KR20210081756A - Pharmaceutical composition to improve solubility of poorly soluble drugs - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 난용성 약물인 레바미피드의 용해도가 개선된 약학 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition having improved solubility of rebamipide, a poorly soluble drug.
약물은 물리화학적 특성에 따라 용해도 및 생체 내 투과율이 달라지게 되는데 크게 네 가지 등급(BCS class)으로 나뉜다. 그 중, 용해도가 낮은(BCS class II & IV) 수난용성 약물들은 약물의 치료 효과를 극대화 하기 위해 고분자를 이용한 고체분산체, 에멀젼, 나노입자의 제조 등의 기술을 적용하여 용해도를 개선하려는 많은 노력들이 시도되고 있다. 생체이용률을 증가시켜 약물의 치료 효과를 극대화하기 위한 많은 노력들이 시도되고 있다. 용해도 및 용출률을 증가시키고 약물의 치료효과를 극대화 하기 위해 고분자를 이용한 고체 분산체, 에멀젼, 나노입자 제조 등의 여러 제제 기술들이 적용되고 있다. Drugs have different solubility and in vivo permeability according to their physicochemical properties, and are largely divided into four classes (BCS class). Among them, poorly water-soluble drugs with low solubility (BCS class II & IV) are trying to improve solubility by applying technologies such as solid dispersions, emulsions, and nanoparticles using polymers to maximize the therapeutic effect of the drug. are being tried Many efforts have been made to maximize the therapeutic effect of a drug by increasing the bioavailability. In order to increase the solubility and dissolution rate and maximize the therapeutic effect of the drug, various formulation technologies such as solid dispersion, emulsion, and nanoparticle manufacturing using polymers are being applied.
본 발명의 주성분인 레바미피드(rebamipide, (±)-2-(4-chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl]propionic acid)는 위점막내의 프로스타글란딘 E2의 작용을 증가시킴으로써 프로스타글란딘 함량을 증가시키고 궤양면을 균일한 점막으로 재생하여 재발, 재연을 억제함으로써 위궤양, 급성위염 및 악성 만성 위염 치료제로 사용된다. 이러한 효능을 가진 레바미피드는 수난용성으로 용해도와 생체 내 투과율이 낮은 BCS class IV 약물로 분류되어 있고 경구 생체 이용률이 약 10%로 매우 낮아 약물의 생체 이용률을 향상시켜 약물 복용량을 줄이기 위한 연구가 필요하다.Rebamipide ((±)-2-(4-chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl]propionic acid), the main ingredient of the present invention, increases the action of prostaglandin E2 in the gastric mucosa. It is used as a treatment for gastric ulcer, acute gastritis and malignant chronic gastritis by increasing the prostaglandin content and regenerating the ulcer surface into a uniform mucous membrane to suppress recurrence and recurrence. Rebamipide with these effects is classified as a BCS class IV drug with poor solubility and low permeability in water due to its poor water solubility, and its oral bioavailability is very low (about 10%), so research is needed to improve the bioavailability of the drug and reduce the drug dose Do.
약물의 생체 이용률을 개선시키기 위해 약물의 용해도를 증가시켜주는 가용화 기술에는 크게 3가지가 있는데, 물리적 개질화(Physical modification), 화학적 개질화(Chemical modification), 전달체 활용(Carrier/Delivery) 시스템이 있다. 그 중 고체 분산체(Solid dispersion)를 제조하여 물리적 개질화 방법은 많은 상업화 사례가 있어 개발 접근성이 용이하다. There are three major solubilization technologies that increase drug solubility in order to improve drug bioavailability. There are physical modification, chemical modification, and carrier/delivery system. . Among them, the physical modification method by preparing a solid dispersion has many commercialization cases, so development is easy.
고체 분산체 제조 방법에는 열용융 압출법(Hot Melt Extrusion, HME), 분무 건조법(Spray drying), 동결 건조법(Freeze drying), 초임계 유체 건조법(Supercritical fluid drying) 등이 있는데, 이 중 열용융 압출법은 난용성 약물과 수용성 고분자 및 가용화제 등을 열과 압출을 이용하여 고체 분산체를 제조하는 방법으로 공정 시 용매 미사용, 연속 공정, 낮은 비용 등의 장점을 가지고 있다.Solid dispersion manufacturing methods include hot melt extrusion (HME), spray drying, freeze drying, and supercritical fluid drying, among which hot melt extrusion The method is a method of preparing a solid dispersion using heat and extrusion of a poorly soluble drug, a water-soluble polymer, and a solubilizer, and has advantages such as no solvent, continuous process, and low cost.
본 발명의 해결하고자 하는 과제는 BCS class IV 약물로 용해도 및 생체 내 흡수가 낮은 레바미피드를 수용성 고분자 및 가용화제 그리고 선택적으로 가소제와 함께 열용융 압출법(Hot Melt Extrusion, HME)으로 고체 분산체를 제조하여 개선된 용해도를 갖는 레바미피드의 약학 조성물을 제공하는 것이다.The problem to be solved by the present invention is a solid dispersion of rebamipide, which is a BCS class IV drug, with low solubility and absorption in the body by hot melt extrusion (HME) with a water-soluble polymer, a solubilizer, and optionally a plasticizer. To provide a pharmaceutical composition of rebamipide having improved solubility by preparing a.
본 발명자들은 레바미피드의 낮은 용해도를 개선하고자 연구를 수행한 결과, 열용융 압출법으로 고체 분산체를 제조하여 레바미피드의 용해도를 현저하게 개선시킬 수 있다는 것을 발견하였다.As a result of conducting research to improve the low solubility of rebamipide, the present inventors have found that the solubility of rebamipide can be remarkably improved by preparing a solid dispersion by the hot melt extrusion method.
본 발명의 일 구현예에서, 약학 조성물은 레바미피드(rebamipide); 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol) 또는 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(polyvinylpyrrolidone/vinyl Acetate copolymer) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 수용성 고분자; 및 트로메타민(tromethamine), 폴록사머(poloxamer), 라우로일 마크로골 글리세리드(lauroyl macrogol-32 glycerides), 소듐라우릴설페이트(sodium lauryl sulfate), 베타-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리에틸렌옥시드(polyethylene oxide), 만니톨(mannitol), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(polyvinylpyrrolidone/vinyl Acetate copolymer) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 가용화제;를 포함한다.In one embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition comprises rebamipide; One or more water-soluble polymers selected from polyvinyl alcohol or polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer) and mixtures thereof; and tromethamine, poloxamer, lauroyl macrogol-32 glycerides, sodium lauryl sulfate, beta-cyclodextrin (β-cyclodextrin), polyethylene glycol (polyethylene glycol), polyethylene oxide, mannitol, polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer, and mixtures thereof. at least one solubilizing agent;
본 발명의 일 구현예에서, 가용화제는 트로메타민(tromethamine), 폴록사머(poloxamer) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상인 것일 수 있다. In one embodiment of the present invention, the solubilizing agent may be at least one selected from tromethamine, poloxamer, and mixtures thereof.
본 발명의 일 구현예에서, 가소제를 더 포함 할 수 있다.In one embodiment of the present invention, it may further include a plasticizer.
본 발명의 일 구현예에서, 가소제는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 스테아르산(Stearic acid) 및 글리세릴 베헤네이트(Glyceryl behenate) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상인 것일 수 있다. In one embodiment of the present invention, the plasticizer may be one or more selected from polyethylene glycol, stearic acid, glyceryl behenate, and mixtures thereof.
본 발명의 일 구현예에서, 레바미피드에 대한 수용성 고분자는 1 : 0.5 내지 10 중량비, 1 : 0.5 내지 5 중량비 또는 1 : 0.5 내지 3 중량비 일 수 있다. In one embodiment of the present invention, the water-soluble polymer to rebamipide may be 1: 0.5 to 10 weight ratio, 1: 0.5 to 5 weight ratio, or 1: 0.5 to 3 weight ratio.
본 발명의 일 구현예에서, 레바미피드에 대한 가용화제는 1 : 0.1 내지 3.0 중량비, 1 : 0.1 내지 1.0 중량비 또는 1 : 0.1 내지 0.5 중량비 일 수 있다.In one embodiment of the present invention, the solubilizer for rebamipide may be 1: 0.1 to 3.0 weight ratio, 1: 0.1 to 1.0 weight ratio, or 1: 0.1 to 0.5 weight ratio.
본 발명의 일 구현예에서, 약학 조성물은 열용융 압출법(Hot Melt Extrusion, HME)으로 제조된 고체 분산체 일 수 있다.In one embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition may be a solid dispersion prepared by hot melt extrusion (Hot Melt Extrusion, HME).
본 발명에 따른 레바미피드를 함유하는 약학 조성물은 열용융 압출법에 의해 제조되어 간단하고 연속 공정이 가능하여 경제성이 높은 이점이 있다.The pharmaceutical composition containing rebamipide according to the present invention is manufactured by a hot melt extrusion method, and thus a simple and continuous process is possible, and thus there is an advantage of high economic efficiency.
본 발명에 따른 레바미피드를 함유하는 약학 조성물은 수난용성 약물인 레바미피드를 수용성 고분자 및 가용화제 그리고 선택적으로 가소제를 혼합하여 용매를 사용하지 않고 열과 압출만을 이용하여 고체분산체를 제조함으로서 레바미피드의 용해도를 현저하게 개선하여 생체이용률을 극대화시킬 수 있다The pharmaceutical composition containing rebamipide according to the present invention is prepared by mixing rebamipide, a poorly water-soluble drug, with a water-soluble polymer, a solubilizer, and optionally a plasticizer to prepare a solid dispersion using only heat and extrusion without using a solvent. Significantly improve the solubility of mipid, maximizing bioavailability
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[레바미피드 약학 조성물(고체 분산체)][Rebamipide Pharmaceutical Composition (Solid Dispersion)]
본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 레바미피드(rebamipide); 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol) 또는 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(polyvinylpyrrolidone/vinyl Acetate copolymer) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 수용성 고분자; 및 트로메타민(tromethamine), 폴록사머(poloxamer), 라우로일 마크로골 글리세리드(lauroyl macrogol-32 glycerides), 소듐라우릴설페이트(sodium lauryl sulfate), 베타-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리에틸렌옥시드(polyethylene oxide), 만니톨(mannitol), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(polyvinylpyrrolidone/vinyl Acetate copolymer) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 가용화제를 포함한다.The pharmaceutical composition according to an embodiment of the present invention includes rebamipide; One or more water-soluble polymers selected from polyvinyl alcohol or polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer) and mixtures thereof; and Tromethamine, poloxamer, lauroyl macrogol-32 glycerides, sodium lauryl sulfate, beta-cyclodextrin (β-cyclodextrin), polyethylene glycol ( 1 selected from polyethylene glycol), polyethylene oxide, mannitol, polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer, and mixtures thereof at least one solubilizing agent.
레바미피드rebamipid
본 발명의 일 구현예에서, 레바미피드(rebamipide)는 (±)-2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산((±)-2-(4-chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl]propionic acid)를 의미한다.In one embodiment of the present invention, rebamipide is (±)-2-(4-chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinone-4-yl]propionic acid ((±) -2-(4-chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl]propionic acid).
본 발명의 일 구현예에서, 레바미피드의 1일 투여량은 약리 효과가 충분히 발휘되고 부작용을 발생하지 않는 투여량, 생체 이용률 및 독성을 고려하여 결정할 수 있으며, 바람직하게는 100 내지 300 mg으로 포함될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 레바미피드는 300 mg일 수 있다. 상기 레바미피드의 함량이 100 mg 미만이면 레바미피드의 농도가 적어 충분한 약리 효과를 발휘할 수 없고, 300 mg 초과하면 레바미피드의 농도가 높아 과도한 약리 작용이 일어날 수 있다.In one embodiment of the present invention, the daily dosage of rebamipide can be determined in consideration of the dosage, bioavailability and toxicity, in which the pharmacological effect is sufficiently exhibited and does not cause side effects, and is preferably 100 to 300 mg. may be included. In one embodiment of the present invention, rebamipide may be 300 mg. When the content of rebamipide is less than 100 mg, the concentration of rebamipide is small and thus a sufficient pharmacological effect cannot be exhibited.
고체 분산체solid dispersion
고체 분산체는 고체 상태의 고분자나 불활성 담체에 하나 이상의 난용성 약물이 균등하게 분산되어 있는 혼합물을 의미하며, 난용성 약물의 결정격자를 무정형 형태로 전환하여 난용성 약물의 용해도를 증가시킬 수 있다.A solid dispersion means a mixture in which one or more poorly soluble drugs are uniformly dispersed in a solid polymer or an inert carrier, and the solubility of poorly soluble drugs can be increased by converting the crystal lattice of poorly soluble drugs into an amorphous form. .
고체 분산체는 열용융 압출법(Hot Melt Extrusion, HME), 분무 건조법(Spray drying), 동결 건조법(Freeze drying), 초임계 유체 건조법(Supercritical fluid drying) 등으로 제조할 수 있지만, 본 발명의 일 구현예에서, 난용성 약물인 레바미피드는 열용융 압출법으로 고체 분산체를 제조한다. The solid dispersion may be prepared by hot melt extrusion (HME), spray drying, freeze drying, supercritical fluid drying, etc., but the present invention In an embodiment, the poorly soluble drug rebamipide is prepared as a solid dispersion by hot melt extrusion.
상기 열용융 압출법은 연속적이고, 용매가 필요 없고, 분진이 발생되지 않는 견고한 제조방법으로서, 여러 가지 고형 투여 제형(예를 들면, 과립, 펠렛, 또는 정제)을 생산할 수 있다는 장점이 있다. The hot melt extrusion method is a continuous, solvent-free, and dust-free, robust manufacturing method, and has the advantage of being able to produce various solid dosage forms (eg, granules, pellets, or tablets).
본 발명의 일 구현예에서, 열용융 압출법은 난용성 약물인 레바미피드의 결정격자 에너지를 극복하고, 수용성 고분자 및 가용화제 그리고 선택적으로 가소제를 첨가하고, 이 혼합물을 유연하게 압출하기 위하여 스크류에 의해 발생되는 전단력이 적용된다. 압출기 내부에서 레바미피드, 수용성 고분자 및 가용화제 그리고 선택적으로 가소제의 혼합 및 분산이 일어나고, 그로부터 용융된 생성물이 압출되어 최종적으로 레바미피드가 균일하게 분산된 고체 분산체를 수득한다. In one embodiment of the present invention, the hot melt extrusion method overcomes the crystal lattice energy of rebamipide, a poorly soluble drug, and adds a water-soluble polymer, a solubilizer, and optionally a plasticizer, and a screw to flexibly extrude the mixture. The shear force generated by Mixing and dispersing of rebamipide, a water-soluble polymer and a solubilizing agent and optionally a plasticizer occurs inside the extruder, and the molten product is extruded therefrom to finally obtain a solid dispersion in which rebamipide is uniformly dispersed.
수용성 고분자water-soluble polymer
본 발명의 일 구현예에서, 수용성 고분자는 레바미피드를 분산시키고 안정성 및 물리적 특성을 개선시키는 전달체로서, 상기 수용성 고분자는 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol) 또는 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(polyvinylpyrrolidone/vinyl Acetate copolymer) 등을 사용할 수 있으며, 상기 수용성 고분자는 단독으로 사용하거나 하나 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 단, 상기 수용성 고분자의 종류는 한정되지 않는다.In one embodiment of the present invention, the water-soluble polymer is a carrier for dispersing rebamipide and improving stability and physical properties, and the water-soluble polymer is polyvinyl alcohol or polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer ( polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer) and the like, and the water-soluble polymer may be used alone or as a mixture of one or more. However, the kind of the water-soluble polymer is not limited.
본 발명의 일 구현예에서, 레바미피드에 대한 수용성 고분자는 1 : 0.5 내지 10 중량비, 1 : 0.5 내지 5 중량비 또는 1 : 0.5 내지 3 중량비 일 수 있으며, 수용성 고분자가 상기 중량비 범위 내에서 레바미피드의 분산력 및 안정성을 더욱 확보할 수 있다. In one embodiment of the present invention, the water-soluble polymer to rebamipide may be 1: 0.5 to 10 weight ratio, 1: 0.5 to 5 weight ratio, or 1: 0.5 to 3 weight ratio, and the water-soluble polymer is levamipid within the weight ratio range. It is possible to further secure the dispersion power and stability of the feed.
가용화제solubilizer
본 발명의 일 구현예에서, 가용화제는 레바미피드의 용해도 개선 목적으로 사용한다. 또한, 수용성 고분자와 가용화제를 동시에 사용함으로써, 난용성 약물인 레바미피드의 용해도를 현저하게 개선시킬 수 있다. In one embodiment of the present invention, the solubilizing agent is used for the purpose of improving the solubility of rebamipide. In addition, by using the water-soluble polymer and the solubilizer at the same time, the solubility of the poorly soluble drug rebamipide can be remarkably improved.
상기 가용화제는 트로메타민(tromethamine), 폴록사머(poloxamer), 라우로일 마크로골 글리세리드(lauroyl macrogol-32 glycerides), 소듐라우릴설페이트(sodium lauryl sulfate), 베타-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol) 또는 폴리에틸렌옥시드(polyethylene oxide), 만니톨(mannitol), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(polyvinylpyrrolidone/vinyl Acetate copolymer)를 사용할 수 있으며, 상기 가용화제는 단독으로 사용하거나 하나 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 가용화제는 트로메타민(tromethamine), 폴록사머(poloxamer) 및 이들의 혼합물인 것이 바람직하다. The solubilizer is tromethamine, poloxamer, lauroyl macrogol-32 glycerides, sodium lauryl sulfate, beta-cyclodextrin (β-cyclodextrin) , polyethylene glycol or polyethylene oxide, mannitol, polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer And, the solubilizer may be used alone or in combination of one or more. The solubilizing agent is preferably tromethamine, poloxamer, and mixtures thereof.
본 발명의 일 구현예에서, 레바미피드에 대한 가용화제는 1 : 0.1 내지 3.0 중량비, 1 : 0.1 내지 1.0 중량비 또는 1 : 0.1 내지 0.5 중량비 일 수 있으며, 가용화제가 상기 중량비 내에서 레바미피드의 용해도를 현저하게 개선시킬 수 있다.In one embodiment of the present invention, the solubilizing agent for rebamipide may be 1: 0.1 to 3.0 weight ratio, 1: 0.1 to 1.0 weight ratio, or 1: 0.1 to 0.5 weight ratio, and the solubilizing agent is rebamipide in the weight ratio. Solubility can be significantly improved.
본 발명의 일 구현예에서 레바미피드, 수용성 고분자 및 가용화제가 포함된 고체 분산체에서 상기 가용화제 1 종 선택 시(예를 들어, 트로메타민) pH 1.2 용액에서 레바미피드 단독 대비 용해도 4배 이상 증가하며, 상기 가용화제 2종 선택 시(예를 들어, 트로메타민 및 폴록사머) 레바미피드 단독 대비 70배 이상 증가할 수 있다.In one embodiment of the present invention, when one type of the solubilizer is selected in a solid dispersion containing rebamipide, a water-soluble polymer and a solubilizer (eg, tromethamine), the solubility is 4 times compared to that of rebamipide alone in a pH 1.2 solution It increases more, and when the two types of solubilizers are selected (eg, tromethamine and poloxamer), it may increase more than 70 times compared to rebamipide alone.
가소제plasticizer
본 발명의 일 구현예에서, 상기 레바미피드 약학 조성물에 가소제를 더 포함 할 수 있다. 상기 가소제는 레바미피드, 수용성 고분자 및 가용화제가 포함된 혼합물의 용융점 및 용융 점도를 감소시키기 위해 사용하며, 열용융 압출법에서 최종 고체 분산체의 물리적 및 기계적 특성을 개선하기 위해서 필요할 수 있다. 보다 상세하게는 상기 혼합물에 가소제가 추가로 더 포함함으로써, 열용융 압출 시, 제조 공정 온도를 낮춰 보다 안정적인 레바미피드의 고체 분산체를 수득할 수 있다. In one embodiment of the present invention, the rebamipide pharmaceutical composition may further include a plasticizer. The plasticizer is used to reduce the melting point and melt viscosity of a mixture containing rebamipide, a water-soluble polymer and a solubilizer, and may be required to improve the physical and mechanical properties of the final solid dispersion in the hot melt extrusion method. More specifically, by further comprising a plasticizer in the mixture, it is possible to obtain a more stable solid dispersion of rebamipide by lowering the manufacturing process temperature during hot melt extrusion.
상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜 (polyethylene glycol) 6000, 스테아르산(Stearic acid), 글리세릴 베헤네이트(Glyceryl behenate) 등을 사용할 수 있으며, 상기 가소제는 단독으로 사용하거나 하나 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. The plasticizer may include polyethylene glycol 6000, stearic acid, glyceryl behenate, and the like, and the plasticizer may be used alone or in combination of one or more.
[레바미피드 약학 조성물(고체 분산체) 제조방법][Method for preparing rebamipide pharmaceutical composition (solid dispersion)]
본 발명의 일 구현예에 따른 레바미피드 고체 분산체의 제조방법은 하기와 같다.A method for preparing a rebamipide solid dispersion according to an embodiment of the present invention is as follows.
(a) 열용융 압출 기기 주입구에 40 내지 80 ℃로 예열하면서 레바미피드, 수용성 고분자 및 가용화제를 혼합하여 주입하는 단계; (b) 주입 후 140 내지 220 ℃에서 레바미피드, 수용성 고분자 및 가용화제가 열용융 압출 기기의 스크류에 의해 혼합하여 용융물을 수득하는 단계; (c) 상기 (b) 단계에서 수득된 용융물을 15 내지 30 ℃로 냉각하여 압축물을 수득하는 단계; 및 (d) 상기 압출물을 분쇄하여 펠릿 또는 분말 형태로 제조하는 단계를 포함한다.(a) injecting a mixture of rebamipide, a water-soluble polymer and a solubilizer while preheating to 40 to 80° C. into the inlet of the hot melt extrusion device; (b) mixing rebamipide, a water-soluble polymer and a solubilizer at 140 to 220° C. after injection by a screw of a hot melt extrusion machine to obtain a melt; (c) cooling the melt obtained in step (b) to 15 to 30° C. to obtain a compressed product; and (d) pulverizing the extrudate to prepare pellets or powders.
본 발명의 일 구현예에서 상기 (a) 단계에 가소제를 더 포함하는 것일 수 있다. In one embodiment of the present invention, the step (a) may further include a plasticizer.
본 발명의 일 구현예에 따른 레바미피드 고체 분산체의 제조방법은 분무건조 방식에 비하여 다음과 같은 장점이 있다. 분무건조 방식은 고압을 이용하고 유기용매를 필수적으로 사용하여야 하므로 작업자 등의 인체에 유해할 수 있고 환경 오염의 가능성이 있으며 최종 제품에 유기용매가 잔존할 가능성도 있다. 또한 분무건조 방식으로 제조된 분무 건조체는 부피가 너무 커서 제형화하는데 어려움이 많기 때문에 부피를 감소시키기 위해 건식과립화 등의 과립화법이 추가로 요구된다. The method for preparing a rebamipide solid dispersion according to an embodiment of the present invention has the following advantages over the spray drying method. Since the spray drying method uses high pressure and requires the use of an organic solvent, it may be harmful to the human body such as workers, there is a possibility of environmental pollution, and there is a possibility that the organic solvent may remain in the final product. In addition, since the spray-dried product manufactured by the spray-drying method has a large volume and is difficult to formulate, a granulation method such as dry granulation is additionally required to reduce the volume.
그러나, 본 발명의 일 구현예에 따른 레바미피드 고체 분산체의 제조방법은 유기용매를 사용하지 않고 열용용 압출(HME) 장비만을 가지고 열용융 및 압출하는 방법으로 고제 분산체를 제조함으로써, 간단한 제조공정으로 제제를 제조할 수 있고 연속공정이 가능하여 생산비용 감소 및 상업생산에 적합하다. 또한 압출로 인해 밀도가 높아짐에 따라 최종 제형의 소형화 설계가 가능하여 환자의 복용편의성을 개선시킬 수 있다.However, the method for producing a rebamipide solid dispersion according to an embodiment of the present invention is simple by preparing a solid dispersion by thermal melting and extrusion using only HME equipment for heat without using an organic solvent. It is suitable for production cost reduction and commercial production because it can manufacture formulations through the manufacturing process and continuous process is possible. In addition, as the density increases due to extrusion, it is possible to design a miniaturization of the final formulation, thereby improving the patient's convenience.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail based on the following examples. However, the following examples are only for illustrating the present invention, and the scope of the present invention is not limited thereto.
실시예 1: 가용화제 선정Example 1: Selection of a solubilizer
레바미피드의 가용화를 위해 수용성 고분자인 폴리비닐알코올에 가용화제를 혼합하여 성분 조합에 따른 가용화 효과에 대한 연구를 진행하였다. 선정된 가용화제는 트로메타민(Tromethamine), 폴록사머 407(Poloxamer 407), 라우로일 마크로골 글리세리드(Lauroyl macrogol-32 glycerides), 이온성 계면활성제인 소듐라우릴설페이트(Sodium lauryl sulfate), 베타-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리에틸렌옥시드(polyethylene oxide), 만니톨(mannitol), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(polyvinylpyrrolidone/vinyl Acetate copolymer)로 레바미피드의 가용화에 대해 시험하였다.For the solubilization of rebamipide, a solubilizing agent was mixed with polyvinyl alcohol, a water-soluble polymer, and a study was conducted on the solubilization effect according to the component combination. The selected solubilizers include Tromethamine, Poloxamer 407, Lauroyl macrogol-32 glycerides, sodium lauryl sulfate, an ionic surfactant, and beta -Cyclodextrin (β-cyclodextrin), polyethylene glycol (polyethylene glycol), polyethylene oxide (polyethylene oxide), mannitol (mannitol), polyvinylpyrrolidone (Polyvinylpyrrolidone), polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (polyvinylpyrrolidone) /vinyl acetate copolymer) was tested for solubilization of rebamipide.
실시예 1.1 내지 1.5: 다양한 가용화제를 포함하는 약학 조성물의 제조Examples 1.1 to 1.5: Preparation of pharmaceutical compositions comprising various solubilizers
하기 표 1 에 기재된 성분과 함량으로, 레바미피드, 수용성 고분자, 가용화제를 30 메쉬(mesh)체로 각각 통과시킨 후, 중량비 1 : 1 : 0.5 (레바미피드 : 수용성 고분자 : 가용화제) 비율로 함께 혼합하여 혼합 분말(물리적 혼합물)을 제조하였다.With the components and contents shown in Table 1 below, rebamipide, a water-soluble polymer, and a solubilizer were passed through a 30 mesh sieve, respectively, in a weight ratio of 1: 1: 0.5 (rebamipide: water-soluble polymer: solubilizer) in a ratio Mixed together to prepare a mixed powder (physical mixture).
가용화제
solubilizer
실시예 1.6 내지 1.12: 가용화제 종류 및 함량 변화에 따른 약학 조성물의 제조Examples 1.6 to 1.12: Preparation of pharmaceutical compositions according to changes in the type and content of the solubilizer
하기 표 2에 기재된 성분과 함량으로, 레바미피드, 수용성 고분자, 가용화제를 30 메쉬(mesh)체로 각각 통과시킨 후, 중량비 1 : 1 : 1 (레바미피드 : 수용성 고분자 : 가용화제) 비율로 함께 혼합하여 혼합 분말(물리적 혼합물)을 제조하였다.With the components and contents shown in Table 2 below, rebamipide, a water-soluble polymer, and a solubilizer were passed through a 30 mesh sieve, respectively, in a weight ratio of 1: 1: 1 (rebamipide: water-soluble polymer: solubilizer) in a ratio Mixed together to prepare a mixed powder (physical mixture).
가용화제
solubilizer
시험예 1: 용해도 분석Test Example 1: Solubility Analysis
용해도 시험은 셀트리온제약 레바미피드정 100mg 용출시험법(KREB-T-DPDM-3.0, In-house)을 참고하였다. 시험용액은 pH 1.2 sodium chloride buffer 용액 300mL을 사용하였고, Water bath에서 37℃, 100rpm 조건으로 진행하였다. 상기 실시예 1.1 내지 1.12에서 제조된 물리적 혼합물을 시험용액에 첨가하여 24시간 동안 교반한 후 24시간 째에 시험액을 취하고 여과하여 검액으로 하였다. For solubility test, Celltrion Pharmaceuticals Rebamipide Tablet 100mg dissolution test method (KREB-T-DPDM-3.0, In-house) was referred. As the test solution, 300 mL of pH 1.2 sodium chloride buffer solution was used, and it was performed in a water bath at 37° C. and 100 rpm. The physical mixture prepared in Examples 1.1 to 1.12 was added to the test solution and stirred for 24 hours. After 24 hours, the test solution was taken and filtered to obtain a test solution.
별도로, 레바미피드 표준품 30mg을 정밀하게 달아 100mL 용량플라스크에 넣은 후, 희석액으로 디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide(DMF))를 넣고 표선을 맞춘 후, 이 액 1mL을 취해 200mL 용량플라스크에 넣은 후, 희석액 DMF 20mL을 넣고 pH 1.2 sodium chloride buffer 용액으로 표선을 맞춰 표준액으로 하였다.Separately, precisely weigh 30 mg of the rebamipide standard, put it in a 100 mL volumetric flask, add dimethylformamide (N,N-Dimethylformamide (DMF)) as a diluent, set the mark, and take 1 mL of this solution and put it in a 200 mL volumetric flask Then, 20 mL of diluent DMF was added, and the mark was adjusted with pH 1.2 sodium chloride buffer solution as a standard solution.
<HPLC 분석조건><HPLC analysis conditions>
이동상: pH 6.3 phosphate buffer solutionMobile phase: pH 6.3 phosphate buffer solution
검출기: UV detector 254 nmDetector: UV detector 254 nm
컬럼: Inertsil ODS-2 C18, 4.6 mm X 150 mm, 5μmColumn: Inertsil ODS-2 C18, 4.6 mm X 150 mm, 5 μm
컬럼 온도: 35℃Column temperature: 35°C
샘플 온도: 20℃Sample temperature: 20°C
유속: 1.5mL/minFlow rate: 1.5mL/min
주입량: 10μLInjection volume: 10 μL
(1) 상기 비교예 1.1 및 실시예 1.1 내지 1.5 의 용해도 시험결과는 하기 표 3과 같다.(1) The solubility test results of Comparative Example 1.1 and Examples 1.1 to 1.5 are shown in Table 3 below.
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 가용화제로서 트로메타민을 함유한 실시예 1.1 및 폴록사머 407을 함유한 실시예 1.2의 pH 1.2 buffer 용액에서의 레바미피드 용해도가 상대적으로 우수하였고 이것으로 트로메타민과 폴록사머 407이 레바미피드의 용해도를 효과적으로 개선시키는 것을 확인할 수 있었다.As shown in Table 3, the solubility of rebamipide in the pH 1.2 buffer solution of Example 1.1 containing tromethamine as a solubilizer and Example 1.2 containing poloxamer 407 was relatively excellent, and this It was confirmed that min and poloxamer 407 effectively improved the solubility of rebamipide.
(2) 상기 실시예 1.6 내지 1.12의 용해도 시험결과는 하기 표 4와 같다.(2) The solubility test results of Examples 1.6 to 1.12 are shown in Table 4 below.
상기 표 4에서 보는 바와 같이, 트로메타민이 함유된 실시예 1.6 및 폴록사머 407이 함유된 실시예 1.7 순으로 pH 1.2 buffer 용액에서의 레바미피드 용해도가 높은 것을 확인하였다. As shown in Table 4, it was confirmed that the solubility of rebamipide in the pH 1.2 buffer solution was high in the order of Example 1.6 containing tromethamine and Example 1.7 containing poloxamer 407.
실시예 2: 레바미피드 고체 분산체 제조Example 2: Preparation of Rebamipide Solid Dispersion
실시예 1에서 선별된 가용화제 2종(트로메타민, 폴록사머)과 수용성 고분자인 폴리비닐알코올을 포함하여 열용융 압출(HME) 장비로 고체 분산체를 제조하였다.A solid dispersion was prepared by hot melt extrusion (HME) equipment, including two types of solubilizers (tromethamine, poloxamer) selected in Example 1 and polyvinyl alcohol, which is a water-soluble polymer.
레바미피드 대비 수용성 고분자의 중량비는 1 내지 3, 가용화제의 중량비는 0.1 내지 0.5로 설정하여 성분 및 함량별로 pH 1.2 buffer 용액에서 레바미피드의 최적의 가용화 비율을 선별하기 위한 연구를 진행하였다.The weight ratio of the water-soluble polymer to rebamipide was set to 1 to 3 and the weight ratio of the solubilizer to 0.1 to 0.5, and a study was conducted to select the optimal solubilization ratio of rebamipide in the pH 1.2 buffer solution by component and content.
실시예 2.1 내지 2.7Examples 2.1 to 2.7
하기 표 5에 기재된 성분과 함량으로 구성하여 열용융 압출(HME) 장비로 고체 분산체를 제조하였다. A solid dispersion was prepared by using a hot melt extrusion (HME) equipment with the components and contents shown in Table 5 below.
(a) 열용융 압출 기기 주입구에 50 ℃로 예열하면서 레바미피드, 수용성 고분자 및 가용화제를 각각 30 메쉬(mesh)체로 통과시킨 후 혼합하고, 얻어진 혼합물을 주입한다. HME 장비는 Thermo Fisher 사의 The Parma 11 Twin-screw Extruder L/D ratio 40:1 고온 용융 이중 스크류 압출기이다.(a) Rebamipide, a water-soluble polymer, and a solubilizer are passed through a 30 mesh sieve, respectively, while preheating to 50° C. through the inlet of the hot melt extrusion device, and then mixed, and the resulting mixture is injected. The HME equipment is Thermo Fisher's The Parma 11 Twin-screw Extruder L/D ratio 40:1 hot melt twin screw extruder.
(b) 주입 후 170 내지 180 ℃에서 레바미피드, 수용성 고분자 및 가용화제가 열용융 압출 기기의 스크류에 의해 혼합되면서 용융된다. 이 때, 스크류 속도는 50 rpm이며 장비 전체의 압력 토크(Nm)는 각 실시예의 성분 및 함량에 따라 1 내지 8 로 진행하였다. (하기 표 6 참고)(b) After injection, rebamipide, a water-soluble polymer and a solubilizer are melted while being mixed by a screw of a hot melt extrusion machine at 170 to 180 ° C. At this time, the screw speed was 50 rpm, and the pressure torque (Nm) of the entire equipment was performed in a range of 1 to 8 according to the components and contents of each example. (See Table 6 below)
(c) 상기 (b) 단계에서 수득된 용융물을 상온에서 냉각하여 압출물을 수득하였다.(c) the melt obtained in step (b) was cooled at room temperature to obtain an extrudate.
(d) 상기 압출물을 분쇄하여 펠릿 또는 분말 형태로 제조하였다(d) the extrudate was pulverized and prepared in the form of pellets or powder
시험예 3: 레바미피드 고체 분산체의 물성 평가Test Example 3: Evaluation of physical properties of rebamipide solid dispersion
시험예 3.1: 고체 분산체 용해도 분석Test Example 3.1: Solid Dispersion Solubility Analysis
시험예 1의 시험에 따라 용해도 시험을 수행하였으며, 상기 실시예 2.1 내지 2.7의 용해도 시험결과는 하기 표 7과 같다.The solubility test was performed according to the test of Test Example 1, and the solubility test results of Examples 2.1 to 2.7 are shown in Table 7 below.
상기 표 7에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예는 모두 레바미피드 단독(시험예 1의 비교예 1.1, 용해도 0.5 μg/ml) 대비 최소 4 배 용해도가 증가한 결과를 확인할 수 있었다.As shown in Table 7, in all of the Examples according to the present invention, it was confirmed that the solubility was increased at least 4 times compared to rebamipide alone (Comparative Example 1.1 of Test Example 1, solubility 0.5 μg/ml).
특히, 트로메타민과 폴록사머를 조합한 실시예 2.7에서 레바미피드 단독(시험예 1.1의 비교예 1.1, 용해도 0.5 μg/ml) 대비 약 70배 정도 용해도가 증가한 결과를 확인할 수 있었다. In particular, in Example 2.7 in which tromethamine and poloxamer were combined, it was confirmed that the solubility was increased by about 70 times compared to rebamipide alone (Comparative Example 1.1 of Test Example 1.1, solubility 0.5 μg/ml).
시험예 3.2: 레바미피드 고체 분산체의 순도 시험Test Example 3.2: Purity test of rebamipide solid dispersion
순도시험은 대한약전 레바미피드 항의 순도시험법으로 수행하였으며, 상기 실시예 2.1 내지 2.7과 함께 각 샘플별 물리적 혼합물의 비교군을 추가하여 시험한 결과는 하기 표 8과 같다.The purity test was performed by the purity test method of the Korean Pharmacopoeia rebamipide, and the test results by adding a comparison group of the physical mixture for each sample together with Examples 2.1 to 2.7 are shown in Table 8 below.
분석related substances
analysis
이성체
(0.5% 이하)m-chloro
isomer
(less than 0.5%)
이성체
(0.3% 이하)Debenzoyl
isomer
(0.3% or less)
Total
(0.5% 이하)Etc
Total
(less than 0.5%)
이성체
(0.5% 이하)m-chloro
isomer
(less than 0.5%)
이성체
(0.3% 이하)Debenzoyl
isomer
(0.3% or less)
Total
(0.5% 이하)Etc
Total
(less than 0.5%)
상기 표 8에서 보는 바와 같이, 물리적 혼합물 대비 열용융 압출하여 제조된 레바미피드 고체 분산체 샘플들의 열에 대한 안정성을 확인하는 유연물질 시험 결과, 대체로 기준 적합임을 확인하였다.As shown in Table 8, it was confirmed that the related material test results confirming the stability to heat of the rebamipide solid dispersion samples prepared by hot melt extrusion compared to the physical mixture, generally conform to the standard.
Claims (7)
폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol) 또는 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(polyvinylpyrrolidone/vinyl Acetate copolymer) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 수용성 고분자; 및
트로메타민(tromethamine), 폴록사머(poloxamer), 라우로일 마크로골 글리세리드(lauroyl macrogol-32 glycerides), 소듐라우릴설페이트(sodium lauryl sulfate), 베타-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리에틸렌옥시드(polyethylene oxide), 만니톨(mannitol), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(polyvinylpyrrolidone/vinyl Acetate copolymer) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 가용화제를 포함하는 약학 조성물.rebamipide;
One or more water-soluble polymers selected from polyvinyl alcohol or polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer) and mixtures thereof; and
Tromethamine, poloxamer, lauroyl macrogol-32 glycerides, sodium lauryl sulfate, beta-cyclodextrin (β-cyclodextrin), polyethylene glycol ( 1 selected from polyethylene glycol), polyethylene oxide, mannitol, polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer, and mixtures thereof A pharmaceutical composition comprising at least one solubilizing agent.
상기 가용화제는 트로메타민(tromethamine), 폴록사머(poloxamer) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.The method of claim 1,
The solubilizing agent is a pharmaceutical composition, characterized in that at least one selected from tromethamine, poloxamer, and mixtures thereof.
상기 약학 조성물은 가소제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.The method of claim 1,
The pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition, characterized in that it further comprises a plasticizer.
상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 스테아르산(Stearic acid), 글리세릴 베헤네이트(Glyceryl behenate) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.4. The method of claim 3,
The plasticizer is a pharmaceutical composition, characterized in that at least one selected from polyethylene glycol (polyethylene glycol), stearic acid (Stearic acid), glyceryl behenate (Glyceryl behenate) and mixtures thereof.
상기 레바미피드에 대한 수용성 고분자는 1 : 0.5 내지 10 중량비인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. The method of claim 1,
The water-soluble polymer to rebamipide is 1: 0.5 to 10 weight ratio of the pharmaceutical composition, characterized in that.
상기 레바미피드에 대한 가용화제는 1 : 0.1 내지 3.0 중량비인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.The method of claim 1,
The solubilizing agent for the rebamipide 1: A pharmaceutical composition, characterized in that 0.1 to 3.0 weight ratio.
상기 약학 조성물은 열용융 압출법(Hot Melt Extrusion, HME)으로 제조된 고체 분산체인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.The method of claim 1,
The pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition, characterized in that the solid dispersion prepared by hot melt extrusion (Hot Melt Extrusion, HME).
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| KR101577871B1 (en) | 2013-12-18 | 2015-12-16 | 영남대학교 산학협력단 | Rebamipide solid dispersion tablet from solid dispersion powder prepared by spray drying |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| "Development of a rebamipide solid dispersion system with improved dissolution and oral bioavailability" Arch. Pharm. Res., Vol. 38, 2015, pp 522-533 |
| "Formulation of solid dispersion of rebamipide evaluated in a rat model for improved bioavailability and efficacy", Journal of Pharmacy and Pharmacology, Vol. 63, 2011, pp 1539-1547 |
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