μL, 0.55mmol)을 첨가한 후, TMS-Cl (70μL, 0.55mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 실시예14의 단계A에서 얻은 생성물(50mg, 0.11mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 27 : 1)하여 백색 고체 (S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(28mg, 48%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.04 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.34-5.31 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.2, 165.5, 162.8, 161.4, 151.6, 150.6, 147.7, 147.2, 141.5, 138.2, 134.1, 129.9, 127.8, 121.4, 118.9, 115.1, 114.2, 109.5, 52.9, 49.6, 31.6, 30.8, 26.1, 21.7, 21.6, 21.5. MS (ESI, m/z): 527.2 [M+H]+.
실시예16: (S,E)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00069
(S,E)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00070
실시예10의 단계E에서 얻은 생성물(180mg, 0.44mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 트리에틸아민(267mg, 2.64mmol)을 첨가하였다. 5분 후, (E)-2-펜텐산(40.1mg, 0.40mmol) 및 HATU (250mg, 0.66mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S,E)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(95mg, 44%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.24 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.06 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.24 (dd, J 1 = 7.9 Hz, J 2 = 4.8 Hz, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 3H), 2.05-1.99 (m, 1H) 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.9, 165.6, 162.9, 151.8, 150.1, 148.7, 148.6, 147.3, 141.7, 138.4, 133.7, 129.7, 127.4, 121.1, 120.4, 119.2, 115.1, 51.2, 47.5, 30.7, 25.6, 25.5, 21.5, 12.6. MS (ESI, m/z): 488.2 [M+H]+.
실시예17: (S)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00071
(S)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00072
실시예10의 단계E에서 얻은 생성물(180mg, 0.44mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 트리에틸아민(267mg, 2.64mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 프로피올산(28.2mg, 0.40mmol) 및 HATU (250mg, 0.66mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 23 : 1)하여 황색 고체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(112mg, 55%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.30 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.24-5.22 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.8, 163.0, 152.0, 151.8, 150.1, 147.9, 147.4, 141.3, 138.1, 133.9, 129.6, 127.7, 121.2, 119.7, 115.1, 78.8, 76.4, 51.2, 49.3, 31.3, 24.9, 21.6. MS (ESI, m/z): 458.1 [M+H]+.
실시예18: (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00073
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00074
실시예10의 단계E에서 얻은 생성물(180mg, 0.44mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 트리에틸아민(267mg, 2.64mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-부틴산(33.6mg, 0.40mmol) 및 HATU (250mg, 0.66mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 23 : 1)하여 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(102mg, 49%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.79 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.27-5.25 (m, 1H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.5, 162.7, 153.5, 151.7, 150.3, 147.8, 147.6, 141.5, 138.4, 134.1, 129.9, 127.6, 121.3, 119.1, 114.9, 89.2, 74.1, 50.7, 49.1, 31.2, 25.0, 21.6, 4.1. MS (ESI, m/z): 472.2 [M+H]+.
실시예19: (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00075
단계A: (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸의 제조
Figure pct00076
실시예1의 단계F에서 얻은 생성물(30g, 70mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(250mL)에 용해하고, HATU (32g, 84mmol), 디이소프로필 에틸아민(60mL, 350mmol) 및 5-메틸피리딘-2-아민(11.3g, 105mmol)을 첨가하였다. 80°C에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×200mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 2 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸(28g, 77%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.98 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 5.34-5.31 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.54-3.35 (m, 2H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.99-1.84 (m, 1H), 1.48 (s, 7H), 1.25-1.20 (m, 5H). MS (ESI, m/z): 520.2 [M+H]+.
단계B: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸의 제조
Figure pct00077
-10°C에서, 단계A에서 얻은 생성물(2.6g, 5.1mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(25mL)에 용해하고, 교반하면서 헥사메틸다이실라잔 리튬(6.1mL, 1M테트라히드로푸란 용액)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(1.2g, 5.1mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 반응을 염수로 ??칭하고, 건조될 때까지 진공에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 유기 부분을 합한 후, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 조제 잔류물을 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 2 : 1)하여 필요한 생성물 (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸(1.7g, 62%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.74 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (dd, J 1= 8.5 Hz, J 2= 2.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.60-3.43 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.41 (s, 7H), 1.26-1.20 (m, 5H). MS (ESI, m/z): 535.2 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00078
단계B에서 얻은 생성물(1.38g, 2.6mmol)을 메탄올(15mL)에 용해하고, 교반하면서 수산화리튬 수용액(2mol/L, 14mL)을 첨가한 후, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 증류하여 일부 용매를 제거하고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축시켜 백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(1.18g, 90%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00079
단계C에서 얻은 생성물(1.01g, 2.0mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해하고, 교반하면서 HATU (1.1g, 2.9mmol), 디이소프로필 에틸아민(1mL, 5.9mmol) 및 NH4Cl (1.1g, 20mmol)을 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 30 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(0.76g, 75%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.71 (s, 1H), 8.26-8.25 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.17-5.09 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.43 (s, 8H), 1.29 (s, 1H). MS (ESI, m/z): 506.2 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00080
단계D에서 얻은 생성물(197mg, 0.39mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해하고(5mL), 트리플루오로아세트산(2.5mL)을 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 406.1 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00081
단계E에서 얻은 생성물(145mg, 0.35mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(275mg, 2.13mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(28.9mg, 0.32mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일-피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(70mg, 44%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.22 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (dd, J 1= 8.5 Hz, J 2= 2.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.42 (dd, J 1= 16.7 Hz, J 2= 10.3 Hz, 1H), 6.29 (dd, J 1= 16.7 Hz, J 2= 1.7 Hz, 1H), 5.67 (dd, J 1= 10.3 Hz, J 2= 1.7 Hz, 1H), 5.29-5.27 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 4H), 2.05-1.98 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.7, 165.0, 162.9, 149.6, 148.5, 147.7, 141.5, 139.0, 138.1, 133.7, 129.6, 129.3, 128.6, 128.5, 127.4, 119.4, 114.1, 51.4, 47.6, 30.8, 25.5, 17.9. MS (ESI, m/z): 460.2 [M+H]+.
실시예20: (S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00082
(S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00083
실시예19의 단계E에서 얻은 생성물(145mg, 0.35mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(275mg, 2.13mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 염화메타크릴로일(33.4mg, 0.32mmol)을 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(102mg, 61%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.28 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (dd, J 1= 8.4 Hz, J 2= 1.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.25-5.23 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.75-3.67 (m, 2H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.31-2.25 (m, 5H), 1.92-1.85 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 171.1, 165.7, 162.9, 149.6, 148.6, 147.6, 141.5, 140.6, 139.1, 138.1, 133.7, 129.5, 129.3, 127.5, 119.5, 118.0, 114.1, 51.2, 50.0, 30.9, 25.8, 19.7, 17.9. MS (ESI, m/z): 474.2 [M+H]+.
실시예21: (S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00084
(S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00085
실시예19의 단계E에서 얻은 생성물(145mg, 0.35mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(275mg, 2.13mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 3-메틸부트-2-에노일 클로라이드(37.9mg, 0.32mmol)를 첨가하였다. 다음 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(98mg, 57%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.24 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (dd, J 1= 8.6 Hz, J 2= 2.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.22 (dd, J 1= 8.0 Hz, J 2= 5.2 Hz, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 4H), 1.99-1.94 (m, 4H), 1.80 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 166.9, 165.8, 162.9, 150.9, 149.6, 149.0, 147.7, 141.6, 139.0, 138.2, 133.6, 129.6, 129.2, 127.3, 119.4, 117.6, 114.1, 50.8, 47.9, 30.8, 27.1, 25.5, 20.3, 17.9. MS (ESI, m/z): 488.2 [M+H]+.
실시예22: (S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸-피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00086
(S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00087
실시예19의 단계E에서 얻은 생성물(145mg, 0.35mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(275mg, 2.13mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 (E)-부타-2-에노일 클로라이드(33.4mg, 0.32mmol)를 첨가하였다. 다음 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(78mg, 47%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.35 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (dd, J 1= 8.5 Hz, J 2= 2.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.74-6.59 (m, 3H), 6.07 (dd, J 1= 15.1 Hz, J 2= 1.7 Hz, 1H), 5.20 (dd, J 1= 8.0 Hz, J 2= 4.9 Hz, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.80 (dd, J 1= 6.9 Hz, J 2= 1.5 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.8, 165.4, 162.9, 149.6, 148.8, 147.6, 142.4, 141.5, 138.9, 138.1, 133.5, 129.5, 129.2, 127.3, 122.7, 119.5, 114.1, 51.1, 47.4, 30.7, 25.4, 18.2, 17.8. MS (ESI, m/z): 474.2 [M+H]+.
실시예23: (S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00088
단계A: (S)-1-아미노-2-(1-(2-사이노아세틸)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00089
실시예19의 단계E에서 얻은 생성물(145mg, 0.35mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 트리에틸아민(212mg, 2.10mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-시아노아세트산(27.2mg, 0.32mmol) 및 HATU (200mg, 0.52mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 23 : 1)하여 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(2-사이노아세틸)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(95mg, 57%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.34 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.24-5.15 (m, 1H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 3H), 2.69-2.56 (m, 1H), 2.40-2.39 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.9, 162.9, 161.4, 149.6, 148.6, 147.7, 141.0, 139.1, 137.8, 133.7, 129.4, 129.3, 127.5, 120.4, 114.3, 114.2, 52.4, 48.1, 30.9, 26.3, 25.2, 17.9. MS (ESI, m/z): 473.1 [M+H]+.
단계B: (S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00090
0°C에서 시클로프로판카르보알데히드(7.7mg, 0.11mmol)를 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 피롤리딘(45μL, 0.55mmol)을 첨가한 후, TMS-Cl (70μL, 0.55mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 단계A에서 얻은 생성물(50mg, 0.11mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 27 : 1)하여 백색 고체 (S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(40mg, 69%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.09 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 4H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.24-1.23 (m, 2H), 0.88-0.86 (m, 2H); 13C NMR ( CDCl3, 150 MHz) δ: 167.8, 165.6, 162.9, 161.4, 149.6, 148.0, 147.7, 141.5, 139.2, 138.0, 134.1, 129.7, 129.5, 127.7, 119.0, 115.5, 114.1, 107.4, 53.0, 49.5, 30.7, 26.1, 18.0, 15.8, 11.1, 11.1. MS (ESI, m/z): 525.2 [M+H]+.
실시예24: (S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00091
(S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00092
0°C에서 피발알데히드(9.5mg, 0.11mmol)를 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 피롤리딘(45μL, 0.55mmol)을 첨가한 후, TMS-Cl (70μL, 0.55mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 실시예23의 단계A에서 얻은 생성물(50mg, 0.11mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 27 : 1)하여 백색 고체 (S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(19mg, 31%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.75 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 2.58-2.36 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.29 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 168.6, 165.2, 162.7, 149.4, 147.8, 147.7, 141.6, 139.3, 138.2, 134.3, 129.9, 129.7, 127.9, 127.8, 118.8, 114.6, 114.0, 108.5, 52.8, 49.9, 35.4, 30.8, 29.1, 26.1, 18.0. MS (ESI, m/z): 541.2 [M+H]+.
실시예25: (S,E)-1-아미노-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00093
(S,E)-1-아미노-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00094
실시예19의 단계E에서 얻은 생성물(145mg, 0.35mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 트리에틸아민(212mg, 2.10mmol)을 첨가하였다. 5분 후, (E)-펜타-2-에노산(32.0mg, 0.32mmol) 및 HATU (200mg, 0.52mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 23 : 1)하여 회백색 고체 (S,E)-1-아미노-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(88mg, 51%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.23 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (dd, J 1= 8.5 Hz, J 2= 1.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (dt, J 1= 15.1 Hz, J 2= 6.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.06 (dt, J 1= 15.1 Hz, J 2= 1.6 Hz, 1H), 5.24 (dd, J 1= 8.0 Hz, J 2= 4.9 Hz, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 3H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.8, 165.6, 162.9, 149.6, 148.7, 148.6, 147.6, 141.6, 139.1, 138.2, 133.7, 129.6, 129.3, 127.4, 120.4, 119.2, 114.1, 51.2, 47.5, 30.8, 25.6, 25.5, 17.9, 12.6. MS (ESI, m/z): 488.2 [M+H]+.
실시예26: (S)-1-아미노-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00095
(S)-1-아미노-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00096
실시예19의 단계E에서 얻은 생성물(145mg, 0.35mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 트리에틸아민(212mg, 2.10mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 프로피올산(22.4mg, 0.32mmol) 및 HATU (200mg, 0.52mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 23 : 1)하여 황색 고체 (S)-1-아미노-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(79mg, 49%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.55 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (dd, J 1= 8.4 Hz, J 2= 2.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.32-5.30 (m, 1H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 4H), 2.07-2.02 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.1, 162.6, 162.1, 149.4, 148.0, 147.4, 141.5, 139.2, 138.3, 134.3, 130.0, 129.7, 127.6, 118.9, 113.8, 78.6, 76.5, 50.9, 49.3, 31.2, 25.0, 18.0. MS (ESI, m/z): 458.1 [M+H]+.
실시예27: (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00097
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제
Figure pct00098
실시예19의 단계E에서 얻은 생성물(145mg, 0.35mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 트리에틸아민(212mg, 2.10mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 부타-2-인산(26.8mg, 0.32mmol) 및 HATU (200mg, 0.52mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(75mg, 45%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.54 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (dd, J 1= 8.6 Hz, J 2= 1.9 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.27 (dd, J 1= 8.0 Hz, J 2= 5.4 Hz, 1H), 3.88-3.86 (m, 2H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 4H), 2.04-2.00 (m, 4H); 13C NMR (DMSO,150 MHz) δ: 165.5, 162.2, 151.9, 150.1, 148.3, 147.7, 138.5, 138.0, 136.3, 132.2, 128.8, 127.7, 127.2, 124.7, 114.4, 88.7, 74.3, 50.9, 48.5, 31.1, 23.8, 17.4, 3.3. MS (ESI, m/z): 472.2 [M+H]+.
실시예28: (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00099
단계A: (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸의 제조
Figure pct00100
실시예1의 단계F에서 얻은 생성물(21.0g, 49mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(250mL)에 용해하고, 교반하면서 HATU (22.5g, 59mmol), 디이소프로필 에틸아민(43mL, 246mmol) 및 4-메톡시피리딘-2-아민(9.1g, 73.5mmol)을 첨가하였다. 80°C에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×200mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 2 : 1)하여 백색 고체(17g, 65%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 11.14 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.14-8.13 (m, 2H), 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.58 (dd, J 1= 5.6 Hz, J 2= 2.0 Hz, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.53-3.42 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.34-2.07 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.29 (t, J = 6.6 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 536.2 [M+H]+.
단계B: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸의 제조
Figure pct00101
-10°C에서, 단계A에서 얻은 생성물(14g, 26mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 용해하고, 교반하면서 헥사메틸다이실라잔 리튬(31mL, 1M테트라히드로푸란 용액)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(6g, 26mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 반응을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×500mL) 세척하였다. 유기 부분을 합한 후, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 조제 잔류물을 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 2 : 1)하여 필요한 생성물 (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시-피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸(9g, 63%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.75 (s, 1H), 8.07-8.06 (m, 2H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.19-5.17 (m, 1H), 4.28-4.25 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.41 (s, 7H), 1.26-1.21 (m, 5H). MS (ESI, m/z): 551.2 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00102
단계B에서 얻은 생성물(3.7g, 6.7mmol)을 메탄올(15mL)에 용해하고, 교반하면서 수산화리튬 수용액(2mol/L, 34mL)을 첨가한 후, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 증류하여 일부 용매를 제거하고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×200mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축시켜 백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(3.2g, 90%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00103
단계C에서 얻은 생성물(3.1g, 6.0mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해하고, 교반하면서 HATU (3.5g, 9.1mmol), 디이소프로필 에틸아민(3.2mL, 18.1mmol) 및 NH4Cl (3.3g, 60mmol)을 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×200mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 30 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(2.5g, 80%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.86 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 3H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.65-6.61 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.47-3.45 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.43 (s, 7H), 1.29 (s, 2H). MS (ESI, m/z): 522.2 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00104
단계D에서 얻은 생성물(180mg, 0.34mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해하고(5mL), 트리플루오로아세트산(2.1mL)을 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 422.1 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00105
단계E에서 얻은 생성물(145mg, 0.34mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(267mg, 2.07mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(27.6mg, 0.30mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일-피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(90mg, 56%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.09 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.62 (dd, J 1= 5.8 Hz, J 2= 2.3 Hz, 1H), 6.46 (dd, J 1= 16.8 Hz, J 2= 10.3 Hz, 1H), 6.32 (dd, J 1= 16.8 Hz, J 2= 1.7 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.71 (dd, J 1= 10.3 Hz, J 2= 1.7 Hz, 1H), 5.32 (dd, J 1= 8.0 Hz, J 2= 5.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.8, 165.8, 165.1, 162.7, 153.4, 148.3, 148.3, 141.6, 138.6, 133.8, 129.9, 128.7, 128.6, 127.6, 119.0, 108.2, 99.1, 55.6, 51.3, 47.7, 30.8, 25.6. MS (ESI, m/z): 476.2 [M+H]+.
실시예29: (S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시-피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00106
(S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00107
실시예28의 단계E에서 얻은 생성물(145mg, 0.34mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(267mg, 2.07mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 염화메타크릴로일(31.3mg, 0.30mmol)을 첨가하였다. 다음 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(88mg, 53%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.48 (s, 1H), 8.02-8.01 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.59 (dd, J 1= 5.9 Hz, J 2= 2.2 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.26-5.23 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.69 (m, 2H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 171.2, 167.9, 166.0, 162.9, 153.4, 148.5, 147.9, 141.6, 140.7, 138.5, 133.6, 129.7, 127.6, 119.3, 118.0, 108.0, 99.2, 55.6, 51.2, 50.0, 30.9, 25.8, 19.8. MS (ESI, m/z): 490.2 [M+H]+.
실시예30: (S)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00108
(S)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00109
실시예28의 단계E에서 얻은 생성물(145mg, 0.34mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(267mg, 2.07mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 3-메틸부트-2-에노일 클로라이드(35.5mg, 0.30mmol)를 첨가하였다. 다음 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(78mg, 46%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.34 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.61 (dd, J 1= 5.8 Hz, J 2= 2.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.25 (dd, J 1= 7.9 Hz, J 2= 5.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 4H), 1.84 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.9, 167.0, 166.0, 162.8, 153.3, 151.0, 148.9, 147.9, 141.7, 138.6, 133.5, 129.8, 127.5, 119.2, 117.6, 108.1, 99.1, 55.6, 50.8, 48.0, 30.8, 27.2, 25.6, 20.4. MS (ESI, m/z): 504.2 [M+H]+.
실시예31: (S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시-피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00110
(S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00111
실시예28의 단계E에서 얻은 생성물(145mg, 0.34mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(267mg, 2.07mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 (E)-부타-2-에노일 클로라이드(31.3mg, 0.30mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(102mg, 61%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.33 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.88-6.82 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.58 (dd, J 1= 5.8 Hz, J 2= 2.3 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.10 (dd, J 1= 15.1 Hz, J 2= 1.7 Hz, 1H), 5.25-5.23 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.84 (dd, J 1= 6.9 Hz, J 2= 1.5 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.6, 166.0, 165.5, 162.9, 153.6, 148.6, 148.4, 142.5, 141.6, 138.4, 133.6, 129.7, 127.5, 122.8, 119.3, 107.9, 99.2, 55.5, 51.2, 47.5, 30.7, 25.5, 18.3. MS (ESI, m/z): 490.2 [M+H]+.
실시예32: (S,E)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00112
(S,E)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00113
실시예28의 단계E에서 얻은 생성물(145mg, 0.34mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 트리에틸아민(210mg, 2.07mmol)을 첨가하였다. 5분 후, (E)-펜타-2-에노산(31.0mg, 0.30mmol) 및 HATU (194mg, 0.51mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S,E)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(110mg, 64%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.37 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.60 (dd, J 1= 5.8 Hz, J 2= 2.3 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.08 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.26-5.24 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 3H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.8, 166.1, 165.7, 162.9, 153.4, 148.8, 148.7, 148.0, 141.8, 138.6, 133.5, 129.8, 127.5, 120.4, 119.2, 108.0, 99.2, 55.6, 51.2, 47.6, 30.8, 25.7, 25.5, 12.6. MS (ESI, m/z): 504.2 [M+H]+.
실시예33: (S)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00114
(S)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00115
실시예28의 단계E에서 얻은 생성물(145mg, 0.34mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 트리에틸아민(210mg, 2.07mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 프로피올산(21.0mg, 0.30mmol) 및 HATU (194mg, 0.51mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 23 : 1)하여 황색 고체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(80mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.84 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.65-6.63 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 3.92-3.90 (m, 5H), 3.10 (s, 1H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.9, 165.5, 162.6, 153.3, 152.2, 148.4, 147.5, 141.5, 138.4, 134.0, 130.0, 127.7, 119.0, 108.2, 99.0, 78.6, 76.4, 55.6, 50.9, 49.3, 31.2, 25.0. MS (ESI, m/z): 474.1 [M+H]+.
실시예34: (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시-피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00116
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00117
실시예28의 단계E에서 얻은 생성물(145mg, 0.34mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 트리에틸아민(210mg, 2.07mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 부타-2-인산(26.0mg, 0.30mmol) 및 HATU (194mg, 0.51mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(100mg, 60%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.64 (dd, J 1= 5.8 Hz, J 2= 2.3 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.27-5.25 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88-3.85 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.8, 165.5, 162.5, 153.5, 153.3, 148.6, 147.7, 141.6, 138.6, 133.9, 130.0, 127.6, 119.0, 108.2, 98.9, 89.2, 74.1, 55.6, 50.6, 49.1, 31.2, 25.0, 4.1. MS (ESI, m/z): 488.2 [M+H]+.
실시예35: (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00118
단계A: (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸의 제조
Figure pct00119
실시예1의 단계F에서 얻은 생성물(28g, 65mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(250mL)에 용해하고, 교반하면서 HATU (30g, 78mmol), 디이소프로필 에틸아민(60mL, 327mmol) 및 4-에틸피리딘-2-아민(12g, 100mmol)을 첨가하였다. 80°C에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×200mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 3 : 1)하여 백색 고체(S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸(29g, 84%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11.22-11.10 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 3H), 7.96-7.94 (m, 2H), 6.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.02-4.91 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 2H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.27-2.09 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 9H), 1.34-1.26 (m, 6H). MS (ESI, m/z): 534.2 [M+H]+.
단계B: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸의 제조
Figure pct00120
-10°C에서, 단계A에서 얻은 생성물(12g, 22mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 용해하고, 교반하면서 헥사메틸다이실라잔 리튬(26mL, 1M테트라히드로푸란 용액)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(5.2g, 22mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 반응을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기 부분을 합한 후, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 조제 잔류물을 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 3 : 1)하여 필요한 생성물 (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸(8.4g, 70%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.60 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (dd, J 1= 5.1 Hz, J 2= 1.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.20-5.18 (m, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61-3.44 (m, 2H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.42 (s, 7H), 1.31-1.27 (m, 5H), 1.25-1.21 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 549.2 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00121
단계B에서 얻은 생성물(2.0g, 3.6mmol)을 메탄올(15mL)에 용해하고, 교반하면서 수산화리튬 수용액(2mol/L, 18mL)을 첨가한 후, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축시켜 백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(1.8g, 95%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00122
단계C에서 얻은 생성물(3.1g, 6.0mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해하고, HATU (3.5g, 9.1mmol), 디이소프로필 에틸아민(3.2mL, 18.1mmol) 및 NH4Cl (3.3g, 60mmol)을 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 30 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(2.4g, 78%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.96 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78-7.66 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.91-6.90 (m, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.09-5.07 (m, 1H), 3.57-3.43 (m, 2H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.42 (s, 7H), 1.29-1.25 (m, 5H). MS (ESI, m/z): 520.2 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00123
단계D에서 얻은 생성물(200mg, 0.38mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해하고(5mL), 트리플루오로아세트산(2.3mL)을 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00124
단계E에서 얻은 생성물(160mg, 0.38mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(295mg, 2.28mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(30.9mg, 0.34mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(108mg, 60%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.81 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.46 (dd, J 1= 16.8 Hz, J 2= 10.2 Hz, 1H), 6.32 (dd, J 1= 16.8 Hz, J 2= 2.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.71 (dd, J 1= 10.2 Hz, J 2= 2.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J 1= 8.0 Hz, J 2= 5.0 Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.5, 165.1, 162.7, 156.2, 151.8, 148.3, 147.7, 141.7, 138.5, 134.0, 129.9, 128.6, 128.6, 127.5, 120.1, 118.9, 113.8, 51.3, 47.7, 30.8, 28.8, 25.6, 14.6. MS (ESI, m/z): 474.2 [M+H]+.
실시예36: (S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00125
(S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00126
실시예35의 단계E에서 얻은 생성물(160mg, 0.38mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(295mg, 2.28mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 염화메타크릴로일(35.5mg, 0.34mmol)을 첨가하였다. 다음 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(120mg, 65%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.96 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.29-5.27 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 171.2, 165.6, 162.8, 156.3, 151.8, 148.4, 147.6, 141.7, 140.8, 138.5, 134.0, 129.9, 127.6, 120.1, 119.1, 118.0, 113.9, 51.2, 50.0, 30.9, 28.8, 25.9, 19.8, 14.5. MS (ESI, m/z): 488.2 [M+H]+.
실시예37: (S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00127
(S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00128
실시예35의 단계E에서 얻은 생성물(160mg, 0.38mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(295mg, 2.28mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 3-메틸부트-2-에노일 클로라이드(40.3mg, 0.34mmol)를 첨가하였다. 다음 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(110mg, 58%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.06 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21-8.13 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94-6.82 (m, 4H), 5.87 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.28-5.26 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.70 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.0, 165.6, 162.7, 156.7, 151.7, 150.9, 148.8, 147.0, 141.7, 138.7, 133.7, 130.0, 127.6, 120.0, 119.1, 117.7, 114.0, 50.8, 48.0, 30.9, 28.9, 27.2, 25.6, 20.4, 14.5. MS (ESI, m/z): 502.2 [M+H]+.
실시예38: (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00129
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00130
실시예35의 단계E에서 얻은 생성물(160mg, 0.38mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 트리에틸아민(230mg, 2.28mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 부타-2-인산(29.0mg, 0.34mmol) 및 HATU (217mg, 0.57mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(120mg, 65%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.09 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58-2.46 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.5, 162.7, 156.2, 153.5, 151.8, 147.8, 147.7, 141.6, 138.4, 134.1, 129.9, 127.6, 120.1, 119.0, 113.8, 89.2, 74.1, 50.7, 49.1, 31.2, 28.8, 25.0, 14.6, 4.1. MS (ESI, m/z): 486.2 [M+H]+.
실시예39: (S)-1-아미노-2-(1-시아노피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00131
(S)-1-아미노-2-(1-시아노피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00132
실시예35의 단계E에서 얻은 생성물(160mg, 0.38mmol)을 건조한 아세토니트릴(5mL)에 용해하고, K2CO3 (158mg, 1.14mmol)을 첨가하였다. 5분 후, BrCN (40.2mg, 0.38mmol)을 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 6h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 황색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-시아노피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸-피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(85mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.73 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (dd, J 1= 5.1 Hz, J 2= 1.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.67 (s, 2H), 5.24-5.21 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.2, 162.3, 156.3, 151.7, 148.4, 147.8, 141.0, 137.6, 134.7, 129.7, 128.0, 121.2, 120.3, 117.1, 113.8, 56.0, 51.3, 30.5, 28.8, 25.5, 14.6. MS (ESI, m/z): 445.2 [M+H]+.
실시예40: (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00133
단계A: (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸의 제조
Figure pct00134
실시예1의 단계F에서 얻은 생성물(15g, 37mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(150mL)에 용해하고, 교반하면서 HATU (17g, 45mmol), 디이소프로필 에틸아민(33mL, 186mmol) 및 4-플루오로피리딘-2-아민(6.3g, 56mmol)을 첨가하였다. 80°C에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×200mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 2 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸(10g, 52%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11.12 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.24-8.15 (m, 4H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.82-6.78 (m, 1H), 5.02-4.91 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 2H), 3.53-3.43 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.34-1.29 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 524.2 [M+H]+.
단계B: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸의 제조
Figure pct00135
-10°C에서, 단계A에서 얻은 생성물(5g, 9.5mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해하고, 교반하면서 헥사메틸다이실라잔 리튬(11mL, 1M테트라히드로푸란 용액)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(2.2g, 9.5mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 반응을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기 부분을 합한 후, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 조제 잔류물을 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 2 : 1)하여 필요한 생성물 (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸(3.1g, 60%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.80 (s, 1H), 8.26-8.20 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.69-3.44 (m, 2H), 2.44-2.20 (m, 3H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.41 (s, 7H), 1.27-1.21 (m, 5H). MS (ESI, m/z): 539.2 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00136
단계B에서 얻은 생성물(2.0g, 3.7mmol)을 메탄올(15mL)에 용해하고, 교반하면서 수산화리튬 수용액(2mol/L, 18mL)을 첨가한 후, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축시켜 백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(1.7g, 90%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00137
단계C에서 얻은 생성물(1.7g, 3.4mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해하고, 교반하면서 HATU (2.0g, 5.1mmol), 디이소프로필 에틸아민(1.8mL, 10.3mmol) 및 NH4Cl (1.9g, 34mmol)을 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 28 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(1.4g, 80%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.98 (s, 1H), 8.25 (dd, J 1= 8.5 Hz, J 2= 5.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J 1= 11.2 Hz, J 2= 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.11-5.08 (m, 1H), 3.59-3.45 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.43 (s, 7H), 1.28 (s, 2H). MS (ESI, m/z): 510.2 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00138
단계D에서 얻은 생성물(193mg, 0.38mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해하고(5mL), 트리플루오로아세트산(2.3mL)을 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 410.1 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00139
단계E에서 얻은 생성물(155mg, 0.38mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(295mg, 2.28mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(30.9mg, 0.34mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하고, 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일-피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(123mg, 70%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.02 (s, 1H), 8.24 (dd, J 1= 8.4 Hz, J 2= 5.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J 1= 11.2 Hz, J 2= 2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.84-6.76 (m, 4H), 6.46 (dd, J 1= 16.8 Hz, J 2= 10.2 Hz, 1H), 6.33 (dd, J 1= 16.8 Hz, J 2= 1.9 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.71 (dd, J 1= 10.2 Hz, J 2= 1.9 Hz, 1H), 5.31 (dd, J 1= 8.0 Hz, J 2= 4.9 Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H); 13C NMR ( CDCl3,150 MHz) δ: 170.1 (d, J = 258.2 Hz), 165.7, 165.2, 162.6, 154.0 (d, J = 12.0 Hz), 150.0 (d, J = 9.0 Hz), 148.5, 141.7, 138.8, 133.4, 130.0, 128.7, 128.6, 127.5, 119.2, 108.3 (d, J = 18.1 Hz), 102.3 (d, J = 24.0 Hz), 51.3, 47.7, 30.8, 25.6. MS (ESI, m/z): 464.1 [M+H]+.
실시예41: (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00140
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00141
실시예40의 단계E에서 얻은 생성물(155mg, 0.38mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 트리에틸아민(230mg, 2.28mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 부타-2-인산(29.0mg, 0.34mmol) 및 HATU (217mg, 0.57mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(108mg, 60%)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.06 (s, 1H), 8.43 (dd, J 1= 9.3 Hz, J 2= 5.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09-8.01 (m, 3H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.21 (s, 1.4H), 6.05 (s, 0.6H), 5.50-5.47 (m, 0.3H), 5.25-5.22 (m, 0.7H), 3.80-3.77 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.02 (s, 2H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.88 (s, 1H),; 13C NMR (DMSO-d6, 150 MHz) δ: 168.9 (d, J = 254.5 Hz), 166.1, 162.2, 154.6, 151.9, 150.6, 148.3, 138.3, 136.2, 131.6, 127.8, 127.2, 124.7, 107.8, 101.8, 88.6, 74.3, 50.9, 48.5, 31.0, 23.8, 3.3. MS (ESI, m/z): 476.1 [M+H]+.
실시예42: (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00142
단계A: (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸의 제조
Figure pct00143
실시예1의 단계F에서 얻은 생성물(15g, 35mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(150mL)에 용해하고, 교반하면서 HATU (16g, 42mmol), 디이소프로필 에틸아민(30mL, 175mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(8.5g, 52mmol)을 첨가하였다. 80°C에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×200mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 2 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸(10g, 50%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11.10 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.99-4.98 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 2H), 3.53-3.43 (m, 2H), 2.32-1.96 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.35-1.32 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 574.2 [M+H]+.
단계B: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸의 제조
Figure pct00144
-10°C에서, 단계A에서 얻은 생성물(7.5g, 13mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 용해하고, 교반하면서 헥사메틸다이실라잔 리튬(16mL, 1M테트라히드로푸란 용액)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(3.1g, 13mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 반응을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×200mL) 세척하였다. 유기 부분을 합한 후, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 조제 잔류물을 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 2 : 1)하여 필요한 생성물 (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸(4.9g, 65%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.30 (dd, J 1= 5.2 Hz, J 2= 0.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.21-5.18 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 2H), 3.61-3.45 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.26-1.22 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 589.2 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00145
단계B에서 얻은 생성물(3.8g, 6.4mmol)을 메탄올(20mL)에 용해하고, 교반하면서 수산화리튬 수용액(2mol/L, 32mL)을 첨가한 후, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 일부 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축시켜 백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(3.4g, 95%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00146
단계C에서 얻은 생성물(1.9g, 3.4mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해하고, HATU (2.0g, 5.1mmol), 디이소프로필 에틸아민(1.8mL, 10.3mmol) 및 NH4Cl (1.9g, 34mmol)을 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 30 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(1.6g, 83%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.03 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 3.58-3.45 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.43 (s, 8H), 1.28 (s, 1H). MS (ESI, m/z): 560.2 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-2-(피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00147
단계D에서 얻은 생성물(200mg, 0.36mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해하고(5mL), 트리플루오로아세트산(2.1mL)을 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-2-(피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 460.1 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00148
단계E에서 얻은 생성물(165mg, 0.36mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(280mg, 2.2mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(30.9mg, 0.34mmol)를 첨가하였다. 다음 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일-피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(124mg, 67%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.37 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.44 (dd, J 1= 16.8 Hz, J 2= 10.2 Hz, 1H), 6.32-6.25 (m, 2H), 5.69 (dd, J 1= 10.2 Hz, J 2= 1.9 Hz, 1H), 5.28 (dd, J 1= 8.0 Hz, J 2= 4.8 Hz, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 166.0, 165.2, 162.7, 152.8, 149.0, 148.7, 141.7, 140.6 (q, J = 33.7 Hz), 138.7, 133.1, 129.8, 128.8, 128.5, 127.5, 122.8 (q, J = 271.7 Hz), 119.6, 115.5, 110.6, 51.4, 47.7, 30.8, 25.6. MS (ESI, m/z): 514.1 [M+H]+.
실시예43: (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00149
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00150
실시예42의 단계E에서 얻은 생성물(165mg, 0.36mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 트리에틸아민(218mg, 2.16mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 부타-2-인산(27.2mg, 0.32mmol) 및 HATU (205mg, 0.54mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(카르바모일디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(123mg, 65%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.79 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51-8.47 (m, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 6.66-6.61 (m, 3H), 5.49 (s, 1H), 5.26-5.24 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d 6,100 MHz) δ: 166.4, 162.1, 153.4, 151.9, 149.9, 148.3, 138.4, 138.1, 136.1, 131.5, 127.9, 127.1, 124.8, 124.3, 115.1, 109.8, 88.6, 74.3, 50.9, 48.4, 31.0, 23.7, 3.3. MS (ESI, m/z): 526.1 [M+H]+.
실시예44: (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00151
단계A: (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸의 제조
Figure pct00152
실시예1의 단계F에서 얻은 생성물(27g, 63mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(200mL)에 용해하고, 교반하면서 HATU (30g, 78mmol), 디이소프로필 에틸아민(55mL, 315mmol) 및 4-이소프로필피리딘-2-아민(13g, 94mmol)을 첨가하였다. 80°C에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×200mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 2 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸(24g, 70%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 11.10 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 3H), 7.97-7.96 (m, 2H), 6.95-6.94 (m, 1H), 4.98-4.97 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 3.53-3.43 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.29-2.09 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.33-1.29 (m, 9H). MS (ESI, m/z): 548.2 [M+H]+.
단계B: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸의 제조
Figure pct00153
10°C에서, 단계A에서 얻은 생성물(5.0g, 9.1mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해하고, 교반하면서 헥사메틸다이실라잔 리튬(11mL, 1M테트라히드로푸란 용액)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(2.1g, 9.1mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 반응을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×200mL) 세척하였다. 유기 부분을 합한 후, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 조제 잔류물을 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 2 : 1)하여 필요한 생성물 (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-이소프로필-피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸(3.7g, 72%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.89 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 (dd, J 1= 5.2 Hz, J 2= 1.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 2H), 3.59-3.43 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.43-2.33 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.40 (s, 7H), 1.29-1.25 (m, 8H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 563.2 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00154
단계B에서 얻은 생성물(1.3g, 2.3mmol)을 메탄올(10mL)에 용해하고, 교반하면서 수산화리튬 수용액(2mol/L, 12mL)을 첨가한 후, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 증류하여 일부 용매를 제거하고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축시켜 백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(1.14g, 93%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00155
단계C에서 얻은 생성물(0.6g, 1.1mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 교반하면서 HATU (0.66g, 1.7mmol), 디이소프로필 에틸아민(0.6mL, 3.4mmol) 및 NH4Cl (0.6g, 11mmol)을 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 30 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(0.5g, 85%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.00 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.11-5.08 (m, 1H), 3.58-3.43 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.42 (s, 7H), 1.29-1.25 (m, 8H). MS (ESI, m/z): 534.2 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00156
단계D에서 얻은 생성물(145mg, 0.27mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해하고(5mL), 트리플루오로아세트산(1.6mL)을 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 434.2 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-이소프로필-피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00157
단계E에서 얻은 생성물(117mg, 0.27mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(210mg, 1.63mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(22mg, 0.24mmol)를 첨가하였다. 다음 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일-피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(83mg, 63%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.13 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.79-6.68 (m, 3H), 6.44 (dd, J 1= 16.7 Hz, J 2= 10.4 Hz, 1H), 6.31-6.26 (m, 2H), 5.69 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.7, 165.1, 162.9, 160.8, 152.0, 148.4, 147.6, 141.6, 138.4, 133.9, 129.8, 128.6, 128.6, 127.6, 119.1, 118.5, 112.7, 51.3, 47.6, 34.1, 30.8, 25.5, 23.2. MS (ESI, m/z): 488.2 [M+H]+.
실시예45: (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-(메틸아미노)-4-(4-((4-메틸-피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00158
단계A: (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸의 제조
Figure pct00159
실시예10의 단계B에서 얻은 생성물(500mg, 0.94mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해하고(5mL), 0-10°C에서 트리에틸아민(400μL, 2.82mmol)을 첨가하고, 교반30분 동안 교반하였다. 다음, 반응 혼합물에 트리플루오로아세트산 무수물 용액(330μL, 2.35mmol)을 한방울씩 첨가하고, 실온에서 10h 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 물(50mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (15mL)으로 세척하였다. 수층을 디클로로메탄(2×100mL)으로 세척하였고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 3 : 1)하여 황색의 유상체 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸(300mg, 51%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.80 (s, 1H), 8.22-8.10 (m, 2H), 7.86-7.65 (m, 4H), 6.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.13-3.99 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 3H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.13-1.11 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 631.2 [M+H]+.
단계B: (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸의 제조
Figure pct00160
단계A에서 얻은 생성물(400mg, 0.63mmol)을 아세토니트릴(10mL)에 용해하고, 0-10°C에서 탄산 칼륨(265mg, 1.91mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 다음, 반응 혼합물에 요오도메탄 용액(120μL, 1.91mmol)을 한방울씩 첨가하고, 80°C까지 승온시킨 후, 6h 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 물(20mL)로 희석하고, 물과 아세트산 에틸(3×50mL) 사이에서 추출하였다. 유기층을 합한 후, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 증류하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 5 : 1)하여 황색의 유상체 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸(215mg, 53%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.88 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.00-7.94 (m, 3H), 7.91-7.89 (m, 1H), 6.92-6.91 (m, 1H), 5.62-5.56 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 2H), 3.92-3.78 (m, 2H), 3.68-3.67 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.29-2.15 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.15-1.13 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 645.2 [M+H]+.
단계C: (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1-(메틸아미노)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸의 제조
Figure pct00161
10-20°C에서, 단계B에서 얻은 생성물(215mg, 0.34mmol)의 에탄올(5mL) 용액에 에탄올 나트륨(35mg, 0.51mmol)을 첨가하고, 6h 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 물(100mL)로 희석하고, 진공에서 농축하였다. 다음, 물과 아세트산 에틸(3×50mL) 사이에서 추출하였다. 유기층을 합한 후, 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 증류하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 2 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1-(메틸아미노)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산 에틸(180mg, 97%)을 얻었다. MS (ESI, m/z): 549.2 [M+H]+.
단계D: (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1-(메틸아미노)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00162
단계C에서 얻은 생성물(180mg, 0.33mmol)을 메탄올(4mL)에 용해하고, 교반하면서 수산화리튬 수용액(2mol/L, 1.7mL)을 첨가한 후, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 증류하여 일부 용매를 제거하고, 물(10mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×50mL) 추출하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축시켜 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1-(메틸아미노)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(168mg, 98%)을 얻었다.
단계E: (S)-2-(5-카르바모일-1-(메틸아미노)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00163
단계D에서 얻은 생성물(175mg, 0.35mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 교반하면서 HATU (200mg, 0.52mmol), 디이소프로필 에틸아민(190μL, 1.05mmol) 및 NH4Cl (190mg, 3.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 30 : 1)하여 백색 고체(S)-2-(5-카르바모일-1-(메틸아미노)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(128mg, 71%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.79 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99-7.91 (m, 3H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 6.90-6.89 (m, 1H), 5.80-5.72 (m, 1H), 5.10-4.99 (m, 1H), 3.60-3.44 (m, 2H), 2.89 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.57-2.44 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 4H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.28 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 520.2 [M+H]+.
단계F: (S)-1-(메틸아미노)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00164
단계E에서 얻은 생성물(128mg, 0.25mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1.5mL)을 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-(메틸아미노)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+.
단계G: (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-(메틸-아미노)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00165
단계F에서 얻은 생성물(105mg, 0.25mmol)의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 디이소프로필 에틸아민(192mg, 1.48mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(20.4mg, 0.23mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-(메틸아미노)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(71mg, 60%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.15 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 6.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.46 (dd, J 1= 16.8 Hz, J 2= 10.1 Hz, 1H), 6.36-6.32 (m, 2H), 5.71 (dd, J 1= 10.1 Hz, J 2= 2.0 Hz, 1H), 5.23 (dd, J 1= 8.1 Hz, J 2= 3.7 Hz, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 2.91 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 4H), 2.31-2.24 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 165.9, 165.2, 162.0, 151.9, 150.1, 149.0, 147.3, 142.6, 138.4, 133.5, 129.9, 128.9, 128.3, 127.2, 121.1, 119.5, 115.1, 51.7, 47.4, 41.0, 30.9, 25.4, 21.5. MS (ESI, m/z): 474.2 [M+H]+.
실시예46:
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00166
단계A: 1-(tert-부틸)-2-(1-에톡시-3-(4-(에톡시카르보닐)페닐)-1,3-디옥소프로판-2-일) (2S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 에스테르의 제조
Figure pct00167
실시예1의 단계C에서 얻은 생성물(256g, 746mmol)의 아세토니트릴(2L) 용액에 디이소프로필 에틸아민(141mL, 821mmol)과 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(179g, 781mmol)을 추가하고, 실온에서 3h 동안 교반한 후, 증류하여 모든 휘발물을 제거하였다. 잔류물을 물(1000mL)로 희석하고, 아세트산 에틸(3000mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 8 : 1)하여 옅은 황색의 유상체 1-(tert-부틸)-2-(1-에톡시-3-(4-(에톡시카르보닐)페닐)-1,3-디옥소프로판-2-일)(2S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 에스테르(260g, 71%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 5.05-4.86 (m, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.04-3.88 (m, 1H), 3.10-2.88 (m, 1H), 2.34-2.19 (m, 1H), 1.70-1.67 (m, 3H), 1.44-1.32 (m, 14H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 492.2 [M+H]+.
단계B: (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-(에톡시카르보닐)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00168
1L 압력병에 단계A에서 얻은 생성물(260g, 530mmol)의 크실렌(1250mL) 용액에 NH4OAc (490g, 6357mmol)을 첨가하였다. 반응을 140°C에서 2.5h 동안 가열하였다. 냉각 후, 잔류물을 물(1000mL)로 희석하고, 아세트산 에틸(3000mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 5 : 1)하여 옅은 황색의 유상체 (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-(에톡시카르보닐)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(75g, 30%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 10.08 (s, 1H), 8.10-8.06 (m, 4H), 5.44-5.36 (m, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07-3.93 (m, 1H), 2.77 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.91-1.61 (m, 4H), 1.51-1.47 (m, 10H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H. MS (ESI, m/z): 472.2 [M+H]+.
단계C: (S)-4-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-5-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-4-일)벤조산의 제조
Figure pct00169
단계B에서 얻은 생성물(4.57g, 10mmol)을 1,4-디옥산(50mL)에 용해하고, 수산화리튬 수용액(2mol/L, 50mL)을 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 증류하여 일부 용매를 제거하고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 여과에 의해 백색 침전물을 분리하고, 건조시켜 백색 고체 (S)-4-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-5-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-4-일)벤조산(3.99g, 90%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00170
단계C에서 얻은 생성물(30.0g, 67mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(250mL)에 용해하고, HATU (30.6g, 80mmol), 이소프로필 에틸아민(57.7mL, 335mmol) 및 피리딘-2-아민(9.5g, 101mmol)을 첨가하고, 80°C에서 3h 동안 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×200mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 3 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(29.5g, 85%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.49 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17-8.16 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71-7.67 (m, 1H), 6.98 (dd, J 1 = 7.3 Hz, J 2 = 5.8 Hz, 1H), 5.44-5.39 (m, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.81-1.61 (m, 4H), 1.50-1.39 (m, 11H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 520.2 [M+H]+.
단계E: (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00171
-10°C에서 단계D에서 얻은 생성물(2.6g, 5.0mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(25mL) 용액에 헥사메틸다이실라잔 리튬(6.0mL, 1M테트라히드로푸란 용액)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(1.2g, 5.0mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 추출하였다. 유기 부분을 합한 후, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 조제 잔류물을 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 3 : 1)하여 생성물로서 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(1.9g, 71%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.80 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.06 (dd, J 1 = 7.3 Hz, J 2 = 5.9 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.67 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.32-4.24 (m, 2H), 3.95 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.42 (td, J 1 = 13.0 Hz, J 2 = 3.1 Hz, 1H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.65-1.61 (m, 1H), 1.53-1.48 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 535.2 [M+H]+.
단계F: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00172
단계E에서 얻은 생성물(1.49g, 2.8mmol)을 메탄올(15mL)에 용해하고, 2mol/L수산화리튬 수용액(14mL)을 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 여과에 의해 백색 침전물을 분리하고, 건조시켜 백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(1.28g, 90%)을 얻었다.
단계G: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00173
단계F에서 얻은 생성물(1.0g, 2.0mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해하고, HATU (1.1g, 2.9mmol), 디이소프로필 에틸아민(1mL, 5.9mmol) 및 NH4Cl (1.1g, 20mmol)을 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 30 : 1)하여 백색 고체 생성물 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(0.84g, 83%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.15 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.30-8.24 (m, 1H), 7.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.77-7.72 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.61-5.58 (m, 1H), 3.93 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.45 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 506.2 [M+H]+.
단계H: (S)-1-아미노-2-(피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00174
단계G에서 얻은 생성물(190mg, 0.39mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해하고(5mL), 트리플루오로아세트산(2.5mL)을 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-2-(피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 406.1 [M+H]+.
단계I: (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00175
단계H에서 얻은 생성물(166mg, 0.41mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(318mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(32.6mg, 0.36mmol)를 첨가하였다. 다음 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 28 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(117mg, 62%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.31 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75-7.69 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.03 (dd, J 1 = 6.8 Hz, J 2 = 5.3 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.57 (dd, J 1 = 16.5 Hz, J 2 = 10.7 Hz, 1H), 6.29-6.24 (m, 3H), 6.02-5.97 (m, 1H), 5.69 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.39-2.37 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 1H), 1.59-1.57 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 167.2, 166.0, 162.8, 151.9, 148.3, 147.9, 141.2, 138.6, 138.3, 133.5, 129.5, 128.6, 127.8, 127.3, 120.2, 120.0, 114.6, 44.4, 43.0, 28.0. 25.8, 19.7. MS (ESI, m/z): 460.2 [M+H]+.
실시예47:
(S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00176
(S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00177
실시예46의 단계H에서 얻은 생성물(166mg, 0.41mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(318mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 염화메타크릴로일(37.6mg, 0.36mmol)을 첨가하였다. 다음 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 28 : 1)하여 백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(116mg, 60%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.23 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.31-8.25 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.80-7.75 (m, 3H), 7.08 (dd, J 1 = 6.7 Hz, J 2 = 5.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.77-5.99 (m, 3H), 5.90 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 3.92-3.78 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.22-2.20 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.82-1.80 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 173.1, 165.9, 162.8, 151.8, 148.2, 147.6, 141.2, 140.5, 138.8, 138.3, 133.6, 129.9, 129.6, 127.5, 120.1, 115.9, 114.7, 44.3, 28.0, 26.0, 20.6, 19.9, 14.3. MS (ESI, m/z): 474.2 [M+H]+.
실시예48:
(S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00178
(S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00179
실시예46의 단계H에서 얻은 생성물(166mg, 0.41mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(318mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 (E)-부타-2-에노일 클로라이드(37.6mg, 0.36mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 28 : 1)하여 백색 고체 (S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(116mg, 60%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.18 (s, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 8.27-8.24 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.78-7.71 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.65-6.34 (m, 3H), 6.29-6.26 (m, 1H), 5.95-5.91 (m, 1H), 3.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 2.42-2.41 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 4H), 1.70-1.68 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.4, 166.0, 165.9, 162.7, 151.9, 148.3, 147.9, 142.8, 141.3, 138.6, 138.4, 133.5, 129.7, 127.3, 121.7, 120.0, 114.6, 44.3, 42.8, 28.0, 25.8, 19.8, 18.5. MS (ESI, m/z): 474.2 [M+H]+.
실시예49:
(S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00180
(S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00181
실시예46의 단계H에서 얻은 생성물(166mg, 0.41mmol)을 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 디이소프로필 에틸아민(318mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 3-메틸부트-2-에노일 클로라이드(42.7mg, 0.36mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 28 : 1)하여 백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(130mg, 65%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.25-9.18 (m, 1H), 8.36-8.35 (m, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.79-7.73 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 5.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.80 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.37-2.35 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 8H), 1.70-1.68 (m, 1H), 1.56-1.54 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 169.0, 165.9, 162.7, 151.9, 148.5, 147.9, 147.0, 141.3, 138.6, 138.4, 133.5, 129.7, 127.3, 120.1, 120.0, 118.0, 114.6, 43.7, 43.5, 27.9, 26.3, 25.8, 20.5, 19.8. MS (ESI, m/z): 488.2 [M+H]+.
실시예50:
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00182
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00183
실시예46의 단계H에서 얻은 생성물(166mg, 0.41mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 트리에틸아민(248mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 부타-2-인산(30.3mg, 0.36mmol) 및 HATU (234mg, 0.61mmol)을 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(97mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.42 (s, 1H), 8.33-8.20 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69-7.58 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.93-5.89 (m, 1H), 4.24 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 166.1, 162.8, 154.8, 151.9, 148.1, 147.8, 140.9, 138.5, 138.1, 133.4, 129.4, 127.3, 120.4, 119.9, 114.6, 90.9, 72.9, 44.5, 43.8, 27.8, 25.7, 19.7, 4.2. MS (ESI, m/z): 472.2 [M+H]+.
실시예51:
(S,E)-1-아미노-2-(1-(펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00184
(S,E)-1-아미노-2-(1-(펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00185
실시예46의 단계H에서 얻은 생성물(166mg, 0.41mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 트리에틸아민(248mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 5분 후, (E)-펜타-2-에노산(36.0mg, 0.36mmol) 및 HATU (234mg, 0.61mmol)을 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 백색 고체 (S,E)-1-아미노-2-(1-(펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(104mg, 52%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.39 (s, 1H), 8.37-8.31 (m, 1H), 8.28-8.21 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.73-7.71 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.42-6.33 (s, 1H), 6.28-6.17 (m, 2H), 5.99-5.89 (m, 1H), 3.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.42-2.41 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 3H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.69-1.67 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.5, 166.1, 162.8, 151.8, 149.1, 148.4, 147.7, 141.3, 138.7, 138.4, 133.3, 129.6, 127.3, 120.1, 120.0, 119.2, 114.7, 44.3, 42.8, 27.9, 25.8, 19.7, 12.6, 8.6. MS (ESI, m/z): 488.2 [M+H]+.
실시예52:
(S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00186
단계A: (S)-1-아미노-2-(1-(2-사이노아세틸)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조　
Figure pct00187
실시예46의 단계H에서 얻은 생성물(166mg, 0.41mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 트리에틸아민(248mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-시아노아세트산(30.6mg, 0.36mmol) 및 HATU (234mg, 0.61mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(2-사이노아세틸)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(97mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.32-9.23 (m, 1H), 8.34 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.26-8.25 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.75-7.69 (m, 3H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.96-3.82 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.50 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.75-1.59 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.9, 162.8, 162.5, 151.8, 148.3, 147.9, 140.8, 138.7, 138.0, 133.7, 129.5, 127.5, 120.5, 120.2, 114.6, 114.2, 45.3, 44.1, 27.8, 25.7, 25.4, 19.2. MS (ESI, m/z): 473.2　[M+H]+.
단계B: (S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필-아크릴로일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00188
0°C에서 시클로프로판 카르보알데히드(8.4mg, 0.12mmol)를 건조한 디클로로메탄(5mL)에 용해한 후, 피롤리딘(42.7mg, 0.60mmol) 및 TMS-Cl (65.2mg, 0.60mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 단계A에서 얻은 생성물(56.6mg, 0.12mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 1h동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 23 : 1)하여 백색 고체 (S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(31.4mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.25 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.28-8.27 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76-7.73 (m, 2.5H), 7.66-7.65 (m, 0.5H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.58 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.50-6.47 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.04-6.00 (m, 1H), 5.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.24-1.20 (m, 2H), 0.88-0.85 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 166.3, 165.9, 163.1, 162.8, 151.8, 147.8, 138.8, 138.7, 138.1, 133.7, 129.5, 129.2, 127.6, 127.5, 120.1, 115.4, 114.6, 107.6, 45.7, 45.0, 28.3, 25.2, 19.8, 15.8, 10.9, 10.8. MS (ESI, m/z): 525.2 [M+H]+.
실시예53:
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00189
단계A: (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00190
실시예46의 단계C에서 얻은 생성물(25.2g, 57mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(230mL)에 용해하고, HATU (26.0g, 68mmol), 디이소프로필 에틸아민(49.1mL, 285mmol) 및 4-메틸피리딘-2-아민(9.2g, 86mmol)을 추가하고, 80°C에서 3h 동안 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×200mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 3 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(25.8g, 85%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 10.21 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.42-5.40 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 2H), 4.06-3.94 (s, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.51 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.91-1.90 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.73-1.71 (m, 1H), 1.66-1.64 (m, 1H), 1.52-1.48 (m, 10H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 534.2 [M+H]+.
단계B: (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00191
-10°C에서 단계A에서 얻은 생성물(2.9g, 5.5mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(26mL) 용액에 헥사메틸다이실라잔 리튬(6.6mL, 1M테트라히드로푸란 용액)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(1.3g, 5.5mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 유기 부분을 합한 후, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 조제 잔류물을 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 3 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(2.2g, 72%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.73 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.33-4.24 (m, 2H), 3.95 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 3H), 1.66-1.62 (m, 1H), 1.54-1.49 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 549.2 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00192
단계B에서 얻은 생성물(1.53g, 2.8mmol)의 메탄올(15mL) 용액에 2mol/L 수산화리튬 수용액(14mL)을 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 여과에 의해 백색 침전물을 분리하고, 건조시켜 (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(1.38g, 95%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00193
단계C에서 얻은 생성물(1.2g, 2.3mmol)의 건조 N,N-디메틸포름아미드(16mL)용액에 HATU (1.3g, 3.5mmol), 디이소프로필 에틸아민(1.2mL, 6.9mmol) 및 NH4Cl (1.2g, 23mmol)을 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 32 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(1.03g, 86%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.73-1.71 (m, 1H), 1.64-1.62 (m, 1H), 1.53-1.49 (m, 1H), 1.44 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 520.2 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00194
단계D에서 얻은 생성물(202mg, 0.39mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2.5mL)을 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00195
단계E에서 얻은 생성물(172mg, 0.41mmol)의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 디이소프로필 에틸아민(318mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(32.6mg, 0.36mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 30 : 1)하여 백색 고체(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(120mg, 62%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.11 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.61-6.55 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.31-6.25 (m, 3H), 5.98-5.97 (m, 1H), 5.70 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.94-1.58 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.2, 165.9, 162.8, 151.9, 150.1, 148.2, 147.5, 141.2, 138.3, 133.7, 129.6, 128.7, 127.8, 127.4, 121.2, 120.0, 115.1, 44.4, 43.0, 28.0, 25.8, 21.6, 19.7. MS (ESI, m/z): 474.2 [M+H]+.
실시예54:
(S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00196
(S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00197
실시예53의 단계E에서 얻은 생성물(172mg, 0.41mmol)의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 디이소프로필 에틸아민(318mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 염화메타크릴로일(37.6mg, 0.36mmol)을 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 30 : 1)하여 백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(120mg, 60%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74-7.73 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.96-5.85 (m, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.81-1.79 (m, 1H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.57-1.49 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 173.0, 165.9, 162.9, 151.9, 150.2, 148.2, 147.4, 141.1, 140.5, 138.2, 133.7, 129.5, 127.4, 121.2, 120.2, 115.8, 115.1, 44.2, 44.1, 28.0, 26.0, 21.6, 20.5, 19.9. MS (ESI, m/z): 488.2 [M+H]+.
실시예55:
(S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00198
(S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00199
실시예53의 단계E에서 얻은 생성물(172mg, 0.41mmol)의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 디이소프로필 에틸아민(318mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 (E)-부타-2-에노일 클로라이드(37.6mg, 0.36mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 28 : 1)하여 백색 고체 (S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)-페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(120mg, 60%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.43 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06-8.05 (m, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.77-7.65 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.87-6.80 (m, 3H), 6.31-6.24 (m, 3H), 5.98-5.87 (m, 1H), 3.80-3.79 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 4H), 2.15-2.13 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 5H), 1.66-1.64 (m, 1H), 1.56-1.54 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.2, 166.1, 162.8, 151.9, 150.1, 148.3, 147.2, 142.6, 141.1, 138.3, 133.4, 129.4, 127.2, 121.7, 121.0, 120.2, 115.1, 44.2, 42.7, 27.9, 25.8, 21.5, 19.7, 18.4. MS (ESI, m/z): 488.2 [M+H]+.
실시예56:
(S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00200
(S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00201
실시예53의 단계E에서 얻은 생성물(172mg, 0.41mmol)의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 디이소프로필 에틸아민(318mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 3-메틸부트-2-에노일 클로라이드(42.7mg, 0.36mmol)를 첨가하였다. 다음 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 28 : 1)하여 백색 고체 생성물 (S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(134mg, 65%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.28 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82-7.81 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.38-6.30 (m, 3H), 5.97-5.96 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.79 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.20-2.18 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 8H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 169.0, 165.9, 162.7, 151.7, 150.7, 148.5, 147.0, 146.9, 141.2, 138.5, 133.5, 129.7, 127.4, 121.2, 120.0, 118.0, 115.2, 43.7, 43.5, 28.0, 26.3, 25.8, 21.7, 20.5, 19.8. MS (ESI, m/z): 502.2 [M+H]+.
실시예57:
(S,E)-1-아미노-2-(1-신나모일피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00202
(S,E)-1-아미노-2-(1-신나모일피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00203
실시예53의 단계E에서 얻은 생성물(172mg, 0.41mmol)의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 디이소프로필 에틸아민(318mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0oC에서 신나모일 클로라이드(60.0mg, 0.36mmol)를 첨가하였다. 다음 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 28 : 1)하여 백색 고체 (S,E)-1-아미노-2-(1-신나모일피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(113mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.03 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.66 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.52-7.51 (m, 2H), 7.36-7.35 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.31-6.21 (m, 1H), 6.08-5.99 (m, 1H), 4.01-3.88 (m, 1H), 3.81-3.67 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.22-2.20 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.4, 165.8, 162.7, 151.8, 150.2, 148.3, 147.5, 143.7, 141.3, 138.4, 135.2, 133.8, 130.0, 129.7, 129.0, 128.0, 127.4, 121.3, 119.9, 117.3, 115.1, 44.6, 43.0, 28.1, 25.9, 21.6, 19.8. MS (ESI, m/z): 550.2 [M+H]+.
실시예58:
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00204
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00205
실시예53의 단계E에서 얻은 생성물(172mg, 0.41mmol)의 건조 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 트리에틸아민(248mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 부타-2-인산(30.3mg, 0.36mmol) 및 HATU (234mg, 0.61mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(99.5mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.87 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1.7H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 0.3H), 6.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.02 (s, 0.5H), 5.97-5.96 (m, 1H), 5.92 (s, 0.3H), 5.67 (s, 0.2H), 4.28 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.67(td, J 1 = 13.2 Hz, J 2 = 3.1 Hz, 1H ),2.41 (s, 3H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.6, 162.6, 155.0, 151.8, 150.2, 147.9, 147.6, 141.2, 138.3, 133.9, 129.8, 127.5, 121.3, 119.9, 115.0, 90.9, 73.0, 44.5, 43.8, 27.8, 25.8, 21.6, 19.9, 4.3. MS (ESI, m/z): 486.2　[M+H]+.
실시예59:
(S)-1-아미노-2-(1-(2-플루오로아크릴로일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00206
(S)-1-아미노-2-(1-(2-플루오로아크릴로일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00207
실시예53의 단계E에서 얻은 생성물(172mg, 0.41mmol)의 건조 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 트리에틸아민(248mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 2-플루오로아크릴산(32.4mg, 0.36mmol) 및 HATU (234mg, 0.61mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(2-플루오로아크릴로일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(101mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.42 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.84 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.88-5.76 (m, 1H), 5.26 (d, J = 3.3 Hz, 0.5H), 5.15-5.12 (m, 1H), 5.09 (d, J = 3.4 Hz, 0.5H), 3.83-3.74 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.31-2.16 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 166.0, 163.0, 158.2, 156.4, 151.9, 150.1, 147.9, 147.4, 140.9, 137.9, 133.6, 129.3, 127.3, 121.1, 120.5, 115.1, 99.8, 45.3, 44.0, 28.1, 25.8, 21.5, 19.7. MS (ESI, m/z): 492.2　[M+H]+.
실시예60:
(S,E)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(4,4,4-트리플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00208
(S,E)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(4,4,4-트리플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00209
실시예53의 단계E에서 얻은 생성물(172mg, 0.41mmol)의 건조 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 트리에틸아민(248mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 5분 후, (E)-4,4,4-트리플루오로부타-2-에노산(50.4mg, 0.36mmol) 및 HATU (234mg, 0.61mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 25 : 1)하여 백색 고체 (S,E)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(4,4,4-트리플루오로부트-2-에노일)-피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(122mg, 55%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.74-6.65 (m, 1H), 6.15 (s, 1.6H), 6.01-6.00 (m, 1H), 5.89 (s, 0.3H), 5.60 (s, 0.1H), 3.87-3.73 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.34-2.19 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.73-1.56 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.9, 164.1, 162.8, 151.8, 150.2, 148.2, 147.4, 141.2, 138.1, 133.7, 129.5, 128.4, 127.3, 123.5, 121.7, 121.3, 120.2, 115.1, 44.9, 43.5, 28.0, 25.8, 21.5, 19.4. MS (ESI, m/z): 542.2　[M+H]+.
실시예61:
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00210
단계A: (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00211
실시예46의 단계C에서 얻은 생성물(30.0g, 67mmol)의 건조 N,N-디메틸포름아미드(250mL) 용액에 HATU (30.6g, 80mmol), 디이소프로필 에틸아민(57.7mL, 335mmol) 및 5-메틸피리딘-2-아민(10.9g, 101mmol)을 첨가하였다. 80°C에서 반응 혼합물을 3h 동안 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×200mL) 세척하였다. 유기층을 합한 후, 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 3 : 1)하여 백색 고체 생성물 (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(30.4g, 85%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 10.08 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (dd, J 1 = 8.5 Hz, J 2 = 1.9 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 2H), 4.06-3.96 (m, 1H), 2.76 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.75-1.73 (m, 1H), 1.67-1.65 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 10H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 534.2 [M+H]+.
단계B: (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00212
-10°C에서 단계A에서 얻은 생성물(2.7g, 5.0mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(25mL) 용액에 헥사메틸다이실라잔 리튬(6.0mL, 1M테트라히드로푸란 용액)을 서서히 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(1.2g, 5.0mmol)을 첨가하였다. 다음, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 반응을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 유기 부분을 합한 후, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여 조제 잔류물을 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에테르 : 아세트산 에틸 = 3 : 1)하여 백색 고체 생성물 (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(1.9g, 70%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.60 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.32-4.26 (m, 2H), 3.95 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.42 (td, J 1 = 13.0 Hz, J 2 = 2.9 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 549.2 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00213
단계B에서 얻은 생성물(1.53g, 2.8mmol)의 메탄올(15mL) 용액에 2mol/L 수산화리튬 수용액(14mL)을 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 여과에 의해 백색 침전물을 분리하고, 건조시켜 (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(1.38g, 95%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00214
단계C에서 얻은 생성물(1.04g, 2.0mmol)의 건조 N,N-디메틸포름아미드(15mL) 용액에 HATU (1.1g, 2.9mmol), 디이소프로필 에틸아민(1.0mL, 5.9mmol) 및 NH4Cl (1.1g, 20mmol)을 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×100mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 32 : 1)하여 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(0.88g, 85%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.15 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.60 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.31 (td, J 1 = 13.0 Hz, J 2 = 2.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20-2.17 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.44 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 520.2 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00215
단계D에서 얻은 생성물(202mg, 0.39mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2.5mL)을 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00216
단계E에서 얻은 생성물(189mg, 0.45mmol)의 건조 디클로로메탄(6mL) 용액에 디이소프로필 에틸아민(349mg, 2.70mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(28.5mg, 0.32mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 유기상을 합한 후, 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄 : 메탄올 = 28 : 1)하여 회백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(132mg, 62%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75-7.74 (m, 2H), 7.55 (dd, J 1 = 8.5 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.64-6.54 (m, 2H), 6.39-6.24 (m, 3H), 6.02-5.93 (m, 1H), 5.69 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ:167.2, 165.9, 162.8, 149.6, 148.3, 147.3, 141.2, 139.4, 138.3, 133.5, 129.5, 129.4, 128.6, 127.8, 127.4, 120.1, 114.2, 44.4, 43.0, 28.0, 25.8, 19.7, 17.9. MS (ESI, m/z): 474.2 [M+H]+.
실시예62:
(S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피페리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00217
(S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피페리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00218
디이소프로필 에틸아민(318mg, 2.46mmol)을 실시예61의 단계E에서 얻은 생성물(172mg, 0.41mmol)의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 염화메타크릴로일(37.6mg, 0.36mmol)을 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피페리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(120mg, 60%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.85 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.58 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H), 3.92-3.79 (m, 1H), 3.61 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 173.1, 165.7, 162.8, 149.6, 148.2, 147.6, 141.1, 140.5, 139.3, 138.2, 133.8, 129.6, 129.5, 127.5, 120.0, 115.9, 114.2, 44.2, 29.8, 28.0, 26.0, 20.5, 19.9, 18.0. MS (ESI, m/z): 488.2 [M+H]+.
실시예63:
(S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00219
(S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00220
디이소프로필 에틸아민(318mg, 2.46mmol)을 172mg (0.41mmol)의 실시예61의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 3-메틸부트-2-에노일 클로라이드(42.7mg, 0.36mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 생성물 (S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(134mg, 65%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.10 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 6.00-5.93 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.79 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.80-1.77 (m, 1H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.56-1.54 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 169.0, 165.8, 162.7, 149.7, 148.5, 147.8, 146.9, 141.3, 139.1, 138.3, 133.7, 129.6, 129.4, 127.3, 120.0, 118.0, 114.1, 43.7, 43.5, 28.0, 26.3, 25.8, 20.5, 19.9, 18.0. MS (ESI, m/z): 502.2 [M+H]+.
실시예64:
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00221
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00222
트리에틸아민(248mg, 2.46mmol)을 172mg (0.41mmol)의 실시예61의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 부타-2-인산(30.3mg, 0.36mmol) 및 HATU (234mg, 0.61mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(99.5mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.15-9.12 (m, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1.4H), 7.67-7.62 (m, 0.4H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 0.2H), 6.98 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.20 (s, 0.3H), 6.13 (s, 1.7H), 5.98-5.94 (m, 1H), 4.26 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.66 (td, J 1 = 13.4 Hz, J 2 = 3.1 Hz, 1H),2.41-2.33 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17-2.14 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.86-1.85 (m, 2H),1.70-1.68 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.7, 162.7, 154.9, 149.6, 148.0, 147.7, 141.2, 139.2, 138.2, 133.7, 129.6, 129.5, 127.4, 120.0, 114.2, 90.9, 73.0, 44.5, 43.8, 27.8, 25.8, 19.8, 18.0, 4.3. MS (ESI, m/z): 486.2　[M+H]+.
실시예65:
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-페닐피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00223
단계A: (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-페닐피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00224
HATU (31.9g, 84mmol), 디이소프로필 에틸아민(60.3mL, 350mmol) 및 4-페닐피리딘-2-아민(17.9g, 105mmol)을 31.0g (70mmol)의 실시예46의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(250mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×200mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고 플래시 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(3 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-페닐피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(35.4g, 85%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.34 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.72-8.66 (m, 1H), 8.22-8.15 (m, 3H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.44-7.43 (m, 3H), 5.42-5.30 (m, 1H), 4.28-4.27 (m, 2H), 4.10-4.08 (m, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.51-2.48 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.28-1.21 (m, 4H). MS (ESI, m/z): 596.2 [M+H]+.
단계B: (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-페닐피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00225
-10°C에서, 헥사메틸다이실라잔 리튬(7.2mL, 1M 테트라히드로푸란 용액)을3.6g (6.0mmol)의 단계A에서 얻은 생성물의 무수 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(1.7g, 7.2mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 추출하였다. 합한 유기 부분을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 조제 잔류물을 생성하고, 이를 석유 에테르와 아세트산 에틸(3 : 1)로 컬럼 크로마토그래피를 통해 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-페닐피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(2.6g, 70%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.93 (s, 1H), 8.73-8.72 (m, 1H), 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H),7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.30 (dd, J 1 = 5.2 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 2H), 3.95 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.43 (td, J 1 = 13.0 Hz, J 2 = 3.0 Hz, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.74 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.57-1.49 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 611.2 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-페닐피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00226
2mol/L 수산화리튬 수용액(15mL)을 1.83g (3.0mmol)의 단계B에서 얻은 생성물의 메탄올(17mL) 용액에 가입하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×90mL) 세척하였다. 여과에 의해 백색 침전을 분리하고, 건조시켜 (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-페닐피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(1.68g, 96%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-페닐피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00227
HATU (1.1g, 2.9mmol), 디이소프로필 에틸아민(1.0mL, 5.9mmol) 및 NH4Cl (1.1g, 20mmol)을 1.16g (2.0mmol)의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(15mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×90mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(32 : 1)로 정제하여, 백색 고체 생성물 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-페닐피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(0.93g, 80%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.21 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.28-7.27 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.21-2.12 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.73 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.45 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 582.2 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-4-(4-((4-페닐피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00228
트리플루오로아세트산(2.6mL)을 232mg (0.40mmol)의 단계D에서 얻은 생성물의 디클로로메탄(6mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-페닐피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI. m/z): 482.2 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-페닐피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00229
디이소프로필 에틸아민(349mg, 2.70mmol)을 216mg (0.45mmol)의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(6mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(32.6mg, 0.36mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-페닐피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(144mg, 60%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.15 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.50-7.41 (m, 3H), 7.29 (dd, J 1= 5.2 Hz, J 2 = 1.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.62-6.56 (m, 1H), 6.41-6.27 (m, 4H), 5.99-5.98 (m, 1H), 5.72 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.19 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.62-1.59 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.2, 166.0, 165.9, 162.7, 152.5, 151.1, 148.2, 141.2, 138.4, 138.2, 133.6, 129.7, 129.3, 129.1, 128.7, 127.8, 127.4, 127.4, 118.2, 112.3, 44.4, 43.0, 28.0, 25.8, 19.7. MS (ESI, m/z): 536.2 [M+H]+.
실시예66:
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-페닐피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00230
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-페닐피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00231
트리에틸아민(248mg, 2.46mmol)을 197mg (0.41mmol)의 실시예65의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 부타-2-인산(30.3mg, 0.36mmol)　및 HATU (234mg, 0.61mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(26 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 생성물 (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-페닐피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(114.4mg, 51%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.25 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.28 (dd, J 1 = 5.2 Hz, J 2 = 1.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.95 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.67 (td, J 1 = 13.2 Hz, J 2 = 2.8 Hz, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.16 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.9, 162.7, 154.9, 152.5, 151.1, 148.2, 148.0, 141.1, 138.3, 138.2, 133.7, 129.6, 129.3, 129.1, 127.5, 127.3, 120.2, 118.2, 112.3, 90.9, 73.0, 44.5, 43.8, 27.8, 25.8, 19.8, 4.2. MS (ESI, m/z): 548.2　[M+H]+.
실시예67:
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00232
단계A: (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00233
HATU (27.4g, 72mmol), 디이소프로필 에틸아민(51.7mL, 300mmol) 및 4-메톡시피리딘-2-아민(11.2g, 90mmol)을 26.6g (60mmol)의 실시예46의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(240mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 3h 동안 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×180mL) 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 농축하고 플래시 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(3.5 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(28.3g, 86%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.08 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.07-8.05 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (dd, J 1 = 5.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.35-4.29 (m, 2H), 4.03-4.00 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.76 (td, J 1 = 13.0 Hz, J 2 = 2.8 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 10H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 550.2 [M+H]+.
단계B: (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00234
-10°C에서, 헥사메틸다이실라잔 리튬(7.4mL, 1M 테트라히드로푸란 용액)을3.4g (6.2mmol)의 단계A에서 얻은 생성물의 무수 N,N-디메틸포름아미드(32mL) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 0°C에서 , O-(디페닐포스피닐)하이드록실아민(1.4g, 6.2mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×150mL) 추출하였다. 합한 유기 부분을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 조제 잔류물을 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(4 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(2.6g, 75%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.87 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.61 (dd, J 1 = 5.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.34-4.22 (m, 2H), 3.94 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.41 (td, J 1 = 13.0 Hz, J 2 = 3.0 Hz, 1H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.92-1.49 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 565.2 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00235
2mol/L 수산화리튬 수용액(25mL)을 2.82g (5.0mmol)의 단계B에서 얻은 생성물의 메탄올(20mL) 용액에 가입하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 여과에 의해 백색 침전을 분리하고 건조시켜, (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(2.63, 98%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00236
HATU (1.3g, 3.3mmol), 디이소프로필 에틸아민(1.2mL, 6.6mmol) 및 NH4Cl (1.2g, 22mmol)을 1.18g (2.2mmol)의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(16mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×90mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(32 : 1)로 정제하여, 백색 고체 생성물 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(0.93g, 79%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.80 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.63 (dd, J 1 = 5.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.29 (td, J 1 = 13.0 Hz, J 2 = 3.0 Hz, 1H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.75 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.65-1.49 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 536.2 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00237
트리플루오로아세트산(2.5mL)을 214mg (0.40mmol)의 단계D에서 얻은 생성물의 디클로로메탄(6mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후 농축시켜, 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 436.2 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00238
디이소프로필 에틸아민(395.5mg, 3.06mmol)을 222mg (0.51mmol)의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(7mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(41.5mg, 0.50mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(28 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(155mg, 62%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.15 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H),7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.61 (dd, J 1 = 5.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.30-6.26 (m, 3H), 5.98-5.97 (m, 1H), 5.71 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.18 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.73-1.58 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.7, 167.2, 166.0, 162.7, 153.5, 148.5, 148.2, 141.2, 138.4, 133.7, 129.7, 128.7, 127.8, 127.4, 120.0, 108.1, 99.1, 55.6, 44.4, 43.0, 28.0, 25.8, 19.7. MS (ESI, m/z): 490.2 [M+H]+.
실시예68:
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시-피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00239
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00240
트리에틸아민(308mg, 3.06mmol)을 222mg (0.51mmol)의 실시예67의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(7mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 부타-2-인산(37.6mg, 0.45mmol) 및 HATU (289mg, 0.76mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(26 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(127.9mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.47-9.44 (m, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1.7H), 7.64-7.61 (m, 0.3H), 7.13 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65 (td, J 1 = 13.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.12 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 167.6, 166.1, 162.8, 154.8, 153.6, 148.4, 148.0, 140.9, 138.2, 133.5, 129.4, 127.4, 120.4, 107.8, 99.2, 90.9, 72.9, 55.5, 44.5, 43.8, 27.8, 25.7, 19.8, 4.2. MS (ESI, m/z): 502.2　[M+H]+.
실시예69:
(S,E)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(4,4,4-트리플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00241
(S,E)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(4,4,4-트리플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00242
트리에틸아민(308mg, 3.06mmol)을 222mg (0.51mmol)의 실시예67의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(7mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, (E)-4,4,4-트리플루오로부타-2-에노산(63.0mg, 0.45mmol) 및 HATU (289mg, 0.76mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여2h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(32 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S,E)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(4,4,4-트리플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(142.2mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.24 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.73-6.68 (m, 1H), 6.61-6.60 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.15 (s, 1.6H), 6.02 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 0.3H), 5.56 (s, 0.1H), 3.90 (s, 3H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.20 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.7, 165.9, 164.1, 162.8, 153.5, 148.5, 148.1, 141.1, 138.2, 133.8, 129.9, 129.6, 128.3, 127.5, 123.5, 120.0, 108.0, 99.2, 55.6, 44.9, 43.6, 28.0, 25.8, 19.5. MS (ESI, m/z): 558.1　[M+H]+.
실시예70:
(S)-1-아미노-2-(1-(2-플루오로아크릴로일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시-피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00243
(S)-1-아미노-2-(1-(2-플루오로아크릴로일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00244
트리에틸아민(308mg, 3.06mmol)을 222mg (0.51mmol)의 실시예67의 단계E에서 얻은 생성물의 건조N,N-디메틸포름아미드(7mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 2-플루오로아크릴산(40.5mg, 0.45mmol) 및 HATU (289mg, 0.76mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×60mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(32 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(2-플루오로아크릴로일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(129.4mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.46 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.57 (dd, J 1 = 5.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.88-5.81 (m, 1H), 5.26 (d, J = 3.3 Hz, 0.5H), 5.14-5.13 (m, 1H), 5.09 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.73 (m, 2H), 2.34-2.16 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.6, 166.1, 163.0, 158.2, 156.4, 153.6, 148.4, 147.8, 140.9, 138.0, 133.7, 129.3, 127.4, 120.4, 107.8, 99.9, 99.3, 55.5, 45.3, 44.0, 28.1, 25.8, 19.8. MS (ESI, m/z): 508.2　[M+H]+.
실시예71:
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00245
단계A: (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00246
HATU (24.2g, 63.6mmol), 디이소프로필 에틸아민(45.7mL, 365mmol) 및 4-이소프로필피리딘-2-아민(10.8g, 80mmol)을 23.5g (53mmol)의 실시예46의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(230mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×180mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(3 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(25.3g, 85%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.17 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 8.17-8.13 (m, 3H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.94 (dd, J 1 = 5.2 Hz, J 2 = 1.5 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02-4.00 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.77 (td, J 1 = 13.1 Hz, J 2 = 2.8 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.94-1.92 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 1H), 1.51-1.49 (m, 10H), 1.31-1.28 (m, 9H). MS (ESI, m/z): 562.2 [M+H]+.
단계B: (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00247
-10°C에서, 헥사메틸다이실라잔 리튬(7.2mL, 1M 테트라히드로푸란 용액)을 3.4g (6.0mmol)의 단계A에서 얻은 생성물의 무수 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(1.4g, 6.0mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 반응을 염수로 ??칭하고, 건조될 때까지 진공에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸로 3회(3×140mL) 세척하였다. 합한 유기 부분을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 조제 잔류물을 생성하고, 이를 석유 에테르와 아세트산 에틸(3 : 1)로 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 백색 고체 생성물 (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(2.6g, 76%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.67 (s, 1H), 8.34-8.30 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 3H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (dd, J 1 = 5.2 Hz, J 2 = 1.5 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.20 (td, J 1 = 13.0 Hz, J 2 = 2.7 Hz, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.47 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 1H), 1.50-1.48 (m, 10H), 1.31-1.28 (m, 9H). MS (ESI, m/z): 577.3 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00248
2mol/L 수산화리튬 수용액(25mL)을 2.88g (5.0mmol)의 단계B에서 얻은 생성물의 메탄올(20mL) 용액에 가입하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×130mL) 세척하였다. 여과에 의해 백색 침전을 분리하고 건조시켜, (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-이소프로필-피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(2.69g, 98%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00249
HATU (1.3g, 3.3mmol), 디이소프로필 에틸아민(1.2mL, 6.6mmol) 및 NH4Cl (1.2g, 22mmol)을 1.21g (2.2mmol)의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(16mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×110mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(32 : 1)로 정제하여, 백색 고체 생성물 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(0.96g, 80%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.05 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (dd, J 1 = 5.0 Hz, J 2 = 1.5 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.20 (td, J 1 = 13.0 Hz, J 2 = 2.7 Hz, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.45 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.96-1.81 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.53-1.46 (m, 10H), 1.31 (s, 3H), 1.28 (s, 3H. MS (ESI, m/z): 548.2 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00250
트리플루오로아세트산(3.0mL)을 274mg (0.50mmol)의 단계D에서 얻은 생성물의 디클로로메탄(6mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 448.2 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00251
디이소프로필 에틸아민(395.5mg, 3.06mmol)을 228mg (0.51mmol)의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(7mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(41.5mg, 0.50mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(28 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(166.3mg, 65%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.13 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.95-6.94 (m, 1H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.31-6.25 (m, 4H), 5.98-5.97 (m, 1H), 5.71 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.84-3.63 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 167.2, 165.8, 162.7, 160.9, 152.0, 148.2, 147.5, 141.2, 138.4, 133.8, 129.7, 128.7, 127.8, 127.4, 119.9, 118.6, 112.8, 44.4, 43.0, 34.2, 28.0, 27.3, 25.8, 23.2, 19.7. MS (ESI, m/z): 502.2 [M+H]+.
실시예72:
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00252
단계A: (S)-2-(4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-5-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00253
HATU (23.7g, 62.4mmol), 디이소프로필 에틸아민(44.8mL, 260mmol) 및 4-클로로피리딘-2-아민(10.0g, 78mmol)을 23.0g (52mmol)의 실시예46의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(230mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×180mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(2.5 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-5-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(20.1g, 70%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.70 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (dd, J 1 = 5.5 Hz, J 2 = 1.9 Hz, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 2H), 4.01-4.00 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.72-1.71 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.30-1.27 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 554.2 [M+H]+.
단계B: (S)-2-(1-아미노-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-5-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00254
-10°C에서, 헥사메틸다이실라잔 리튬(8.4mL, 1M 테트라히드로푸란 용액)을3.9g (7.0mmol)의 단계A에서 얻은 생성물의 무수 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(1.6g, 7.0mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 반응을 염수로 ??칭하고, 건조될 때까지 진공에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸로 3회(3×120mL) 세척하였다. 합한 유기 부분을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 조제 잔류물을 생성하고, 이를 석유 에테르와 아세트산 에틸(3 : 1)로 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-5-(에톡시-카르보닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(2.8g, 71%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.78 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (dd, J 1 = 5.5Hz, J 2 = 1.9 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.43-5.39 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 2H), 3.65 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.25-1.23 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 569.2 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00255
2mol/L 수산화리튬 수용액(25mL)을 2.84g (5.0mmol)의 단계B에서 얻은 생성물의 메탄올(20mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×110mL) 세척하였다. 여과에 의해 백색 침전을 분리하고 건조시켜, (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(2.57g, 95%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00256
HATU (1.3g, 3.5mmol), 디이소프로필 에틸아민(1.2mL, 6.9mmol) 및 NH4Cl (1.2g, 23mmol)을 1.24g (2.3mmol)의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(12mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 백색 고체 생성물 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(0.76g, 70%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.85 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.06 (dd, J 1 = 5.5Hz, J 2 = 1.9 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.44-5.38 (m, 1H), 3.68 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.84-1.79 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.36 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 540.2 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00257
트리플루오로아세트산(3.6mL)을 323mg (0.60mmol)의 단계D에서 얻은 생성물의 디클로로메탄(6mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 440.1 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00258
디이소프로필 에틸아민(348.9mg, 2.7mmol)을 198mg (0.45mmol)의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(6mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(29.0mg, 0.32mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(26 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(133.4mg, 60%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.22 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.08-7.07 (m, 1H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.31-6.22 (m, 3H), 5.97-5.96 (m, 1H), 5.72 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 11.9 Hz,1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.19 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.63-1.60 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.3, 165.9, 162.7, 152.8, 148.5, 148.3, 146.2, 141.3, 138.6, 133.1, 129.7, 128.8, 127.8, 127.4, 120.4, 120.1, 114.7, 44.4, 43.0, 28.0, 25.8, 19.7. MS (ESI, m/z): 494.1 [M+H]+.
실시예73:
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00259
단계A: (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00260
HATU (31.9g, 84.0mmol), 디이소프로필 에틸아민(60.3mL, 350mmol) 및 4-에틸피리딘-2-아민(12.8g, 105mmol)을 31.0g (70mmol)의 실시예46의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(250mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×180mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(3 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(32.5g, 85%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 10.13 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (dd, J 1 = 5.1 Hz, J 2 = 1.4 Hz, 1H), 5.41-5.40 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 4.01-4.00 (m, 1H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.91-1.89 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.74-1.72 (m, 1H), 1.65 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.48-1.47 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 6H). MS (ESI, m/z): 548.2 [M+H]+.
단계B: (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00261
-10°C에서, 헥사메틸다이실라잔 리튬(9.6mL, 1M 테트라히드로푸란 용액)을4.4g (8.0mmol)의 단계A에서 얻은 생성물의 무수 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(1.9g, 8.0mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 반응을 염수로 ??칭하고, 건조될 때까지 진공에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸로 3회(3×130mL) 세척하였다. 합한 유기 부분을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 조제 잔류물을 생성하고, 이를 석유 에테르와 아세트산 에틸(3 : 1)로 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 백색 고체 생성물 (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(3.4g, 75%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.67 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (dd, J 1 = 5.1 Hz, J 2 = 1.4 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.32-4.26 (m, 2H), 3.95 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.42 (td, J 1 = 13.1 Hz, J 2 = 3.1 Hz, 1H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.75 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.66-1.64 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 1H), 1.44-1.42 (m, 10H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 563.2 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00262
2mol/L 수산화리튬 수용액(35mL)을 3.90g (7.0mmol)의 단계B에서 얻은 생성물의 메탄올(25mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×130mL) 세척하였다. 여과에 의해 백색 침전을 분리하고 건조시켜, (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(3.60g, 97%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00263
HATU (1.7g, 4.5mmol), 디이소프로필 에틸아민(1.6mL, 9.0mmol) 및 NH4Cl (1.6g, 30mmol)을 1.60g (3.0mmol)의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(17mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×90mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 백색 고체 생성물 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(1.20g, 75%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.74 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (dd, J 1 = 5.2 Hz, J 2 = 1.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.61-5.60 (m, 1H), 3.93 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.29 (td, J 1 = 13.0 Hz, J 2 = 2.9 Hz, 1H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 534.2 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00264
트리플루오로아세트산(4.8mL)을 426mg (0.80mmol)의 단계D에서 얻은생성물의 디클로로메탄(6mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후,농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 434.2 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00265
디이소프로필 에틸아민(672.0mg, 3.90mmol)을281mg (0.65mmol)의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(8mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(41.2mg, 0.46mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(26 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 생성물 (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(237.7mg, 75%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.96 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.61-6.56 (m, 1H), 6.32-6.27 (m, 3H), 6.14 (s,1H), 6.01-5.98 (m, 1H), 5.71 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.19 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.62-1.60 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.3, 165.7, 162.6, 156.2, 151.9, 148.2, 147.6, 141.3, 138.4, 133.8, 129.8, 128.7, 127.8, 127.4, 120.1, 119.8, 113.9, 44.4, 43.0, 28.8, 28.0, 25.8, 19.7, 14.6. MS (ESI, m/z): 488.2 [M+H]+.
실시예74:
(S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-메타크릴로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00266
(S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-메타크릴로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00267
디이소프로필 에틸아민(672.0mg, 3.90mmol)을 281mg (0.65mmol)의 실시예73의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(8mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 염화메타크릴로일(48.1mg, 0.46mmol)을 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여1h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(26 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-메타크릴로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(245mg, 75%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.22 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.95-5.90 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.80 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 173.0, 165.9, 162.8, 156.2, 151.9, 148.2, 147.5, 141.1, 140.5, 138.3, 133.8, 129.6, 127.5, 120.1, 120.0, 115.9, 114.0, 44.2, 29.8, 28.8, 28.1, 26.0, 20.5, 19.9, 14.5. MS (ESI, m/z): 502.2 [M+H]+.
실시예75:
(S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00268
(S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00269
디이소프로필 에틸아민(672.0mg, 3.90mmol)을 281mg (0.65mmol)의 실시예73의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(8mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 (E)-부타-2-에노일 클로라이드(48.1mg, 0.46mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(26 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(245mg, 75%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12-8.11 (m, 1H), 7.87 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.89 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 6.28-6.25 (m, 1H), 6.01-5.87 (m, 1H), 3.81-3.80 (m, 1H), 3.68-3.57 (m, 1H), 2.67 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.40-2.39 (m, 1H), 2.15 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.93-1.76 (m, 5H), 1.68-1.66 (m, 1H), 1.58-1.56 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.3, 166.0, 162.8, 156.1, 152.0, 148.3, 147.5, 142.7, 141.2, 138.3, 133.6, 129.5, 127.3, 121.7, 120.1, 119.9, 114.0, 44.3, 42.8, 28.7, 28.0, 25.8, 19.7, 18.4, 14.5. MS (ESI, m/z): 502.2 [M+H]+.
실시예76:
(S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00270
(S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00271
디이소프로필 에틸아민(672.0mg, 3.90mmol)을 281mg (0.65mmol)의 실시예73의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(8mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 3-메틸부트-2-에노일 클로라이드(54.5mg, 0.46mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반한 후, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(26 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(251mg, 75%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.46 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 6.01-5.91 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.79 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.61-3.55 (m,1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.18 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.94-1.79 (m, 8H), 1.69-1.52 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 169.0, 166.0, 162.7, 156.9, 151.7, 148.5, 146.9, 146.6, 141.2, 138.5, 133.4, 129.6, 127.5, 120.1, 119.9, 118.0, 114.2, 43.7, 43.5, 28.8, 27.9, 26.2, 25.8, 20.5, 19.8, 14.5. MS (ESI, m/z): 516.2 [M+H]+.
실시예77:
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00272
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00273
트리에틸아민(394.6mg, 3.9mmol)을 281mg (0.65mmol)의 실시예73의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 부타-2-인산(51.9mg, 0.62mmol) 및 HATU (370.7mg, 0.98mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여2h 동안 교반한 후, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(25 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(194.8mg, 60%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.04 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1.7H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 0.3H), 6.96 (s, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.95-5.94 (m, 1H), 4.27 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.66 (td, J 1 = 13.2 Hz, J 2 = 3.0 Hz, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.6, 162.5, 156.3, 155.0, 151.8, 147.9, 147.6, 141.2, 138.3, 133.9, 129.8, 127.5, 120.1, 119.8, 113.9, 90.9, 73.0, 44.5, 43.8, 28.8, 27.8, 25.8, 19.9, 14.6, 4.3. MS (ESI, m/z): 500.2 [M+H]+.
실시예78:
(S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00274
단계A: (S)-1-아미노-2-(1-(2-사이노아세틸)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00275
트리에틸아민(394.6mg, 3.9mmol)을 281mg (0.65mmol)의 실시예73의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 2-시아노아세트산(52.7mg, 0.62mmol) 및 HATU (370.7mg, 0.98mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 다음, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(25 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(2-사이노아세틸)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(195.2mg, 60%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.38 (s,1H), 8.19 (s, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.70-7.69 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.09-5.82 (m, 3H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.47-3.45 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.23-2.14 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.24-1.19 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 166.0, 163.0, 162.6, 156.3, 151.9, 148.2, 147.4, 140.7, 137.9, 133.7, 129.3, 128.7, 127.8, 127.4, 120.0, 114.1, 45.3, 44.0, 28.7, 27.7, 25.6, 25.34, 19.2, 14.5. MS (ESI, m/z): 501.2 [M+H]+.
단계B: (S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필-아크릴로일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00276
0°C에서, 피롤리딘(42.7mg, 0.60mmol) 및 TMS-Cl (65.2mg, 0.60mmol)를 시클로프로판카르보알데히드(8.4mg, 0.12mmol)의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 60.1mg (0.12mmol)의 단계A에서 얻은 생성물을 첨가하였다. 반응 용액을 1h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(33.2mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.17 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.77 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.25-1.23 (m, 2H), 0.93-0.83 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 166.2, 165.9, 165.7, 164.1, 162.9, 156.2, 151.9, 147.5, 138.0, 133.8, 129.5, 129.2, 127.6, 127.5, 120.0, 115.4, 114.0, 107.6, 45.7, 45.0, 28.7, 28.3, 25.2, 19.7, 15.8, 14.6, 10.9, 10.8. MS (ESI, m/z): 553.2 [M+H]+.
실시예79:
(S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00277
(S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00278
0°C에서, 피롤리딘(42.7mg, 0.60mmol) 및 TMS-Cl (65.2mg, 0.60mmol)를 이소 부틸 알데히드(8.6mg, 0.12mmol)의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 60.1mg (0.12mmol)의 실시예78의 단계A에서 얻은 생성물을 첨가하였다. 반응 용액을 1h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(33.3mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.87 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1.5H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H) 6.94 (dd, J 1 = 5.2 Hz, J 2 = 1.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.98-5.81 (m, 2H), 3.88-3.74 (m, 1H), 3.03-2.90 (m, 1H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36-2.18 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 3H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.17-1.00 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.5, 162.6, 160.6, 156.3, 151.8, 147.6, 140.6, 138.0, 134.1, 129.7, 129.5, 127.7, 127.6, 120.2, 120.1, 114.3, 113.9, 109.5, 45.6, 45.1, 31.8, 30.2, 28.8, 25.2, 21.7, 21.6, 20.0, 14.6. MS (ESI, m/z): 555.2 [M+H]+.
실시예80:
(S,E)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00279
(S,E)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00280
트리에틸아민(394.6mg, 3.9mmol)을 281mg (0.65mmol)의 실시예73의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, (E)-펜타-2-에노산(62.1mg, 0.62mmol) 및 HATU (370.7mg, 0.98mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 다음, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(25 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S,E)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(201.1mg, 60%)를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 9.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.92-6.87 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 6.23 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 6.00-5.95 (m, 1H), 3.82-3.81 (m, 1H), 3.65-3.63 (m, 1H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43-2.41 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 3H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.69-1.67 (m, 1H), 1.59-1.57 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 167.5, 166.0, 162.8, 156.1, 152.0, 149.0, 148.3, 147.4, 141.2, 138.3, 133.5, 129.6, 127.3, 120.0, 119.9, 119.3, 114.0, 44.2, 42.8, 28.7, 28.0, 25.8, 25.8, 19.7, 14.5, 12.6. MS (ESI, m/z): 516.2 [M+H]+.
실시예 81:
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1-(메틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00281
단계A: (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로아세트아미드)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00282
0°C-10°C에서, 트리에틸아민(400μL, 2.82mmol)을 528mg (0.94mmol)의 실시예73의 단계B에서 얻은 생성물의 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 다음, 트리플루오로아세트산 무수물 용액(330μL, 2.35mmol)을 반응 혼합물에 적하하고, 실온에서10h동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 물(50mL)로 희석하고, 포화NaHCO3 (15mL)으로 세척하였다. 수층을 디클로로메탄(2×15mL)으로 세척하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(2.5 : 1)로 정제하여, 황색의 유상체 (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로아세트아미드)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(305g, 49%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.03 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 4H), 6.95 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.39-5.38 (m, 1H), 4.13-4.12 (m, 2H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.36-3.21 (m, 1H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.50-1.48 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 659.2 [M+H]+.
단계B: (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
0°C-10°C에서 탄산 칼륨(200mg, 1.39mmol)을 305mg (0.46mmol)의 단계A에서 얻은 생성물의 아세토니트릴(10mL) 용액에 첨가하여, 30분 동안 교반하였다. 다음, 요오도메탄 용액(90μL, 1.39mmol)을 반응 혼합물에 적하하고, 이때 온도를 80°C까지 승온시키고, 추가로 혼합물을 6h 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물(20mL)을 물로 희석하고, 물과 아세트산 에틸(3×30mL) 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 무수 황산 소듐으로 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(3 : 1)로 정제하여, 황색의 유상체 생성물 (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(130mg, 42%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.88 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.00-7.94 (m, 3H), 7.91-7.89 (m, 1H), 6.92-6.91 (m, 1H), 5.62-5.56 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 2H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.68-3.67 (m, 1.8H), 3.50 (s, 1.2H), 2.99-2.81 (m, 1H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.29-2.15 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.44-1.41 (m, 10H), 1.30-1.22 (m, 6H). MS (ESI, m/z): 673.2 [M+H]+.
단계C: (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1-(메틸아미노)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00283
10°C-20°C에서, 에탄올 나트륨(20mg, 0.29mmol)을 130mg (0.19mmol)의 단계B에서 얻은 생성물의 에탄올(5mL) 용액에 첨가하고, 6h 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 물(100mL)로 희석하고, 진공에서 농축하였다. 다음, 이를 물과 아세트산 에틸(3×50mL) 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 무수 황산 소듐으로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(4 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1-(메틸아미노)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(104mg, 95%)을 얻었다. MS (ESI, m/z): 577.3 [M+H]+.
단계D: (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1-(메틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00284
2mol/L 수산화리튬 수용액(0.9mL)을 104mg (0.18mmol)의 단계C에서 얻은 생성물의 메탄올(3mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 아세트산 에틸(30mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 물로 3회(3×90mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축시켜, (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1-(메틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르복실산(96mg, 97%)을 얻었다.
단계E: (S)-2-(5-카르바모일-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1-(메틸아미노)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00285
HATU (120mg, 0.30mmol), 디이소프로필 에틸아민(110μL, 0.6mmol) 및 NH4Cl (110mg, 2.0mmol)을 110mg (0.20mmol)의 단계D에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×70mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(5-카르바모일-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1-(메틸아미노)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(60mg, 55 %)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.06 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.98-7.91 (m, 4H), 6.91 (dd, J 1= 5.2 Hz, J 2= 1.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.52-5.51 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.80 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 1H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.53-1.48 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 548.2 [M+H]+.
단계F: (S)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1-(메틸아미노)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00286
트리플루오로아세트산(0.7mL)을 60mg (0.11mmol)의 단계E에서 얻은생성물의 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1-(메틸아미노)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 448.2 [M+H]+.
단계G: (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1-(메틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00287
디이소프로필 에틸아민(85mg, 0.66mmol)을 49mg (0.11mmol)의 단계F에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(8.9mg, 0.10mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(28 : 1)로 정제하여, 생성물 (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1-(메틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(30mg, 55%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.14 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.98-7.94 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.91 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J 1= 16.6 Hz, J 2= 10.6 Hz, 1H), 6.32-6.29 (m, 2H), 5.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 2.86 (d, J = 5.4 Hz, 2.6H), 2.71-2.66 (m, 2.4H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.72-1.70 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.2, 165.9, 162.0, 156.2, 152.0, 148.3, 147.5, 142.2, 138.4, 133.6, 129.8, 128.8, 127.7, 127.2, 119.9, 119.5, 114.0, 44.4, 43.1, 41.1, 28.8, 28.3, 25.8, 19.6, 14.5. MS (ESI, m/z): 502.2 [M+H]+.
실시예82: (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-시아노피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00288
단계A: (S)-2-(4-(4-((4-시아노피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-5-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00289
HATU (1.3g, 3.5mmol), 디이소프로필 에틸아민(2.5mL, 14mmol) 및 2-아미노이소니코티노니트릴(0.5g, 4.2mmol)을 1.3g (2.8mmol)의 실시예46의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(2.5 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(4-(4-((4-시아노피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-5-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(0.92g, 60%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.06 (s, 1H), 8.75 (dd, J1 = 4.5 Hz, J2 = 1.3 Hz, 1H), 8.47 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.4 Hz, 1H), 8.34-8.29 (m, 4H), 8.11 (s, 1H), 7.47 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 4.5 Hz, 1H), 5.43-5.42 (m, 1H), 4.39-4.30 (m, 3H), 4.04-4.01 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 545.2 [M+H]+.
단계B: (S)-2-(1-아미노-4-(4-((4-시아노피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-5-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00290
-10°C에서, 헥사메틸다이실라잔 리튬(2.1mL, 1M 테트라히드로푸란 용액)을 0.92g (1.7mmol)의 단계A에서 얻은 생성물의 무수 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(0.4g, 1.7mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 반응을 염수로 ??칭하고, 건조될 때까지 진공에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 합한 유기 부분을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 조제 잔류물을 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(3 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-4-(4-((4-시아노피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-5-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(0.5g, 53%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.79 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.68-5.67 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.53-1.50 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.28-1.25 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 560.2 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-시아노피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00291
2mol/L 수산화리튬 수용액(4.5mL)을 0.5g (0.9mmol)의 단계B에서 얻은 생성물의 메탄올(5mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, (50mL)물로 희석하고, HCl 수용액으로pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×50mL) 세척하였다. 여과에 의해 백색 침전을 분리하고 건조시켜, (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-시아노피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(0.4g, 80%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-시아노피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00292
HATU (0.4g, 1.1mmol), 디이소프로필 에틸아민(0.4mL, 2.2mmol) 및 NH4Cl (0.4g, 7.3mmol)을 0.4g (0.7mmol)의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×50mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 백색 고체 생성물 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-시아노피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(0.2g, 54%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.82 (s, 1H), 8.72 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.48 (dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 1.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.62-5.58 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 531.2 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-4-(4-((4-시아노피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00293
트리플루오로아세트산(0.66mL)을 60mg (0.11mmol)의 단계D에서 얻은 생성물의 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-시아노피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 431.1 [M+H]+.
단계F: (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-시아노피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00294
트리에틸아민(67mg, 0.66mmol)을 48mg (0.11mmol)의 단계E에서 얻은 생성물의 건조N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 부타-2-인산(8.4mg, 0.10mmol) 및 HATU (63mg, 0.16mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(26 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-시아노피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(44mg, 80%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.45 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.91-5.90 (m, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.66-3.59 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.62-1.57 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 166.2, 162.7, 155.0, 152.7, 149.2, 148.2, 141.2, 138.7, 132.7, 129.6, 127.4, 122.5, 121.2, 120.5, 116.7, 116.5, 91.2, 72.9, 44.5, 43.8, 27.8, 25.7, 19.8, 4.3. MS (ESI, m/z): 497.1　[M+H]+.
실시예83: (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-시아노피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00295
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-시아노피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00296
디이소프로필 에틸아민(114μL, 0.66mmol)을 48mg (0.11mmol)의 실시예82의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(3mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(6.2μL, 0.10mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여1h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×30mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-시아노피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(43mg, 80%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.52 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.60-6.56 (m, 2H), 6.33-6.27 (m, 4H), 5.72-5.70 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 1H), 2.43-2.41 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 485.1 [M+H]+.
실시예84:
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00297
단계A: (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00298
HATU (7.2g, 19mmol), 디이소프로필 에틸아민(13.6mL, 79mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(3.8g, 24mmol)을 7.0g (16mmol)의 실시예46의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(50mL) 용액에 첨가하고, 80°C에서 3h 동안 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×200mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(2 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(5.4g, 57%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.21 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.27 (m, 1H), 5.41-5.40 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.53-2.50 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.48-1.46 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 588.2 [M+H]+.
단계B: (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00299
-10°C에서, 헥사메틸다이실라잔 리튬(11mL, 1M테트라히드로푸란 용액)을 5.4g (9.1mmol)의 단계A에서 얻은 생성물의 무수 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(2.5g, 10.9mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×150mL) 세척하였다. 합한 유기 부분을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 조제 잔류물을 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(2 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(2.7g, 49%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.45 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (dd, J 1 = 5.1 Hz, J 2 = 0.9 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.69-5.68 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.48-3.41 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 603.2 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00300
2mol/L 수산화리튬 수용액(23mL)을 2.7g (4.5mmol)의 단계B에서 얻은 생성물의 메탄올(20mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액을 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 여과에 의해 백색 침전을 분리하고 건조시켜, (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(2.5g, 96%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00301
HATU (2.5g, 6.5mmol), 디이소프로필 에틸아민(2.2mL, 12.9mmol) 및 NH4Cl (2.3g, 43mmol)을 2.5g (4.3mmol)의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(16mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(1.5g, 61%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.80 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (dd, J 1 = 5.2 Hz, J 2 = 0.9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.60-5.59 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 574.2 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00302
트리플루오로아세트산(1.2mL)을 120mg (0.21mmol)의 단계D에서 얻은 생성물의 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 474.1 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00303
디이소프로필 에틸아민(155mg, 1.2mmol)을 100mg (0.21mmol)의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(16.2mg, 0.18mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(28 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(65mg, 58%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.44 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 6.62-6.52 (m, 2H), 6.31-6.26 (m, 3H), 6.00-5.96 (m, 1H), 5.72 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.63-1.60 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.3, 166.1, 162.7, 152.9, 149.0, 148.4, 141.4, 140.6 (q, J = 33.0 Hz), 138.7, 132.9, 129.7, 128.8, 127.7, 127.3, 122.8 (q, J = 271.5 Hz), 120.2, 115.5, 110.6, 44.4, 43.0, 28.0, 25.8, 19.7. MS (ESI, m/z): 528.1 [M+H]+.
실시예85:
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00304
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00305
트리에틸아민(127mg, 1.26mmol)을 100mg (0.21mmol)의 실시예84의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 부타-2-인산(15.8mg, 0.19mmol) 및 HATU (120mg, 0.31mmol)을 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(25 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(45mg, 40%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.26 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.94-5.92 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 160.0, 162.6, 155.0, 152.8, 149.1, 148.1, 141.3, 140.7 (q, J = 33.0 Hz), 138.7, 133.1, 129.8, 127.4, 122.8 (q, J = 271.5 Hz), 120.2, 115.6, 110.5, 91.1, 72.9, 44.5, 43.8, 27.8, 25.7, 19.8, 4.3. MS (ESI, m/z): 540.1　[M+H]+.
실시예86:
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((5-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00306
단계A: (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((5-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00307
HATU (2.0g, 5.4mmol), 디이소프로필 에틸아민(3.9mL, 22.5mmol) 밑 5-클로로피리딘-2-아민(0.9g, 6.7mmol)을 2.0g (4.5mmol)의 실시예46의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 용액에 첨가하였다. 80°C에서 반응 혼합물을 3h 동안 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고 플래시 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(3 : 1)로 정제하여, 백색 고체 생성물 (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((5-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(2.3g, 92%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (dd, J 1= 8.9 Hz, J 2= 2.5 Hz, 1H), 5.41-5.40 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.77-1.75 (m, 1H), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.50-1.48 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 554.2 [M+H]+.
단계B: (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((5-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00308
-10°C에서 헥사메틸다이실라잔 리튬(5.0mL, 1M 테트라히드로푸란 용액)을 2.3g (4.1mmol)의 단계A에서 얻은 생성물의 무수 N,N-디메틸포름아미드(15mL) 용액에 서서히 첨가하고, 20분 동안 교반하고, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록실아민(1.1g, 4.9mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 반응을 염수로 ??칭하고, 건조될 때까지 진공에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 합한 유기 부분을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 조제 잔류물을 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(3 : 1)로 정제하여, 백색 고체 생성물 (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((5-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(0.7g, 30%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.57 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 (dd, J 1= 8.9 Hz, J 2= 2.5 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.68-5.67 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 2H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 1H), 1.83-1.87 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.66-1.64 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.34-1.29 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 569.2 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((5-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00309
2mol/L 수산화리튬 수용액(6mL)을 0.7g (1.2mmol)의 단계B에서 얻은 생성물의 메탄올(7mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 여과에 의해 백색 침전을 분리하고 건조시켜, (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((5-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(0.6g, 93%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((5-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00310
HATU (7.2g, 1.9mmol), 디이소프로필 에틸아민(0.6mL, 3.6mmol) 및 NH4Cl (6.7g, 12mmol)을 0.68g (1.2mmol)의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×100mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((5-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(0.45g, 69 %)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.61 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (dd, J 1= 8.9 Hz, J 2= 2.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.61-5.60 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 2.23-2.20 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.68-1.66 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.55-1.52 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 540.2 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-4-(4-((5-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00311
트리플루오로아세트산(1.1mL)을 100mg (0.18mmol)의 단계D에서 얻은 생성물의 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-4-(4-((5-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 440.1 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00312
디이소프로필 에틸아민(142mg, 1.1mmol)을 79mg (0.18mmol)의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0 °C에서 아크릴로일 클로라이드(11.7mg, 0.13mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(28 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((5-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(50mg, 56%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.14 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.70 (dd, J 1= 8.9 Hz, J 2= 2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.58 (dd, J 1= 16.4 Hz, J 2= 10.7 Hz, 1H), 6.33-6.27 (m, 4H), 5.97-5.96 (m, 1H), 5.72 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.63-1.60 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.3, 165.8, 162.6, 150.2, 148.3, 146.6, 141.3, 138.5, 138.2, 133.2, 129.7, 128.8, 127.7, 127.3, 127.0, 120.1, 115.2, 44.4, 43.0, 28.0, 25.8, 19.7. MS (ESI, m/z): 494.2 [M+H]+.
실시예87:
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-브로모피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00313
단계A: (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-브로모피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00314
HATU (2.0g, 5.4mmol), 디이소프로필 에틸아민(3.8mL, 22mmol) 및 4-브로모피리딘-2-아민(1.2g, 6.7mmol) 2.0g (4.5mmol)의 실시예46의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 용액에 첨가하고, 80 °C에서 3h 동안 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(2 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-브로모피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(1.4g, 52%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.97 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.56 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.77-1.75 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.51-1.49 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 598.2 [M+H]+.
단계B: (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-브로모피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00315
-10°C에서, 헥사메틸다이실라잔 리튬(2.7mL, 1M 테트라히드로푸란 용액)을 1.4g (2.3mmol)의 단계A에서 얻은 생성물의 무수 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(0.6g, 2.7mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 혼합물을 염수로 ??칭하고 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 합한 유기 부분을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 조제 잔류물을 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(3 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-브로모피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(0.7g, 50%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.71 (s, 1H), 8.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (dd, J 1 =5.3 Hz, J 2 = 1.7 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.34-4.26 (m, 2H), 3.95 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.42 (td, J 1 = 13.1 Hz, J 2 = 3.1 Hz, 1H), 2.12-2.10 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.75 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.66-1.64 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 613.1 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-브로모피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00316
2mol/L 수산화리튬 수용액(6mL)을 0.72g (1.2mmol)의 단계B에서 얻은생성물의 메탄올(10mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 여과에 의해 백색 침전을 분리하고 건조시켜, (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-브로모피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(0.70g, 99%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-브로모피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00317
HATU (0.7g, 1.8mmol), 디이소프로필 에틸아민(0.6mL, 3.6mmol) 및 NH4Cl (0.6g, 12mmol)을 0.7g (1.2mmol)의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 ??칭하고 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-브로모피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(0.5g, 71%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.08 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (dd, J 1 = 5.3 Hz, J 2 = 1.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.61-5.60 (m, 1H), 3.94 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.30 (td, J 1 = 13.1 Hz, J 2 = 2.9 Hz, 1H), 2.23-2.21 (m, 1H), 2.14 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.67-1.65 (m, 1H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 584.1 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-4-(4-((4-브로모피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00318
트리플루오로아세트산(0.3mL)을 30mg (0.05mmol)의 단계D에서 얻은 생성물의 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-브로모피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 484.1 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-브로모피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00319
디이소프로필 에틸아민(40mg, 0.31mmol)을 24.2mg (0.05mmol)의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하엿다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(4.1mg, 0.045mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-브로모피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(20mg, 74%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.95 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.24 (dd, J 1 = 5.2 Hz, J 2 = 1.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.62-6.57 (m, 1H), 6.32-6.29 (m, 3H), 5.97 (s, 2H), 5.74 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.46-2.45 (m, 1H), 2.21-2.19 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.64-1.62 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.3, 165.7, 162.5, 152.5, 148.5, 148.3, 141.4, 138.8, 134.8, 133.2, 129.9, 128.8, 127.8, 127.4, 123.5, 120.0, 117.6, 44.4, 43.0, 28.0, 25.8, 19.7. MS (ESI, m/z): 538.1 [M+H]+.
실시예88:
(S)-1-아미노-4-(4-((4-브로모피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00320
(S)-1-아미노-4-(4-((4-브로모피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00321
트리에틸아민(31mg, 0.31mmol)을 24.2mg (0.05mmol)의 실시예87의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 부타-2-인산(3.8mg, 0.045mmol) 및 HATU (28.5mg, 0.075mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(25 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-브로모피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(17mg, 62%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.18 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (dd, J 1 = 5.3 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.94-5.93 (m, 1H), 4.27 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.64 (td, J 1 = 13.2 Hz, J 2 = 2.9 Hz, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.17-2.15 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.9, 162.6, 155.0, 152.6, 148.5, 148.1, 141.2, 138.5, 134.7, 133.2, 129.7, 127.4, 123.4, 120.2, 117.6, 91.0, 73.0, 44.5, 43.8, 27.8, 25.7, 19.8, 4.3. MS (ESI, m/z): 550.1　[M+H]+.
실시예89:
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-요오도피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00322
단계A: (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-요오도피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00323
HATU (4.6g, 12.2mmol), 디이소프로필 에틸아민(8.7mL, 50.5mmol) 및 4-요오도피리딘-2-아민(3.3g, 15.1mmol)을 4.5g (10.1mmol)의 실시예46의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 용액에 첨가하고, 80°C에서 3h 동안 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×200mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(2 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-요오도피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(4.1g, 63%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.94 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98-7.95 (m, 3H), 7.46 (dd, J 1 = 5.2 Hz, J 2 = 1.4 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.37-4.32(m, 2H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.56 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.52-1.50 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 646.1 [M+H]+.
단계B: (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-요오도피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00324
-10°C에서, 헥사메틸다이실라잔 리튬(7.7mL, 1M테트라히드로푸란 용액)을 4.1g (6.4mmol)의 단계A에서 얻은 생성물의 무수 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(1.8g, 7.7mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×150mL) 세척하였다. 합한 유기 부분을 Na2SO4으로 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여, 조제 잔류물을 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(3 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-요오도피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(1.6g, 38%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 3H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.32-4.26 (m, 2H), 3.95 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.41 (td, J 1 = 13.0 Hz, J 2 = 3.0 Hz, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 661.1 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-요오도피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00325
2mol/L 수산화리튬 수용액(12mL)을 1.6g (2.5mmol)의 단계B에서 얻은 생성물의 메탄올(15mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 여과에 의해 백색 침전을 분리하고 건조시켜, (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-요오도피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(1.5g, 95%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-요오도피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00326
HATU (1.3g, 3.5mmol), 디이소프로필 에틸아민(1.2mL, 7.1mmol) 및 NH4Cl (1.3g, 23mmol)을 1.5g (2.3mmol)의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-요오도피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(0.9g, 62%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 3H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (dd, J 1 = 5.2 Hz, J 2 = 1.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 5.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.28 (td, J 1 = 13.0 Hz, J 2 = 3.0 Hz, 1H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 632.1 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-4-(4-((4-요오도피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00327
트리플루오로아세트산(1.7mL)을 185mg (0.29mmol)의 단계D에서 얻은 생성물의 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-요오도피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 532.0 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-요오도피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00328
디이소프로필 에틸아민(224mg, 1.74mmol)을 154mg (0.29mmol)의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(23.6mg, 0.26mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-요오도피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(112mg, 66%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.29 (s, 1H), 8.82 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (dd, J 1 = 5.2 Hz, J 2 = 1.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.58 (dd, J 1 = 16.3 Hz, J 2 = 10.7 Hz, 2H), 6.30-6.26 (m, 3H), 5.97-5.96 (m, 1H), 5.71 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.18 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 586.0 [M+H]+.
실시예90:
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-요오도피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00329
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-요오도피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00330
트리에틸아민(172mg, 1.7mmol)을 154mg (0.29mmol)의 실시예89의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 부타-2-인산(22mg, 0.26mmol) 및 HATU (167mg, 0.44mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(25 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-요오도피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(90mg, 52%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.26 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (dd, J 1 = 5.2 Hz, J 2 = 1.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.92 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.65 (td, J 1 = 13.1 Hz, J 2 = 2.7 Hz, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 598.1　[M+H]+.
실시예91:
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00331
단계A: (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00332
HATU (5.1g, 13.5mmol), 디이소프로필 에틸아민(9.7mL, 56.4mmol) 및 4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-아민(3.1g, 16.8mmol)을 5.0g (11.2mmol)의 실시예46의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 용액에 첨가하였다. 80°C에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×200mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(2 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(4.6g, 67%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.99 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 5.41-5.40 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 3H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.49-1.48 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 614.2 [M+H]+.
단계B: (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일) 피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00333
-10°C에서, 헥사메틸다이실라잔 리튬(9.0mL, 1M 테트라히드로푸란 용액)을 4.6g (7.6mmol)의 단계A에서 얻은 생성물의 무수 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(2.1g, 9.1mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×150mL) 추출하였다. 합한 유기 부분을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 조제 잔류물을 생성하고, 이를 석유 에테르와 아세트산 에틸(2 : 1)로 컬럼 크로마토그래피를 통해 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(3.0g, 63%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.70 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.28 (dd, J 1= 5.3 Hz, J 2= 1.6 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 5.68-5.67 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.64-1.65 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 629.2 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00334
2mol/L 수산화리튬 수용액(24mL)을 3.0g (4.7mmol)의 단계B에서 얻은 생성물의 메탄올(17mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 여과에 의해 백색 침전을 분리하고 건조시켜, (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(2.8g, 99%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00335
HATU (2.7g, 7.0mmol), 디이소프로필 에틸아민(2.4mL, 14.1mmol) 및 NH4Cl (2.5g, 47mmol)을 2.8g (4.7mmol)의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 백색 고체 생성물 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(1.5g, 53%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.23 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.23 (dd, J 1= 5.2 Hz, J 2= 1.6 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.61-5.60 (m, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.67-1.64 (m, 1H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.45 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 600.2 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00336
트리플루오로아세트산(1.8mL)을 180mg (0.30mmol)의 단계D에서 얻은 생성물의 디클로로메탄(6mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 500.2 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00337
디이소프로필 에틸아민(232mg, 1.80mmol)을 150mg (0.30mmol)의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(24.4mg, 0.27mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올 (30 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(120mg, 72%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.24 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.59 (dd, J 1= 16.5 Hz, J 2= 10.7 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.33-6.26 (m, 3H), 5.98-5.97 (m, 1H), 5.72 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.62-1.59(m, 1H). MS (ESI, m/z): 554.2 [M+H]+.
실시예92:
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00338
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00339
트리에틸아민(172mg, 1.7mmol)을 145mg (0.29mmol)의 실시예91의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 부타-2-인산(22mg, 0.26mmol) 및 HATU (167mg, 0.44mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(25 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(85mg, 52%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.57 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.91 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 566.2 [M+H]+.
실시예93: (R)-2-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00340
단계A: (3R)-1-3-(1-에톡시-3-(4-(에톡시-카르보닐)페닐)-1,3-디옥소프로판-2-일)피페리딘-1,3-디카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00341
(R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산(7.1g, 31mmol) 및 디이소프로필 에틸아민(5.6mL, 32mmol)을 10g (29mmol)의 실시예1의 단계C에서 얻은 생성물의 아세토니트릴(50mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 3h 동안 교반한 후, 모든 휘발물을 증발시켰다. 잔류물을 물(100mL)로 희석하고, 아세트산 에틸(300mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4으로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(7 : 1)로 정제하여, 옅은 황색의 유상체 (3R)-1-3-(1-에톡시-3-(4-(에톡시카르보닐)페닐)-1,3-디옥소프로판-2-일)피페리딘-1,3-디카르복실산 tert-뷰틸(12.8g, 90%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.02-8.00 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.99-3.80 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 2H), 1.42-1.38 (m, 13H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 492.2 [M+H]+.
단계B: (R)-3-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-(에톡시카르보닐)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00342
150mL 압력병에, NH4OAc (21g, 264mmol)을 11g (22mmol)의 단계A에서 얻은 생성물의 크실렌(20mL) 용액에 첨가하였다. 140°C에서 반응을 3.5h 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 아세트산 에틸(500mL)과 물(200mL) 사이에 분배시켰다.유기층을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(5 : 1)로 정제하여, 옅은 황색의 유상체 (R)-3-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-(에톡시카르보닐)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(2.8g, 27%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11.24 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 4H), 4.40-4.28 (m, 4H), 4.13-3.96 (m, 1H), 3.73-3.49 (m, 2H), 3.36-3.06 (m, 2H), 2.54-2.28 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 10H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34-1.31 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 472.2 [M+H]+.
단계C: (R)-4-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-5-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-4-일)벤조산의 제조
Figure pct00343
수산화리튬 수용액(2mol/L, 30mL)을 2.8g (5.9mmol)의 단계B에서 얻은 생성물의 1,4-디옥산(30mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 여과에 의해 백색 침전을 분리하고 건조시켜, (R)-4-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-5-(에톡시-카르보닐)-1H-이미다졸-4-일)벤조산(2.3g, 88%)을 얻었다.
단계D: (R)-3-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00344
2.3g (5.2mmol)의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 용액을 교반하면서, HATU (2.4g, 6.2mmol), 디이소프로필 에틸아민(4.5mL, 26mmol) 및 4-에틸피리딘-2-아민(1.0g, 7.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(2 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (R)-3-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(2.3g, 81%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.85 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 2H), 4.16-3.98 (m, 1H), 3.71-3.46 (m, 2H), 3.26-3.12 (m, 2H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50-2.33 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 548.2 [M+H]+.
단계E: (R)-3-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00345
-10°C에서 2.3g (4.2mmol)의 단계D에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 용액을 교반하면서 헥사메틸다이실라잔 리튬(5.1mL, 1M 테트라히드로푸란 용액)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(1.0g, 4.2mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 반응을 염수로 ??칭하고 건조될 때까지 진공에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸로 3회(3×200mL) 세척하였다. 합한 유기 부분을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 조제 잔류물을 생성하고, 이를 석유 에테르와 아세트산 에틸(2 : 1)로 컬럼 크로마토그래피를 통해 원하는 생성물 (R)-3-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(1.3g, 55%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.65 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (dd, J 1= 5.1 Hz, J 2= 1.1 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.30-4.24 (m, 3H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.30-3.06 (m, 2H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 563.2 [M+H]+.
단계F: (R)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00346
1.3g (2.3mmol)의 단계E에서 얻은 생성물의 메탄올(10mL) 용액을 교반하면서, 수산화리튬 수용액(2mol/L, 12mL)을 첨가한 후, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축시켜 (R)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(1.14g, 93%)을 얻었다.
단계G: (R)-3-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00347
280mg (0.5mmol)의 단계F에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액을 교반하면서, HATU (300mg, 0.75mmol), 디이소프로필 에틸아민(270μL, 1.5mmol) 및 NH4Cl (280mg, 5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×50mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고 플래시 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (R)-3-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(220mg, 82%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.87 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.92-5.82 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.24-4.05 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 1H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 534.2 [M+H]+.
단계H: (R)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00348
트리플루오로아세트산(2.5mL)을 220mg (0.41mmol)의 단계G에서 얻은 생성물의 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (R)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 434.2 [M+H]+.
단계I: (R)-2-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00349
디이소프로필 에틸아민(318mg, 2.46mmol)을 178mg (0.41mmol)의 단계H에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(32.6mg, 0.36mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(25 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (R)-2-(1-아크릴로일-피페리딘-3-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(112mg, 56%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.15-9.11 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91-6.90 (m, 1H), 6.66-6.55 (m, 1H), 6.46 (s, 0.6H), 6.26-6.22 (m, 2H), 5.96 (s, 0.4H), 5.70-5.61 (m, 3H), 4.70-4.61 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 0.4H), 3.99-3.96 (m, 0.6H), 3.43-3.37 (m, 0.4H), 3.27-3.13 (m, 1.6H), 3.03-2.97 (m, 0.6H), 2.75-2.65 (m, 2.4H), 2.10-1.84 (m, 3H), 1.66-1.52 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO, 150 MHz) δ: 165.6, 164.3, 162.5, 154.6, 152.4, 149.8, 147.7, 138.0, 135.8, 132.0, 128.6, 127.7, 127.1, 126.9, 125.1, 119.6, 113.9, 49.1, 45.6, 45.3, 42.0, 33.7, 32.8, 29.4, 28.9, 27.9, 25.6, 24.3, 14.4. MS (ESI, m/z): 488.2 [M+H]+.
실시예94:
2-(1-아크릴로일아제판-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00350
단계A: 1-tert-부틸-2-(1-에톡시-3-(4-(에톡시-카르보닐)페닐)-1,3-디옥소프로판-2-일)아제판-1,2-디카르복실산 에스테르의 제조
Figure pct00351
1-(tert-부톡시카르보닐)아제판-2-카르복실산(1.7g, 7mmol) 및 디이소프로필 에틸아민(1.4mL, 7.7mmol)을 2.4g (7mmol)의 실시예1의 단계C에서 얻은 생성물의 아세토니트릴(20mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 3h 동안 교반한 후, 모든 휘발물을 증발시켰다. 잔류물을 물(100mL)로 희석하고, 아세트산 에틸(200mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4으로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(8 : 1)로 정제하여, 옅은 황색의 유상체 1-2-(1-에톡시-3-(4-(에톡시-카르보닐)페닐)-1,3-디옥소프로판-2-일)아제판-1,2-디카르복실산 tert-뷰틸(3.4g, 96%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.15-8.12 (m, 2H), 8.05-8.00 (m, 2H), 6.29-6.25 (m, 1H), 4.83-4.54 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.98-3.77 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 3H), 1.45-1.30 (m, 15H), 1.23-1.19 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 506.2 [M+H]+.
단계B: 2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-(에톡시카르보닐)페닐)-1H-이미다졸-2-일)아제판-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00352
15mL 압력병에, NH4OAc (3g, 38mmol)을 1.6g (3.1mmol)의 단계A에서 얻은 생성물의 크실렌(5mL) 용액에 첨가하였다. 반응을 140°C에서 3.5h 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 아세트산 에틸(200mL)과 물(100mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(6 : 1)로 정제하여, 옅은 황색의 유상체 2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-(에톡시카르보닐)페닐)-1H-이미다졸-2-일)아제판-1-카르복실산 tert-뷰틸(360mg, 24%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11.49 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 4H), 5.12-4.98 (m, 1H), 4.42-4.25 (m, 4H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 10H), 1.41-1.38 (m, 5H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 486.2 [M+H]+.
단계C: 4-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제판-2-일)-5-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-4-일)벤조산의 제조
Figure pct00353
수산화리튬 수용액(2mol/L, 2mL)을 360mg (0.7mmol)의 단계B에서 얻은 생성물의 1,4-디옥산(2mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 여과에 의해 백색 침전을 분리하고 건조시겨, 4-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제판-2-일)-5-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-4-일)벤조산(300mg, 93%)을 얻었다.
단계D: 2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)아제판-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00354
430mg (0.94mmol)의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액을 교반하면서, HATU (430mg, 1.13mmol), 디이소프로필 에틸아민(810μL, 4.7mmol) 및 4-에틸피리딘-2-아민(175mg, 1.41mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(3 : 1)로 정제하여, 백색 고체 2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)아제판-1-카르복실산 tert-뷰틸(320mg, 61%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 10.50 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 1H), 2.99-2.95 (m, 1H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46-2.32 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.87-1.85 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.55-1.53 (m, 1H), 1.51-1.49 (m, 9H), 1.42-1.39 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 6H). MS (ESI, m/z): 562.2 [M+H]+.
단계E: 2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)아제판-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00355
320mg (0.57mmol)의 단계D에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(8mL) 용액을 교반하면서,-10°C에서 헥사메틸다이실라잔 리튬(700μL, 1M 테트라히드로푸란 용액)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(133mg, 0.57mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 반응을 염수로 ??칭하고 건조될 때까지 진공에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸로 3회(3×50mL) 세척하였다. 합한 유기 부분을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 조제 잔류물을 생성하고, 이를 석유 에테르와 아세트산 에틸(3 : 1)로 컬럼 크로마토그래피를 통해 원하는 생성물 2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)아제판-1-카르복실산 tert-뷰틸(240mg, 73%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.60 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 5.43 (dd, J 1= 11.8 Hz, J 2= 6.7 Hz, 1H), 4.31-4.23 (m, 2H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29-2.17 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.77-1.75 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.46-1.43 (m, 9H), 1.41-1.37 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 577.3 [M+H]+.
단계F: 1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제판-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00356
240mg (0.41mmol)의 단계E에서 얻은 생성물의 메탄올(4mL) 용액을 교반하면서 수산화리튬 수용액(2mol/L, 2mL)을 첨가한 후, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(10mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×50mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축시켜, 1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제판-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(220mg, 98%)을 얻었다.
단계G: 2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)아제판-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00357
260mg (0.47mmol)의 단계F에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액을 교반하면서, HATU (270mg, 0.71mmol), 디이소프로필 에틸아민(250μL, 1.42mmol) 및 NH4Cl (255mg, 4.70mmol)을 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×50mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 백색 고체 2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)아제판-1-카르복실산 tert-뷰틸(170mg, 66%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.67 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 5.34 (dd, J 1= 12.1 Hz, J 2= 6.4 Hz, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 1H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.77-1.75 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.47-1.45 (m, 9H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 548.2 [M+H]+.
단계H: 1-아미노-2-(아제판-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00358
트리플루오로아세트산(1.8mL)을 170mg (0.31mmol)의 단계G에서 얻은생성물의 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 1-아미노-2-(아제판-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 448.2 [M+H]+.
단계I: 2-(1-아크릴로일아제판-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00359
디이소프로필 에틸아민(240mg, 1.86mmol)을 138mg (0.31mmol)의 단계H에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(25.3mg, 0.28mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(25 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 2-(1-아크릴로일-아제판-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(93mg, 60%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.19 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.57 (dd, J 1= 16.6 Hz, J 2= 10.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.37 (dd, J 1= 16.6 Hz, J 2= 1.9 Hz, 1H), 5.73 (dd, J 1= 10.4 Hz, J 2= 1.9 Hz, 1H), 5.60 (dd, J 1= 12.2 Hz, J 2= 6.4 Hz, 1H), 3.77-3.67 (m, 2H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 3H), 1.54-1.41 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.6, 165.9, 162.6, 156.0, 152.0, 148.8, 147.6, 141.9, 138.4, 133.7, 129.7, 129.5, 127.4, 127.3, 119.9, 119.6, 113.9, 49.1, 43.6, 31.7, 30.4, 29.0, 28.7, 25.4, 14.5. MS (ESI, m/z): 502.2 [M+H]+.
실시예95:
2-(2-아크릴로일-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00360
단계A: 2-(tert-부틸) 6-(1-에톡시-3-(4-(에톡시카르보닐)페닐)-1,3-디옥소프로판-2-일) 2-아자스피로[3.3]헵탄-2,6-디카르복실산 에스테르의 제조
Figure pct00361
2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산(5g, 20.7mmol) 및 디이소프로필 에틸아민(3.9mL, 22.8mmol)을 7.1g (20.7mmol)의 실시예1의 단계C에서 얻은 생성물의 아세토니트릴(20mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 3h 동안 교반한 후, 모든 휘발물을 증발시켰다. 잔류물을 물(200mL)로 희석하고, 아세트산 에틸(200mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4으로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(2 : 1)로 정제하여, 옅은 황색의 유상체 2-(tert-부틸)-6-(1-에톡시-3-(4-(에톡시카르보닐)페닐)-1,3-디옥소프로판-2-일)2-아자스피로-[3.3]헵탄-2,6-디카르복실산 에스테르(6.8g, 65%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.05-4.86 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 1H), 2.60-2.43 (m, 4H), 1.42 (s, 9H),1.38-1.33(m, 3H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 504.2 [M+H]+.
단계B: tert-부틸 6-(3-(에톡시카르보닐)-4-(4-(에톡시카르보닐)페닐)사이클로펜타-1,3-디엔-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 에스테르의 제조
Figure pct00362
25mL 압력병에, NH4OAc (367.8mg, 4.77mmol)을 200mg　(0.40mmol)의 단계A에서 얻은 생성물의 크실렌(7mL) 용액에 첨가하고, 반응을 140°C에서 2.5h 동안 가열하였다. 냉각 후, 잔류물을 물(100mL)로 희석하고, 아세트산 에틸(100mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4으로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(1 : 1.5)로 정제하여, 옅은 황색의 유상체 생성물6-(3-(에톡시카르보닐)-4-(4-(에톡시카르보닐)페닐)사이클로펜타-1,3-디엔-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-뷰틸(39mg, 20%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.21-10.09 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.48-3.39 (m, 1H), 2.64-2.45 (m, 4H), 1.42-1.38 (m, 12H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 484.2 [M+H]+.
단계C: 4-(4-(2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-2-(에톡시카르보닐)사이클로펜타 n-1-일)벤조산의 제조
Figure pct00363
수산화리튬 수용액(2mol/L, 195μL)을 39mg (0.08mmol)의 단계B에서 얻은 생성물의 1,4-디옥산(195μL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 아세트산 에틸(30mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 여과에 의해 백색 침전을 분리하고 건조시켜, 백색 고체 4-(4-(2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-2-(에톡시카르보닐)사이클로펜타 n-1-일)벤조산(32.8mg, 90%)을 얻었다.
단계D: 6-(3-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)사이클로펜타-1,3-디엔-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00364
HATU (411mg, 1.08mmol), 디이소프로필 에틸아민(776μL, 4.5mmol) 및 4-에틸피리딘-2-아민(165mg, 1.35mmol)을 410mg (0.9mmol)의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물80°C에서 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×70mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 아세트산 에틸로 정제하여, 백색 고체 6-(3-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)사이클로펜타-1,3-디엔-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-뷰틸(252mg, 50%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.61 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 5.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95-7.93 (m, 2H), 6.94 (dd, J 1 = 5.1 Hz, J 2 = 1.1 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.46 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.31-1.29 (m, 3H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 560.2 [M+H]+.
단계E: 6-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00365
-10°C에서, 헥사메틸다이실라잔 리튬(288μL, 1M 테트라히드로푸란 용액)을 134mg (0.24mmol)의 단계D에서 얻은 생성물의 무수 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록실아민(67.1mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 반응을 염수로 ??칭하고 건조될 때까지 진공에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸로 3회(3×60mL) 세척하였다. 합한 유기 부분을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 조제 잔류물을 생성하고, 이를 아세트산 에틸로 컬럼 크로마토그래피를 통해 백색 고체 생성물 6-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-뷰틸(69mg, 50%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.81 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (dd, J 1 = 5.1 Hz, J 2 = 1.3 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 4.25 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.77 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.73-2.66 (m, 4H), 2.57-2.52 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 575.2 [M+H]+.
단계F: 1-아미노-2-(2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00366
2mol/L 수산화리튬 수용액(697μL)을 80mg (0.14mmol)의 단계E에서 얻은 생성물의 메탄올(3mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 아세트산 에틸(80mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 물로 3회(3×50mL) 세척하였다. 여과에 의해 백색 침전을 분리하고 건조시켜, 1-아미노-2-(2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(69mg, 90%)을 얻었다.
단계G: 6-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00367
HATU (63mg, 0.17mmol), 디이소프로필 에틸아민(56.8μL, 0.33mmol) 및 NH4Cl (58.8mg, 1.1mmol)을 60mg (0.11mmol)의 단계F에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×40mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고 플래시 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(10 : 1)로 정제하여, 백색 고체 생성물 6-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-뷰틸(24mg, 40%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.02 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 (dd, J 1 = 5.0 Hz, J 2 = 1.0 Hz, 1H), 6.05-5.99 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.72 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.56-2.52 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 546.2 [M+H]+.
단계H: 1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00368
트리플루오로아세트산(661μL)을 60mg (0.11mmol)의 단계G에서 얻은 생성물의 디클로로메탄(1.5mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 446.2 [M+H]+.
단계I: 2-(2-아크릴로일-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00369
디이소프로필 에틸아민(113.7μL, 0.66mmol)을 49.0mg (0.11mmol)의 단계H에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(2mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(6.2μL, 0.08mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(10 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 2-(2-아크릴로일-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(27mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 11.19 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.35-6.26 (m, 1H), 6.09 (dt, J 1 = 17.0 Hz, J 2 = 2.6 Hz, 1H), 5.69-5.64 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.84 (dd, J 1 = 16.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 2.75-2.62 (m, 6H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO, 150 MHz) δ: 165.8, 164.4, 158.5, 158.3, 158.1, 151.1, 150.6, 128.1, 127.8, 127.1, 126.3, 126.3, 125.6, 120.0, 116.8, 114.9, 114.3, 62.1, 60.8, 60.0, 58.7, 37.4, 34.3, 28.0, 14.1. MS (ESI, m/z): 500.2 [M+H]+.
실시예96: (S)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00370
(S)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00371
트리에틸아민(308mg, 3.06mmol)을 214mg (0.51mmol)의 실시예53의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(7mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 프로피올산(31.5mg, 0.45mmol) 및 HATU (289mg, 0.76mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(26 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(120.2mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.84 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1.6H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 6.92 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 6.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.31 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.5, 162.5, 153.6, 151.7, 150.3, 147.8, 147.5, 141.1, 138.2, 134.1, 129.8, 127.6, 121.4, 119.8, 115.0, 80.3, 75.5, 44.7, 44.1, 27.9, 25.7, 21.6, 19.8. MS (ESI, m/z): 472.2　[M+H]+.
실시예97: (S)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00372
(S)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00373
트리에틸아민(308mg, 3.06mmol)을 222mg (0.51mmol)의 실시예67의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(7mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 프로피올산(31.5mg, 0.45mmol) 및 HATU (289mg, 0.76mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(26 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(124.2mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.87 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1.6H) 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H), 6.65-6.63 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.99 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.31 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (dt, J1 = 12.9 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.65-1.61 (m, 1H) ; 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.9, 165.6, 162.5, 153.6, 153.3, 148.5, 147.8, 141.0, 138.3, 134.0, 130.0, 127.6, 119.8, 108.2, 99.1, 80.3, 75.5, 55.6, 44.7, 44.1, 27.9, 25.7, 19.8. MS (ESI, m/z): 488.2　[M+H]+.
실시예98: (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00374
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00375
트리에틸아민(308mg, 3.06mmol)을 224mg (0.51mmol)의 실시예72의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(7mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 부타-2-인산(37.6mg, 0.45mmol) 및 HATU (289mg, 0.76mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(26 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(129.0mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.41 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 166.1, 162.7, 154.9, 152.8, 148.6, 148.1, 146.0, 141.1, 138.4, 133.0, 129.5, 127.3, 120.4, 120.3, 114.6, 91.0, 72.9, 44.5, 43.8, 27.8, 25.7, 19.8, 4.2. MS (ESI, m/z): 506.1　[M+H]+.
실시예99: (S)-1-아미노-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00376
(S)-1-아미노-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00377
트리에틸아민(308mg, 3.06mmol)을 224mg (0.51mmol)의 실시예72의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(7mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 프로피올산(31.5mg, 0.45mmol) 및 HATU (289mg, 0.76mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여2h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(26 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(125.4mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.02 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.10-6.07 (m, 3H), 5.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.64-1.61 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.7, 162.6, 153.7, 152.7, 148.6, 147.9, 146.2, 141.0, 138.5, 133.4, 129.7, 127.5, 120.5, 120.1, 114.6, 80.4, 75.5, 44.7, 44.1, 27.9, 25.7, 19.7. MS (ESI, m/z): 492.1　[M+H]+.
실시예100: (S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00378
(S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00379
트리에틸아민(394.6mg, 3.9mmol)을 281mg (0.65mmol)의 실시예73의단계E에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 프로피올산(43.4mg, 0.62mmol) 및 HATU (370.7mg, 0.98mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여2h 동안 교반하였다. 다음, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(25 : 1)로 정제하여, (S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(189.3mg, 60%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.13 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97-6.96 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.30 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.77 (td, J1 = 13.3 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.6, 162.5, 153.6, 151.6, 147.8, 146.8, 141.1, 138.3, 133.9, 129.8, 129.6, 127.7, 120.1, 119.8, 114.1, 80.3, 75.5, 44.7, 44.1, 28.9, 27.9, 25.7, 19.8, 14.5. MS (ESI, m/z): 486.2 [M+H]+.
실시예101: (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-(피리다진-3-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00380
단계A: (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-(피리다진-3-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00381
HATU (4.2g, 11mmol), 디이소프로필 에틸아민(7.8mL, 39.5mmol) 및 피리다진-3-아민(1.8g, 17.4mmol)을 4.0g (9mmol)의 실시예46의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 용액에 첨가하고, 80°C에서 3h 동안 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×120mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고 플래시 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(3 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-(피리다진-3-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(3.3g, 71 %)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.97 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.98 (dd, J1 = 4.7 Hz, J2 = 1.4 Hz, 1H), 8.67 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 1.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.37-4.32 (m, 2H), 4.04-4.01 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.56 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.87-1.69 (m, 3H), 1.56-1.53 (m, 10H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 521.2 [M+H]+.
단계B: (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-(피리다진-3-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00382
-10°C에서, 헥사메틸다이실라잔 리튬(7.6mL, 1M 테트라히드로푸란 용액)을 3.3g (6.3mmol)의 단계A에서 얻은 생성물의 무수 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(1.5g, 6.3mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 추출하였다. 합한 유기 부분을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 조제 잔류물을 생성하고, 이를 석유 에테르와 아세트산 에틸(2 : 1)로 컬럼 크로마토그래피를 통해 백색 고체 생성물 (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-(피리다진-3-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(2.0g, 59 %)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.97 (s, 1H), 8.93-8.86 (m, 1H), 8.57-8.56 (m, 1H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.80-7.79 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.68-5.63 (m, 1H), 4.29-4.20 (m, 2H), 3.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.96-1.95 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.26-1.16 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 536.2 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리다진-3-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00383
2mol/L 수산화리튬 수용액(19mL)을 1.9g (3.6mmol)의 단계B에서 얻은생성물의 메탄올(19mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 여과에 의해 백색 침전을 분리하고 건조시켜, 백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리다진-3-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(1.7g, 93%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-(피리다진-3-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00384
HATU (2.5g, 6.7mmol), 디이소프로필 에틸아민(2.3mL, 13.4mmol) 및 NH4Cl (2.4g, 45mmol)을 2.2g (4.4mmol)의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(15mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축히고, 플래시 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(35 : 1)로 정제하여, 백색 고체 생성물 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-(피리다진-3-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(1.4g, 77 %)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.28 (s, 1H), 8 .72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 4.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.50 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 507.2 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-2-(피페리딘-2-일)-4-(4-(피리다진-3-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00385
트리플루오로아세트산(1.4mL)을 180mg (0.35mmol)의 단계D에서 얻은 생성물의 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-2-(피페리딘-2-일)-4-(4-(피리다진-3-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 407.2 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-(피리다진-3-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00386
디이소프로필 에틸아민(271mg, 2.10mmol)을 142mg (0.35mmol)의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하고, 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(29.1mg, 0.32mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(18 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-(피리다진-3-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(98mg, 61%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 10.49 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.73-7.72 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 4.5 Hz, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 6.41 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 6.16-6.12 (m, 1H), 5.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.71-3.69 (m, 1H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.14 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 166.9, 166.8, 164.0, 156.2, 148.5, 147.7, 140.2, 138.7, 132.4, 129.0, 128.9, 128.5, 127.9, 127.7, 121.2, 119.5, 50.9, 43.1, 28.1, 26.0, 19.8. MS (ESI, m/z): 461.1 [M+H]+.
실시예102: (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리다진-3-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00387
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리다진-3-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00388
트리에틸아민(212mg, 2.1mmol)을 142mg (0.35mmol)의 실시예101의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 첨가하고, 5분 후, 부타-2-인산(26.5mg, 0.32mmol) 및 HATU (203mg, 0.53mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(20 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리다진-3-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(87mg, 53%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.67 (s, 1H), 8.63-8.58 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68-7.58 (m, 3H) 7.43 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 4.7 Hz, 1H), 6.19-6.09 (m, 3H), 4.31 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.23-2.20 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 166.9, 164.3, 156.2, 154.6, 148.7, 147.6, 139.9, 138.5, 132.4, 128.6, 128.1, 127.9, 121.7, 119.5, 90.6, 73.2, 44.7, 44.0, 28.0, 26.0, 19.8, 4.3. MS (ESI, m/z): 473.1 [M+H]+.
실시예103: 2-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)-1-아미노-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00389
단계A: 4-(2-((1-에톡시-3-(4-(에톡시카르보닐)페닐)-1,3-디옥소프로판-2-일)옥시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00390
디이소프로필 에틸아민(6.4mL, 37mmol) 및 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아세트산(8.7g, 36mmol)을 11.5g (34mmol)의 실시예1의 단계C에서 얻은 생성물의 아세토니트릴(35mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 3h 동안 교반한 후, 모든 휘발물을 증발시켰다. 잔류물을 물(150mL)로 희석하고, 아세트산 에틸(500mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4으로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(8 : 1)로 정제하여, 옅은 황색의 유상체 4-(2-((1-에톡시-3-(4-(에톡시카르보닐)페닐)-1,3-디옥소프로판-2-일)옥시)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(12.9g, 76%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07-4.05 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 2H), 2.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.71 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21-1.11 (m, 5H). MS (ESI, m/z): 506.2 [M+H]+.
단계B: 4-((5-(에톡시카르보닐)-4-(4-(에톡시카르보닐)페닐)-1H-이미다졸-2-일)메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00391
150mL 압력병에, NH4OAc (25.8g, 336mmol)을 14.1g (28mmol)의 단계A에서 얻은 생성물의 크실렌(40mL) 용액에 첨가하였다. 반응을 140°C에서 2.5h 동안 가열하였다. 냉각 후, 잔류물을 물(100mL)로 희석하고 아세트산 에틸(300mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4으로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(3 : 1)로 정제하여, 옅은 황색의 유상체 4-((5-(에톡시카르보닐)-4-(4-(에톡시카르보닐)페닐)-1H-이미다졸-2-일)메틸) 피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(4.5g, 33%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.25 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10-4.07 (m, 2H), 2.71-2.69 (m, 4H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.67 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21-1.17 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 486.2 [M+H]+.
단계C: 4-(2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-5-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-4-일)벤조산의 제조
Figure pct00392
수산화리튬 수용액(2mol/L, 22mL)을 4.46g (9.2mmol)의 단계B에서 얻은 생성물의 1,4-디옥산(22mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 여과에 의해 백색 침전을 분리하고 건조시켜, 백색 고체 4-(2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-5-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-4-일)-벤조산(3.78g, 90%)을 얻었다.
단계D: 4-((5-(에톡시카르보닐)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00393
HATU (3.6g, 9.6mmol), 디이소프로필 에틸아민(6.9mL, 39.9mmol) 및 피리딘-2-아민(1.66g, 17.7mmol)을 3.66g (8.0mmol)의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(50mL) 용액에 첨가하고, 80°C에서 3h 동안 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(1 : 2)로 정제하여, 백색 고체 4-((5-(에톡시카르보닐)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(3.48g, 81%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.25 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85-7.80 (m, 3H), 7.13-7.09 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09-4.05 (m, 2H), 2.80 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.68 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.33-1.24 (m, 2H), 1.23-1.21 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 534.2 [M+H]+.
단계E: 4-((1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00394
-10°C에서, 헥사메틸다이실라잔 리튬(7.8mL, 1M 테트라히드로푸란 용액)을 3.48g (6.5mmol)의 단계D에서 얻은 생성물의 무수 N,N-디메틸포름아미드(40mL) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록실아민(1.5g, 6.5mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 추출하였다. 합한 유기 부분을 Na2SO4으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 조제 잔류물을 생성하고, 이를 석유 에테르와 아세트산 에틸(1 : 1)로 컬럼 크로마토그래피를 통해 백색 고체 생성물 4-((1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(1.8g, 51%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.71 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82-7.78 (m, 3H), 7.11-7.08 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.11-4.07 (m, 2H), 2.84 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.67 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.24-1.21 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 549.2 [M+H]+.
단계F: 1-아미노-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00395
2mol/L 수산화리튬 수용액(18mL)을 1.8g (3.3mmol)의 단계E에서 얻은 생성물의 메탄올(20mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×60mL) 세척하였다. 여과에 의해 백색 침전을 분리하고 건조시켜, 백색 고체 1-아미노-2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(1.62g, 95%)을 얻었다.
단계G: 4-((1-아미노-5-카르바모일-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00396
HATU (1.8g, 4.7mmol), 디이소프로필 에틸아민(1.7mL, 9.3mmol) 및 NH4Cl (1.6g, 31mmol)을 1.62g (3.1mmol)의 단계F에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×60mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고 플래시 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(25 : 1)로 정제하여, 백색 고체 생성물 4-((1-아미노-5-카르바모일-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(1.37g, 85%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.74 (s, 1H), 8.39 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 3H), 7.86-7.82 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.92 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.69-2.67 (m, 4H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.68 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.18-1.05 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 520.2 [M+H]+.
단계H: 1-아미노-2-(피페리딘-4-일메틸)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00397
트리플루오로아세트산(2.5mL)을 330mg (0.63mmol)의 단계G에서 얻은생성물의 디클로로메탄(8mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 1-아미노-2-(피페리딘-4-일메틸)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 420.2 [M+H]+.
단계I: 2-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)-1-아미노-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00398
디이소프로필 에틸아민(442mg, 3.42mmol)을 240mg (0.57mmol)의 단계H에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(8mL) 용액에 첨가하고, 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(41.3mg, 0.46mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(18 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 2-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)-1-아미노-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(175mg, 65%)를 얻었다. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 10.71 (s, 1H), 8.39 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 3H), 7.87-7.82 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.17 (dd, J1 = 6.9 Hz, J2 = 5.1 Hz, 1H), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.07 (dd, J1 = 16.3 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.64 (dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 3H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.18-1.11 (m, 2H); 13C NMR (DMSO, 100 MHz,) δ: 165.7, 164.1, 162.5, 152.3, 147.9, 147.8, 138.2, 138.1, 136.0, 131.9, 128.6, 127.7, 127.0, 126.9, 124.7, 119.7, 114.7, 45.2, 41.6, 34.4, 32.5, 31.7, 31.5. MS (ESI, m/z): 474.2 [M+H]+.
실시예104: 1-아미노-2-((1-(부트-2-이노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00399
1-아미노-2-((1-(부트-2-이노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00400
트리에틸아민(346mg, 3.42mmol)을 240mg (0.57mmol)의 실시예103의 단계H에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(8mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 부타-2-인산(42.9mg, 0.51mmol) 및 HATU (325mg, 0.85mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여2h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(16 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 1-아미노-2-((1-(부트-2-이노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(160mg, 58%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.86 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.51 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.81 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.36-1.30 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.3, 162.7, 153.2, 151.6, 150.4, 148.0, 141.0, 138.7, 138.0, 134.4, 129.6, 127.9, 120.3, 119.9, 114.5, 89.4, 73.2, 47.2, 41.4, 35.6, 32.6, 32.3, 31.6, 4.2. MS (ESI, m/z): 486.2 [M+H]+.
실시예105:
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-(티아졸-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00401
단계A: (S)-4-(1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-5-카르바모일-1H-이미다졸-4-일)벤조산의 제조
Figure pct00402
300mg (0.58mmol)의 실시예58의 단계D에서 얻은 생성물의 에탄올 (15mL) 용액을 교반하면서, 수산화리튬 수용액(2mol/L, 3mL)을 첨가한 후, 80°C에서 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×50mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축시켜 백색 고체 (S)-4-(1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-5-카르바모일-1H-이미다졸-4-일)벤조산(224mg, 90%)을 얻었다.
단계B: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-(티아졸-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00403
HATU (212.7mg, 0.56mmol), 디이소프로필 에틸아민(402μL, 2.33mmol) 및 티아졸-2-아민(70mg, 0.70mmol)을 200mg (0.47mmol)의 단계A에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 첨가하고, 80°C에서 3h 동안 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×200mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고 플래시 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(40 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-(티아졸-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(120mg, 50%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 11.03 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.44 (d, J = 3.5Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01 (d, J = 3.4Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.57 (d, J = 5.2Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.7Hz, 1H), 3.24 (dt, J 1 = 13.3Hz, J 2 = 2.7Hz, 1H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.12 (d, J = 13.9Hz, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.75 (d, J = 13.0Hz, 1H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 512.2 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(피페리딘-2-일)-4-(4-(티아졸-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00404
트리플루오로아세트산(587μL)을 50mg (0.09mmol)의 단계D에서 얻은 생성물의 디클로로메탄(2mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-2-(피페리딘-2-일)-4-(4-(티아졸-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 412.1 [M+H]+.
단계D: (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-(티아졸-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00405
디이소프로필 에틸아민(587μL, 0.59mmol)을 50mg (0.09mmol)의 단계C에서얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(5.5μL, 0.07mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×30mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-(티아졸-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(14mg, 60%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11.87 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (d, J = 3.3Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.98 (d, J = 3.5Hz, 1H), 6.66-6.48 (m, 1H), 6.37-6.33 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.94-5.93 (m, 1H), 5.76 (d, J = 10.6Hz, 1H), 3.85 (d, J = 13.0Hz, 1H), 3.66 (t, J = 12.0Hz, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.5, 165.2, 163.2, 160.1, 148.4, 141.6, 138.8, 137.4, 131.2, 129.7, 129.0, 128.0, 120.8, 115.4, 113.7, 44.8, 43.1, 27.9, 25.8, 19.7. MS (ESI, m/z): 466.1 [M+H]+.
실시예106:
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00406
단계A: (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00407
HATU (4.15g, 10.9mmol), 디이소프로필 에틸아민(7.8mL, 45mmol) 및 4-플루오로피리딘-2-아민(2.2g, 20mmol)을 4.0g (9.1mmol)의 실시예46의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(40mL) 용액에 첨가하고, 80°C에서 3h 동안 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×200mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고 플래시 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(2 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(3.6g, 73%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ:10.23 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.22-8.13 (m, 4H), 7.95-7.91 (m, 2H), 6.78 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.31-4.24 (m, 2H), 3.99 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.88-1.63 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.28(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 538.2 [M+H]+.
단계B: (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00408
-10°C에서, 헥사메틸다이실라잔 리튬(8.0mL, 1M테트라히드로푸란 용액)을 3.6g (6.7mmol)의 단계A에서 얻은 생성물의 무수 N,N-디메틸포름아미드(40mL) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(1.9g, 8.0mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×150mL) 세척하였다. 합한 유기 부분을 Na2SO4으로 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여, 조제 잔류물을 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(3 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(1.4g, 39%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.73 (s, 1H), 8.29-8.2 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.33-4.26 (m, 2H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.42 (td, J 1= 2.8 Hz, J 2= 12.8 Hz, 1H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.92-1.88(m, 1H), 1.77-1.63 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 553.2[M+H]+
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00409
2mol/L 수산화리튬 수용액(6mL)을 1.44g (2.61mmol)의 단계B에서 얻은 생성물의 메탄올(10mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 일부 용매를 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 여과에 의해 백색 침전을 분리하고 건조시켜, (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(1.5g, 95%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00410
HATU (1.2g, 3.1mmol), 디이소프로필 에틸아민(1.1mL, 6.3mmol) 및 NH4Cl (1.1g, 21mmol)을 1.1g (2.1mmol)의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(0.5g, 50%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.85 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H ), 3.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.15 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 524.2 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00411
트리플루오로아세트산(2.1mL)을 180mg (0.34mmol)의 단계D에서 얻은 생성물의 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 424.2 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00412
디이소프로필 에틸아민(356μL, 2.1mmol)을 143.8mg (0.34mmol)의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(25μL, 0.31mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(95mg, 64%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.36 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 8.19 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 11.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.81-6.80 (m, 1H), 6.61-6.56 (m, 1H), 6.40-6.37 (m, 1H), 6.31-6.27 (m, 3H), 6.00-5.94 (m, 1H), 5.71 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.62-1.60 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 170.1 (d, J = 258.0 Hz), 167.3, 166.1, 162.7, 154.2 (d, J = 2.0 Hz), 149.9 (d, J = 9.0 Hz), 148.3, 141.3, 138.6, 133.2, 129.7, 128.8, 127.8, 127.4, 120.2, 108.2 (d, J = 18.0 Hz), 102.4 (d, J = 22.5 Hz), 44.4, 42.98, 28.0, 25.8, 19.7. MS (ESI, m/z): 478.2 [M+H]+.
실시예107:
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((5-풀루오로-4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00413
단계A: (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((5-풀루오로-4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00414
HATU (2.0g, 5.4mmol), 디이소프로필 에틸아민(3.8mL, 22mmol) 및 5-풀루오로-4-메틸피리딘-2-아민(1.3g, 9.9mmol)을 2.0g (4.5mmol)의 실시예46의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 용액에 첨가하고, 80°C에서 3h 동안 교반하엿다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×200mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고 플래시 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(2 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((5-풀루오로-4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(1.6g, 63%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.09 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.34-4.31 (m, 2H), 4.01 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.04(t, J = 14.4 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.75 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 552.3 [M+H]+.
단계B: (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((5-풀루오로-4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00415
-10°C에서, 헥사메틸다이실라잔 리튬(3.4mL, 1M테트라히드로푸란 용액)을 1.6g (2.9mmol)의 단계A에서 얻은 생성물의 무수 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(0.8g, 3.4mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×150mL) 세척하였다. 합한 유기 부분을 Na2SO4으로 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여, 조제 잔류물을 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(3 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((5-풀루오로-4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(0.5g, 30%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.59 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 5.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 2H), 3.95 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.75 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.66-1.50 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 567.3 [M+H]+
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((5-풀루오로-4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00416
2mol/L 수산화리튬 수용액(4mL)을 0.49g (0.87mmol)의 단계B에서 얻은 생성물의 메탄올(10mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 일부 용매를 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 여과에 의해 백색 침전을 분리하고 건조시켜, (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((5-풀루오로-4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(0.48g, 99%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((5-풀루오로-4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00417
HATU (0.5g, 1.3mmol), 디이소프로필 에틸아민(0.5mL, 2.6mmol) 및 NH4Cl (0.5g, 8.9mmol)을 0.48g (0.9mmol)의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((5-풀루오로-4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(0.3g, 71%)을 얻었다. MS (ESI, m/z): 538.3 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-4-(4-((5-풀루오로-4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00418
트리플루오로아세트산(1.3mL)을 123mg (0.22mmol)의 단계D에서 얻은 생성물의 디클로로메탄(2mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-4-(4-((5-풀루오로-4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 438.2 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((5-풀루오로-4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00419
디이소프로필 에틸아민(236.7μL, 1.37mmol)을 96.1mg (0.22mmol)의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(16.7μL, 0.21mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((5-풀루오로-4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(86mg, 80%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.26 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.60-6.54 (m, 1H), 6.31-6.25 (m, 3H), 6.02-5.92 (m, 1H), 5.69 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 2.40-2.38 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 2H);13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.2, 165.7, 162.8, 155.9 (d, J = 247.5 Hz), 148.3, 147.8, 141.3, 138.3, 136.7 (d, J = 15.0 Hz), 134.5 (d, J = 27.0 Hz), 133.3, 129.5, 128.7, 127.8, 127.2, 120.1, 116.7, 44.4, 43.0, 28.0, 25.8, 19.6, 14.9 (d, J = 3.0 Hz). MS (ESI, m/z): 492.2 [M+H]+.
실시예108:
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((5-풀루오로-4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00420
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((5-풀루오로-4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00421
트리에틸아민(308mg, 3.06mmol)을 223mg (0.51mmol)의 실시예109의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(7mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 부타-2-인산(37.6mg, 0.45mmol) 및 HATU (289mg, 0.76mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(25 : 1)로 정제하여, 회백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((5-풀루오로-4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(154mg, 60%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.85 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.65 (td, J 1 = 2.8 Hz, J 2 = 13.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.17 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.5, 162.6, 156.0 (d, J = 247.5Hz), 155.0, 148.0, 147.7, 141.2, 138.4, 136.7 (d, J = 16.5 Hz), 134.6 (d, J = 27.0 Hz), 133.6, 129.7, 127.4, 120.0, 116.6, 91.0, 73.0, 44.5, 43.8, 27.8, 25.7, 19.8, 14.9 (d, J = 3.0 Hz), 4.3. MS (ESI, m/z): 504.2　[M+H]+.
실시예109:
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00422
단계A: (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00423
HATU (2.0g, 5.4mmol), 디이소프로필 에틸아민(3.8mL, 22mmol) 및 4-(4-클로로페닐)피리딘-2-아민(1.4g, 6.7mmol)을 2.0g (4.5mmol)의 실시예46의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고 플래시 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(2 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(1.5g, 52%)을 얻었다. MS (ESI, m/z): 630.2 [M+H]+.
단계B: (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일) 피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00424
-10°C에서, 헥사메틸다이실라잔 리튬(5.3mL, 1M 테트라히드로푸란 용액)을 2.7g (4.4mmol)의 단계A에서 얻은 생성물의 무수 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(1.2g, 5.2mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 추출하였다. 합한 유기 부분을 Na2SO4으로 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여, 조제 잔류물을 생성하고, 이를 석유 에테르와 아세트산 에틸(3 : 1)로 컬럼 크로마토그래피를 통해 백색 고체 (S)-2-(1-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(1.4g, 50%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.79 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.93 (s, 2H), 5.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.32-4.27 (m, 3H), 3.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.46-3.39 (m, 1H), 2.11 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 645.3 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00425
2mol/L 수산화리튬 수용액(6mL)을 0.2g (0.3mmol)의 단계B에서 얻은 생성물의 메탄올(3mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 일부 용매를 증발시키고, 물(10mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×10mL) 세척하였다. 여과에 의해 백색 침전을 분리하고 건조시켜, (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(0.18g, 99%)을 얻었다.
단계D: (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00426
HATU (0.9g, 2.4mmol), 디이소프로필 에틸아민(0.8mL, 4.8mmol) 및 NH4Cl (0.9g, 16mmol)을 1.0g (1.6mmol)의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고 플래시 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(50 : 1)로 정제하여, 백색 고체 생성물 (S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 tert-뷰틸(0.7g, 71%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.94 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.28 (td, J 1= 2.4 Hz, J 2= 12.8 Hz, 1H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 616.2 [M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-4-(4-((4-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00427
트리플루오로아세트산(1.3mL)을 120mg (0.20mmol)의 단계D에서 얻은 생성물의 디클로로메탄(3mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 516.2 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00428
디이소프로필 에틸아민(202μL, 1.17mmol)을 103mg (0.2mmol)의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(11μL, 0.14mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(73mg, 64%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.14 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.63-6.56 (m, 1H), 6.34-6.27 (m, 3H), 6.08-6.04 (m, 1H), 5.98-5.97 (m, 1H), 5.73 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.63-1.60 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.3, 165.8, 162.5, 152.5, 150.1, 148.2, 148.1, 138.6, 136.6, 135.7, 133.5, 129.8, 129.4, 128.8, 128.7, 127.8, 127.4, 119.9, 118.0, 112.1, 110.9, 44.4, 43.0, 28.0, 25.8, 19.7. MS (ESI, m/z): 570.2 [M+H]+.
실시예110:
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00429
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00430
트리에틸아민(308mg, 3.06mmol)을 263mg (0.51mmol)의 실시예109의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(7mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 부타-2-인산(37.6mg, 0.45mmol) 및 HATU (289mg, 0.76mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(26 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(178mg, 60%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.28 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.18 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 1H), 1.64-1.60 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 150 MHz) δ: 165.8, 162.4, 153.1, 148.7, 147.8, 147.4, 137.8, 136.4, 135.0, 134.2, 132.0, 129.3, 128.7, 128.0, 127.9, 126.7, 125.6, 117.4, 111.9, 91.9, 73.2, 43.8, 40.1, 27.9, 25.4, 19.3, 3.4. MS (ESI, m/z): 582.1　[M+H]+.
실시예111:
(S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-(4-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00431
단계A: tert-부틸((S)-2-(4-(4-((4-(4-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-5-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 에스테르의 제조
Figure pct00432
HATU (2.0g, 5.4mmol), 디이소프로필 에틸아민(3.8mL, 22mmol) 및 4-(2-아미노피리딘-4-일)벤조니트릴(1.3g, 6.7mmol)을 2.0g (4.5mmol)의 실시예46의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 용액에 첨가하였다.반응 혼합물을 80°C에서 교반하였다. 반응 종료 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고 플래시 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(2 : 1)로 정제하여, 백색 고체 tert-부틸((S)-2-(4-(4-((4-(4-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-5-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 에스테르(1.5g, 52%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.01 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 5.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.36-4.31 (m, 2H), 4.02 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.93-1.74, (m, 4H), 1.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.50 (s, 1H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI, m/z):621.3 [M+H]+.
단계B: tert-부틸((S)-2-(1-아미노-4-(4-((4-(4-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-5-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 에스테르의 제조
Figure pct00433
-10°C에서, 헥사메틸다이실라잔 리튬(5.2mL, 1M 테트라히드로푸란 용액)을 2.7g (4.4mmol)의 단계A에서 얻은 생성물의 무수 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 0°C에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록시아민(1.2g, 5.2mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반하였다(반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다). 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 추출하였다. 합한 유기 부분을 Na2SO4으로 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여, 조제 잔류물을 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피를 통해 석유 에테르와 아세트산 에틸(3 : 1)로 정제하여, 백색 고체 tert-부틸((S)-2-(1-아미노-4-(4-((4-(4-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-5-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 에스테르(1.3g, 48%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 8.80 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.96-7.95 (m, 2H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.79-7.78 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.33-4.27 (m, 2H), 3.95 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.42 (td, J 1 = 3.0 Hz, J 2 = 13.2 Hz, 1H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.66-1.64 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 636.3 [M+H]+.
단계C: (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(4-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산의 제조
Figure pct00434
2mol/L 수산화리튬 수용액(12mL)을 1.47g (2.3mmol)의 단계B에서 얻은 생성물의 메탄올(15mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 일부 용매를 증발시키고, 물(100mL)로 희석하고, HCl 수용액으로 pH3이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산 에틸로 3회(3×100mL) 세척하였다. 여과에 의해 백색 침전을 분리하고 건조시켜, (S)-1-아미노-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(4-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복실산(1.3g, 90%)을 얻었다.
단계D: tert-부틸((S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-(4-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 에스테르의 제조
Figure pct00435
HATU (0.2g, 0.6mmol), 디이소프로필 에틸아민(0.2mL, 1.3mmol) 및 NH4Cl (0.2g, 4.1mmol)을 0.3g (0.4mmol)의 단계C에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 ??칭하고, 아세트산 에틸로 3회(3×30mL) 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축하고 플래시 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 백색 고체 생성물 tert-부틸((S)-2-(1-아미노-5-카르바모일-4-(4-((4-(4-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실산 에스테르(0.13g, 53%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.95 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83-7.76 (m, 4H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.13-6.02 (m, 3H), 5.88 (s, 1H), 5.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.26 (td, J 1 = 2.8 Hz, J 2 = 13.2 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.69-1,65 (m, 1H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 607.3[M+H]+.
단계E: (S)-1-아미노-4-(4-((4-(4-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00436
트리플루오로아세트산(1.3mL)을 134mg (0.22mmol)의 단계D에서 얻은 생성물의 디클로로메탄(3mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 1h 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 황색의 유상체 (S)-1-아미노-4-(4-((4-(4-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드를 얻었다. MS (ESI, m/z): 507.2 [M+H]+.
단계F: (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-(4-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00437
디이소프로필 에틸아민(227.5μL, 1.32mmol)을 111.3mg (0.22mmol)의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 0°C에서 아크릴로일 클로라이드(12.5μL, 0.15mmol)를 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 계속하여 1h 동안 교반하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-(4-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(81mg, 66%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.25 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.59 (dd, J 1 = 10.8 Hz, J 2 = 16.4 Hz, 1H), 6.33-6.27 (m, 4H), 6.00-5.96 (m, 1H), 5.73 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.46-2.43 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.63-1.60 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 167.3, 166.0, 162.6, 152.8, 149.0, 148.6, 148.3, 142.7, 141.4, 138.6, 133.3, 132.9, 129.8, 128.8, 128.1, 127.8, 127.4, 120.1, 118.6, 118.0, 113.0, 112.4, 44.4, 43.0, 28.0, 25.8, 19.7. MS (ESI, m/z):561.2 [M+H]+.
실시예112:
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(4-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00438
(S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(4-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드의 제조
Figure pct00439
트리에틸아민(308mg, 3.06mmol)을 258mg (0.51mmol)의 실시예111의 단계E에서 얻은 생성물의 건조 N,N-디메틸포름아미드(7mL) 용액에 첨가하였다. 5분 후, 부타-2-인산(37.6mg, 0.45mmol) 및 HATU (289mg, 0.76mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 계속하여 2h 동안 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 첨가하였다. 층 분리하고, 수상을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 용액으로 3회(3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄과 메탄올(30 : 1)로 정제하여, 백색 고체 (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(4-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드(175mg, 60%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ: 9.00 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.28 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.44-2.38 (s, 1H), 2.18 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.89-1.88 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz) δ: 165.8, 162.4, 155.1, 152.7, 149.1, 148.7, 148.0, 142.8, 141.3, 138.7, 133.4, 133.0, 129.9, 128.1, 127.4, 120.1, 118.6, 118.1, 113.1, 112.4, 91.1, 73.0, 44.5, 43.8, 27.8, 25.7, 19.9, 4.3. MS (ESI, m/z): 573.2　[M+H]+.
실시예113 BTK억제 실험 및 선택적 실험
키나아제 실험은 제3자(Reaction Biology Corporation, PA, USA) 또는 본 실험실에서 수행하였다.
a) Reaction Biology Corporation에서 사용한 시약 및 조작 단계
기본 반응 완충액: 20mM Hepes (pH 7.5), 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.02%폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르Brij35, 0.02mg/ml BSA, 0.1mM Na3VO4, 2mM DTT, 1% DMSO.
필요한 보조인자를 각각 키나아제 반응에 첨가하였다.
화합물 처리: 실험 화합물을 100% DMSO에 용해하고, 특정 농도가 되도록 제조하였다. 희석은 Integra Viaflo Assist를 사용하여 DMSO에서 진행하였다.
반응 단계:
상기 새롭게 제조된 완충액을 사용하여 기질을 배치하고, 필요한 보조인자를 기질 용액에 첨가하였다. 키나아제를 기질 용액에 첨가하여 혼합물을 부드럽게 혼합하였다. 음향 기술(Echo550; 나노 레벨)을 이용하여 실험 화합물의 100% DMSO용액을 키나아제 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 새로운 혼합물을 20min 동안 인큐베이션하였다. 다음, 33P-ATP (비활성 10mCi/ml)를 반응 혼합물에 추가하여 반응을 시작하고, 실온에서 혼합물을 2시간 동안 인큐베이션하였다. 필터-결합 방법으로 방사능을 검출하고, 키나아제 활성 데이터를 용매(디메틸 설폭사이드)에 대한 테스트 화합물에 남아있는 키나아제 활성의 백분률로 표현하였다. Prism (GraphPad Software)에 의해 IC50 값과 적합 곡선을 얻었다. 결과는 표 I에 나타냈다.
b) 본 실험실에서 BTK, BMX, EGFR및 ITK 억제 실험에 대한 조작:
효소 결합 면역흡착 측정법(ELISA)을 이용하여 화합물의 키나아제 억제 활성을 평가하였다. BTK, BMX, EGFR 및 ITK 등의 키나아제는 Carna Bioscience (Kobe, Japan)에서 구입되었다. 총 10ng/mL의 항포스포티로신 항체(PY713)(abcam, Cambridge Science Park, UK)를 96-웰 ELISA플레이트에 미리 코팅하였다. BTK (101.25ng/mL), BMX (90ng/mL), EGFR (90ng/mL) 또는 ITK (120ng/mL) 및 테스트 화합물을 각각 25°C에서 20μmol/L(ITK실험에 있어서의 기질의 최종 농도는 30μmol/L임) 기질(NH2-ETVYSEVRK-비오틴)을 포함하는 1×반응 완충액(50mmol/L HEPES pH 7.4, 20mmol/LmgCl2, 0.1mmol/L MnCl2, 1mmol/L DTT)에 1시간 동안 인큐베이션하였다. 다음, 총 3μmol/L의 ATP를 첨가하고, 계속하여2h 동안 반응시켰다. 반응 생성물을 항체를 포함하는 96-웰 ELISA 플레이트에 옮기고, 25°C에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, PBS로 각 웰을 세척한 후, 고추냉이 퍼옥시다아제(HRP)로 표지된 스트렙타비딘으로 인큐베이션하였다. 3,3', 5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB)으로 각각의 웰을 가시화하고, 2mol/L H2SO4을 첨가하여 발색 반응을 정지시키고, 다중 모드 플레이트 판독기(PerkinElmer, USA)를 이용하여 450nm에서 흡광도를 판독했다. 결과는 표 I-IV에 나타냈다.
표 I
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
Figure pct00443
표 II. BTK 및 BMX에 대한 대표적인 화합물의 선택성
Figure pct00444
표 III. BTK 및 ITK에 대한 대표적인 화합물의 선택성
Figure pct00445
표 IV. BTK 및 EGFR에 대한 대표적인 화합물의 선택성
Figure pct00446
실시예 114 시험관내 항종양 활성 실험
방법: Hefei PreceDo pharmaceuticals Co. Ltd. 에서 사용되는 시약 및 조작 단계
CellTiter-Glo (Promega, USA)방법을 이용하여 항세포증식 활성을 평가하였다. DMSO에 1000×화합물 용액을 제조하고, 49μl의 성장배지에 1μl 1000×화합물을 첨가하여, 20×화합물을 제조하였다. 성장배지 중의 세포 현탁액을 원하는 밀도로 희석한 후, 95μl의 세포 현탁액을 96-웰 플레이트에 위치시켰다. 플레이트의 도면에 따라 5μl 20×화합물을 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 각 웰의 최종 DMSO 농도는 0.1％이다. 그 후, 세포를 37℃, 5％CO2에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 측정하기 전에 측정 플레이트를 실온으로 평형시켰다. 각 웰에 20μl CellTiter-Glo®시약을 첨가하였다. 세포 용해를 유도하기 위해 오비탈 셰이커에서 2분 동안 혼합하였다. 발광 신호를 안정화하기 위해 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. EnVision Multilabel Reader(PerkinElmer)를 사용하여 발광을 기록하였다. 하기 공식을 사용하여 비히클(DMSO)로 처리된 대조군 웰에 대한 세포의 활력(CV％)을 계산하였다: 세포의 활력(％)＝(RLU화합물-RLU블랭크)/(RLU대조-RLU블랭크) * 100％. GraphPad Prism 6.0 소프트웨어를 사용하여 IC50값을 계산하여, 농도 응답 곡선을 생성하기 위해 4개 매개변수 방정식을 적합하였다. 모든 측정은 3개의 병렬 샘플을 사용하고 3회 반복하였다.
표 V. 대표적인 화합물의 시험관내 항종양 활성
Figure pct00447
실시예 115 쥐의 약물 동태학 실험
방법: Hefei PreceDo pharmaceuticals Co. Ltd. 에서 사용되는 시약 및 조작 단계
6-8주령의 수컷 SD 쥐는 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co. , Ltd. 에서 구입하였다. 쥐를 3마리씩 두 그룹으로 랜덤으로 나누었다. iv그룹에서, 단일 용량의 화합물84 또는 85를 꼬리 정맥 주사로 투여하였고; po투여 그룹에서는 화합물84 또는 85를 경구 투여하였다. 투여 2min (iv만), 5min, 15min, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 12h 및 24h(po만) 후 안와후 정맥총에서 약 0.25mL의 혈액 샘플을 수집했다. 혈액 샘플을 4℃에서, 4000r/min으로 , 10min 동안 원심분리하여 혈장을 분리하고, LC-MS/MS법으로 검출할 때까지 -20℃의 냉동고에 보존하였다.
표 VI에 나타난 바와 같이, 84는 우수한 PK특성을 나타냈다. 5mg/kg을 정맥 주사했을 경우, 84의 반감기(t1/2)와 평균제거율은 각각 1.32h와 13.4mL/min/kg이다. 한편, 동일한 용량을 경구 투여된 경우, 화합물은 상당히 높은 노출량Cmax (501ng/mL), AUC (1996h·ng/mL) 및 만족스러운 생체이용률(32.4%)을 나타냈다.
표 VI. 쥐에 대한 화합물 84의 PK특성
Figure pct00448
쥐를 사용하여 화합물85의 PK특성을 평가하고, 정맥 주사(1mg/kg) 및 경구 투여(10mg/kg)로 나누었다. 경구 투여 후, 이도 만족스러운 반감기t 1/2 (2.74h), AUC (3247h·ng/mL) 및 생체이용률(90.6%)을 나타냈다.
표 VII. 쥐에 대한 화합물 85 의 PK특성
Figure pct00449

Claims (17)

  1. 식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물.
    Figure pct00450

    여기서,
    R1은 독립적으로 H, C1-6알킬기 및 R5C(O)-로부터 선택되고, 여기서, R5는 독립적으로 C1-6알킬기 및 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
    Ar은 헤테로아릴기; 및 할로겐, 시아노기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C6 또는 C10아릴기로 치환된 헤테로아릴기로부터 선택되고, 상기 C6 또는 C10아릴기는 임의로 할로겐; 시아노기; 또는 할로겐, 하이드록시기 또는 C1-6알콕시기로 치환된 C1-6알킬기로 치환되고;
    n은 0 및 1로부터 선택되고;
    X는 헤테로고리 상의 질소에 Y가 결합되어 있는 4-8원의 질소 함유 헤테로고리기, 또는 스피로 헤테로고리 상의 질소에 Y가 결합되어 있는 질소 함유 스피로 헤테로고리기이고;
    Y는 -CN, -C(=O)P, -S(=O)P 및 -S(=O)2P로부터 선택되고; 여기서,
    P는
    Figure pct00451
    또는
    Figure pct00452
    로부터 선택되고; 여기서,
    Rx는 H, 할로겐, 시아노기, C1-6알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C3-6사이클로알킬기, 페닐기 및 -(CH2)mNR6R7으로부터 선택되고;
    R2는 수소; 할로겐; 시아노기; C1-6알킬기; F, 하이드록시기 및 C1-6알콕시기로부터 선택된 치환기로 치환된 C1-6알킬기; C3-6 사이클로알킬기; F로 치환된 C3-6 사이클로알킬기로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노기; C6 또는 C10아릴기; 헤테로아릴기; C1-6알킬기; C1-6알콕시기, NR6R7, 할로겐, 하이드록시기, C6 또는 C10아릴기 및 헤테로아릴기로부터 선택된 치환기로 치환된 C1-6알킬기; C3-6사이클로알킬기; 할로겐으로 치환된 C3-6사이클로알킬기; C2-6알케닐기; C1-6알콕시기, NR6R7, 할로겐, 하이드록시기, C6 또는 C10아릴기 및 헤테로아릴기로부터 선택된 치환기로 치환된 C2-6알케닐기로부터 선택되고; 여기서,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기 또는 치환된 질소와 함께 형성하는 4-6원 헤테로고리기로부터 선택되고;
    m은 1 내지 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 H 또는 C1-6알킬기인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 H 또는 메틸기인 화합물.
  4. 상기 청구항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Ar은,
    Figure pct00453

    로부터 선택되는 화합물.
    여기서,
    R8은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H; C1-6알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-6알킬기; C1-6알콕시기; 할로겐; C6 또는 C10아릴기; 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 시아노기 및 트리플루오로메틸기로부터 선택된 치환기로 치환된 C6 또는 C10아릴기; 헤테로아릴기; 및 시아노기로부터 선택되고;
    R8a, R8b, R8c 및 R8d는 독립적으로 H; C1-6알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-6알킬기; C1-6알콕시기; 할로겐; C6 또는C10아릴기; 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 시아노기 및 트리플루오로메틸기로부터 선택된 치환기로 치환된 C6또는 C10아릴기; 헤테로아릴기; 및 시아노기로부터 선택된다.
  5. 상기 청구항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Ar은
    Figure pct00454
    로부터 선택되는 화합물.
    여기서,
    R8a는 수소이고;
    R8b는 수소, C1-6알킬기 또는 할로겐이고;
    R8c는 H; C1-6알킬기; 할로겐으로 치환된 C1-6알킬기; 할로겐; C1-6알콕시기; C6 또는 C10아릴기; 할로겐 또는 시아노기로 치환된 C6 또는C10아릴기; 및 시아노기로부터 선택되고;
    R8d는 수소이다.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Ar은
    Figure pct00455
    로부터 선택되는 화합물.
    여기서, R8은 수소이다.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Ar은
    Figure pct00456
    로부터 선택되는 화합물.
    여기서,
    R8a는 H이고;
    R8b는 독립적으로 H, Cl 또는 CH3으로부터 선택되고;
    R8c독립적으로 H; CH3; CH2CH3; OCH3; F; Cl; Br; I; 시아노기; CF3; 이소프로필기; 페닐기; 할로겐 또는 시아노기로 치환된 페닐기로부터 선택되고;
    R8d는 H이다.
  8. 상기 청구항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X는,
    Figure pct00457
    로부터 선택되는 화합물.
    여기서, R9는 치환기이고, 고리 상의 하나 또는 하나 이상의 위치에서 치환되며, H, F, C1-6알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-6알킬기, C1-6알콕시기 및 NR6R7로부터 선택되고, 또는
    R9는 고리에서 이중 결합을 형성하거나, R9가 치환된 고리와 축합된 4-6원환을 형성할 수 있고;
    R6 및 R7은 제1항에 정의된 바와 같다.
  9. 상기 청구항 중의 어느 한 항에 있어서,
    P에서,
    R2는 H; 할로겐; 시아노기; C1-6알킬기; 및 F로 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되고;
    R3은 수소 또는 C1-6알킬기로부터 선택되고;
    R4는 수소; C6 또는 C10 아릴기; C3-6사이클로알킬기; C1-6알킬기; 및 F로 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되고; 또는
    Rx는 H; C3-6사이클로알킬기; C1-6알킬기; 및 F로 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되는 화합물.
  10. 상기 청구항 중의 어느 한 항에 있어서,
    P에서,
    R2는 독립적으로 H, F, 시아노기, CH3 및 CF3로부터 선택되고;
    R3은 수소 또는 메틸기로부터 선택되고;
    R4는 수소, 페닐기, 사이클로프로필기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기로부터 선택되고; 또는
    Rx는 H, 메틸기 및 사이클로프로필기로부터 선택되는 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    X는
    Figure pct00458
    또는
    Figure pct00459
    로부터 선택되는 화합물.
  12. 상기 청구항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X는
    Figure pct00460
    또는
    Figure pct00461
    로부터 선택되는 화합물.
    여기서, Y는 -C(=O)P로부터 선택되고, P는
    Figure pct00462
    또는
    Figure pct00463

    로부터 선택되고,
    여기서, R2는 독립적으로 수소, 불소, 시아노기 및 트리플루오로메틸기로부터 선택되고;
    R3은 수소로부터 선택되고;
    R4는 수소, 사이클로프로필기, 메틸기 및 트리플루오로메틸기로부터 선택되고; 또는
    Rx는 수소, 메틸기, 및 사이클로프로필기로부터 선택되고;
    n은 0이다.
  13. 상기 청구항 중의 어느 한 항에 있어서,
    식 I에서, Ar은
    Figure pct00464
    로 표시되는 화합물.
    여기서,
    R8a, R8b 및 R8d는 모두 수소이고;
    R8c는 독립적으로 Cl, I, CF3 또는 F로 치환된 페닐기로부터 선택되고;
    X는
    Figure pct00465
    로 표시되고;
    Y는 -C(=O)P이며, P는
    Figure pct00466
    또는
    Figure pct00467
    이고,
    여기서,
    R2는 수소이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 수소 및 트리플루오로메틸기로부터 선택되고;
    Rx는 수소 및 메틸기로부터 선택되고;
    n은 0이며;
    R1은 수소이다.
  14. 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물.
    (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(2-사이노아세틸)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S,E)-1-아미노-2-(1-(펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-프로피올로일피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-시아노피롤리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸-피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(2-사이노아세틸)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸-피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S,E)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(2-사이노아세틸)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S,E)-1-아미노-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(2-사이노아세틸)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S,E)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-시아노피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-2-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-1-(메틸아미노)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S,E)-1-아미노-2-(1-(펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(2-사이노아세틸)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드　
    (S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-신나모일피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(2-사이노아세틸)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(2-플루오로아크릴로일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S,E)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(4,4,4-트리플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-메타크릴로일피페리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((5-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-페닐피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-페닐피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시-피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S,E)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(4,4,4-트리플루오로부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(2-플루오로아크릴로일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-메톡시-피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-이소프로필피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-메타크릴로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S,E)-1-아미노-2-(1-(부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(3-메틸부트-2-에노일)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(2-사이노아세틸)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S,E)-1-아미노-2-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S,E)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-(펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1-(메틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (R)-2-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    2-(1-아크릴로일아제판-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    2-(2-아크릴로일-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-4-(4-((4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-4-(4-((4-메톡시피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-4-(4-((4-클로로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-시아노피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-4-(4-((4-에틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-2-(1-프로피올로일피페리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-(피리다진-3-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-(피리다진-3-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    2-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)메틸)-1-아미노-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    1-아미노-2-((1-(부트-2-이노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-(티아졸-2-일카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((5-풀루오로-4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((5-풀루오로-4-메틸피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(4-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-2-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-1-아미노-4-(4-((4-(4-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
    (S)-1-아미노-2-(1-(부트-2-이노일)피페리딘-2-일)-4-(4-((4-(4-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바모일)페닐)-1H-이미다졸-5-카르복사미드
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  16. BTK의 활성을 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물의 용도.
  17. 자가면역질환, 염증성 질환, 암 및 알레르기로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물의 용도.

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