KR20210049583A - Preparation of Sorafenib Tosylate Salt with Improved Productivity and Elution Property, and Method for Preparing the Same - Google Patents

Preparation of Sorafenib Tosylate Salt with Improved Productivity and Elution Property, and Method for Preparing the Same Download PDF

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조정현
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Abstract

The present invention relates to a novel pharmaceutical composition comprising sorafenib tosylate having a crystalline form of form III as an active component and having improved productivity and elution properties, to a formulation comprising the same, and to a method for manufacturing the same. According to the present invention, it is possible to provide the formulation comprising sorafenib tosylate having a crystalline form of form III, and having improved productivity and elution properties.

Description

생산성 및 용출성이 개선된 소라페닙 토실레이트염의 제제 및 그 제조 방법{Preparation of Sorafenib Tosylate Salt with Improved Productivity and Elution Property, and Method for Preparing the Same}Preparation of Sorafenib Tosylate Salt with Improved Productivity and Elution Property, and Method for Preparing the Same}

본 발명은 III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 유효 성분으로 포함하는, 생산성 및 용출성이 개선된 새로운 약학 조성물, 및 이를 포함하는 제제, 그리고 이의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a novel pharmaceutical composition containing sorafenib tosylate having a crystalline form of Form III as an active ingredient, improved productivity and dissolution properties, and a formulation comprising the same, and a method for preparing the same.

소라페닙 토실레이트(Sorafenib tosylate)는 하기의 화학식 1로 나타내어지는 구조를 가지며, 현재 전세계적으로 넥사바(Nexavar)라는 상품명으로 판매되고 있다.Sorafenib tosylate has a structure represented by the following Chemical Formula 1, and is currently sold worldwide under the brand name Nexavar.

[화학식 1][Formula 1]

Figure pat00001
Figure pat00001

소라페닙은 당업계에 세린-트레오닌 키나제 억제제 및 티로신 키나제 억제제의 일종으로 알려져 있다(Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775 - 2778, Lowinger et al., Clin. Cancer Res. 2000, 6(suppl.), 335, Lyons et al., Endocr. Relat. Cancer 2001, 8, 219 - 225, Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99 - 110). 또한, 오메가-카르복시아릴 디페닐 우레아로서 국제 특허 공개 공보 제 2000 / 42012 호 및 국제 특허 공개 공보 제 2000 / 41698 호에 개시되어 있다. 특히, BAY 43-9006 또는 4-{4-[({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-아미노]페녹시}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드로 지칭되기도 하는 화학식 1의 화합물인, 소라페닙의 제약상 허용되는 염, 바람직하게는 소라페닙 토실레이트염은 raf, VEGFR-2, p38, 및 PDGFR 키나제 등의 강력한 억제제로 알려져 있다.Sorafenib is known in the art as a type of serine-threonine kinase inhibitor and tyrosine kinase inhibitor (Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778, Lowinger et al., Clin. Cancer. Res. 2000, 6 (suppl.), 335, Lyons et al., Endocr. Relat. Cancer 2001, 8, 219-225, Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110). In addition, as omega-carboxyryl diphenyl urea, it is disclosed in International Patent Publication No. 2000/42012 and International Patent Publication No. 2000/41698. In particular, BAY 43-9006 or 4-{4-[({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}carbonyl)-amino]phenoxy}-N-methylpyridin-2-car Pharmaceutically acceptable salts of sorafenib, preferably sorafenib tosylate salt, a compound of formula 1, also referred to as boxamide, are known as potent inhibitors such as raf, VEGFR-2, p38, and PDGFR kinases.

이들 효소는 모두 암을 비롯한 과다증식 질환의 치료를 위해 관심있는 분자 표적들이다. 이에 따라, 소라페닙 토실레이트는 신장암(kidney cancer), 간암(liver cancer), 갑상선 암(thyroid cancer) 및 유건종(desmoid cancer)을 비롯한 다양한 암 등의 치료에 활용되고 있다.All of these enzymes are molecular targets of interest for the treatment of hyperproliferative diseases, including cancer. Accordingly, sorafenib tosylate is used in the treatment of various cancers, including kidney cancer, liver cancer, thyroid cancer, and desmoid cancer.

또한, 소라페닙 토실레이트의 경우 여러 결정다형(polymorphism)을 가지고 있으며, 상기의 넥사바라는 상품명으로 판매되고 있는 제품의 유효 성분은 I 형의 결정형(하기 표 2에 나타내는 바와 같이, X선 회절 분석에서 특정 피크를 갖는 결정형)을 갖는 소라페닙 토실레이트를 사용하는 것으로 알려져 있다.In addition, sorafenib tosylate has several polymorphisms, and the active ingredient of the product sold under the brand name Nexavar above is a crystal form of type I (as shown in Table 2 below, in X-ray diffraction analysis). It is known to use sorafenib tosylate having a crystalline form with a specific peak).

소라페닙 토실레이트는 난용성 약물로 용해도가 매우 낮아 방출특성 및 생체 이용률이 좋지 않은 것으로 알려져 있으며, 특히 III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트는 기존에 사용되는 I 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 포함하는 제제에 비해 석출 속도가 빨라서 용출성이 나쁘기 때문에, 생체 이용률이 낮을 가능성이 높은 것으로 여겨지고 있다.Sorafenib Tosylate is a poorly soluble drug and is known to have poor release characteristics and bioavailability due to its very low solubility. In particular, Sorafenib Tosylate, which has a crystalline form of type III, is known as Sorafenib Tosylate, which has a crystalline form of type I. It is considered that there is a high possibility that the bioavailability is low because the dissolution property is poor because the precipitation rate is higher than that of the formulation containing the rate.

국제 공개 특허 공보 제 2000 / 42012 호International Publication Patent Publication No. 2000/42012 국제 공개 특허 공보 제 2000 / 41698 호International Publication Patent Publication No. 2000/41698

상기와 같은 이유로, III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트의 석출을 지연시켜 용출성을 개선하는 동시에, 생산성도 함께 확보하는 것이 요망되고 있었다.For the same reason as described above, it has been desired to delay the precipitation of sorafenib tosylate having a crystalline form of Form III to improve dissolution properties and to secure productivity as well.

따라서, 본 발명은, 상기의 과제를 감안하여 창안된 것으로, III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 포함하는 제제에 개선된 생산성 및 용출성을 부여하는, 약학 조성물을 제공하고자 한다.Accordingly, the present invention, as invented in view of the above problems, is to provide a pharmaceutical composition that imparts improved productivity and dissolution to a formulation containing sorafenib tosylate having a crystalline form of III form.

또한, 본 발명은 생산성 및 용출성이 개선된, III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 포함하는 제제를 제공하고자 한다.In addition, the present invention is to provide a formulation containing sorafenib tosylate having a crystalline form of III form with improved productivity and dissolution properties.

또한, 본 발명은 생산성 및 용출성이 개선된, III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 포함하는 제제의 제조 방법을 제공하고자 한다.In addition, the present invention is to provide a method for preparing a formulation containing sorafenib tosylate having a crystalline form of III form, with improved productivity and dissolution.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하는 것을 목적으로 예의 연구를 행하였다. 소라페닙 토실레이트의 약물 동력학적 파라미터 중 하나인 Tmax는 약 3 시간으로 알려져 있기 때문에, 생체 이용률을 높이기 위해서는 3 시간이 경과한 시점 부근에서의 용해도가 중요할 것으로 판단된다. 따라서, 그 시간대에서 유효 성분인 소라페닙 토실레이트가 석출되지 않고, 용해 상태로 유지되는 것이 중요하다. 이를 위해, 예의 연구한 결과, III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트염을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물을 제조함에 있어서, 소정의 습윤제 및 결합제를 병용함으로써, 생산성을 향상시키고 용출성을 개선할 수 있다는 것을 새롭게 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.The inventors of the present invention have conducted extensive research for the purpose of solving the above problems. Since Tmax, which is one of the pharmacokinetic parameters of sorafenib tosylate, is known to be about 3 hours, solubility in the vicinity of 3 hours is considered to be important in order to increase the bioavailability. Therefore, it is important that sorafenib tosylate, which is an active ingredient, does not precipitate at that time and is maintained in a dissolved state. To this end, as a result of intensive research, in preparing a pharmaceutical composition comprising a sorafenib tosylate salt having a crystalline form of type III as an active ingredient, by using a predetermined wetting agent and a binding agent in combination, productivity can be improved and dissolution properties can be improved. New findings that it can be done, the present invention has been completed.

본 발명에 따르면, X선 회절 분석에서 2θ의 최대 피크가 11.9, 19.3, 19.8, 20.2, 21.6 및 24.2인 결정형을 갖는 하기 화학식 1의 구조를 가지는 III 형 소라페닙 토실레이트, 습윤제, 결합제(A)를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.According to the present invention, type III sorafenib tosylate, wetting agent, and binder (A) having a crystalline form of 11.9, 19.3, 19.8, 20.2, 21.6 and 24.2 peaks of 2θ in X-ray diffraction analysis. There is provided a pharmaceutical composition comprising a.

[화학식 1][Formula 1]

Figure pat00002
Figure pat00002

또한, 본 발명에서 제공되는 약학 조성물은 정제의 형태로 제제화되어 제공될 수 있다.In addition, the pharmaceutical composition provided in the present invention may be formulated and provided in the form of a tablet.

또한, 본 발명에 따른 약학 조성물 및 제제는 습윤 과립화 공정을 통해 제조될 수 있으며, 구체적으로는In addition, the pharmaceutical composition and formulation according to the present invention may be prepared through a wet granulation process, specifically

a) 습윤제 및 결합제(A)를 휘발성 용매에 녹여 결합액을 제조하는 단계;a) preparing a binder solution by dissolving a wetting agent and a binder (A) in a volatile solvent;

b) X선 회절 분석에서 2θ의 최대 피크가 11.9, 19.3, 19.8, 20.2, 21.6 및 24.2인 결정형을 갖는 상기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물, 희석제, 결합제(B), 붕해제를 혼합하는 단계; 및b) mixing a compound having the structure of Formula 1, a diluent, a binder (B), and a disintegrant having a crystalline form in which the maximum peaks of 2θ in X-ray diffraction analysis are 11.9, 19.3, 19.8, 20.2, 21.6 and 24.2; And

c) 상기 a) 단계에서 얻어진 결합액과 상기 b) 단계에서 얻어진 혼합물을 연합하여 습윤 과립 혼합물을 얻고, 얻어진 습윤 과립 혼합물을 건조시키는 단계;c) combining the binder solution obtained in step a) with the mixture obtained in step b) to obtain a wet granule mixture, and drying the obtained wet granule mixture;

d) 상기 c) 단계에서 얻어진 건조된 과립 혼합물을 붕해제 및 활택제와 혼합하여 최종 블렌드를 얻는 단계;d) mixing the dried granular mixture obtained in step c) with a disintegrant and a lubricant to obtain a final blend;

e) 상기 최종 블렌드를 적합한 정제 프레스 상에서 압착시켜 제형화하는 단계;e) formulating the final blend by compression on a suitable tablet press;

를 포함하는 공정에 따라 제조될 수 있다.It can be manufactured according to a process including.

본 발명에 의하면, III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 포함하는 제제에 개선된 생산성 및 용출성을 부여하는, 약학 조성물을 제공할 수 있다.According to the present invention, it is possible to provide a pharmaceutical composition that imparts improved productivity and dissolution property to a formulation containing sorafenib tosylate having a crystalline form of III form.

또한, 본 발명에 의하면, 생산성 및 용출성이 개선된, III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 포함하는 제제를 제공할 수 있다.Further, according to the present invention, it is possible to provide a formulation containing sorafenib tosylate having a crystalline form of III form, with improved productivity and dissolution properties.

또한, 본 발명에 의하면, 생산성 및 용출성이 개선된, III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 포함하는 제제의 제조 방법을 제공할 수 있다.Further, according to the present invention, it is possible to provide a method for producing a formulation containing sorafenib tosylate having a crystalline form of III form, with improved productivity and dissolution properties.

도 1은 III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트의 X선 회절 분석(XRD) 차트이다.1 is an X-ray diffraction analysis (XRD) chart of sorafenib tosylate having Form III crystal form.

다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 것이다.Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which the present invention belongs. In general, the nomenclature used in this specification is commonly used in the art.

본 발명에서는 X선 회절 분석에서 2θ의 최대 피크가 11.9, 19.3, 19.8, 20.2, 21.6 및 24.2인 결정형을 갖는 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물(이하, 「III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트」라고 한다)을 유효 성분으로 함유하며, 1 종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물 및 제제, 그리고 그 제조 방법을 제공한다.In the present invention, a compound having a structure of the following formula 1 having a crystalline form in which the maximum peak of 2θ in X-ray diffraction analysis is 11.9, 19.3, 19.8, 20.2, 21.6, and 24.2 (hereinafter, ``Sorafenib tosylate having a crystalline form of type III ”) as an active ingredient, and comprising at least one pharmaceutically acceptable excipient, and a method for producing the same.

[화학식 1][Formula 1]

Figure pat00003
Figure pat00003

III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트는 X선 회절 분석에서, 하기 표 1, 표 2, 표 3 및 도 1에 나타내는 바와 같이, I 형 또는 II 형의 결정형을 갖는 화합물에 비하여, 분명하게 구별할 수 있는 2θ의 피크를 갖는다.Sorafenib tosylate having a crystalline form of III form is clearly distinguished from the compound having a crystalline form of I or II as shown in Tables 1, 2, 3 and 1 below in X-ray diffraction analysis. It has a peak of 2θ that can be done.

Figure pat00004
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Figure pat00005
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Figure pat00006
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본 발명에 따른 III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물은, 소정의 습윤제 및 결합제를 병용함으로써 III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 유효성분으로 함에도 용출성을 적절하게 확보할 수 있고, 더불어 생산성도 확보할 수 있다. 특히 습윤제로 라우릴황산나트륨, 결합제(A)로 포비돈을 소정 함량으로 병용함으로써 이러한 효과를 최대화할 할 수 있다.The pharmaceutical composition comprising sorafenib tosylate having a crystalline form III according to the present invention as an active ingredient, by using a predetermined wetting agent and a binder together, sorafenib tosylate having a crystalline form III as an active ingredient It can be properly secured, and productivity can also be secured. In particular, this effect can be maximized by using sodium lauryl sulfate as a wetting agent and povidone as a binder (A) in a predetermined amount.

본 발명에 따른 약학 조성물에는 유효 성분인 III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트가 50 중량% 이상 90 중량% 이하, 바람직하게는 70 중량% 이상 85 중량% 이하, 가장 바람직하게는 70 중량% 이상 80 중량% 이하로 포함될 수 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention contains 50% by weight or more and 90% by weight or less, preferably 70% by weight or more and 85% by weight or less, and most preferably 70% by weight or more. It may be included in an amount of 80% by weight or less.

본 발명의 하나의 양태에 따르면, 상기 습윤제는 라우릴황산나트륨일 수 있다. 소라페닙 토실레이트와 같은 난용성 물질을 습식 과립으로 제조할 때, 라우릴황산나트륨과 같은 습윤제를 사용하면, 과립 형성에 도움을 주어 미분 비율을 줄일 수 있다. 미분이 줄어든 과립은 흐름성이 좋아서 타정시 양호한 생산성을 나타낼 수 있다. 또한, 통상 라우릴황산나트륨과 같은 습윤제는 용해 보조제 역할을 하여 조성물 내에 그 함량이 증가할수록 약물의 용해도가 증가하는 것이 일반적이지만, 소라페닙 토실레이트를 포함하는 본 발명의 약학 조성물의 경우에는 라우릴황산나트륨의 함량이 증가할수록 역으로 석출 속도가 증가되어 용해도가 떨어지게 되므로 바람직하지 않다.According to one aspect of the present invention, the humectant may be sodium lauryl sulfate. When a poorly soluble substance such as sorafenib tosylate is prepared into wet granules, if a wetting agent such as sodium lauryl sulfate is used, it is possible to reduce the fine powder ratio by helping to form the granules. Granules with reduced fines have good flowability and can exhibit good productivity during tabletting. In addition, in general, a wetting agent such as sodium lauryl sulfate acts as a dissolution aid, and the solubility of the drug increases as the content increases in the composition, but in the case of the pharmaceutical composition of the present invention containing sorafenib tosylate, sodium lauryl sulfate As the content of is increased, the precipitation rate inversely increases and solubility decreases, which is not preferable.

일 실시예에 따르면, 라우릴황산나트륨과 같은 습윤제는 약학 조성물의 전체 중량에 대해 0 중량% 초과 0.4 중량% 미만, 바람직하게는 0 중량% 초과 0.35 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0 중량% 초과 0.3 중량% 미만으로 포함되는 것이 바람직하다. 이와 같은 양으로 포함시킴으로써 III형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트의 석출을 지연시킬 수 있어 용출성을 적절하게 확보할 수 있다.According to one embodiment, a wetting agent such as sodium lauryl sulfate is greater than 0% by weight and less than 0.4% by weight, preferably more than 0% by weight and less than 0.35% by weight, most preferably more than 0% by weight and 0.3% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. It is preferably included in less than% by weight. By including in such an amount, the precipitation of sorafenib tosylate having a crystalline form of III form can be delayed, so that the dissolution property can be properly secured.

또한, 상기 결합제(A)는 포비돈일 수 있다. 결합제(A)를 병용함으로써 습윤제만을 첨가한 경우에 비해 용출성 및 생산성의 밸런스를 향상시킬 수 있다. 포비돈과 같은 결합제(A)는 약학 조성물 내에 0.3 중량% 초과 6.5 중량% 미만, 바람직하게는 0.7 중량% 초과 6.0 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 1.0 중량% 초과 5.5 중량% 미만으로 포함될 수 있다. 이와 같은 양으로 포함으로써 습윤제를 상기 함량으로 포함하는 경우에 발생할 수 있는 스티킹(Sticking)과 같은 타정 장애에 따른 생산성 문제를 해결할 수 있다. 구체적으로는, 소라페닙 토실레이트와 같은 난용성 물질을 습식 과립으로 제조할 때, 라우릴황산나트륨과 같은 습윤제를 사용하면, 과립 형성에 도움을 주어 미분 비율을 줄일 수 있다. 미분이 줄어든 과립은 흐름성이 좋아서 타정시 양호한 생산성을 나타낼 수 있다. 반면, 라우릴황산나트륨을 사용하지 않는 경우, 과립 형성이 잘 되지 않고, 미분으로 존재하는 비율이 높아, 과립의 흐름성이 좋지 않으므로, 타정 공정시 스티킹과 같은 타정 장애가 발생할 수 있다. 이에 본 발명에서는 라우릴황산나트륨과 함께 결합제(A)로서 포비돈을 상기 함량으로 포함시킴으로써, 과립 생성시 미분 비율을 줄일 수 있기 때문에, 타정 장애를 줄일 수 있는 동시에, 용출성도 적절하게 확보할 수 있다.In addition, the binder (A) may be povidone. By using the binder (A) together, it is possible to improve the balance of dissolution properties and productivity compared to the case where only a wetting agent is added. Binder (A) such as povidone may be included in the pharmaceutical composition in an amount greater than 0.3% by weight and less than 6.5% by weight, preferably greater than 0.7% by weight and less than 6.0% by weight, more preferably greater than 1.0% by weight and less than 5.5% by weight. By including in such an amount, productivity problems caused by tableting disorders such as sticking that may occur when the humectant is included in the above amount can be solved. Specifically, when a poorly soluble substance such as sorafenib tosylate is prepared into wet granules, if a wetting agent such as sodium lauryl sulfate is used, it is possible to reduce the fine powder ratio by helping to form the granules. Granules with reduced fines have good flowability and can exhibit good productivity during tabletting. On the other hand, when sodium lauryl sulfate is not used, granules are not formed well, and the ratio of fine powder is high, so that the flow of the granules is poor, and thus tableting disorders such as sticking may occur during the tableting process. Accordingly, in the present invention, by including povidone in the above content as a binder (A) together with sodium lauryl sulfate, it is possible to reduce the fine powder ratio during granulation, so that tableting disorders can be reduced and dissolution properties can be appropriately secured.

또한, 본 발명에 따른 III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물은, 상기 습윤제 및 결합제(A)에 더하여 1 종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 더 포함해도 된다.In addition, the pharmaceutical composition comprising sorafenib tosylate having a crystalline form of Form III according to the present invention as an active ingredient may further contain one or more pharmaceutically acceptable excipients in addition to the wetting agent and the binder (A).

제약상 허용되는 부형제란, 부형제로 인한 부작용이 활성 성분의 유리한 효과를 손상시키지 않도록 활성 성분의 유효 활성에 부합하는 농도에서 환자에 상대적으로 비독성이고 무해한 임의의 성분을 의미한다.By pharmaceutically acceptable excipient is meant any ingredient that is relatively non-toxic and harmless to the patient at a concentration consistent with the effective activity of the active ingredient so that side effects due to the excipient do not impair the beneficial effect of the active ingredient.

본 발명에 따른 제약상 허용되는 부형제로는, 예를 들어, 붕해제, 결합제(B), 윤활제, 희석제, 계면활성제, 습윤제, 필름 형성제 및 코팅 물질, 가소제, 및 착색제(예를 들어, 안료) 등이 있다.Pharmaceutically acceptable excipients according to the present invention include, for example, disintegrants, binders (B), lubricants, diluents, surfactants, wetting agents, film formers and coating materials, plasticizers, and colorants (e.g., pigments ) And so on.

붕해제로는 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 미세결정질 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 폴라크릴린칼륨, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 부분 가수 분해된 전분, 나트륨 카르복시메틸 전분 및 전분이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 이들 중에서도, 크로스카르멜로오스나트륨 및/또는 가교된 폴리비닐피롤리돈이 바람직하며, 크로스카르멜로오스나트륨이 더욱 바람직하다.Disintegrants include croscarmellose sodium, crospovidone, alginic acid, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose sodium, microcrystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, polyacrylline potassium, and crosslinked polyvinyl. Pyrrolidone, sodium alginate, sodium starch glycolate, partially hydrolyzed starch, sodium carboxymethyl starch and starch. Among these, croscarmellose sodium and/or crosslinked polyvinylpyrrolidone are preferred, and croscarmellose sodium is more preferred.

붕해제는 본 발명에 따른 약학 조성물의 전체 중량에 대해 3 중량% 이상 15 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이상 12 중량% 이하로 포함될 수 있다.The disintegrant may be included in an amount of 3% by weight or more and 15% by weight or less, and preferably 5% by weight or more and 12% by weight or less, based on the total weight of the pharmaceutical composition according to the present invention.

결합제(B)는 상기한 결합제(A)에 더해 추가로 포함되는 또 다른 결합제로, 하이드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스(하이드록시프로필메틸셀룰로오스, HPMC), 미세결정질 셀룰로오스, 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 에틸하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴레이트, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 압착당, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 예비 젤라틴화된 전분이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 이들 중에서도, 과립화액에 가용성인 친수성 결합제가 바람직하고, 히프로멜로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈이 더욱 바람직하며, 히프로멜로오스가 가장 바람직하다.Binder (B) is another binder additionally included in addition to the above-described binder (A), hydroxypropylcellulose, hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose, HPMC), microcrystalline cellulose, acacia, alginic acid, carboxy Methylcellulose, ethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyacrylate, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose sodium, pressed sugar, ethylcellulose, gelatin, liquid glucose, methyl Cellulose, polyvinylpyrrolidone and pregelatinized starch are included, but are not limited thereto. Among these, a hydrophilic binder soluble in the granulation liquid is preferable, hypromellose and/or polyvinylpyrrolidone are more preferable, and hypromellose is the most preferable.

결합제(B)는 본 발명에 따른 약학 조성물의 전체 중량에 대해 0.5 중량% 이상 10 중량% 이하, 바람직하게는 1 중량% 이상 5 중량% 이하로 포함될 수 있다.The binder (B) may be included in an amount of 0.5% by weight or more and 10% by weight or less, preferably 1% by weight or more and 5% by weight or less, based on the total weight of the pharmaceutical composition according to the present invention.

희석제로는 미결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 전젤라틴화 전분, 수화된 락토오스, 컴프레스드 슈가 및 인산일수소칼슘으로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상이 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서도, 미결정 셀룰로오스(Avicel PH1010)가 바람직하다.The diluent may include at least one selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, powdered cellulose, pregelatinized starch, hydrated lactose, compressed sugar, and calcium monohydrogen phosphate, but is not limited thereto. Among these, microcrystalline cellulose (Avicel PH1010) is preferable.

희석제는 본 발명에 따른 약학 조성물의 전체 중량에 대해 0.5 중량% 이상 10 중량% 이하, 바람직하게는 2 중량% 이상 7 중량% 이하로 포함될 수 있다.The diluent may be included in an amount of 0.5% by weight or more and 10% by weight or less, preferably 2% by weight or more and 7% by weight or less, based on the total weight of the pharmaceutical composition according to the present invention.

활택제로는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 스테아르산, 푸마르산, 나트륨 스테아릴푸마레이트, 스테아르산아연 및 폴리에틸렌글리콜이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 이들 중에서도, 스테아르산마그네슘이 바람직하다.Lubricating agents include, but are not limited to, calcium stearate, magnesium stearate, mineral oil, stearic acid, fumaric acid, sodium stearyl fumarate, zinc stearate, and polyethylene glycol. Among these, magnesium stearate is preferable.

활택제는 본 발명에 따른 약학 조성물의 전체 중량에 대해 0.05 중량% 이상 5 중량% 이하, 바람직하게는 0.1 중량% 이상 2 중량% 이하로 포함될 수 있다.The lubricant may be included in an amount of 0.05% by weight or more and 5% by weight or less, preferably 0.1% by weight or more and 2% by weight or less, based on the total weight of the pharmaceutical composition according to the present invention.

일 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 약학 조성물 내에 III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트가 50 중량% 이상 90 중량% 이하, 바람직하게는 70 중량% 이상 85 중량% 이하, 습윤제인 라우릴황산나트륨이 0 초과 0.3 중량% 이하, 결합제(A)인 포비돈이 0.7 중량% 이상 15 중량% 이하, 결합제(B)인 히프로멜로오스가 0.5 중량% 이상 10 중량% 이하, 희석제인 미결정 셀룰로오스가 0.5 중량% 이상 10 중량% 이하, 붕해제인 크로스카르멜로오스나트륨이 3 중량% 이상 15 중량% 이하, 활택제인 스테아르산마그네슘이 0.05 중량% 이상 5 중량% 이하로 포함될 수 있다.According to one embodiment, sorafenib tosylate having a crystalline form of type III in the pharmaceutical composition according to the present invention is 50% by weight or more and 90% by weight or less, preferably 70% by weight or more and 85% by weight or less, sodium lauryl sulfate as a wetting agent More than 0, 0.3% by weight or less, 0.7% by weight or more and 15% by weight or less of povidone as a binder (A), 0.5% by weight or more and 10% by weight or less of hypromellose as a binder (B), and 0.5% by weight of microcrystalline cellulose as a diluent % Or more and 10 wt% or less, croscarmellose sodium as a disintegrant may be included in an amount of 3 wt% or more and 15 wt% or less, and magnesium stearate as a lubricant may be included in an amount of 0.05 wt% or more and 5 wt% or less.

본 발명에 따른 약학 조성물을 포함하는 제제는 정제 또는 과립제인 것이 생체 이용률면에서 바람직하며, 정제인 것이 가장 바람직하다.The formulation comprising the pharmaceutical composition according to the present invention is preferably a tablet or granule from the viewpoint of bioavailability, and most preferably a tablet.

본 발명에 따른 정제 형태의 제제는 필름 코팅층을 포함하는 필름 코팅된 형태일 수 있다. 필름 코팅층에는 필름 형성제(코팅 물질), 가소제 및/또는 착색제가 포함될 수 있다.The formulation in the form of a tablet according to the present invention may be in a film-coated form including a film coating layer. The film coating layer may contain a film former (coating material), a plasticizer and/or a colorant.

필름 형성제로는 액체 글루코스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스(하이드록시프로필메틸셀룰로오스), 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셸락, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체, 예를 들어 콜리돈(Kollidon), VA64BASF, 아크릴산 및/또는 메타크릴산 에스테르와 트리메틸암모늄메틸아크릴레이트의 공중합체, 디메틸아미노메타크릴산과 천연 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 메타크릴산 또는 메타크릴산 에스테르의 중합체, 아크릴산 에틸에스테르와 메타크릴산 메틸 에스테르의 공중합체, 및 아크릴산과 아크릴산 메틸에스테르의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질이 사용될 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 이들 중에서도, 히프로멜로오스가 바람직하다.Film forming agents include liquid glucose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose), methylcellulose, ethylcellulose, cellulose acetate phthalate, shellac, polyvinylpyrrolidone, and vinylpyrroly. Copolymers of don and vinyl acetate, such as Kollidon, VA64BASF, copolymers of acrylic acid and/or methacrylic acid esters and trimethylammonium methylacrylate, copolymers of dimethylaminomethacrylic acid and natural methacrylic acid esters , At least one material selected from the group consisting of a polymer of methacrylic acid or methacrylic acid ester, a copolymer of acrylic acid ethyl ester and methacrylic acid methyl ester, and a copolymer of acrylic acid and acrylic acid methyl ester may be used, but is not limited thereto. Does not. Among these, hypromellose is preferable.

가소제로는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 디에틸프탈레이트 및 글리세롤로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 이들 중에서도, 폴리에틸렌글리콜이 바람직하다.The plasticizer may be one or more selected from the group consisting of polyethylene glycol (PEG), diethylphthalate, and glycerol, but is not limited thereto. Among these, polyethylene glycol is preferable.

상기 습윤 과립 혼합물 중 휘발되어 없어지는 휘발성 성분을 제외하고, 예를 들어, 최종 제형을 기준으로Excluding the volatile components that volatilize and disappear in the wet granule mixture, for example, based on the final formulation

III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트염 70 중량% 이상 85 중량% 이하, 바람직하게는 70 중량% 이상 80 중량% 이하;Sorafenib tosylate salt having a crystalline form of Form III is 70% by weight or more and 85% by weight or less, preferably 70% by weight or more and 80% by weight or less;

습윤제인 라우릴황산나트륨 0 중량% 초과 0.4 중량% 미만, 바람직하게는 0 중량% 초과 0.35 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0 중량% 초과 0.3 중량% 미만;Sodium lauryl sulfate as a wetting agent is more than 0% by weight and less than 0.4% by weight, preferably more than 0% by weight and less than 0.35% by weight, most preferably more than 0% by weight and less than 0.3% by weight;

결합제(A)인 포비돈 0.3 중량% 초과 6.5 중량% 미만, 바람직하게는 0.7 중량% 초과 6.0 중량% 미만 더욱 바람직하게는 1.0 중량% 초과 5.5 중량% 미만;The binder (A) is more than 0.3% by weight and less than 6.5% by weight, preferably more than 0.7% by weight and less than 6.0% by weight, more preferably more than 1.0% by weight and less than 5.5% by weight;

희석제 0.5 중량% 이상 10 중량% 이하, 바람직하게는 2 중량% 이상 7 중량% 이하;0.5% by weight or more and 10% by weight or less, preferably 2% by weight or more and 7% by weight or less of the diluent;

붕해제 3 중량% 이상 20 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이상 10 중량% 이하;3% by weight or more and 20% by weight or less, preferably 5% by weight or more and 10% by weight or less of a disintegrant;

결합제(B) 0.5 중량% 이상 10 중량% 이하, 바람직하게는 1 중량% 이상 5 중량% 이하;로 포함할 수 있다.Binder (B) 0.5% by weight or more and 10% by weight or less, preferably 1% by weight or more and 5% by weight or less; may be included.

또한, 추가적인 성분으로, 최종 제형을 기준으로,In addition, as an additional ingredient, based on the final formulation,

활택제 0.05 중량% 이상 5 중량% 이하, 바람직하게는 0.1 중량% 이상 2 중량% 이하; 및/또는0.05% by weight or more and 5% by weight or less of the lubricant, preferably 0.1% by weight or more and 2% by weight or less; And/or

착색제 0.5 중량% 이상 5 중량% 이하, 바람직하게는 1 중량% 이상 3 중량% 이하로 포함될 수 있다.It may be included in 0.5% by weight or more and 5% by weight or less, preferably 1% by weight or more and 3% by weight or less of the colorant.

본 발명에 따른 약학 조성물 및 제제는 습식 과립화 방법에 의해 제조되는 것이 바람직하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.The pharmaceutical compositions and preparations according to the present invention are preferably prepared by a wet granulation method, but are not limited thereto.

구체적으로, 본 발명에 따른 제제의 제조 방법은,Specifically, the preparation method of the formulation according to the present invention,

a) 습윤제 및 결합제(A)를 휘발성 용매에 녹여 결합액을 제조하는 단계;a) preparing a binder solution by dissolving a wetting agent and a binder (A) in a volatile solvent;

b) X선 회절 도형에서 2θ의 최대 피크가 11.9, 19.3, 19.8, 20.2, 21.6 및 24.2인 결정형을 갖는 하기 화학식 1의 구조를 가지는 III 형의 소라페닙 토실레이트, 희석제, 결합제(B), 붕해제를 혼합하는 단계; 및b) Sorafenib tosylate of type III, diluent, binder (B), boron having a crystalline form of 11.9, 19.3, 19.8, 20.2, 21.6, and 24.2 in the X-ray diffraction pattern with the maximum peak of 2θ Mixing releases; And

c) 상기 a) 단계에서 얻어진 결합액과 상기 b) 단계에서 얻어진 혼합물을 연합하여 습윤 과립 혼합물을 얻고, 얻어진 습윤 과립 혼합물을 건조시키는 단계;c) combining the binder solution obtained in step a) with the mixture obtained in step b) to obtain a wet granule mixture, and drying the obtained wet granule mixture;

d) 상기 c) 단계에서 얻어진 건조된 과립 혼합물을 붕해제 및 활택제와 혼합하여 최종 블렌드를 얻는 단계;d) mixing the dried granular mixture obtained in step c) with a disintegrant and a lubricant to obtain a final blend;

e) 상기 최종 블렌드를 적합한 정제 프레스 상에서 압착시켜 제형화하는 단계;를 포함한다.e) formulating the final blend by compression on a suitable tablet press.

[화학식 1][Formula 1]

Figure pat00007
Figure pat00007

상기 a) 단계의 습윤제는 라우릴황산나트륨이고, 결합제(A)는 포비돈인 것이 바람직하다.It is preferable that the wetting agent in step a) is sodium lauryl sulfate, and the binder (A) is povidone.

본 발명에 따른 습식 과립법은 용매가 유효 성분에 접촉하여 과립을 제조하는 공정이면 제한되지 않으나, 예를 들어, i) 용매를 단독으로 또는 혼합해서 사용하여 유효 성분 및 제약상 허용되는 부형제가 혼합된 반죽을 제조한 뒤, 반죽을 적당한 크기의 과립으로 성형한 후에 건조하는 공정을 통해, 유효 성분을 함유하는 과립을 제조하거나, ii) 동일한 성분들을 이용하면서 유동층 과립 제조기를 이용하는 공정을 통해 유동층 내에 성분들을 유동시키면서 용액으로 제조된 결합액을 분무하고, 뭉쳐진 혼합 성분들을 건조 및 파쇄하면서 과립을 제조하거나, iii) 동일한 성분들을 고속 믹서를 이용하여 습식 과립을 제조하면서 건조하는 등의 방법을 포함할 수 있다.The wet granulation method according to the present invention is not limited as long as the solvent contacts the active ingredient to produce granules, but for example, i) the active ingredient and pharmaceutically acceptable excipients are mixed by using the solvent alone or in combination. After the dough is prepared, the dough is molded into granules of an appropriate size and then dried to prepare granules containing the active ingredient, or ii) in the fluidized bed through a process using a fluid bed granulator while using the same ingredients. It includes a method such as spraying the binder solution prepared as a solution while flowing the ingredients, drying and crushing the agglomerated mixed ingredients to prepare granules, or iii) drying the same ingredients while preparing wet granules using a high-speed mixer. I can.

상기 b) 단계에서 수득된 혼합물과 a) 공정에서 수득된 결합액의 연합은 습식 과립화 과정에서 충분히 습윤될 수 있도록 진행될 수 있다. 이를 통해 과립의 다공성을 증가시켜 붕해 시간을 단축시킬 수 있다.The association of the mixture obtained in step b) and the binding liquid obtained in step a) may be performed so as to be sufficiently wetted in the wet granulation process. This can increase the porosity of the granules and shorten the disintegration time.

본 발명에 따른 제조 방법에서 사용되는 휘발성 용매는, 최종 생성물 중에 잔류하지 않는 과립화 액체용 용매가 사용될 수 있으며, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 또는 정제수가 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이들 중에서도, 휘발성 용매로는 정제수를 사용하는 것이 바람직하다.As the volatile solvent used in the manufacturing method according to the present invention, a solvent for granulating liquid that does not remain in the final product may be used, and methanol, ethanol, isopropyl alcohol, or purified water may be used, but the present invention is not limited thereto. Among these, it is preferable to use purified water as the volatile solvent.

상기 습윤 과립 혼합물 중 휘발되어 없어지는 휘발성 성분을 제외하고, 예를 들어, 최종 제형을 기준으로Excluding the volatile components that volatilize and disappear in the wet granule mixture, for example, based on the final formulation

III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트염 70 중량% 이상 85 중량% 이하, 바람직하게는 70 중량% 이상 80 중량% 이하;Sorafenib tosylate salt having a crystalline form of Form III is 70% by weight or more and 85% by weight or less, preferably 70% by weight or more and 80% by weight or less;

습윤제인 라우릴황산나트륨 0 중량% 초과 0.4 중량% 미만, 바람직하게는 0 중량% 초과 0.35 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0 중량% 초과 0.3 중량% 미만;Sodium lauryl sulfate as a wetting agent is more than 0% by weight and less than 0.4% by weight, preferably more than 0% by weight and less than 0.35% by weight, most preferably more than 0% by weight and less than 0.3% by weight;

결합제(A)인 포비돈 0.3 중량% 초과 6.5 중량% 미만, 바람직하게는 0.7 중량% 초과 6.0 중량% 미만 더욱 바람직하게는 1.0 중량% 초과 5.5 중량% 미만;The binder (A) is more than 0.3% by weight and less than 6.5% by weight, preferably more than 0.7% by weight and less than 6.0% by weight, more preferably more than 1.0% by weight and less than 5.5% by weight;

희석제 0.5 중량% 이상 10 중량% 이하, 바람직하게는 2 중량% 이상 7 중량% 이하;0.5% by weight or more and 10% by weight or less, preferably 2% by weight or more and 7% by weight or less of the diluent;

붕해제 3 중량% 이상 20 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이상 10 중량% 이하;3% by weight or more and 20% by weight or less, preferably 5% by weight or more and 10% by weight or less of a disintegrant;

결합제(B) 0.5 중량% 이상 10 중량% 이하, 바람직하게는 1 중량% 이상 5 중량% 이하;로 포함할 수 있다.Binder (B) 0.5% by weight or more and 10% by weight or less, preferably 1% by weight or more and 5% by weight or less; may be included.

또한, 추가적인 성분으로, 최종 제형을 기준으로,In addition, as an additional ingredient, based on the final formulation,

활택제 0.05 중량% 이상 5 중량% 이하, 바람직하게는 0.1 중량% 이상 2 중량% 이하; 및/또는0.05% by weight or more and 5% by weight or less of the lubricant, preferably 0.1% by weight or more and 2% by weight or less; And/or

착색제 0.5 중량% 이상 5 중량% 이하, 바람직하게는 1 중량% 이상 3 중량% 이하로 포함될 수 있다.It may be included in 0.5% by weight or more and 5% by weight or less, preferably 1% by weight or more and 3% by weight or less of the colorant.

실시예Example

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 단, 본 발명은 이하에 나타내는 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 청구범위 및 그 균등한 범위를 벗어나지 않는 범위에서 임의로 변경하여 실시할 수 있다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. However, the present invention is not limited to the examples shown below, and can be carried out with arbitrary changes without departing from the claims of the present invention and their equivalent ranges.

< 제조예 및 비교 제조예 ><Preparation Example and Comparative Production Example>

하기 표 4에 나타내는 조성에 따라, III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 유효 성분으로 함유하고, 습윤제를 포함하는 과립 및 정제를 제조하였다. 구체적으로는, 정제수에 습윤제(라우릴황산나트륨)를 녹여서 용액을 제조하고, 별도로 III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트, 희석제로 미결정셀룰로오스, 결합제(B)로 히프로멜로오스 및 붕해제로 크로스카르멜로오스나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조한 다음, 상기 용액을 혼합물과 5 분간 연합하고, 연합물을 60℃에서 건조시켜, 건조된 과립 혼합물 1 ~ 6을 얻었다.According to the composition shown in Table 4 below, granules and tablets containing sorafenib tosylate having a crystalline form of III form as an active ingredient and containing a humectant were prepared. Specifically, a solution was prepared by dissolving a wetting agent (sodium lauryl sulfate) in purified water, and separately Sorafenib tosylate having a crystalline form of III form, microcrystalline cellulose as a diluent, hypromellose as a binder (B), and cross as a disintegrant. After mixing carmellose sodium to prepare a mixture, the solution was kneaded with the mixture for 5 minutes, and the mixture was dried at 60°C to obtain dried granule mixtures 1-6.

건조된 과립혼합물에 대해 하기 표 5에 나타내는 조성에 따라, 붕해제인 크로스카르멜로오스나트륨 및 활택제인 스테아르산마그네슘을 혼합하여 최종 블렌드를 얻은 후, 적합한 정제 프레스 상에서 압착시켜 타정하고, 외피 코팅을 통해 필름 코팅 정제인 제조예 1 ~ 3 및 비교 제조예 1 ~ 3을 제조하였다.For the dried granule mixture, according to the composition shown in Table 5 below, croscarmellose sodium as a disintegrant and magnesium stearate as a lubricant were mixed to obtain a final blend, followed by compression on a suitable tablet press and tableting, and the skin coating was applied. Through the film-coated tablets Preparation Examples 1 to 3 and Comparative Preparation Examples 1 to 3 were prepared.

Figure pat00008
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Figure pat00009
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< 실험예 1 - 제조예 1 ~ 3 및 비교 제조예 1 ~ 3의 용출성 평가 ><Experimental Example 1-Evaluation of dissolution properties of Preparation Examples 1 to 3 and Comparative Preparation Examples 1 to 3>

본 발명에 따른 약학 제제를 제조하고, 라우릴황산나트륨의 함량이 소정 범위 내인 제조예 1 ~ 3의 정제와 라우릴황산나트륨의 함량이 소정 범위를 벗어나는 비교 제조예 1 ~ 3의 정제에 대하여 용출 실험을 실시하였다. 용출액으로는 FaSSiF를 사용하였고, 난용성 약물인 점을 감안하여 과포화 상태를 만들기 위해 정제 1T를 용출액 300mL, 75rpm 조건으로 하여 실험하였다. 결과를 하기 표 6에 나타낸다.A pharmaceutical formulation according to the present invention was prepared, and dissolution experiments were conducted on the tablets of Preparation Examples 1 to 3 in which the content of sodium lauryl sulfate was within a predetermined range and the tablets of Comparative Preparation Examples 1 to 3 in which the content of sodium lauryl sulfate was outside the predetermined range. Implemented. FaSSiF was used as the eluate, and in order to create a supersaturated state in consideration of the fact that it is a poorly soluble drug, the tablet 1T was tested under the conditions of 300 mL of the eluate and 75 rpm. The results are shown in Table 6 below.

분석은 상기 검액 10μL를 대상으로, 하기 조건 하에 액체크로마토그래피법에 따라 시험하였으며, 액체크로마토그래프(HPLC)의 측정 조건은 다음과 같다.The analysis was performed on 10 μL of the sample solution according to the liquid chromatography method under the following conditions, and the measurement conditions of the liquid chromatography (HPLC) are as follows.

- 검출기: 자외선 흡광 광도계(측정 파장 : 266nm)-Detector: UV absorbance photometer (measurement wavelength: 266 nm)

- 컬럼: 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전한 컬럼(10cm × 4.6mm, 3.5μm) 또는 이와 유사한 컬럼-Column: a column filled with octadecylsilylated silica gel (10 cm × 4.6 mm, 3.5 μm) or a similar column

- 유속: 1.5 mL/min-Flow rate: 1.5 mL/min

- 컬럼 온도: 40℃-Column temperature: 40℃

- 이동상: 이동상 A* : 이동상 B* = 46 : 54 v/v%-Mobile phase: Mobile phase A * : Mobile phase B * = 46: 54 v/v%

- 이동상 A*: 인산이수소칼륨 0.79g을 물 1000ml에 녹인 다음 인산을 넣어 pH를 2.4로 조정한다.-Mobile phase A * : Dissolve 0.79 g of potassium dihydrogen phosphate in 1000 ml of water, and then add phosphoric acid to adjust the pH to 2.4.

- 이동상 B*: 아세토니트릴 : 에탄올 = 60 : 40-Mobile phase B * : acetonitrile: ethanol = 60: 40

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상기 표 6에 나타낸 결과를 기초로, 라우릴황산나트륨의 함량에 따른 각 정제의 용출율을 비교하여 보면, 본 발명의 제조예 1 ~ 3에 따라 0 ~ 1mg(0.28 중량%)의 라우릴황산나트륨을 포함하는 정제의 경우, 2 시간이 경과한 뒤 10%가 넘는 용출율을 보이며, 2 시간 대비 4 시간이 경과한 뒤의 용출율의 감소 비율도 30% 미만인 것으로 확인되었다. 하지만, 본 발명의 비교 제조예 1 ~ 3과 같이, 1.5mg(0.42 중량%) 이상의 라우릴황산나트륨을 포함하는 정제의 경우에는, 2 시간이 경과한 뒤 10% 미만의 용출율을 나타내며, 2 시간 대비 4 시간이 경과한 뒤의 용출율의 감소 비율도 30% 이상인 것으로 확인되었다.Based on the results shown in Table 6, when comparing the dissolution rate of each tablet according to the content of sodium lauryl sulfate, it contains 0 to 1 mg (0.28 wt%) sodium lauryl sulfate according to Preparation Examples 1 to 3 of the present invention. In the case of the tablet, it was confirmed that the dissolution rate exceeded 10% after 2 hours had elapsed, and the reduction ratio of the dissolution rate after 4 hours compared to 2 hours was also less than 30%. However, as in Comparative Preparation Examples 1 to 3 of the present invention, in the case of tablets containing 1.5 mg (0.42% by weight) or more of sodium lauryl sulfate, the dissolution rate was less than 10% after 2 hours had passed, compared to 2 hours. It was confirmed that the rate of decrease in the dissolution rate after 4 hours was also 30% or more.

상술한 바와 같이, 소라페닙 토실레이트의 약물 동력학적 파라미터 중 하나인 Tmax는 약 3 시간으로 알려져 있는 바, 생체 이용율의 개선의 관점에서 3 시간이 경과한 시점 부근에서의 용해도가 중요할 것으로 판단된다. 따라서, 그 시간대에서 유효 성분인 소라페닙 토실레이트가 석출되지 않고, 용해 상태로 유지되는 것이 중요하기 때문에, 석출 속도가 상대적으로 빠른 1.5mg(0.42 중량%) 이상의 라우릴황산나트륨을 사용한 비교 제조예 1 ~ 3은 생체 이용률 측면에서 바람직하지 않은 것을 알 수 있었다.As described above, Tmax, which is one of the pharmacokinetic parameters of sorafenib tosylate, is known to be about 3 hours, and solubility in the vicinity of 3 hours is considered to be important in terms of improving bioavailability. . Therefore, since it is important that the active ingredient, sorafenib tosylate, is not precipitated and maintained in a dissolved state at that time, Comparative Preparation Example 1 using 1.5 mg (0.42% by weight) or more of sodium lauryl sulfate, which has a relatively fast precipitation rate. It was found that ~ 3 is not preferable in terms of bioavailability.

< 실험예 2 - 과립 1 ~ 6의 입도 평가 및 정제 1 ~ 6의 생산성 평가 ><Experimental Example 2-Evaluation of particle size of granules 1 to 6 and evaluation of productivity of tablets 1 to 6>

[과립의 입도 평가][Evaluation of granule size]

과립 입도 분포를 측정하기 위해 #20 mesh, #35 mesh, #60 mesh, #100 mesh 원형체를 순서대로 둔 상태에서 과립 1 내지 6을 각각 약 10g을 취하여 최상단인 #20 mesh에 올린 후 약 3분 간 흔들어서 각 층에 남은 과립 잔량의 무게를 측정한다. 각 층별 잔량 무게를 총 질량 대비하여 하기 표 7에 나타내었다.In order to measure the particle size distribution of the granules, take about 10 g of each of the granules 1 to 6 in order of #20 mesh, #35 mesh, #60 mesh, and #100 mesh circular bodies in order, and place them on the top #20 mesh for about 3 minutes. Shake the liver and measure the weight of the remaining granules in each layer. The remaining weight of each layer is shown in Table 7 below in relation to the total mass.

[정제의 생산성 평가][Evaluation of productivity of tablets]

과립 1 내지 6으로부터 정제인 제조예 1 내지 3 및 비교 제조예 1 내지 3을 각각 타정하는 과정에 있어서, 표준 로타리 타정기를 이용하여 100 개의 정제를 전형적인 타정 속도로 정제로 타정하였다. 타정시 발생하는 타정 장애의 발생 비율을 평가하여 하기 표 8에 나타내었다.In the process of tableting each of Preparation Examples 1 to 3 and Comparative Preparation Examples 1 to 3, which are tablets from granules 1 to 6, 100 tablets were tableted into tablets at a typical tableting speed using a standard rotary tablet press. It is shown in Table 8 below to evaluate the incidence of tableting disorders that occur during tableting.

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통상적으로 소라페닙 토실레이트와 같은 난용성 물질의 경우 라우릴황산나트륨이 습윤제 역할을 하여 습식 과립 진행 시 과립 형성에 도움을 주기 때문에, 미분 비율이 줄어들게 된다. 미분이 줄어든 과립은 흐름성이 좋아 타정시 양호한 생산성을 나타낼 수 있다. 반면, 라우릴황산나트륨이 없는 경우, 과립 형성이 잘 되지 않고, 미분으로 존재하는 비율이 높아, 과립의 흐름성이 좋지 않으므로, 타정 공정시 스티킹과 같은 타정 장애가 발생할 수 있다.In general, in the case of a poorly soluble substance such as sorafenib tosylate, sodium lauryl sulfate acts as a wetting agent to aid in the formation of granules during wet granulation, so the fine powder ratio decreases. Granules with reduced fines have good flowability and can exhibit good productivity during tabletting. On the other hand, in the absence of sodium lauryl sulfate, granules are not well formed, and the ratio of fine powder is high, so that the flow of the granules is poor, and thus tableting disorders such as sticking may occur during the tableting process.

상기 표 7, 표 8에 의하면, 본 발명의 제조예 1 ~ 3과 같이 라우릴황산나트륨이 1.0mg(0.28 중량%) 이하인 경우, #100 mesh 통과분의 비율이 50% 이상이며, 타정 장애가 발생한 반면, 본 발명의 비교 제조예 1 ~ 3과 같이 라우릴황산나트륨이 1.5mg(0.42 중량%) 이상인 경우, 타정 장애가 발생하지 않아 생산성이 양호한 것을 확인할 수 있었다.According to Tables 7 and 8, when sodium lauryl sulfate is 1.0mg (0.28% by weight) or less, as in Preparation Examples 1 to 3 of the present invention, the ratio of passing through #100 mesh is 50% or more, whereas tableting failure occurs. , As in Comparative Preparation Examples 1 to 3 of the present invention, when sodium lauryl sulfate was 1.5mg (0.42% by weight) or more, it was confirmed that the productivity was good because no tableting disorder occurred.

상기 표 6 내지 표 8에 나타낸 결과로부터, 라우릴황산나트륨을 1.0mg(0.28 중량%) 이하로 사용한 제조예 1 ~ 3은 생체 이용률면에서 적절한 정도의 용출성을 보이는 것을 알 수 있으나, 생산성과의 밸런스 확보를 위해 추가적인 처방 개선이 필요하였다.From the results shown in Tables 6 to 8, it can be seen that Preparation Examples 1 to 3 using less than 1.0 mg (0.28 wt%) of sodium lauryl sulfate show an appropriate degree of dissolution in terms of bioavailability. Additional prescription improvements were needed to secure balance.

< 실시예 1 ~ 10 및 비교예 1 ~ 8 ><Examples 1 to 10 and Comparative Examples 1 to 8>

하기 표 9 ~ 12에 나타내는 조성에 따라, III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 유효 성분으로 함유하고, 습윤제 및 결합제(A)를 포함하는 과립 및 정제를 제조하였다.According to the compositions shown in Tables 9 to 12 below, granules and tablets containing sorafenib tosylate having a crystalline form of III form as an active ingredient, and containing a wetting agent and a binder (A) were prepared.

구체적으로는, 희석제인 미결정 셀룰로오스, 습윤제인 라우릴황산나트륨의 양을 표 9, 표 10에 나타낸 바와 같이 변경하였으며, 결합제(A)로 포비돈을 표 9, 표 10에 나타낸 조성으로 더 사용한 것 이외에는 제조예 및 비교 제조예와 동일하게 하여 과립 7 ~ 22, 실시예 1 ~ 10 및 비교예 1 ~ 8을 제조하였다.Specifically, the amounts of microcrystalline cellulose as a diluent and sodium lauryl sulfate as a wetting agent were changed as shown in Tables 9 and 10, except that povidone as a binder (A) was further used in the composition shown in Tables 9 and 10. Granules 7 to 22, Examples 1 to 10, and Comparative Examples 1 to 8 were prepared in the same manner as in Examples and Comparative Preparation Examples.

Figure pat00013
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< 실험예 3 - 과립 7 ~ 22의 입도 평가 및 실시예 1 ~ 10, 비교예 1 ~ 8의 생산성 평가 ><Experimental Example 3-Evaluation of particle size of granules 7 to 22 and productivity evaluation of Examples 1 to 10 and Comparative Examples 1 to 8>

과립 7 ~ 22, 실시예 1 ~ 10 및 비교예 1 ~ 8을 사용한 것 이외에는 실험예 2와 동일하게 하여 과립의 입도 평가 및 정제의 생산성 평가를 실시하였다. 결과를 하기 표 13 ~ 16에 나타낸다.Granules 7 to 22, Examples 1 to 10, and Comparative Examples 1 to 8 were used in the same manner as in Experimental Example 2 to evaluate the particle size of the granules and the productivity of the tablets. The results are shown in Tables 13 to 16 below.

Figure pat00017
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상기 표 13 ~ 16에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 비교예 1 ~ 2 및 비교예 5 ~ 6과 같이 포비돈의 함유량이 1.0mg(0.28 중량%) 이하인 경우에는, 라우릴황산나트륨의 함유량이 0.5mg, 1.0mg인 경우 모두 #100 mesh 통과분의 비율이 50% 이상이며, 타정 장애가 발생한 반면, 본 발명의 실시예 1 ~ 10과 같이 포비돈 함량이 1.0mg 초과 25.0mg 미만인 경우에는 라우릴황산나트륨의 함유량이 0.5mg, 1.0mg인 경우 모두 타정 장애가 발생하지 않아, 생산성이 양호함을 확인할 수 있었다.As shown in Tables 13 to 16, when the povidone content is 1.0 mg (0.28 wt%) or less as in Comparative Examples 1 to 2 and Comparative Examples 5 to 6 of the present invention, the content of sodium lauryl sulfate is 0.5 mg, In the case of 1.0 mg, the ratio of the #100 mesh passage is more than 50%, and tabletting failure occurs, whereas, as in Examples 1 to 10 of the present invention, when the povidone content is more than 1.0 mg and less than 25.0 mg, the content of sodium lauryl sulfate is In the case of 0.5mg and 1.0mg, it was confirmed that the tabletting disorder did not occur, and the productivity was good.

또한, 포비돈의 함유량이 25.0mg(6.6 중량%) 이상인 비교예 3 ~ 4 및 비교예 7 ~ 8의 경우에는, 라우릴황산나트륨의 함유량이 0.5mg, 1.0mg인 경우 모두 #100 mesh 통과분의 비율은 낮지만, 높은 결합력으로 인하여 타정 시 일부가 펀치에 붙어서 타정 장애(Sticking)가 발생하는 것을 확인할 수 있었다.In addition, in the case of Comparative Examples 3 to 4 and Comparative Examples 7 to 8 in which the povidone content is 25.0 mg (6.6% by weight) or more, when the content of sodium lauryl sulfate is 0.5 mg and 1.0 mg, the ratio of the #100 mesh passage Is low, but due to the high bonding force, it was confirmed that some sticking to the punch during tableting caused a tableting disorder (sticking).

상기 결과를 통해, 1.0mg 초과 25.0 mg 미만의 포비돈을 사용하면, 과립 생성시 적정 수준의 결합력을 부여하여, 과립의 입도 크기가 커지면서 미분 비율이 줄어들었고, 이에 따라 타정 장애가 발생하지 않는 것을 확인할 수 있었다.From the above results, it can be confirmed that when povidone of more than 1.0 mg and less than 25.0 mg is used, an appropriate level of binding force is given when the granules are formed, and the fine powder ratio decreases as the particle size of the granules increases, and accordingly, tableting disorder does not occur. there was.

< 실험예 4 - 실시예 1 ~ 10 및 비교예 1 ~ 8의 용출성 평가 ><Experimental Example 4-Evaluation of dissolution properties of Examples 1 to 10 and Comparative Examples 1 to 8>

실시예 1 ~ 10 및 비교예 1 ~ 8에서 제조한 정제를 사용한 것 이외에는 실험예 1과 동일하게 하여 정제의 용출성을 평가하였다. 결과를 하기 표 17 ~ 18에 나타내었다.The dissolution properties of the tablets were evaluated in the same manner as in Experimental Example 1, except that the tablets prepared in Examples 1 to 10 and Comparative Examples 1 to 8 were used. The results are shown in Tables 17 to 18 below.

Figure pat00021
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상기 표 17에 나타낸 바와 같이, 라우릴황산나트륨의 함유량이 1.0mg인 경우, 본 발명의 비교예 1, 2와 같이 0 내지 1.0mg 이하의 포비돈을 포함하는 정제는, 2 시간이 경과한 뒤 10%가 넘는 용출율을 보이지만, 4 시간이 경과한 뒤에는 8% 미만의 용출율을 보이며, 2 시간 대비 4 시간이 경과한 뒤의 용출율의 감소 비율도 25% 이상인 것으로 확인되었다. 반면, 본 발명의 실시예 1 ~ 5 및 비교예 3, 4와 같이 포비돈을 1.0mg을 초과하여 포함하는 정제의 경우, 2 시간이 경과한 뒤 10%가 넘는 용출율을 보이며, 2 시간 대비 4 시간이 경과한 뒤의 용출율의 감소 비율도 25% 미만이어서, 4 시간이 경과한 뒤에도 8% 이상의 용출율을 유지하는 것이 확인되었다. 다만, 비교예 3, 4의 경우에는 상기 실험예 3에서 알 수 있는 바와 같이, 정제 타정시 타정 장애가 발생하여 생산성이 저하되는 바, 용출성을 개선과 정제의 생산성 확보의 밸런스 측면에서 바람직하지 못하다.As shown in Table 17, when the content of sodium lauryl sulfate is 1.0 mg, tablets containing 0 to 1.0 mg or less povidone as in Comparative Examples 1 and 2 of the present invention are 10% after 2 hours have elapsed. Although the dissolution rate exceeded, it was confirmed that the dissolution rate was less than 8% after 4 hours had elapsed, and the reduction ratio of the dissolution rate after 4 hours compared to 2 hours was also 25% or more. On the other hand, in the case of tablets containing more than 1.0 mg of povidone, as in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 3 and 4 of the present invention, after 2 hours elapsed, the dissolution rate exceeded 10%, compared to 2 hours. The rate of decrease in the dissolution rate after the elapse of this was also less than 25%, and it was confirmed that the dissolution rate was maintained at 8% or more even after 4 hours had elapsed. However, in the case of Comparative Examples 3 and 4, as can be seen in Experimental Example 3, a tableting disorder occurs during tableting, resulting in a decrease in productivity, which is not preferable in terms of a balance between improving the dissolution property and securing the productivity of the tablet. .

또한, 상기 표 18에 나타낸 바에 따라 라우릴황산나트륨의 함유량이 0.5mg인 경우에는, 실시예 6 ~ 10 및 비교예 5 ~ 8 모두 용출성이 개선된 것을 확인할 수 있다. 하지만, 상기 실험예 3에서 알 수 있는 바와 같이, 비교예 5 ~ 8은 정제 타정시 타정 장애가 발생하여 생산성이 저하되는 바, 용출성 개선과 정제의 생산성 확보의 밸러스 측면에서 바람직하지 못하다.In addition, as shown in Table 18, when the content of sodium lauryl sulfate is 0.5 mg, it can be seen that the dissolution properties are improved in Examples 6 to 10 and Comparative Examples 5 to 8. However, as can be seen in Experimental Example 3, Comparative Examples 5 to 8 are not preferable in terms of the balance of improving dissolution properties and securing productivity of tablets, since tableting failure occurs during tableting, resulting in reduced productivity.

상기 결과를 통해, 라우릴황산나트륨과 포비돈을 소정 함량 범위로 병용함으로써, 소라페닙 토실레이트의 용출율을 장시간 유지할 수 있고, 생산성도 양호하게 확보할 수 있는 것을 알 수 있었다.From the above results, it was found that by using sodium lauryl sulfate and povidone in a predetermined content range, the dissolution rate of sorafenib tosylate can be maintained for a long time, and productivity can be ensured satisfactorily.

Claims (13)

X선 회절 분석에서 2θ의 최대 피크가 11.9, 19.3, 19.8, 20.2, 21.6 및 24.2인 결정형을 갖는 하기 화학식 1의 구조를 가지는 III형 소라페닙 토실레이트, 습윤제, 결합제(A)를 포함하는 약학 조성물:
[화학식 1]
Figure pat00023
A pharmaceutical composition comprising type III sorafenib tosylate, a wetting agent, and a binder (A) having a crystalline form of 11.9, 19.3, 19.8, 20.2, 21.6 and 24.2 in X-ray diffraction analysis with a maximum peak of 2θ of 11.9, 19.3, 19.8, 20.2, 21.6 and 24.2 :
[Formula 1]
Figure pat00023
 제 1 항에 있어서,
상기 습윤제는 라우릴황산나트륨인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.The method of claim 1,
The humectant is characterized in that sodium lauryl sulfate, pharmaceutical composition. 제 1 항에 있어서,
상기 결합제(A)는 포비돈인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.The method of claim 1,
The binder (A) is characterized in that povidone, pharmaceutical composition. 제 1 항에 있어서,
상기 습윤제의 함유량은 약학 조성물 전체 중량에 대해 0 중량% 초과 0.4 중량% 미만인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.The method of claim 1,
The content of the humectant is characterized in that more than 0% by weight and less than 0.4% by weight relative to the total weight of the pharmaceutical composition, pharmaceutical composition. 제 1 항에 있어서,
상기 결합제(A)의 함유량은 약학 조성물 전체 중량에 대해 0.3 중량% 초과 6.5 중량% 미만인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.The method of claim 1,
The content of the binder (A) is characterized in that more than 0.3% by weight and less than 6.5% by weight relative to the total weight of the pharmaceutical composition, pharmaceutical composition. 제 1 항에 있어서,
상기 약학 조성물은 상기 결합제(A)와 다른 성분의 결합제(B), 희석제, 붕해제, 활택제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.The method of claim 1,
The pharmaceutical composition further comprises a binder (B) of the binder (A) and other components, a diluent, a disintegrant, and a lubricant. 제 6 항에 있어서,
상기 약학 조성물은, 약학 조성물 전체 중량에 대해 III형 소라페닙 토실레이트 70 중량% 이상 85 중량% 이하, 습윤제 0 초과 0.4 중량% 미만, 결합제(A) 0.3 중량% 초과 6.5 중량% 미만, 희석제 0.5 중량% 이상 10 중량% 이하, 붕해제 3 중량% 이상 20 중량% 이하, 결합제(B) 0.5 중량% 이상 10 중량% 이하 및 활택제 0.05 중량% 이상 5 중량% 이하를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.The method of claim 6,
The pharmaceutical composition comprises 70% by weight or more and 85% by weight or less of type III sorafenib tosylate based on the total weight of the pharmaceutical composition, more than 0 and less than 0.4% by weight of wetting agent, more than 0.3% by weight of binder (A) and less than 6.5% by weight, and 0.5% by weight of diluent. % Or more and 10% by weight or less, 3% by weight or more and 20% by weight or less of a disintegrant, 0.5% by weight or more and 10% by weight or less of a binder (B), and 0.05% by weight or more and 5% by weight or less of a lubricant. Composition. 제 7 항에 있어서,
상기 습윤제가 라우릴황산나트륨, 상기 결합제(A)가 포비돈, 상기 희석제가 미결정 셀룰로오스, 상기 붕해제가 크로스카르멜로오스나트륨, 상기 결합제(B)가 히프로멜로오스, 상기 활택제가 스테아르산마그네슘인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.The method of claim 7,
That the wetting agent is sodium lauryl sulfate, the binder (A) is povidone, the diluent is microcrystalline cellulose, the disintegrant is croscarmellose sodium, the binder (B) is hypromellose, and the lubricant is magnesium stearate. Characterized in, pharmaceutical composition. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 제형을 가지는 약학 조성물.The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 8, having a tablet formulation. a) 습윤제 및 결합제(A)를 휘발성 용매에 녹여 결합액을 제조하는 단계;
b) X선 회절 분석에서 2θ의 최대 피크가 11.9, 19.3, 19.8, 20.2, 21.6 및 24.2인 결정형을 갖는 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물, 희석제, 결합제(B), 붕해제를 혼합하는 단계; 및
c) 상기 a) 단계에서 얻어진 결합액과 상기 b) 단계에서 얻어진 혼합물을 연합하여 습윤 과립 혼합물을 얻고, 얻어진 습윤 과립 혼합물을 건조시키는 단계;
d) 상기 c) 단계에서 얻어진 건조된 과립 혼합물을 붕해제 및 활택제와 혼합하여 최종 블렌드를 얻는 단계;
e) 상기 최종 블렌드를 적합한 정제 프레스 상에서 압착시켜 제형화하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는, 정제의 제조 방법:
[화학식 1]
Figure pat00024
a) preparing a binder solution by dissolving a wetting agent and a binder (A) in a volatile solvent;
b) mixing a compound having a structure of Formula 1, a diluent, a binder (B), and a disintegrant having a crystalline form in which the maximum peak of 2θ in X-ray diffraction analysis is 11.9, 19.3, 19.8, 20.2, 21.6 and 24.2; And
c) combining the binder solution obtained in step a) with the mixture obtained in step b) to obtain a wet granule mixture, and drying the obtained wet granule mixture;
d) mixing the dried granular mixture obtained in step c) with a disintegrant and a lubricant to obtain a final blend;
e) formulating the final blend by compression on a suitable tablet press;
A method for producing a tablet, characterized in that it comprises:
[Formula 1]
Figure pat00024
 제 10 항에 있어서,
상기 습윤제는 라우릴황산나트륨이고, 상기 결합제(A)는 포비돈인 것을 특징으로 하는, 정제의 제조 방법.The method of claim 10,
The humectant is sodium lauryl sulfate, and the binder (A) is povidone. 제 10 항에 있어서,
상기 습윤제의 함유량이 0 중량% 초과 0.4 중량% 미만이고, 상기 결합제(A)의 함유량이 0.3 중량% 초과 6.5 중량% 미만인 것을 특징으로 하는, 정제의 제조 방법.The method of claim 10,
The method for producing a tablet, characterized in that the content of the wetting agent is more than 0% by weight and less than 0.4% by weight, and the content of the binder (A) is more than 0.3% by weight and less than 6.5% by weight. 제 10 항에 있어서,
상기 습윤제는 라우릴황산나트륨, 상기 결합제(A)는 포비돈이고,
상기 희석제는 미결정셀룰로오스, 상기 붕해제는 크로스카르멜로오스나트륨, 상기 결합제(B)는 히프로멜로오스, 상기 활택제는 스테아르산마그네슘인 것을 특징으로 하는, 정제의 제조 방법.The method of claim 10,
The humectant is sodium lauryl sulfate, the binder (A) is povidone,
The diluent is microcrystalline cellulose, the disintegrant is croscarmellose sodium, the binder (B) is hypromellose, and the lubricant is magnesium stearate.
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