KR20210081756A

KR20210081756A - 난용성 약물의 용해도를 개선시키기 위한 약학 조성물

Info

Publication number: KR20210081756A
Application number: KR1020190174018A
Authority: KR
Inventors: 이웅렬; 이병훈; 한성균; 문병관
Original assignee: 주식회사 셀트리온제약
Priority date: 2019-12-24
Filing date: 2019-12-24
Publication date: 2021-07-02

Abstract

본 발명은 BCS class IV 약물로 용해도 및 생체 내 흡수가 낮은 레바미피드를 수용성 고분자 및 가용화제 그리고 선택적으로 가소제를 함께 열용융 압출 방법으로 고체 분산체를 제조하여 레바미피드의 용해도를 증가시킨 약학 조성물을 제공한다.

Description

난용성 약물의 용해도를 개선시키기 위한 약학 조성물{Pharmaceutical composition to improve solubility of poorly soluble drugs}

본 발명은 난용성 약물인 레바미피드의 용해도가 개선된 약학 조성물에 관한 것이다.

약물은 물리화학적 특성에 따라 용해도 및 생체 내 투과율이 달라지게 되는데 크게 네 가지 등급(BCS class)으로 나뉜다. 그 중, 용해도가 낮은(BCS class II & IV) 수난용성 약물들은 약물의 치료 효과를 극대화 하기 위해 고분자를 이용한 고체분산체, 에멀젼, 나노입자의 제조 등의 기술을 적용하여 용해도를 개선하려는 많은 노력들이 시도되고 있다. 생체이용률을 증가시켜 약물의 치료 효과를 극대화하기 위한 많은 노력들이 시도되고 있다. 용해도 및 용출률을 증가시키고 약물의 치료효과를 극대화 하기 위해 고분자를 이용한 고체 분산체, 에멀젼, 나노입자 제조 등의 여러 제제 기술들이 적용되고 있다.

본 발명의 주성분인 레바미피드(rebamipide, (±)-2-(4-chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl]propionic acid)는 위점막내의 프로스타글란딘 E2의 작용을 증가시킴으로써 프로스타글란딘 함량을 증가시키고 궤양면을 균일한 점막으로 재생하여 재발, 재연을 억제함으로써 위궤양, 급성위염 및 악성 만성 위염 치료제로 사용된다. 이러한 효능을 가진 레바미피드는 수난용성으로 용해도와 생체 내 투과율이 낮은 BCS class IV 약물로 분류되어 있고 경구 생체 이용률이 약 10%로 매우 낮아 약물의 생체 이용률을 향상시켜 약물 복용량을 줄이기 위한 연구가 필요하다.

약물의 생체 이용률을 개선시키기 위해 약물의 용해도를 증가시켜주는 가용화 기술에는 크게 3가지가 있는데, 물리적 개질화(Physical modification), 화학적 개질화(Chemical modification), 전달체 활용(Carrier/Delivery) 시스템이 있다. 그 중 고체 분산체(Solid dispersion)를 제조하여 물리적 개질화 방법은 많은 상업화 사례가 있어 개발 접근성이 용이하다.

고체 분산체 제조 방법에는 열용융 압출법(Hot Melt Extrusion, HME), 분무 건조법(Spray drying), 동결 건조법(Freeze drying), 초임계 유체 건조법(Supercritical fluid drying) 등이 있는데, 이 중 열용융 압출법은 난용성 약물과 수용성 고분자 및 가용화제 등을 열과 압출을 이용하여 고체 분산체를 제조하는 방법으로 공정 시 용매 미사용, 연속 공정, 낮은 비용 등의 장점을 가지고 있다.

한국등록특허 10-1577871

"Formulation of solid dispersion of rebamipide evaluated in a rat model for improved bioavailability and efficacy", Journal of Pharmacy and Pharmacology, Vol. 63, 2011, pp 1539-1547 "Development of a rebamipide solid dispersion system with improved dissolution and oral bioavailability" Arch. Pharm. Res., Vol. 38, 2015, pp 522-533

본 발명의 해결하고자 하는 과제는 BCS class IV 약물로 용해도 및 생체 내 흡수가 낮은 레바미피드를 수용성 고분자 및 가용화제 그리고 선택적으로 가소제와 함께 열용융 압출법(Hot Melt Extrusion, HME)으로 고체 분산체를 제조하여 개선된 용해도를 갖는 레바미피드의 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 레바미피드의 낮은 용해도를 개선하고자 연구를 수행한 결과, 열용융 압출법으로 고체 분산체를 제조하여 레바미피드의 용해도를 현저하게 개선시킬 수 있다는 것을 발견하였다.

본 발명의 일 구현예에서, 약학 조성물은 레바미피드(rebamipide); 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol) 또는 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(polyvinylpyrrolidone/vinyl Acetate copolymer) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 수용성 고분자; 및 트로메타민(tromethamine), 폴록사머(poloxamer), 라우로일 마크로골 글리세리드(lauroyl macrogol-32 glycerides), 소듐라우릴설페이트(sodium lauryl sulfate), 베타-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리에틸렌옥시드(polyethylene oxide), 만니톨(mannitol), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(polyvinylpyrrolidone/vinyl Acetate copolymer) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 가용화제;를 포함한다.

본 발명의 일 구현예에서, 가용화제는 트로메타민(tromethamine), 폴록사머(poloxamer) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상인 것일 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 가소제를 더 포함 할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 가소제는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 스테아르산(Stearic acid) 및 글리세릴 베헤네이트(Glyceryl behenate) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상인 것일 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 레바미피드에 대한 수용성 고분자는 1 : 0.5 내지 10 중량비, 1 : 0.5 내지 5 중량비 또는 1 : 0.5 내지 3 중량비 일 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 레바미피드에 대한 가용화제는 1 : 0.1 내지 3.0 중량비, 1 : 0.1 내지 1.0 중량비 또는 1 : 0.1 내지 0.5 중량비 일 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 약학 조성물은 열용융 압출법(Hot Melt Extrusion, HME)으로 제조된 고체 분산체 일 수 있다.

본 발명에 따른 레바미피드를 함유하는 약학 조성물은 열용융 압출법에 의해 제조되어 간단하고 연속 공정이 가능하여 경제성이 높은 이점이 있다.

본 발명에 따른 레바미피드를 함유하는 약학 조성물은 수난용성 약물인 레바미피드를 수용성 고분자 및 가용화제 그리고 선택적으로 가소제를 혼합하여 용매를 사용하지 않고 열과 압출만을 이용하여 고체분산체를 제조함으로서 레바미피드의 용해도를 현저하게 개선하여 생체이용률을 극대화시킬 수 있다

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

[레바미피드 약학 조성물(고체 분산체)]

본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 레바미피드(rebamipide); 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol) 또는 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(polyvinylpyrrolidone/vinyl Acetate copolymer) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 수용성 고분자; 및 트로메타민(tromethamine), 폴록사머(poloxamer), 라우로일 마크로골 글리세리드(lauroyl macrogol-32 glycerides), 소듐라우릴설페이트(sodium lauryl sulfate), 베타-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리에틸렌옥시드(polyethylene oxide), 만니톨(mannitol), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(polyvinylpyrrolidone/vinyl Acetate copolymer) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 가용화제를 포함한다.

레바미피드

본 발명의 일 구현예에서, 레바미피드(rebamipide)는 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산((±)-2-(4-chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl]propionic acid)를 의미한다.

본 발명의 일 구현예에서, 레바미피드의 1일 투여량은 약리 효과가 충분히 발휘되고 부작용을 발생하지 않는 투여량, 생체 이용률 및 독성을 고려하여 결정할 수 있으며, 바람직하게는 100 내지 300 mg으로 포함될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 레바미피드는 300 mg일 수 있다. 상기 레바미피드의 함량이 100 mg 미만이면 레바미피드의 농도가 적어 충분한 약리 효과를 발휘할 수 없고, 300 mg 초과하면 레바미피드의 농도가 높아 과도한 약리 작용이 일어날 수 있다.

고체 분산체

고체 분산체는 고체 상태의 고분자나 불활성 담체에 하나 이상의 난용성 약물이 균등하게 분산되어 있는 혼합물을 의미하며, 난용성 약물의 결정격자를 무정형 형태로 전환하여 난용성 약물의 용해도를 증가시킬 수 있다.

고체 분산체는 열용융 압출법(Hot Melt Extrusion, HME), 분무 건조법(Spray drying), 동결 건조법(Freeze drying), 초임계 유체 건조법(Supercritical fluid drying) 등으로 제조할 수 있지만, 본 발명의 일 구현예에서, 난용성 약물인 레바미피드는 열용융 압출법으로 고체 분산체를 제조한다.

상기 열용융 압출법은 연속적이고, 용매가 필요 없고, 분진이 발생되지 않는 견고한 제조방법으로서, 여러 가지 고형 투여 제형(예를 들면, 과립, 펠렛, 또는 정제)을 생산할 수 있다는 장점이 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 열용융 압출법은 난용성 약물인 레바미피드의 결정격자 에너지를 극복하고, 수용성 고분자 및 가용화제 그리고 선택적으로 가소제를 첨가하고, 이 혼합물을 유연하게 압출하기 위하여 스크류에 의해 발생되는 전단력이 적용된다. 압출기 내부에서 레바미피드, 수용성 고분자 및 가용화제 그리고 선택적으로 가소제의 혼합 및 분산이 일어나고, 그로부터 용융된 생성물이 압출되어 최종적으로 레바미피드가 균일하게 분산된 고체 분산체를 수득한다.

수용성 고분자

본 발명의 일 구현예에서, 수용성 고분자는 레바미피드를 분산시키고 안정성 및 물리적 특성을 개선시키는 전달체로서, 상기 수용성 고분자는 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol) 또는 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(polyvinylpyrrolidone/vinyl Acetate copolymer) 등을 사용할 수 있으며, 상기 수용성 고분자는 단독으로 사용하거나 하나 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 단, 상기 수용성 고분자의 종류는 한정되지 않는다.

본 발명의 일 구현예에서, 레바미피드에 대한 수용성 고분자는 1 : 0.5 내지 10 중량비, 1 : 0.5 내지 5 중량비 또는 1 : 0.5 내지 3 중량비 일 수 있으며, 수용성 고분자가 상기 중량비 범위 내에서 레바미피드의 분산력 및 안정성을 더욱 확보할 수 있다.

가용화제

본 발명의 일 구현예에서, 가용화제는 레바미피드의 용해도 개선 목적으로 사용한다. 또한, 수용성 고분자와 가용화제를 동시에 사용함으로써, 난용성 약물인 레바미피드의 용해도를 현저하게 개선시킬 수 있다.

상기 가용화제는 트로메타민(tromethamine), 폴록사머(poloxamer), 라우로일 마크로골 글리세리드(lauroyl macrogol-32 glycerides), 소듐라우릴설페이트(sodium lauryl sulfate), 베타-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol) 또는 폴리에틸렌옥시드(polyethylene oxide), 만니톨(mannitol), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(polyvinylpyrrolidone/vinyl Acetate copolymer)를 사용할 수 있으며, 상기 가용화제는 단독으로 사용하거나 하나 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 가용화제는 트로메타민(tromethamine), 폴록사머(poloxamer) 및 이들의 혼합물인 것이 바람직하다.

본 발명의 일 구현예에서, 레바미피드에 대한 가용화제는 1 : 0.1 내지 3.0 중량비, 1 : 0.1 내지 1.0 중량비 또는 1 : 0.1 내지 0.5 중량비 일 수 있으며, 가용화제가 상기 중량비 내에서 레바미피드의 용해도를 현저하게 개선시킬 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서 레바미피드, 수용성 고분자 및 가용화제가 포함된 고체 분산체에서 상기 가용화제 1 종 선택 시(예를 들어, 트로메타민) pH 1.2 용액에서 레바미피드 단독 대비 용해도 4배 이상 증가하며, 상기 가용화제 2종 선택 시(예를 들어, 트로메타민 및 폴록사머) 레바미피드 단독 대비 70배 이상 증가할 수 있다.

가소제

본 발명의 일 구현예에서, 상기 레바미피드 약학 조성물에 가소제를 더 포함 할 수 있다. 상기 가소제는 레바미피드, 수용성 고분자 및 가용화제가 포함된 혼합물의 용융점 및 용융 점도를 감소시키기 위해 사용하며, 열용융 압출법에서 최종 고체 분산체의 물리적 및 기계적 특성을 개선하기 위해서 필요할 수 있다. 보다 상세하게는 상기 혼합물에 가소제가 추가로 더 포함함으로써, 열용융 압출 시, 제조 공정 온도를 낮춰 보다 안정적인 레바미피드의 고체 분산체를 수득할 수 있다.

상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜 (polyethylene glycol) 6000, 스테아르산(Stearic acid), 글리세릴 베헤네이트(Glyceryl behenate) 등을 사용할 수 있으며, 상기 가소제는 단독으로 사용하거나 하나 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.

[레바미피드 약학 조성물(고체 분산체) 제조방법]

본 발명의 일 구현예에 따른 레바미피드 고체 분산체의 제조방법은 하기와 같다.

(a) 열용융 압출 기기 주입구에 40 내지 80 ℃로 예열하면서 레바미피드, 수용성 고분자 및 가용화제를 혼합하여 주입하는 단계; (b) 주입 후 140 내지 220 ℃에서 레바미피드, 수용성 고분자 및 가용화제가 열용융 압출 기기의 스크류에 의해 혼합하여 용융물을 수득하는 단계; (c) 상기 (b) 단계에서 수득된 용융물을 15 내지 30 ℃로 냉각하여 압축물을 수득하는 단계; 및 (d) 상기 압출물을 분쇄하여 펠릿 또는 분말 형태로 제조하는 단계를 포함한다.

본 발명의 일 구현예에서 상기 (a) 단계에 가소제를 더 포함하는 것일 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따른 레바미피드 고체 분산체의 제조방법은 분무건조 방식에 비하여 다음과 같은 장점이 있다. 분무건조 방식은 고압을 이용하고 유기용매를 필수적으로 사용하여야 하므로 작업자 등의 인체에 유해할 수 있고 환경 오염의 가능성이 있으며 최종 제품에 유기용매가 잔존할 가능성도 있다. 또한 분무건조 방식으로 제조된 분무 건조체는 부피가 너무 커서 제형화하는데 어려움이 많기 때문에 부피를 감소시키기 위해 건식과립화 등의 과립화법이 추가로 요구된다.

그러나, 본 발명의 일 구현예에 따른 레바미피드 고체 분산체의 제조방법은 유기용매를 사용하지 않고 열용용 압출(HME) 장비만을 가지고 열용융 및 압출하는 방법으로 고제 분산체를 제조함으로써, 간단한 제조공정으로 제제를 제조할 수 있고 연속공정이 가능하여 생산비용 감소 및 상업생산에 적합하다. 또한 압출로 인해 밀도가 높아짐에 따라 최종 제형의 소형화 설계가 가능하여 환자의 복용편의성을 개선시킬 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 가용화제 선정

레바미피드의 가용화를 위해 수용성 고분자인 폴리비닐알코올에 가용화제를 혼합하여 성분 조합에 따른 가용화 효과에 대한 연구를 진행하였다. 선정된 가용화제는 트로메타민(Tromethamine), 폴록사머 407(Poloxamer 407), 라우로일 마크로골 글리세리드(Lauroyl macrogol-32 glycerides), 이온성 계면활성제인 소듐라우릴설페이트(Sodium lauryl sulfate), 베타-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리에틸렌옥시드(polyethylene oxide), 만니톨(mannitol), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(polyvinylpyrrolidone/vinyl Acetate copolymer)로 레바미피드의 가용화에 대해 시험하였다.

실시예 1.1 내지 1.5: 다양한 가용화제를 포함하는 약학 조성물의 제조

하기 표 1 에 기재된 성분과 함량으로, 레바미피드, 수용성 고분자, 가용화제를 30 메쉬(mesh)체로 각각 통과시킨 후, 중량비 1 : 1 : 0.5 (레바미피드 : 수용성 고분자 : 가용화제) 비율로 함께 혼합하여 혼합 분말(물리적 혼합물)을 제조하였다.

구분	성분 (mg/정)	비교예	실시예
구분	성분 (mg/정)	1.1	1.1	1.2	1.3	1.4	1.5
API	레바미피드	300	300	300	300	300	300
수용성 고분자	폴리비닐알코올	-	300	300	300	300	300
가용화제	트로메타민	-	150	-	-	-	-
	폴록사머 407	-	-	150	-	-	-
	라우로일 마크로골 글리세리드	-	-	-	150	-	-
	소듐라우릴설페이트	-	-	-	-	150	-
	베타-사이클로덱스트린	-	-	-	-	-	150
총중량 (mg/powder)		300	750	750	750	750	750

실시예 1.6 내지 1.12: 가용화제 종류 및 함량 변화에 따른 약학 조성물의 제조

하기 표 2에 기재된 성분과 함량으로, 레바미피드, 수용성 고분자, 가용화제를 30 메쉬(mesh)체로 각각 통과시킨 후, 중량비 1 : 1 : 1 (레바미피드 : 수용성 고분자 : 가용화제) 비율로 함께 혼합하여 혼합 분말(물리적 혼합물)을 제조하였다.

구분	성분 (mg/정)	실시예
구분	성분 (mg/정)	1.6	1.7	1.8	1.9	1.10	1.11	1.12
API	레바미피드	300	300	300	300	300	300	300
수용성 고분자	폴리비닐알코올	300	300	300	300	300	300	300
가용화제	트로메타민	300	-	-	-	-	-	-
	폴록사머 407	-	300	-	-	-	-	-
	폴리에틸렌글리콜	-	-	300	-	-	-	-
	폴리에틸렌옥시드	-	-	-	300	-	-	-
	만니톨	-	-	-	-	300	-	-
	폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체	-	-	-	-	-	300	-
	폴리비닐피롤리돈	-	-	-	-	-	-	300
총중량 (mg/powder)		900	900	900	900	900	900	900

시험예 1: 용해도 분석

용해도 시험은 셀트리온제약 레바미피드정 100mg 용출시험법(KREB-T-DPDM-3.0, In-house)을 참고하였다. 시험용액은 pH 1.2 sodium chloride buffer 용액 300mL을 사용하였고, Water bath에서 37℃, 100rpm 조건으로 진행하였다. 상기 실시예 1.1 내지 1.12에서 제조된 물리적 혼합물을 시험용액에 첨가하여 24시간 동안 교반한 후 24시간 째에 시험액을 취하고 여과하여 검액으로 하였다.

별도로, 레바미피드 표준품 30mg을 정밀하게 달아 100mL 용량플라스크에 넣은 후, 희석액으로 디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide(DMF))를 넣고 표선을 맞춘 후, 이 액 1mL을 취해 200mL 용량플라스크에 넣은 후, 희석액 DMF 20mL을 넣고 pH 1.2 sodium chloride buffer 용액으로 표선을 맞춰 표준액으로 하였다.

이동상: pH 6.3 phosphate buffer solution

검출기: UV detector 254 nm

컬럼: Inertsil ODS-2 C18, 4.6 mm X 150 mm, 5μm

컬럼 온도: 35℃

샘플 온도: 20℃

유속: 1.5mL/min

주입량: 10μL

(1) 상기 비교예 1.1 및 실시예 1.1 내지 1.5 의 용해도 시험결과는 하기 표 3과 같다.

용해도(μg/ml)	비교예	실시예
	1.1	1.1	1.2	1.3	1.4	1.5
	0.50	0.78	0.78	0.54	0.55	0.66

상기 표 3에서 보는 바와 같이, 가용화제로서 트로메타민을 함유한 실시예 1.1 및 폴록사머 407을 함유한 실시예 1.2의 pH 1.2 buffer 용액에서의 레바미피드 용해도가 상대적으로 우수하였고 이것으로 트로메타민과 폴록사머 407이 레바미피드의 용해도를 효과적으로 개선시키는 것을 확인할 수 있었다.

(2) 상기 실시예 1.6 내지 1.12의 용해도 시험결과는 하기 표 4와 같다.

용해도(μg/ml)	실시예
	1.6	1.7	1.8	1.9	1.10	1.11	1.12
	0.74	0.68	0.61	0.56	0.61	0.64	0.66

상기 표 4에서 보는 바와 같이, 트로메타민이 함유된 실시예 1.6 및 폴록사머 407이 함유된 실시예 1.7 순으로 pH 1.2 buffer 용액에서의 레바미피드 용해도가 높은 것을 확인하였다.

실시예 2: 레바미피드 고체 분산체 제조

실시예 1에서 선별된 가용화제 2종(트로메타민, 폴록사머)과 수용성 고분자인 폴리비닐알코올을 포함하여 열용융 압출(HME) 장비로 고체 분산체를 제조하였다.

레바미피드 대비 수용성 고분자의 중량비는 1 내지 3, 가용화제의 중량비는 0.1 내지 0.5로 설정하여 성분 및 함량별로 pH 1.2 buffer 용액에서 레바미피드의 최적의 가용화 비율을 선별하기 위한 연구를 진행하였다.

실시예 2.1 내지 2.7

하기 표 5에 기재된 성분과 함량으로 구성하여 열용융 압출(HME) 장비로 고체 분산체를 제조하였다.

(a) 열용융 압출 기기 주입구에 50 ℃로 예열하면서 레바미피드, 수용성 고분자 및 가용화제를 각각 30 메쉬(mesh)체로 통과시킨 후 혼합하고, 얻어진 혼합물을 주입한다. HME 장비는 Thermo Fisher 사의 The Parma 11 Twin-screw Extruder L/D ratio 40:1 고온 용융 이중 스크류 압출기이다.

(b) 주입 후 170 내지 180 ℃에서 레바미피드, 수용성 고분자 및 가용화제가 열용융 압출 기기의 스크류에 의해 혼합되면서 용융된다. 이 때, 스크류 속도는 50 rpm이며 장비 전체의 압력 토크(Nm)는 각 실시예의 성분 및 함량에 따라 1 내지 8 로 진행하였다. (하기 표 6 참고)

(c) 상기 (b) 단계에서 수득된 용융물을 상온에서 냉각하여 압출물을 수득하였다.

(d) 상기 압출물을 분쇄하여 펠릿 또는 분말 형태로 제조하였다

구분	성분 (mg/정)	실시예
구분	성분 (mg/정)	2.1	2.2	2.3	2.4	2.5	2.6	2.7
API	레바미피드	300	300	300	300	300	300	300
수용성 고분자	폴리비닐알코올	300	900	600	300	900	600	600
가용화제	트로메타민	30	30	150	-	-	-	150
가용화제	폴록사머	-	-	-	30	30	150	150
총중량 (mg/powder)		630	1230	1050	630	1230	1050	1200

실시예	온도 (℃)	스크류 (rpm)	토크 (Nm)
2.1	180	50	6~8
2.2	180	50	6~8
2.3	170	50	3~4
2.4	170	50	5~7
2.5	180	50	5~7
2.6	178	50	1~2
2.7	175	50	1~2

시험예 3: 레바미피드 고체 분산체의 물성 평가

시험예 3.1: 고체 분산체 용해도 분석

시험예 1의 시험에 따라 용해도 시험을 수행하였으며, 상기 실시예 2.1 내지 2.7의 용해도 시험결과는 하기 표 7과 같다.

용해도(μg/ml)	실시예							비교예
	2.1	2.2	2.3	2.4	2.5	2.6	2.7	1.1
	1.96	2.73	1.37	4.19	4.98	4.29	34.31	0.50

상기 표 7에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예는 모두 레바미피드 단독(시험예 1의 비교예 1.1, 용해도 0.5 μg/ml) 대비 최소 4 배 용해도가 증가한 결과를 확인할 수 있었다.

특히, 트로메타민과 폴록사머를 조합한 실시예 2.7에서 레바미피드 단독(시험예 1.1의 비교예 1.1, 용해도 0.5 μg/ml) 대비 약 70배 정도 용해도가 증가한 결과를 확인할 수 있었다.

시험예 3.2: 레바미피드 고체 분산체의 순도 시험

순도시험은 대한약전 레바미피드 항의 순도시험법으로 수행하였으며, 상기 실시예 2.1 내지 2.7과 함께 각 샘플별 물리적 혼합물의 비교군을 추가하여 시험한 결과는 하기 표 8과 같다.

유연물질 분석	Physical mixture			Extrudate
유연물질 분석	m-chloro 이성체 (0.5% 이하)	Debenzoyl 이성체 (0.3% 이하)	기타 Total (0.5% 이하)	m-chloro 이성체 (0.5% 이하)	Debenzoyl 이성체 (0.3% 이하)	기타 Total (0.5% 이하)
실시예 2.1	0%	0.11%	0.14%	0%	0.03%	0.38%
실시예 2.2	0%	0.12%	0.15%	0%	0.05%	0.35%
실시예 2.3	0%	0.08%	0.14%	0%	0.06%	0.34%
실시예 2.4	0%	0.09%	0.17%	0%	0%	0.16%
실시예 2.5	0%	0.11%	0.19%	0%	0.01%	0.12%
실시예 2.6	0%	0.09%	0.15%	0%	0.03%	0.10%
실시예 2.7	0%	0.09%	0.12%	0%	0.06%	0.25%

상기 표 8에서 보는 바와 같이, 물리적 혼합물 대비 열용융 압출하여 제조된 레바미피드 고체 분산체 샘플들의 열에 대한 안정성을 확인하는 유연물질 시험 결과, 대체로 기준 적합임을 확인하였다.

Claims

레바미피드(rebamipide);
폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol) 또는 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(polyvinylpyrrolidone/vinyl Acetate copolymer) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 수용성 고분자; 및
트로메타민(tromethamine), 폴록사머(poloxamer), 라우로일 마크로골 글리세리드(lauroyl macrogol-32 glycerides), 소듐라우릴설페이트(sodium lauryl sulfate), 베타-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리에틸렌옥시드(polyethylene oxide), 만니톨(mannitol), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(polyvinylpyrrolidone/vinyl Acetate copolymer) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 가용화제를 포함하는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 가용화제는 트로메타민(tromethamine), 폴록사머(poloxamer) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 약학 조성물은 가소제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 3 항에 있어서,
상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 스테아르산(Stearic acid), 글리세릴 베헤네이트(Glyceryl behenate) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 레바미피드에 대한 수용성 고분자는 1 : 0.5 내지 10 중량비인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 레바미피드에 대한 가용화제는 1 : 0.1 내지 3.0 중량비인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 약학 조성물은 열용융 압출법(Hot Melt Extrusion, HME)으로 제조된 고체 분산체인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.