KR20210120052A - 야누스 키나아제 ｊａｋ 패밀리 억제제 및 이의 제조와 응용 - Google Patents

야누스 키나아제 ｊａｋ 패밀리 억제제 및 이의 제조와 응용 Download PDF

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야 장
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Abstract

식(I) 구조의 7-아자인돌 유도체, 식(I) 화합물을 함유하는 약물 조성물 및 상기 화합물이 야누스 키나아제 JAK 패밀리 관련 질환을 예방 또는 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 용도에 관한 것으로, 특히 단백질 티로신 키나아제와 관련된 염증성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 용도에 관한 것이고, 여기서 식(I)의 각 치환기는 명세서에서의 정의와 동일하다.
Figure pct00106

Description

야누스 키나아제 ＪＡＫ 패밀리 억제제 및 이의 제조와 응용
본원 발명은 의약 기술분야에 속하는 바, 구체적으로 7-아자인돌 유도체 및 항염증제를 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
야누스 키나아제(JAK)는 일종의 티로신 키나아제로서, JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2의 네 개의 구성원을 포함한다. JAKs는 다양한 사이토카인의 신호 전달 과정에서 중요한 작용을 하고, 다운스트림의 신호 전달 및 전사 활성화제(STAT)와 함께 사이토카인 수용체에 의한 핵 유전자 전사 및 발현의 조절을 매개한다.
사이토카인은 수용체에 결합되어 수용체 분자의 이량화체를 유발하고, 수용체에 결합된 JAKs는 서로 접근하여 인터랙션하는 티로신 잔기의 인산화 작용에 의해 활성화된다. 활성화된 JAKs는 수용체 자체의 티로신 잔기의 인산화를 촉진하여 STATs와 수용체 복합체의 상응한 결합 사이트를 형성한다. STATs는 이의 SH2 도메인을 통해 수용체 분자의 포스포티로신 잔기에 결합되고, JAKs의 작용 하에서 이의 C말단 티로신 잔기의 인산화를 실현한다. 두 개의 인산화된 STAT 분자는 상호 작용하여 호모/이종 이량체를 형성하고 수용체 분자를 떠나 세포핵으로 들어가며, 표적 유전자의 프로모터 영역에 결합되고, 유전자의 전사 및 발현을 조절한다(J. Biol Chem. 2007, 282, 20059).
JAK/STAT 시스템은 면역 활성 세포의 사이토카인의 가장 중요한 세포 내 신호 전달 시스템으로, 4가지 JAK와 7가지 STAT의 조합을 통해 약 40가지의 사이토카인의 신호 전달(Immunol Rev. 2009, 228, 273)을 수행할 수 있다. JAK3은 사이토카인 수용체가 공유하는 γ사슬(Fcγ)에 특이적으로 결합될 수 있고, JAK1은 beta 사슬에 결합되며, 양자는 함께 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21 사이토카인에 의해 활성화된다(Immunol. Rev. 2009, 228, 273). IL-6과 같은 일부 중요한 염증 관련 사이토카인은 JAK1을 통해서만 신호를 전달하고(EMBO J. 1995, 14, 1421), tocilizumab과 같은 IL-6 단일 항체는 이미 효과적인 류마티스 관절염(RA) 치료 약물로 증명되었으므로(Arthritis Rheum. 2006, 54, 2817), JAK1은 이상적인 항염증제 표적이다. JAK2는 적혈구 분화 및 STAT5의 활성화를 포함하여 에리스로포이에틴(EPO) 신호 통로에서 중요한 작용을 한다. 이 밖에, JAK2는 또한 지질 대사 통로와도 관련이 있다(Obesity. 2008, 16, 492). JAK1, JAK2 및 TYK2는 다양한 조직 및 세포에 널리 존재하지만 JAK3은 주로 림프구에 분포되기에 과도한 억제는 감염 위험을 증가시킬 수 있다. 사이토카인에 의한 비정상 및 사이토카인 신호 전달의 비정상은 자가 면역성 질환, 알레르기와 같은 다양한 면역 질환 및 염증성 질환과 관련될 뿐만 아니라 암과 같은 다양한 병리를 갖는 질환과 큰 관련이 있다. 알레르기, 천식, (동종 이계) 이식 거부, 류마티스 관절염, 근 위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증 등 자가 면역성 질환과 같은 많은 비정상적인 면역 응답, 골수이형성 장애, 백혈병 및 림프종과 같은 혈액 악성 종양의 조절은 모두 JAK/STAT 신호 통로와 관련된다.
Tofatinib은 시장에 출시된 최초의 경구용 JAK 억제제이지만 Pan-JAK 억제제이기 때문에 선택성이 좋지 않고, JAK1을 억제하는 동시에 JAK2, JAK3을 억제하며, 임상에서 빈혈 및 감염을 포함하는 큰 부작용이 있어 임상 용량과 최종 치료 효과에 영향을 미친다(Transplantation. 2005, 79, 791; Annals of the Rheumatic Diseases. 2016, 75, 1133.). JAK1/JAK2 억제제 Baricitinib은 임상 시험에서 Humira(adalimumab)보다 우수한 항염증 치료 효과를 나타내지만 혈중 지질을 높이는 현저한 부작용이 존재하기에(Ann Rheum Dis. 2018, 77, 988.) FDA에 의해 저용량 버전 제제만 시장에 출시되도록 승인되었다. 또한 ABT-494의 선택적 JAK1 억제는 임상 시험에서 우수한 항염증 치료 효과를 나타내지만 여전히 저밀도 지질 단백질(LDL)을 증가시킬 임상 위험이 있다(Arthritis & Rheumatology. 2016, 68, 2857). 따라서, 선택성이 보다 우수한 JAK 억제제를 개발하는 것은 여전히 중요한 임상적 의미를 갖는다.
Tyk2는 또한 JAK 키나아제 패밀리의 구성원으로, 중요한 면역 조절 사이트이고, IFN-α, IL-6, IL-10, IL-12, IL-23 신호 통로의 전달에 참여하며, IL-12, IL-23 및 I형 인터페론 수용체 다운스트림의 STAT 단백질을 인산화하고, 염증 신호를 전달할 수 있다. 상기 염증 인자는 전신홍반루푸스(SLE), 건선(PSO), 염증성 장 질환(IBD) 등 다양한 자가 면역 질환의 발생과 관련되므로 Tyk2는 또한 중요한 염증 질환 치료 표적이다. 현재 여러 개의 Tyk2 억제제가 전신홍반루푸스, 건선, 염증성 장 질환, 원형 탈모증에 대한 임상 시험 연구에 진입하였다(J. Med. Chem. 2018, 61, 8597; J. Med. Chem., 2018, 61, 8594).
WO2018169700, WO2016116025는 JAK 억제제의 화합물을 개시하지만 본 발명의 화합물은 이의 구조와 상이하고, JAK1에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성은 전체적으로 WO2018169700 및 WO2016116025 특허의 화합물보다 우수하다.
본 발명의 목적은 7-아자인돌계 JAK 키나아제 패밀리 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 JAK 키나아제 패밀리와 관련된 질환을 예방 또는 치료하는 약물을 제조하기 위한 선택성이 우수한 JAK 키나아제 패밀리 억제제의 용도를 제공하는 것이다. 본 발명의 목적을 실현하기 위하여 본 발명의 기술적 해결수단은 다음과 같다.
본 발명의 하기 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
Figure pct00001
여기서, 고리 A는 임의로 치환된 4원~12원 헤테로시클릭기 또는 5원~10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
R1은 H, 히드록시기, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, C2-C8 알케닐기, C2-C8 알키닐기, 4원~12원 헤테로시클릭기, 6원~10원 아릴기 또는 5원~10원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
R2는 시아노기, -C=ONR6R7, -C=ONR6NR7R8, -C=ONHOR6, -S(O)mR8, -S(O)m-NHR8, 또는 -C=OOR6으로부터 선택되고;
L은 아미노기, -NR6C=O-, -NR6C=ONR10-, -C=ONR10-, -C=ONR6O-, -C=ONR6NR10-, -NR6S(O)m-, -S(O)mNR6-, -NR6S(O)mNR7-, -S(O)m-, -C=O- 또는 -C=OO-로부터 선택되거나; 또는, L은 존재하지 않으며;
R3은 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기, C3-C8 시클로알킬기 또는 C=OR6으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, 6원~10원 아릴기 또는 5원~10원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
R6, R7 및 R10은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되거나;
또는, R10은 이에 연결된 N 및 R1과 하나의 임의로 치환된 4원~12원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
여기서, 상기 고리 A 및 R1의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, 머캅토기, 니트로기, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기, C3-C8 시클로알킬기, 4원~12원 헤테로시클릭기, 6원~10원 아릴기, 5원~10원 헤테로아릴기, -(CH2)nC=OOR8, -OC=OR8, -C=OR8, -C=ONR8R9, -NHC=OR8, -NR8R9, -OC=ONR8R9, -NHC=ONR8R9, -S(O)mR8, -S(O)m-NHR8, -NHC=OOR8 또는 -NHS(O)mR8로부터 선택되며;
m은 1 또는 2로부터 선택되고;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되고;
상기 R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 중수소, 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, 머캅토기, 니트로기, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 고리 A는 임의로 치환된 4원~12원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
R1은 H, 히드록시기, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, C2-C8 알케닐기, C2-C8 알키닐기, 4원~12원 헤테로시클릭기, 6원~10원 아릴기 또는 5원~10원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
R2는 시아노기 또는 -C=ONR6R7로부터 선택되고;
L은 아미노기, -NR6C=O-, -NR6C=ONR10-, -C=ONR10-, -C=ONR6O-, -C=ONR6NR10-, -NR6S(O)m-, -S(O)mNR6-, -NR6S(O)mNR7-, -S(O)m-, -C=O- 또는 -C=OO-로부터 선택되거나; 또는, L은 존재하지 않으며;
R3은 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기, C3-C8 시클로알킬기 또는 -C=OR6으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되며;
R6, R7 및 R10은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되거나;
또는, R10은 이에 연결된 N 및 R1과 하나의 임의로 치환된 4원~12원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
여기서, 상기 고리 A 및 R1의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기, C3-C8 시클로알킬기, 4원~12원 헤테로시클릭기, 6원~10원 아릴기, 5원~10원 헤테로아릴기, -C=ONR8R9, -NHC=OR8, -NR8R9, -OC=ONR8R9, -NHC=ONR8R9, -S(O)mR8, -S(O)m-NHR8, -NHC=OOR8 또는 -NHS(O)mR8로부터 선택되며;
m은 1 또는 2로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되며;
상기 R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 중수소, 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 고리 A는 임의로 치환된 4원~12원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
R1은 H, 히드록시기, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, C2-C8 알케닐기, C2-C8 알키닐기, 4원~12원 헤테로시클릭기, 6원~10원 아릴기 또는 5원~10원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
R2는 시아노기 또는 -C=ONR6R7로부터 선택되고;
L은 아미노기, -NR6C=O-, -NR6C=ONR10-, -C=ONR10-, -C=ONR6O-, -C=ONR6NR10-, -NR6S(O)m-, -S(O)mNR6-, -NR6S(O)mNR7-, -S(O)m-, -C=O- 또는 -C=OO-로부터 선택되거나; 또는, L은 존재하지 않으며;
R3은 H 또는 메틸기로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되며;
R6, R7 및 R10은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되거나;
또는, R10은 이에 연결된 N 및 R1과 하나의 임의로 치환된 4원~12원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
여기서, 상기 고리 A 및 R1의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기, C3-C8 시클로알킬기, 4원~12원 헤테로시클릭기, 6원~10원 아릴기, 5원~10원 헤테로아릴기, -C=ONR8R9, -NHC=OR8, -NR8R9, -OC=ONR8R9, -NHC=ONR8R9, -S(O)mR8, -S(O)m-NHR8, -NHC=OOR8 또는 -NHS(O)mR8로부터 선택되며;
m은 1 또는 2로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되며;
상기 R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 중수소, 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 고리 A는 임의로 치환된 이하 라디칼로부터 선택되되,
Figure pct00002
;
R1은 H, 히드록시기, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, 4원~12원 헤테로시클릭기, 6원~10원 아릴기 또는 5원~10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
R2는 시아노기 또는 -C=ONR6R7로부터 선택되며;
L은 아미노기, -NR6C=O-, -NR6C=ONR10-, -C=ONR10-, -C=ONR6O-, -C=ONR6NR10-, -NR6S(O)m-, -S(O)mNR6-, -NR6S(O)mNR7-, -S(O)m-, -C=O- 또는 -C=OO-로부터 선택되거나;
또는, L은 존재하지 않고;
R3은 H 또는 메틸기로부터 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되고;
R6, R7 및 R10은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되거나;
또는, R10은 이에 연결된 N 및 R1과 하나의 임의로 치환된 4원~12원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있으며;
m은 1 또는 2로부터 선택되고;
여기서, 상기 고리 A 및 R1의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기, C3-C8 시클로알킬기, 4원~12원 헤테로시클릭기, 6원~10원 아릴기, 5원~10원 헤테로아릴기, -C=ONR8R9, -NHC=OR8, -NR8R9, -OC=ONR8R9, -NHC=ONR8R9, -S(O)mR8, -S(O)m-NHR8, -NHC=OOR8 또는 -NHS(O)mR8로부터 선택되며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되고;
상기 R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 중수소, 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 고리 A는 임의로 치환된 이하 라디칼로부터 선택되되,
Figure pct00003
Figure pct00004
;
R1은 H, 히드록시기, 임의로 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 시클로프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 시클로부틸기, 페닐기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기 또는
Figure pct00005
로부터 선택되고;
R2는 시아노기 또는 -C=ONR6R7로부터 선택되며;
L은 아미노기, -NR6C=O-, -NR6C=ONR10-, -C=ONR10-, -C=ONR6O-, -C=ONR6NR10-, -NR6S(O)m-, -S(O)mNR6-, -NR6S(O)mNR7-, -S(O)m-, -C=O- 또는 -C=OO-로부터 선택되거나;
또는, L은 존재하지 않고;
R3은 H 또는 메틸기로부터 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐 또는 시아노기로부터 선택되고;
R6, R7 및 R10은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되거나;
또는, R10은 이에 연결된 N 및 R1과 하나의 임의로 치환된 4원~12원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있으며;
m은 1 또는 2로부터 선택되고;
여기서, 상기 고리 A 및 R1의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기, C3-C8 시클로알킬기, 4원~12원 헤테로시클릭기, 6원~10원 아릴기 또는 5원~10원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
상기 R6, R7 및 R10의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 중수소, 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 고리 A는 임의로 치환된 이하 라디칼로부터 선택되되,
Figure pct00006
;
R1은 H, 히드록시기, 임의로 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 시클로프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 시클로부틸기, 페닐기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기 또는
Figure pct00007
로부터 선택되고;
R2는 시아노기 또는 -C=ONR6R7로부터 선택되며;
L은 아미노기, -NR6C=O-, -C=ONR10-, -S(O)m-, -C=O- 또는 -C=OO-로부터 선택되거나;
또는, L은 존재하지 않고;
R3은 H 또는 메틸기로부터 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl 또는 시아노기로부터 선택되고;
R6, R7 및 R10은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되거나;
또는, R10은 이에 연결된 N 및 R1과 하나의 임의로 치환된 4원~12원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있으며;
m은 1 또는 2로부터 선택되고;
여기서, 상기 고리 A 및 R1의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되며;
상기 R6, R7 및 R10의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 중수소, 할로겐, 히드록시기, 시아노기 또는 아미노기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 고리 A는 임의로 치환된 이하 라디칼로부터 선택되되,
Figure pct00008
;
R1은 H, 히드록시기, 임의로 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 시클로프로필기, tert-부틸기, 시클로부틸기 또는
Figure pct00009
로부터 선택되고;
R2는 시아노기 또는 -C=ONR6R7로부터 선택되며;
R6 및 R7은 H, 메틸기 또는 중수소화 메틸기로부터 선택되고;
L은 -C=ONR10-, -S(O)m-, -C=O- 또는 -C=OO-로부터 선택되거나;
또는, L은 존재하지 않으며;
R3은 H 또는 메틸기로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 중수소로부터 선택되며;
R10은 H이고;
m은 1 또는 2로부터 선택되며;
여기서, 상기 고리 A 및 R1의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 F, Cl, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, 메틸기 또는 메톡시기로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기와 같이 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
Figure pct00010
Figure pct00011
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하기와 같이 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
Figure pct00012
Figure pct00013
본 발명의 다른 측면은 하기 단계를 포함하는 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공하되,
Figure pct00014
여기서, A, L, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 식(I) 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 식(I) 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 약용 가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 더 제공한다.
바람직하게는, 약물 조성물은 캡슐제, 분말제, 정제, 과립제, 환제, 주사제, 시럽제, 경구액, 흡입제, 연고제, 좌제 또는 패치로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은 야누스 키나아제 JAK 패밀리에 의해 매개되는 질환을 예방 또는 치료하는 약물을 제조하기 위한 식(I) 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 메조 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 및 이들의 혼합물 형태, 및 이의 약용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약물 조성물의 용도를 제공한다. 상기 질환은 면역계 질환, 자가 면역성 질환, 피부병, 알레르기성 질환, 바이러스성 질환, I형 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 알츠하이머병, 안구건조증, 골수섬유증, 혈소판증가증, 적혈구증가증, 백혈병 및 암을 포함하고, 상기 면역계 질환은 동종 이계 이식 거부 또는 이식 편대 숙주 질환과 같은 장기 이식 거부이며; 상기 자가 면역성 질환은 전신홍반루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 청소년 관절염, 건선, 궤양성 대장염, 크론병 또는 자가 면역성 갑상선 질환으로부터 선택되고; 상기 피부병은 건선, 발진, 원형 탈모증 또는 아토피성 피부염으로부터 선택되며; 상기 알레르기성 질환은 천식 또는 비염으로부터 선택되고; 상기 바이러스성 질환은 B형 간염, C형 간염, 수두, 대상포진 바이러스로부터 선택되며; 상기 암은 고형종양, 혈액암 또는 피부암으로부터 선택되고, 상기 고형종양은 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종 또는 흑색종으로부터 선택되며, 상기 혈액암은 림프종 또는 백혈병으로부터 선택되고, 상기 피부암은 피부 T-세포 림프종 또는 피부 B-세포 림프종으로부터 선택된다.
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구 범위에서 사용되는 이하 용어는 하기 의미를 갖는다.
본 발명에서 “아릴기”는 전탄소 단일 고리 또는 이중 고리 그룹을 지칭하고, “6원-10원 아릴기”는 예컨대 페닐기 및 나프틸기와 같은 6개 내지 10개의 탄소를 함유하는 전탄소 아릴기를 지칭한다. 상기 아릴 고리는 헤테로아릴기, 헤테로시클릭기 또는 시클로알킬 고리에 축합될 수 있고, 여기서 모체 구조에 함께 연결된 고리는 아릴 고리이다.
본 발명에서 “헤테로아릴기”는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로 방향족 시스템을 지칭하고, 상기 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황의 헤테로 원자를 포함하며, 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기, 피롤릴기, 피라졸릴기, N-알킬피롤릴기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 이미다졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사졸릴기 또는
Figure pct00015
등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 “C1-C8 알킬기”는 1개 내지 8개 탄소 원자를 포함하는 직쇄 알킬기 및 분지쇄 함유 알킬기를 지칭하고, 알킬기는 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, n-헥실기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 2,3-디메틸부틸기, n-헵틸기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 2,3-디메틸펜틸기, 2,4-디메틸펜틸기, 2,2-디메틸펜틸기, 3,3-디메틸펜틸기, 2-에틸펜틸기, 3-에틸펜틸기, n-옥틸기, 2,3-디메틸헥실기, 2,4-디메틸헥실기, 2,5-디메틸헥실기, 2,2-디메틸헥실기, 3,3-디메틸헥실기, 4,4-디메틸헥실기, 2-에틸헥실기, 3-에틸헥실기, 4-에틸헥실기, 2-메틸-2-에틸펜틸기, 2-메틸-3-에틸펜틸기 또는 이의 다양한 분지쇄 이성질체와 같은 포화된 지방족 탄화수소기를 지칭한다.
본 발명에서 “시클로알킬기”는 포화 단일 고리 탄화수소 치환기를 지칭하고, “C3-C8 시클로알킬기”는 3개 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 단일 고리 시클로알킬기를 지칭하며, 예를 들어, 단일 고리 시클로알킬기의 비제한적인 실시예는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 포함한다.
본 발명에서 “알케닐기”는 적어도 두 개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 구성된 상기에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하고, “C2-C8 알케닐기”는 2개 내지 8개의 탄소를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 지칭한다. 예를 들어, 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-, 2- 또는 3-부테닐기 등이다.
본 발명에서 “알키닐기”는 적어도 두 개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 구성된 상기에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하고, “C2-C8 알키닐기”는 2개 내지 8개의 탄소를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 지칭한다. 예를 들어, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-, 2- 또는 3-부티닐기 등이다.
치환기의 결합 “---”이 결정된 위치에 연결될 경우, 치환기는 이 위치에서 치환되고;
치환기의 결합 “---”이 두 개의 원자 사이에 교차 연결될 경우, 이러한 치환기는 이 고리의 임의의 원자에 결합될 수 있으며, 치환기가 고리의 임의의 위치에서 치환될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 구조 단위
Figure pct00016
는 시클로헥실기의 임의의 하나의 위치에서 치환될 수 있음을 의미한다.
본 발명에서 “헤테로시클릭기”는 포화 또는 부분 불포화 단일 고리 또는 다중 고리 시클릭 탄화수소 치환기를 지칭하고, 여기서 하나 또는 다수의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)m의 헤테로 원자로부터 선택되지만, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 부분을 포함하지 않으며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. “4원-12원 헤테로시클릭기”는 4개 내지 12개의 고리 원자를 포함하는 시클릭기를 지칭한다. 단일 고리 헤테로시클릭기의 비제한적인 실시예는 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 호모피페라지닐기 등을 포함하고, 다중 고리 헤테로시클릭기는 스피로 고리, 축합 고리 및 브리지 고리의 헤테로시클릭기를 포함하며, 다음과 같은 구조를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00017
Figure pct00018
본 발명에서 “알콕시기”는 -O-(알킬기)를 지칭하고, 여기서 알킬기의 정의는 전술한 바와 같다. “C1-C8 알콕시기”는 1개 내지 8개의 탄소를 함유하는 알킬옥시기를 지칭하고, 비제한적인 실시예는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등을 포함한다.
“할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
“약물 조성물”은 하나 또는 여러 가지 본문에서 서술한 화합물 또는 이의 생리학적으로 약용 가능한 염 또는 전구 약물과 예컨대 생리학적으로 약용 가능한 담체 및 부형제와 같은 기타 화학 성분을 함유하는 혼합물을 나타낸다. 약물 조성물의 목적은 생체에 대한 투여를 촉진하고, 활성 성분의 흡수에 유리하여 생물학적 활성을 발휘하는 것이다.
“담체”는 생체에 현저한 자극을 일으키지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 재료를 지칭한다.
본 발명의 제조 단계에서, 사용된 시약의 약자는 각각 아래 내용을 나타낸다.
Figure pct00019
도 1은 실시예1의 화합물의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이고;
도 2는 실시예2의 화합물의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이며;
도 3은 실시예3의 화합물의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이고;
도 4는 실시예4의 화합물의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이며;
도 5는 실시예5의 화합물의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이고;
도 6은 실시예6의 화합물의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이며;
도 7은 실시예7의 화합물의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이고;
도 8은 실시예8의 화합물의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이며;
도 9는 실시예9의 화합물의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이고;
도 10은 실시예10의 화합물의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이며;
도 11은 실시예11의 화합물의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이고;
도 12는 실시예12의 화합물의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이며;
도 13은 실시예13의 화합물의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이고;
도 14는 실시예14의 화합물의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이며;
도 15는 실시예15의 화합물의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이고;
도 16은 실시예16의 화합물의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이며;
도 17은 실시예17의 화합물의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이고;
도 18은 실시예18의 화합물의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이며;
도 19는 실시예19의 화합물의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이고;
도 20은 실시예20의 화합물의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이며;
도 21은 실시예21의 화합물의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이고;
도 22는 실시예22의 화합물의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이며;
도 23은 실시예23의 화합물의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이고;
도 24는 마우스 DSS 장염 모델의 질환 활동 지수(Disease activity index, DAI) 평점 결과이며;
도 25는 래트 DNBS 유도성 크론병 모델의 결장의 중량/길이 비율의 영향 결과이고;
도 26은 래트 DNBS 유도성 크론병 모델의 래트의 결장 궤양의 면적이며;
도 27은 G1군의 래트의 결장 이미지이고;
도 28은 G2군의 래트의 결장 이미지이며;
도 29는 G3군의 래트의 결장 이미지이고;
도 30은 G4군의 래트의 결장 이미지이며;
도 31은 G5군의 래트의 결장 이미지이고;
도 32는 G6군의 래트의 결장 이미지이며;
도 33은 G1-G6군의 래트의 결장 이미지의 축소 비교이다.
이하, 구체적인 실시예를 참조하여 본 발명을 설명한다. 본 분야의 통상의 지식을 가진 자는, 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것으로 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않음을 이해할 수 있다.
하기 실시예의 실험 방법은 달리 명시되지 않는 한, 모두 통상적인 방법이다. 하기 실시예에 사용된 약재 원료, 시약 원료 등은 달리 명시되지 않는 한, 모두 시판 구매 제품이다.
실시예1
(S)-4-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일)피페리딘-1-아미노)-1H-7-아자인돌-5포름아미드의 합성
Figure pct00020
단계1: 4-클로로-1-(트리이소프로필실릴)-7-아자인돌의 합성
Figure pct00021
실온에서, 4-클로로-7아자인돌(100.00 g, 655.39 mmol)을 DMF(1.2 L)에 용해시키고, 아이스 배스 하에서 0℃로 온도를 낮추며, 차수를 나누어 NaH(39.47 g, 983.09 mmol)를 넣고, 첨가 완료 후, 0℃에서 1시간 동안 교반하며, 트리이소프로필클로로실란(190.80 g, 983.09 mmol, TIPSCl로 약칭)을 적가하고, 실온으로 승온시켜 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 2 L의 얼음물에 부어 넣고, 석유에테르(1 L×2)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(1 L×3)로 세척하며, 감압 농축하여 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:0)로 정제하여 197.50 g의 무색 투명한 액체를 얻었으며, 수율은 97%이다.
단계2: 4-클로로-1-(트리이소프로필실릴)-7-아자인돌-5-에틸포르메이트의 합성
Figure pct00022
4-클로로-1-(트리이소프로필실릴)-7-아자인돌(20.00 g, 64.74 mmol)을 THF(100 mL)의 4구 플라스크에 용해시키고, -75℃로 온도를 낮추며, Sec-부틸리튬(100 mL, 129.48 mmol, Sec.BuLi)을 적가하고, 적가 완료 후, -75℃에서 1시간 동안 교반하며, 클로로에틸클로로포르메이트(17.80 g, 129.48 mmol)를 넣으고, 첨가 완료 후, -75℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 포화 염화암모늄 용액에 부어 넣고, 분액시키며, 수상을 에틸아세테이트(100 mL)로 추출하고, 유기상을 합병하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하며, 컬럼(PE:EA=1:0~10:1)에 통과시켜 23.15 g의 담황색 액체를 얻었고, 수율은 94%이다.
단계3: 4-클로로-7-아자인돌-5-포름산의 합성
Figure pct00023
실온에서, 단구 플라스크에 4-클로로-1-(트리이소프로필실릴)-7-아자인돌-5-에틸포르메이트(12.94 g, 33.96 mmol)를 넣고, 에탄올(200 mL) 및 10%의 수산화나트륨(100 mL)을 넣으며, 첨가 완료 후, 60℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 감압하여 에탄올을 증발 및 제거하고, 아이스 배스 하에서 1N의 희염산으로 수상을 pH=4로 조절하며, 다량의 백색 고체가 석출되고, 여과하며, 필터 케이크를 건조시켜 8.60 g의 백색 고체를 얻었고, 수율은 77%이다.
단계4: 4-클로로-7-아자인돌-5-포름아미드의 합성
Figure pct00024
4구 플라스크에 4-클로로-7-아자인돌-5-포름산(7.00 g, 35.60 mmol)을 넣고, 100 mL의 DMF를 넣으며, 교반 하에서 카르보닐디이미다졸(8.72 g, 53.41 mmol, CDI)을 넣고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하며, 0℃에서 암모니아수(9.34 g, 142.40 mmol)를 적가하고, 실온으로 자연 승온시켜 2시간 동안 교반 반응시켰다. 반응액에 100 mL의 EA를 넣고, 다량의 백색 고체가 석출되며, 정치 후 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하며, 건조시켜 5.34 g의 회백색 고체를 얻었고, 수율은 76%이다.
단계5: (S)-1-니트로소피페리딘-3-에틸포르메이트의 합성
Figure pct00025
실온에서, (S)-3-피페리딘에틸포르메이트(10.00 g, 0.064 mol)를 빙초산(100 mL), 물(40 ml)로 조성된 혼합 용액에 넣고, 0℃로 온도를 낮춘 후 아질산나트륨(8.78 g, 0.13 mol)이 용해된 20 mL의 수용액을 적가하며, 0℃에서 1 h 동안 교반 반응시키고, 실온으로 승온시켜 2 h 동안 반응시켰다. 반응액에 200 mL의 물을 넣고, 에틸아세테이트(200 mL×3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 감압 농축한 후 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계6: (S)-1-아미노피페리딘-3-에틸포르메이트 염산염의 합성
Figure pct00026
실온에서, (S)-1-니트로소피페리딘-3-에틸포르메이트(11.83 g, 0.064 mol)를 메탄올(100 mL)에 용해시키고, Zn 분말(10.40 g, 0.16 mol)을 넣으며, -5℃로 온도를 낮추고, 빙초산(50 mL)을 천천히 적가하며, 적가 완료 후, 0℃에서 0.5 h 동안 교반 반응시키고, 실온으로 승온시켜 계속하여 2 h 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 100 mL의 메탄올로 세척하며, 여과액을 증발 및 건조시키고, 잔류물에 염산 에탄올 용액을 넣어 0.5 h 동안 교반하며, 용매를 증발 및 제거하여 13.27 g의 황색 오일을 얻었고, 단계5 및 단계6의 조품의 수율은 100%이다.
단계7: (S)-1-(5-포르밀아미노-1H-7-아자인돌-4-아미노)피페리딘-3-에틸포르메이트의 합성
Figure pct00027
4-클로로-7-아자인돌-5-포름아미드(1.00 g, 5.12 mmoL) 및 (S)-1-아미노피페리딘-3-에틸포르메이트 염산염(2.14 g, 10.24 mmoL)을 마이크로파 튜브에 넣고, 20 mL의 n-부탄올을 넣으며, 150℃에서 1h 동안 마이크로파 반응시켰다. 반응액을 감압하여 증발 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 시스템)로 정제하여 0.80 g의 담황색 젤라틴 조품을 얻었으며, 수율은 47.3%이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.40 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 56.4 Hz,3H), 2.88 - 2.64 (m, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.07 - 1.59 (m, 3H), 1.22 - 0.93 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 332 [M+H]+.
단계8: (S)-1-(5-포르밀아미노-1H-7-아자인돌-4-아미노)피페리딘-3-포름산의 합성
Figure pct00028
실온에서, (S)-1-(5-포르밀아미노-1H-7-아자인돌-4-아미노)피페리딘-3-에틸포르메이트(0.70 g, 2.11 mmol)를 메탄올에 용해시키고, 3N의 NaOH 용액을 적가하며, 23℃에서 3 h 동안 반응시켰다. 유기 용매를 증발 및 제거하고, 수상을 1N의 희염산으로 pH=4 정도로 조절하며, 감압하여 증발 및 건조시키고, 잔류 고체에 메탄올을 넣어 용해시키며, 여과하여 무기염을 제거하고, 메탄올을 증발 및 제거하여 0.52 g의 담황색 고체를 얻었으며, 수율은 81.3%이다.
단계9: (S)-4-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일)피페리딘-1-아미노)-1H-7-아자인돌-5포름아미드의 합성
Figure pct00029
(S)-1-(5-포르밀아미노-1H-7-아자인돌-4-아미노)피페리딘-3-포름산(0.25 g, 0.82 mmol), 트리플루오로에틸암모늄 염산염(0.17 g, 1.23 mmol) 및 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우레아테트라플루오로보레이트(0.40 g, 1.23 mmol, TBTU)를 단구 플라스크에 넣고, 5 mL의 DMF를 넣으며, 교반한 후 에틸아민(0.48 g, 4.75 mmol)을 넣고, 첨가 완료 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 10 mL의 물을 넣고, DCM:MeOH=5:1의 혼합 용매(10 mL×5)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 감압하여 증발 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 시스템)로 정제하여 0.022 g의 담황색 고체를 얻었으며, 수율은 10%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.42 (br, 1H), 9.95 (br, 1H), 8.59 (br, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.04 (m, 2H), 3.87 (br, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 385 [M+H]+.
실시예2
(S)-4-(3-(2,2-디플루오로에틸카르바모일)피페리딘-1-아미노)-1H-7-아자인돌-5포름아미드의 합성
Figure pct00030
단계1: (S)-3-((2,2-디플루오로에틸)카르바모일)피페리딘-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성
Figure pct00031
실온에서, (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산(15.00 g, 65.40 mmol)을 DCM(400 mL)에 용해시키고, 에틸아민(16.50 g, 163.50 mmol) 및 TBTU(25.20 g, 78.50 mmol)를 넣어 1 h 동안 반응시킨 후 0℃의 아이스 배스에서 2,2-디플루오로에틸아민 염산염(10.00 g, 85.00 mmol)을 천천히 넣으며, 첨가 완료 후, 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 5시간 동안 반응시킨 후 정지시켰다. 농축하고, 물(200mL)로 희석하며, 에틸아세테이트(150 mL)로 세번 추출하였다. 유기상을 합병하고, 100mL의 포화 식염수로 세번 세척하며, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(PE/EA 시스템)로 정제하여 16.06 g의 무색 투명한 액체를 얻었으며, 수율은 84%이다. MS (ESI) m/z: 237.1 [M+H-56]+.
단계2: (S)-N-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드 염산염의 합성
Figure pct00032
(S)-3-((2,2-디플루오로에틸)카르바모일)피페리딘-1-tert-부틸카르복실레이트(16.06 g, 54.94 mmol)를 에탄올(150 mL)에 용해시키고, 상온에서 35%의 HCl/EtOH (30 mL)를 천천히 적가하며, 3시간 동안 반응시킨 후 정지시켰다. 감압하여 용매를 증발 및 제거하여 11.43 g의 백색 고체를 얻었다. 수율은 91 %이다. MS (ESI) m/z: 193.1 [M+H]+.
단계3: (S)-N-(2,2-디플루오로에틸)-1-니트로소피페리딘-3-포름아미드의 합성
Figure pct00033
실온에서 (S)-N-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드 염산염(11.43 g, 49.98 mmol)을 아세트산(100 mL)에 용해시키고, 0℃에서 아질산나트륨(4.49 g, 65.00 mmol)이 용해된 50 mL의 수용액을 천천히 넣었다. 적가 완료 후 0℃에서 1시간 동안 반응시키고 상온으로 승온시켜 하룻밤 반응시켰다. 반응이 완료된 후 반응액에 물(100 mL)을 넣고 에틸아세테이트(80 mL)로 세번 추출하였다. 유기상을 합병하고 포화 탄산나트륨 수용액(80 mL)으로 유기상을 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기상을 농축하였다. 샘플을 실리카겔과 혼합하고, 컬럼 크로마토그래피(PE/EA)로 정제하여 9.80 g의 백색 고체를 얻었으며, 수율은 89%이다. MS (ESI) m/z: 222.1 [M+H]+.
단계4: (S)-1-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드 염산염의 합성
Figure pct00034
(S)-N-(2,2-디플루오로에틸)-1-니트로소피페리딘-3-포름아미드(9.80 g, 44.30 mmol)를 메탄올(40 mL)에 용해시키고, 실온에서 아연 분말(8.70 g, 132.90 mmol)을 천천히 넣으며 질소 가스 보호 하에서 -20℃로 온도를 낮추고 10분 동안 교반하였다. -20℃에서 아세트산(50 mL)을 천천히 적가하고 질소 가스 보호 하에서 2시간 동안 반응시킨 후 정지시키며, 염산 에틸아세테이트 용액을 넣어 1시간 동안 교반한 후 염이 되도록 하고, 감압하여 증발 및 건조시키며, 보관하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 직접 샘플을 실리카겔과 혼합하며, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 8.60 g의 백색 고체를 얻었고, 염산 에틸아세테이트 용액을 넣어 1시간 동안 교반한 후 염이 되도록 하며, 감압하여 증발 및 건조시키고, 보관하였다. MS (ESI) m/z: 208.1 [M+H]+.
단계5: (S)-4-(3-(2,2-디플루오로에틸카르바모일)피페리딘-1-아미노)-1H-7-아자인돌-5포름아미드의 합성
Figure pct00035
4-클로로-7-아자인돌-5-포름아미드(0.10 g, 0.51 mmoL), (S)-1-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드 염산염(0.25 g, 1.02 mmoL)을 마이크로파 튜브에 넣고, 2 mL의 n-부탄올을 넣으며, 150℃에서 1h 동안 마이크로파 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 여과액을 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 시스템)로 정제하여 0.014 g의 담황색 고체를 얻었고, 수율은 7.5%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.41 (br, 1H), 9.93 (br, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (br, 1H), 7.81 (br, 1H), 7.04 (m, 3H), 5.96 (t, J = 57.5 Hz, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 367 [M+H]+.
실시예3
(R)-4-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일)피페리딘-1-아미노)-1H-7-아자인돌-5포름아미드의 합성
Figure pct00036
Figure pct00037
중간체 (R)-1-아미노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드 염산염의 합성은 실시예2의 중간체 (S)-1-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드 염산염의 제조 방법을 참조하고, 실시예2의 단계(1)의 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산을 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산으로 대체하며, 2,2-디플루오로에틸아민 염산염을 트리플루오로에틸아민 염산염으로 대체하여 제조하였다.
4-클로로-7-아자인돌-5-포름아미드(0.10 g, 0.51 mmoL), (R)-1-아미노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드 염산염(0.27 g, 1.02 mmoL)을 마이크로파 튜브에 넣고, 2 mL의 n-부탄올을 넣으며, 150℃에서 1h 동안 마이크로파 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 여과액을 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 시스템)로 정제하여 0.015 g의 담황색 고체 분말을 얻었고, 수율은 7.6%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.41 (br, 1H), 9.94 (br, 1H), 8.60 (br, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (br, 1H), 7.82 (br, 1H), 7.04 (m, 2H), 3.88 (br, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.37 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 385 [M+H]+.
실시예4
(R)-4-(3-(2,2-디플루오로에틸카르바모일)피페리딘-1-아미노)-1H-7-아자인돌-5포름아미드의 합성
Figure pct00038
Figure pct00039
(R)-1-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드 염산염의 합성은 실시예2의 (S)-1-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드의 제조 방법을 참조하고, 실시예2의 단계(1)의 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산을 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산으로 대체하여 제조하였다.
4-클로로-7-아자인돌-5-포름아미드(0.10 g, 0.51 mmoL) 및 (R)-1-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드 염산염(0.25 g, 1.02 mmoL)을 마이크로파 튜브에 넣고, 2 mL의 n-부탄올을 넣으며, 150℃에서 1h 동안 마이크로파 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 여과액을 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 시스템)로 정제하여 0.035 g의 담황색 고체 분말을 얻었고, 수율은 18.7%이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.42 (br, 1H), 9.94 (br, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (br, 1H), 7.82 (br, 1H), 7.08 (m, 3H), 5.97 (t, J = 57.5 Hz, 1H), 3.46 (br, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 367 [M+H]+.
실시예5
(S)-4-(3-(n-프로필카르바모일)피페리딘-1-아미노)-1H-7-아자인돌-5포름아미드의 합성
Figure pct00040
Figure pct00041
(S)-1-(5-포르밀아미노-1H-7-아자인돌-4-아미노)피페리딘-3-포름산(0.25 g, 0.82 mmol), n-프로필아민(0.058 g, 1.00 mmol) 및 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우레아테트라플루오로보레이트(0.39 g, 1.23 mmol, TBTU)를 단구 플라스크에 넣고, 5 mL의 DMF를 넣으며, 교반한 후 에틸아민(0.25 g, 2.46 mmol)을 넣고, 첨가 완료 후, 실온에서 16 h 동안 교반 반응시켰다. 반응액을 직접 감압하여 증발 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 시스템)로 정제하여 48 mg의 담황색 고체를 얻었으며, 수율은 17%이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.44 (br, 1H), 9.97 (br, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.85 (br, 2H), 7.05 (m, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.72 (m, 3H), 1.38(m, 3H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 345 [M+H]+.
실시예6
(S)-4-(3-(시클로프로필카르바모일)피페리딘-1-아미노)-1H-7-아자인돌-5포름아미드의 합성
Figure pct00042
Figure pct00043
(S)-1-(5-포르밀아미노-1H-7-아자인돌-4-아미노)피페리딘-3-포름산(0.16 g, 0.53 mmol), 시클로프로필아민(0.036 g, 0.63 mmol) 및 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우레아테트라플루오로보레이트(0.25 g, 0.80 mmol, TBTU)를 단구 플라스크에 넣고, 5 mL의 DMF를 넣으며, 교반한 후 에틸아민(0.16 g, 1.59 mmol)을 넣고, 첨가 완료 후, 실온에서 16 h 동안 교반 반응시켰다. 반응액을 직접 감압하여 증발 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 시스템) 사용하여 45 mg의 담황색 고체를 얻었으며, 수율은 25%이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.52 (br, 1H), 10.03 (br, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.93 (br, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.36 (m,1H), 0.56 (dt, J = 4.6, 2.7 Hz, 2H), 0.36 (dt, J = 4.6, 2.7 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 343 [M+H]+.
실시예7
(S)-4-(3-(시아노에틸카르바모일)피페리딘-1-아미노)-1H-7-아자인돌-5포름아미드의 합성
Figure pct00044
Figure pct00045
(S)-1-(5-포르밀아미노-1H-7-아자인돌-4-아미노)피페리딘-3-포름산(0.25g, 0.82 mmol), 아미노시안화 염산염(0.093 g, 1.00 mmol) 및 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우레아테트라플루오로보레이트(0.39 g, 1.23 mmol, TBTU)를 단구 플라스크에 넣고, 5 mL의 DMF를 넣으며, 교반한 후 에틸아민(0.25 g, 2.46 mmol)을 넣고, 첨가 완료 후, 실온에서 16 h 동안 교반 반응시켰다. 반응액을 직접 감압하여 증발 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 시스템)로 정제하여 43 mg의 담황색 고체를 얻었으며, 수율은 15%이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.50 (br, 1H), 10.01 (br, 1H), 8.67 (br, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84 (br, 1H), 7.05 (m, 3H), 4.11 (br, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.77 (m, 3H), 1.30 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 342 [M+H]+.
실시예8
(S)-1-(5-포르밀아미노-1H-7-아자인돌-4-아미노)피페리딘-3-에틸포르메이트
Figure pct00046
(S)-1-(5-포르밀아미노-1H-7-아자인돌-4-아미노)피페리딘-3-에틸포르메이트는 실시예1의 단계7에서 얻은 중간체이다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.40 (br, 1H), 9.97 (br, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (br, 1H), 7.79 (br, 1H), 7.07 (br, 1H), 6.98 (br, 1H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.79 (m, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.15(t, J = 4.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 332 [M+H]+.
실시예9
4-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일)피롤-1-아미노)-1H-7-아자인돌-5포름아미드의 합성
Figure pct00047
단계1: 1-tert-부톡시카르보닐-피롤-3-포름산의 합성
Figure pct00048
실온에서, 3-피롤포름산(1.00 g, 8.68 mmoL)을 10 mL의 THF 및 5 mL의 물로 조성된 혼합 용매에 용해시키고, 탄산수소나트륨(2.18 g, 0.026 moL)을 넣으며, 0℃로 온도를 낮추고, (Boc)2O(2.08 g, 9.55 mmoL)를 적가하며, 적가 완료 후, 실온으로 승온시켜 2 h 동안 반응시켰다. 반응액에 100 mL의 EA를 넣어 불순물을 추출하고, 수상을 구연산 용액으로 PH=4로 조절하며, DCM을 넣어 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여 1.64 g의 백색 고체를 얻었고, 수율은 88%이다.
단계2: 1-tert-부톡시카르보닐-피롤-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)포름아미드의 합성
Figure pct00049
실온에서, 1-tert-부톡시카르보닐-피롤-3-포름산(1.64 g, 7.62 mmoL)을 20 mL의 DMF에 넣고, 순차적으로 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우레아테트라플루오로보레이트(3.67 g, 11.43 mmoL, TBTU), 트리플루오로에틸암모늄 염산염(1.24 g, 9.15 mmoL), 에틸아민(2.31 g, 0.023 moL)을 넣으며, 실온에서 16 h 동안 교반 반응시켰다. 반응액을 50 mL의 물에 부어 넣고, 30 mL의 DCM을 넣어 추출하며, 수상을 다시 DCM으로 2번 추출하고, 유기상을 합병하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압하여 증발 및 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)를 정제하여 1.90 g의 담황색 오일을 얻었으며, 수율은 84%이다.
단계3: N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤-3-포름아미드 염산염의 합성
Figure pct00050
1-tert-부톡시카르보닐-피롤-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)포름아미드(1.90 g, 6.42 mmoL)를 염산 에틸아세테이트(20 mL) 용액에 용해시키고, 실온에서 16 h 동안 교반 반응시켰다. 반응액을 직접 감압하여 용매를 증발 및 제거하여 1.45 g의 점성 오일을 얻었고, 조제품의 수율은 100%이다.
단계4: 1-니트로소-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤-3-포름아미드의 합성
Figure pct00051
N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드 염산염(1.45 g, 6.23 mmoL)을 20 mL의 빙초산, 5 ml의 물로 조성된 혼합 용매에 넣고, 0℃로 온도를 낮추며, 아질산나트륨(0.65 g, 9.35 mmoL)으로 조제한 5 ml의 수용액을 적가하고, 0℃에서 1 h 동안 교반 반응시키며, 실온으로 승온시켜 2 h 동안 반응시켰다. 반응액에 물을 넣고, 에틸아세테이트로 세번 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 감압 증발 및 건조시켜 1.25 g의 담황색 액체를 얻었고, 직접 다음 단계의 반응에 사용하며, 조제품의 수율은 95%이다.
단계5: 1-아미노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤-3-포름아미드 염산염의 합성
Figure pct00052
1-니트로소-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤-3-포름아미드(1.25 g, 5.90 mmoL)을 20 mL의 메탄올에 용해시키고, Zn(1.15 g, 0.018 moL)을 넣으며, -5℃로 온도를 낮추고, 빙초산(10 mL)을 천천히 적가하며, 적가 완료 후, 0℃에서 0.5h 동안 교반하고, 실온으로 자연 승온시켜 2 h 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하며, 여과액을 감압하여 증발 및 건조시키고, 잔류물에 50 mL의 물을 넣으며, 탄산나트륨으로 용액의 pH를 9로 조절하고, DCM/MeOH(5:1)의 혼합 용매로 5번 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 한번 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 담황색 액체를 얻은 후 염산 에틸아세테이트 용액을 넣어 1 h 동안 교반한 후 염이 되도록 하며, 용매를 스핀 건조시켜 1.50 g의 담황색 오일을 얻었고, 수율은 100%이다.
단계6: 4-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일)피롤-1-아미노)-1H-7-아자인돌-5포름아미드의 합성
4-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일)피롤-1-아미노)-1H-7-아자인돌-5포름아미드의 제조 방법은 실시예2의 단계(5)의 방법을 참조하고, (S)-1-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드 염산염을 1-아미노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤-3-포름아미드 염산염으로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ11.40 (br, 1H), 9.97 (br,1H), 8.62 (br, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.77 (br, 1H), 7.04 (m, 3H), 3.95 (m, 2H), 3.23 - 3.02 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.07 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 371 [M+H]+.
실시예10
4-((3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아미노)-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 합성
Figure pct00053
단계1: 8-니트로소-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 합성
Figure pct00054
실온에서 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염(0.30 g, 2.00 mmol)을 6 mL의 아세트산에 용해시키고, 0℃에서 아질산나트륨(0.21 g, 0.30 mmol)이 용해된 3 mL의 수용액을 천천히 넣었다. 적가 완료 후 0℃에서 1시간 동안 반응시키고 상온으로 승온시켜 하룻밤 반응시켰다. 반응이 완료된 후 반응액에 15 mL의 물을 넣고, 15 mL의 에틸아세테이트로 3번 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 유기상을 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA)로 정제하여 0.24 g의 황색 고체를 얻었고, 수율은 85%이다. MS (ESI) m/z: 143 [M+H]+.
단계2: 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-아민의 합성
Figure pct00055
8-니트로소-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(0.24 g, 1.69 mmol)을 4 mL의 메탄올에 용해시키고, 실온에서 아연 분말(0.33 g, 5.06 mmol)을 천천히 넣으며, 질소 가스 보호 하에서, -20℃로 온도를 낮추고 10분 동안 교반하였다. -20℃에서 4 mL의 아세트산을 천천히 적가하고, 2시간 동안 교반 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 여과액을 직접 증발 및 건조시키며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 0.20 g의 백색 고체-오일 혼합물을 얻었고, 수율은 93 %이다. MS (ESI) m/z: 129 [M+H]+.
단계3: 4-((3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아미노)-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 합성
4-((3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아미노)-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 제조 방법은 실시예2의 단계(5)의 방법을 참조하고, (S)-1-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드 염산염을 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-아민으로 대체하여 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ11.41 (br, 1H), 10.44 (br, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (br, 1H), 7.23 (br, 1H), 7.06 (m, 2H), 3.77 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.27 (m, 2H), 1.94 (q, J = 10.5, 9.2 Hz, 4H). MS (ESI) m/z:288 [M+H]+.
실시예11
4-((3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아미노)-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 합성
Figure pct00056
단계1: (1R,3r,5S)-8-니트로소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올의 합성
Figure pct00057
실온에서 (1R,3r,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 염산(0.50 g, 3.94 mmol)을 아세트산(10 mL)에 용해시키고, 0℃에서 아질산나트륨(0.54 g, 7.88 mmol)이 용해된 5 mL의 수용액을 천천히 넣었다. 적가 완료 후 0℃에서 1시간 동안 반응시키고 상온으로 승온시켜 하룻밤 반응시켰다. 반응이 완료된 후 반응액에 물(15 mL)을 넣고 에틸아세테이트(15 mL)로 3번 추출하였다. 유기상을 합병하고 포화 탄산나트륨 수용액(20 mL)으로 유기상을 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기상을 농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA)로 정제하여 0.59 g의 황색 고체를 얻었고, 수율은 96%이다. MS (ESI) m/z: 157.1 [M+H]+.
단계2: (1R,3r,5S)-8-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올의 합성
Figure pct00058
(1R,3r,5S)-8-니트로소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올(0.51 g, 3.27 mmol)을 메탄올(6 mL)에 용해시키고, 실온에서 아연 분말(0.64 g, 9.81 mmol)을 천천히 넣으며, 질소 가스 보호 하에서, -20℃로 온도를 낮추고 10분 동안 교반하였다. -20℃에서 아세트산(8 mL)을 천천히 적가하고 질소 가스 보호 하, 0℃에서 2시간 동안 반응시킨 후 정지시켰다. 반응액을 여과하고, 여과액을 탄산나트륨으로 pH를 8로 조절하며, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 0.57 g의 백색 고체-오일 혼합물을 얻었으며, 수율은 100 % 이상이다. MS (ESI) m/z: 143.1[M+H]+.
단계3: ((3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아미노)-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 합성
((3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아미노)-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 제조 방법은 실시예2의 단계(5)의 방법을 참조하고, (S)-1-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드 염산염을 (1R,3r,5S)-8-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올로 대체하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ8.31 (s, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.34 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.08 (br, 2H), 3.40 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 3H), 2.05 (dd, J = 12.3, 6.4 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.61 (t, J = 13.1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:302 [M+H]+.
실시예12
4-(N-Boc-5-아미노-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H))-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 합성
Figure pct00059
단계1: N-Boc-5-니트로소-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)의 합성
Figure pct00060
N-Boc-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H) (2.12 g, 10 mmoL)를 20 mL의 빙초산 및 5 ml의 물로 조성된 혼합 용매에 넣고, 0℃로 온도를 낮추며, 아질산나트륨(1.03 g, 15 mmoL)이 용해된 5 ml의 수용액을 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온으로 자연 승온시켜 2 h 동안 반응시켰다. 반응액에 물을 넣고, 에틸아세테이트로 세번 추출하며, 유기층을 합병하고, 포화 식염수로 세척하여 2.41 g의 백색 고체를 얻었으며, 감압하여 증발 및 건조시키고 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계2: N-Boc-5-아미노-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)의 합성
Figure pct00061
Boc-5-니트로소-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)(2.41 g, 10 mmoL)를 20 mL의 메탄올에 용해시키고, Zn(1.95 g, 0.03 moL)를 넣으며, -5℃로 온도를 낮추고, 10 mL의 빙초산을 천천히 적가하며, 적가 완료 후, 0℃에서 0.5 h 동안 교반하고, 실온으로 자연 승온시켜 2 h 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하며, 여과액을 감압하여 증발 및 건조시키고, 50 mL의 물을 넣어 용해시킨 후 탄산나트륨으로 용액의 pH를 9로 조절하며, DCM/MeOH(5:1)의 혼합 용매로 5번 추출하고, 유기상을 합병하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용매를 증발시켜 1.76 g의 백색 고체를 얻었고, 수율은 81.8%이다.
단계3: 4-(N-Boc-5-아미노-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H))-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 합성
4-(N-Boc-5-아미노-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H))-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 제조 방법은 실시예2의 단계(5)의 방법을 참조하고, (S)-1-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드 염산염을 N-Boc-5-아미노-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)로 대체하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.38 (br, 1H), 9.86 (br, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.15 - 6.58 (m, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.88 - 2.51 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (m, 1H), 0.77 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 387 [M+H]+.
실시예13
4-(5-아세틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H))-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 합성
Figure pct00062
단계1: 1-(5-니트로소헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H))아세틸의 합성
Figure pct00063
1-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H))아세틸 염산염(1.50 g, 7.87 mmoL)을 20 mL의 빙초산 및 5 ml의 물로 조성된 혼합 용매에 넣고, 0℃로 온도를 낮추며, 아질산나트륨(0.81 g, 11.80 mmoL)이 용해된 5 ml의 수용액에 적가하고, 0℃에서 1 h 동안 교반하며, 실온으로 자연 승온시켜 2 h 동안 반응시켰다. 반응액에 물을 넣고, 에틸아세테이트로 세번 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 감압하여 용매를 증발 및 제거하여 1.44g의 담황색 액체를 얻었고, 직접 다음 단계에 사용하였으며, 수율은 100%이다.
단계2: 1-(5-아미노헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H))아세틸 염산염의 합성
Figure pct00064
1-(5-니트로소헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H))아세틸(1.44 g, 7.87 mmoL)을 20 mL의 메탄올에 용해시키고, Zn 분말(1.53 g, 0.023 moL)을 넣으며, -5℃로 온도를 낮추고, 빙초산(10 mL)을 천천히 적가하며, 적가 완료 후, 0℃에서 0.5 h 동안 교반하고, 실온으로 자연 승온시켜 2 h 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하며, 여과액을 감압하여 증발 및 건조시키고, 잔류물에 50 mL의 물을 넣어 용해시키며, 탄산나트륨으로 용액의 pH를 9로 조절하고, DCM/MeOH(5:1)의 혼합 용매로 5번 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하여 용매를 증발 및 제거하여 담황색 액체를 수득하며, 염산 에틸아세테이트 용액을 넣어 0.5 h 동안 교반하여 염이 되도록 하고, 용매를 증발 및 제거하여 2.00 g의 담황색 오일을 얻었으며, 조품의 수율은 100%이다.
단계3: 4-(5-아세틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H))-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 합성
4-(5-아세틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H))-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 제조 방법은 실시예2의 단계(5)의 방법을 참조하고, (S)-1-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드 염산염을 1-(5-아미노헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H))아세틸 염산염으로 대체하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.40 (br, 1H), 9.85 (br, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88 (br, 1H), 7.12 (br, 1H), 7.03 (br, 1H), 6.85 (br, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.14 - 2.62 (m, 6H), 2.00 (s, 3H), 1.28 (m, 1H), 0.86 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 329 [M+H]+.
실시예14
4-(1-케토-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-아미노)-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 합성
Figure pct00065
단계1: 8-니트로소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온의 합성
Figure pct00066
2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(2.08 g, 20 mmoL)을 20 mL의 빙초산 및 5 ml의 물로 조성된 혼합 용매에 넣고, 0℃로 온도를 낮추며, 아질산나트륨(2.07 g, 30 mmoL)이 용해된 10 ml의 수용액을 적가하고, 0℃에서 1 h 동안 교반하며, 실온으로 자연 승온시켜 2 h 동안 반응시켰다. 반응액에 물을 넣고, 에틸아세테이트로 세번 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 감압하여 증발 및 건조시켜 2.47 g의 조품을 얻었고, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계2: 8-아미노-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 염산염의 합성
Figure pct00067
8-니트로소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(2.47 g, 20 mmoL)을 20 mL의 메탄올에 용해시키고, Zn(3.90 g, 0.06 moL)을 넣으며, -5℃로 온도를 낮추고, 10 mL의 빙초산을 천천히 적가하며, 적가 완료 후, 0℃에서 0.5 h 동안 교반하고, 실온으로 자연 승온시켜 2 h 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하며, 여과액을 감압하여 증발 및 건조시키고, 염산 에탄올 용액을 넣어 0.5 h 동안 교반하며, 감압하고 용매를 증발 및 제거한 후 에틸아세테이트로 슬러리화하며, 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜 2.12 g의 담황색 고체를 얻었으며, 수율은 93%이다.
단계3: 4-(1-케토-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-아미노)-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 합성
4-(1-케토-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-아미노)-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 제조 방법은 실시예2의 단계(5)의 방법을 참조하고, (S)-1-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드 염산염을 8-아미노-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 염산염으로 대체하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.39 (br, 1H), 9.92 (br, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.64 (br, 2H), 7.05 (m, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.49 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 329 [M+H]+.
실시예15
4-(8-(시클로프로피오닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아미노)-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 합성
Figure pct00068
단계1: 8-시클로프로피오닐-(3-니트로소3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄의 합성
Figure pct00069
실온에서, 8-시클로프로피오닐-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염(1.11 g, 5.00 mmoL)을 20 mL의 빙초산 및 5 ml의 물로 조성된 혼합 용액에 넣고, 0℃로 온도를 낮추며, 아질산나트륨(0.53 g, 7.68 mmoL)이 용해된 5 ml의 수용액을 적가하고, 0℃에서 1 h 동안 교반하며, 실온으로 자연 승온시켜 2 h 동안 반응시켰다. 반응액에 물을 넣고, 에틸아세테이트로 세번 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 감압하여 용매를 증발 및 제거하여 1.04g의 담황색 액체를 얻었으며, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계2: 8-시클로프로피오닐-(3-아미노-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄의 합성
Figure pct00070
실온에서, 8-시클로프로피오닐-(3-니트로소3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄(1.04 g, 5.00 mmoL)을 20 mL의 메탄올에 용해시키고, Zn 분말(1.00 g, 15.00 mmoL)을 넣으며, -5℃로 온도를 낮추고, 10 mL의 빙초산을 천천히 적가하며, 적가 완료 후, 0℃에서 0.5 h 동안 교반하고, 실온으로 자연 승온시켜 2 h 동안 반응시키며, 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하며, 여과액을 수집하고, 감압하여 증발 및 건조시킨 후 50 mL의 물을 넣어 용해시키며, 탄산나트륨 수용액으로 pH를 9로 조절하고, DCM/MeOH(5:1)의 혼합 용매로 5번 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하며 용매를 증발 및 제거하여 0.98g의 담황색 오일을 얻었다.
단계3: 4-(8-(시클로프로피오닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아미노)-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 합성
4-(8-(시클로프로피오닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아미노)-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 제조 방법은 실시예2의 단계(5)의 방법을 참조하고, (S)-1-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드 염산염을 8-시클로프로피오닐-(3-아미노-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄으로 대체하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.44 (br, 1H), 10.47 (br, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.83 (br, 1H), 7.23 (br, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.20 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.98 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.96 (m, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 0.76 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 355 [M+H]+.
실시예16
4-(2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일)피페리딘-1-아미노)-1H-7-아자인돌-5포름아미드의 합성
Figure pct00071
단계1: 6-메틸-1-니트로소-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드의 합성
Figure pct00072
6-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드(2.24 g, 10.00 mmoL)를 20 mL의 빙초산 및 10 ml의 물로 조성된 혼합 용매에 넣고, 0℃로 온도를 낮춘 후 아질산나트륨(1.03 g, 15.00 mmoL)이 용해된 10 ml의 수용액을 적가하며, 0℃에서 1 h 동안 교반하고, 실온으로 자연 승온시켜 1 h 동안 반응시켰다. 반응액에 물을 넣고, DCM으로 세번 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세번 세척하며, 감압하여 증발 및 건조시켜 2.53 g의 담황색 고체를 얻었고, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계2: 6-메틸-1-아미노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드의 합성
Figure pct00073
실온에서, 6-메틸-1-니트로소-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드(2.53 g, 10.00 mmoL)를 20 mL의 메탄올에 용해시키고, Zn 분말(2.40 g, 40.00 mmoL)을 넣으며, -5℃로 온도를 낮추고, 10 mL의 빙초산을 천천히 적가하며, 적가 완료 후, 0℃에서 0.5 h 동안 교반하고, 실온으로 자연 승온시켜 2 h 동안 반응시키며, 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하며, 여과액을 감압하여 증발 및 건조시키고, 50 mL의 물을 넣어 용해시킨 후 탄산나트륨으로 용액의 pH를 9로 조절하며, DCM/MeOH(5:1)의 혼합 용매로 5번 추출하고, 유기상을 합병하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압하여 증발 및 건조시켜 2.11 g의 담황색 오일을 얻었고, 수율은 88%이다.
단계3: 4-(2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일)피페리딘-1-아미노)-1H-7-아자인돌-5포름아미드의 합성
4-(2-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일)피페리딘-1-아미노)-1H-7-아자인돌-5포름아미드의 제조 방법은 실시예2의 단계(5)의 방법을 참조하고, (S)-1-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드 염산염을 6-메틸-1-아미노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드로 대체하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ8.34 (s, 1H), 7.24 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.29 - 2.00 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 399 [M+H]+.
실시예17
4-(8-(2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아미노)-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 합성
Figure pct00074
단계1: 3-니트로소-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-포름아미드의 합성
Figure pct00075
N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-포름아미드 염산염(3.51 g, 10.00 mmoL)을 40 mL의 빙초산40 mL 및 10 ml의 물로 조성된 혼합 용매에 넣고, 0℃로 온도를 낮추며, 아질산나트륨(1.04 g, 15.00 mmoL)이 용해된 10 ml의 수용액을 적가하고, 0℃에서 1 h 동안 교반하며, 실온으로 자연 승온시켜 1 h 동안 반응시켰다. 반응액에 물을 넣고, DCM으로 세번 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 감압하여 증발 및 건조시켜 2.66 g의 담황색 고체를 얻었고, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계2: 3-아미노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-포름아미드의 합성
Figure pct00076
실온에서,3-니트로소-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-포름아미드(2.66 g, 10.00 mmoL)를 20 mL의 메탄올에 용해시키고, Zn(2.64 g, 40.00 mmoL)을 넣으며, -5℃로 온도를 낮추고, 빙초산(10 mL)을 적가하며, 적가 완료 후, 0℃에서 0.5 h 동안 교반하고, 실온으로 자연 승온시켜 16 h 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하며, 여과액을 감압하여 증발 및 건조시키고, 50 mL의 물을 넣어 용해시킨 후 탄산나트륨으로 용액의 pH를 9로 조절하며, DCM/MeOH(5:1)의 혼합 용매로 5번 추출하고, 유기상을 합병하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압하여 증발 및 건조시켜 2.41 g의 담황색 오일을 얻었고, 수율은 95%이다.
단계3:4-(8-(2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아미노)-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 합성
4-(8-(2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아미노)-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 제조 방법은 실시예2의 단계(5)의 방법을 참조하고, (S)-1-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드 염산염을 3-아미노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-포름아미드로 대체하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ8.35 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.83 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 412 [M+H]+.
실시예18
4-(8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아미노)-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 합성
Figure pct00077
단계1: 8-니트로소-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-tert-부틸포름산염의 합성
Figure pct00078
8-Boc-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄(1.06 g, 5.00 mmoL)을 20 mL의 빙초산 및 5 ml의 물로 조성된 혼합 용매에 넣고, 0℃로 온도를 낮춘 후 아질산나트륨(0.52 g, 15.00 mmoL)이 용해된 10 ml의 수용액을 적가하며, 0℃에서 1 h 동안 교반하고, 실온으로 자연 승온시켜 2 h 동안 반응시켰다. 반응액에 물을 넣고, 에틸아세테이트로 세번 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 감압하여 증발 및 건조시켜 1.21 g의 조품을 얻었고, 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계2: 8-아미노-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-tert-부틸포름산염의 합성
Figure pct00079
8-니트로소-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-tert-부틸포름산염(1.21 g, 5.00 mmoL)을 20 mL의 메탄올이 담긴 4구 플라스크에 용해시키고, Zn 분말(1.30 g, 20.00 mmoL)을 넣으며, -5℃로 온도를 낮추고, 10 mL의 빙초산을 천천히 적가하며, 적가 완료 후, 0℃에서 0.5 h 동안 교반하고, 실온으로 자연 승온시켜 2 h 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하며, 여과액을 감압하여 용매를 증발 및 제거하여 1.14 g의 담황색 점성 액체를 얻었고, 수율은 99%이다.
단계3: 4-(8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아미노)-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 합성
실시예1의 단계7의 방법을 참조하여 실시예1의 단계7의 (S)-1-아미노피페리딘-3-에틸포르메이트 염산염을 8-아미노-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-tert-부틸포름산염으로 대체한 후, 데복 보호, 아실화하여 4-(8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아미노)-1H-7-아자인돌-5-포름아미드를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ8.53 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.30 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 383 [M+H]+.
실시예19
4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일)피페리딘-1-아미노)-1H-7-아자인돌-5포름아미드의 합성
Figure pct00080
단계1: 1-니트로소-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-포름아미드의 합성
Figure pct00081
N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-포름아미드 염산염(2.10 g, 10.00 mmoL)을 20 mL의 빙초산 및 5 ml의 물로 조성된 혼합 용매에 넣고, 0℃로 온도를 낮춘 후 아질산나트륨(1.04 g, 15.00 mmoL)이 용해된 5 ml의 수용액을 적가하며, 0℃에서 1 h 동안 교반하고, 실온으로 자연 승온시켜 2 h 동안 반응시켰다. 반응액에 물을 넣고, 에틸아세테이트로 세번 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 감압하여 증발 및 건조시켜 2.39 g의 담황색 고체를 얻었고, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계2: 1-아미노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-포름아미드 염산염의 합성
Figure pct00082
1-니트로소-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-포름아미드(2.39 g, 10.00 mmoL)를 20 mL의 메탄올에 용해시키고, Zn 분말(2.64 g, 40.00 mmoL)을 넣으며, -5℃로 온도를 낮추고, 10 mL의 빙초산을 천천히 적가하며, 적가 완료 후, 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 실온으로 자연 승온시켜 2 h 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하며, 여과액을 감압하여 증발 및 건조시키고, 잔류물에 10 mL의 염산 에탄올 용액을 넣으며, 10 min 동안 교반한 후 감압하여 증발 및 건조시켜 2.61 g의 담황색 점성 액체를 얻었고, 수율은 100%이다.
단계3: 4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일)피페리딘-1-아미노)-1H-7-아자인돌-5포름아미드의 합성
4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일)피페리딘-1-아미노)-1H-7-아자인돌-5포름아미드의 제조 방법은 실시예2의 단계(5)의 방법을 참조하고, (S)-1-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드 염산염을 1-아미노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-포름아미드 염산염으로 대체하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.41 (br, 1H), 9.95 (br, 1H), 8.59 (br, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.83 (br, 1H), 7.08-7.03 (m, 3H),3.88 (br, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.36 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 385 [M+H]+.
실시예20
(S)-4-(3-(3,3-디플루오로시클로부틸카르바모일)피페리딘-1-아미노)-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 합성
Figure pct00083
단계1: (S)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1-니트로소피페리딘-3-포름아미드의 합성
Figure pct00084
(S)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)피페리딘-3-포름아미드 염산염(2.18 g, 10.00 mmoL)을 20 mL의 빙초산 및 5 ml의 물로 조성된 혼합 용매에 넣고, 0℃로 온도를 낮춘 후 아질산나트륨(1.04 g, 15.00 mmoL)이 용해된 5 ml의 수용액을 적가하며, 0℃에서 1 h 동안 교반한 후 실온으로 자연 승온시켜 2 h 동안 반응시켰다. 반응액에 물을 넣고, 에틸아세테이트로 세번 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하며, 감압하여 증발 및 건조시켜 2.47 g의 담황색 고체를 얻었고, 직접 다음 단계의 반응에 사용하며, 수율은 100%이다.
단계2: (S)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1-니트로소피페리딘-3-포름아미드 염산염의 합성
Figure pct00085
1-니트로소-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-포름아미드(2.47 g, 10.00 mmoL)를 20 mL의 메탄올에 용해시키고, Zn 분말(2.64 g, 40.00 mmoL)을 넣으며, -5℃로 온도를 낮추고, 10 mL의 빙초산을 천천히 적가하며, 적가 완료 후, 0℃에서 0.5 h 동안 교반하고, 실온으로 자연 승온시켜 2 h 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하며, 여과액을 감압하여 증발 및 건조시키고, 잔류물에 10 mL의 염산 에탄올 용액을 넣어 10 min 동안 교반하며, 감압하여 증발 및 건조시켜 2.69 g의 담황색 점성 액체를 얻었고, 수율은 100%이다.
단계3: (S)-4-(3-(3,3-디플루오로시클로부틸카르바모일)피페리딘-1-아미노)-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 합성
(S)-4-(3-(3,3-디플루오로시클로부틸카르바모일)피페리딘-1-아미노)-1H-7-아자인돌-5-포름아미드의 제조 방법은 실시예2의 단계(5)의 방법을 참조하고, (S)-1-아미노-N-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-3-포름아미드 염산염을 (S)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1-니트로소피페리딘-3-포름아미드 염산염으로 대체하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ8.32 (s, 1H), 7.18 (br, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.54 (m, 4H), 2.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 1.62 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 393 [M+H]+.
실시예21
(S)-1-(5-시아노-1H-7-아자인돌-4-아미노)피페리딘-3-에틸포르메이트의 합성
Figure pct00086
단계1: 4-클로로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-니트릴의 합성
Figure pct00087
질소 가스 보호 하에서 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-니트릴(1.00 g, 5.60 mmol)을 DMF(10 mL)에 용해시키고, 0℃에서 NaH(0.27 g, 11.20 mmol)를 넣어 20 min 동안 교반 반응시켰다. 트리이소프로필클로로실란(1.60 g, 8.40 mmol, TIPSCl)을 적가하고, 실온으로 승온시켜 16 h 동안 반응시킨 후 정지시켰다. 물을 넣어 희석하고, EA로 추출하며, 합병하고, 건조시키며, 유기상을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제(EA/PE 시스템)하여 1.77g의 백색 고체를 얻었고, 수율은 95%이다.
단계2: (S)-1-(5-시아노-1H-7-아자인돌-4-아미노)피페리딘-3-에틸포르메이트의 합성
Figure pct00088
4-클로로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-니트릴(0.90 g, 2.69 mmol)을 1,4-디옥산(15 mL)에 용해시키고, 실온에서 에틸아민(0.68 g, 6.72 mmol), (S)-1-아미노피페리딘-3-에틸포르메이트염산(0.73 g, 3.50 mmol)을 천천히 넣으며, 질소 가스 보호 하에서 100℃로 승온시키고 24 h 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제(정방향 컬럼 EA/PE 시스템; 역방향 컬럼 H2O(0.1%TFA)/MeCN 시스템)하여 0.03 g의 담황색 고체를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.75 (br, 1H), 8.62 (br, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.20 (br, 1H), 6.76 (br, 1H), 4.08 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.32 (m, 1H), 1.17(t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 314 [M+H]+.
실시예22
(S)-4-((3-((2,2-디플루오로에틸)카르바모일)피페리딘-1-일)아미노)-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-포름아미드의 합성
Figure pct00089
(S)-4-((3-((2,2-디플루오로에틸)카르바모일)피페리딘-1-일)아미노)-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-포름아미드의 합성은 실시예1의 화합물, 실시예2의 화합물의 제조 방법을 참조하고, 실시예1의 단계4의 암모니아 수용액을 메틸아민 용액으로 대체하며, 실시예2의 단계5의 4-클로로-7-아자인돌-5-포름아미드를 4-클로로-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-포름아미드로 대체하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.48 (br, 1H), 9.74 (br, 1H), 8.31 (br, 3H), 7.06 (d, J = 38.4 Hz, 2H), 5.97 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.75 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.68 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 2H), 1.80 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 1H), 1.35 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 381 [M+H]+.
실시예23
(S)-4-((3-((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)피페리딘-1-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트의 합성
Figure pct00090
(S)-4-((3-((2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)피페리딘-1-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트의 합성은 실시예1, 실시예22의 화합물의 제조 방법을 참조하고, 실시예1의 단계4의 암모니아 수용액을 메틸아민 용액으로 대체하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.49 (br, 1H), 10.53 (br, 1H), 8.73 (br, 1H), 8.63 (br, 1H), 8.40 (br, 1H), 7.33 (br, 1H), 7.21 (br, 1H), 3.89 (dd, J = 10.0, 6.7 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 24.0, 9.1 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.67 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.38 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 399 [M+H]+.
실시예24
키나아제 활성 테스트
본 시험에서는 γ테스트 33p-ATP 동위 원소 테스트 방법을 사용하여 키나아제 JAK1, JAK2, JAK3, TYK2에 대한 화합물의 억제 효과를 테스트하고, 이 효소에 대한 화합물의 억제 활성의 절반 억제 농도 IC50을 얻었다.
토파시티닙(토파시티닙이라고도 지칭함, Tofacitinib)은 WO2014195978A2의 특허 방법을 참조하여 제조하고, 강소웨이커의약과학기술유한회사, 생산 배치: 321-1-1688-37C이다.
1. 기본 반응 버퍼
20 mM 4-히드록시에틸피페라진에탄설폰산 버퍼(Hepes, pH 7.5), 10 mM 염화마그네슘(MgCl2), 1 mM 에틸렌글리콜디에틸에테르디아민테트라아세트산(EGTA), 0.02% 도데실폴리글리콜에테르(Brij35), 0.02 mg/ml 소혈청 알부민(BSA), 0.1 mM 바나데이트 나트륨(Na3VO4), 2 mM 디티오트레이톨(DTT), 1% 디메틸설폭사이드(DMSO).
2. 화합물 조제
화합물은 100 % DMSO를 사용하여 특정 농도로 용해시킨 후, 자동 샘플 추가 장치를 사용하여 상이한 농도의 테스트할 샘플(DMSO 용액)로 구배 희석하였다.
3. 반응 단계
3.1 기본 반응 버퍼를 사용하여 반응 기질을 희석하였고;
3.2 키나아제를 기질 용액에 넣으며, 부드럽고 균일하게 혼합하였으며;
3.3 자동 샘플 추가 시스템을 사용하여 100 % DMSO로 희석된 상이한 농도의 화합물을 키나아제 용액에 넣고, 실온에서 20 min 동안 배양하였으며;
3.4 실온에서 33P-ATP(10 μM, 10 μCi/μl)를 넣고 키나아제 반응을 시작하며, 2 h 동안 반응시켰다.
4. 검출
반응액은 이온 교환 여과 시스템을 통해 미반응 ATP 및 반응에 의해 생성된 ADP와 같은 이온을 제거한 후 기질의 33P 동위 원소 방사량을 검출하였다.
5. 데이터 처리
방사량에 따라 상이한 농도의 억제제 시스템에 추가된 키나아제의 활성을 계산함으로써 키나아제 활성에 대한 상이한 농도의 화합물의 억제 효과를 얻고, 그래프패드 프리즘(graphpad prism)을 사용하여 화합물의 억제 IC50을 피팅하여 얻었다.
본 발명의 화합물의 생화학적 활성은 이상 시험에 의해 측정되고, 측정된 IC50값은 구체적으로 표 1을 참조한다.
화합물 Kinase IC50(nM)
JAK1 JAK2 JAK3 TYK2
실시예1 0.29 2.26 2.70 3.28
실시예2 0.15 3.69 3.10 1.49
실시예3 0.41 11.6 8.69 9.93
실시예4 34.3 522 224 -
실시예5 1.19 54.8 15.9 34.7
실시예6 1.06 44.6 21.7 -
실시예7 0.39 1.32 0.71 1.98
실시예8 2.03 46.5 8.67 -
실시예9 0.66 42.5 7.85 -
실시예10 51.9 - - -
실시예11 11.7 211 15.5 -
실시예12 1.10 16.7 5.97 19.0
실시예14 78.3 - - -
실시예16 1.15 41.2 9.0 -
실시예19 24.0 353 21.4 -
실시예22 35.9 137 103 -
실시예23 0.64 18.8 6.54 -
WO2016116025 WX14 19.7 126 68.9 -
WO2016116025 WX15 17.3 297 104 -
Tofacitinib 1.06 2.61 0.66 -
참고: “-”는 테스트하지 않음을 의미한다.
WO2016116025A1의 특허 실시예12, 실시예13의 방법을 참조하여 화합물WX14, WX15를 제조하였고, 그 구조는 다음과 같다.
Figure pct00091
결론: 본 발명의 실시예1, 실시예2, 실시예3, 실시예7, 실시예9 및 실시예23의 화합물은 양성 양물인 토파시티닙(Tofacitinib)보다 더 우수한 JAK1 키나아제 억제 활성을 갖고, 대부분의 화합물은 JAK2, JAK3 키나아제에 비해 JAK1을 억제하는 선택성이 더 강하므로, 더 우수한 안정성 기대치를 갖는다. 본 발명의 화합물은 또한 TYK2에 대하여 현저한 억제 활성을 갖고, 상응한 항염증 활성을 갖는다.
실시예25
간 마이크로솜 테스트
배양 시스템의 총 체적은 250μL이고, 50 mmol/L의 PBS 버퍼(pH=7.4)로 0.5 mg/mL의 단백질 농도의 인간 간 마이크로솜 배양액을 조제하며, 배양을 시작하기 전에 100 μmol/L의 2.5 μL의 테스트할 화합물을 197.5μL의 상기 배양액과 혼합하고, 37℃의 수욕에서 5 min 동안 사전 배양한 후 50 μL의 동일하게 5 min 동안 사전 배양한 환원성 코엔자임Ⅱ 용액(5 mmol/L)을 넣어 반응을 시작하며, (반응 시스템의 종간 마이크로솜 단백질 함량은 0.5 g/L이고, 테스트할 화합물의 최종 농도는 1 μmol/L임), 37℃의 수욕에서 진탕하여 배양하고, 각각 0, 5, 15, 30, 60min에서 꺼내며, 즉시 600 μL의 내부 표준이 테르페나딘(Terfenadine)(양이온 내부 표준, 25 ng/mL) 및 톨부타미드(Tolbutamide)(음이온 내부 표준, 50 ng/mL)인 양성 및 음성 내부 표준 혼합 메탄올 용액을 넣어 반응을 정지시켰다. 정지된 배양액을 2 min 동안 진탕하고, 10 min 동안 원심 분리(4℃, 16000 r/min)시킨 후 상층액을 취하여 LC-MS /MS 검출을 수행하며, 모약의 잔량을 정량 분석하였다. (DMSO=0.1%)
0 min 동안 배양한 화합물의 농도를 100%로 간주하고, 다른 배양 시점에서의 농도를 잔여량 백분율로 변환시키며, 각 시점에서의 잔여량 백분율의 자연 로고를 배양 시간에 대해 선형 회귀시켜 기울기k를 계산하고, 공식 T1/2 =-0.693/k에 근거하여 체외 반감기를 계산하였다. 간 마이크로솜의 제거율은 (CLint(μL/min/mg protein)=Ln(2)*1000/T1/2(min)/Protein Conc(mg/ml))이다.
인간 간 마이크로솜에서의 피시험 물질의 대사 안정성 결과
테스트 물질 번호 Remainning % (60 min) T1/2 (min) Clint
(μL/min/mg protein)
실시예1 59.0 81.5 17.0
실시예2 91.9 330.1 4.2
Tofacitinib 80.7 198.0 7.0
결론: 본 발명의 실시예1, 실시예2의 화합물은 우수한 간 대사 안정성을 갖고, 특히 실시예2의 화합물의 간 마이크로솜 대사 반감기는 양성 약물인 토파시티닙(Tofacitinib)보다 현저히 우수하며, 더 우수한 체내 대사 안정성을 갖는다.
실시예26
DSS 유도 마우스 궤양성 대장염 모델의 치료 활성 테스트
6-7주령 마우스를 각 군에 6마리씩 무작위로 군을 나누었다. 연속 7일 동안 음성 대조군의 마우스는 정제수를 자유롭게 마시고, 다른 군의 마우스는 2%의 덱스트란 황산나트륨(DSS) 용액을 자유롭게 마시며; 모델링하는 동시에 군에 따라 연속 7일 동안 1일 1회씩 약물 치료를 받았다(구체적인 상황에 근거하여 치료군 및 마우스 개수를 조정할 수 있음). 8-10일 후, DSS가 함유된 물을 정제수로 교체하고, 마우스는 자유롭게 마셨다. 계속하여 3일 동안 평소와 같이 투여하였다.
투여 첫날부터 마우스의 정신 상태, 식사, 식수 및 활동과 같은 일반적인 상태를 매일 관찰하고, 마우스의 체중을 매일 측정하며, 동물의 배설물을 수집하여 특성을 평가하고 잠혈 검사를 수행하였다. 1-10일 동안 실험 동물의 질환 활동 지수(Disease active index, DAI)를 종합적으로 얻었다.
DAI 평점 표준
체중 감소(%) 대변 특성* 대변 잠혈/육안 혈변 득점
0 정상 정상 0
1-5 1
>5-10 느슨함 잠혈 양상 2
>10-15 3
>15 설사 육안 혈변 4
*정상 대변: 성형된 대변; 느슨한 대변: 항문에 붙지 않는 점성, 반성형된 대변; 설사: 항문에 붙는 묽은 대변
상기 표준에 따라 평점을 수행하였다. 체중 감소, 대변 특성 및 잠혈 상황의 평점을 가하여 각 마우스의 질환 활동 지수(Disease activity index, DAI)를 얻어 질환의 활동 상황을 평가하였다. DAI=(체중 감소 점수+대변 특성 점수+대변 혈액 점수)/3, 점수 범위는 0-4점이다.
실험 데이터는 통계학적으로 처리되고, 데이터는 모두 mean±SD 또는 mean±SME로 표시되며, SPSS13.0 소프트웨어를 사용하여 통계학적 분석을 수행하고, 각 그룹 사이의 차이 비교는 t검증(균등 분산) 또는 t'검증(불균등 분산)을 사용하며, α=0.05으로 설정하고, P<0.05 차이는 통계적으로 유의하다.
DAI 평점 결과: 실시예1(5mg/kg군, 제8일 DIA 점수 2.8; 15mg/kg군, 제8일DIA 점수 2), 실시예2(5mg/kg군, 제8일 DIA 점수 1.5)의 화합물은 마우스 DSS 모델에서 명확한 치료 효과를 나타냈고, 양성 약물인 메살라진(5ASA)(100mg/kg군, 제8일 DIA 점수 3.5), 토파시티닙(5mg/kg군, 제8일 DIA 점수 3.5)에 비해 치료 효과가 더 강하였다.
결론: 본 발명의 실시예1, 실시예2의 화합물은 저용량에서 DSS 유도된 마우스의 장염에 대한 현저한 억제 효과를 나타내고, 동일한 용량에서 양성 대조 약물인 토파시티닙보다 약효가 강하다.
실시예27
DNBS(2, 4-디니트로벤젠설폰산) 유도 래트 크론병 모델의 평가 치료 활성 테스트
4-5 주령의 수컷 wistar 래트를 5일 동안 적응시켜 먹이고, 실험 2일 전에 무작위로 6개의 군으로 나누었다.
블랭크 대조군: G1(Normal), 4마리의 정상 래트를 선택하여 30%의 에탄올을 10mL/kg 투여하였다.
모델군: 래트의 장에 0.5 mL의 농도가 50 mg/mL인 DNBS(DNBS가 30%의 에탄올에 용해됨)를 주입하여 래트의 장염을 유도하고, 모두 40마리이며, 그 중 8마리를 모델군 G2(Model)로 선택하고, 나머지 32마리의 래트에 투여하였다.
투여군: DNBS 유도 장염의 래트에게 각각 ABT494 및 실시예2의 화합물을 투여하고, 각 군에 8마리씩 G3~G6군으로 나누며, G3: ABT494 10mg/kg-QD, G4: 실시예2 0.3mg/kg-BID, G5: 실시예2 1mg/kg-BID, G6: 실시예2 3mg/kg-BID이다.
래트를 48h 동안 금식시키고 물은 금수하지 않으며, 5%의 포도당염 용액(10 mL/kg)을 금식 기간 동안 실험 동물의 에너지 보충제로 하루에 한번 사용하였다. 실험 모델링 당일, 금식한 래트를 Shutai(25 mg/kg)로 마취시킨 후 래트의 항문에서 좌결장곡(항문까지 약 8 cm)까지 0.5 mL, 50 mg/mL의 DNBS를 주입하여 래트 장염을 유도하였다. DNBS의 역류를 방지하기 위해 래트는 모두 의식이 회복될 때까지 15 min 동안 머리를 숙인 자세를 유지하였다. 실험 모델링 당일로부터 7일 동안 약물 치료하였다.
양성 약물 ABT494는 남경뉴효소합의약과학기술유한회사에서 구입하였고, 배치 번호는 NNES190329이며, 그 구조는 다음과 같다.
Figure pct00092
DNBS 모델링된 후, 매일 동물의 체중을 측정하여 기록하고, 동물의 일상 활동을 관찰하며, 비정상 상황을 기록하였다. 실험 과정에서, 매일 래트의 배설물 상태를 평점하였다. 제7일에 이소플루란(3-5%)으로 마취시키고, 안광을 통해 혈액을 채취하며, 혈청을 분리한 후 -80℃에서 보관하였다. 모든 동물에게 과도한 CO2를 흡입시킨 후 질식시켜 안락사시켰다. 복강을 잘라내고, 직장을 꺼내 종방향으로 절개하며, 직장의 배설물 특성을 평점하였다. 직장을 아이스 PBS로 깨끗이 세척한 후 궤양면을 관찰하고, 장의 길이, 중량 및 궤양 면적을 기록하며, 그 중량 길이 비율(결장의 중량(g)/길이(cm) 비율×100)을 계산하고, 전체적으로 사진을 촬영하였다. 모든 장 조직을 종방향으로 2개로 나누고, 하나는 4%의 중성 PFA로 고정시키거나 파라핀으로 포매시키며, 나머지 결장 샘플은 -80℃에서 냉동시켰다.
Excel, Graphpad 소프트웨어를 사용하여 통계 분석을 수행하였다. 결과는 mean ± SD로 표시된다. 그룹 사이의 비교는 이중 맨티사 T 검증을 사용하였고, * p <0.05는 약물 치료군과 모델군에 유의한 통계적 차이가 있음을 의미하며, ** p <0.01은 약물 치료군과 모델군에 매우 유의한 통계적 차이가 있음을 의미하고; # p <0.05는 모델군과 정상군에 유의한 통계적 차이가 있음을 의미하며, ## p <0.01은 모델군과 정상군에 매우 유의한 통계적 차이가 있음을 의미한다.
래트 DNBS 유도성 크론병 모델의 결장의 중량/길이 비율에 대한 화합물의 영향은 도 25를 참조하고, 결장의 사진은 도 27~도 33을 참조하며, 여기서 G3: ABT494 10mg/kg-QD, G4: 실시예2 0.3mg/kg-BID, G5: 실시예2 1mg/kg-BID, G6: 실시예2 3mg/kg-BID 약물 치료군에서 결장의 중량 길이 비율은 각각 13.4±5.2, 10.5±3.9, 10.0±1.9, 10.5±2.0으로 모두 모델군 G2의 결장의 중량 길이 비율(14.6±5.1)보다 낮고, 여기서 G5: 실시예2 1mg/kg-BID군과 모델군 G2는 유의한 차이를 나타냈다(*P<0.05).
래트 DNBS 유도성 크론병 모델의 결장의 궤양 면적에 대한 화합물의 영향은 도 26을 참조하고, 여기서 G3 ABT494 10mg/kg-QD, G4 실시예2 0.3mg/kg-BID, G5 실시예2 1mg/kg-BID, G6 실시예2 3mg/kg-BID 약물 치료군에서 래트 결장의 궤양 면적은 각각 1.37±1.72, 0.83±1.00, 0.65±1.05, 0.76±1.21로서, 모두 모델군 G2(1.54±2.00)보다 낮았다.
결론: 본 발명의 실시예2의 화합물은 저용량에서 DNBS 유도된 래트 장염에 대해 현저한 억제 효과를 나타낸다.

Claims (13)

  1. 하기 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    Figure pct00093

    여기서, 고리 A는 임의로 치환된 4원~12원 헤테로시클릭기 또는 5원~10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    R1은 H, 히드록시기, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, C2-C8 알케닐기, C2-C8 알키닐기, 4원~12원 헤테로시클릭기, 6원~10원 아릴기 또는 5원~10원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
    R2는 시아노기, -C=ONR6R7, -C=ONR6NR7R8, -C=ONHOR6, -S(O)mR8, -S(O)m-NHR8 또는 -C=OOR6으로부터 선택되고;
    L은 아미노기, -NR6C=O-, -NR6C=ONR10-, -C=ONR10-, -C=ONR6O-, -C=ONR6NR10-, -NR6S(O)m-, -S(O)mNR6-, -NR6S(O)mNR7-, -S(O)m-, -C=O- 또는 -C=OO-로부터 선택되거나;
    또는, L은 존재하지 않으며;
    R3은 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기, C3-C8 시클로알킬기 또는 -C=OR6으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기, 6원~10원 아릴기 또는 5원~10원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
    R6, R7 및 R10은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되거나;
    또는, R10은 이에 연결된 N 및 R1과 하나의 임의로 치환된 4원~12원 헤테로시클릭기를 형성하고;
    여기서, 상기 고리 A 및 R1의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, 머캅토기, 니트로기, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기, C3-C8 시클로알킬기, 4원~12원 헤테로시클릭기, 6원~10원 아릴기, 5원~10원 헤테로아릴기, -(CH2)nC=OOR8, -OC=OR8, -C=OR8, -C=ONR8R9, -NHC=OR8, -NR8R9, -OC=ONR8R9, -NHC=ONR8R9, -S(O)mR8, -S(O)m-NHR8, -NHC=OOR8 또는 -NHS(O)mR8로부터 선택되며;
    m은 1 또는 2로부터 선택되고;
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되며;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되고;
    상기 R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 중수소, 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, 머캅토기, 니트로기, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 A는 임의로 치환된 4원~12원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
    R1은 H, 히드록시기, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, C2-C8 알케닐기, C2-C8 알키닐기, 4원~12원 헤테로시클릭기, 6원~10원 아릴기 또는 5원~10원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
    R2는 시아노기 또는 -C=ONR6R7로부터 선택되고;
    L은 아미노기, -NR6C=O-, -NR6C=ONR10-, -C=ONR10-, -C=ONR6O-, -C=ONR6NR10-, -NR6S(O)m-, -S(O)mNR6-, -NR6S(O)mNR7-, -S(O)m-, -C=O- 또는 -C=OO-로부터 선택되거나;
    또는, L은 존재하지 않으며;
    R3은 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기, C3-C8 시클로알킬기 또는 -C=OR6으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되며;
    R6, R7 및 R10은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되거나;
    또는, R10은 이에 연결된 N 및 R1과 하나의 임의로 치환된 4원~12원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
    여기서, 상기 고리 A 및 R1의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기, C3-C8 시클로알킬기, 4원~12원 헤테로시클릭기, 6원~10원 아릴기, 5원~10원 헤테로아릴기, -C=ONR8R9, -NHC=OR8, -NR8R9, -OC=ONR8R9, -NHC=ONR8R9, -S(O)mR8, -S(O)m-NHR8, -NHC=OOR8 또는 -NHS(O)mR8로부터 선택되며;
    m은 1 또는 2로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되며;
    상기 R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 중수소, 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    고리 A는 임의로 치환된 4원~12원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
    R1은 H, 히드록시기, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, C2-C8 알케닐기, C2-C8 알키닐기, 4원~12원 헤테로시클릭기, 6원~10원 아릴기 또는 5원~10원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
    R2는 시아노기 또는 -C=ONR6R7로부터 선택되고;
    L은 아미노기, -NR6C=O-, -NR6C=ONR10-, -C=ONR10-, -C=ONR6O-, -C=ONR6NR10-, -NR6S(O)m-, -S(O)mNR6-, -NR6S(O)mNR7-, -S(O)m-, -C=O- 또는 -C=OO-로부터 선택되거나;
    또는, L은 존재하지 않으며;
    R3은 H 또는 메틸기로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되며;
    R6, R7 및 R10은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되거나;
    또는, R10은 이에 연결된 N 및 R1과 하나의 임의로 치환된 4원~12원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
    여기서, 상기 고리 A 및 R1의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기, C3-C8 시클로알킬기, 4원~12원 헤테로시클릭기, 6원~10원 아릴기, 5원~10원 헤테로아릴기, -C=ONR8R9, -NHC=OR8, -NR8R9, -OC=ONR8R9, -NHC=ONR8R9, -S(O)mR8, -S(O)m-NHR8, -NHC=OOR8 또는 -NHS(O)mR8로부터 선택되며;
    m은 1 또는 2로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되며;
    상기 R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 중수소, 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    고리 A는 임의로 치환된 이하 라디칼로부터 선택되되,
    Figure pct00094
    ;
    R1은 H, 히드록시기, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기, C3-C8 시클로알킬기, 4원~12원 헤테로시클릭기, 6원~10원 아릴기 또는 5원~10원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    R2는 시아노기 또는 -C=ONR6R7로부터 선택되며;
    L은 아미노기, -NR6C=O-, -NR6C=ONR10-, -C=ONR10-, -C=ONR6O-, -C=ONR6NR10-, -NR6S(O)m-, -S(O)mNR6-, -NR6S(O)mNR7-, -S(O)m-, -C=O- 또는 -C=OO-로부터 선택되거나;
    또는, L은 존재하지 않고;
    R3은 H 또는 메틸기로부터 선택되며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되고;
    R6, R7 및 R10은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되거나;
    또는, R10은 이에 연결된 N 및 R1과 하나의 임의로 치환된 4원~12원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있으며;
    여기서, 상기 고리 A 및 R1의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기, C3-C8 시클로알킬기, 4원~12원 헤테로시클릭기, 6원~10원 아릴기, 5원~10원 헤테로아릴기, -C=ONR8R9, -NHC=OR8, -NR8R9, -OC=ONR8R9, -NHC=ONR8R9, -S(O)mR8, -S(O)m-NHR8, -NHC=OOR8 또는 -NHS(O)mR8로부터 선택되고;
    m은 1 또는 2로부터 선택되며;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되고;
    상기 R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 중수소, 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    고리 A는 임의로 치환된 이하 라디칼로부터 선택되되,
    Figure pct00095
    ;
    R1은 H, 히드록시기, 임의로 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 시클로프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 시클로부틸기, 페닐기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기 또는
    Figure pct00096
    로부터 선택되고;
    R2는 시아노기 또는 -C=ONR6R7로부터 선택되며;
    L은 아미노기, -NR6C=O-, -NR6C=ONR10-, -C=ONR10-, -C=ONR6O-, -C=ONR6NR10-, -NR6S(O)m-, -S(O)mNR6-, -NR6S(O)mNR7-, -S(O)m-, -C=O- 또는 -C=OO-로부터 선택되거나;
    또는, L은 존재하지 않고;
    R3은 H 또는 메틸기로부터 선택되며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로겐 또는 시아노기로부터 선택되고;
    R6, R7 및 R10은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되거나;
    또는, R10은 이에 연결된 N 및 R1과 하나의 임의로 치환된 4원~12원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있으며;
    m은 1 또는 2로부터 선택되고;
    여기서, 상기 고리 A 및 R1의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기, C3-C8 시클로알킬기, 4원~12원 헤테로시클릭기, 6원~10원 아릴기 또는 5원~10원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
    상기 R6, R7 및 R10의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 중수소, 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    고리 A는 임의로 치환된 이하 라디칼로부터 선택되되,
    Figure pct00097
    ;
    R1은 H, 히드록시기, 임의로 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 시클로프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 시클로부틸기, 페닐기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기 또는
    Figure pct00098
    로부터 선택되고;
    R2는 시아노기 또는 -C=ONR6R7로부터 선택되며;
    L은 아미노기, -NR6C=O-, -C=ONR10-, -S(O)m-, -C=O- 또는 -C=OO-로부터 선택되거나;
    또는, L은 존재하지 않고;
    R3은 H 또는 메틸기로부터 선택되며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl 또는 시아노기로부터 선택되고;
    R6, R7 및 R10은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C8 알킬기 또는 C3-C8 시클로알킬기로부터 선택되거나;
    또는, R10은 이에 연결된 N 및 R1과 하나의 임의로 치환된 4원~12원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있으며;
    m은 1 또는 2로부터 선택되고;
    여기서, 상기 고리 A 및 R1의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되며;
    상기 R6, R7 및 R10의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 중수소, 할로겐, 히드록시기, 시아노기 또는 아미노기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    고리 A는 임의로 치환된 이하 라디칼로부터 선택되되,
    Figure pct00099
    ;
    R1은 H, 히드록시기, 임의로 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 시클로프로필기, tert-부틸기, 시클로부틸기 또는
    Figure pct00100
    로부터 선택되고;
    R2는 시아노기 또는 -C=ONR6R7로부터 선택되며;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 메틸기 또는 중수소화 메틸기로부터 선택되고;
    L은 -C=ONR10-, -S(O)m-, -C=O- 또는 -C=OO-로부터 선택되거나;
    또는, L은 존재하지 않으며;
    R3은 H 또는 메틸기로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 중수소로부터 선택되며;
    R10은 H이고;
    m은 1 또는 2로부터 선택되며;
    여기서, 상기 고리 A 및 R1의 치환기는 각각 독립적으로 하나 또는 다수의 F, Cl, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, 메틸기 또는 메톡시기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 하기 구조의 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00101
    Figure pct00102
    Figure pct00103
  9. 하기 구조의 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00104

    Figure pct00105
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 약물 조성물은 캡슐제, 분말제, 정제, 과립제, 환제, 주사제, 시럽제, 경구액, 흡입제, 연고제, 좌제 또는 패치로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  12. 야누스 키나아제 JAK 패밀리에 의해 매개되는 질환을 예방 또는 치료하는 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제11항에 따른 약물 조성물의 응용.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 질환은 면역계 질환, 자가 면역성 질환, 피부병, 알레르기성 질환, 바이러스성 질환, I형 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 알츠하이머병, 안구건조증, 골수섬유증, 혈소판증가증, 적혈구증가증, 백혈병 및 암을 포함하고, 상기 면역계 질환은 동종 이계 이식 거부 또는 이식 편대 숙주 질환과 같은 장기 이식 거부이며; 상기 자가 면역성 질환은 전신홍반루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 청소년 관절염, 건선, 궤양성 대장염, 크론병 또는 자가 면역성 갑상선 질환으로부터 선택되고; 상기 피부병은 건선, 발진, 원형 탈모증 또는 아토피성 피부염으로부터 선택되며; 상기 알레르기성 질환은 천식 또는 비염으로부터 선택되고; 상기 바이러스성 질환은 B형 간염, C형 간염, 수두, 대상포진 바이러스로부터 선택되며; 상기 암은 고형종양, 혈액암 또는 피부암으로부터 선택되고, 상기 고형종양은 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종 또는 흑색종으로부터 선택되며, 상기 혈액암은 림프종 또는 백혈병으로부터 선택되고, 상기 피부암은 피부 T-세포 림프종 또는 피부 B-세포 림프종으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 응용.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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WO2008144253A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
MX2017009449A (es) * 2015-01-20 2018-05-28 Wuxy Fortune Pharmaceutical Co Ltd Inhibidor jak.
ES2830446T3 (es) * 2015-12-11 2021-06-03 Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd Derivado de azetidina, método de preparación del mismo y uso del mismo
CN108570048B (zh) * 2017-03-10 2021-06-08 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
WO2018169700A1 (en) * 2017-03-14 2018-09-20 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use

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