KR20210117280A - Pge2/ep4 신호 전달을 억제하기 위한 화합물, 이의 제조 방법, 및 이의 의약적 용도 - Google Patents

Pge2/ep4 신호 전달을 억제하기 위한 화합물, 이의 제조 방법, 및 이의 의약적 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20210117280A
KR20210117280A KR1020217024124A KR20217024124A KR20210117280A KR 20210117280 A KR20210117280 A KR 20210117280A KR 1020217024124 A KR1020217024124 A KR 1020217024124A KR 20217024124 A KR20217024124 A KR 20217024124A KR 20210117280 A KR20210117280 A KR 20210117280A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
atom
group
alkoxy
Prior art date
Application number
KR1020217024124A
Other languages
English (en)
Inventor
용치 덩
지안 선
Original Assignee
키테라 (쑤저우) 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 키테라 (쑤저우) 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 filed Critical 키테라 (쑤저우) 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20210117280A publication Critical patent/KR20210117280A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

본 발명은, 식(I)의 화합물, 이의 제조 방법, 이의 유도체를 함유하는 약학 조성물, 및 이의 치료적 용도, 특히 PGE2/EP4 신호 전달을 억제하는 이의 치료적 용도 및 암, 급성 또는 만성 통증, 편두통, 골관절염, 류머티스성 관절염, 통풍, 활액낭염, 강직성 척추염, 원발성 월경곤란증, 종양 또는 동맥경화증을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

PGE2/EP4 신호 전달을 억제하기 위한 화합물, 이의 제조 방법, 및 이의 의약적 용도
본 발명은 의약 분야에 속하고, 식(I)의 화합물, 이를 제조하는 방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 치료제로서 이의 용도, 특히 암과 만성 염증성 질병의 치료에서 PGE2/EP4 신호 전달 억제제로서 이의 용도에 관한 것이다.
프로스타글란딘 E2(PGE2)는 아라키돈산에 대한 시클로옥시게나아제(COX)의 작용에 의해 생성되는 주요 생성물 중 하나이다. 이는 많은 생리학적 및 병태생리학적 반응에 관여하는 것으로 잘 알려져 있다. PGE2 매개 세포내 신호 전달은 표적 세포에서 하나 이상의 특정 프로스타글란딘 E 수용체(EP1-4)에 대한 그것의 결합에 따라 달라지고, 여기에서 이들 수용체는 상이한 G 단백질에 결합된다. EP4는 면역, 뼈와 관절, 심혈관, 위장 및 호흡계뿐만 아니라 암세포를 포함하는 다양한 조직과 세포에서 발현된다. EP4와 Gα의 커플링은 아데닐레이트 시클라아제(AC)를 활성화하고 제2 메신저 cAMP의 형성을 촉매할 수 있다. cAMP의 주요 역할은 단백질 키나아제 A(PKA)에 결합하여 이를 활성화하는 것이고, 이는 결국 세포의 표적 단백질을 인산화한다. 또한, EP4는 포스파티딜이노시톨 3 키나아제(PI3K)/단백질 키나아제 B(PKB, Akt라고도 알려짐)의 비고전적 경로를 자극하여 세포 생존을 촉진하고, 세포외 조절 키나아제(extracellular regulatory kinase, ERK)를 활성화하여 이동 및 증식을 촉진한다.
점점 더 많은 전임상 데이터가 여러 적응증에서 프로스타글란딘 E 수용체 4(EP4) 길항제의 잠재적인 치료적 가치를 뒷받침한다. 대부분의 과학적 데이터는, 선택적 EP4 길항제가 효과적인 염증성 통증 완화 약물일 수 있고, 그것의 장 내성이 현재 표준 약물인 NSAID 및 COX-2 억제제보다 우수하다는 것을 나타낸다. 중요하게도, EP4 길항제는 프로스타글란딘 E(PGE2) 및 기타 프로스타글란딘(프로스타사이클린 및 트롬복산과 같은)의 생합성을 직접적으로 방해하지 않기 때문에, 더 높은 심혈관 안전성을 이룰 수 있다. EP4 수용체는 편두통의 중요한 인자인 PGE2 매개 대뇌 혈관확장(cerebral vasodilation)에 관여하기 때문에, EP4 수용체의 길항제는 또한 편두통을 치료하는 데 치료적으로 적용할 수 있다.
다양한 종양 유형에서 COX2의 과발현은 PGE2의 수준을 증가시키고, 이는 암 치료 중 선택적 EP4 길항제로 PGE2 신호 전달을 차단하는 것이 암 환자에게 유익할 수 있음을 나타낸다. EP4 수용체는 PGE2가 관여하는 다발성 경화증 및 알츠하이머병과 같은 많은 신경퇴행성 질병에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고된다.
연구에 따르면, PGE2/EP4 신호 전달 경로는 결장직장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 난소암, 방광암, 간암 등의 발생과 관련이 있다. 이 캐스케이드 신호의 활성화, 종양 내 상승된 PGE2 수준 또는 EP4 과발현은 숙주의 항종양 면역 세포를 비활성화하고, 암세포 증식, 이동 및 전이를 향상시키고, 종양 관련 혈관신생을 촉진하여, 종양 진행을 촉진할 수 있다. 반면에, EP4-녹아웃 마우스는 APCmin 돌연변이와 관련하여 야생형 마우스와 비교하여 지연된 종양형성(tumorigenesis)을 보이고, 이는 종양 촉진 활성을 나타낸다.
선택적 EP4 수용체 길항제는 시험관내 PGE2 유도 암세포 증식을 억제할 수 있고, 다양한 전임상 종양 모델에서 종양 진행과 전이를 늦출 수 있다. 선택적 EP4 수용체 길항제는 또한 골수 유래 억제 세포의 유도를 차단하고, 자연 살해 세포의 활성을 회복하며, 골수 세포와 Th1 세포에 의한 전염증성 사이토카인(TNF-α) 및 IL-12의 생성을 향상시킨다. 이러한 데이터는 PGE2/EP4 신호 전달을 억제하는 것이 암 및 기타 만성 염증성 질병에서 치료적 가치를 가질 수 있음을 나타낸다. 따라서, 충족되지 않은 의학적 요구를 채우기 위해 PGE2/EP4 신호 전달 경로를 차단할 수 있는 새로운 화합물을 발명하는 것이 매우 중요하다.
E7046 (즉, (S)-4-(1-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-피라졸-4-c-카르복스아미도)에틸)벤조산)은 Eisai에 의해 개발된 EP4 수용체 길항제이다. 이는 EP4 수용체에 작용하여 신체의 면역 기능을 촉진하여 종양 미세 환경을 변화시킨다. E7046은 전임상 시험관내 및 생체내 시험에서 강력한 항암 활성과 면역 이익을 갖는 것으로 입증되었고, 병용 요법(예를 들어, 방사선 요법, 면역 관문 억제제와 함께)은 다양한 종양의 성장을 현저히 억제할 수 있다. 방사선 요법 및 화학 요법과 병용하는 E7046의 임상 Ib상 시험이 진행 중이다(WO2015179615A1 및 Diana I. Albu et al., Oncoimmunology, 2017, 6(8): e1338239).
Figure pct00001
MF-766(즉, 4-(1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)벤조산)은 급성 및 만성 통증, 골관절염, 류머티스성 관절염 및 암을 치료하기 위해 Merck에 의해 개발된 EP4 수용체 길항제이다(WO2008104055A1).
Figure pct00002
EP4 수용체 길항제와 관련된 기존 특허 출원은, 예를 들어, WO2017066633A1, WO2017041323A1, WO2018084230A1 등을 또한 포함한다.
거대한 시장 수요로 인해 높은 효능과 선택성을 갖는 EP4 수용체 길항제를 계속해서 개발하는 것이 여전히 필요하다.
본 발명의 목적은, 높은 활성과 선택성으로 PGE2/EP4 신호 전달을 억제하는 화합물을 제공하는 것이다. 이 목적을 이루기 위해, 본 발명자들은 반복적으로 진지한 연구를 수행하였고, 놀랍게도
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
를 함유하는 식(I)의 새로운 화합물을 발견하여 본 발명을 완료하였다.
본 발명은 다음 식(I)의 화합물:
Figure pct00005
또는 이의 토토머(tautomer), 메소머(mesomer), 라세미체(racemate), 거울상 이성질체(enantiomer), 부분입체 이성질체(diastereomer), 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)에 관한 것이고,
여기에서:
M1, M2, M3, M5, M6 및 M7은 각각 독립적으로 N 원자 또는 C-R4이고;
M4는 N 원자와 C 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
고리 A는 C6-10 아릴, C3-6 시클로알킬, 5 내지 10 원(membered) 헤테로아릴 및 3 내지 6 원 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X는
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이고;
Y는 결합, C1-4 알킬렌, -CR5R6-, -O-, -OC1-4 알킬렌-, -NR9C1-4 알킬렌- 및 -NR9-로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-4 알킬렌은 H 원자, D 원자, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, 히드록시 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R1과 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 H 원자, D 원자, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, -C(O)OR4, C(O)NR7R8, -COR4, -S(O)mR4, -NR7R8, C6-10 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 C1-4 알킬과 C1-4 알콕시는 각각 독립적으로 H 원자, D 원자, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, 히드록시 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, -C(O)OR4, C(O)NR7R8, -COR4, -NR4C(O)NR7R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR4, -S(O)mR4, -NR7R8, C6-10 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 또는 3 내지 6 원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기에서 C3-6 시클로알킬과 3 내지 6 원 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 D 원자, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, -C(O)OR4, C(O)NR7R8, -COR4, -NR4C(O)NR7R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR4, -S(O)mR4, -NR7R8, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, 히드록시 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3은 동일하거나 상이하고, 각각은 H 원자, D 원자, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10 원 헤테로아릴, -C(O)R4, -C(O)OR4, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR4, -S(O)mR4, -NR7R8 및 -C(O)NR7R8로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R4는 H 원자, D 원자, 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5와 R6은 각각 H 원자, D 원자, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R5와 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 또는 3 내지 6 원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기에서 C3-6 시클로알킬과 3 내지 6 원 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, 히드록시 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R7과 R8은 각각 H 원자, D 원자, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R9는 H 원자, D 원자 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-4 알킬은 히드록시 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
바람직한 구현예에서, 식(I)의 화합물은 식(II)의 화합물이고:
Figure pct00008
여기에서 M1, M3, M5 및 M6은 각각 독립적으로 CH 또는 C-할로겐이고, M2는 C-R4 또는 N 원자이고, M7은 N 원자이고, M4는 C 원자이고, 고리 A, R1, R2, R3, R4, X, Y 및 n은 식(I)에서 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 식(I)의 화합물에서, Y는 C1-4 알킬렌이고, 바람직하게는 메틸렌이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 식(I)의 화합물에서, R1과 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 H 원자, D 원자 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-6 시클로알킬을 형성하고, 바람직하게는 시클로프로필을 형성한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 식(I)의 화합물은 식(III)의 화합물:
Figure pct00009
또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
여기에서:
R1과 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 H 원자, D 원자 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-6 시클로알킬을 형성하고, 바람직하게는 시클로프로필을 형성하고;
M2는 N 원자 또는 C-R4이고;
R4는 H 원자, D 원자 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X, 고리 A, R3 및 n은 식(I)에서 정의된 것과 같다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 식(I)의 화합물에서, 고리 A는 페닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 벤조퓨라닐, 모르폴리닐, 피라졸, 시클로프로필, 이속사졸, 벤족사졸 및 벤조티아졸로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 식(I)의 화합물에서, 각각의 R3은 동일하거나 상이하고, 각각은 H 원자, D 원자, 할로겐, C1-4 알킬, 플루오로 C1-4 알킬, 페닐, 히드록시 C1-4 알킬 치환된 페닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피라졸릴, C1-4 알킬 치환된 피라졸릴, 히드록시 C1-4 알킬 치환된 피라졸릴, 시클로프로필, 이속사졸릴 및 피페리디닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 전형적인 화합물은 다음의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:
화합물
번호		 구조 화학명
1
Figure pct00010
 3-(1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
2
Figure pct00011
 3-(1-(1-((5-페닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
3
Figure pct00012
 3-(1-(1-(퀴놀린-2-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
4
Figure pct00013
 3-(1-(1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
5
Figure pct00014
 3-(1-(1-((6-페닐피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
6
Figure pct00015
 3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
7
Figure pct00016
 3-(1-(5-클로로-1-((5-페닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
8
Figure pct00017
 3-(1-(5-클로로-1-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
9
Figure pct00018
 4-(1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복시산
10
Figure pct00019
 3-(1-(1-((5-모르폴리노피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
11
Figure pct00020
 3-(1-(1-([2,3'-비피리딘]-6'-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
12
Figure pct00021
 3-(1-(1-([3,3'-비피리딘]-6-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
13
Figure pct00022
 3-(1-(1-([3,4'-비피리딘]-6-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
14
Figure pct00023
 3-(1-(1-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
15
Figure pct00024
 3-(1-(1-((5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
16
Figure pct00025
 3-(1-(1-((5-(1-(3-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
17
Figure pct00026
 3-(1-(1-((5-(3-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
18
Figure pct00027
 3-(1-(1-((5-시클로프로필피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
19
Figure pct00028
 3-(1-(1-((5-(2-(히드록시메틸)페닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
20
Figure pct00029
 3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)에틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
20-5
Figure pct00030
 (S)-3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)에틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 (키랄 분리에서 용리된 전자 성분)
20-6
Figure pct00031
 (R)-3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)에틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 (키랄 분리에서 용리된 후자 성분)
21
Figure pct00032
 3-(1-(1-((5-플루오로벤조퓨란-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
22
Figure pct00033
 3-(1-(1-((6-플루오로벤조퓨란-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
23
Figure pct00034
 3-(1-(1-(벤조[d]옥사졸-2-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
24
Figure pct00035
 3-(1-(1-(벤조[d]티아졸-2-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
25
Figure pct00036
 3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
26
Figure pct00037
 3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미도)에틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
26-1
Figure pct00038
 (S)-3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미도)에틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 (키랄 분리에서 용리된 전자 성분)
26-2
Figure pct00039
 (R)-3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미도)에틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 (키랄 분리에서 용리된 후자 성분)
27
Figure pct00040
 3-(1-(1-((5-플루오로벤조퓨란-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
28
Figure pct00041
 3-(1-(1-((5-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
29
Figure pct00042
 3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸-d)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
30
Figure pct00043
 3-(1-(1-(1-벤조퓨란-2-일메틸-d2)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
31
Figure pct00044
 3-(1-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필-2,2,3,3-d4)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
32
Figure pct00045
 3-(1-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산
본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 제조하기 위해 알려진 다양한 방법, 예를 들어, 다음 반응 계획에 나타난 것과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응 계획 및 후속 논의에서 달리 명시되지 않는 한, M1 내지 M7, 고리 A, X, Y, R1, R2, R3 및 n은 식(I)에서 정의된 것과 같다.
다음 반응 계획은 식(I)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 예시한다.
반응 계획 1: 식(I)의 화합물을 제조하기 위한 방법
Figure pct00046
Figure pct00047
여기에서:
Z = Cl, Br 또는 I이고;
R은 C1-4 알킬이고, 바람직하게는 메틸이다.
단계 1
이 반응 단계에서, 식(I-B)의 화합물은 알칼리성 조건에서 용매 내 식(I-A)의 화합물을 가수분해하여 수득될 수 있다. 가수분해 반응은 통상적인 조건에서 실행될 수 있다: 전형적인 상황에서, 반응은 알칼리성 조건에서, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬의 존재하에 실행된다. 선택된 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 2-메톡시에탄, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜, 테트라하이드로퓨란 및 1,2-디메톡시에탄을 포함한다. 반응 온도는 0 내지 100℃, 일반적으로 20 내지 60℃이고, 반응 시간은 60분 내지 10시간이다.
단계 2
식(I-B)의 화합물과 식(I-C)의 화합물은 축합제의 존재하에서 비활성 용매 내 축합 반응을 거쳐 식(I-D)의 화합물을 수득한다. 바람직하게는, 축합제는 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아조벤조트리아졸, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU)와 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 비활성 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭시드, 테트라하이드로퓨란, 디메톡시에탄 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 반응 온도는 0 내지 50℃일 수 있고, 반응 시간은 10시간 내지 24시간이다.
단계 3
이 반응 단계에서, 식(I)의 화합물은 알칼리성 조건에서 용매 내 식(I-D)의 화합물을 가수분해하여 수득될 수 있다. 반응 조건은 단계 2에서와 동일하다.
반응 계획 2: 식(I-A)의 중간체 화합물을 제조하기 위한 방법 I
Figure pct00048
여기에서:
Z = Cl, Br 또는 I이고;
R은 C1-4 알킬이고, 바람직하게는 메틸이다.
이 반응 단계에서, 식(I-1)의 화합물과 식(I-2)의 화합물은 알칼리 존재하에 비활성 용매 내에서 반응하여 식(I-A)의 화합물을 수득한다. 바람직하게는, 알칼리는 tert-부톡시화칼륨, tert-부톡시화나트륨, tert-부톡시화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 에톡시화나트륨 및 에톡시화칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 비활성 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭시드, 테트라하이드로퓨란, 디메톡시에탄 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 반응 온도는 0 내지 100℃, 일반적으로 20 내지 60℃일 수 있고, 반응 시간은 60분 내지 10시간이다.
반응 계획 3: 식(I-A)의 중간체 화합물을 제조하기 위한 방법 II
Figure pct00049
Figure pct00050
여기에서:
Z = Cl, Br 또는 I이고;
R은 C1-4 알킬이고, 바람직하게는 메틸이다.
단계 1
이 반응 단계에서, 식(I-1)의 화합물은 알칼리 존재하에서 비활성 용매 내 식(I-3)의 화합물과 반응하여 식(I-4)의 화합물을 수득한다. 반응 조건은 단계 1A에서와 동일하다.
단계 2
이 반응 단계에서, 식(I-4)의 화합물은 팔라듐 촉매, 리간드 및 유기 알칼리의 존재하에서 메탄올 또는 에탄올 내 탄소 산화물과 반응하여 식(I-A)의 화합물을 수득한다. 바람직하게는, 팔라듐 촉매는 팔라듐 아세테이트, 팔라듐(II) 아세틸아세토네이트, 팔라듐(II) 프로피오네이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, [1,2-비스(디시클로헥실포스피노)에탄]팔라듐(II) 염화물 및 비스(디시클로헥실포스피노)팔라듐(0)으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 리간드는 트리페닐포스핀, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 디-tert-부틸네오펜틸포스핀, 비스(2-디페닐포스피노에틸)페닐포스핀, 1,2-비스(디시클로헥실포스피노)에탄, tBuBrettPhos 및 ((2,4,6-트리이소프로필)페닐)디시클로헥실포스핀으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 반응 온도는 60 내지 120℃일 수 있고, 반응 시간은 24시간 내지 48시간이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 식(I)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석) 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 PGE2/EP4 신호 전달을 억제하기 위한 약제의 제조에서 식(I)의 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서 식(I)의 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것으로, 여기에서 암은 바람직하게는 유방암(breast cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 교모세포종(glioblastoma), 두경부암(head and neck cancer), 신장암, 간암, 폐암, 수모세포종(medulloblastoma), 난소암, 췌장암, 전립선암, 피부암 및 요도암으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 급성 또는 만성 통증, 편두통(migraine), 골관절염(osteoarthritis), 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 통풍(gout), 활액낭염(bursitis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 원발성 월경곤란증(primary dysmenorrhea), 암 또는 동맥경화증(arteriosclerosis)을 치료하기 위한 약제의 제조에서 식(I)의 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 식(I)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 PGE2/EP4 신호 전달을 억제하는 데 사용하기 위한 식(I)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암을 치료하는 데 사용하기 위한 식(I)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이고, 여기에서 암은 바람직하게는 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 교모세포종, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 수모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 피부암 및 요도암으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 급성 또는 만성 통증, 편두통, 골관절염, 류머티스성 관절염, 통풍, 활액낭염, 강직성 척추염, 원발성 월경곤란증, 암 또는 동맥경화증을 치료하는 데 사용하기 위한 식(I)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 식(I)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, PGE2/EP4 신호 전달을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 식(I)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 여기에서 암은 바람직하게는 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 교모세포종, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 수모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 피부암 및 요도암으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 식(I)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 급성 또는 만성 통증, 편두통, 골관절염, 류머티스성 관절염, 통풍, 활액낭염, 강직성 척추염, 원발성 월경곤란증, 암 또는 동맥경화증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물 및 항체는 경구, 설하, 복강내, 비경구, 피하, 근육내, 정맥, 경피, 국소 또는 직장 투여될 수 있다.
경구, 설하, 비경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 국소 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 약학 화합물에서, 활성 성분은 통상적인 약학 담체와 혼합될 수 있고, 단위 투여 형태로 동물 또는 인간에게 투여될 수 있다. 적합한 단위 투여 형태는 정제, 젤 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액과 같은 경구 형태, 설하 또는 구강 투여 형태, 비경구, 피하, 근육내, 정맥, 비강내 또는 안구내 투여 형태, 및 직장 투여 형태를 포함한다.
고체 조성물이 정제의 형태로 제조되는 경우, 주요 활성 성분은 젤라틴, 전분, 락토오스, 스테아르산마그네슘, 탈크, 아라비아 검 등과 같은 약학 담체와 혼합된다. 정제는 수크로오스 또는 다른 적합한 재료로 코팅될 수 있거나, 그렇지 않으면 지속되거나 지연된 활성을 갖고 미리 결정된 양의 활성 성분을 지속적으로 방출하는 방식으로 처리될 수 있다.
젤 캡슐 조합제는 활성 성분을 희석제와 혼합한 뒤에, 생성된 혼합물을 연질 또는 경질 캡슐에 부어서 수득될 수 있다.
시럽 또는 엘릭서 형태의 조합제는 감미제, 방부제뿐만 아니라, 향미 생성제 및 적절한 착색제와 조합된 활성 성분을 포함할 수 있다.
물에 분산 가능한 분말 또는 과립은 분산제, 습윤제 또는 현탁화제뿐만 아니라, 맛 조정제(taste corrector) 또는 감미제와 함께 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다.
좌약은 직장 투여에 사용되고, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같이 직장 온도에서 녹는 결합제를 이용하여 제조된다.
수성 현탁액, 등장성 식염수 또는 멸균 주사 용액(약리학적으로 적합한 분산제 및/또는 습윤제를 포함하는)이 비경구, 비강내 또는 안구내 투여에 사용된다.
활성 성분은 또한 가능하면 하나 이상의 첨가제 담체와 함께 마이크로캡슐로서 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하루에 0.01 mg 내지 1000 mg의 용량으로 투여될 수 있고, 하루에 단일 용량으로 또는 하루 종일 여러 번의 용량으로, 예를 들어, 하루에 두 번 동일한 용량으로 투여될 수 있다. 투여되는 일일 용량은 유리하게는 0.1 mg 내지 1000 mg이고, 훨씬 더 유리하게는 2.5 mg 내지 200 mg이다. 이러한 범위를 초과하는 용량을 투여하는 것이 필요할 수 있는데, 당업자들은 이를 알고 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 약학 조성물은 또한 국소 투여를 위해 제제화될 수 있다. 이는 이러한 유형의 투여를 위해 일반적으로 알려진 형태(즉, 특히 로션, 폼, 젤, 분산액, 스프레이)로 도입될 수 있고, 이러한 형태는 활성 성분의 특성과 접근성을 개선하기 위해 특히 피부 침투를 가능하게 하는 부형제를 포함한다. 본 발명에 따른 조성물 이외에, 이러한 조성물은 전형적으로 물 또는 알코올, 에테르 또는 에틸렌 글리콜과 같은 용매를 일반적으로 함유하는, 생리학적으로 허용 가능한 매질을 추가로 포함한다. 조성물은 또한 계면활성제, 방부제, 안정제, 유화제, 증점제, 보완 효과 또는 가능하면 상승 효과를 일으키는 기타 활성 성분, 미량 원소, 에센셜 오일, 향료, 착색제, 콜라겐, 화학 또는 미네랄 필터를 포함할 수 있다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 명세서와 청구범위에 사용된 용어는 아래 기술된 의미를 갖는다.
본 발명의 의미 내에서, "입체 이성질체"라는 용어는 기하 이성질체(또는 배위 이성질체) 또는 광학 이성질체를 나타낸다.
"기하 이성질체"는 이중 결합 상의 상이한 위치에 있는 치환기에 의해 발생하고, 이는 시스 또는 트랜스 배열이라고도 불리는 Z 또는 E 배열을 가질 수 있다.
"광학 이성질체"는 특히 네 개의 상이한 치환기를 포함하는 탄소 원자 상의 상이한 공간 위치에 있는 치환기에 의해 발생한다. 이 탄소 원자는 키랄 중심 또는 비대칭 중심을 구성한다. 광학 이성질체는 부분입체 이성질체와 거울상 이성질체를 포함한다. 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 광학 이성질체를 "거울상 이성질체"라고 한다. 서로 겹쳐질 수 있는 거울상이 아닌 광학 이성질체를 "부분입체 이성질체"라고 한다.
반대 키랄성의 두 개의 개별 거울상 이성질체 형태를 동일한 양으로 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물(racemic mixture)"이라고 한다.
본 발명의 의미 내에서, "토토머(tautomer)"라는 용어는 양성자 이동에 의해(즉, 수소 원자의 이동 및 이중 결합의 위치 변화에 의해) 얻어지는 화합물의 구조 이성질체(constitutional isomer)를 나타낸다. 한 화합물의 상이한 토토머는 일반적으로 상호 전환 가능하고, 사용되는 용매, 온도 또는 pH에 따라 달라질 수 있는 비율로 용액에 평형 상태로 존재한다.
본 발명에서, "약학적으로 허용 가능한"은, 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로나 다른 방법으로도 바람직하지 않은 것은 아닌 약학 조성물의 제조에 유용하고, 수의학 및 인간 약학 용도에 허용 가능한 것을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에서, 화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본원에 정의된 것과 같이 약학적으로 허용 가능하고, 모 화합물(parent compound)의 원하는 약리학적 활성을 갖는 염을 나타내는 것으로 이해된다. 이러한 염은 다음을 포함한다:
(1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되는 산 부가 염(acid addition salt); 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 시트르산, 에틸설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시나프토산, 2-히드록실에틸설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 디벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리메틸아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가 염; 및
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 알칼리 금속 이온(예를 들어, Na+, K+　또는 Li+), 알칼리 토금속 이온(예를 들어, Ca2+　또는 Mg2+), 또는 알루미늄 이온과 같은 금속 이온으로 대체될 때 형성되는 염; 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 배위화합물(coordinate). 허용되는 유기 염기는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용되는 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다.
본 발명에서, "할로겐"이라는 용어는 플루오르, 브롬, 염소 또는 요오드 원자를 나타낸다.
"C1-4 알킬"이라는 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타낸다. 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"C1-4 알킬렌"이라는 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 2가 탄화수소 사슬을 나타낸다. 대표적인 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"C1-4 알콕시"라는 용어는 -O-(C1-4 알킬)기를 나타내고, 여기에서 C1-4 알킬은 위에 정의된 것과 같다. 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부톡시 등을 포함한다.
"할로 C1-4 알킬"이라는 용어는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬기를 나타내고, 여기에서 C1-4 알킬과 할로겐은 위에 정의된 것과 같다.
"할로 C1-4 알콕시"라는 용어는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-4 알콕시기를 나타내고, 여기에서 C1-4 알콕시와 할로겐은 위에 정의된 것과 같다.
"히드록시 C1-4 알킬"이라는 용어는 히드록시(들)로 치환된 C1-4 알킬기를 나타내고, 여기에서 알킬은 위에 정의된 것과 같다.
"C3-6 시클로알킬"이라는 용어는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 단일고리형 탄화수소계를 나타낸다. 대표적인 예는 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로헥세닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"3 내지 6 원 헤테로시클릴"이라는 용어는 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 단일고리형 탄화수소계를 나타내고, 여기에서 1 내지 3개의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(여기에서, m은 0, 1 또는 2)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 헤테로 원자이다. 대표적인 예는 피롤리디닐, 이미다졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"C6-10 아릴"이라는 용어는 컨쥬게이트된 파이-전자계를 갖는 6 내지 10 원의 모든 탄소 단일고리형 고리 또는 다중고리형 접합 고리(즉, 계 내의 각 고리는 계 내의 다른 고리와 인접한 탄소 원자 쌍을 공유한다), 예를 들어, 페닐과 나프틸, 더 바람직하게는 페닐을 나타낸다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬의 고리에 접합될 수 있고, 여기에서 모 구조에 결합된 고리는 아릴 고리이다. 이의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
.
"5 내지 10 원 헤테로아릴"이라는 용어는 산소, 황 및 질소로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 10 원의 헤테로 방향족계(heteroaromatic system)를 나타낸다. 5 내지 10 원 헤테로아릴은 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6 원 헤테로아릴이고, 예를 들어, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸, 피라지닐 등이다. 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬의 고리에 접합될 수 있고, 여기에서 모 구조에 결합된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 이의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00055
Figure pct00056
.
"히드록시"라는 용어는 -OH 기를 나타낸다.
"니트로"라는 용어는 -NO2 기를 나타낸다.
"아미노"라는 용어는 -NH2 기를 나타낸다.
"시아노"라는 용어는 -CN 기를 나타낸다.
"결합(bond)"이라는 용어는 "-"로 표시된 공유 결합을 나타낸다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 뒤에 기술된 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만, 일어날 필요는 없음을 의미하고, 이러한 설명에는 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않는 경우가 포함된다. 예를 들어, "알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴"은 알킬기가 존재할 수 있지만, 존재할 필요는 없음을 의미하고, 이러한 설명에는 헤테로시클릴이 알킬로 치환되고 헤테로시클릴이 알킬로 치환되지 않는 경우가 포함된다.
"치환된"은 기 내의 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 최대 5개, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기로 독립적으로 치환된 것을 나타낸다. 치환기가 이들의 가능한 화학적 위치에만 존재한다는 것은 말할 필요도 없다. 당업자는 과도한 노력 없이 실험 또는 이론에 의해 치환이 가능하거나 불가능한지를 결정할 수 있다. 예를 들어, 자유 수소를 갖는 아미노 또는 히드록시, 및 불포화 결합을 갖는 탄소 원자의 조합(올레핀과 같은)은 불안정할 수 있다.
"약학 조성물"은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 프로드러그와 다른 화학 성분, 및 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제와 같은 다른 성분의 혼합물을 나타낸다. 약학 조성물의 목적은, 활성 성분의 흡수에 도움이 되어 생물학적 활성을 나타내는, 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이다.
본원에서 사용된 것과 같은 "항체"라는 용어는, IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE를 포함하는 모든 유형의 면역 글로불린 또는 이의 단편을 포함하고, 이는 본원에 사용되는 의약에 적용될 수 있다. 항체는 단일 클론 항체 또는 다중 클론 항체일 수 있고, 예를 들어, 마우스, 쥐, 토끼, 말 또는 인간을 포함하는 임의의 기원의 종으로부터 존재할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 항체와 결합된 CTLA4, PDL1 또는 PD1과 같은 단백질 또는 에피토프에 대해 특이성을 보유하는 항체 단편도 "항체"라는 용어의 범위에 포함된다. 이러한 단편은 알려진 기술에 의해 생성될 수 있다. 항체는 특히 치료 목적을 위해 사용될 때 키메라 또는 인간화될 수 있다.
"CTLA4 항체" 또는 "항-CTLA4"라는 용어는 세포 독성 T-림프구 항원 4(CTLA4)에 대한 항체를 나타낸다. 예시적인 항체는 CTLA4 길항제 항체(antagonist antibodies) 또는 CTLA4 항체, 예를 들어, 이필리무맙(Ipilimumab)(Bristol-Myers Squibb)과 트레멜리무맙(Tremelimumab)(Pfizer)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"PDL1 항체" 또는 "항-PDL1"이라는 용어는 프로그램된 사멸 리간드(programmed death ligand) 1(PDL1)에 대한 항체를 나타낸다. 예시적인 항체는 아테졸리주맙(Atezolizumab)(Roche), 더발루맙(Durvalumab)(AstraZeneca), BMS-936559, CK-301(Check Point Therapeutics), KN035(Alphamab Oncology), BGB-A333(BeiGene), CS1001(Cstone Pharmaceuticals), HLX20(Henlius Biotech), KL-A167(Kelun Biotech), F520(New Era Pharmaceutical), GR1405(Zhixiang Jintai), 및 MSB2311(MabSpace)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"PD1 항체" 또는 "항-PD1"이라는 용어는 프로그램된 사멸 단백질 1(PD1)에 대한 항체를 나타낸다. 예시적인 항체는 니볼루맙(nivolumab)(Bristol-Myers Squibb), 라브롤리주맙(labrolizumab)(Merck), 펨브롤리주맙(pembrolizumab)(Merck Sharp & Dohme), 아벨루맙(Avelumab)(Merck/Pfizer), 피딜리주맙(Pidilizumab)(Medivation), AMP-224, AMP-514(GlaxoSmithKline), 스파르탈리주맙(Spartalizumab)(Novartis), 세미플리맙(Cemiplimab)(상표명 Libtayo, Sanofi/Regeneron), 토리팔리맙(Toripalimab)(Junshi), 신틸리맙(Sintilimab)(Innovent), 캄렐리주맙(Camrelizumab)(Hengrui), 티스렐리주맙(Tislelizumab)(BeiGene), GLS-010(Gloria Pharmaceuticals), GB226(Genor Biopharma), CS1003(Cstone Pharmaceuticals), BAT-1306(Bio-Thera), HX008(Hanzhong/Hansi/Akeso), AK105(Akeso), LZM009(Livzon Pharm), HLX10(Henlius Biotech)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
도 1은 CT-26 결장직장암 모델에서 종양 성장에 대한 상이한 용량의 화합물 6과 E7046의 효과를 보여준다.
도 2는 CT-26 결장직장암 모델에서 마우스 체중에 대한 상이한 용량의 화합물 6과 E7046의 효과를 보여준다.
도 3은 CT-26 결장직장암 모델에서 단독으로 또는 조합하여 투여될 때 종양 성장에 대한 상이한 용량의 화합물 6과 항-PD-1 항체의 효과를 보여준다.
도 4는 CT-26 결장직장암 모델에서 단독으로 또는 조합하여 투여될 때 마우스 체중에 대한 상이한 용량의 화합물 6과 항-PD-1 항체의 효과를 보여준다.
도 5는 EMT-6 유방암 모델에서 단독으로 또는 조합하여 투여될 때 종양 성장에 대한 상이한 용량의 화합물 6과 항-PD-1 항체의 효과를 보여준다.
도 6은 유방암 종양 모델에서 단독으로 또는 조합하여 투여될 때 마우스 체중에 대한 상이한 용량의 화합물 6과 항-PD-1 항체의 효과를 보여준다.
다음 실시예를 읽음으로써, 당업자는 본 발명을 더 잘 이해할 것이다. 다음 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이다.
본 발명의 실시예에서, 특정 조건을 명시하지 않은 실험 방법은 일반적으로 통상적인 조건에 따라, 또는 재료 또는 제품 제조업체가 권장하는 조건에 따라 수행하였다. 특정 공급원이 없는 시약은 상업적으로 입수 가능한 통상적인 시약이다.
화합물의 구조는 핵자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분석법(mass spectrometry)(MS)에 의해 확인되었다. NMR 이동(shift)(δ)은 10-6(ppm) 단위로 제공된다. 측정용 용매는 중수소화 클로로포름(CDCl3), 중수소화 디메틸 설폭시드(DMSO-d6), 중수소화 메탄올(CD3OD) 또는 중수소화 아세토니트릴(CD3CN)이었다. 내부 표준물질은 테트라메틸실란(TMS)이었다. 다음 약어가 사용된다: s는 단일선(singlet), bs는 넓은 단일선(broad singlet), d는 이중선(doublet), t는 삼중선(triplet), q는 사중선(quartet), m은 다중선(multiplet) 또는 대량선(massive), dd는 이중 이중선(double of doublet) 등이다.
액체 크로마토그래프 질량 분석기: SHIMADZU LCMS-2020, 칼럼: Kinetex® 5 ㎛ × 30×2.1 mm S/N: H17-247175, 칼럼 온도: 50.0℃, 이동상: A: 물(0.0375% TFA), B: 아세토니트릴(0.01875% TFA), 이온화 모드: ESI, 극성: 양극.
기울기 용리(Gradient elution)
시간(분) B (%) 유속(mL/분)
0.0 5 1.5
0.80 95 1.5
1.20 95 1.5
1.21 5 1.5
1.55 5 1.5
핵 자기 공명 분광기: Bruker ARX-500 고분해능 질량 분석기와 Bruker ARX-400 고분해능 질량 분석기.
MTT 검출 기기: Thermo Scientific Multiskan GO 전-파장 마이크로플레이트 리더.
Qingdao GF254 실리카겔 플레이트가 박층 실리카겔 크로마토그래피(TLC) 플레이트로 사용된다. TLC에 사용된 실리카겔 플레이트의 크기는 0.15 mm 내지 0.2 mm이고, 생성물 정제에 사용된 실리카겔 플레이트의 크기는 0.4 mm 내지 0.5 mm이다.
Yantai Huanghai 200 내지 300 메시 실리카겔이 일반적으로 칼럼 크로마토그래피용 담체로서 사용된다.
달리 명시되지 않는 한, 반응은 아르곤 환경 또는 질소 환경 하에서 실행되었다.
달리 명시되지 않는 한, 반응의 용액은 수용액을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 반응 온도는 실온이다.
실시예에서 반응 공정은 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링하였다.
일반적인 약어
EP4: 프로스타글란딘(Prostaglandin) E2 수용체 4
PGE2: 프로스타글란딘 E2
COX: 시클로옥시게나아제(Cyclooxygenase)
cAMP: 고리형 아데노신 모노포스페이트
PKA: 단백질 키나아제 A
PI3K: 포스파티딜이노시톨 3 키나아제
ERK: 세포외 조절 키나아제
NSAID: 비스테로이드성 항염증성 약물
TNF-α: 종양 괴사 인자 알파
IL-12: 인터루킨 12
NMR: 핵 자기 공명
MS: 질량 분석법
DMSO: 디메틸 설폭시드
DMF: 디메틸포름아미드
TLC: 박층 크로마토그래피
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
LCMS: 액체 크로마토그래피-질량 분석법
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
Rt: 머무름 시간
DME: 디메톡시에탄
NBS: N-브로모숙신이미드
AIBN: 아조비스이소부티로니트릴
DCM: 디클로로메탄
Dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
TEA: 트리에틸아민
CDI: 카르보닐디이미다졸
TFAA: 트리플루오로아세트산 무수물
BPO: 과산화벤조일
THF: 테트라하이드로퓨란
Xphos: 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
tBuBrettPhos: 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-비페닐
FDD: 첫 번째 용량의 두 배(First dose double)
실시예 1
3-(1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 1
Figure pct00057
Figure pct00058
단계 1: 메틸 1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복실레이트 1-2 의 제조
메틸 1H-인돌-7-카르복실레이트 1-1(5.00 g, 28.5 mmol)과 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(7.75 g, 32.4 mmol, 5 mL)을 DMF(130 mL)에 용해시킨 뒤에, 얼음 조에서 NaH(1.26 g, 31.3 mmol, 순도: 60%)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반한 뒤에, 얼음 조를 제거하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)는 원료(Rf = 0.40)가 완전히 소모되고, 새로운 주요 지점(major point)(Rf = 0.5)이 형성되었음을 보여주었다. 그 다음에, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(100 mL)으로 반응 종료시킨 다음, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 브라인(brine)(200 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 20 g SepaFlash® 실리카겔 칼럼, 0~3% 에틸 아세테이트/석유 에테르 기울기 용리액)로 정제하여 황색의 고체로서 화합물 1-2(6.50 g, 18.7 mmol, 수득률: 65.5%)를 수득하였다. MS (ESI): 334.1 [M+1]+.
단계 2: 1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복시산 1-3 의 제조
수산화칼륨 수용액(2 M, 45 mL)을 메탄올(45 mL)과 테트라하이드로퓨란(45 mL) 내 화합물 1-2(3.00 g, 9.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 재료가 완전히 소모되고, 원하는 생성물의 분자량 피크(Rt = 0.948분)가 검출되었음을 보여주었다. 그 다음에, 반응 혼합물을 45℃에서 농축시켜 대부분의 메탄올과 테트라하이드로퓨란을 제거하고, 1 N 수성 염산으로 pH6~7로 산성화하고, 1 N 염산으로 세척하고 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색의 고체로서 화합물 1-3(2.20 g, 6.89 mmol, 수득률: 76.5%)을 수득하였다. MS (ESI): 320.1 [M+1]+.
메틸 3-(1-아미노시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 A-1 을 제조하기 위한 일반적인 방법
Figure pct00059
티타늄 테트라이소프로폭시드(29.8 g, 99.7 mmol, 31 mL, 순도: 95%)를 -20℃, 질소 환경에서 톨루엔(240 mL) 중의 메틸 3-시아노비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(22.5 g, 99.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. EtMgBr(3 M, 60 mL)를 -20℃, 질소 환경에서 30분 동안 적가하고, 온도를 -20 ~ -10℃로 유지하였다. 30분 동안 교반한 후, BF3·Et2O(27.6 g, 194 mmol, 24 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반한 다음, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(플레이트 1: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)는 원료(Rf = 0.61)가 완전히 소모되었음을 보여주었고, TLC(플레이트 2: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)는 주요 생성물(Rf = 0.24)이 형성되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 0℃에서 수성 염산(1 N, 30 mL)을 천천히 첨가하여 반응 중지시킨 다음, 분리된 유기 층을 버렸다. 수성 상을 0℃에서 10 M 수산화나트륨 수용액으로 pH~12로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(200 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 1/1)로 정제하여 황색의 고체로서 화합물 A-1(3.9 g, 21.7 mmol, 수득률: 21.9%)을 수득하였다. MS (ESI): 182.3 [M+1]+.
단계 3: 메틸 3-(1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 1-4 의 제조
DIPEA(742 mg, 5.74 mmol, 1.0 mL)를 DMF(5 mL) 중의 화합물 1-3(0.65 g, 2.04 mmol), 화합물 A-1(378 mg, 2.09 mmol) 및 HATU(814 mg, 2.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃, 질소 환경에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 화합물 1-3이 소모되고, 원하는 생성물의 주요 분자량 피크(Rt = 0.947분)가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석하고, 브라인(50 mL×2)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 3/1, Rf = 0.40)로 정제하여 백색의 고체로서 화합물 1-4(0.70 g, 미정제 생성물)를 수득하였다. MS (ESI): 483.1 [M+1]+.
단계 4: 3-(1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 1 의 제조
LiOH·H2O(4 M, 1 mL)를 에탄올(10 mL) 중의 화합물 1-4(0.70 g, 1.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. LCMS는 원료가 완전히 소모되고, 원하는 생성물의 주요 분자량 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 50℃에서 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거하였다. 30 mL의 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 N 염산으로 pH~5로 산성화하고, 에틸 아세테이트(3×50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC(칼럼: Phenomenex Synergi C18 150×25Х10 ㎛; 이동 상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 50%~77%, 10분)로 정제하여 백색의 고체로서 화합물 1(350 mg, 747 μmol, 수득률: 52%)을 수득하였다. MS (ESI): 469.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 12.21 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.72 (dd, J=1.1, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=1.0, 7.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 1.70 (s, 6H), 0.57 - 0.51 (m, 2H), 0.34 - 0.27 (m, 2H).
실시예 2
3-(1-(1-((5-페닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 2
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
단계 1: 2-메틸-5-페닐피리딘 2-2 의 제조
Pd(PPh3)4(5.04 g, 4.36 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤란(20.0 g, 98.0 mmol) 및 K2CO3(2 M, 66.0 mL)를 질소 환경에서 DME(150 mL) 중의 5-브로모-2-메틸피리딘 2-1(15.0 g, 87.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)는 원료(Rf = 0.6)가 소모되고, 새로운 지점(Rf = 0.37)이 형성되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 브라인(200 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 10 g SepaFlash® 실리카 칼럼, 용리액은 2~10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 기울기, Rf = 0.46)로 정제하여 황색의 액체로서 화합물 2-2(10.0 g, 59.0 mmol, 수득률: 67.7%)를 수득하였다. MS (ESI): 170 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H).
단계 2: 2-(브로모메틸)-5-페닐피리딘 2-3 의 제조
벤조일벤조산 과산화물(720 mg, 2.97 mmol)을 CCl4(100 mL) 중의 화합물 2-2(5.00 g, 29.5 mmol)와 NBS(5.26 g, 29.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 10시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)는 대부분의 출발 재료(Rf = 0.45)가 소모되고, 새로운 주요 지점(Rf = 0.57)이 형성되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 50℃에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 10 g SepaFlash® 실리카 칼럼, 0~3% 에틸 아세테이트/석유 에테르 기울기)로 정제하여 분홍색의 고체로서 화합물 2-3(1.50 g, 5.85 mmol, 수득률: 19.8%)을 수득하였다. MS (ESI): 248 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.93 - 8.83 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 0.6, 8.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 4.76 (s, 2H).
단계 3: 메틸 1-((5-페닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복실레이트 2-4 의 제조
화합물 1-2를 제조하기 위한 방법과 유사한 방법에 따라, 메틸 1H-인돌-7-카르복실레이트 1-1을 화합물 2-3과 반응시켰다. 원하는 화합물 2-4(1.50 g, 4.38 mmol, 수득률: 72.4%)를 황색의 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 343.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 3H), 7.51 - 7.35 (m, 4H), 7.10 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
단계 4: 1-((5-페닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복시산 2-5 의 제조
화합물 1-3을 제조하기 위한 방법과 유사한 방법에 따라, 화합물 2-4를 가수분해하여 황색의 고체로서 화합물 2-5(0.80 g, 미정제 생성물)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI): 329.2 [M+1]+.
단계 5: 메틸 3-(1-(1-((5-페닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 2-6 의 제조
이 반응을 화합물 1-4를 제조하기 위한 방법과 유사한 방법에 따라 수행하여 백색의 고체로서 화합물 2-6(0.50 g, 미정제 생성물)을 수득하였다. MS (ESI): 429.3 [M+1]+.
단계 6: 3-(1-(1-((5-페닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 2 의 제조
이 반응을 화합물 1을 제조하기 위한 방법과 유사한 방법에 따라 수행하여 백색의 고체로서 화합물 2를 수득하였다. MS (ESI): 478.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.84 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 1H), 7.73 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 3H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.67 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.42 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.76 (br s, 2H), 1.72 (s, 6H), 0.659 - 0.56 (m, 2H), 0.41 - 0.38 (m, 2H).
실시예 3
3-(1-(1-(퀴놀린-2-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 3
Figure pct00063
실시예 1에 기술된 방법과 유사한 제조 방법에 따라, 화합물 1-2를 메틸 1-(퀴놀린-2-일메틸)-1H-인돌-7-카르복실레이트로 대체하고, 이에 따라, 화합물 3을 연황색의 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 452.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.49 (s, 1H), 8.26 (br, 1H), 8.04 - 7.90 (m, 2H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.2 (br, 1H), 1.69 (s, 6H), 0.47 - 0.44 (m, 2H), 0.29 - 0.22 (m, 2H).
실시예 4
3-(1-(1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 4
Figure pct00064
실시예 1에 기술된 방법에 따라, 화합물 1-2를 메틸 1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-7-카르복실레이트로 대체하고, 이에 따라, 화합물 4를 회백색의 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 434.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (dd, J = 0.9, 7.9 Hz, 1H), 7.23-7.14 (m, 3H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 1.94 (s, 6H), 0.76-0.68 (m, 2H), 0.52-0.46 (m, 2H).
실시예 5
3-(1-(1-((6-페닐피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 5
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
단계 1: 5-메틸-2-페닐피리딘 5-2 의 제조
K2CO3 수용액(2.00 M, 17.5 mL)과 Pd(PPh3)4(1.34 g, 1.16 mmol)를 질소 환경에서 DME(40.0 mL) 중의 2-브로모-5-메틸피리딘 5-1(4.00 g, 23.2 mmol)과 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤란 a(5.31 g, 26.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1)는 원료(Rf = 0.55)가 완전히 소모되고, 새로운 주요 지점(Rf = 0.50)이 형성되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(20.0 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(20.0 mL×2)과 브라인(20.0 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 ~ 30/1)로 정제하여 황색의 오일로서 화합물 5-2(4.50 g, 19.8 mmol, 수득률: 57.0%)를 수득하였다. MS (ESI): 170.1 [M+1]+.
단계 2: 5-메틸-2-페닐피리딘 5-3 의 제조
AIBN(217 mg, 1.33 mmol)을 질소 환경에서 CCl4(30.0 mL) 중의 화합물 5-2(3.00 g, 13.2 mmol)와 NBS(2.83 g, 15.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃, 질소 환경에서 14시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1)는 원료(Rf = 0.40)가 소모되고, 새로운 주요 지점(Rf = 0.33)이 형성되었음을 보여주었다. 물(20.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2(20 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 브라인(20.0 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 ~ 20/1)로 정제하여 연황색의 고체로서 화합물 5-3(1.80 g, 4.81 mmol, 수득률: 36.2%)를 수득하였다. MS (ESI): 248.1 [M+1]+.
단계 3 내지 6: 3-(1-(1-((6-페닐피리딘-3-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 5 의 제조
화합물 5-3에서 최종 생성물로의 전환은 실시예 2에서 사용된 방법과 유사한 방법에 따라 수행하였고, 이에 따라, 화합물 5를 회백색의 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 478.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.24 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.17-7.16 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.12-7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66-6.65 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 1.92 (s, 6H), 0.72-0.70 (m, 2H), 0.53-0.52 (m, 2H).
실시예 6
3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 6
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
단계 1: 벤조퓨란-2-일메탄올 6-1 의 합성
벤조퓨란-2-카르브알데히드(3 g, 20.5 mmol)와 무수 메탄올(40 ml)을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다.
수소화붕소나트륨(0.545 g, 14.4 mmol)을 몇 개씩 나누어 각각 첨가하고, 온도를 25℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 1 N HCl 수용액(15 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH8~9로 조정하고, 에틸 아세테이트(10 ml×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고 황색의 오일로서 화합물 6-1(3.0 g, 20.27 mmol, 수득률: 98.9%)을 수득하였다. MS (ESI): 149.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.77 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
단계 2: 2-(브로모메틸)벤조퓨란 6-2 의 합성
화합물 6-1(2.47 g, 16.7 mmol)과 건조 디클로로메탄(32 ml)을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 삼브롬화인(1.72 mL, 18.4 mmol)을 여기에 천천히 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 9:1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH8~9로 조정하고, 디클로로메탄(10 ml×3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고 황색의 오일로서 화합물 6-2(3.36 g, 수득률: 95.9%)를 수득하였다.
그 다음에, 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 화합물 6-2로 대체하고, 이에 따라, 회백색의 고체로서 3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 6을 수득하였다. MS (ESI): 441.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 12.21 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24-7.06 (m, 4H), 6.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 1.76 (s, 6H), 0.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
실시예 7
3-(1-(5-클로로-1-((5-페닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 7
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
단계 1: 메틸 5-클로로-1H-인돌-7-카르복실레이트 7-2 의 제조
Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(98.0 mg, 120 μmol), dppf(112 mg, 202 μmol) 및 TEA(2.80 mL)를 메탄올(50.0 mL) 중의 7-브로모-5-클로로-1H-인돌 7-1(1.40 g, 6.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 일산화탄소로 씻어내고, 130℃에서 CO 환경(4.0 MPa)에서 48시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원료가 완전히 소모되고, 원하는 생성물의 분자량(RT = 0.880)이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 ~ 20/1 기울기 용리, Rf = 0.55)로 정제하여 황색의 고체로서 화합물 7-2(900 mg, 4.29 mmol, 수득률: 70.7%)를 수득하였다. MS (ESI): 210.0 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.85 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.4-7.4 (m, 1H), 6.6-6.6 (m, 1H), 4.02 (s, 3H).
단계 2 내지 5: 3-(1-(5-클로로-1-((5-페닐피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 7 의 제조
실시예 1에 기술된 방법에 따라, 중간체 7-2를 회백색의 고체로서 최종 생성물로 전환시켰다. MS (ESI): 512.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.24 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 1.66 (s, 6H), 0.55-0.48 (m, 2H), 0.36-0.33 (m, 2H).
실시예 8
3-(1-(5-클로로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 8
Figure pct00074
실시예 1에 기술된 방법에 따라, 화합물 1-2를 메틸 5-클로로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복실레이트로 대체하고, 이에 따라, 화합물 8을 백색의 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 503.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.34 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.40 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 5.43 (s, 2H), 1.43 (s, 6H), 0.3-0.3 (m, 2H), 0.0-0.0 (m, 2H).
실시예 9
4-(1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복시산 9
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
단계 1: 메틸 4-카르바모일비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 9-2 의 제조
CDI(4.21 g, 25.9 mmol)를 디클로로메탄(50 mL) 중의 4-(메톡시카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복시산 9-1(5.00 g, 23.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. DIEA(3.99 g, 30.8 mmol)와 NH4Cl(1.51 g, 28.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, I 2)는 원료(Rf = 0.50)가 소모되고, 새로운 주요 지점(Rf = 0.45)이 형성되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 1 N 염산 수용액으로 pH~3으로 산성화하고, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 브라인(50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 백색의 고체로서 미정제 화합물 9-2(4.00 g, 18.9 mmol, 수득률: 80.3%)를 수득하였다. MS (ESI): 211.1 [M+1]+. 이 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 메틸 4-시아노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 9-3 의 제조
TFAA(9.06 g, 43.1 mmol)를 0℃에서 피리딘(49.0 g, 619 mmol) 중의 화합물 9-2(4.00 g, 18.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)는 원료(Rf = 0.25, 플레이트 1)가 소모되고, 새로운 지점(Rf = 0.56, 플레이트 2)이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 5.0 N 염산 수용액으로 pH2~3으로 산성화하고, 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 브라인(80 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 ~ 3/1)로 정제하여 백색의 고체로서 화합물 9-3(1.10 g, 5.69 mmol, 수득률: 30.0%)을 수득하였다. MS (ESI): 194.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.66 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 6H), 1.89-1.77 (m, 6H).
단계 3: 메틸 4-(1-아미노시클로프로필)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 9-4 의 제조
Ti(O-Et)4(1.05 g, 4.58 mmol)를 25℃에서 톨루엔(15 mL) 중의 화합물 9-3(800 mg, 4.14 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. EtMgBr(3 M, 2.76 mL)를 -20℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 -20℃에서 15분 동안 교반하였다. BF3·Et2O(1.20 g, 8.43 mmol)를 -20℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원료가 소모되고, 원하는 분자량(RT = 0.838에서 검출)이 검출되었음을 보여주었다. 10 mL의 1 N 염산 수용액과 15 mL의 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL×3)로 세척하였다. 수용액을 10 M NaOH 수용액으로 pH8~9로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(25 mL×3)로 추출 하였다. 합한 유기 상을 브라인(50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 황색의 오일로서 화합물 9-4(0.200 g, 미정제 생성물)를 수득하였다. MS (ESI): 224.1 [M+1]+.
단계 4: 메틸 4-(1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 9-5 의 제조
화합물 9-4(92.3 mg, 413 μmol), HATU(160 mg, 420 μmol) 및 DIPEA(185 ㎕, 1.06 mmol)를 DMF(2.00 mL) 중의 화합물 1-3(120 mg, 375 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 화합물 1-3이 소모되고, 원하는 생성물의 분자량(RT = 1.051)이 검출되었음을 보여주었다. 10 mL의 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 브라인(20 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 ~ 3/1, 플레이트 1: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1, Rf = 0.45)로 정제하여 백색의 고체로서 화합물 9-5(140 mg, 236 μmol, 수득률: 62.9%)를 수득하였다. MS (ESI): 525.2 [M+1]+.
단계 5: 4-(1-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복시산 9 의 제조
LiOH·H2O(4 M, 1.86 mL)의 수용액을 메탄올(2.00 mL) 중의 화합물 9-5(140 mg, 236 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원료가 완전히 소모되고, 원하는 생성물의 분자량(RT = 1.022)이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 9 mL의 1 N 염산 수용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취(preparative) HPLC(칼럼: Shim-pack C18 150×25×10 ㎛; 이동 상: [물(0.225% 포름산)-아세토니트릴]; B%: 45%~75%, 10분)로 정제하여 연녹색 고체로서 화합물 9(75.6 mg, 146 μmol, 수득률: 61.9%)를 수득하였다. MS (ESI): 511.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.78 (dd, J = 1.2, 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 1.0, 7.2 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 1.77-1.72 (m, 6H), 1.46-1.41 (m, 6H), 0.78-0.72 (m, 2H), 0.34-0.28 (m, 2H).
실시예 10
3-(1-(1-((5-모르폴리노피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 10
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
단계 1: 5-브로모-2-(브로모메틸)피리딘 10-2
NBS(22.7 g, 127 mmol)와 BPO(1.30 g, 5.35 mmol)를 테트라클로로메탄(200 mL) 중의 5-브로모-2-메틸피리딘 10-1(20.0 g, 116 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 76℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 30/1)는 화합물 10-1(Rf = 0.6)이 소모되고, 두 개의 새로운 지점(Rf = 0.65, Rf = 0.7)이 형성되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물(70.0 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 - 5/1, Rf = 0.65)로 정제하였다. 화합물 10-2(9.00 g, 수득률: 30.3%, 순도: 98.3%)는 LCMS에 의해 옅은 황색의 오일로 확인되었다. MS (ESI): 249.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.31, 2.45 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H).
단계 2: 메틸 1-((5-브로모피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복실레이트 10-3 의 제조
NaH(1.03 g, 43.0 mmol)를 질소 환경에서 0℃에서 DMF(40.0 mL) 중의 메틸 1H-인돌-7-카르복실레이트 1-2A(7.54 g, 43.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. DMF(40.0 mL) 중의 5-브로모-2-(브로모메틸)피리딘 10-2(9.00 g, 35.8 mmol)의 용액을 질소 환경에서 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 화합물 1-2A가 완전히 소모되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(300 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 브라인(100 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 2/1)로 정제하여 갈색의 고체로서 화합물 10-3(6.80 g, 수득률: 54.4%, 순도: 99.0%)을 수득하였다. MS (ESI): 345.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.2, 7.9 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
단계 3: 1-((5-브로모피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복시산 10-4 의 제조
물(90.0 mL) 중의 LiOH·H2O(9.9 g, 176 mmol)의 용액을 메탄올(90.0 mL)과 THF(90.0 mL) 중의 화합물 10-3(6.8 g, 19.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 화합물 10-3이 완전히 소모되고, 원하는 분자량(RT = 0.861)이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 농축시켜 메탄올과 THF를 제거하고, 염산 수용액(1 M)으로 pH5~6으로 산성화하고, 다량의 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고, 고체를 회수하여 백색의 고체로서 화합물 10-4(4.00 g, 수득률: 61.3%)를 수득하였다. MS (ESI): 331.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (s, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.57 (d, J = 3.30 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 1H), 6.65-6.70 (m, 1H), 6.48-6.56 (m, 1H), 5.75-5.84 (m, 2H).
단계 4: 1-((5-모르폴리노피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복시산 10-5 의 제조
모르폴린(126 mg, 1.45 mmol, 127 ㎕), XPhos(69.1 mg, 144 μmol) 및 Cs2CO3(944 mg, 2.90 mmol)를 디옥산(12.0 mL) 중의 화합물 10-4(240 mg, 724 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고 질소로 세 번 퍼지하였다. Pd2(dba)3(66.3 mg, 72.4 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 환경에서 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 10-4가 완전히 소모되고, 원하는 분자량(RT = 0.233)이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취 HPLC(중성)로 정제하여 옅은 황색의 고체로서 화합물 10-5(120 mg, 수득률: 41.9%, 순도: 85.4%)를 수득하였다. MS (ESI): 337.1 [M+1]+.
단계 5: 메틸 3-(1-(1-((5-모르폴리노피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 10-6 의 제조
DMF(1.0 mL) 중의 화합물 10-5(50.0 mg, 148 μmol), 메틸 3-(1-아미노시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 A1(27.0 mg, 149 μmol), HATU(57.0 mg, 149 μmol) 및 DIEA(57.8 mg, 447 μmol, 78.0 ㎕)의 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 10-5가 완전히 소모되고, 원하는 분자량(RT = 0.792)이 검출되었음을 보여주었다. TLC(에틸 아세테이트)는 화합물 10-5(Rf = 0.30)가 완전히 소모되고, 두 개의 새로운 지점(Rf = 0.41, Rf = 0.6)이 형성되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 브라인(20 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취 TLC(실리카, 에틸 아세테이트, Rf = 0.6)로 정제하여 백색의 고체로서 화합물 10-6(60.0 mg, 수득률: 80.8%)을 수득하였다. MS (ESI): 501.1 [M+1]+.
단계 6: 3-(1-(1-((5-모르폴리노피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 10 의 제조
물(0.3 mL) 중의 LiOH·H2O(49.0 mg, 1.17 mmol)의 용액을 에탄올(3.00 mL) 중의 화합물 10-6(60.0 mg, 119 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 10-6이 완전히 소모되고, 원하는 분자량(RT = 0.777)이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 pH6~7로 산성화하고, 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Synergi C18 150×25×10 ㎛; 이동 상: [물(0.225% FA)-ACN]; B%: 12%-42%, 10분)로 직접 정제하여 옅은 황색의 고체로서 화합물 10(16.6 mg, 수득률: 28.3%, 순도: 99.4%)을 수득하였다. MS (ESI): 487.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.24 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.81 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.83, 1.22 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.18 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.59 (d, J = 3.18 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.73-3.69 (m, 4H), 3.08-3.05 (m, 4H), 1.70 (s, 6H), 0.62-0.58 (m, 2H), 0.50-0.45 (m, 2H).
실시예 11
3-(1-(1-([2,3'-비피리딘]-6'-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 11
Figure pct00081
Figure pct00082
단계 1: 1-([2,3'-비피리딘]-6'-일메틸)-1H-인돌-7-카르복시산 11-1 의 제조
Pd(PPh3)4(44.0 mg, 38.0 μmol)를 물(1.5 mL)과 디옥산(6 mL) 중의 화합물 10-4(200 mg, 603 μmol), 피리딘-2-일 보론산(80.0 mg, 650 μmol) 및 Na2CO3(212.0 mg, 2.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 질소 환경에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 10-4가 소모되고, 원하는 분자량(RT = 0.794)이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC(0.1% FA)로 정제하여 백색의 고체로서 화합물 11-1(120 mg, 수득률: 29.6%, 순도: 96.2%)을 수득하였다. MS (ESI): 330.3 [M+1]+.
단계 2: 메틸 3-(1-(1-([2,3'-비피리딘]-6'-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 11-2 의 제조
DMF(1.0 mL) 중의 화합물 11-1(50.0 mg, 150 μmol), 메틸 3-(1-아미노시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 A1(27.0 mg, 149 μmol), HATU(57.0 mg, 149 μmol) 및 DIEA(57.8 mg, 447 μmol, 78.0 ㎕)의 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 11-1이 완전히 소모되고, 원하는 분자량(RT = 0.692)이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 브라인(20 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취 TLC(SiO2, 에틸 아세테이트, Rf = 0.5)로 정제하여 백색의 고체로서 화합물 11-2(58.0 mg, 수득률: 79%)를 수득하였다. MS (ESI): 493.1 [M+1]+.
단계 3: 3-(1-(1-([2,3'-비피리딘]-6'-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 11 의 제조
물(0.3 mL) 중의 LiOH·H2O(49.0 mg, 1.17 mmol)의 용액을 에탄올(3.00 mL) 중의 화합물 11-2(58.0 mg, 117 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 화합물 11-2가 완전히 소모되고, 원하는 분자량(RT = 0.777)이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 pH6 내지 7로 산성화하고, 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Synergi C18 150×25×10 ㎛; 이동 상: [물(0.225% FA)-ACN]; B%: 12%-42%, 10분)로 직접 정제하여 옅은 황색의 고체로서 화합물 11(24 mg, 50.2 μmol, 수득률: 42.9%)을 수득하였다. MS (ESI): 479.5 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.34 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 4.9, 7.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 1.61 (s, 6H), 0.49 (s, 2H), 0.34-0.33 (m, 2H).
실시예 12
3-(1-(1-([3,3'-비피리딘]-6-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 12
Figure pct00083
실시예 11에 기술된 방법과 유사한 제조 방법에 따라, 단계 1의 화합물 11-0을 피리딘-3-일보론산으로 대체하고, 이에 따라, 연황색의 고체로서 화합물 12를 수득하였다. MS (ESI): 479.5.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.21 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 11.25, 1.83 Hz, 2H), 8.60 (dd, J = 4.71, 1.53 Hz, 1H), 8.46-8.48 (m, 1H), 8.08 (dt, J = 8.07, 1.90 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.13, 2.38 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.82, 1.10 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 6.66 (d, J = 3.18 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.19 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 1.63 (s, 6H), 0.51-0.56 (m, 2H), 0.33-0.39 (m, 2H).
실시예 13
3-(1-(1-([3,4'-비피리딘]-6-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 13
Figure pct00084
실시예 11에 기술된 방법과 유사한 제조 방법에 따라, 단계 1의 화합물 11-0을 피리딘-4-일보론산으로 대체하고, 이에 따라, 연황색의 고체로서 화합물 13을 수득하였다. MS (ESI): 479.5.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.67-8.63 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 1.65 (s, 6H), 0.57-0.52 (m, 2H), 0.39-0.33 (m, 2H).
실시예 14
3-(1-(1-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 14
Figure pct00085
실시예 11에 기술된 방법과 유사한 제조 방법에 따라, 단계 1의 화합물 11-0을 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산으로 대체하고, 이에 따라, 백색의 고체로서 화합물 14를 수득하였다. MS (ESI): 482.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (s, 1H), 8.69 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (d, J = 0.61 Hz, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.48 (d, J = 3.18 Hz, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 6.63 (d, J = 3.18 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.19 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.69 (s, 6H), 0.54-0.57 (m, 2H), 0.39-0.43 (m, 2H).
실시예 15
3-(1-(1-((5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 15
Figure pct00086
실시예 11에 기술된 방법과 유사한 제조 방법에 따라, 단계 1의 화합물 11-0을 (1H-피라졸-4-일)보론산으로 대체하고, 이에 따라, 연황색의 고체로서 화합물 15를 수득하였다. MS (ESI): 467.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.30 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.59 Hz, 1H), 8.51-8.47 (m, 1H), 8.32-7.86 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 17.03, 8.04, 1.71 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.18 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.63 (d, J = 3.18 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.19 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 1.68 (s, 6H), 0.56-0.53 (m, 2H), 0.43-0.40 (m, 2H).
실시예 16
3-(1-(1-((5-(1-(3-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 16
Figure pct00087
실시예 11에 기술된 방법과 유사한 제조 방법에 따라, 단계 1의 화합물 11-0을 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올로 대체하고, 이에 따라, 백색의 고체로서 화합물 16을 수득하였다. MS (ESI): 526.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.24 (s, 1H), 0.57-0.51 (m, 2H), 0.42 (d, J = 1.2 Hz, 2H).
실시예 17
3-(1-(1-((5-(3-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 17
Figure pct00088
실시예 11에 기술된 방법과 유사한 제조 방법에 따라, 단계 1의 화합물 11-0을 피페리딘-3-올로 대체하고, Cs2CO3(787 mg, 2.42 mmol), 2-(디메틸아미노)아세트산(25 mg, 242 μmol) 및 요오드화제일구리(70.0 mg, 367 μmol)를 DMSO에 첨가하였다. 반응은 질소 환경에서 127℃에서 13시간 동안 실행하였다. 다른 반응 단계는 동일하였고, 이에 따라, 옅은 황색의 고체로서 화합물 17을 수득하였다. MS (ESI): 501.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.29 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.04-7.09 (m, 2H), 6.57 (d, J = 3.02 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.51 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.32 (t, J = 4.89 Hz, 1H), 3.49-3.60 (m, 4H), 3.17 (d, J = 5.03 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.46 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 0.55 (s, 2H), 0.41-0.46 (m, 2H).
실시예 18
3-(1-(1-((5-시클로프로필피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 18
Figure pct00089
실시예 11에 기술된 방법과 유사한 제조 방법에 따라, 단계 1의 화합물 11-0을 시클로프로필보론산으로 대체하고, 이에 따라, 백색의 고체로서 화합물 18을 수득하였다. MS (ESI): 442.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (s, 1H), δ 8.43 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.64 (s, 6H), 0.97-0.89 (m, 2H), 0.66-0.61 (m, 2H), 0.59-0.54 (m, 2H), 0.40-0.31 (m, 2H).
실시예 19
3-(1-(1-((5-(2-(히드록시메틸)페닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 19
Figure pct00090
실시예 11에 기술된 방법과 유사한 제조 방법에 따라, 단계 1의 화합물 11-0을 (2-(히드록시메틸)페닐)보론산으로 대체하고, 이에 따라, 백색의 고체로서 화합물 19를 수득하였다. MS (ESI): 508.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.75 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.88, 1.00 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.07, 2.19 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.41 (td, J = 7.47, 1.19 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.47, 1.19 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 6.66 (d, J = 3.13 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.72 (s, 6H), 0.54-0.59 (m, 2H), 0.32-0.37 (m, 2H).
실시예 20
3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)에틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 20,
(S)-3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)에틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 20-5 및
(R)-3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)에틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 20-6
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
단계 1: 메틸 3-(클로로카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 20-1 의 제조
SOCl2(2 mL) 중의 3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산(100 mg, 0.59 mmol)의 용액을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 백색의 고체로서 화합물 20-1(110 mg, 수득률: 100%)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 메틸 3-아세틸비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 20-2 의 제조
MeLi(0.88 mL, THF 중 1.6 M, 1.4 mmol)를 질소 환경에서 0℃에서 무수 THF(2 mL) 중의 CuI(134 mg, 0.71 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 무수 THF(2 mL) 중의 화합물 20-1(110 mg, 0.59 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올(0.6 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 포화 NH4Cl 용액(10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물과 브라인으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 5:1 내지 2:1(v/v)의 헥산/EtOAc로 용리된)로 정제하여 옅은 황색의 고체로서 화합물 20-2(75 mg, 수득률: 76%)를 수득하였다. MS (ESI): 169.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.62 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.07 (s, 3H).
단계 3: 메틸 3-(1-아미노에틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 20-3 의 제조
MeOH(6 mL) 중의 화합물 20-2(293 mg, 1.74 mmol), NH4OAc(805 mg, 10.46 mmol) 및 NaBH3CN(164 mg, 2.61 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 30:1(v/v) 내지 10:1(v/v)의 DCM/MeOH로 용리된)로 정제하여 투명한 기름으로서 화합물 20-3(800 mg, 미정제 생성물, 수득률: 100%)을 수득하였다. MS (ESI): 170.1 [M+1]+.
단계 4: 메틸 3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)에틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 20-4 의 제조
DIPEA(197 mg, 1.53 mmol)를 DMF(6 mL) 중의 화합물 20-3(150 mg, 0.51 mmol), 1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-인돌-7-카르복시산(800 mg, 0.51 mmol) 및 HATU(232 mg, 0.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물(5 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(15 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 5:1 내지 1:2(v/v)의 PE/EtOAc로 용리된)로 정제하여 옅은 황색의 고체로서 화합물 20-4(117 mg, 수득률: 52%)를 수득하였다. MS (ESI): 443.0 [M+1]+.
단계 5: 3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)에틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 20 의 제조
LiOH·H2O(2 M, 0.15 mL, 0.30 mmol)를 MeOH(4 mL) 중의 화합물 20-4(106 mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 1 M HCl로 pH~5로 산성화하고, 에틸 아세테이트(15 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 회백색의 고체로서 화합물 20(80 mg, 수득률: 78%)을 수득하였다. MS (ESI): 429.0 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (brs, 1H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.09 (m, 4H), 6.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.91 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 1.82 (s, 6H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 6: (R)-3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)에틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 20-5 와 (S)-3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)에틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 20-6 의 제조
라세미체 20(80 mg, 0.19 mmol)을 키랄 HPLC(CHIRALPAK AD-3(4.6×100 mm, 3 ㎛), 이동 상: MeOH, 칼럼 온도: 35℃)로 분리하여 화합물 20-5(20 mg , Rt = 1.68분, 수득률: 50%)와 20-6(20 mg, Rt = 3.09분, 수득률: 50%)을 수득하고, 이 둘은 모두 백색의 고체였다.
화합물 20-5, MS (ESI): 429.0 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (brs, 1H), 8.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.06 (m, 4H), 6.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.92 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 1.82 (s, 6H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 20-6, MS (ESI): 429.0 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.46 (brs, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.05 (m, 4H), 6.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.92 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 1.83 (s, 6H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 21
3-(1-(1-((5-플루오로벤조퓨란-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 21
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
단계 1: 메틸 5-플루오로벤조퓨란-2-카르복실레이트 21-1 의 합성
5-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 21-0(3.0 g, 21.41 mmol), 메틸 브로모아세테이트(4.91 g, 32.12 mmol), 탄산칼륨(5.91 g, 42.82 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(120 mL)를 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 가열하고 질소 환경에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트(200 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 물과 포화 브라인으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼[용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트(20:1-5:1)]로 정제하여 황색의 고체로서 화합물 21-1(2.1 g, 수득률: 51.8%)을 수득하였다. MS (ESI): 195.2 [M+1]+.
단계 2: (5-플루오로벤조퓨란-2-일)메탄올 21-2 의 합성
화합물 21-1(2.1 g, 10.82 mmol)과 테트라하이드로퓨란(50 mL)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 환경에서 교반하고, 얼음 조에서 0℃로 냉각시켰다. 리튬 테트라하이드로알루미늄(2.05 g, 54.10 mmol)을 몇 번에 나누어 여기에 천천히 첨가하고, 온도를 0℃로 유지하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(2 mL), 15% 수산화나트륨 수용액(2 mL) 및 물(4 mL)을 연속적으로, 천천히 반응 용액에 적가하고, 온도를 0℃로 유지하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 수집하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 무색의 오일로서 화합물 21-2(1.71 g, 수득률: 95.1%)를 수득하였다. MS (ESI): 149.2 [M+1]+.
단계 3: 2-(브로모메틸)-5-플루오로벤조퓨란 21-3 의 합성
화합물 21-2(1.0 g, 6.02 mmol)과 무수 디클로로메탄(20 ml)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 얼음 조에서 0℃로 냉각시켰다. 삼브롬화인(1.8 g, 6.62 mmol)을 여기에 천천히 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1)는 반응이 완료되고, 용매가 감압하에 제거되었음을 보여주었다. 생성된 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH8~9로 조정하고, 디클로로메탄(20 ml×3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고 황색의 고체로서 화합물 21-3(1.3 g, 수득률: 94.3%)를 수득하였다. MS (ESI): 228.0 [M+1]+.
단계 4 내지 7:
실시예 1에 기술된 방법에 따라, 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 화합물 21-3으로 대체하고, 이에 따라, 회백색의 고체로서 화합물 21을 수득하였다. MS (ESI): 459.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 12.24 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 7.02 - 7.09 (m, 2H), 6.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 1.69 (s, 6H), 0.59 - 0.62 (m, 2H), 0.45 - 0.48 (m, 2H).
실시예 22
3-(1-(1-((6-플루오로벤조퓨란-2-일)메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 22
Figure pct00097
실시예 21에 기술된 방법에 따라, 화합물 21-0을 4-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드로 대체하고, 이에 따라, 회백색의 고체로서 화합물 22를 수득하였다. MS (ESI): 459.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 12.24 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.67 (m, 2H), 7.39 - 7.42 (d, J = 8.0, 1H), 7.22 - 7.24 (d, J = 7.9, 1H), 7.02 - 7.09 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.6 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 1.69 (s, 6H), 0.64 - 0.62 (m, 2H), 0.44 - 0.46 (m, 2H).
실시예 23
3-(1-(1-(벤조[d]옥사졸-2-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 23
Figure pct00098
실시예 21에 기술된 방법에 따라, 화합물 21-0을 메틸 벤조[d]옥사졸-2-카르복실레이트로 대체하고, 이에 따라, 백색의 고체로서 화합물 23을 수득하였다. MS (ESI): 442.2[M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.69-7.6 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.34-7.18 (m , 2H), 6.67 (s, 1H), 6.23 (s, 2H), 1.72 (s, 6H), 0.56-0.47 (m, 4H).
실시예 24
3-(1-(1-(벤조[d]티아졸-2-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 24
Figure pct00099
실시예 21에 기술된 방법에 따라, 화합물 21-0을 메틸 벤조[d]티아졸-2-카르복실레이트로 대체하고, 이에 따라, 백색의 고체로서 화합물 24를 수득하였다. MS (ESI): 458.2[M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.69-7.6 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.34-7.18 (m , 2H), 6.67 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 1.72 (s, 6H), 0.56-0.47 (m, 4H).
실시예 25
3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 25
Figure pct00100
Figure pct00101
단계 1: 1-(벤조퓨란-2-일메틸)-7-브로모-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 25-1 의 합성
t-BuOK(1.53 g, 13.63 mmol)를 0℃에서 DMF(80 mL) 중의 7-브로모-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 25-0(1.79 g, 9.09 mmol)의 용액에 첨가한 뒤에, 화합물 6-2(2.5 g, 미정제 생성물, 11.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(100 ml×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 ~ 5/1)로 정제하여 황색의 오일로서 화합물 25-1(2.5 g, 수득률: 84%)을 수득하였다. MS (ESI): 327.0 [M+1]+.
단계 2: 메틸 1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복실레이트 25-2 의 합성
Pd(OAc)2(171 mg, 0.764 mmol), Ph2P(CH2)3PPh2(318 mg, 0.764 mmol) 및 TEA(2.31 g, 22.9 mmol)를 MeOH(21 ml)와 DMF(14 ml) 중의 화합물 25-1(2.5 g, 7.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 CO 환경에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(100 ml×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1~2/1)로 정제하여 황색의 오일로서 화합물 25-2(1.3 g, 수득률: 55%)를 수득하였다. MS (ESI): 307.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.02 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
단계 3: 1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복시산 25-3 의 합성
NaOH 수용액(2 M, 4.9 mL, 9.8 mmol)을 THF(10 mL)와 메탄올(10 mL) 중의 화합물 25-2(2 g, 1.96 mol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 MeOH와 THF를 제거하였다. 생성된 잔류물을 물(30.0 mL)에 붓고, 1 N 염산 수용액으로 pH~6으로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 백색의 고체로서 화합물 25-3(350 mg, 수득률: 61%)을 수득하였다. MS (ESI): 293.0 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 13.60 (brs, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.01 (s, 2H).
단계 4: 메틸 3-(1-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 25-4 의 합성
DIPEA(77 mg, 0.6)를 DMF(5 mL) 중의 화합물 25-3(60 mg, 0.2 mmol), 화합물 A-1(41 mg, 0.22 mmol) 및 HATU(114 mg, 0.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1~2/1)로 정제하여 황색의 고체로서 화합물 25-4(60 mg, 수득률: 64%)를 수득하였다. MS (ESI): 456.0 [M+1]+.
단계 5: 3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 25 의 합성
LiOH·H2O(2 M, 0.33 mL, 0.66 mmol)의 수용액을 MeOH(3 mL) 중의 화합물 25-4(60 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 생성된 잔류물을 1 M 염산 수용액으로 pH~5로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 백색의 고체로서 화합물 25(30 mg, 수득률: 51%)를 수득하였다. MS (ESI): 441.1 [M+1]+. MS (ESI): 442.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.25 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 1.76 (s, 6H), 0.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 0.53 (t, J = 1.6 Hz, 2H).
실시예 26
3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미도)에틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 26,
(S)-3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미도)에틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 26-1,
(R)-3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미도)에틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 26-2
Figure pct00102
실시예 23에 기술된 방법에 따라, 화합물 A1을 화합물 21-3으로 대체하고, 이에 따라, 회백색의 고체로서 화합물 26을 수득하였다. MS (ESI): 430.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.29 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.92 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.83 (s, 6H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
라세미체 26(80 mg, 0.19 mmol)을 키랄 HPLC(CHIRALPAK AD-3(4.6×100 mm, 3 ㎛), 이동 상: MeOH)로 분리하여 화합물 26-1(Rt = 1.68분, 20 mg, 수득률: 50%)과 26-2(Rt = 3.09분, 20 mg, 수득률: 50%)를 수득하고, 이 둘은 모두 백색의 고체였다.
화합물 26-1은 백색의 고체였다. MS (ESI): 430.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.92 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.83 (s, 6H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 26-2는 백색의 고체였다. MS (ESI): 430.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.92 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.83 (s, 6H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 23에 기술된 방법에 따라, 적절한 화합물을 출발 재료로 사용하였고, 이에 따라, 다음의 예시적인 화합물을 수득하였다:
실시예 화학명 MS (ESI): [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
27 3-(1-(1-(((5-플루오로벤조퓨란-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 460.1 δ: 12.21 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 1.73 (s, 6H), 0.64-0.61 (m, 2H), 0.51-0.48 (m, 2H)
28 3-(1-(1-(((5-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 510.4 δ: 12.19 (s, 1H), 8.94 (brs, 2H), 8.30 (brs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66-7.55 (m, 3H), 6.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 1.72 (s, 6H), 0.63 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 0.46 (q, J = 5.6 Hz, 2H)
실시예 29
3-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸-d)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 29
Figure pct00103
Figure pct00104
단계 1: 벤조퓨란-2-일메탄-d-올 29-1 의 합성
화합물 6-0(3 g, 20.5 mmol)과 무수 메탄올(40 ml)을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨-d4(0.545 g, 14.4 mmol)을 몇 번에 나누어 여기에 첨가하고, 온도를 25℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 1 N HCl 수용액(15 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH8~9로 조정하고, 에틸 아세테이트(10 ml×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고 황색의 오일로서 화합물 29-1(3.0 g)을 수득하였다. MS (ESI): 150.1 [M+1]+.
단계 2: 2-(브로모메틸-d)벤조퓨란 29-2 의 합성
화합물 29-1(2.47 g, 16.7 mmol)과 건조 디클로로메탄(32 ml)을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 삼브롬화인(1.72 mL, 18.4 mmol)을 여기에 천천히 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 9:1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH8~9로 조정하고, 디클로로메탄(10 ml×3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 브라인으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고 황색의 오일로서 화합물 29-2(3.31 g, 수득률: 95%)를 수득하였다. 그 산물을 바로 다음 단계에 사용하였다.
그 다음에, 실시예 6에 기술된 방법에 따라, 화합물 6-2를 화합물 29-2로 대체하고, 이에 따라, 백색의 고체로서 화합물 29를 수득하였다. MS (ESI): 442.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 12.24 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 1.76 (s, 6H), 0.64 - 0.62 (m, 2H), 0.52 - 0.49 (m, 2H).
실시예 30
3-(1-(1-(1-벤조퓨란-2-일메틸-d2)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 30
Figure pct00105
Figure pct00106
단계 1: 벤조퓨란-2-일메탄-d2-올 30-1 의 합성
메틸 벤조퓨란-2-카르복실레이트 30-0(1.9 g, 10.8 mmol)과 테트라하이드로퓨란(50 mL)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 환경에서 교반하고, 얼음 조에서 0℃로 냉각시켰다. 리튬 테트라하이드로알루미늄-d4(2.2 g, 54.10 mmol)을 몇 번에 나누어 여기에 천천히 첨가하고, 온도를 0℃로 유지하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(2 mL), 15% 수산화나트륨 수용액(2 mL) 및 물(4 mL)을 연속적으로, 천천히 반응 용액에 적가하고, 온도를 0℃로 유지하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 수집하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 무색의 오일로서 화합물 30-1(1.48 g, 수득률: 91%)을 수득하였다. MS (ESI): 151.2 [M+1]+.
그 다음에, 실시예 6에 기술된 방법에 따라, 화합물 6-1을 화합물 30-1로 대체하고, 이에 따라, 백색의 고체로서 화합물 30을 수득하였다. MS (ESI): 443.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 12.24 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 1.76 (s, 6H), 0.64 - 0.62 (m, 2H), 0.52 - 0.49 (m, 2H).
실시예 31
3-(1-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필-2,2,3,3-d4)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 31
Figure pct00107
단계 1: 중수소화 그리냐르 시약의 합성
에테르(50 ml), 브로모에탄-d5(5.6 g, 50 mmol) 및 마그네슘 바(1.32 g, 55 mmol)를 환류 튜브가 장착된 건조 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 환경에서 교반하였다. 소량의 요오드를 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 대부분의 마그네슘 바가 소모되었을 때, 가열을 중단하였다. 생성된 중수소화 그리냐르 시약 31-1을 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 메틸 3-(1-아미노시클로프로필-2,2,3,3-d4)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트의 합성
티타늄 테트라이소프로폭시드(5.9 g, 21 mmol, 6 mL, 순도: 95%)를 -20℃에서 질소 환경에서 톨루엔(50 mL) 중의 메틸 3-시아노비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(3.0 g, 20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 화합물 31-1(1 M, 42 mL, 42 mmol)을 -20℃에서 질소 환경에서 30분 이내에 적가하고, 온도를 -20 ~ -10℃ 사이로 유지하였다. 30분 동안 교반한 후, BF3·Et2O(6 g, 42 mmol, 5.2 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반한 다음, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(플레이트 1: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)는 원료(Rf = 0.61)가 완전히 소모되었음을 보여주었고, TLC(플레이트 2: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)는 주요 생성물(Rf = 0.24)이 형성되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 0℃에서 수성 염산(1 N, 30 mL)을 천천히 첨가하여 반응 중단시킨 다음, 분리된 유기 층을 버렸다. 수성 상을 0℃에서 10 M 수산화나트륨 수용액으로 pH~12로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(200 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 1/1)로 정제하여 황색의 고체로서 메틸 3-(1-아미노시클로프로필-2,2,3,3-d4)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(1.2 g, 6.4 mmol, 수득률: 32%)를 수득하였다. MS (ESI): 186.1 [M+1]+.
그 다음에, 실시예 6에 기술된 방법에 따라, 화합물 A1을 메틸 3-(1-아미노시클로프로필-2,2,3,3-d4)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 A1-d4로 대체하고, 이에 따라, 회백색의 고체로서 화합물 31을 수득하였다. MS (ESI): 445.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 12.24 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 1.76 (s, 6H).
실시예 32
3-(1-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 32
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
단계 1: 1-(벤조퓨란-2-일메틸)-7-브로모-5-플루오로-1H-인돌 32-1 의 합성
화합물 6-2(251 mg, 1.17 mmol)와 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)를 반응 플라스크에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하에 얼음 조에서 0℃로 냉각시켰다. tert-부톡시화칼륨(171 mg, 1.52 mmol)과 7-브로모-5-플루오로-1H-인돌 32-0(295 mg, 1.40 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 물과 포화 브라인으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼[용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트(20:1-10:1)]로 정제하여 황색의 오일로서 화합물 32-1(390 mg, 수득률: 96.5%)을 수득하였다. MS (ESI): 344.1[M+1]+.
단계 2: 메틸 1-(벤조퓨란-2-일메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-카르복실레이트 32-2 의 합성
화합물 32-1(390 mg, 1.14 mmol), 팔라듐 아세테이트(26 mg, 0.12 mmol), 1,3-비스(디페닐포스핀)프로판(47 mg, 0.12 mmol), 메탄올(5 mL), N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 및 트리에틸아민(344 mg, 3.41 mmol)을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하였다. 반응계를 일산화탄소 풍선으로 세 번 퍼지하고, 일산화탄소 환경에서 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 물과 포화 브라인으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼[용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트(30:1-1:1)]으로 정제하여 황색의 오일로서 화합물 32-2(173 mg, 수득률: 47.1%)를 수득하였다. MS (ESI): 324.1[M+1]+.
단계 3: 1-(벤조퓨란-2-일메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-카르복시산 32-3 의 합성
화합물 32-2(173 mg, 0.54 mmol), 테트라하이드로퓨란(5 mL), 메탄올(5 mL) 및 2 M NaOH(1.34 mL, 2.68 mmol)를 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 물(5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 M HCl 수용액으로 pH1~2로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하여 황색의 고체로서 화합물 32-3(156 mg, 수득률: 94.5%)을 수득하였다. MS (ESI): 310.0 [M+1]+.
단계 4: 메틸 3-(1-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 32-4 의 합성
화합물 32-3(90 mg, 0.29 mmol), 화합물 A-1(63 mg, 0.35 mmol), HATU(133 mg, 0.35 mmol), N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(75 mg, 0.58 mmol)을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 물과 포화 브라인으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼[용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트(10:1-2:1)]으로 정제하여 황색의 고체로서 화합물 32-4(112 mg, 수득률: 81.8%)를 수득하였다. MS (ESI): 473.1 [M+1]+.
단계 5: 3-(1-(1-(1-(벤조퓨란-2-일메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-카르복스아미도)시클로프로필)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산 32 의 합성
화합물 32-4(112 mg, 0.24 mmol), 메탄올(5 mL) 및 2 M LiOH 수용액(0.18 mL, 0.36 mmol)을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 물(4 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 M HCl 수용액으로 pH5~6으로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고 건조시켜 백색의 고체로서 화합물 32(15 mg, 수득률: 13.9%)를 수득하였다. MS (ESI): 459.1 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.24 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.23-7.12 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 12.0, 7.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 1.73 (s, 6H), 0.61 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.49 (q, J = 5.6 Hz, 2H).
생물학적 활성 검정
시험예 1: MCF7 cAMP의 측정
a) MCF7 세포(ATCC, 6000 세포/웰/40 ㎕)를 배지(10% FBS와 1X PS를 함유하는 DMEM)를 함유하는 384-웰 세포 배양 플레이트에 접종하고, 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 배양하였다.
b) 배지를 제거하고, 40 ㎕/웰의 무혈청 배지를 첨가하고, 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 5시간 동안 배양하였다.
c) 배지를 18 ㎕/웰의 HBSS 완충액(Hepes 20 mM, 0.1% BSA, 500 μM IBMX)으로 대체하였다.
d) DMSO에 화합물을 희석하였다(1/5 희석, 9 + 0 용량).
e) d)의 2 ㎕의 화합물을 98 ㎕의 HBSS 완충액에 첨가하였다.
f) e)의 1 ㎕/웰의 희석된 화합물을 1 μM의 최종 시작 농도로 세포에 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 배양하였다.
g) 1 ㎕/웰의 PGE2(10 mM DMSO 스톡 용액)(최종 농도: 10 nM, 및 DMSO 최종 농도: 0.2%)로 세포를 자극하고, 37℃에서 30분 동안 배양하였다.
h) 배양 후, 10 ㎕/웰의 cAMP-d2와 10 ㎕/웰의 항-cAMP를 실온에서 1시간 동안 첨가하였다.
i) Envision에서 HTRF 신호(665 nm/615 nm)를 판독하였다.
데이터 분석:
높은 대조군: 1 μM E7046
낮은 대조군: DMSO
배경: 30 ㎕/웰의 용해 완충액 + 10 ㎕/웰의 항-cAMP
분석 데이터: 원래 날짜 - 배경
억제%: 100 - 100 × (높은 대조군 - 분석 데이터) / (높은 대조군 - 낮은 대조군)
ID MCF7 cAMP
IC50(nM)		 ID MCF7 cAMP
IC50(nM)
E7046 11.2 화합물 18 62.9
MF-766 1.3 화합물 19 106.4
화합물 1 2.4 화합물 20 34
화합물 2 0.89 화합물 20-5 14
화합물 3 7.8 화합물 20-6 78
화합물 4 61 화합물 21 0.9
화합물 5 5.5 화합물 22 1.4
화합물 6 1.1 화합물 23 8.0
화합물 7 0.13 화합물 24 12
화합물 8 2.9 화합물 25 1.5
화합물 9 1.1 화합물 26 60
화합물 10 72 화합물 26-1 30
화합물 11 30 화합물 26-2 >100
화합물 12 62.9 화합물 27 1.2
화합물 13 11.5 화합물 28 1.5
화합물 14 24.4 화합물 29 1.5
화합물 15 14.5 화합물 30 1.1
화합물 16 215 화합물 31 1.2
화합물 17 35 화합물 32 0.75
결과는, 본 발명의 화합물이 PGE2/EP4 신호 전달을 억제하는 활성이 우수함을 보여주었다.
시험예 2: 간 세포의 클리어런스 검정
간 세포 유형: 마우스
제품 카탈로그: M00505
종: ICR/CD-1
성별: 수컷
공급원: BioreoclmationIVT
절차:
1. 작업 용액의 준비
a. 시험 화합물과 양성 대조군의 10 mM 스톡 용액을 적절한 용매(DMSO)에서 준비하였다.
b. 198 ㎕의 50% 아세토니트릴/50% 물과 2 ㎕의 10 mM 용액을 별도의 코니칼 튜브에서 혼합하여 100 μM의 시험 화합물과 양성 대조군을 수득하였다.
2. 간 세포의 준비
a. 배양 배지와 간 세포 해동 배지를 37℃ 수조에 넣고, 적어도 15분 동안 가열한 후 사용하였다.
b. 동결 보존된 간 세포의 바이알을 저장소에서 옮겨 해동 과정이 수행될 때까지 바이알을 저온에서 유지시켰다. 바이알을 37℃ 수조에 넣고 바이알을 2분 동안 부드럽게 흔들어서 세포를 해동시켰다. 해동 완료 후, 바이알에 70% 에탄올을 분무하고 생물 안전 작업대로 이동시켰다.
c. 간 세포를 구멍이 큰 피펫 팁으로 해동 배지를 함유하는 50 mL 코니칼 튜브로 옮겼다. 50 mL 코니칼 튜브를 원심분리기에 넣고 100 g에서 10분 동안 원심분리하였다. 원심분리 완료 후, 해동 배지를 흡인하고, 1.5 × 106개 세포/mL를 생성하기에 충분한 배지에서 간 세포를 재현탁시켰다.
3. 안정성 검정의 절차
a. 198 ㎕의 간 세포를 96-웰 코팅되지 않은 플레이트의 각 웰에 피펫으로 넣었다. 플레이트를 배양기에 넣어 간 세포를 10분 동안 데웠다.
b. 2 ㎕의 100 μM 시험 화합물 또는 양성 대조군을 96-웰 코팅되지 않은 플레이트의 각 웰에 피펫으로 넣어 반응을 시작하였다. 플레이트를 설정된 시점에 배양기에 넣었다.
c. 웰의 내용물을 0, 15, 30, 60, 90 및 120분의 시점에서 25 ㎕씩 분취하였다. 분취액을 내부 표준 IS(100 nM 알프라졸람, 200 nM 카페인, 및 100 nM 톨부타미드)를 함유하는 아세토니트릴 6 부피(150 ㎕)와 혼합하여 반응을 중단시켰다. 샘플을 5분 동안 볼텍싱-혼합하고, 3220 g에서 45분 동안 원심분리하였다. 상청액 100 ㎕의 분취액을 100 ㎕의 초순수로 희석하고, 혼합물을 LC/MS/MS 분석에 사용하였다. 모든 배양은 이중으로 수행하였다.
d. 데이터 분석
모든 계산은 Microsoft Excel을 사용하여 수행되었다. 피크 면적은 추출된 이온 크로마토그램에 의해 결정하였다. 모 화합물의 시험관내 반감기(t1/2)는 화합물 소멸 백분율 대 시간 곡선의 회귀 분석에 의해 결정하였다.
시험관내 반감기(t1/2)는 기울기 값 k에 의해 결정되었다:
t1/2 = 0.693 / k
시험관내 t1/2(분)은 다음 방정식(반복 측정의 평균)을 사용하여 시험관내 고유 청소율(CLint, ㎕/분/0.5×106 세포 단위)로 변환하였다.
CLint = kV/N
V = 배양 부피(0.2 mL)
N = 웰당 간 세포의 수(0.1×106 세포)
ID CLint
μL/분/106 세포
E7046 20.1
MF-766 12.5
화합물 1 7.1
화합물 2 19
화합물 6 2.9
화합물 7 34
화합물 9 20
화합물 21 1.93
화합물 25 1.35
결과는, 본 발명의 화합물이 간 세포에서 안정성이 우수하여, 대사 안정성이 우수함을 보여주었다.
시험예 3: 마우스에서 CT-26 결장직장 종양에 대한 화합물 6의 억제 효과
동종이식 종양에 대한 효능 연구: 6주 연령의 암컷 BALB/c 마우스 각각에 1×106 CT26 암세포를 피하 접종하였다(National Experimental Cell Resource Sharing Service Platform, Resource Number 3111CCCC). 종양이 약 60 내지 80 mm3에 도달했을 때, 종양 보유 마우스를 담체 군 또는 처리 군으로 무작위로 분류하였다. 화합물 6을 하루에 한 번 10, 30 또는 150 mg/kg의 용량으로 0.5% MC 현탁액으로 경구(p.o.) 투여하였다. 담체 군의 마우스는 매일 증류수를 경구 투여하였고, 투여 시간은 화합물 6 군과 동일하였다. 종양 부피와 체중을 일주일에 2 내지 3번 기록하였다. 결과는 도 1과 도 2에 나타나 있다.
도 1로부터, 단독으로 투여되었을 때, 상이한 용량의 화합물 6과 E7046이 CT-26 종양의 성장에 현저한 억제 효과가 있었음을 알 수 있다. 동일한 용량에서, 화합물 6이 E7046보다 현저히 더 나았다.
도 2는, 화합물 6과 E7046이 마우스의 체중에 유의한 영향이 없었음을 보여주었다.
시험예 4: 마우스에서 CT-26 결장직장 종양에 대한 단독으로 투여되거나 조합하여 투여된 화합물 6과 항-PD-1 항체의 억제 효과
동종이식 종양에 대한 효능 연구: 6주 연령의 암컷 BALB/c 마우스 각각에 1×106 CT26 암세포를 피하 접종하였다. 종양이 약 60 내지 80 mm3에 도달했을 때, 종양 보유 마우스를 담체 군 또는 처리 군으로 무작위로 분류하였다. 단독으로 투여되거나 조합하여 투여되었을 때, 화합물 6을 하루에 한 번 30 또는 150 mg/kg의 용량으로 0.5% MC 현탁액으로 경구(p.o.) 투여하였다. 단독으로 투여되거나 병용 투여되었을 때, 항-PD-1 항체(Invivomab anti-mouse PD-1 (CD279), Abcam)를 4일에 한 번 5 mg/kg의 용량으로 총 3번(Q4D × 3) 복강내 투여하였다. 담체 군과 PD-1 항체가 단독으로 투여된 군의 마우스는 매일 증류수를 경구 투여하였고, 투여 시간은 화합물 6 군과 동일하였다. 종양 부피와 체중을 일주일에 2 내지 3번 기록하였다. 결과는 도 3과 도 4에 나타나 있다.
도 3으로부터, 화합물 6이 단독으로 투여되거나 항-PD-1 항체와 병용 투여되었을 때, 마우스에서 CT-26 종양의 성장에 양호한 억제 효과가 있었음을 알 수 있다.
도 4는, 화합물 6이 단독으로 투여되거나 항-PD-1 항체와 병용 투여되었을 때, 마우스의 체중에 유의한 영향이 없었음을 보여준다.
시험예 5: 마우스에서 EM-6 유방 종양에 대한, 단독으로 투여되거나 병용 투여된 화합물 6과 항-PD-1 항체의 억제 효과
동종이식 종양에 대한 효능 연구: 6주 연령의 암컷 BALB/c 마우스 각각에 5×105 EMT-6 암세포를 피하 접종하였다. 종양이 약 60 내지 80 mm3에 도달했을 때, 종양 보유 마우스를 담체 군 또는 처리 군으로 무작위로 분류하였다. 단독으로 투여되거나 병용 투여되었을 때, 화합물 6을 하루에 한 번 30 mg/kg의 용량으로 0.5% MC 현탁액으로 경구(p.o.) 투여하였다. 단독으로 투여되거나 병용 투여되었을 때, 항-PD-1 항체(Invivomab anti-mouse PD-1 (CD279), Abcam)를 첫 번째 투여시 20 mg/kg의 용량으로, 다음 투여시에는 5일에 한 번 10 mg/kg의 용량으로 복강내 투여하였다. 담체 군과 PD-1 항체가 단독으로 투여된 군의 마우스는 매일 증류수를 경구 투여하였고, 투여 시간은 화합물 6 군과 동일하였다. 종양 부피와 체중을 일주일에 2 내지 3번 기록하였다. 결과는 도 5와 도 6에 나타나 있다.
도 5로부터, 화합물 6이 단독으로 투여되거나 항-PD-1 항체와 병용 투여되었을 때, 마우스에서 EMT-6 유방 종양에 양호한 억제 효과가 있었음을 알 수 있다.
도 6은, 화합물 6이 단독으로 투여되거나 항-PD-1 항체와 조합하여 투여되었을 때, 마우스의 체중에 유의한 영향이 없었음을 보여준다.

Claims (15)

  1. 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머(tautomer), 메소머(mesomer), 라세미체(racemate), 거울상 이성질체(enantiomer), 부분입체 이성질체(diastereomer), 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)에 있어서,
    Figure pct00111

    여기에서:
    M1, M2, M3, M5, M6 및 M7은 각각 독립적으로 N 원자 또는 C-R4이고;
    M4는 N 원자와 C 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    고리 A는 C6-10 아릴, C3-6 시클로알킬, 5 내지 10 원(membered) 헤테로아릴 및 3 내지 6 원 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X는
    Figure pct00112
    또는
    Figure pct00113
    이고;
    Y는 결합, C1-4 알킬렌, -CR5R6-, -O-, -OC1-4 알킬렌-, -NR9C1-4 알킬렌- 및 -NR9-로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-4 알킬렌은 H 원자, D 원자, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, 히드록시 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R1과 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 H 원자, D 원자, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, -C(O)OR4, C(O)NR7R8, -COR4, -S(O)mR4, -NR7R8, C6-10 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 C1-4 알킬과 C1-4 알콕시는 각각 독립적으로 H 원자, D 원자, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, 히드록시 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, -C(O)OR4, C(O)NR7R8, -COR4, -NR4C(O)NR7R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR4, -S(O)mR4, -NR7R8, C6-10 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 또는 3 내지 6 원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기에서 C3-6 시클로알킬과 3 내지 6 원 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 D 원자, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, -C(O)OR4, C(O)NR7R8, -COR4, -NR4C(O)NR7R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR4, -S(O)mR4, -NR7R8, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, 히드록시 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R3은 동일하거나 상이하고, 각각은 H 원자, D 원자, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10 원 헤테로아릴, -C(O)R4, -C(O)OR4, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR4, -S(O)mR4, -NR7R8 및 -C(O)NR7R8로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R4는 H 원자, D 원자, 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R5와 R6은 각각 H 원자, D 원자, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R5와 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 C3-6 시클로알킬 또는 3 내지 6 원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기에서 C3-6 시클로알킬과 3 내지 6 원 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, 히드록시 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R7과 R8은 각각 H 원자, D 원자, C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-4 알킬, 히드록시 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R9는 H 원자, D 원자 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-4 알킬은 히드록시 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로 C1-4 알킬, 할로 C1-4 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4인, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    식(II)의 화합물이고:
    Figure pct00114

    여기에서 M1, M3, M5 및 M6은 각각 독립적으로 CH 또는 C-할로겐이고, M2는 C-R4 또는 N 원자이고, M7은 N 원자이고, M4는 C 원자이고, 고리 A, R1, R2, R3, R4, X, Y 및 n은 제1항에서 정의된 것과 같은, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Y는 C1-4 알킬렌이고, 바람직하게는 메틸렌인, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1과 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 H 원자, D 원자 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-6 시클로알킬, 바람직하게는 시클로프로필을 형성하는, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    식(III)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
    Figure pct00115

    여기에서:
    R1과 R2는 동일하거나 상이하고, 각각 H 원자, D 원자 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-6 시클로알킬, 바람직하게는 시클로프로필을 형성하고;
    M2는 N 원자 또는 C-R4이고;
    R4는 H 원자, D 원자 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X, 고리 A, R3 및 n은 제1항에서 정의된 것과 같은, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는 페닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 벤조퓨라닐, 모르폴리닐, 피라졸, 시클로프로필, 이속사졸, 벤족사졸 및 벤조티아졸로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R3은 동일하거나 상이하고, 각각은 H 원자, D 원자, 할로겐, C1-4 알킬, 플루오로 C1-4 알킬, 페닐, 히드록시 C1-4 알킬 치환된 페닐, 모르폴리닐, 피리딜, 피라졸릴, C1-4 알킬 치환된 피라졸릴, 히드록시 C1-4 알킬 치환된 피라졸릴, 시클로프로필, 이속사졸릴, 피페리디닐 및 히드록시 치환된 피페리디닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00116

    Figure pct00117

    Figure pct00118

    Figure pct00119

    Figure pct00120

    Figure pct00121

    Figure pct00122

    Figure pct00123

    Figure pct00124

    Figure pct00125

    Figure pct00126

    Figure pct00127
    로
    이루어지는 군으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 다음의 단계:
    Figure pct00128

    Figure pct00129

    식(I-A)의 화합물을 가수분해하여 식(I-B)의 화합물을 수득하는 단계,
    식(I-B)의 화합물과 식(I-C)의 화합물을 축합 반응시켜 식(I-D)의 화합물을 수득하는 단계, 및
    식(I-D)의 화합물을 가수분해하여 R 기를 제거해서 식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
    여기에서:
    R은 C1-4알킬이고;
    M1 내지 M7, 고리 A, X, Y, R1, R2, R3 및 n은 제1항에 정의된 것과 같은, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 식(I)의 화합물을 제조하기 위한 방법.
  10. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 식(I)의 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    항-CTLA4 항체, 항-PDL1 항체 및 항-PD1 항체로 이루어지는 군으로부터 선택된 항체를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    항체는 이필리무맙(Ipilimumab), 트레멜리무맙(Tremelimumab), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 니볼루맙(Nivolumab), 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab), 더발루맙(Durvalumab), 피딜리주맙(Pidilizumab), AMP-224, AMP-514, PDR001, 세미플리맙(Cemiplimab), BMS-936559, CK-301, 토리팔리맙(Toripalimab), 신틸리맙(Sintilimab), 캄렐리주맙(Camrelizumab), 티스렐리주맙(Tislelizumab), KN035, GLS-010, GB226, CS1001, CS1003, BAT-1306, HX008, AK105, LZM009, HLX10, HLX20, KL-A167, F520, GR1405 및 MSB2311로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  13. PGE2/EP4 신호 전달을 억제하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 식(I)의 화합물 또는 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  14. 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 식(I)의 화합물 또는 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도에 있어서,
    암은 바람직하게는 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 교모세포종, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 수모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 피부암 및 요도암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 용도.
  15. 급성 또는 만성 통증, 편두통, 골관절염, 류머티스성 관절염, 통풍, 활액낭염(bursitis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 원발성 월경곤란증(primary dysmenorrhea), 암 또는 동맥경화증을 치료하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 식(I)의 화합물 또는 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
KR1020217024124A 2019-01-22 2020-01-16 Pge2/ep4 신호 전달을 억제하기 위한 화합물, 이의 제조 방법, 및 이의 의약적 용도 KR20210117280A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910057555 2019-01-22
CN201910057555.2 2019-01-22
PCT/CN2020/072487 WO2020151566A1 (zh) 2019-01-22 2020-01-16 抑制pge2/ep4信号传导的化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210117280A true KR20210117280A (ko) 2021-09-28

Family

ID=71736755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217024124A KR20210117280A (ko) 2019-01-22 2020-01-16 Pge2/ep4 신호 전달을 억제하기 위한 화합물, 이의 제조 방법, 및 이의 의약적 용도

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20220064113A1 (ko)
EP (1) EP3889134A4 (ko)
JP (1) JP2022522993A (ko)
KR (1) KR20210117280A (ko)
CN (1) CN111989311B (ko)
AU (1) AU2020212111A1 (ko)
CA (1) CA3126484A1 (ko)
TW (1) TW202041498A (ko)
WO (1) WO2020151566A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023158221A1 (ko) * 2022-02-15 2023-08-24 주식회사 카나프테라퓨틱스 프로스타글란딘 e2 수용체에 대한 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 항암제를 포함하는 암 치료용 약학 조성물

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3983412A4 (en) * 2019-06-11 2023-12-27 Teon Therapeutics, Inc. PROSTAGLANDIN E2 RECEPTOR 4 ANTAGONISTS AND THEIR USES
KR20230107228A (ko) 2020-11-13 2023-07-14 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Ep4 길항약과 면역 체크포인트 저해 물질의 병용에 의한 암 치료
CN112608271A (zh) * 2020-11-26 2021-04-06 安润医药科技（苏州）有限公司 酰胺衍生物及其在制备ep4受体拮抗剂中的应用
CN117377471A (zh) * 2021-05-28 2024-01-09 凯复(苏州)生物医药有限公司 ***的联合疗法
WO2022257961A1 (zh) * 2021-06-08 2022-12-15 武汉人福创新药物研发中心有限公司 用于治疗ep2、ep4受体介导的疾病的苯并杂环化合物
AU2022334637A1 (en) * 2021-08-27 2024-04-04 Keythera (Suzhou) Bio-Pharmaceuticals Co., Limited Solid form of indole compound, preparation method therefor and use thereof
WO2023160569A1 (en) * 2022-02-24 2023-08-31 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Carboxamide compounds as pge2 receptor antagonists
CN114591137B (zh) * 2022-05-10 2022-09-09 上海赛默罗生物科技有限公司 螺桨烷类衍生物的合成方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2008221194B2 (en) 2007-02-26 2013-06-27 Merck Canada Inc. Indole and indoline cyclopropyl amide derivatives as EP4 receptor antagonists
EP2460787A1 (en) * 2007-07-03 2012-06-06 Astellas Pharma Inc. Amide compounds and their use as PGE2 antagonists.
WO2009048558A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Merck & Co., Inc. Maxi-k channel blockers and methods of use
CA2724077C (en) * 2008-05-14 2016-04-26 Astellas Pharma Inc. Amide compound
ES2702237T3 (es) * 2011-12-21 2019-02-28 Allergan Inc Compuestos que actúan en receptores de prostaglandina múltiples que dan una respuesta antiinflamatoria general
AR091429A1 (es) * 2012-06-29 2015-02-04 Lilly Co Eli Compuestos de fenoxietil piperidina
WO2015094912A1 (en) * 2013-12-17 2015-06-25 Eli Lilly And Company Dimethylbenzoic acid compounds
CN106572993B (zh) 2014-05-23 2019-07-16 卫材R&D管理有限公司 Ep4拮抗剂在制备治疗癌症的药物中的应用
CN105093661B (zh) * 2015-09-09 2017-12-05 深圳市华星光电技术有限公司 一种偏光片
JP6860559B2 (ja) 2015-10-16 2021-04-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 Ｅｐ４アンタゴニスト
US10342785B2 (en) 2016-11-04 2019-07-09 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer
EA038381B1 (ru) * 2017-04-18 2021-08-18 Темпест Терапьютикс, Инк. Бициклические соединения и их применение в лечении рака

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023158221A1 (ko) * 2022-02-15 2023-08-24 주식회사 카나프테라퓨틱스 프로스타글란딘 e2 수용체에 대한 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 항암제를 포함하는 암 치료용 약학 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CN111989311A (zh) 2020-11-24
CN111989311B (zh) 2022-03-22
EP3889134A1 (en) 2021-10-06
EP3889134A4 (en) 2022-02-16
US20220064113A1 (en) 2022-03-03
WO2020151566A1 (zh) 2020-07-30
JP2022522993A (ja) 2022-04-21
CA3126484A1 (en) 2020-07-30
TW202041498A (zh) 2020-11-16
AU2020212111A1 (en) 2021-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20210117280A (ko) Pge2/ep4 신호 전달을 억제하기 위한 화합물, 이의 제조 방법, 및 이의 의약적 용도
US8933103B2 (en) Pyridone derivatives
KR102007056B1 (ko) 과증식성 질환 치료시 Bub1 키나제 저해제로 사용하기 위한 치환된 벤질인다졸
JP6545199B2 (ja) ３−アミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ−４ｈ−インドール−４−オン類
JP5461189B2 (ja) キナーゼ活性の阻害剤
KR101816942B1 (ko) 키누레닌 생성 억제 작용을 갖는 함질소 복소환 화합물
JP5789259B2 (ja) 含窒素芳香族複素環誘導体
JP7191799B2 (ja) ピリミジン化合物及びその医薬用途
WO2013120104A2 (en) Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP2842955A1 (en) Trk-INHIBITING COMPOUND
KR20150138383A (ko) 단백질 키나제 억제제
JP2013536868A (ja) 癌などの疾患の治療のためのｎａｍｐｔ阻害剤としての４−｛［（ピリジン−３−イル−メチル）アミノカルボニル］アミノ｝ベンゼン−スルホン誘導体
EA015751B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ
WO2017162007A1 (zh) 芳香族酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2017101055A (ja) テトラヒドロピラニルメチル基を有するピリドン誘導体
AU2014367284B2 (en) WNT pathway modulators
JP2022532719A (ja) Ａｃｓｓ２阻害剤およびその使用方法
WO2019141202A9 (zh) Tam家族激酶/和csf1r激酶抑制剂及其用途
KR20190086673A (ko) Sgk 활성을 조절하기 위한 화합물 및 약학 조성물 및 이의 방법
WO2017140269A1 (zh) 一类取代的氨基六元氮杂环类化合物及其制备和用途
JP7114591B2 (ja) Ｇｓｋ－３阻害剤
GB2513403A (en) WNT pathway modulators
KR20130121888A (ko) 디페닐-아민 유도체: 용도, 합성 방법 및 약학 조성물
TW201307254A (zh) 二苯基－胺衍生物的用途、合成方法和醫藥組合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination