CN113784712A - 治疗瘙痒的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及通过向受试者局部给药地托咪定或其药学上可接受的盐来治疗受试者瘙痒的方法。

Description

治疗瘙痒的方法
技术领域
本公开涉及通过向受试者局部给药地托咪定(detomidine)或其药学上可接受的盐来治疗受试者瘙痒的方法。
背景技术
瘙痒是一种不愉快的感觉，会引起抓挠的欲望。该病症非常常见，据估计，在任何特定时间，都有介于8％与16％之间的成年人患有这种疾病，导致患者的生活质量显著下降。迄今为止，尽管在临床研究中进行了多次尝试，但已经没有药物被批准用于治疗该病症。
地托咪定是一种合成的α-2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静特性和镇痛特性。目前，它以商品名
Figure GDA0003345043180000011
(新泽西州帕西帕尼硕腾服务有限公司(ZoetisServices LLC))通过处方出售，作为与关于马和其它大型动物的各种小型手术程序和诊断程序相关的镇静和麻醉前用药。一般与布托啡诺(butorphanol)合用，以便增加镇痛程度和镇静深度，并且也可与***合用进行短持续时间静脉麻醉。
Figure GDA0003345043180000012
注射液的给药途径通常为肌肉内或静脉内，但该药物也可作为凝胶可得
Figure GDA0003345043180000013
可通过舌下途径给药。最近，地托咪定已经示出作为局部镇痛剂是有效的。
发明内容
本发明涉及通过地托咪定局部治疗瘙痒。
附图说明
图1：机械灵敏度随时间推移的图形表示。
图2：放大x200(a)和x400(b，c)的猪皮活检的免疫染色图像。
图3：抓挠事件随时间推移的图形表示。
具体实施方式
通过参考结合形成此公开的一部分的任何附图和实例的以下具体实施方式，可以更容易地理解本发明。应理解，这些发明不限于本文描述和/或示出的具体产品、方法、条件或参数，并且本文使用的术语仅出于通过实例描述特定实施例的目的，并不旨在限制所要求保护的发明。
本文件中引用或描述的每个专利、专利申请和出版物的全部公开内容引在此通过引用并入本文。
如上文和贯穿公开内容所采用的，除非另外指明，以下术语和缩写应理解为具有以下含义。
在本公开内容中，单数形式“一”，“一个”和“所述”包含复数指代，并且除非上下文另外清楚地指明，否则对特定数值的引用至少包含那个特定值。因此，例如，对“颗粒”的提及是指对本领域技术人员已知的此类颗粒及其等同物中的一种或多种的提及等等。此外，当指示某个元素“可以是”X、Y或Z时，此类用法并不打算在所有情况下排除该元素的其它选择。
当通过使用先行词“约”将值表达为近似值时，将理解特定值形成另一个实施例。如本文所使用的，“约X”(其中X是数值)优选的是指所述值的±10％，包含10％。例如，短语“约8”优选的指7.2至8.8的值，包含7.2和8.8；作为另一个实例，短语“约8％”优选的指7.2％至8.8％的值，包含7.2％和8.8％。在现有的情况下，所有范围均具有包含性和组合性。例如，当列举“1至5”的范围时，所列举的范围应该被解释为可选地包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2&4至5”、“1至3&5”等。此外，当替代方案的列表被肯定地提供时，此类列表还可以包含可以排除替代方案中的任何替代方案的实施例。例如，当描述“1至5”的范围时，此类描述可以支持排除1、2、3、4或5中的任何一个的情况；因此，“1至5”的叙述可以支持“1和3至5，但不支持2”，或简单地支持“其中不包含2”。短语“至少约x”旨在包含“约x”和“至少x”两者。还应当理解，在提供参数范围的情况下，本发明还提供所述范围内的所有整数和其十分之一。例如，“2小时至5小时”包含2小时、2.1小时、2.2小时、2.3小时等，最长可达5小时。
如本文所使用的“受试者”包含人和动物。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
本发明涉及治疗受试者瘙痒的方法，包括向受试者皮肤局部给药地托咪定或包括地托咪定的药物组合物。根据本发明，局部给药于受试者的地托咪定的量足以治疗瘙痒。瘙痒可以被证明已经通过降低VAS、NRS、生活质量和/或瘙痒评分或通过本领域已知的其它方法得到治疗。
地托咪定可以作为游离碱形式或作为盐局部给药。除非另有指定，本公开内容中提到的“地托咪定”可以指游离碱形式的地托咪定，或指地托咪定的盐。本领域普通技术人员可以容易地标识出示例性的地托咪定药学上可接受的盐形式。适合的地托咪定药学上可接受的盐包含地托咪定酒石酸氢盐、地托咪定酒石酸氢盐水合物、地托咪定盐酸盐、地托咪定对甲苯磺酸盐、地托咪定磷酸盐、地托咪定缩氨基硫脲、地托咪定硫酸盐、地托咪定三氟乙酸盐、地托咪定半水合物、地托咪定酒石酸氢盐半水合物、地托咪定五氟丙酸盐、地托咪定对硝基苯腙、地托咪定o-甲基肟、地托咪定缩氨基脲、地托咪定氢溴酸盐、地托咪定粘酸盐、地托咪定油酸盐、地托咪定磷酸二钠、地托咪定磷酸二氢钾、地托咪定无机盐、地托咪定有机盐、地托咪定三水合醋酸盐、地托咪定双(七氟丁酸)、地托咪定双(氨基甲酸甲基)、地托咪定双(五氟丙酸)、地托咪定双(吡啶羧酸盐)、地托咪定双(氨基甲酸甲基)、地托咪定盐酸盐、以及地托咪定五水合硫酸盐。在当前公开的剂型的某些实施例中，地托咪定作为盐酸盐的形式存在。在某些实施例中，地托咪定是无水地托咪定盐酸盐。在其它实施例中，地托咪定是地托咪定一水合盐酸盐。
在一些实施例中，瘙痒是急性的。急性瘙痒被定义为长达六个连续周的病症的表现。在其它实施例中，瘙痒是慢性的。慢性瘙痒被定义为多于六个连续周的病症的表现。
在某些实施例中，瘙痒的来源是未知的。在其它实施例中，所述瘙痒包括皮肤病学、神经病学、心因性病症或全身性病症的症状，或是混合来源的。
瘙痒皮肤病学病症的实例包含特应性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎、脂溢性皮炎、淤积性皮炎、毛发红糠疹、玫瑰糠疹、痤疮、疱疹样皮炎、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、扁平苔藓、结节性痒疹、慢性单纯性苔藓、淀粉样苔藓、荨麻疹、肥大细胞增多症、多形性日光疹、光化性痒疹、慢性痒疹、光化性皮炎、妊娠多形性皮疹、嗜酸性毛囊炎、皮肌炎、色素性痒疹、硬化性苔藓、掌跖脓疱病、汗疱疹、特发性干燥病、瘢痕、烧伤、烧伤瘢痕、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、反应性药疹、致病来源或感染来源的瘙痒。
瘙痒性致病病症的实例包含疥疮、虱病和节肢动物咬伤。
瘙痒性感染病症的实例包含真菌病症、寄生虫病症、病毒病症和细菌病症。
瘙痒性神经病学病症的实例包含感觉异常性背痛、肱桡部瘙痒、带状疱疹后遗神经痛、中风、小纤维神经病、三叉神经营养综合征、克雅氏病、化疗引起的神经病、HIV相关神经病和多发性硬化症。
瘙痒性心因性病症的实例包含抑郁、焦虑、心因性表皮脱落、神经性厌食和妄想性寄生虫病。
瘙痒性全身性病症的实例包含慢性肾功能衰竭、***瘙痒、肝病、原发性胆汁性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、胆汁淤积性黄疸、丙型肝炎、妊娠期胆汁淤积症、真性红细胞增多症、缺铁性贫血、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血液或淋巴增生性疾患、原发性皮肤淋巴瘤、蕈样肉芽肿、皮肤T细胞淋巴瘤、恶性肿瘤、浆细胞失调、胃类癌瘤、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、血色病、乳糜泻、全身性红斑狼疮、全身性硬皮病、糖尿病、类癌瘤综合征、皮肌炎、硬皮病、干燥综合征、线性免疫球蛋白A(IgA)病、移植物抗宿主病、毛囊角化病、家族性良性慢性天疱疮、卟啉症和淀粉样变性。
据了解，瘙痒发生在致痒素激活小的瘙痒选择性无髓鞘C纤维上的受体时。在皮肤组织中发现两种瘙痒敏感神经元亚型，组胺能和非组胺能神经元，每种神经元具有不同的束和不同的脑激活模式。
组胺能神经元主要涉及急性瘙痒。组胺由肥大细胞和其它免疫细胞和角质形成细胞释放。组胺能神经上的H1受体和H4受体通过磷脂酶***结合组胺并激活TRPV1。兴奋的组胺能神经元还释放降钙素基因相关蛋白和物质P等神经肽，可以引起局部血管扩张、血浆外渗和肥大细胞脱颗粒等炎症反应。
非组胺能神经元可以被组胺以外的内源性/外源性致痒素激发，并表达瘙痒中涉及的多种受体。这些受体通过磷脂酶或激酶***激活TRPV1或TRPA1。
如WO2018129313所示出的，其全部内容并入本文，已经证明地托咪定作为治疗疼痛的局部药物是有效的。不希望受任何特定理论的束缚，据信当局部给药时，地托咪定可以以与其抑制外周疼痛信号转导类似的方式抑制外周瘙痒信号转导。此外，除了其作为α-2肾上腺素能受体激动剂的已经确立的用途之外，令人惊讶的是，现在已经发现地托咪定具有多种附加的受体结合特性，据信这有助于其局部治疗瘙痒的能力。
在某些实施例中，地托咪定以包括约0.01wt％至约5wt％地托咪定的药物组合物的形式局部给药。例如，药物组合物包括约0.01wt％、0.02wt％、0.03wt％、0.033wt％、0.04wt％、0.05wt％、0.06wt％、0.066wt％、0.07wt％、0.08wt％、0.09wt％、0.1wt％、0.2wt％、0.3wt％、0.33wt％、0.4wt％、0.5wt％、0.6wt％、0.66wt％、0.7wt％、0.8wt％、0.9wt％、1wt％、1.33wt％、1.5wt％、1.66wt％、2wt％、2.33wt％、2.5wt％、2.66wt％、3wt％、3.33wt％、3.5wt％、3.66wt％、4wt％、4.33wt％、4.5wt％、4.66wt％或5wt％地托咪定。在某些实施例中，药物组合物包括0.033wt％、0.1wt％、0.33wt％或1wt％地托咪定。在优选实施例中，药物组合物包括0.1wt％地托咪定。在另一个优选实施例中，药物组合物包括0.33wt％地托咪定。在另一个优选实施例中，药物组合物包括1wt％地托咪定。
在某些实施例中，局部给药的地托咪定是治疗瘙痒的仅或唯一活性剂。在其它实施例中，局部给药的地托咪定与至少一种附加的活性剂组合给药。在某些实施例中，附加的活性剂也以组合的或单独的药物组合物的形式局部给药。在其它实施例中，附加的活性剂是经口或肠胃外给药。肠胃外给药的实例包括静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、直肠给药、舌下给药、口腔给药、吸入给药和鞘内给药。
附加的活性剂的实例包含皮质类固醇、多塞平(doxepine)、他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)、普莫卡因、利多卡因、丙胺卡因、***、阿米替林(amitriptyline)、辣椒素、薄荷醇、樟脑、锶、托法替尼(tofacitinib)、克瑞沙泊(crisaborole)、N-棕榈酰乙醇胺、抗组胺药、SNRI、SSRI、纳曲酮(naltrexone)、布托啡诺(butophanol)、纳呋拉啡(nalfurafine)、加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、阿瑞匹坦(aprepitant)、沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)、利福平(rifampin)、消胆胺(cholestyramine)、***(phenobarbital)、A型肉毒毒素(Botulinum toxin A)、纳洛酮(naloxone)、ASN008、SNA-125、TS-022、KPL-716和奥维匹坦。
皮质类固醇的实例包含阿氯米松(alclometasone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松(betamethasone)、布***(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松(clobetasone)、氯可托龙(clocortolone)、可的松(cortisone)、***(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、***(dexamethasone)、二氟拉松(diflorasone)、氟轻松(fluocinolone)、氟可龙(fluocortolone)、氟泼尼定、氟氢缩松(flurandrenolide)、氟替卡松(fluticasone)、哈西奈德(halcinonide)、卤倍他索、卤米松(halometasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、莫米松(mometasone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、***龙(prednisolone)、强的松(prednisone)、替可的松(tixocortol)、去炎松(triamcinolone)以及莫米松(mometasone)。
抗组胺药的实例包含阿伐斯汀(acrivastine)、氮卓斯汀(azelastine)、比拉斯汀(bilastine)、溴苯海拉明(bromodiphenhydramine)、溴苯那敏(brompheniramine)、安其敏(buclizine)、卡比沙明(carbinoxamine)、西替利嗪(cetirizine)、氯苯海拉明(chlorodiphenhydramine)、扑尔敏(chlorpheniramine)、氯马斯汀(clemastine)、赛克利嗪(cyclizine)、赛庚啶(cyproheptadine)、地氯雷他定(desloratadine)、右溴苯那敏(dexbrompheniramine)、右扑尔敏(dexchlorpheniramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、二甲茚定(dimetindene)、苯海拉明(diphenhydramine)、抗敏安(doxylamine)、依巴斯汀(ebastine)、恩布拉敏(embramine)、非索非那定(fexofenadine)、羟嗪(hydroxyzine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、左西替利嗪(levocetirizine)、氯雷他定(loratadine)、氯苯甲嗪(meclizine)、米氮平(mirtazapine)、奥洛他定(olopatadine)、奥芬那君(orphenadrine)、苯茚胺(phenindamine)、苯吡胺(pheniramine)、苯托沙敏(phenyltoloxamine)、异丙嗪(promethazin)、新安特甘(pyrilamine)、卢帕他定(rupatadine)、曲吡那敏(tripelennamine)以及曲普利啶(triprolidine)。
SNRI的实例包含文拉法辛(venlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、米那普仑(milnacipran)、米氮平(mirtazapine)和左米那普仑(levomilnacipran)。
SSRI的实例包含氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、西酞普兰(citalopram)和依他普仑(escitalopram)。
在某些实施例中，每日一次局部给药地托咪定以治疗瘙痒。在其它实施例中，每日两次局部给药地托咪定以治疗瘙痒。在其它实施例中，每日三次局部给药地托咪定以治疗瘙痒。
呈药物组合物的形式局部给药地托咪定来治疗瘙痒。用于局部给药地托咪定以治疗瘙痒的药物组合物的实包含凝胶、乳膏、软膏、乳剂、鸸鹋凝胶、泡沫、悬浮液和喷雾贴剂。在优选实施例中，地托咪定呈凝胶形式局部给药。
在一个实施例中，本发明涉及一种治疗瘙痒的方法，该方法包括局部给药0.033wt％的地托咪定凝胶。在另一个实施例中，本发明涉及一种治疗瘙痒的方法，该方法包括局部给药0.1wt％的地托咪定凝胶。在另一个实施例中，本发明涉及一种治疗瘙痒的方法，该方法包括局部给药0.33wt％的地托咪定凝胶。在另一个实施例中，本发明涉及一种治疗瘙痒的方法，该方法包括局部给药1wt％的地托咪定凝胶。在一个实施例中，每日给药一次。在另一个实施例中，每日给药两次。
将药物组合物局部给药于受试者可以导致受试者的血浆浓度低于实现地托咪定全身治疗效果所需的血浆浓度。优选地，局部给药可以持续数周、数月或更长时间，同时保持亚治疗性全身血浆浓度，并且在身体区域外具有最小或没有医学相关作用，或仅仅具有最小或没有医学相关的全身作用。
在某些实施例中，本发明的药物组合物为瘙痒提供了延长的、基本上非全身的治疗。当每日局部施涂一次时，药物组合物可以提供瘙痒治疗的时间周期长达24小时。在某些实施例中，药物组合物优选的每日施涂两次，并且在这种情况下，由两次局部给药中的第一次给药提供的瘙痒治疗具有持续至第二次局部给药的持续时间，并且第二次每日局部给药具有持续至第二日第一次局部给药的持续时间。如本文所使用的，“基本上非全身性”是指定位于局部施涂药物组合物的身体区域(例如，身体部分)的治疗效果，在该身体区域外具有最小或没有医学相关的效果，或仅仅没有最小或没有医学相关的全身性效果。
在WO2018129313和WO2020012415中描述了地托咪定的凝胶、乳膏、软膏、乳剂、鸸鹋凝胶、泡沫、悬浮液和喷雾贴剂的实例，这些文献中的每一个文献通过引用整体并入本文。
用于局部给药的地托咪定药物组合物还可以包含适于局部给药于受试者皮肤的载剂。载剂可以包含例如，增溶剂、缓冲剂或两者。载剂也可以是亲水相构件和疏水相构件的混合物。如以下所描述的，调配物还可以包含一种或多种附加的组分以便产生局部形式，如增稠剂或胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、渗透促进剂、乳化剂、润肤剂或湿润剂。
增溶剂的实例包含醇，如糖醇、二醇、多元醇或聚醚醇、脂肪酸、有机溶剂、蜡、油、泊洛沙姆、环糊精或其任何组合。例如，增溶剂可以是甘油、聚乙二醇(如PEG 3350)、丙二醇、泊洛沙姆124、泊洛沙姆407、
Figure GDA0003345043180000101
(辛酰己酰聚氧甘油酯-8)、
Figure GDA0003345043180000102
HPB、
Figure GDA0003345043180000103
磺丁基β-环糊精或其任何组合。在一些实施例中，增溶剂是甘油、丙二醇、聚乙二醇或其任何组合。例如，水混溶性增溶剂可以包含甘油和丙二醇两者。
亲水相成员的实例包含水、甘油、聚丙二醇、聚乙二醇、乙醇、苯甲醇、1,3-丙二醇、1,2-戊二醇、碳酸丙烯酯、2-(2-乙氧基)乙醇、二甲基异山梨醇、四甘醇、吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、辛酰己酰聚氧甘油酯-8、己二醇、丁二醇或其任何组合。亲水相成员也可以包括水性缓冲溶液。例如，亲水相成员可以包括0.01M至1.0M柠檬酸盐、磷酸盐、Tris、碳酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硼酸盐、咪唑、马来酸盐或pH为4.5至9.0的邻苯二甲酸盐缓冲液。
疏水相成员的实例包含芳族烃、烷烃、环烷烃、炔烃、萜烯、有机油、矿物油或其任何组合。示例性亲水相成员包含矿物油、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异硬脂、烃基安息香酸盐、硬脂酸丁酯、己二酸二异丙酯、己二酸二乙基己酯、辛酸/癸酸甘油三酯、异鲸蜡醇硬脂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、椰油酸辛酯、棕榈酸乙基己酯、壬酸乙基己酯、硬脂酸辛酯、琥珀酸二乙基己酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、PPG-2肉豆蔻醚丙酸酯、季戊四醇四辛酸酯/癸酸盐、季戊四醇四异硬脂酸酯、PEG 2硬脂醇醚、硬脂醇聚醚-21、以及异十三烷醇异壬酸醇。疏水相成员的示例性属是中链甘油三酯。代表脂肪酸酯的另外的疏水相成员公开在美国公开号2012/0201863中，该美国公开的全部内容通过引用并入本文。
增稠剂或胶凝剂的实例可以包含羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、黄原胶、卡波姆(丙烯酸酯和丙烯酸及其衍生物聚合物，如
Figure GDA0003345043180000111
980(交联聚丙烯酸酯聚合物))、聚维酮(例如，聚乙烯吡咯烷酮)、泊洛沙姆、聚酰胺-3(例如，加巴喷丁TM(OleoCraftTM)HP33)，以及其它适当的试剂。
防腐剂的实例可以包含苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯、山梨酸及其盐、苯甲酸及其盐、西曲溴铵和氯盐、苯氧乙醇和其它试剂。
抗氧化剂的实例可以包含焦亚硫酸钠、抗坏血酸、生育酚乙酸酯(用于纯水性调配物)和BHT或BHA(用于疏水性调配物)。
渗透增强剂的实例可以包含二乙二醇单乙
Figure GDA0003345043180000112
(高度纯化二甘醇单***EP/NF)或二甲基异山梨醇(DMI)。
乳化剂的实例可以包含吐温(Tweens)、司盘类(Spans)、泊洛沙姆(124、407、188)、Brij S2和Brij 721、Crodex M(鲸蜡硬脂醇和鲸蜡醇磷酸酯钾)、Crodafos CES(鲸蜡硬脂醇和双十六烷基磷酸以及鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯(Crodafos CES))、聚乙二醇脂肪酸酯DPHS(PEG 30二聚羟基硬脂酸酯)、环五聚二甲基硅氧烷或聚乙二醇羟基硬脂酸酯。
润肤剂的实例可以包含但不限于，Migliol 810或812(辛酸-癸酸甘油三酯)、异硬脂酸异丙酯(Crodamol IPIS)、异硬脂酸异硬脂(Crodamol ISIS)、PPG-11硬脂醇醚(Arlamol PS HE)、聚乙二醇6甘油癸酸酯(Glycerox 767HC)或
Figure GDA0003345043180000113
(辛酰己酰聚氧甘油酯-8)。
湿润剂的实例可以包含但不限于甘油、丙二醇、1,3-丙二醇或1,2-戊二醇。
在某些实施例中，局部药物组合物包括0.01wt％至5wt％的地托咪定盐酸盐、甘油、丙二醇、胶凝剂和缓冲剂，该缓冲剂有效地将药物组合物维持在约4.5至约8.2的pH。在一些实施例中，局部药物组合物包括0.01wt％至3wt％的地托咪定盐酸盐、甘油、丙二醇、纤维素胶凝剂和缓冲剂，该缓冲剂有效地将药物组合物维持在约4.5至约6的pH。在一些其它实施例中，局部药物组合物包括0.05wt％至3wt％的地托咪定盐酸盐、甘油、丙二醇、纤维素胶凝剂和缓冲剂，该缓冲剂有效地将药物组合物维持在约5至约6的pH。在又其它实施例中，局部药物组合物包括0.1wt％至2wt％的地托咪定盐酸盐、甘油、丙二醇、纤维素胶凝剂和缓冲剂，该缓冲剂有效地将药物组合物维持在约5至约5.5的pH。在仍其它实施例中，局部药物组合物包括0.1wt％至1wt％的地托咪定盐酸盐、甘油、丙二醇、羟乙基纤维素和缓冲剂，该缓冲剂有效地将药物组合物维持在约5至约5.5的pH。在又其它实施例中，局部药物组合物包括0.1wt％至1wt％的地托咪定盐酸盐、甘油、丙二醇、羟乙基纤维素和缓冲剂，该缓冲剂有效地将药物组合物维持在约5.2至约5.5的pH。这些实施例中的任何实施例都可以进一步包括防腐剂。
在某些实施例中，按组合物的总重计，局部药物组合物包括至少约0.01重量％的地托咪定。在一些实施例中，地托咪定以约0.01重量％至约0.5重量％的量存在。在一些其它实施例中，地托咪定以约0.01重量％至约0.25重量％的量存在。在又另一个实施例中，地托咪定以约0.01重量％至约0.075重量％的量存在。如本文所讨论的，所有的地托咪定重量百分比都是基于局部药物组合物例如，凝胶的重量计算的。
药物组合物可以包含挥发性溶剂，该挥发性溶剂在施涂后至少部分从皮肤表面蒸发。例如，在某些实施例中，缓冲液组分是水性的，并且包含在水性缓冲液内的水代表挥发性溶剂。在至少部分地蒸发后保留的调配物的部分可以称为“非挥发性”或“残留”相，并且从皮肤表面蒸发的调配物的一个或多个挥发性元素代表“挥发性”相。
在某些实施例中，药物组合物可以包含惰性赋形剂，其有助于增加局部施涂后残留相中的地托咪定或其盐的浓度。实际上，此类赋形剂可以导致地托咪定或其盐从剩余相的其它组分中“盐析”，这可以具有增加受试者皮肤表面上地托咪定或其盐的活性的效果，并促进药物通过皮肤的渗透性。此类惰性赋形剂可以包含例如多元醇或单糖，如蔗糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇或木糖醇。
在某些实施例中，药物组合物可以包括泡沫。根据本公开内容的泡沫可以包含疏水相成员，该疏水相成员包括例如，中链甘油三酯、矿物油或两者。泡沫中的亲水相可以包含例如，丙二醇、己二醇、1,3-丙二醇、1,2-戊二醇或水中的一种或多种。
药物组合物可以包括乳膏。在乳膏调配物中，疏水相成员可以包括例如，矿物油、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异硬脂、烃基安息香酸盐、硬脂酸丁酯、己二酸二异丙酯、己二酸二乙基己酯、辛酸/癸酸甘油三酯、异鲸蜡醇硬脂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、椰油酸辛酯、棕榈酸乙基己酯、壬酸乙基己酯、硬脂酸辛酯、琥珀酸二乙基己酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、PPG-2肉豆蔻醚丙酸酯、季戊四醇四辛酸酯/癸酸盐、季戊四醇四异硬脂酸酯、异十三烷醇异壬酸醇、或其任何组合。亲水相成员可以是例如，甘油、丙二醇、水、1,3-丙二醇、1,2-戊二醇、己二醇、丁二醇或其任何组合。乳膏调配物可以进一步包括脂肪醇、脂肪醇的酯或两者、乳化剂、润肤剂或其任何组合，包含这些组分中的每一种。
根据目前公开的方法，可以使用常规技术进行局部给药。例如，可以通过将药物组合物的等分试样递送至医生或受试者的手上来进行给药，这用于将药物组合物涂抹并且然后摩擦至身体部位上期望治疗的皮肤区域上。在喷雾贴剂的情况下，药物组合物可以使用任何适合的机制进行喷涂，如气溶胶、雾、喷雾瓶等。该药物组合物可以以选择的方式每日一次、每日两次或每日三次进行局部给药。当该方法包括每日两次给药组合物时，应在施涂之间使用适当的时间间隔。例如，如果受试者一天的周期中有16小时是清醒的，那么第一次施涂可以在早上进行，并且第二次施涂可以在晚上进行，例如，在睡觉之前。
实例
阐述以下实例以便向本领域普通技术人员提供，如何制备和评估本文所要求保护的方法、组合物和组分的完整公开内容和描述，并且旨在成为本发明的纯粹典范，并且不旨在限制发明人认为是其发明的范围。
实例1：局部地托咪定凝胶
制备含有地托咪定HCl的局部调配物。表1中描述了已制备的调配物。
表1
Figure GDA0003345043180000141
实例2：体外结合测定
使用人重组细胞系进行了地托咪定和氯压定的对比放射性配体结合测定(欧陆集团(欧陆集团)，中国台湾)。结果如表2所示出的，其中抑制≥50％表明有显著的反应。所示出的所有结果都是在10μM处，标识了先前未知的针对H4受体和SST4受体的地托咪定结合亲和力。
表2
测定 ％抑制(地托咪定) ％抑制(氯压定)
肾上腺素α1A 99 91
肾上腺素α1B 97 85
肾上腺素α1D 95 85
肾上腺素α2A 97 94
肾上腺素α2B 104 101
肾上腺素α2C 100 97
组胺H4 68 2
SST4 35 13
实例3：体外功能测定
进行了地托咪定和氯压定的细胞和核受体功能和酶摄取测定(欧陆集团，法国)。经测试的最高浓度为10μm，并且在测定中没有确定超过此浓度的可能活性。结果如表3所示出，并且表明除了其已知的对α肾上腺素能受体的激动剂活性之外，地托咪定还对H4受体和SST4受体两者具有激动特性。H4和SST4激动均被认为是局部治疗各种类型瘙痒的潜在途径。
表3
Figure GDA0003345043180000151
实例4：体外β-抑制蛋白测定
为了确定地托咪定是作为H4激动剂还是反向激动剂发挥作用，使用GPCR内化测定对组胺(一种已知的H4激动剂)、A 943931(一种已知的H4拮抗剂)和地托咪定进行了测定，该测定提供了抑制蛋白介导的HRH4 GPCR内化的定量测量结果(Eurofins Discover X，美国)。结果示出在表4中，并表明地托咪定是H4激动剂。
表4
Figure GDA0003345043180000161
实例5：猪的外周神经炎创伤(PNT)引起的神经性疼痛在PNT诱发的猪神经病理性疼痛中评估了地托咪定的镇痛效果(MD生物科学公司(MD Biosciences)/以色列拉哈夫研究所(Lahav Institute of Research))。对30头猪进行麻醉，并且在其下背部左侧的皮肤和筋膜上切开8cm至10cm的切口，近似1cm横向，并且平行于脊线。肌肉收缩，并且坐骨神经暴露。暴露后，PNT是通过在坐骨神经束的外侧半部分周围松散地绑上三根3-0真丝线(间隔1mm至2mm)来引起的，每根真丝线先前都浸泡在完全的弗氏佐剂中。
手术后14天，并且一旦已经确定慢性神经性疼痛，根据表5所示出的方案发起治疗。
表5
Figure GDA0003345043180000162
Figure GDA0003345043180000171
在随后14天的时间点，评估动物的各种疼痛和运动参数。使用冯·弗雷(VF)细丝评估刺激诱发的疼痛，并且示出剂量依赖性镇痛效果，其中与安慰剂相比，通过从治疗的第0天增加VF缩足阈值，地托咪定以统计学上显著的方式减轻疼痛。利用12cm至13cm鸽子羽毛的触觉刺激示出，在第0天，当对光(非疼痛)刺激做出反应时，地托咪定表明剂量依赖性的触觉异常性疼痛的减少。自发疼痛行为和一般行为评分(GBS)是通过监测每只动物在给药后3小时和6小时的单独表现和社会行为来评估的，并示出从第0天开始，地托咪定的GBS评分呈剂量依赖性降低，表明了治疗后自发疼痛减轻。一项户外运动试验评估了运动功能和任何潜在的镇静迹象，并示出贯穿研究，在任何剂量水平下，地托咪定都不会影响运动活动，这表明局部给药地托咪定不会对动物产生任何镇静作用。刺激诱发疼痛研究的结果示出在图1中。这些结果示出了局部地托咪定在与神经性来源的瘙痒相关的显著病理中的作用。
研究完成后，从安慰剂治疗的动物的腿部外部区域进行皮肤活检，并使用抗α2A肾上腺素能受体多克隆抗体进行免疫染色。使用x20物镜、总放大率x200、比例尺100μm(图像a)或x40物镜、总放大率x400、比例尺50μm拍摄已染色组织的图像。(图像b和图像c)。染色结果示出在图2中，并且示出在表皮(全厚度)(Epi)、毛囊(HF)、血管(BV)和神经(N)中α2A肾上腺素能受体的阳性染色。这些结果标识了皮肤和局部周围组织中先前未知的α2肾上腺素受体的存在，潜在地允许局部给药时基本上非全身性的量的地托咪定具有治疗效果。
实例6：急性瘙痒模型
将实例1的150μl媒剂或0.10％、0.33％或1.00％的局部调配物局部给药于8只小鼠(4只雄性，4只雌性)的2cm2区域，连续给药5天(第1天至第5天)。由8只附加的小鼠的活性对照组在第5天腹膜内给药单剂量的U-50,488(CAS 67198-13-4)，这是一种选择性κ-阿片类激动剂。
在第4天，1.00％局部调配物组中的2只小鼠(1只雄性，1只雌性)死亡，所有其它小鼠完成了治疗方案。在第5天，给药媒剂、对照或地托咪定30分钟后，将0.4mg氯喹(chloroquine)皮下注射至小鼠体内。在30分钟的总持续时间内，从氯喹给药开始，每隔5分钟记录5组中每一组的抓挠事件的数量。
发现实例1的局部调配物的每一个在时间零点与30分钟之间的每5分钟时间点上均以统计学上显著的方式减少了抓挠事件的数量。发现U-50,488在时间零点与15分钟之间的每5分钟时间点上均以统计学上显著的方式减少了抓挠事件的数量。除了2只小鼠在第4天死亡外，任何经试验的剂量未发现的其它不良事件。图3示出了抓挠事件数量随时间推移的图形表示。
实例7：局部地托咪定的临床功效
在一项双盲、媒剂对照、随机交叉设计研究中，评估了局部施涂0.1wt％和1wt％盐酸盐地托咪定用于瘙痒治疗的安全性和有效性。
该研究包括长达7天的筛选周期，在此期间将审查纳入/排除标准。符合纳入/排除标准的受试者在瘙痒11点数值评定量表(NRS)上的得分至少为5，将完成为期一周的筛选周期。受试者将为NRS完成瘙痒评分和睡眠评分的每日日记。在筛选周期结束时，在第0天之前的7天中，至少有4天日记中记录的NRS瘙痒评分至少为5的受试者将有资格继续治疗。将记录生命体征、瘙痒体表面积、皮肤完整性、PQOL和实验室结果的基线评估。基线周期之后是2周的治疗周期1，其中，受试者将被随机分配到0.1wt％盐酸盐地托咪定凝胶或安慰剂凝胶，连续施涂14天。在2周的治疗周期期间，受试者将完成NRS的日常日记，记录瘙痒评分和睡眠评分。第14天，受试者将返回诊所，查看日记、不良事件(AE)、合并用药，并记录体表面积瘙痒、皮肤完整性、PQOL和实验室结果。然后，受试者将进入长达56天的洗脱周期，直到受试者在连续4天或过去7天中的4天或过去56天中NRS瘙痒评分再次至少为5分。受试者随后将进入为期2周的治疗周期2，在此期间将执行与治疗周期1相同的程序，除了受试者将接受治疗周期1中指定的替代治疗。

Claims (27)

1.一种治疗瘙痒的方法，所述方法包括向有此需要的受试者局部给药治疗有效量的地托咪定。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述瘙痒是急性的。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述瘙痒是慢性的。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述瘙痒的来源是未知的。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述瘙痒包括皮肤病学病症、神经病学病症、心因性病症或全身性病症的症状，或是混合来源的。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述皮肤病学病症包括特应性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎、脂溢性皮炎、淤积性皮炎、毛发红糠疹、玫瑰糠疹、痤疮、疱疹样皮炎、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、扁平苔藓、结节性痒疹、慢性痒疹、慢性单纯性苔藓、淀粉样苔藓、荨麻疹、肥大细胞增多症、多形性日光疹、光化性痒疹、光化性皮炎、妊娠多形性皮疹、嗜酸性毛囊炎、皮肌炎、色素性痒疹、硬化性苔藓、掌跖脓疱病、汗疱疹、特发性干燥病、瘢痕、烧伤、烧伤瘢痕、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、反应性药疹、致病来源或感染来源。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述致病来源包括疥疮、虱病或节肢动物咬伤。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述感染来源是真菌、寄生虫、病毒或细菌。
9.根据权利要求5所述的方法，其中，所述神经病学病症包括感觉异常性背痛、肱桡部瘙痒、带状疱疹后遗神经痛、中风、小纤维神经病、三叉神经营养综合征、克雅氏病、化疗引起的神经病、HIV相关神经病或多发性硬化症。
10.根据权利要求5所述的方法，其中，所述心因性病症包括抑郁、焦虑、心因性表皮脱落、神经性厌食或妄想性寄生虫病。
11.根据权利要求5所述的方法，其中，所述全身性病症包括慢性肾功能衰竭、***瘙痒、肝病、原发性胆汁性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、胆汁淤积性黄疸、丙型肝炎、妊娠期胆汁淤积症、真性红细胞增多症、缺铁性贫血、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血液或淋巴增生性疾患、原发性皮肤淋巴瘤、蕈样肉芽肿、皮肤T细胞淋巴瘤、恶性肿瘤、浆细胞失调、胃类癌瘤、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、血色病、乳糜泻、全身性红斑狼疮、全身性硬皮病、糖尿病、类癌瘤综合征、皮肌炎、硬皮病、干燥综合征、线性免疫球蛋白A(IgA)病、移植物抗宿主病、毛囊角化病、家族性良性慢性天疱疮、卟啉症或淀粉样变性。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述地托咪定是盐酸地托咪定。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述盐酸地托咪定是无水盐酸地托咪定。
14.根据权利要求12所述的方法，其中，所述盐酸地托咪定是盐酸地托咪定一水合物。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述局部给药呈药物组合物的形式，并且其中，所述药物组合物呈凝胶、乳膏、软膏、乳液、鸸鹋凝胶、泡沫、悬浮液或喷雾贴剂的形式。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述药物组合物呈凝胶的形式。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述局部给药包括0.01-5wt％的地托咪定。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述局部给药包括0.033wt％的地托咪定、0.1wt％的地托咪定、0.33wt％的地托咪定或1wt％的地托咪定。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述局部给药包括作为唯一活性剂的地托咪定。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述治疗包括给药地托咪定作为所述唯一活性剂。
21.根据权利要求1至19所述的方法，所述方法进一步包括给药至少一种附加的活性剂。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述附加的活性剂选自由以下组成的组：皮质类固醇、多塞平、他克莫司、吡美莫司、普莫卡因、利多卡因、丙胺卡因、***、阿米替林、辣椒素、薄荷醇、樟脑、锶、托法替尼、克瑞沙泊、N-棕榈酰乙醇胺、抗组胺药、SNRI、SSRI、纳曲酮、布托啡诺、纳呋拉啡、加巴喷丁、普瑞巴林、阿瑞匹坦、沙利度胺、来那度胺、熊去氧胆酸、利福平、消胆胺、***、A型肉毒毒素、纳洛酮、ASN008、SNA-125、TS-022、KPL-716或奥维匹坦。
23.根据权利要求21或权利要求22所述的方法，其中，所述附加的活性剂的给药方式是局部给药。
24.根据权利要求21或权利要求22所述的方法，其中，所述附加的活性剂的给药方式是口服给药或肠胃外给药。
25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，每日给药一次。
26.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，每日给药两次。
27.一种治疗瘙痒的方法，所述方法包括向有此需要的受试者局部给药治疗有效的、基本上非全身性量的地托咪定。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2021012824A (es) * 2019-05-01 2022-10-19 Clexio Biosciences Ltd Métodos para tratar el prurito.
US20210220336A1 (en) * 2020-01-22 2021-07-22 Clexio Biosciences Ltd. Topical detomidine formulations

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102844025A (zh) * 2009-11-19 2012-12-26 戈德玛实验室有限公司 α2肾上腺素受体激动剂在治疗或预防银屑病中的应用
CN103354744A (zh) * 2010-09-28 2013-10-16 高德美国际公司 皮肤病的联合治疗
CN103747785A (zh) * 2011-07-22 2014-04-23 阿勒根公司 用于治疗皮肤病的包含4-溴-n-(咪唑烷-2-亚基)-1h-苯并咪唑-5-胺的药物组合物
WO2018129313A1 (en) * 2017-01-06 2018-07-12 Clexio Biosciences Ltd. Topical detomidine formulations

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6559186B1 (en) 1990-02-26 2003-05-06 Arc 1, Inc. Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain
GB9111732D0 (en) 1991-05-31 1991-07-24 Orion Yhtymae Oy The use of certain salts of medetomidine and its optically active enantiomers to regulate the rate of transdermal administration of the drugs
GB2256135B (en) 1991-05-31 1995-01-18 Orion Yhtymae Oy Transdermal administration of 4-substituted imidazoles
US6225343B1 (en) 1999-06-16 2001-05-01 Nastech Pharmaceutical Company, Inc. Compositions and methods comprising morphine gluconate
US6147102A (en) 1999-10-26 2000-11-14 Curatek Pharmaceuticals Holding, Inc. Clonidine preparations
CN101897704B (zh) 2000-07-14 2014-10-29 阿勒根公司 含有α-2肾上腺素能激动剂的组合物
US20070048335A1 (en) 2000-12-29 2007-03-01 Allergan, Inc. Methods for treating pain and hyperhidrosis
US7345065B2 (en) 2002-05-21 2008-03-18 Allergan, Inc. Methods and compositions for alleviating pain
DE10256774A1 (de) 2002-12-05 2004-06-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transmucosale und transdermale Arzneimittel mit verbesserter Wirkstoffresorption
US7439241B2 (en) 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
US7141597B2 (en) 2003-09-12 2006-11-28 Allergan, Inc. Nonsedating α-2 agonists
US20050059744A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
US20050058696A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
FI20041425A0 (fi) 2004-11-05 2004-11-05 Orion Corp Transmukosaalinen veterinäärinen koostumus
US8026266B2 (en) 2005-11-08 2011-09-27 Arcion Therapeutics, Inc. Treatment of length dependent neuropathy
WO2008079727A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Allergan, Inc. Compositions comprising an pan-alpha-2 receptor agonist and an anticonvulsant for treating chronic pain
US20090061020A1 (en) 2007-08-31 2009-03-05 Theobald Klaus P Brimonidine Compositions for Treating Erythema
KR101577471B1 (ko) 2007-11-16 2015-12-14 알러간, 인코포레이티드 자색반병의 치료를 위한 조성물 및 방법
WO2009158477A1 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Us Worldmeds Llc Skin patches and sustained-release formulations comprising lofexidine for transdermal and oral delivery
CA2986640C (en) 2008-06-27 2019-03-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CA2801699C (en) 2009-07-29 2018-02-20 Research Foundation Of The City University Of New York Methods for thickening hydrophobic liquids with amphiphilic esters
MX2012005332A (es) 2009-11-13 2012-10-15 Oscotec Inc Inhibidores de cinasa.
EP2329849B1 (en) 2009-11-18 2015-04-29 Galderma Research & Development Combination of alpha-2 adrenergic receptor agonist and non-steroidal anti-inflammatory agent for treating or preventing an inflammatory skin disorder
JP2013516482A (ja) 2010-01-08 2013-05-13 レクロ・ファーマ，インコーポレーテッド 局所経皮用デクスメデトミジン組成物およびそれらの使用方法
PT2552449T (pt) 2010-03-26 2017-06-12 Galderma Res & Dev Composições que compreendem brimonidina para o tratamento de eritema
US20130029989A1 (en) 2010-04-15 2013-01-31 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Topical treatments for pain
CN104288768A (zh) 2010-06-30 2015-01-21 盖尔德马研究及发展公司 α2-肾上腺素能受体激动剂的用途
AU2011287544B2 (en) 2010-08-06 2014-12-11 Galderma Research & Development Combination of compounds for treating or preventing skin diseases
US8053427B1 (en) 2010-10-21 2011-11-08 Galderma R&D SNC Brimonidine gel composition
US20120101104A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Galderma S.A. Topical gel compositions and methods of use
SG189338A1 (en) 2010-10-21 2013-05-31 Galderma Sa Topical gel composition
WO2012083397A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Silvestre Labs Químia E Farmaceutica Ltda. Guanabenz-containing compound for the treatment of primary cutaneous amyloidosis
EP2731606A1 (en) 2011-07-14 2014-05-21 Allergan, Inc. Gel compositions of oxymetazoline and methods of use
SI3333161T1 (sl) 2011-07-27 2020-07-31 Astrazeneca Ab Derivati 2-(2,4,5-substituiranega-anilino) pirimidina, kot modulatorji EGFR uporabni za zdravljenje raka
US20150313896A1 (en) 2013-07-26 2015-11-05 Galderma Research & Development Method for treating cell proliferation disorders
RU2654702C2 (ru) 2013-10-07 2018-05-22 ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. Способы и композиции для лечения боли, включающие трансдермальные композиции на основе дексмедетомидина
FI127534B (en) 2014-11-10 2018-08-31 Vetcare Oy Substituted benzoefuroquinolizine and ɑ2-adrenergic agonist comprising compositions
CN104788427B (zh) 2015-02-05 2017-05-31 上海泓博智源医药股份有限公司 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用
WO2020012415A2 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Clexio Biosciences Ltd. Topical detomidine formulations
MX2021012824A (es) * 2019-05-01 2022-10-19 Clexio Biosciences Ltd Métodos para tratar el prurito.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102844025A (zh) * 2009-11-19 2012-12-26 戈德玛实验室有限公司 α2肾上腺素受体激动剂在治疗或预防银屑病中的应用
CN103354744A (zh) * 2010-09-28 2013-10-16 高德美国际公司 皮肤病的联合治疗
CN103747785A (zh) * 2011-07-22 2014-04-23 阿勒根公司 用于治疗皮肤病的包含4-溴-n-(咪唑烷-2-亚基)-1h-苯并咪唑-5-胺的药物组合物
WO2018129313A1 (en) * 2017-01-06 2018-07-12 Clexio Biosciences Ltd. Topical detomidine formulations

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