KR20210087438A - 아연 결합 모이어티를 가진 포스포이노시티드 3-키나제 저해제를 이용한 병용 요법 - Google Patents

아연 결합 모이어티를 가진 포스포이노시티드 3-키나제 저해제를 이용한 병용 요법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 개체에게 (a) R이 수소 또는 아실 기인 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (b) PD-1 신호전달 저해제를 투여하는 것을 포함하며, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 PD-1 신호전달 저해제가 병용시 치료학적으로 유효한 양으로 투여되는, 필요한 개체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, PD-1 신호전달 저해제 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

Description

아연 결합 모이어티를 가진 포스포이노시티드 3-키나제 저해제를 이용한 병용 요법
관련 출원
이건 출원은 2018년 9월 11일자 미국 가출원 번호 62/729,648호를 우선권으로 주장한다. 상기 출원의 전체 교시 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
암을 치료하기 위한 치료학적 용법은 흔히 2종 이상의 제제를 이용한 병용 요법 (combination therapy)을 수반한다. 특히, 표적 요법들을 조합해, 다양한 유형의 암을 보다 효과적으로 치료하고, 요법에 대한 암 세포의 내성 발생을 저해할 수 있다. 특정 유형의 암을 치료하는데 특히 효과적인 약물 조합들이 암 약물 개발 분야에서 요구되고 있다.
본 발명은 암을 치료하기 위한 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 PD-1 신호전달 저해제를 이용한 병용 요법에 관한 것이다.
Figure pct00001
상기 식에서, R은 수소 또는 아실 기이다. 아실 기는 바람직하게는 R1C(O)-이고, 여기서 R1은 치환 또는 비-치환된 C1-C24-알킬, 바람직하게는 C1-C10-알킬, 더 바람직하게는 C1-C6-알킬; 치환 또는 비-치환된 C2-C24-알케닐, 바람직하게는 C2-C10-알케닐, 더 바람직하게는 C2-C6-알케닐; 치환 또는 비-치환된 C2-C24-알키닐, 바람직하게는 C2-C10-알키닐, 더 바람직하게는 C2-C6-알키닐; 치환 또는 비-치환된 아릴, 바람직하게는 치환 또는 비-치환된 페닐; 또는 치환 또는 비-치환된 헤테로아릴이고, A는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리딜 또는 선택적으로 치환된 피리미딜이다. 예를 들어, 일 구현예에서, 본 발명은 필요한 개체에서 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 본 방법은 개체에게 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 PD-1 신호전달 저해제를 투여하는 것을 포함하며, 식 I의 화합물 및 PD-1 신호전달 저해제는 병용시 치료학적으로 유효한 양으로 투여된다. 바람직하게는, 식 I의 화합물 또는 이의 염 및 PD-1 신호전달 저해제는 상승 작용을 나타내는 양으로 개체에 투여된다.
또한, 본 발명은 PD-1 신호전달 저해제와 조합하여 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
식 I의 화합물, 특히 본 발명에서 화합물 1로도 지칭되는 R이 수소이고; A가 2-메톡시-5-피리딜인 식 I의 화합물은, 암 및 그외 PI3 키나제 활성 및/또는 HDAC 활성과 관련된 질환 및 장애를 치료하기 위해서와 같이, 치료학적 물질로 사용하기에 유익한 특성을 가지고 있다. 화합물 1은, 예를 들어, 분자 표적 PI3K 및 HDAC에 대해 강력한 저해 활성을 가지며, 다양한 암 세포주들에 대한 시험관내 항-증식 활성을 가진다. 화합물 1은 동물 모델에서 관찰되는 바와 유의한 경구 생체이용가능성을 가진다. 화합물은, 이종이식 종양에 경구 또는 정맥내 투여시, 종양 조직에의 현저한 유입성과 종양 조직에서 약력학적 활성을 나타낸다. 또한, 화합물 1은 마우스 이종이식 종양 모델에서 경구 또는 정맥내 투여시 상당한 항-종양 활성을 나타낸다. 또한, 본 화합물은, 예를 들어 에임스 검사를 이용한 유전독성 검사로부터 확인되는 바와 같이, 유익한 안전성 프로파일을 가진다.
본 발명의 전술한 및 그외 목적, 특징 및 이점은 첨부된 도면에서 예시되는 바와 같이, 본 발명의 바람직한 구현예에 대한 후술한 좀더 구체적인 설명으로부터 명확해질 것이다.
도 1은 실시예 11에 언급된 마우스 CT26.WT 이종이식 모델에서의 종양 체적 대비 시간 그래프이다.
도 2는 실시예 12에 언급된 마우스 A20 이종이식 모델에서의 종양 체적 대비 시간 그래프이다.
본 발명은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 PD-1 신호전달 저해제를 포함하는 암 병용 요법을 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 식 I의 화합물에 대한 바람직한 구현예에서, A는 메톡시, 아미노 또는 N-메틸아미노로 치환된, 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이다. 더 바람직하게는, A는 하기 기들 중 하나이다.
Figure pct00002
식 I의 화합물에 대한 특정 구현예에서, A는 상기 나타낸 기들 중 하나이고, R은 수소이다.
바람직한 구현예에서, 식 I의 화합물은 하기 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
본 발명은 필요한 개체에서 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 PD-1 신호전달 저해제를 개체에 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 PD-1 신호전달 저해제는 병용시 치료학적으로 유효한 양으로 투여된다.
PD-1 신호전달 저해제는 PD-1 신호전달을 저해하는 임의의 화합물일 수 있다. 예를 들어, PD-1 신호전달 저해제는 PD-1을 저해하거나 및/또는 PD-L1 또는 PD-L2와 같은 PD-1의 활성화 리간드를 저해할 수 있다. PD-1 신호전달 저해제는 소형 분자, 폴리뉴클레오티드 또는 항체와 같은 단백질일 수 있다. 바람직하게는, PD-1 신호전달 저해제는 단일클론 항체, 더 바람직하게는 인간화된 또는 완전 인간 단일클론 항체 (fully human monoclonal antibody)이다. 일 구현예에서, PD-1 신호전달 저해제는 항-PD-1 단일클론 항체이다. 다른 구현예에서, PD-1 신호전달 저해제는 항-PD-L1 단일클론 항체이다. 다른 구현예에서, PD-1 신호전달 저해제는 항-PD-L2 단일클론 항체이다. 적절한 PD-1 신호전달 저해제로는, 비-제한적으로, US 8,008,449, WO 2006/121168, WO 2009/114335, US 8,354,509, US 8,609,089, US 2010/0028330, US 2012/0114649, WO 2007/005874, WO 2010/077634, US 7,943,743, US 2012/0039906 및 WO/2011/066342에 언급될 것들을 포함하며, 이들 각각의 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 적절한 PD-1 신호전달 저해제에 대한 예로는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C, MDX-1105 및 AMP-224를 포함한다. 바람직한 PD-1 신호전달 저해제로는 펨브롤리주맵 (pembrolizumab)(KEYTRUDA™), 니볼루맵 (nivolumab) (OPDIVO™), 아텔롤리주맵 (atelolizumab)(TECENTRIQ™), 아벨루맵 (avelumab)(BAVENCIO™), 두르발루맵 (durvalumab)(IMFINZI™) 및 피딜리주맵 (pidilizumab)을 포함한다.
본 발명의 방법 및 조성물에 대한 특히 바람직한 구현예에서, 식 I의 화합물은 화합물 1이다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, PD-1 신호전달 저해제는 펨브롤리주맵 또는 니볼루맵이다.
본 발명의 방법에 대한 특정 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 PD-1 신호전달 저해제는 각각 개별 조성물로서 개체에게 동시에 투여된다. 특정 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 PD-1 신호전달 저해제는 동일한 또는 다른 투여 경로를 통해 개체에게 동시에 투여된다.
특정 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 PD-1 신호전달 저해제는 개별 조성물로서 개체에게 순차적으로 투여된다. 특정 구현예에서, 식 I의 화합물과 PD-1 신호전달 저해제는 동일한 또는 다른 투여 경로를 통해 개체에게 순차적으로 투여된다. 일 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여한 후, PD-1 신호전달 저해제를 개체에 투여한다. 다른 구현예에서, PD-1 신호전달 저해제를 개체에 투여한 다음 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여한다.
식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 PD-1 신호전달 저해제가 각각의 개별 조성물로서 투여되는 특정 구현예에서, 각각의 조성물은 독립적으로 경점막으로, 경구로, 직장으로, 질로, 설하로, 정맥내로, 근육내로, 피하로, 볼을 통해, 비강내로, 수조내로 (intracisternally), 복막내로 또는 귀내로 투여된다. 특정 구현예에서, 조성물 1종 또는 2종은 좌제 또는 하이드로겔로 투여된다. 바람직한 구현예에서, 2가지 조성물 모두 경구로 투여된다.
식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 PD-1 신호전달 저해제가 각각의 개별 조성물로서 투여되는 특정 구현예에서, 투여 시기는, 물질들의 약리학적 활성이 시기적으로 중첩되어 조합된 치료학적 효과가 발휘되도록, 결정된다. 예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 PD-1 신호전달 저해제는 약 60분 이상의 시간 간격을 두고 순차적으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 PD-1 신호전달 저해제를 순차적으로 투여하는 투여 간격은 60분을 초과하거나, 2시간을 초과하거나, 5시간을 초과하거나, 10시간을 초과하거나, 1일을 초과하거나, 2일을 초과하거나, 3일을 초과하거나 또는 1주일을 초과할 수 있다. 최적의 투여 시기는 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 PD-1 신호전달 저해제의 흡수율, 분배율, 대사율 및/또는 배출율에 따라 결정될 것이다.
식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 PD-1 신호전달 저해제 중 어느 하나를 먼저 투여할 수 있다. 예를 들어, PD-1 신호전달 저해제는, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여한 시점 이후에, 개체에 투여할 수 있다. 이 경우, 식 I의 화합물의 약 50% (예, 약 40%, 약 30%, 약 20%, 약 10% 또는 약 5%)가 개체에서 대사되거나 또는 배출되는 시기 이전에, PD-1 신호전달 저해제를 투여한다. 다른 예로, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 1차 용량을 개체에 투여한 다음 PD-1 신호전달 저해제의 1회 용량을 투여하고, 이후 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 추가적인 용량으로 투여한다.
특정 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 PD-1 신호전달 저해제는 경점막, 경구, 직장, 질, 설하, 정맥내, 근육내, 피하, 볼, 비강내, 수조내, 복막내 또는 귀내로 투여되는 단일 투약 형태로 투여된다. 바람직하게는, 단일 투약 형태는 경구로 투여된다.
식 I의 화합물은 대략적으로 주당 1회, 대략적으로 1일 당 1회, 또는 매일 2회 이상으로 투여할 수 있다. 일 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구로 투여된다. 다른 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 비경구, 예를 들어, 정맥내로 투여된다. 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1 mg 내지 약 1,500 mg의 1일 투여량으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일 투여량 약 200 mg으로 투여할 수 있다. 일 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 체중 1 kg 당 약 1 mg 내지 약 250 mg의 용량으로 투여한다.
그러나, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 PD-1 신호전달 저해제의 투여 빈도 및 총 일용량 (total daily dose)은 당해 기술 분야의 당업자에 의해, 예를 들어 적절한 의학적인 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 임의의 개별 환자에 대한 구체적인 용량 또는 용량들은 치료 중인 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 구체적인 조성물; 환자의 나이, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별 및 식이; 사용된 특정 화합물의 투여 시기, 투여 경로 및 배출율; 치료 지속 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합 사용되거나 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자 등의 다양한 인자들에 따라 결정될 것이다.
용어 "암"은 종양, 신생물, 암종, 육종, 백혈병, 림프종 등과 같은 악성 신생물 세포의 증식에 의해 유발되는 모든 암을 지칭한다. 예를 들어, 암은, 비-제한적으로, 중피종, 백혈병 및 림프종, 예를 들어 피부 T-세포 림프종 (CTCL), 비-피부성 말초 T-세포 림프종, 인간 T-세포 림프종 바이러스 (HTLV) 관련 림프종, 예를 들어 성인 T-세포 백혈병/림프종 (ATLL), B-세포 림프종, 예를 들어 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 급성 비-림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종, 비-호지킨 림프종, 급성 림프성 백혈병 (ALL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 성인 T-세포 백혈병 림프종, 급성-골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML) 또는 간세포암을 포함한다. 추가적인 예는 골수이형성 증후군, 어린이 고형 종양, 예를 들어 뇌암, 신경모세포종, 망막모세포종, 윌름 종양, 골 종양 및 연조직 육종, 성인의 일반적인 고형 종양, 예를 들어 두경부암 (예를 들어, 경구, 후두, 비인두 및 식도의 암), 비뇨생식기 암 (예를 들어, 전립선, 방광, 신장, 자궁, 난소, 고환의 암), 폐암 (예를 들어, 소-세포 및 비소-세포성 폐암), 유방암, 췌장암, 흑색종 및 기타 피부암, 위암, 뇌암, 고를린 증후군 관련 종양 (예를 들어, 수모세포종, 수막종 등), 및 간암을 포함한다. 본 화합물에 의해 치료가능한 암에 대한 부가적인 예시 형태는, 비-제한적으로, 골격 또는 평활근의 암, 위암, 소장암, 직장 암종, 침샘암, 자궁내막암, 부신암, 항문암, 직장암, 부갑상선 암 및 뇌하수체 암을 포함한다.
본원에 기술된 화합물이 예방, 치료 및 연구하는데 유용할 수 있는 부가적인 암은, 예를 들어, 결장 암종, 가족성 선종성 용종성 암종 (familial adenomatous polyposis carcinoma) 및 유전성 비-용종성 결장직장암 또는 흑색종이다. 나아가, 암은, 비-제한적으로 입술 암종, 후두 암종, 하인두 암종, 혀 암종, 침샘 암종, 위 암종, 선암종, 갑상선암 (수질 및 유두상 갑상선 암종), 신장암, 신장 실질 암종, 자궁경구 암종, 자궁 자궁체부암종, 자궁내막 암종, 융모막 암종, 고환 암종, 비뇨기 암종, 흑색종, 뇌암, 예를 들어 교모세포종, 성상세포종, 수막종, 수모세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 담낭 암종, 기관지 암종, 다발성 골수종, 기저세포종, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 정상피종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종 및 형질세포종을 포함한다. 본 발명의 일 측면에서, 본 발명은 암 치료용 약제의 제조에 있어 본 발명의 하나 이상의 화합물의 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 치료 대상 암은 혈액암이다. 혈액암은 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종을 포함한다. 그 예는 림프성 백혈병, 예를 들어, 급성 림프성 백혈병, 예컨대, 전구 B 급성 림프모구성 백혈병 (precursor B acute lymphoblastic leukemia), 전구 T 급성 림프모구성 백혈병, 버킷 백혈병 및 급성 이중표현형 백혈병; 및 만성 림프성 백혈병, 예컨대 B-세포 전림프성 백혈병; 및 골수성 백혈병, 예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 예컨대 급성 전골수성 백혈병, 급성 골수모구성 백혈병 및 급성 거대핵모세포성 백혈병; 및 만성 골수성 백혈병, 예컨대 만성 단핵구성 백혈병; 급성 단핵구성 백혈병을 포함한다. 기타 백혈병으로는 모발상세포 백혈병; T-세포 전림프성 백혈병; 거대 과립 림프성 백혈병; 및 성인 T-세포 백혈병을 포함한다.
림프종은 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종, 예를 들어 B-세포 림프종, T-세포 림프종, NK 세포 림프종 및 전구세포 림프성 신생물을 포함한다. B-세포 림프종은 버킷 림프종/백혈병, 미만성 거대 B-세포 림프종, B-세포 만성 림프성 백혈병/소형 세포 림프종, B-세포 전림프성 백혈병, 림프형질세포성 림프종 (예, 발덴스트롬 거대글로불린혈증), 비장 변연부 림프종, 모발상 세포 백혈병, 형질세포 신생물, 형질 세포 골수종 (다발성 골수종이라고도 함), 형질세포종, 단일클론 면역글로불린 축적 질환, 중쇄 질환 (heavy chain diseases), 결절외 변연부 B-세포 림프종 (MALT 림프종으로도 지칭됨), 결절 변연부 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 원발성 피부 여포 중심 림프종, 외투세포 세포 림프종, 림프종양 육아종증, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, ALK+ 거대 B-세포 림프종, 형질모세포성 림프종, 원발성 삼출성 림프종, HHV8-관련 다중심 캐슬만 질환에서 발생하는 거대 B-세포 림프종, 림프종양 육아종증, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, ALK+ 거대 B-세포 림프종, 형질모세포성 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 및 HHV8-관련 다중심 캐슬만 질환에서 발생하는 거대 B-세포 림프종을 포함한다.
T-세포 및 NK 세포 림프종은 피부 T-세포, T-세포 전림프성 백혈병, T-세포 거대 과립 림프구 백혈병, 공격적인 NK 세포 백혈병, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 결절외 NK/T-세포 림프종, 코형 (nasal type), 장 질환-관련 T-세포 림프종, 간비장성 T-세포 림프종, 모구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종 / 세자리 증후군, 원발성 피부 CD30-양성 T-세포 림프증식성 장애, 예를 들어 원발성 피부 역형성 거대 세포 림프종, 림프종양 구진증, 특정되지 않은 말초 T-세포 림프종, 혈관면역모구성 T-세포 림프종 및 역형성 거대 세포 림프종을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 치료 대상 암은 비-호지킨 림프종이며, 더 바람직하게는, B-세포 림프종이다. 특히 바람직한 구현예에서, 치료 대상 암은 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 예를 들어 ABC 서브타입의 DLBCL, GCB 서브타입의 DLBCL, 이중 히트 DLBCL 또는 이중 발현체 DLBCL이다 (Quintanilla-Martinez, L., Hematol. Oncol . 2015, 33:50-55). 특정 구현예에서, 암은 재발성 또는 난치성 DLBCL이다.
일 구현예에서, 본 발명은 PD-1 신호전달 저해제와 조합하여 암 치료용 약제의 제조에 있어 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 암 치료용 약제의 제조에 있어 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 PD-1 신호전달 저해제의 용도를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 식 I의 화합물은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, PD-1 신호전달 저해제는 펨브롤리주맵 또는 니볼루맵이다.
본 발명은 또한 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 PD-1 신호전달 저해제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 식 I의 화합물은 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3이고, PD-1 신호전달 저해제는 펨브롤리주맵 또는 니볼루맵이다.
식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 PD-1 신호전달 저해제는, 비-제한적으로, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하, 이식물 삽입 (implantation), 경구, 설하, 볼, 코, 폐, 경피, 국소, 질, 직장 및 경점막 투여 또는 비슷한 방식을 비롯하여, 임의의 적절한 방식으로 투여할 수 있다. 또한, 국소 투여는 경피 패치 또는 이온영동 기구와 같은 경피 투여의 사용을 수반할 수 있다. 약학적 제제 (pharmaceutical preparation)는, 선택 투여 방식에 적합한, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, PD-1 신호전달 저해제 또는 이 둘다를 함유한, 고체, 반고체 또는 액체 제제 (정제, 펠릿, 트로키, 캡슐, 좌제, 크림, 연고, 에어로졸, 산제, 액체, 에멀젼, 현탁제, 시럽, 주사제 등)를 포함한다. 일 구현예에서, 약학적 조성물은 경구로 투여되며, 따라서 경구 투여에 적합한 형태로, 즉 고체 또는 액체 제제로 제형화된다. 적절한 경구용 고체 제형은 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 펠렛, 사셰제 및 발포제, 산제 등을 포함한다. 적절한 경구용 액체 제형은 용액제, 현탁제, 분산제, 에멀젼, 오일 등을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 캡슐제 형태로 제형화된다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 활성 화합물 및 불활성 담체 또는 희석제와 더불어 경질 젤라틴 캡슐을 포함한다.
통상적으로 담체 또는 희석제로서 사용되는 임의의 불활성 부형제, 예를 들어 검류, 전분, 당, 셀룰로스 물질, 아크릴레이트 또는 이들의 혼합물이 본 발명의 제형에 사용될 수 있다. 바람직한 희석제는 미세결정 셀룰로스이다. 조성물은 붕해제 (예를 들어, 크로스카멜로스 소듐) 및 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)를 더 포함할 수 있으며, 결합제, 완충제, 프로테아제 저해제, 계면활성제, 가용화제, 가소제, 유화제, 안정화제, 증점제, 감미제, 막 형성제 또는 이들의 임의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 아울러, 본 발명의 조성물은 제어 방출형 또는 즉시 방출형 제형의 형태일 수 있다.
액체 제형의 경우, 약제학적으로 허용가능한 담체는 수성 또는 비-수성 용액, 현탁물, 에멀젼 또는 오일일 수 있다. 비-수성 용매에 대한 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 올리에이트가 있다. 수성 담체는 물, 알코올성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁물, 예를 들어 식염수 및 완충화된 매질을 포함한다. 오일에 대한 예로는 석유, 동물성 오일, 식물성 오일 또는 합성 오일, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 올리브 오일, 해바라기 오일 및 어류-간 오일이 있다. 또한, 용액제 또는 현탁제는 다음과 같은 성분을 포함할 수 있다: 주사용수와 같은 무균성 희석제, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항세균제, 예를 들어 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 또는 소듐 바이설파이트; 킬레이트제, 예를 들어 에틸렌다이아민테트라아세트산 (EDTA); 완충제, 예를 들어 아세테이트, 사이트레이트 또는 포스페이트, 및 소듐 또는 덱스트로스와 같은 긴장도 조절제. 염산 또는 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기로 pH를 적정할 수 있다.
아울러, 조성물은 결합제 (예를 들어, 아카시아, 옥수수 전분, 젤라틴, 카보머, 에틸 셀룰로스, 구아르 검, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 포비돈), 붕해제 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 규소 다이옥사이드, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 구아르 검, 소듐 전분 글리콜레이트, 프리모겔), 다양한 pH 및 이온 강도의 완충제 (예를 들어, tris-HCl, 아세테이트, 포스페이트), 표면 흡수를 방지하기 위한 알부민 또는 젤라틴과 같은 첨가제, 디터전트 (예를 들어, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, 담즙산염), 프로테아제 저해제, 계면활성제 (예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트), 침투 강화제, 가용화제 (예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜), 유동화제 (예를 들어, 콜로이드형 규소 다이옥사이드), 항산화제 (예를 들어, 아스코르브산, 소듐 메타바이설파이트, 부틸화 하이드록시아니솔), 안정화제 (예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 증점제 (예를 들어, 카보머, 콜로이드형 규소 다이옥사이드, 에틸 셀룰로스, 구아르 검), 감미제 (예를 들어, 슈크로스, 아스파르탐, 구연산), 착향제 (예를 들어, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 착향제), 보존제 (예를 들어, 티메로살, 벤질 알코올, 파라벤), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트), 유동-보조제 (예를 들어, 콜로이드형 규소 다이옥사이드), 가소제 (예를 들어, 다이에틸 프탈레이트, 트리에틸 사이트레이트), 유화제 (예를 들어, 카보머, 하이드록시프로필 셀룰로스, 소듐 라우릴 설페이트), 폴리머 코팅제 (예를 들어, 폴록사머 또는 폴록사민), 코팅제 및 막 형성제 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트) 및/또는 보강제를 더 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 활성 화합물은 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 비롯해 제어 방출형 제형과 같이 화합물이 체내에서 빠르게 소거되는 것을 방지하는 담체를 사용해 제형화된다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성의 생체적합한 폴리머가 사용될 수 있다. 이러한 제형의 조제 방법은 당해 기술 분야의 당업자들에게 자명할 것이다. 이들 재료는 또한 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.로부터 상업적으로 입수할 수도 있다. 리포좀 현탁물 역시 약제학적으로 허용가능한 담체로서 사용할 수 있다. 이는 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 방법, 예를 들어, 미국 특허 4,522,811에 기술된 방법에 따라 조제할 수 있다.
경구 조성물은 투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 단위 투약 형태로 제형화하는 것이 특히 유익하다. 본원에서, "단위 투약 형태"는 치료할 개체에게 단일한 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 조합하여 원하는 치료학적 효과를 발휘하도록 계산된 소정의 함량으로 활성 화합물을 포함한다. 본 발명의 단위 투약 형태의 사양은 활성 화합물의 고유한 특징 및 달성할 구체적인 치료학적 효과, 및 개체를 치료하기 위해 이러한 활성 화합물을 컴파운딩하는 기술 분야에서의 본질적인 제한에 따라 직접적으로 결정된다.
경구 투여용으로 의도된 본 발명의 제형은 데카노익산 및 소듐 데카노에이트와 같은 장쇄 지방산 또는 이의 염을 비롯해 하나 이상의 침투 강화제를 포함할 수 있다.
바람직한 일 구현예에서, 화합물은 정맥내 주사용 수용액 형태로 제형화할 수 있다. 일 구현예에서, 가용화제가 적절하게 사용될 수 있다. 특히 바람직한 가용화제로는 사이클로덱스트린 및 변형된 사이클로덱스트린, 예를 들어 설폰산 치환된 β-사이클로덱스트린 유도체 또는 이의 염, 예로 설포부틸 유도체화된-β-사이클로덱스트린, 예를 들어 CyDex, Inc. 사에서 상품명 CAPTISOL®으로 시판 중인 설포부틸에테르-7-β-사이클로덱스트린을 포함한다.
약학적 조성물은 용기, 팩 또는 분배기 안에 수용될 수 있으며, 투여 설명서가 첨부될 수 있다.
일일 투여는 수일 내지 수년의 기간 동안 계속적으로 반복될 수 있다. 경구 처리는 1주일 내지 환자의 전체 생애 동안에 지속될 수 있다. 바람직하게는, 투여는 연속 5일간 수행한 후, 추가적인 투여가 필요한지를 결정하기 위해 환자를 검사할 수 있다. 투여는 지속적이거나 또는 간헐적일 수 있다. 예를 들어, 연속적으로 수일 처리한 다음 휴지기를 둘 수 있다. 본 발명의 화합물은 처리 첫째날 정맥내로 투여하고, 두번째 날과 이후 연이은 모든 날에는 경구로 투여할 수 있다.
활성 성분을 포함한 약학적 조성물의 조제는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 혼합, 과립화 또는 정제-형성 공정에 의해 이루어진다. 치료학적 활성 성분은 일반적으로 약제학적으로 허용 가능하며 활성 성분과 혼용 가능한 부형제와 혼합된다. 경구 투여하는 경우, 활성 물질은 비히클, 안정화제 또는 불활성 희석제와 같이 이러한 목적의 통상적인 첨가제와 혼합하고, 통상적인 방법에 의해 상기에서 상세히 기술된 바와 같이 정제, 코팅 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제, 수성, 알코올성 또는 오일성 용액제 등과 같이 투여에 적합한 형태로 변형된다.
환자에게 투여되는 화합물의 양은 환자에게 독성을 유발하는 양보다 낮다. 특정 구현예에서, 환자에게 투여되는 화합물의 양은 환자의 혈장내 화합물 농도가 화합물의 독성 수준에 상응하거나 또는 그 보다 높아지게 만드는 양보다 낮다. 바람직하게는, 환자의 혈장 내 화합물의 농도는 약 10 nM에서 유지된다. 일 구현예에서, 환자의 혈장 내 화합물의 농도는 약 25 nM에서 유지된다. 일 구현예에서, 환자의 혈장 내 화합물의 농도는 약 50 nM에서 유지된다. 일 구현예에서, 환자의 혈장 내 화합물의 농도는 약 100 nM에서 유지된다. 일 구현예에서, 환자의 혈장 내 화합물의 농도는 약 500 nM에서 유지된다. 일 구현예에서, 환자의 혈장 내 화합물의 농도는 약 1000 nM에서 유지된다. 일 구현예에서, 환자의 혈장 내 화합물의 농도는 약 2500 nM에서 유지된다. 일 구현예에서, 환자의 혈장 내 화합물의 농도는 약 5000 nM에서 유지된다. 본 발명을 실시함에 있어, 환자에게 투여되어야 하는 화합물의 최적량은 치료 중인 암의 종류와 사용되는 구체적인 화합물에 따라 결정될 것이다.
정의
본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어들에 대한 정의를 아래에 기술한다. 이들 정의는 특정 예로 제한되지 않는 한 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서 본 명세서 및 청구항 전체에서 사용되는 바와 같이 용어들에 적용된다.
용어 "아실"은 수소, 알킬, 부분 포화되거나 또는 완전 포화된 사이클로알킬, 부분 포화되거나 또는 완전 포화된 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 치환된 카르보닐 기들을 지칭한다. 예를 들어, 아실은 (C1-C6)알카노일 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 카프로일, t-부틸아세틸 등), (C3-C6)사이클로알킬카르보닐 (예를 들어, 사이클로프로필카르보닐, 사이클로부틸카르보닐, 사이클로펜틸카르보닐, 사이클로헥실카르보닐 등), 헤테로사이클릭 카르보닐 (예를 들어, 피롤리디닐카르보닐, 피롤리드-2-온-5-카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 테트라하이드로푸라닐카르보닐 등), 아로일 (예를 들어, 벤조일) 및 헤테로아로일 (예를 들어, 티오페닐-2-카르보닐, 티오페닐-3-카르보닐, 푸라닐-2-카르보닐, 푸라닐-3-카르보닐, 1H-피로일-2-카르보닐, 1H-피로일-3-카르보닐, 벤조[b]티오페닐-2-카르보닐 등)과 같은 기들을 포함한다. 아울러, 아실 기의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 각각의 정의에서 기술된 기들 중 어느 하나일 수 있다. "선택적으로 치환되는" 것으로 언급된 경우, 아실 기는 독립적으로 "치환된"에 대한 정의에서 후술한 치환기들의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기 (전형적으로, 1-3개의 치환기)로 선택적으로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있거나, 또는 아실 기의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 치환기들에 대한 바람직한, 더 바람직한 목록에서 각각 전술한 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "알킬"은 약 1-20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 약 1-12개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형의 라디칼을 포괄한다. 더 바람직한 알킬 라디칼은 약 1-10개의 탄소 원자를 가진 "저급 알킬" 라디칼이다. 탄소 원자 약 1-8개를 가진 저급 알킬 라디칼이 가장 바람직하다. 이러한 라디칼에 대한 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 탄소 원자 약 2-20개 또는 바람직하게는 탄소 원자 약 2-12개로 구성되며 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 선형 또는 분지형의 라디칼을 포괄한다. 더 바람직한 알케닐 라디칼은 탄소 원자가 약 2-10개, 더 바람직하게는 탄소 원자가 약 2-8개인 "저급 알케닐" 라디칼이다. 알케닐 라디칼에 대한 예로는 에테닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함한다. 용어 "알케닐" 및 "저급 알케닐"은 "시스" 또는 "트랜스" 배위를 가진 라디칼, 또는 대안적으로 "E" 및 "Z" 배위를 가진 라디칼을 포괄한다.
용어 "알키닐"은 탄소 원자 약 2-20개, 또는 바람직하게는 탄소 원자 약 2-12개로 구성되며 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 선형 또는 분지형의 라디칼을 포괄한다. 더 바람직한 알키닐 라디칼은 탄소 원자가 약 2-10개, 더 바람직하게는 탄소 원자가 약 2-8개인 "저급 알키닐" 라디칼이다. 알키닐 라디칼에 대한 예로 프로파길, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부틴, 2-부티닐 및 1-펜티닐을 포함한다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 고리 1개, 2개 또는 3개를 가지며 고리가 펜던트 방식으로 함께 공액되거나 또는 융합될 수 있는, 카보사이클릭 방향족 시스템을 의미한다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단 및 바이페닐과 같은 방향족 라디칼을 포괄한다.
용어 "헤테로아릴"은 불포화된 헤테로사이클릴 라디칼을 포괄한다. 헤테로아릴 라디칼에 대한 예로는 질소 원자 1-4개를 함유한 불포화된 3-6원성의, 바람직하게는 5 또는 6원성의 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들어, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 (예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴 (예를 들어, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등) 등; 질소 원자 1-5개를 함유한 불포화된 축합 헤테로사이클릴 기, 예를 들어, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐 (예를 들어, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 등) 등; 산소 원자를 함유한 불포화된 3-6원성의, 바람직하게는 5 또는 6원성의 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들어, 피라닐, 푸릴 등; 황 원자를 함유한 불포화된 3-6원성 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들어, 티에닐 등; 산소 원자 1-2개 및 질소 원자 1-3개를 함유한 불포화된 3-6원성의, 바람직하게는 5 또는 6원성의 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들어, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴 등) 등; 산소 원자 1-2개 및 질소 원자 1-3개를 함유한 불포화된 축합된 헤테로사이클릴 기 (예를 들어, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴 등); 황 원자 1-2개 및 질소 원자 1-3개를 함유한 불포화된 3-6원성, 바람직하게는 5 또는 6원성의 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들어, 티아졸릴, 티아다이아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 1,2,5-티아다이아졸릴 등) 등; 황 원자 1-2개 및 질소 원자 1-3개를 함유한 불포화된 축합된 헤테로사이클릴 기 (예를 들어, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴 등) 등을 포함한다.
용어 "치환된"은 소정의 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼이, 비-제한적으로 다음과 같이 명시된 치환기 라디칼로 치환되는 것을 의미한다: 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노알킬아미노, 하이드록시, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아실, 아랄콕시카르보닐, 카르복시산, 설폰산, 설포닐, 포스폰산, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 지방족. 치환기는 추가적으로 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "저해"는, 신생물, 종양 증식 또는 종양 세포 증식과 관련하여, 특히 원발성 또는 이차성 종양의 출현 지연, 원발성 또는 이차성 종양의 진행 지연, 원발성 또는 이차성 종양의 발생 저하, 질환의 이차적인 효과 서행 또는 중증도 저하, 종양 증식 정지 및 종양 퇴행으로 평가할 수 있다. 극단적인 예로, 완전한 저해는 본원에서 예방 또는 화학예방으로 언급된다.
본원에서, 용어 "전이"는 암 세포가 본래의 종양 부위에서 혈관 및 림프관을 통해 이동하여 다른 조직에서 암을 발생시키는 것을 의미한다. 또한, 전이는 원위부의 이차성 암 증식에도 사용된다.
본원에서, 용어 "신생물"은 과도한 세포 분열로 인해 발생하는 비정상적인 조직 덩어리를 의미한다. 신생물은 양성 (암성이 아님)이거나 또는 악성 (암성)일 수 있으며, 또한 종양으로 지칭될 수 있다. 용어 "신생물"은 종양 형성으로 이어지는 병리학적 과정이다.
본원에서, 용어 "전암성"은 악성은 아니지만 치료 없이 방치하면 악성이 될 가능성이 있는 상태를 의미한다.
용어 "증식"은 세포가 유사 분열을 진행하는 것을 의미한다.
용어 "치료"는 인간 등의 포유류가 포유류의 상태를 직접 또는 간접적으로 개선하기 위한 목적으로 의학적인 도움을 받는, 임의의 과정, 행위, 적용, 요법 등을 의미한다.
본원에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 적절한 의학적 판단 하에, 인간 및 하등 동물의 조직에 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 접종 사용하기에 적합하며 합리적인 유익성/위해성 비율에 상응하는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge, et al. J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)에는 약제학적으로 허용가능한 염이 상세히 기술되어 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 인 시추로 제조하거나, 또는 유리 염기 작용기를 적절한 유기산 또는 무기산과 반응시켜 별도로 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 무독성 산 부가 염에 대한 예로는, 비-제한적으로, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 말레산, 타르타르산, 구연산, 숙신산, 락토바이온산 또는 말론산과 같은 유기산과 형성되거나, 또는 이온 교환과 같은 당해 기술 분야에 공지된 다른 방법을 이용함으로써 형성된 아미노 기의 염을 포함한다. 그외 약제학적으로 허용가능한 염으로는, 비-제한적으로, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 사이트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염으로는 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가적인 약제학적으로 허용가능한 염으로는, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 탄소 원자 1-6개를 가진 알킬 설포네이트, 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 이용해 형성된 아민 양이온을 포함한다. 소듐, 포타슘 및 콜린 염기 염과 같은 특정 염뿐 아니라 설페이트 및 메탄설포네이트 염과 같은 산성 염은 약제학적으로 허용가능한 수성 매질에서 식 I의 화합물의 용해성을 개선하는 것으로 입증된 바 있다. 일 구현예에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용가능한 염은 콜린 염이다. 화합물 1의 바람직한 염은 소듐 염 및 포타슘 염을 포함한다. 그외 바람직한 염은 설페이트 염 및 메탄설포네이트 염을 포함한다. 화합물 1의 특히 바람직한 염은 메탄설포네이트 염 및 벤젠설포네이트 염이다. 화합물 2의 특히 바람직한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
본원에서, "약제학적으로 허용가능한 담체"는 무균성의 발열원 제거 수와 같이 약제학적 투여에 적합한, 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항세균제, 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포괄하는 것으로 의도된다. 적합한 담체는 본 기술 분야의 표준 문헌인 Remington's Pharmaceutical Sciences의 최신판에 기술되어 있으며, 이 문헌의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 이러한 담체 또는 희석제에 대한 바람직한 예는, 비-제한적으로, 물, 식염수, 링거액, 덱스트로스 용액 및 5% 인간 혈청 알부민이다. 리포좀 및 비-수성 비히클, 예를 들어 고정유 역시 사용할 수 있다. 약제학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 또는 물질의 사용은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 물질이 활성 화합물과 함께 사용하기에 부적절한 경우를 제외하고는, 조성물에서 이의 사용이 고려된다. 또한 조성물에 보충적인 활성 화합물이 첨가될 수도 있다.
본원에서, 용어 "전암성"은 악성은 아니지만 치료하지 않고 방치하면 악성이 될 가능성이 있는 상태를 지칭한다.
본원에서, 용어 "개체"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 동물은 포유류이다. 더 바람직하게는, 포유류는 인간이다. 개체는 또한 예를 들어 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니아피그, 어류, 조류 등을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 선택적인 생물학적 특성을 강화하기 위해 적절한 작용기를 부가함으로써 변형시킬 수 있다. 이러한 변형은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 소정의 생물 시스템 (예, 혈액, 림프계, 중추신경계)으로의 생물학적 침투를 높이고, 경구 이용성을 증가시키고, 주사에 의한 투여가 가능하도록 용해성을 높이고, 대사를 변형하고, 배출율을 변경하는 것을 포함할 수 있다.
약학적 조성물
본 발명의 약학적 조성물은, PD-1 신호전달 저해제와 조합하여, 화합물 1과 같은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 포함하며, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함께 사용해 제형화된다.
바람직하게는, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 무독성의, 불활성 고체, 반-고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐 물질 또는 임의 종류의 제형 보조제이다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 이용할 수 있는 물질에 대한 일부 예는 락토스, 글루코스 및 슈크로스와 같은 당; 알파-(α), 베타-(β) 및 감마-(γ)사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; 트라가칸트 분말; 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; 땅콩 오일, 면실유, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일과 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 아가; 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드와 같은 완충화제; 알긴산; 발열원 제거 수; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올, 및 포스페이트 완충액, 뿐 아니라 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 기타 무독성의 혼용가능한 윤활제이며, 아울러 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 착향제, 향제, 보존제 및 항산화제도 제형 제조사의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 분무에 의해, 국소적으로, 직장으로, 코로, 볼로, 질로 또는 이식된 저장체를 통해, 바람직하게는 경구 투여에 의해 또는 주사에 의한 투여로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 임의의 통상적인 약제학적으로 허용가능한 무독성 담체, 보강제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 제형의 pH를 약제학적으로 허용가능한 산, 염기 또는 완충제로 적정하여, 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 높일 수 있다. 본원에서, 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 병소내 및 두개강내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
경구 투여하기 위한 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭실제를 포함한다. 액체 투약 형태는, 활성 화합물 외에도, 예를 들어 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 다이메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같이, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함할 수 있다. 경구 조성물은, 불활성 희석제 외에도, 보강제, 예를 들어 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 착향제 및 향제를 또한 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들어, 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁제는 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용해 당해 기술 분야에 공지된 바에 따라 제형화할 수 있다. 무균 주사용 제제는 무독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있으며, 예를 들어 1,3-부탄다이올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 특히 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 아울러, 무균성의 고정유도 용매로서 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다. 이를 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이트 등의 임의의 블랜드 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사제의 제조에 사용된다.
주사 가능한 제형은, 예를 들어 세균-체류 필터를 통해 여과함으로써 또는 사용 전에 멸균수 또는 기타 무균 주사용 매질 중에 용해 또는 분산시킬 수 있는 무균성의 고체 조성물의 형태에서 살균제를 첨가함으로써, 살균 처리할 수 있다.
약물의 효과를 연장하기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 서행시키는 것이 바람직하다. 이는 수 용해성이 좋지 않은 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁물을 사용함으로써 달성할 수 있다. 약물의 흡수율은 결정의 크기와 결정질 형태에 좌우될 수 있는 용해율에 따라 결정된다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연성 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁함으로써 달성된다. 주사 가능한 데포 형태는 폴리락티드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 폴리머 중에 약물의 미세캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조한다. 약물 : 폴리머 비율 및 사용되는 구체적인 폴리머의 특성에 따라, 약물의 방출율을 조절할 수 있다. 그외 생분해성 폴리머에 대한 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물) 등이 있다. 주사 가능한 데포 제형은 또한 신체 조직에 적합한 리포좀 또는 마이크로에멀젼 안에 약물을 포집함으로써 제조한다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이기에 직장 또는 질 강내에서 용해되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적절한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써, 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 투약 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예를 들어 소듐 사이트레이트 또는 다이칼슘 포스페이트 및/또는: a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; b) 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 슈크로스 및 아카시아; c) 보습제, 예를 들어 글리세롤; d) 붕해제, 예를 들어 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 전분, 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 소듐 카보네이트; e) 용액 지연제 (solution retarding agent), 예를 들어 파라핀; f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡착제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 클레이; 및 i) 윤활제, 예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 고체, 소듐 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투약 형태는 완충화제를 또한 포함할 수 있다.
비슷한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등을 이용해 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제 안에 충전제로서 사용할 수 있다.
정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고체 투약 형태는 코팅제 및 장 코팅제와 같은 셀 및 약학 제형 분야에 잘 알려진 기타 코팅제를 사용해 제조할 수 있다. 이러한 형태는 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 선택적으로 지연되는 방식으로 장관의 특정 부위에서만 또는 선호적으로 활성 성분(들)을 방출하는 조성물 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물 (embedding composition)의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물을 국소 또는 경피 투여하기 위한 투약 형태는 연고, 파스타제, 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 용액제, 스프레이제, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 필요에 따라 약제학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 필수 보존제 또는 완충제와 무균 조건에서 혼합된다. 안과용 제형, 점이제, 눈 연고, 산제 및 용액제 역시 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주된다.
연고, 파스타제, 크림제 및 겔제는 본 발명의 활성 화합물 외에도 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 규소, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 아연 산화물 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 포함할 수 있다.
산제 및 스프레이제는 본 발명의 화합물 외에도 락토스, 탈크, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 이들 성분들의 혼합물과 같은 부형제를 포함할 수 있다. 스프레이제는 부가적으로 클로로플루오로하이드로카본과 같은 통상적인 추진제를 포함할 수 있다.
경피 패치는 신체에의 화합물의 제어 전달을 제공하는 추가적인 이점을 가지고 있다. 이러한 투약 형태는 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산하여 제조할 수 있다. 또한, 흡수 강화제를 사용해 피부를 통한 화합물의 유입을 높일 수 있다. 그 속도는 폴리머 매트릭스 또는 겔에 화합물은 분산시키거나 또는 속도 제어 막을 구비함으로써 제어할 수 있다.
폐로 전달하는 경우, 본 발명의 치료학적 조성물은 직접 투여 (예, 호흡기로의 흡입)에 의한 고체 또는 액체 미립자 형태로 제형화하여, 환자에게 투여한다. 본 발명을 실시하기 위해 조제되는 활성 화합물의 고체 또는 액체 미립자 형태는 호흡할 수 있는 크기의 입자, 즉, 흡입시 구강과 후두를 통해 기관지 및 폐포로 통과할 수 있는 충분히 작은 크기의 입자를 포함한다. 에어로졸화된 치료제, 특히 에어로졸화된 항생제를 전달하는 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다 (예를 들어, Van Devanter 등의 미국 특허 5,767,068, Smith 등의 미국 특허 5,508,269 및 Montgomery의 WO 98/43650, 이들 모두 원용에 의해 본 명세서에 포함됨). 항생제의 폐 전달에 대한 내용은 미국 특허 6,014,969에서 확인되며, 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
식 I의 화합물과 PD-1 신호전달 저해제의 조합물의 "치료학적 유효량"은, 병용시 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 유익성/위해성 비율에서 치료받은 개체에게 치료학적 효과를 부여하는 각 화합물의 양을 의미한다. 치료학적 효과는 객관적 (즉, 일부 검사 또는 마커에 의해 측정가능)이거나 또는 주관적 (즉, 개체가 징후를 보이거나 효과를 느낌)일 수 있다. 유효량은 또한 투여 경로뿐 아니라 다른 물질과의 공동-사용 가능성에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일용량은 적절한 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이다. 임의의 특정 환자에 대해 구체적인 치료학적 유효량은 치료 중인 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 나이, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별 및 식이; 투여 시기, 투여 경로 및 사용된 특정 화합물의 배출율; 치료 지속 기간; 사용된 특정 화합물과 조합 사용되거나 또는 동시적으로 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자 등의 다양한 인자들에 따라 결정될 것이다. 바람직한 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 PD-1 신호전달 저해제의 조합의 치료학적 유효량은 치료할 암 유형에 대해 상승작용을 나타낸다.
인간 또는 기타 동물에게 단일 투여로 또는 분할 투여로 투여되는 본 발명의 병용 요법에서 각 화합물의 총 일용량은 예를 들어 0.01 내지 50 mg/체중 kg 또는 보다 일반적으로 0.1 내지 25 mg/체중 kg일 수 있다. 단일 투여 조성물은 이러한 함량을 포함하거나 또는 함량에 대한 분할된 하위 함량을 포함하여, 일용량을 구성할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 용법은 이러한 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물(들)을 1회 또는 다회 투여로서 1일 당 약 10 mg 내지 약 1000 mg을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 병용 요법에서 각각의 화합물은, 예를 들어 주사에 의해, 정맥내로, 동맥내로, 진피내로, 복막내로, 근육내로 또는 피하로; 또는 경구로, 볼로, 코로, 경점막으로, 국소적으로, 안 제제로 또는 흡입에 의해, 투여량 약 0.1 내지 약 500 mg/체중 kg으로, 대안적으로 4-120시간 간격으로 투여량 1 mg 내지 1000 mg/투여로, 또는 특정 약물의 필요시에 따라 투여할 수 있다. 본 발명의 방법은 원하는 또는 언급된 효과를 달성하기 위해 유효량으로 화합물 또는 화합물 조성물을 투여하는 것을 고려한다. 전형적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 1일 당 약 1-6회로 투여하거나, 또는 대안적으로 연속적인 주입으로서 투여할 것이다. 이러한 투여는 장기 요법 또는 단기 요법으로 이용할 수 있다. 단일한 투약 형태를 형성하기 위해 약제학적 부형제 또는 담체와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 구체적인 투여 방식에 따라 결정될 것이다. 전형적인 제제는 활성 화합물을 약 5% 내지 약 95% (w/w)로 포함할 것이다. 대안적으로, 이러한 제제는 활성 화합물을 약 20% 내지 약 80%로 포함할 수 있다.
상기 언급된 투여량보다 많거나 적은 양이 요구될 수도 있다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투여량 및 치료 용법은, 사용되는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시기, 배출율, 약물 조합, 질환의 중증도 및 진행, 병태 또는 증상, 환자의 질환, 병태 또는 증상에 대한 성향, 및 치료 의사의 판단 등의 다양한 인자들에 따라 결정될 것이다.
환자의 병태가 개선되면, 본 발명의 화합물, 조성물 및 조합물을 유지 투여량으로 필요에 따라 투여할 수 있다. 이후, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이 둘다는, 증상에 따라, 증상이 원하는 수준까지 완화되었을 때 개선된 상태가 유지되는 수준까지로 줄일 수 있다. 그러나, 환자는 질병의 증상 재발시에는 장기적인 관점에서 간헐적 치료가 필요할 수도 있다.
실시예들
본 발명의 화합물 및 공정은 후술한 실시예와 연계하여 더 잘 이해될 것이며, 하기 실시예들은 본 발명을 단순히 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 당해 기술 분야의 당업자라면 본원에 기술된 구현예들에 대한 다양한 변경 및 수정이 자명할 것이며, 비-제한적으로, 본 발명의 화학 구조, 치환기, 유도체, 제형 및/또는 방법과 관련한 변경 및 수정 등의 이러한 변경 및 수정은 본 발명의 사상 및 첨부된 청구항의 범위로부터 이탈하지 않으면서 수행될 수 있다.
화합물 1 및 이의 메탄설포네이트, 소듐, 포타슘 및 콜린 염의 합성은 아래 반응식으로 예시된다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
중간산물 107-1 또는 107-2는 각각 R-2-1 또는 R-2-2를 106과 반응시켜 제조할 수 있다. R-2-1 및 R-2-2를 제조하는 합성 반응식은 아래 예시된다:
Figure pct00011
또는 대안적인 방법:
Figure pct00012
중간산물 108-1 및 108-2는 107-1 또는 107-2를 R-3-1 또는 R-3-2와 커플링 반응시켜 제조할 수 있으며, 여기서 R-3-1 및 R-3-2는 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:
Figure pct00013
실시예 1: N-하이드록시-2-(((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드 (화합물 1)의 제조
단계 a: (Z)-에틸-2-(에톡시메틸)-3-메톡시아크릴레이트 (화합물 202)
소듐 (40.9 g, 1.78 mol)을 에탄올 (750 mL)에 나누어 조심스럽게 첨가하고, 모든 소듐 금속이 용해된 후 용액을 농축시켜 NaOEt 분말을 수득하였다. 교반하면서, 헥산 (1.0 L)을 첨가하고, 이 혼합물을 빙수조를 사용해 냉각시켰다. 201 (130 g, 0.89 mol)과 에틸 포르메이트 (131 g, 1.78 mol)의 혼합물을 0-5℃에서 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙수조에서 냉각하면서 다이메틸 설페이트 (224 g, 1.78 mol)를 점적 첨가하였다. 제조된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물에 트리에틸암모늄 클로라이드 (122 g)와 소듐 하이드록사이드 (20 g)를 첨가하였다. 그런 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 물로 헹군 다음 Na2SO4 상에서 건조하였다. 이를 농축시켜, 표제 화합물 (140 g, 37%)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 b: 에틸 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (화합물 203)
에탄올 (500 mL) 중의 화합물 202 (140 g, 0.745 mol), 우레아 (40.0 g, 0.697 mol) 및 진한 염산 (34 mL) 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 반응물의 부피 ~50%를 증발시킨 후, 수득되는 현탁액을 여과하고, 소량의 에탄올로 헹군 다음 건조시켜, 화합물 203 (47 g, 37%)을 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS: 171 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.0 (s, 1H), 7.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.83 (d, br, J = 4.8 Hz, 1H).
단계 c: 에틸 2-옥소-1,2-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (화합물 204)
아세트산 (500 mL) 중의 화합물 203 (47 g, 280 mmol) 용액에 브롬 (49.0 g, 307 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한 다음 0-5℃에서 추가적으로 냉각시키고, 여과하여, 표제 화합물 204를 노란색 고형물로서 수득하였다 (38 g, 54%). LCMS: 169 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 9.00 (br, s, 2H).
단계 d: 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (화합물 R-2-1)
화합물 204 (38.0 g, 153 mmol), 포스포릴 트리클로라이드 (300 mL) 및 N,N-다이메틸아닐린 (3 mL) 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한 다음 실온으로 냉각시켜 농축하였다. 잔류물에 빙수를 조심스럽게 첨가하여 급랭하고, 탄산나트륨을 첨가해 pH 7-8로 적정한 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 조합하여 빙수 및 브린으로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조한 후 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리액: EtOAc/헥산, 10%), 화합물 R-2-1 (15 g, 52%)을 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS: 187 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 4.39 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 9.08 (s, 2H).
단계 e: 소듐 (Z)-2-(다이메톡시메틸)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-en-1-올레이트 (화합물 206)
무수 1,2-다이메톡시에탄 (300 mL) 중의 NaH (27 g, 미네랄 오일 중의 60%, 0.675 mol) 혼합물을 40-50℃로 가열한 다음 메틸 3,3-다이메톡시 프로피오네이트 (205) (100 g, 0.675 mol)를 점적 첨가하였다. 제조된 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 무수 메틸 포르메이트 (81 g, 1.35 mol)를 40-50℃에서 점적 첨가하였다. 제조된 혼합물을 40-50℃ (내부 온도)에서 2시간 동안 교반한 다음 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 서서히 승온시켜, 밤새 교반하였다. Et2O (150 mL)를 첨가하여, 30분간 교반하였다. 수득되는 현탁액을 여과하였다. 고형물은 Et2O (100 mL)로 헹구고, 수집 및 건조하여, 표제 화합물 206을 황백색 고형물로서 수득하였다 (82 g, 61%). LCMS (m/z): 130.8 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.36 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 5.34 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
단계 f: 2-아미노-피리미딘-5-카르복시산 메틸 에스테르 (화합물 207)
DMF (300 mL) 중의 구아니딘 하이드로클로라이드 (42.2 g, 0.44 mol) 혼합물에 화합물 206 (80 g, 0.40 mol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과한 후 냉각시켰다. 필터 케이크를 DMF 50 mL로 헹구고, 여과물을 조합하여 농축함으로써 잔사를 수득하고, 이를 차가운 EtOH에 현탁한 다음 차가운 EtOH (50 mL)로 헹구어, 화합물 207 (38 g, 61.5%)을 노란색 고형물로서 수득하였다. LCMS (m/z): 154.2 [M+1]+, 195.1 [M+42]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.88 (s, 3H), 8.77 (s, 2H).
단계 g: 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (화합물 R-2-2)
화합물 207 (7 g, 0.046 mol)을 진한 염산 (15.2 mL) 및 CH2Cl2 (60 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 이를 냉각시킨 후, ZnCl2 (18.6 g, 0.138 mol)를 15-20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15-20℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 5-10℃로 냉각시켰다. NaNO2 (9.5 g, 0.138 mol)를 나누어 첨가하면서, 내부 온도는 5-10℃에서 유지시켰다. 반응을 ~2시간 동안 계속 진행하였다. 반응 혼합물을 빙수 (50 mL)에 부었다. 유기층을 분리하고, 수상을 CH2Cl2 (30 mL*2)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 농축하여, 조산물 (4.2 g)을 수득하였다. 조산물 화합물을 헥산 (20 mL)에 현탁하여, 60℃에서 30분간 가열한 다음 여과하였다. 여과물을 농축하여, 표제 화합물 R-2-2 (3.5 g, 44.4 %)를 황백색 고형물로서 수득하였다. LCMS (m/z): 214.1[M+42]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.00 (s, 3H), 9.15 (s, 2H).
단계 h: 5-브로모-2-메톡시피리딘 (화합물 303)
아세토니트릴 (1.0 L) 중의 2-메톡시-피리딘 (100 g, 0.92 mole), NBS (180 g, 1.0 mole) 용액을 21시간 동안 환류 교반하였다. TLC에서 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 농축하였다. 용매 ~900 ml이 수집되었다. 수득되는 현탁액을 여과하여 n-헥산 (~400 mL)으로 헹구었다. 여과물을 다시 농축하여, 조산물을 수득하였다. 조산물을 감압 하에 증류 (30℃/~0.3 mmHg)하여, 표제 화합물을 맑은 오일로서 수득하였다 (146 g, 84%). LCMS (m/z): 190.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.90 (s, 3H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4Hz, 1H), 8.19 (s, 1H).
단계 i: 6-메톡시피리딘-3-일보론산 (R-3-1):
무수 THF (180 ml) 중의 화합물 303 (20 g, 0.11 mole) 용액에 n-BuLi (59 mL, 2M/THF)을 -78℃에서 점적 첨가하였으며, 수득된 혼합물을 1시간 교반하였다. 트리이소프로필 보레이트 (37 mL)를 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 승온시켜 밤새 계속 교반하였다. TLC (헥산/에틸 아세테이트 = 5:1)에서 반응 완료가 확인되었다. 혼합물을 4N HCl (90 ml)을 사용해 pH 3-4로 적정하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하여, 조산물 화합물 R-3-1 (21 g, 128%)을 수득하였다. 조산물 화합물 R-3-1 (21 g)을 물 (200 ml)에 용해하고, 용액을 진한 암모니아 용액을 사용해 pH 8-9로 적정하였으며, 석출물을 여과에 의해 수집하여 순수한 표제 화합물 R-3-1을 백색 고형물로서 수득하였다 (11 g, 67%). LCMS (m/z): 154.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.86 (s, 3H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (br, 2H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
단계 j: 2-메톡시-5-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 (화합물 R-3-2)
무수 다이옥산 (500 mL) 중의 화합물 303 (55 g, 0.29 mol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸 -2,2'-bi(1,3,2-다이옥사보롤란) (90 g, 0.35 mol), 포타슘 아세테이트 (57 g, 0.58 mol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (2.2 g, 3 mmol) 혼합물을 108℃에서 N2 분위기 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피에서 헥산/에틸 아세테이트로 용출시켜 정제함으로써 표제 화합물 R-3-2 (58 g, 84 %)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.30 (s, 12H), 3.88 (s, 3H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
단계 k: 티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 (화합물 102)
우레아 방법: 메틸 3-아미노티오펜-2-카르복실레이트 (101)(90.0 g, 573 mmol, 1.0 eq) 및 우레아 (277.6 g, 4.6 mol, 8.0 eq) 혼합물을 190℃에서 3-4시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 NaOH 수용액 (10%, 800 mL)을 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 교반한 후, 고형물을 여과 제거하였다. 여과물을 HCl을 사용해 pH 3-4로 산성화하고, 석출되는 고형물을 여과에 의해 수집한 다음 물로 헹궈 진공 건조하여, 원하는 산물 화합물 102를 황백색 고형물로서 수득하였다 (87 g, 89%). m.p.:280-285℃. LCMS (m/z): 169.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 6.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 11.0-11.5 (br, 2H).
KOCN 방법: 3-아미노티오펜-2-카르복실레이트 (101) (100.0 g, 636.9 mmol, 1.0 eq), 아세트산 (705 mL) 및 물 (600 mL) 혼합물에, 물 (326 mL) 중의 포타슘 시아네이트 (154.8 g, 1.91 mol, 3.0 eq) 용액을 1시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 20시간 교반하고, 여과한 다음 물 (500 mL)로 헹구었다. 케이크를 적절한 크기의 반응조에 충진하고, 2 M 수산화나트륨 수용액 (1.65 L)을 첨가하였으며, 이 슬러리를 2시간 동안 교반한 다음 LCMS에서 원하는 산물이 형성되었음을 확인하였다. 혼합물을 10℃까지 냉각시키고, 3 M 염산 수용액 (1.29 L)을 pH = 5.0 ~ 6.0이 될 때까지 첨가하였다. 슬러리를 여과하여 물 (700 mL)로 헹군 다음 진공 오븐에서 50℃에서 24시간 동안 건조시켜, 화합물 102 (100 g, 94%)를 황백색 고형물로서 수득하였다. LCMS (m/z): 169.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 6.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 11.14 (s, 1H), 11.51 (s, 1H).
단계 l: 2,4-다이클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (화합물 103)
포스포러스 옥시클로라이드 (152 mL, 1.67 mol, 7.0 eq)를, 아세토니트릴 (250 mL) 중의 화합물 102 (40 g, 238 mmol, 1.0 eq) 및 N,N-다이메틸아닐린 (22.5 mL, 179 mmol, 0.75 eq)의 차가운 용액에, 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서, 천천히 첨가하였다. 그런 후, 혼합물을 85℃로 가열하여, 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 15℃까지 냉각시킨 다음 얼음과 냉수 (360 mL) 혼합물에 천천히 부었다. 수득되는 슬러리를 여과하여, 냉수 (200 mL)로 헹구었다. 케이크를 진공 오븐에서 40℃에서 24시간 건조하여, 화합물 103 (40.5 g, 83%)을 황백색 고형물로서 수득하였다. M.p.:245-250℃. LCMS (m/z): 205.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
단계 m: 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 (화합물 104)
화합물 103 (34.2 g, 167 mmol, 1.0 eq) 및 메탄올 (500 mL) 혼합물에 모르폴린 (31.2 mL, 367 mmol, 2.2 eq)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하여, 메탄올로 헹군 다음 진공 건조하여 원하는 산물 화합물 104를 연노란색 고형물로서 수득하였다 (39 g, 91%). M.p.: 250-255℃. LCMS (m/z): 256.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
단계 n: 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데하이드 (화합물 105)
THF (무수, 320 mL) 중의 화합물 104 (20 g, 78.4 mmol, 1.0 eq) 현탁액에 -78℃에서 n-BuLi (헥산에 용해, 2.4 M, 40.8 mL, 102 mmol, 1.3 eq)을 질소 하에 천천히 첨가하였다. 수득되는 슬러리는 최대 -60℃까지 승온시켜, 맑은 갈색 용액으로 변환시켰다. 그런 후, 반응 혼합물을 다시 -78℃까지 냉각시켜, DMF (무수, 9.1 mL, 118 mmol, 1.5 eq)를 천천히 첨가하였다. 수득한 용액을 -78℃에서 0.5시간 교반한 다음 1시간에 걸쳐 최대 0℃로 승온시켜, 이를 HCl 수용액 (0.25 M, 660 mL)과 빙수 (320 mL) 혼합물에 천천히 부었다. 수득되는 슬러리를 0-10℃에서 0.5시간 교반한 다음 여과하고, 이를 냉수로 헹군 후 진공 건조하여, 화합물 105를 노란색 고형물로서 수득하였다 (22 g, 98%). M.p.:260-265℃. LCMS (m/z): 284.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.77 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.96 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 8.30 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
단계 o: (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)- 메틸-아민 (화합물 106)
메탄올 (125 mL) 중의 화합물 105 (20.0 g, 70.4 mmol, 1.0 eq) 용액에, 메탄올 (27% v/v, 75 mL, 563.2 mmol) 중의 메틸아민 용액을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 용매를 진공 제거하여 조산물 고형물을 수득하고, 이를 메탄올 (550 mL) 및 THF (220 mL)에 질소 하에 용해하였다. 소듐 보로하이드라이드 (8 g, 211.2 mmol)를 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 증발한 다음 물 (300 mL)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음 추출물을 조합하여 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 6M HCl (230 mL)에 용해하여, 30분간 교반하였다. 이 수용액을 메틸렌 클로라이드로 여러번 헹구고, NaOH (4N)를 사용해 pH 9-10로 적정하였다. 석출된 고형물을 여과를 통해 수집한 다음, 건조시켜 (60℃, 6h), 연노란색 고형물을 수득하였다 (18 g, 85%). M.p.: 240-245℃. LCMS (m/z): 299 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 2.32 (s, 3H), 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.96 (s, 2H), 7.24 (s, 1H).
단계 p(a): 2-[(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-피리미딘-5-카르복시산 에틸 에스테르 (화합물 107-1)
CH3CN (400 mL) 중의 106 (10 g, 33.6 mmol) 및 R-2-1 (6.8 g, 36.4 mmol) 혼합물에, 실온에서, 다이이소프로필에틸아민 (220 mL, 1.26 mol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 후, 혼합물을 증발시킨 후 메틸렌 클로라이드 (300 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 물로 헹군 다음 Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 얼음/수 조 온도에서 50분간 교반하였다. 수득되는 고형물을 여과에 의해 수집하여 표제 산물 107-1을 백색 고형물로서 수득하였다 (10.6 g, 70%). LCMS: 449 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.29 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.87 (s, 2H).
단계 p(b): 2-[(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-피리미딘-5-카르복시산 메틸 에스테르 (화합물 107-2)
화합물 106 (25 g, 84 mmol), CH3CN (500 mL) 및 R-2-2 (16 g, 92 mmol) 혼합물을 실온에서 교반하였다. 다이이소프로필에틸아민 (DIPEA) (500 mL, 2.9 mol)을 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하고, 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드 (500 mL)를 첨가한 후, 유기 상을 물로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 얼음/수 조에서 50분간 교반하였다. 표제 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (29.4 g, 81%). LCMS (m/z): 435.2 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): 3.25 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.82-3.84 (m, 7H), 5.21 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.87 (s, 2H).
단계 q(a): 에틸-2-(((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노 [3,2-d]피리미딘- 6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (화합물 108-1)
방법 A: 톨루엔 (80 ml), 에탄올 (50 ml) 및 물 (10 ml)로 구성된 혼합 용매 중의, 화합물 107-1 (12 g, 26.7 mmol), R-3-1 (4.9 g, 32 mmol), NaHCO3 (6.7 g, 80.1 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (188 mg, 0.267 mmol) 혼합물을, 108℃에서 4.5시간 동안 N2 분위기 하에 가열하였다. TLC에서 반응 완료가 확인되었다. 그런 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 물 (20 ml)을 첨가하였다. 수득되는 고형물을 여과를 통해 수집한 다음, 에탄올 (100 mL)에 현탁하였다. 현탁물을 실온에서 30분간 교반하고, 여과하였다. 수집한 고형물을 에탄올로 헹군 다음 진공 건조하여, 표제 화합물 108-1을 백색 고형물로서 수득하였다 (10 g, 72%).
방법 B: 톨루엔 (24 ml), 에탄올 (15 ml) 및 물 (3 ml)로 이루어진 혼합 용매 중의 화합물 107-1 (1.5 g, 3.34 mmol), R-3-2 (1.6 g, 6.68 mmol), NaHCO3 (0.84 g,10.0 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (118 mg, 0.167 mmol) 혼합물을 108℃에서 N2 분위기 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 물로 분할하였다. 유기층을 분리하여 브린으로 헹군 후 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 진공 증발을 수행하여 잔류물을 수득하였으며, 이는 컬럼 크로마토그래피에서 헥산/에틸 아세테이트로 용출시켜 정제하여, 화합물 108-1을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.7 g, 98%). m.p.198-202℃. LCMS: 522.30 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.93 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0Hz, 1H), 8.88 (s, 2H), 9.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
단계 q(b): 메틸-2-(((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노 [3,2-d]피리미딘- 6-일) 메틸) (메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (화합물 108-2)
다이옥산 (540 mL) 중의 화합물 107-2 (20 g, 46.0 mmol), B-3-1 (9.2 g, 60.2 mmol, 1.3 eq.) 혼합물에, 실온에서, NaHCO3 고체 (11.6 g, 138.1 mmol, 3 eq.)를 첨가한 다음 물 (40 mL)을 첨가하였다. 수득된 혼합물에 용액을 표면을 통해 N2를 통과시켜 탈기 처리하였다. 그런 후, 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드 (323 mg, 0.46 mmol, 0.01 eq.)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 108℃에서 15시간 가열하였다. TLC 및 LCMS에서 반응 완료가 확인되었다. 반응 혼합물을 여전히 뜨거운 상태 (>90℃)로 셀라이트를 통해 여과한 다음 다이옥산 (70 mL)으로 헹구었다. 여과물을 점진적으로 실온까지 냉각시켰으며, 냉각 기간 중에 백색의 미세한 결정들이 형성되었다. 현탁물을 여과하고, 다이옥산 (80 mL)으로 헹궈, 표제 화합물 108-2를 백색 고형물로서 수득하였다 (18 g, 78%). LCMS (m/z): 508.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.28 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.82 (s, 3H); 3.92 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 8.8Hz, 2.4Hz, 1H), 8.88 (s, 2H), 9.15 (d, J = 2.0Hz, 1H).
단계 r: N-하이드록시-2-(((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d] 피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드 (화합물 1)
하이드록실아민 메탄올 용액 제조
MeOH (400 mL) 중의 NH2OH.HCl (80 g, 1.12 mol) 혼합물을 1시간 동안 60-65℃에서 가열하여 맑은 용액을 제조하였다. 그런 후, 이를 빙수조에서 냉각시켰다. 냉각된 혼합물에 MeOH (240 mL) 중의 KOH (96 g, 1.68 mol) 용액을 반응 온도를 0-10℃로 유지하면서 점적 첨가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음 일정한 압력 하에 무수 Na2SO4 (700 g)가 충진된 깔때기를 통해 여과하였다. 여과물을 얼음 조에서 수집하고, 향후 사용을 위해 냉장 보관하였다.
화합물 108-1로부터 화합물 1 제조
화합물 108-1 (10 g, 19 mmol)을 상기에서 신선하게 제조한 하이드록실아민 메탄올 용액 (1.79M, 350 ml)에 현탁하였다. 이 혼합물에 다이클로로메탄 (100 mL)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였으며, 이후 맑은 용액이 되었다. 반응물을 다시 9시간 동안 교반한 다음 여과하여 임의의 불용성 고형물을 제거하였다. 여과물에 아세트산을 첨가하여 pH 6-7로 적정하였다. 고형물을 여과를 통해 수집한 다음, 물 및 최소량의 메탄올로 헹구고, 60℃에서 5시간 동안 진공 건조하여, 화합물 1을 백색 고형물로서 수득하였다 (9.2g, 96%). m.p. 177-180℃. LCMS: 509.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.24 (s, 3H), 3.76 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.92 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 11.08 (s,1H).
화합물 108-2로부터 화합물 1 제조
다이클로로메탄 (310 mL) 중의 화합물 108-2 (31 g, 61.1 mmol) 현탁물에, 실온에서 상기에서 신선하게 제조한 하이드록실아민 메탄올 용액 (1.79M, 744 ml)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 맑은 용액으로 바뀌었다. 반응 용액을 여과하여 임의의 불용성 고형물을 제거하였다. 그런 후, 여과물에 물 (310 mL)을 첨가하였으며, 첨가하는 동안 고형물은 형성되지 않았다. 교반하면서 아세트산 (18.5 mL)을 첨가하여 pH 10.20으로 적정하였다 (pH 측정기로 계속 모니터링함). 아세트산을 첨가하는 동안에 내부 온도의 변화는 발생하지 않았다. 수득된 반응 혼합물을 다시 4시간 동안 계속 교반하였다. 백색 고형물이 점차적으로 형성되었다. 현탁물을 여과하여 최소량의 메탄올 (100 mL x 3)로 헹구었다. 수집한 백색 고형물을 메탄올 (620 mL)과 물 (124 mL)에 재현탁하여, 현탁물을 제조하였다. 이 현탁물에 추가적으로 아세트산 (11 g)을 첨가하여 pH 5-6으로 적정하였다. 고형물 형태의 변화를 관찰하였다. 현탁물을 다시 2시간 동안 연속 교반한 다음 여과지를 통해 여과하여 최소량의 메탄올 (100 mL x 3)로 헹구었다. 수집한 백색 고형물을 오븐 (50℃)에서 12시간 건조시켜, 표제 화합물 1을 백색 고형물로서 수득하였다 (23.6g, 76.0%). m. p.: 255-259℃. LCMS (m/z): 509.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.24 (s, 3H), 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 5.2Hz, 4H), 3.92 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.4Hz, 1H), 11.14 (s, 1H).
실시예 2: N- 하이드록시 -2-(((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드 메탄설포네이 트 (화합물 1의 메탄설포네이트 염) 제조
방법 A: 화합물 1 (300 mg, 0.59 mmol)과 MeOH/Et2O (3/1, 40 mL)의 혼합물에, MeOH (3 mL) 중의 메탄설폰산 (114 mg, 1.18 mmol) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 수득된 혼합물을 3℃에서 3시간 교반하였다. 석출물을 여과를 통해 수집한 다음 Et2O로 헹구어, 화합물 2를 백색 고형물로서 수득하였다 (260 mg, 73%).
방법 B: 다이클로로메탄/ MeOH (40 mL / 10 mL) 중의 화합물 1 (1.5 g, 2.95 mmol) 현탁물에, 2 mL MeOH 중의 메탄설폰산 (341 mg, 3.55 mmol)을 실온 (15℃)에서 첨가하여, 맑은 용액을 제조하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 여전히 맑았다. 이 혼합물에 에틸 아세테이트 (40 mL)를 첨가하여, 실온에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하여, 화합물 2를 백색 고형물로서 수득하였다 (1.45 g, 83%).
m.p.: 179-185℃. LCMS: 509.3 [M+1] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 2.35 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.78 (t, J = 9.6 Hz, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.03 (t, J = 9.2 Hz, 4H), 5.24 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 11.11 (br, 1H).
실시예 3: N- 하이드록시 -2-(((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-4- 모르폴리노티에 노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드 소듐 염 (화합물 1의 소듐 염)의 제조
메탄올 (30 mL) 중의 화합물 1 (300 mg, 0.59 mmol)의 현탁물에 0℃에서 t-BuONa (85 mg, 0.88 mmol)를 서서히 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 승온시켜, 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 트리투레이션한 다음 에탄올로 헹구고, 이어 여과하여, 화합물 3을 백색 고형물로서 수득하였다 (230 mg, 73%). m.p.: 178-183℃. LCMS: 509.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.17 (s, 3H), 3.75 (s, 4H), 3.92 (s, 7H), 5.16 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 2H), 9.14 (s, 1H).
실시예 4: N- 하이드록시 -2-(((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드 포타슘 염 (화합물 1의 포타슘 염)의 제조
메탄올 (50 mL) 중의 화합물 1 (400 mg, 0.78 mmol)의 혼합물에 t-BuOK (132 mg, 1.17 mmol)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한 다음 실온에서 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 불용성 고형물을 여과 제거하고, 여과물을 -20℃까지 냉각하였다. Et2O (100 mL)를 여과물에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 헥산 (70 mL)을 첨가하고, 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 고형물을 여과를 통해 수집한 다음 진공 건조하여, 화합물 4를 백색 고형물로서 수득하였다 (150 mg, 35%). m.p.: 174-179℃. LCMS: 509.3[M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.16 (s, 3H), 3.74-3.76 (m, 4H), 3.90-3.93 (m, 7H), 5.15 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.39 (br, 1H), 8.58 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.62 (s, 2H), 9.15 (s, 1H).
실시예 5: N- 하이드록시 -2-(((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드 콜린 염 (화 합물 1의 콜린 염) 제조
DCM/MeOH (60 mL/12 mL) 중의 화합물 1 (200 mg, 0.39 mmol) 용액에 콜린 하이드록사이드 (106 mg, 0.39 mmol, 45%/MeOH)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 농축하여 용매 ~30 mL를 제거하였다. 여기에 에틸 아세테이트 (60 mL)를 첨가하여 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 소량의 석출물이 형성된 후, 혼합물을 농축하여 용매 ~40 mL를 제거하고, 추가로 에틸 아세테이트 (60 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 여과하여, 화합물 5를 백색 고형물로서 수득하였다 (180 mg, 76%). m.p.: 181-185℃. LCMS: 509.3[M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 3.11 (s, 9H), 3.17 (s, 3H), 3.40 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.84 (br, 2H), 3.90-3.93 (m, 7H), 5.15 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 8.8Hz, 2.4Hz, 1H), 8.64 (s, 2H), 9.14 (d, J = 2.0Hz, 1H).
실시예 6: N- 하이드록시 -2-(((2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드 설페이트 (화합물 1의 설페이트 염) 제조
DCM/MeOH (30 mL/7.5 mL) 중의 화합물 1 (200 mg, 0.39 mmol) 현탁물에 황산 (77 mg, 0.79 mmol, 1 mL MeOH에 용해)을 첨가하여 맑은 용액을 제조하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 석출물이 형성되었으며, 여기에 tert-부틸 메틸 에테르 (60 mL)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하여, 화합물 6을 백색 고형물로서 수득하였다 (180 mg, 76%). m.p.: 243-246℃. LCMS: 509.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.26 (s, 3H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.96 (s, 3H), 4.03 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 5.24 (s, 3H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 11.06 (br, 1H).
실시예 7: N - 하이드록시 -2-( 메틸((2-(6-(메틸아미노) 피리딘-3-일)-4- 모르폴 리노티에노[3,2- d ]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드 (화합물 2)
단계 7a: (2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-아민 (화합물 0503)
메탄올 (125 mL) 중의 0112 (20.0 g, 70.4 mmol) 용액에 메탄올 (27% v/v, 75 mL, 563.2 mmol) 중의 메틸아민 용액을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공 제거하여 고체 조산물을 수득하였으며, 이를 메탄올 (550 mL) 및 THF (220 mL)에 질소 하에 첨가하였다. 소듐 보로하이드라이드 (8 g, 211.2 mmol)를 나누어 첨가한 다음 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 증발한 후 물 (300 mL)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 추출물을 조합하여 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 6M HCl (230 mL)에 용해하여, 30분간 교반하였다. 이 수용액을 메틸렌 클로라이드로 수회 헹군 다음 NaOH (4N)로 pH = 9-10으로 적정하였다. 석출된 고형물을 여과를 통해 수집한 다음 건조 (60℃, 6h)하여, 연노란색 고형물 (18 g, 85%)을 수득하였다.
LCMS: 299 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 2.32 (s, 3H), 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.96 (s, 2H), 7.24 (s, 1H).
단계 7b: 2-[(2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸)-메틸-아미노]-피리미딘-5-카르복시산 에틸 에스테르 (화합물 0504)
0503 (10 g, 33.6 mmol), CH3CN (400 mL) 및 0305 (6.8 g, 36.4 mmol) 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이후 여기에 다이이소프로필에틸아민 (DIPEA) (220 mL, 1.26 mol)을 첨가하여, 용액을 밤새 교반한 다음 증발시켰다. 여기에 메틸렌 클로라이드 (300 mL)를 첨가한 다음, 유기상을 물로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하여, 혼합물을 얼음/수 조에서 50분간 교반하였다. 표제 화합물 0504를 백색 고형물로서 수집하였다 (10.6 g, 70%). LCMS: 449 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.29 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.87 (s, 2H).
단계 7c: 에틸 2-(메틸((2-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (화합물 0603-111)
N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0602-227) (351 mg, 1.5 mmol), 0504 (314 mg, 0.7 mmol), NaHCO3 (176 mg, 2.1 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (24.6 mg, 0.035 mmol) 혼합물을 톨루엔/ EtOH/ H2O (2.5 mL/ 1.6 mL/ 0.7 mL)에 용해하였다. 그런 후, 반응물을 마이크로웨이브 하에 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (8 mL)을 첨가한 다음 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (다이클로로메탄 중의 메탄올, 5% v/v), 표제 화합물 0603-111 (150 mg, 41%)을 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS: 521 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.73 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.86 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.90 (s, 1H).
단계 7d: N-하이드록시-2-(메틸((2-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드 (화합물 2)
화합물 2를 실시예 1에 기술된 공정과 비슷한 공정을 사용해 0603-236 (150 mg, 0.29 mmol) 및 신선하게 제조한 하이드록실아민 메탄올 용액 (6 mL)으로부터 갈색 고형물 (21 mg, 14%)로서 수득하였다: m.p. 193-195℃. LCMS: 508 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.07 (br, 1H).
실시예 8: 2 -(((2-(4- 아미노페닐 )-4- 모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘 -6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-하이드록시피리미딘-5-카르복사미드 (화합물 3)
단계 8a: N-(4-브로모페닐)아세트아미드 (화합물 0601-150)
CH2Cl2 (50 mL) 중의 4-브로모아닐린 (6.3 g, 63.7 mmol) 용액에 아세틸 클로라이드 (3.75 g, 47.7 mmol) 및 TEA (7.4 g, 73.4 mmol)를 0℃에서 첨가하여, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 브린으로 헹군 다음 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 농축하여, 표제 화합물 0601-150 (3.6 g, 46%)을 갈색 고형물로서 수득하였다. LCMS: 214 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6). δ 2.05 (s, 3H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.12 (s, 1H).
단계 8b: N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 (화합물 0602-150)
표제 화합물 0602-150은, 화합물 0602-107 (실시예 34)에 대해 언급된 공정과 비슷한 공정을 이용해, 0601-150 (2.0 g, 9.3 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (4.4 g, 17.5 mmol), 포타슘 아세테이트 (3.5 g, 14 mmol) 및 PdCl2(dppf)2 (76 mg, 0.088 mmol)로부터 백색 고형물로서 수득하였다 (2.3 g, 94%). LCMS: 262 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 2.04 (s, 3H), 7.58 (s, 4H), 10.03 (s, 1H).
단계 8c: 에틸 2-(((2-(4-아미노페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (화합물 0603-150)
톨루엔 (4 mL), 에탄올 (2 mL) 및 물 (1 mL) 중의 화합물 0504-54 (210 mg, 0.46 mmol), 0602-150 (159 mg, 0.60 mmol), 소듐 하이드로겐 카보네이트 (118 mg, 1.4 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (17 mg, 0.02 mmol) 혼합물에 질소를 플러싱 처리한 다음 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트과 물로 분할하고, 유기층을 브린으로 헹군 다음 마그네슘 설페이트 상에서 건조, 여과 및 진공 증발하였다. 잔류물을 다이클로로메탄으로 헹궈 에틸 2-(((2-(4-아세트아미도페닐)-4-모르폴리노티에노- [3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (136 mg, 53%)를 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS: 548 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.06 (s, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
THF (10 mL) 중의 상기한 에틸 에스테르 (280 mg, 0.51 mmol) 용액에 HCl 수용액 (6M, 15 mL)을 40℃에서 첨가하여 2시간 교반한 후, 반응 혼합물에 NaHCO3를 첨가하여 중화한 다음 CH2Cl2로 추출하였으며, 이후 유기층을 물, 브린으로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (메탄올/다이클로로메탄, 2% v/v), 표제 화합물 0603-150 (180 mg, 48%)을 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS: 506 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.73(m, 4H), 3.86 (m, 4H), 4.27 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.86(s, 1H).
단계 8d: 2-(((2-(4-아미노페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)-N-하이드록시피리미딘-5-카르복사미드 (화합물 3)
화합물 3은, 실시예 1에 기술된 공정과 비슷한 공정을 이용해, 0603-150 (170 mg, 0.3 mmol) 및 신선하게 준비한 하이드록실아민 메탄올 용액 (4 mL)으로부터 노란색 고형물로서 제조하였다 (43 mg, 26%). m.p. 183-186℃. LCMS: 493 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.22 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 4.27 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.86 (s, 2H).
실시예 9: PI3 키나제 활성 분석
다음과 같은 분석을 이용해, 화합물 1이 PI3K의 다양한 이소형 및 돌연변이를 저해하는 능력을 확인하였다.
PI3Kα
PI3Kα 활성을 ADP-Glo 발광 키나제 분석을 이용해 측정하였다. N-말단 GST-태그가 달린 재조합 전장 인간 p110α와 태그가 달리지 않은 재조합 전장 인간 p85α의 복합체인 P13Kα를 베쿨로바이러스 감염된 Sf9 세포 발현 시스템에서 공동 발현시켰다 (유전자은행 등재 번호, p110α의 경우 U79143; p85α의 경우, XM_043865). 단백질을 글루타티온-아가로스를 이용한 한단계 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 경쟁 분석을 수행하여, 정제된 재조합 PI3Kα (p110α/p85α) 및 PIP2의 존재 하에 ATP로부터 생성되는 ADP의 양을 측정하였다. PI3Kα를 20 μM PIP2 기질과 함께 반응 완충제 (50 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 3 μM Na 오르토바나데이트, 1 mM DTT, 10 μM 초순수 ATP 및 0.5% DMSO)에서 30분간 30℃에서 인큐베이션하였다. 반응에서 생성되는 ADP를 ADP-Glo 분석을 통해 측정하였다. 분석은 2 단계로 수행하였다; 먼저, 동일 부피로 ADP-GLO™ 시약 (Promega)을 첨가하여 키나제 반응을 중단시키고, 남아있는 ATP를 고갈시켰다. 2번째 단계로, 키나제 검출 시약을 첨가하였으며, 동시적으로 ADP가 ATP로 변환되었다. 신규 합성된 ATP를 커플링된 루시퍼라제/푸시페린 반응을 이용해 측정하였다. 본 분석에서 화합물 1에 대해 결정된 IC50은 100 nM 미만이었다.
화합물 1이 PI3Kα 돌연변이 H1047R 및 E545K를 저해하는 능력을 또한 전술한 일반 공정으로 결정하였다. 이들 2가지 돌연변이들에 대해 결정된 IC50은 100 nM 미만이었다.
PI3Kβ
PI3Kβ의 활성은, 균질 시간 분해 형광 (HTRF) 기법을 활용한 시간-분해 형광 공명 에너지 이동 (TR-FRET) 분석을 이용해 측정하였다. N-말단 히그티딘 태그가 달린 재조합 전장 인간 p110β 및 태그가 달리지 않은 재조합 전장 인간 p85α로 된 복합체인 P13Kβ를 베쿨로바이러스 감염된 Sf21 세포 발현 시스템에서 공동 발현시켰다 (유전자은행 등재 번호, p110β의 경우 NM_006219; p85α의 경우, XM_043865). 단백질을 글루타티온-아가로스를 이용한 한단계 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 경쟁 분석을 수행하여, 정제된 재조합 PI3Kβ (p110β/p85α)의 존재 하에 PIP2로부터 생성되는 PIP3의 양을 측정하였다. PI3Kβ를 10 μM PIP2 기질과 함께 반응 완충제 (20 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM NaCl, 4 mM MgCl2, 2 mM DTT, 10 μM ATP 및 1% DMSO)에서 30분간 30℃에서 인큐베이션하였다. 이후, 반응 산물을 PIP3 검출 단백질, 유로퓸-표지된 항체, 바이오틴-표지된 PIP3 프로브 및 알로피코시아닌-표지된 스트렙타비딘과 혼합하였다. 센서 복합체가 형성되어, 반응 혼합물에서 안정적인 TR-FRET 신호가 발생하였다. 이 신호의 강도는, PIP3 검출 물질에 바이오틴-표지된 프로브 결합이 효소 활성에 의해 생성되는 PIP3에 의해 치환되고 혼합물에서 비-결합된 바이오틴-표지된 PIP3 프로브의 양이 증가됨에 따라, 감소한다. 마이크로플레이트 리더를 사용해 TR-FRET 신호를 측정하였으며, 백그라운드는 제하였다.
본 분석에서 화합물에 1에 대해 결정된 IC50은 100 내지 1000 nM이었다.
PI3Kδ
PI3Kδ의 활성은 형광 편광 분석으로 측정하였다. N-말단 히그티딘 태그가 달린 재조합 전장 인간 p110δ 및 태그가 달리지 않은 재조합 전장 인간 p85α로 된 복합체인 P13Kδ를 베쿨로바이러스 감염된 Sf9 세포 발현 시스템에서 공동 발현시켰다 (유전자은행 등재 번호, p110δ의 경우 NM_005026). 단백질을 글루타티온-아가로스를 이용한 한단계 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 경쟁 분석을 수행하여, 정제된 재조합 PI3Kδ (p110δ/p85α)의 존재 하에 PIP2로부터 생성되는 PIP3의 양을 측정하였다. PI3Kδ를 10 μM PIP2 기질과 함께 반응 완충제 (20 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM NaCl, 4 mM MgCl2, 2 mM DTT, 10 μM ATP 및 1% DMSO)에서 1시간 동안 30℃에서 인큐베이션하였다. 이후, 반응 산물을 PIP3 검출 단백질 및 형광 PIP3 프로브와 혼합하였다. 편광 (mP) 값은, PIP3 검출 물질에 형광 프로브 결합이 효소 활성에 의해 생성되는 PIP3에 의해 치환되고 혼합물에서 비-결합된 형광 프로브의 양이 증가함에 따라, 감소한다. 마이크로플레이트 리더를 사용해 편광도 (mP)를 측정하였으며, 백그라운드는 제하였다.
본 분석에서 화합물에 1에 대해 결정된 IC50은 100 nM 미만이었다.
PI3Kγ
PI3Kγ의 활성은, 균질 시간 분해 형광 (HTRF) 기법을 활용한 시간-분해 형광 공명 에너지 이동 (TR-FRET) 분석을 이용해 측정하였다. N-말단 히그티딘 태그가 달린 인간 P13Kδ를 베쿨로바이러스 감염된 Sf9 세포 발현 시스템에서 발현시켰다 (유전자은행 등재 번호 AF327656). 단백질을 글루타티온-아가로스를 이용한 한단계 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 경쟁 분석을 수행하여, 정제된 재조합 PI3Kγ (p120γ)의 존재 하에 PIP2로부터 생성되는 PIP3의 양을 측정하였다. PI3Kγ (2 nM)를 10 μM PIP2 기질과 함께 반응 완충제 (20 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM NaCl, 4 mM MgCl2, 2 mM DTT, 10 μM ATP 및 1% DMSO)에서 30분간 30℃에서 인큐베이션하였다. 이후, 반응 산물을 PIP3 검출 단백질, 유로퓸-표지된 항체, 바이오틴-표지된 PIP3 프로브 및 알로피코시아닌-표지된 스트렙타비딘과 혼합하였다. 센서 복합체가 형성되어, 반응 혼합물에서 안정적인 TR-FRET 신호가 발생하였다. 이 신호의 강도는, PIP3 검출 물질에 바이오틴-표지된 프로브 결합이 효소 활성에 의해 생성되는 PIP3에 의해 치환되고 혼합물에서 비-결합된 바이오틴-표지된 PIP3 프로브의 양이 증가함에 따라, 감소한다. 마이크로플레이트 리더를 사용해 TR-FRET 신호를 측정하였으며, 백그라운드는 제하였다.
본 분석에서 화합물에 1에 대해 결정된 IC50은 100 내지 1000 nM이었다.
실시예 10: HDAC 활성 분석
HDAC 저해 활성을 Biomol Color de Lys 시스템 (AK-500, Biomol, Plymouth Meeting, PA)을 사용해 분석하였다. 간략하게는, HeLa 세포 핵 추출물을 HDAC의 원료로 이용하였다. 시험 화합물을 여러가지 농도로 다이메틸설폭사이드 (DMSO)에 연속 희석하여, HeLa 세포 핵 추출물에 비색 인공 기질의 존재 하에 첨가하였다. 최종 분석 조건은 50 mM Tris/Cl, pH 8.0, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl 및 1 mM MgCl2를 포함한다. 반응을 1시간 동안 실온 (25℃)에서 수행한 다음 종료를 위해 현상물질을 첨가하였다. 상대적인 효소 활성을 WALLAC Victor II 1420 마이크로플레이트 리더에서 형광 강도로서 측정하였다 (여기: 350-380 nm; 방출: 440-460 nm). 데이터를 GraphPad Prism (v4.0a)과 IC50 계산을 위한 시그모이드 용량 반응 곡선 피팅을 이용해 분석하였다. 본 분석에서 화합물 1에 대해 결정된 IC50은 100 nM 미만이었다.
HDAC 이소형에 대한 화합물 1의 활성을 또한 결정하였다. HDAC 특이성 분석은 BPS Bioscience (San Diego, CA)에서 표준 조작 절차에 따라 수행하였다. 간략하게는, 정제한 flag- (인간 HDAC-1), NCOR2- (인간 HDAC3), GST- (인간 HDAC4, 6, 7, 10 및 11) 또는 His- (인간 HDAC 2, 5, 8 및 9) 태그가 달린 효소를 Sf9 곤충 세포에서 발현시키고, 사용하기 전에 정제하였다. HDAC1, 2, 3, 6, 7, 8, 9 및 11에 대한 사용 기질은 BPS Bioscience 사에서 개발한 HDAC 기질 3이었다. 그외 HDAC 효소의 경우에는 HDAC Class 2a 기질을 사용하였다. 모든 효소 반응은 2세트로 37℃에서 30분간 수행하였으며, 단 HDAC11 효소 분석의 경우 실온에서 3시간 동안 수행하였다.
아래 나타낸 표는 HDAC 1-11 각각의 결과를 다음과 같은 IC50 값으로 나타낸다: I > 1000 nM; 100 nM < II < 1000 nM; 10 nM < III < 100 nM; IV < 10 nM.
Figure pct00014
실시예 11: 마우스 이종이식 모델 - CTW26.WT 마우스 결장 암종 세포에서 화합물 1 및 항-PD-1 실험
동물: Balb/c 암컷 마우스, 8주령, 고 지방식 섭취
화합물:
화합물 1: 5일 동안 50 mg/kg으로 PO 투여, 2일간 중단하는 일정 (5+2-)
이소형 대조군: 캘리포니아 샌디에이고에 위치한 BioLegend™ 사의 LEAF™ 정제된 랫 IgG2a; 100 ㎍/마우스로 IP 투여, BIW.
PD-1 항체: 캘리포니아 샌디에이고에 위치한 BioLegend™ 사에서 입수한, LEAF™ 랫 항-마우스 CD279 (PD-1), 클론 29F.1A12; 100 ㎍/마우스로 IP 투여, BIW.
세포 투여:
CT26.WT 세포를 플라스크에서 수집하여, 첨가제 없이 RPMI 1640에서 한번 헹구었다. 최종 농도는 플레인 배지 (RPMI-1640)에서 도달하였으며, 마우스에 투여시까지 얼음 위에 두었다. 7일 또는 8일에 종양이 촉진 가능해지면 마우스를 군으로 분할하고, 체중에 따라 랜덤 분류하였다. 즉각적으로 항체 및 화합물 1을 이용해 시작하는 처리를 개시하였다.
실험군 할당:
Figure pct00015
실험 일정:
투여를 개시할 때까지 동물을 모니터링하였으며, 종양 체적이 프로토콜 한계에 도달하거나 또는 궤양이 매우 심각해질 때까지 투여하면서 매주 2회 측정하였다. 실험 종료시 종양 조직 및 혈액/혈장을 수집하였다.
결과
실험의 결과를 아래 표 및 도 1에 나타낸다. 군 1-3은 평가 가능한 마우스 7마리로 구성되었다. 군 4-6의 경우, 마우스 8마리 모두 평가 가능하였다. 화합물 1은 단독으로 50 mg/kg에서 종양 증식을 매우 약간 저해하는 것으로 나타났다. 항-PD-1은 더 높은 종양 저해를 나타내었지만, 여전히 50% 미만이었다. 그러나, 화합물 1과 항-PD-1의 조합은 종양 증식을 거의 완전히 저해하는 것으로 나타났다.
Figure pct00016
실시예 12: A20 마우스 이종이식 모델에서 화합물 1 및 항-PD-1 실험
동물: Balb/c 암컷 마우스, 4-5주령, 규정식 섭취
화합물:
화합물 1: 5일 동안 50 mg/kg 또는 100 mg/kg으로 PO 투여, 2일간 중단하는 일정 (5+2-)
이소형 대조군: 캘리포니아 샌디에이고에 위치한 BioLegend™ 사에서 입수한 LEAF™ 정제된 랫 IgG2a; 100 ㎍/마우스로 IP 투여, BIW, 3주간.
항-PD-1 항체: 캘리포니아 샌디에이고에 위치한 BioLegend™ 사에서 입수한, LEAF™ 랫 항-마우스 CD279 (PD-1), 클론 29F.1A12; 100 ㎍/마우스로 투여, BIW, 3주.
비히클: 화합물 1 비히클 - 30% Captisol™; 5+2- 투여, PO, 3주.
세포 투여:
A20 동계 세포를 플라스크에서 수집하여, 첨가제 없이 RPMI 1640에서 한번 헹구었다. 최종 농도는 플레인 배지 (RPMI-1640)에서 도달하였으며, 마우스에 투여시까지 얼음 위에 두었다. 동물에 세포 2x105개를 우측 옆구리로 이식하였다. 종양이 100 mm3보다 커지면 (약 13일), 투여를 개시하였고, 21일간 계속 투여하거나 또는 종양이 한계 2000 mm3에 도달할 때까지 계속 투여하였다.
실험군 할당:
Figure pct00017
실험 일정:
종양이 충분히 촉진 가능하고 측정되면 약 13일에 동물에 투여를 개시하였다. 종양에서 안락사가 필요한 궤양이 관찰되기 시작할 때까지 계속 투여하였다. 광범위한 괴사가 발생하기 전에 종양을 수집하여 ELISA 및 유세포 분석을 수행하였다.
결과
본 실험의 결과는 아래 표 및 도 2에 나타낸다. 화합물 1 단독 100 mg/kg 및 항-PD-1 단독은 각각 유의한 종양 증식 저해를 나타내었다. 화합물 1과 항-PD-1의 조합의 경우 단독 물질에 비해 높은 종양 증식 저해를 나타내었다.
Figure pct00018
본원에 언급된 특허 및 과학 문헌은 당해 기술 분야의 당업자들이 이용가능한 지식을 형성한다. 본원에 인용된 공개된 모든 미국 특허 또는 공개되지 않은 모든 미국 특허 출원들은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본원에 인용된 모든 공개된 외국 특허 및 특허 출원들은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본원에 인용된 그외 모든 공개된 문헌, 문서, 원고 및 과학 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명이 바람직한 구현예를 들어 구체적으로 제시 및 기술되지만, 당해 기술 분야의 당업자라면, 첨부된 청구항에 의해 포괄되는 본 발명의 범위로부터 이탈하지 않으면서 형태 및 상세 내용에 대해 다양한 변화가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (28)

  1. 암 치료가 필요한 개체에서 암을 치료하는 방법으로서,
    상기 개체에, (a) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (b) PD-1 신호전달 저해제를 투여하는 것을 포함하고,
    상기 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 상기 PD-1 신호전달 저해제가 병용시 치료학적으로 유효한 양으로 투여되는, 방법:
    Figure pct00019

    상기 식 I에서,
    R은 수소 또는 아실 기이고, A는 선택적으로 치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미딜임.
  2. 제1항에 있어서,
    R이 R1C(O)-이고, 여기서 R1은 치환 또는 비-치환된 C1-C24-알킬; 치환 또는 비-치환된 C2-C24-알케닐, 바람직하게는 C2-C10-알케닐, 더 바람직하게는 C2-C6-알케닐; 치환 또는 비-치환된 C2-C24-알키닐; 치환 또는 비-치환된 아릴; 또는 치환 또는 비-치환된 헤테로아릴인, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    R이 수소 또는 아세틸인, 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    R이 수소인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 하기 기들로부터 선택되는, 방법:
    Figure pct00020
  6. 제1항에 있어서,
    상기 식 I의 화합물이 하기 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 방법:
    Figure pct00021

    Figure pct00022
    및
    Figure pct00023
  7. 제1항에 있어서,
    상기 식 I의 화합물이 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법:
    Figure pct00024
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 신호전달 저해제가 PD-1, PD-L1 및 PD-L2 중 하나 이상에 대한 저해제인, 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 PD-1 신호전달 저해제가 PD-1 또는 PD-L1을 저해하는, 방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 PD-1 신호전달 저해제가 펨브롤리주맵, 니볼루맵, 아텔롤리주맵, 아벨루맵, 두르발루맵 또는 피딜리주맵인, 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 PD-1 신호전달 저해제가 펨브롤리주맵 또는 니볼루맵인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 상기 PD-1 신호전달 저해제가 각각의 개별 조성물로서 개체에게 동시에 투여되거나; 또는
    (b) 상기 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 상기 PD-1 신호전달 저해제가 각각의 개별 조성물로서 개체에게 순차적으로 투여되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 PD-1 신호전달 저해제가 단일한 조성물 형태로 투여되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암이 혈액암인, 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 암이 백혈병 또는 림프종인, 방법.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 림프종이 B 세포 림프종, T 세포 림프종 또는 NK 세포 림프종인, 방법.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 림프종이 미만성 거대 세포 B 세포 림프종인, 방법.
  18. 제10항에 있어서,
    상기 암이 혈액암인, 방법.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 암이 백혈병 또는 림프종인, 방법.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 림프종이 B 세포 림프종, T 세포 림프종 또는 NK 세포 림프종인, 방법.
  21. 약학적 조성물로서,
    (a) 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
    (b) PD-1 신호전달 저해제; 및
    (c) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물:
    Figure pct00025

    상기 식 I에서, R은 수소 또는 아실 기이고, A는 선택적으로 치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미딜임.
  22. 제21항에 있어서,
    R이 R1C(O)-이고, 여기서 R1은 치환 또는 비-치환된 C1-C24-알킬; 치환 또는 비-치환된 C2-C24-알케닐, 바람직하게는 C2-C10-알케닐, 더 바람직하게는 C2-C6-알케닐; 치환 또는 비-치환된 C2-C24-알키닐; 치환 또는 비-치환된 아릴; 또는 치환 또는 비-치환된 헤테로아릴인, 약학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서,
    R이 수소 또는 아세틸인, 약학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서,
    R이 수소인, 약학적 조성물.
  25. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 하기 기들로부터 선택되는, 약학적 조성물:
    Figure pct00026
  26. 제20항에 있어서,
    상기 식 I의 화합물이 하기 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 약학적 조성물:
    Figure pct00027

    Figure pct00028
    및
    Figure pct00029
  27. 제20항에 있어서,
    상기 식 I의 화합물이 하기 식으로 표시되는, 약학적 조성물:
    Figure pct00030
  28. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    정제 또는 캡슐제 형태인, 약학적 조성물.
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