KR100911517B1 - A novel composition for sustained release-aceclofenac formulation and a method for preparing the same - Google Patents
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Abstract
본 발명은 서방출형 제제 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로 유효성분으로서 아세클로페낙, 서방형 기제로서 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐아세테이트의 혼합물을 포함하는 아세클로페낙 서방출형 제제 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제제 조성물은 1일 1회 복용을 가능하게 함으로써 24시간 동안 일정한 유효혈중농도를 유지할 수 있도록 하였고, 이에 따라 환자의 복용 편리성을 증대시켰다. 뿐만 아니라, 일반적인 습식 및 건식 공정을 통해 간편한 방법으로 빠른 시간에 제조가 가능하게 하여 효율적으로 실제 생산에 이용이 가능하다.The present invention relates to a sustained release formulation composition and a method for manufacturing the same, specifically, aceclofenac sustained release formulation composition comprising aceclofenac as an active ingredient, a mixture of polyvinylpyrrolidone and polyvinylacetate as a sustained release base and a preparation thereof It is about a method. The preparation composition according to the present invention was able to maintain a constant effective blood concentration for 24 hours by enabling once-daily administration, thereby increasing the convenience of taking the patient. In addition, the general wet and dry process enables a quick manufacturing process in a simple manner and can be efficiently used in actual production.
아세클로페낙, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 서방출형 제제 Aceclofenac, Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylacetate, Sustained Release Formulations
Description
본 발명은 서방출형 제제 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로 아세클로페낙을 유효 성분으로 하여, 24시간 동안 약물의 방출 속도를 일정하게 유지시키는 서방출형 제제로서, 1일 1회 투여함으로써 약물의 유효혈중농도를 장시간 일정하게 유지시킬 수 있고, 현재 시판되고 있는 제품과 같이 1일 2회로 빈번하게 투여함으로 인하여 나타나는 문제점인 약물 투여의 불편함 및 약물 복용 시간을 잊어 약물이 정해진 시간에 공급되지 않음으로 인하여 환자에게 있어 약효가 소실되고 궁극적으로 치료 기간이 지연되는 현상을 방지할 수 있는 신규한 서방출형 아세클로페낙 제제 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a sustained release formulation composition and a method for preparing the same, and specifically, a sustained release formulation containing aceclofenac as an active ingredient and maintaining a constant release rate of the drug for 24 hours. The effective blood concentration can be kept constant for a long time, and the drug is not supplied at a fixed time due to the discomfort of drug administration and the medication taking time, which is a problem caused by frequent administration twice a day as currently on the market. The present invention relates to a novel sustained-release aceclofenac formulation composition and a method for preparing the same, which can prevent the loss of efficacy and ultimately delay the treatment in a patient.
아세클로페낙은 일반식 C16H13C12NO4로 표기되는 물질로서 분자량은 345.2이며 페닐아세트산(phenylacetic acid) 계열에 속하는 비스테로이드성 항염증제(NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drug)의 일종이며, 화학명은 [2-(2',6'-디클로로 페닐아미노)페닐]아세톡시아세트산 이며, 다음과 같은 구조식을 가진다.Aceclofenac is a substance represented by the general formula C 16 H 13 C 12 NO 4 , has a molecular weight of 345.2 and is a type of non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) belonging to the phenylacetic acid series. Is [2- (2 ', 6'-dichloro phenylamino) phenyl] acetoxyacetic acid and has the following structural formula.
아세클로페낙은 내성이 적고 강력한 진통, 해열 및 항염증 작용을 나타냄으로써, 류마티스관절염, 강직성 척추염, 골관절염 및 견갑상완골의 관절 주위염, 치통, 외상 후 생기는 염증, 요통, 좌골통, 회음 외측절개 수술 후, 분만 후 및 비관절성 류마티즘으로 인한 통증 등에 효능, 효과가 탁월하여 임상 연구에 의하면 통상 성인의 경우 1회 1정, 1일 2회 12시간마다 100mg씩을 투여하였을 때 가장 효과적인 것으로 알려져 있다. 이 약제는 나프록센, 디클로페낙 등과 같은 소염진통제에 비하여 관절 등 염증조직에서의 약물 침투가 용이하여 프로스타글란딘의 생성차단작용이 뛰어나 우수한 치료효과를 나타낸다. 반면, 위 점막에서의 정상적인 프로스타글란딘의 생성차단작용은 미약하여 위장 장애가 경감되므로 장기 복용에 적합하며, 특히 관절에서 연골을 파괴하는 인터루킨(interleukin)-1의 생성을 억제하여 관절연골성분인 글리코사미노글리칸(Glycosaminoglycan)의 생성을 촉진하므로 류마티스성 관절염이나 골관절염 등의 악화를 방지하는 등의 특장점을 가지고 있다. Aceclofenac is less resistant and has strong analgesic, antipyretic and anti-inflammatory effects, resulting in rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, osteoarthritis and periarthritis of the scapula, toothache, post-traumatic inflammation, back pain, sciatica, and perineal lateral incision Efficacy and effect are excellent in the pain caused by post- and non-articular rheumatoid arthritis, and clinical studies show that the most effective dose is 100mg once every 12 hours twice a day for adults. Compared to anti-inflammatory analgesics such as naproxen and diclofenac, this drug is easier to penetrate into inflammatory tissues such as joints, and thus has an excellent blocking effect on prostaglandin production. On the other hand, normal prostaglandin's production blocking action in the gastric mucosa is weak, which is suitable for long-term use since it reduces gastrointestinal disorders. It promotes the production of glycans (Glycosaminoglycan) and has the advantage of preventing the exacerbation of rheumatoid arthritis and osteoarthritis.
이러한 약리작용을 갖는 아세클로페낙 제제는 1일 2회 100mg씩을 복용하는 정제 및 캡슐제와 생체이용율을 향상시켜 1일 2회 70mg씩을 복용하는 캡슐제가 시판되고 있다.Aceclofenac preparations having such pharmacological action are commercially available in tablets and capsules that take 100 mg twice a day and capsules that take 70 mg twice a day to improve bioavailability.
이와 같이, 현재 시판 중인 경구용 내용고형제는 1일 2회 12시간 간격으로 100mg씩 복용하여야만 하기 때문에, 1) 환자가 빈번하게 약물을 복용하여야 하는 약물 투여의 불편함을 야기시키고 있고 2) 환자가 약물 복용 시간을 잊어 약물이 정해진 시간에 공급되지 않아 환자의 유효혈중농도가 유지되지 못하고 발생되는 약효가 소실되어 증상이 개선되지 않아 궁극적으로 치료기간이 길어진다는 문제점 등이 나타나고 있다. 따라서, 아세클로페낙 서방형 제제에 대한 다양한 제제화 수단이 강구되었다.As such, commercially available oral solids should be taken 100mg twice a day for 12 hours, and thus, 1) patients are inconvenient to take the drug frequently and 2) patients Forget about the time to take the drug, the drug is not supplied at a predetermined time, effective blood concentration of the patient is not maintained, the resulting drug is lost, the symptoms do not improve and ultimately the treatment period is prolonged. Thus, various formulation means have been devised for aceclofenac sustained release formulations.
대한민국 공개특허 제2006-0117572호에는 1일 1회 투여로서 24시간 동안 약효가 지속되는 제어방출성 제제에 대해 개시하고 있으며, 상기 제어방출성 제제를 제조하기 위해 아세클로페낙을 주성분으로 하여 아세클로페낙 중량에 대하여 0.5 내지 2.0% 중량의 에틸셀룰로오스를 분말 코팅하는 것에 대해 개시하고 있다. 그러나, 상기 문헌에서는 상기의 에틸셀룰로오스를 분말 코팅하여 아세클로페낙 서방출형 제제를 제조하기 위해 유동층 코팅기를 사용하고 있는데, 이러한 유동층 코팅기는 복잡한 방법에 의해 서방형 제제를 제조할 뿐만 아니라 고비용이고, 메틸렌클로라이드와 같은 인체에 유해한 유기 용매를 사용하여야 한다는 단점을 가지고 있다. Korean Patent Laid-Open Publication No. 2006-0117572 discloses a controlled release formulation that maintains its efficacy for 24 hours as a once-daily administration, and is prepared based on the weight of aceclofenac based on aceclofenac to prepare the controlled release formulation. Disclosed is powder coating of 0.5-2.0% weight ethylcellulose. However, the literature uses a fluidized bed coater to prepare the aceclofenac sustained release formulation by powder coating the above ethyl cellulose, and this fluidized bed coater not only prepares sustained release formulations by a complicated method but is also expensive and methylene chloride. Has the disadvantage of using an organic solvent harmful to the human body, such as.
따라서, 아세클로페낙을 장기 복용하는 환자의 복약 지도 및 복약 순응도를 개선하고, 약물의 효과를 극대화시키기 위하여 최적의 용출 프로파일을 제공하며, 제조시 간이하고, 저비용으로 인체에 안전한 1일 1회 투여의 아세클로페낙 서방출형의 개발은 여전히 요구되고 있다.Thus, aceclofenac is administered once a day to improve the medication guidance and medication compliance of patients taking long-term aceclofenac, provide an optimal dissolution profile to maximize the effectiveness of the drug, and is simple to manufacture and low-cost, safe for humans. Development of sustained release is still required.
이에, 본 발명자는 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 일반적인 고속혼합기를 사용하여 간편한 방법으로 빠른 시간에 제조가 가능한 매트릭스(matrix) 타입의 제제로 고비용의 투자 없이 효율적으로 실제 생산 공정에 이용될 수 있으며, 서방형 제제에 적합한 용출 프로파일 및 1일 1회 투여가 가능한, 서방형 기제로서 폴리비닐아세테이트 및 폴리비닐피롤리돈 혼합물을 포함하는 서방출형 아세클로페낙 제제 조성물을 개발하여 본 발명을 완성하였다. In order to solve the above problems, the present inventors can use a matrix type formulation that can be manufactured quickly in a simple manner using a general high speed mixer, and can be efficiently used in an actual production process without expensive investment. The present invention has been completed by developing a sustained release aceclofenac formulation composition comprising a mixture of polyvinylacetate and polyvinylpyrrolidone as a sustained release base, which is a dissolution profile suitable for sustained release formulations and once daily administration.
본 발명의 목적은 1일 1회 투여가 가능한 서방출형 아세클로페낙 제제 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a sustained release type aceclofenac formulation composition which can be administered once a day and a preparation method thereof.
상기와 같은 본 발명의 목적을 해결하기 위해, 본 발명은 아세클로페낙, 폴리비닐아세테이트 및 폴리비닐피롤리돈 혼합물을 포함하는 서방성 기제, 부형제, 결합제 및 활택제를 포함하는 서방출형 아세클로페낙 제제 조성물에 관한 것이다.In order to solve the object of the present invention as described above, the present invention provides a sustained-release aceclofenac formulation composition comprising a sustained release base, excipients, binders and lubricants, including aceclofenac, polyvinylacetate and polyvinylpyrrolidone mixtures It is about.
본 발명에서 사용되는 아세클로페낙은 상기 화학식 1을 갖는 화합물로서, 이들은 종래 잘 알려진 제조 방법, 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니나 WO 99/62865, WO 99/55660, 미국 특허 제4,548,952호, 유럽 특허 제2,020,146호 및 대한민국 공개특허 제99-026645호 등에 개시된 방법에 의하여 제조될 수 있으며 시판 원료의 구입도 가능하다. 바람직하게, 아세클로페낙은 본 발명의 서방형 아세클로페낙 제제 조성물 전체에 대해 40 내지 60%로 본 발명의 조성물에 포함된다. 또한 바람직한 일 양태에서, 본 발명의 제제 조성물에는 200mg의 아세클로페낙을 포함한다.Aceclofenac used in the present invention is a compound having Chemical Formula 1, which is well known in the art, such as, but not limited to, WO 99/62865, WO 99/55660, US Patent No. 4,548,952, European Patent No. 2,020,146 It can be prepared by the method disclosed in Korean Patent Application Publication No. 99-026645 and the like, it is also possible to purchase commercial raw materials. Preferably, aceclofenac is included in the composition of the present invention at 40 to 60% of the total sustained release aceclofenac formulation composition of the present invention. In a further preferred embodiment, the formulation composition of the present invention comprises 200 mg of aceclofenac.
또한, 서방형 기제로서 본 발명은 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐아세테이트의 혼합물을 포함한다. 이러한 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐아세테이트 혼합물은 위액 또는 장용 용액에서 녹지 않는 물질과 녹는 물질이 서로 혼합된 것이며, 본 발명의 아세클로페낙 매트릭스 내용 고형제의 골격 구조를 형성한다. 바람직하게는, 상기 혼합물은 폴리비닐피롤리돈 대 폴리비닐아세테이트를 8 대 1 내지 2의 비율로 포함한다. In addition, the present invention as a sustained release base includes a mixture of polyvinylpyrrolidone and polyvinylacetate. This polyvinylpyrrolidone and polyvinylacetate mixture is a mixture of insoluble substances and soluble substances in gastric or enteric solutions, and forms a skeletal structure of the aceclofenac matrix content solid agent of the present invention. Preferably, the mixture comprises polyvinylpyrrolidone to polyvinylacetate in a ratio of 8 to 1 to 2.
또한, 바람직하게는 상기 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐아세테이트 혼합물은 습윤보조제(wetting agent)의 역할을 하는 계면활성제가 추가적으로 포함될 수 있다. 상기한 계면활성제의 예로는 소디움 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate) 및 그 유도체, 폴록사머(poloxamer) 및 그 유도체, 각종의 폴리소르베이트(polysorbate, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 및 폴리옥시 소르비탄 모노 스테아레이트) 및 소르비탄 에스테르 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 소디움 라우릴 설페이트이다. 이러한 계면활성제를 포함하는 경우 각각의 고분자인 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈이 위액이나 장용 용액과 접촉시 습윤의 효과가 증대되고 가용화가 용이해진다. 구체적인 일 실시예에서, 본 발명자는 폴리비닐아세테이트 80%, 폴리비닐피롤리돈 19%, 소디움 라우릴 설페이트 0.8% 및 콜로이달 실리카 0.2%로 이루어진 폴리비닐아세테이트 및 폴리비닐피롤리돈 혼합물(콜리돈(Kollidon®) SR, BASF 사 제품)을 사용하였다. Also, preferably, the polyvinylpyrrolidone and polyvinylacetate mixture may further include a surfactant that serves as a wetting agent. Examples of the surfactants include sodium lauryl sulfate and its derivatives, poloxamer and its derivatives, various polysorbates such as polyoxyethylene sorbitan monolaurate, Polyoxyethylene sorbitan monooleate and polyoxy sorbitan mono stearate), sorbitan esters, and the like, but are not limited thereto. Preferably sodium lauryl sulfate. In the case of containing such a surfactant, when the polymers polyvinylacetate and polyvinylpyrrolidone are in contact with gastric juice or enteric solution, the effect of wetting is increased and solubilization is facilitated. In one specific embodiment, the inventors have found a polyvinylacetate and polyvinylpyrrolidone mixture (collidone) consisting of 80% polyvinylacetate, 19% polyvinylpyrrolidone, 0.8% sodium lauryl sulfate and 0.2% colloidal silica. (Kollidon ® SR, manufactured by BASF).
바람직한 일 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐아세테이트 혼합물을 전체 중량 대비 10 내지 30%를 포함한다.In a preferred embodiment, the composition according to the invention comprises 10 to 30% by weight of the polyvinylpyrrolidone and polyvinylacetate mixture.
폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐아세테이트의 혼합물을 제제 전체 중량 대비 10 내지 30%로 사용하였을 때 1) pH 6.8 패들법, 50rpm 2) pH 6.8 패들법, 100rpm 3) pH 6.8 바스켓법, 100rpm 및 일반 정제의 용출시험조건인 4) pH 7.8 바스켓법, 100rpm 각각의 조건에서 최적의 용출율을 나타내며, 전체 중량대비 30% 이상을 사용하였을 경우에는 아세클로페낙의 약물 용출 시간이 24시간 이상으로 지연되었고, 전체 중량 대비 10% 이하를 사용하였을 때는 서방성 제제의 매트릭스 형태가 붕괴되어 초기에 용출이 완료되는 등의 현상이 나타난다. 따라서, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐아세테이트를 10 내지 30%로 사용하는 경우, 서방형제제의 품질 및 용출 기준을 정밀하고도 재현성 있게 설정할 수 있는 용출 프로파일을 제공할 수 있다.1) pH 6.8 paddle method, 50 rpm 2) pH 6.8 paddle method, 100 rpm 3) When a mixture of polyvinylpyrrolidone and polyvinylacetate is used at 10 to 30% of the total weight of the preparation, 3) pH 6.8 basket method, 100 rpm and general 4) pH 7.8 basket method, which is the dissolution test condition of tablets, shows the optimum dissolution rate under each condition of 100rpm, and when more than 30% of the total weight was used, the drug dissolution time of aceclofenac was delayed to 24 hours or more, and the total weight When less than 10% is used, the matrix form of the sustained release preparation is disintegrated and the dissolution is initially completed. Therefore, when polyvinylpyrrolidone and polyvinylacetate are used at 10 to 30%, it is possible to provide an elution profile which can accurately and reproducibly set the quality and dissolution criteria of the sustained release preparation.
또한 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함시킴으로써 다양한 서방형 제제 형태로 제제화할 수 있다. 이러한 첨가제로는 유동성을 증가시키기 위한 활택제(예: 경질무수규산, 탈크, 스테아르산 및 그의 아연, 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜), 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가간트, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복시 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 및 코포비돈 등과 같은 결합제, 미결정셀룰로오스와 같은 부형제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 알긴산, 한천 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 포함할 수 있다. 바람직한 일 양태에서, 본 발명의 조성물은 부형제로서 미결정셀룰로오스, 결합제로는 폴리비닐피롤리돈 및 제립시 과립물의 정전기 방지 및 활택을 위하여 콜로이드성이산화규소와 마그네슘스테아레이트를 단독 또는 혼합물로 포함한다. 더욱 바람직하게는 본 발명의 조성물은 전체 제제 조성물 중량 대비로 미결정셀룰로오스 15 내지 25%, 콜로이드성이산화규소 0.3 내지 1.5% 및 마그네슘스테아레이트 1.0 내지 4.0%를 포함한다.In addition, the compositions of the present invention can be formulated into various sustained release formulation forms by including pharmaceutically acceptable additives. Such additives include glidants (eg, light silicic anhydride, talc, stearic acid and zinc, magnesium or calcium salts and / or polyethylene glycols), magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragaganth, Binders such as methyl cellulose, sodium carboxy methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose and copovidone and the like, and excipients such as microcrystalline cellulose, which may optionally contain starch, alginic acid, agar or sodium salts thereof. Disintegrant or boiling mixtures and / or absorbents, colorants, flavors and sweeteners. In a preferred embodiment, the composition of the present invention comprises microcrystalline cellulose as excipient, polyvinylpyrrolidone as binder and colloidal silicon oxide and magnesium stearate alone or in mixture for antistatic and lubrication of granules during granulation. More preferably, the composition of the present invention comprises 15 to 25% of microcrystalline cellulose, 0.3 to 1.5% of colloidal silicon oxide, and 1.0 to 4.0% of magnesium stearate, based on the total formulation weight.
또한, 바람직한 일 양태에서, 본 발명은 제제 조성물은 아세클로페낙의 서방형제제의 품질 및 용출 기준을 정밀하고도 재현성 있게 설정할 수 있는 용출 프로파일을 제공할 수 있는 용출율을 가진다.In addition, in one preferred aspect, the present invention has a dissolution rate that can provide an elution profile that can accurately and reproducibly set the quality and dissolution criteria of a sustained release of aceclofenac.
구체적으로, 본 발명의 제제 조성물은 1) pH 6.8에서 패들(paddle)을 50rpm으로 회전시키면서 용출시킬 경우, 용출 시작 2시간 이내의 용출률이 (전체 약물 투여량의) 30~50%, 4시간~6시간까지의 용출률이 (전체 약물 투여량의) 80% 이하이며, 8시간 이상에서의 용출율이 80% 이상이고,Specifically, the formulation composition of the present invention 1) when eluting while rotating the paddle (paddle) at 50rpm at pH 6.8, the dissolution rate within 2 hours of the start of dissolution is 30-50% (of the total drug dosage), 4 hours ~ Dissolution rate up to 6 hours is 80% or less (of total drug dosage), dissolution rate over 8 hours is 80% or more,
2) pH 6.8에서 바스켓(basket)을 100rpm으로 회전시키면서 용출시킬 경우, 용출 시작 1시간 이내의 용출률이 30~50%, 4시간 이내의 용출률이 60~85%, 7시간 이내의 용출률이 75% 이상이며,2) If the basket is eluted while rotating the basket at 100rpm at pH 6.8, the dissolution rate is less than 30 ~ 50% within 1 hour from the start of dissolution, the dissolution rate within 4 hours is 60 ~ 85%, and the dissolution rate within 7 hours is 75%. That's it,
3) pH 1.2(PSB 1.0%)에서 패들을 50rpm으로 회전시키면서 용출시킬 경우, 용출 시작 2시간 이내의 용출률이 50% 이하이고,3) When eluting while rotating the paddle at 50 rpm at pH 1.2 (PSB 1.0%), the dissolution rate within 2 hours of dissolution start is 50% or less,
4) pH 7.8에서 패들을 100rpm으로 회전시키면서 용출시킬 경우, 용출 시작 2시간 이내의 용출률이 80% 이하이고, 2시간~4시간까지의 용출률 80% 이상인 용출 패턴을 보이는 아세클로페낙 서방출형 제제 조성물이다.4) When the paddle is eluted while rotating the paddle at 100 rpm at pH 7.8, it is an aceclofenac sustained release formulation having an elution rate of 80% or less within 2 hours from the start of dissolution and an elution rate of 80% or more from 2 hours to 4 hours. .
본 발명의 제제 조성물은 이상과 같이 아세클로페낙의 혈중 농도가 치료 효과를 나타내는데 필요한 농도로 신속하게 상승해 치료 효과를 극대화할 수 있으며, 1일 1회 복용을 가능하게 함으로써 24시간 동안 일정한 유효혈중농도를 유지할 수 있도록 하였고, 이에 따라 환자의 복용 편리성을 증대시켰다. 뿐만 아니라, 방출제어형 제제에서 주로 사용되는 유동층코팅기를 사용하여 주성분인 아세클로페낙을 서방성 첨가제로 분말 코팅하는 기술에 비해, 제제를 제조하는 데 유동층코팅기와 같은 고가의 장비가 필요하지 않고, 일반적인 습식 및 건식 공정을 통해 간편한 방법으로 빠른 시간에 제조가 가능하게 하여 효율적으로 실제 생산에 이용이 가능하다는 특징을 가진다. 뿐만 아니라, 본 발명의 제제 조성물은 가속조건 40℃ RH 75% 조건에서 6개월간 경시변화를 측정한 결과 그 함량과 성상의 변화가 거의 없고 일반적으로 보관기간이 경과됨에 따라 서방출형 제제에서 나타나는 용출율 변화 현상이 나타나지 않는 우수한 안정성을 가진다.As described above, the composition of the present invention can maximize the therapeutic effect by rapidly increasing the blood concentration of aceclofenac to the concentration necessary to exhibit a therapeutic effect, and by enabling a single dose once a day to maintain a constant effective blood concentration for 24 hours. It was possible to maintain, thereby increasing the convenience of taking the patient. In addition, compared to the technique of powder coating the main ingredient, aceclofenac with sustained-release additives, using the fluidized bed coater which is mainly used in controlled release formulations, it is not necessary to use expensive equipment such as a fluidized bed coater to prepare the formulation. The dry process makes it possible to manufacture in a short time and in a simple manner, and thus can be efficiently used for actual production. In addition, the formulation composition of the present invention measured the change over time for 6 months under accelerated
또한, 본 발명은 상기 아세클로페낙 서방형 제제 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention also relates to a method for preparing the aceclofenac sustained release formulation composition.
구체적으로, 본 발명의 조성물을 이용하여 통상의 방법에 따라 경구투여용 제제를 제조할 수 있다. Specifically, the composition for oral administration can be prepared according to a conventional method using the composition of the present invention.
바람직하게는, 습식 또는 건식법에 의해 본 발명의 제제 조성물을 제조할 수 있다. 습식 또는 건식법은 원료의 조립법에 의해 나누어지는 것으로, 건식법은 저속타정기(slug machine) 또는 롤러콤팩터(roller compactor)와 같은 장치를 이용하 여 건식조립법으로 만든 슬러지(slug)나 쉬트(sheet)상 물질을 분쇄 및 정립하여 활택제를 혼합하여 압축하는 방법이다. 또한, 습식법은 주약을 가해서 만든 습성과립을 압축하는 방법으로 많은 약제에 적용되는 일반적인 제정법이다. 습식 과립은 압출조립법, 파쇄형조립법으로 습윤 과립을 만들어 이것을 건조 및 정립하여 활택제, 필요하면 붕해제를 가하여 타정한다. 이러한 습식 또는 건식법은 당업자들에게 널리 알려진 사항이다. Preferably, the formulation composition of the present invention can be prepared by a wet or dry method. The wet or dry method is divided by the granulation method of raw materials, and the dry method is a slug or sheet material made by dry granulation using a device such as a slug machine or a roller compactor. It is a method of crushing and sizing to mix and compress the lubricant. In addition, the wet method is a method of compressing the wet granules made by adding the main medicine and is a general formulation method applied to many drugs. Wet granules are wet granulated by extrusion granulation and crushing granulation. The granules are dried and granulated, and then compressed by adding a lubricant, if necessary, a disintegrant. Such wet or dry methods are well known to those skilled in the art.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 본 발명의 범위는 이러한 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, the scope of the present invention is not limited by these examples.
실시예Example 1 내지 4 및 1 to 4 and 비교예Comparative example
하기와 같은 조성으로 아세클로페낙 서방형 제제를 제조하였다. 하기의 수치는 모두 중량부를 의미한다. Aceclofenac sustained release formulation was prepared with the following composition. The following numerical values all mean parts by weight.
또한, 시판 정제(대웅제약, "에어탈 정")와의 비교를 위해 하기와 같은 조성으로 비교예를 제조하였다.In addition, a comparative example was prepared in the following composition for comparison with commercially available tablets (Daewoong Pharmaceutical, "Airtal tablet").
상기 조성으로 통상 사용되는 고속혼합기를 사용하여 과립을 조제하여 타정하는 정제의 제조방법을 사용하여 아세클로페낙 정제를 제조하였다.Aceclofenac tablets were prepared using a method of preparing tablets by preparing granules using a high speed mixer usually used as the composition.
실험예Experimental Example 1 (정제의 1 (tablet 붕해시험Disintegration Test ))
대한약전 일반시험법 중 붕해시험법에 따라 시험했다. 그 결과를 하기의 표3에 나타내었다.It was tested according to the disintegration test method of the Korean Pharmacopoeia general test method. The results are shown in Table 3 below.
이와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 4의 제제는 비교예에 비해 늦은 붕해 시간을 가짐으로서 서방형 제제에 적합한 것으로 확인되었다. As such, the formulations of Examples 1 to 4 according to the present invention were found to be suitable for sustained release formulations by having a later disintegration time than the comparative example.
실험예Experimental Example 2 (정제의 경도시험) 2 (tablet hardness test)
각각의 실시예 및 비교예에서 제조한 정제를 10정씩 취하여 경도를 측정한 후 그 평균값을 하기 표4에 기록하였다.Ten tablets prepared in each of Examples and Comparative Examples were taken, the hardness was measured, and the average value thereof was recorded in Table 4 below.
실험예Experimental Example 3 (정제의 3 (tablet 마손도시험Wear and tear test ))
각각의 실시예 및 비교예의 제제를 대한약전 일반시험법 중 마손도시험법에 따라 시험하였으며, 그 결과를 하기 표5에 나타내었다.Formulations of each of the Examples and Comparative Examples were tested according to the wear and tear test method of the Korean Pharmacopoeia general test method, the results are shown in Table 5 below.
상기 실험예 2 및 3에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 4의 제제는 비교예와 동등한 수준의 경도 및 마손도를 가지고 있음을 알 수 있었다.As can be seen in Experimental Examples 2 and 3, it was found that the formulations of Examples 1 to 4 according to the present invention had the same level of hardness and friability as the comparative example.
실험예Experimental Example 4 ( 4 ( 함량균일성시험Content uniformity test ))
실시예 3에 따른 정제에 대한 함량균일성시험을 실시하였다.The content homogeneity test for the tablets according to Example 3 was carried out.
실시예 3에 따른 정제 1정을 취하여 메탄올에 정제가 완전히 붕해될 때까지 교반한 후 표선에 맞추어 100ml가 되도록 한 액을 검액으로 하였다. 따로 아세클로페낙 표준품 200mg을 정밀히 취하여 메탄올에 녹여 100ml가 되도록 한 액을 표준액으로 하여 다음의 기기조건으로 액체크로마토그래피법에 따라 시험하여 검액 및 표준액의 피크면적을 구한다.One tablet of Example 3 was taken and stirred until the tablet completely disintegrated in methanol, and then the solution was adjusted to 100 ml according to the mark and used as the sample solution. Separately, 200 mg of aceclofenac standard is precisely taken and dissolved in methanol to make 100 ml. The solution is tested according to the liquid chromatography method under the following conditions. Obtain the peak area of the sample solution and the standard solution.
°검액 중 아세클로페낙(C16H13C12NO4 : M.W 354.1)의 양 (밀리그람)° The amount of aceclofenac (C 16 H 13 C 12 NO 4 : MW 354.1) in the sample solution (milligrams)
= 취한 표준품의 양(밀리그람)×검액의 피크면적/표준액의 피크면적= Amount of standard product taken (milligrams) x peak area of the sample solution / peak area of the standard solution
-기기조건-Equipment condition
°컬럼 : Spherisorb ODS-2 (10μm, 25cm×4.6cm) 또는 이와 유사한 컬럼° Column: Spherisorb ODS-2 (10μm, 25cm × 4.6cm) or similar column
°이동상 : A 용액 / B 용액 = 32 / 68Mobile phase: A solution / B solution = 32/68
A 용액 => 메탄올 / 아세토나이트릴 = 1 / 2A solution => methanol / acetonitrile = 1/2
B 용액 => 0.01M 초산나트륨용액B solution => 0.01 M sodium acetate solution
°유속 : 분당 1.2 밀리미터° Flow rate: 1.2 millimeters per minute
°검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 275nm)° Detector: UV Absorbance Photometer (Wavelength 275 nm)
°컬럼 온도 : 30℃° Column Temperature: 30 ℃
°시료주입량 : 10 마이크로리터Sample injection volume: 10 microliters
상기와 같은 조건으로 3회 함량 균일성 시험을 한 결과를 하기 표6에 나타내었다.The results of three content uniformity tests under the same conditions as shown in Table 6 below.
실험예Experimental Example 5 (안정성 시험) 5 (stability test)
실시예 3의 조성으로 제조된 제제를 가속조건에서 6개월 동안 보관하고 실험예 4에서 이용한 함량시험법으로 가속 조건에서의 함량안정성 및 물성 시험을 실시하였다.The formulation prepared in Example 3 was stored for 6 months under accelerated conditions and subjected to content stability and physical property tests under accelerated conditions by the content test method used in Experimental Example 4.
40℃, RH 75%의 가속 조건에서 6개월 경과 후 함량 및 물성 시험 결과를 하기의 표7에 나타내었다.The content and physical property test results after 6 months at 40 ° C. and an acceleration condition of RH 75% are shown in Table 7 below.
실험예Experimental Example 6 ( 6 ( inin vitro 에서의in vitro 비교용출시험) Comparative dissolution test)
실시예에서 제조한 정제와 시판되는 아세클로페낙 100mg 정제(대웅제약, "에어탈"정)의 비교용출시험을 시행하였으며, 시험 조건은 의약품 동등성 기준의 비교용출시험법에 의해 pH 1.2(PSB 1.0%) 50rpm, pH 6.8 50rpm, pH 6.8 100rpm 및 시판 정제의 용출시험법 pH 7.8 100rpm의 조건으로 진행하였다. 하기 표들에서 그 결과를 나타내었다.Comparative dissolution test of the tablet prepared in Example and commercially available aceclofenac 100mg tablet (Daewoong Pharm., "Airtal" tablet) was performed, and the test conditions were pH 1.2 (PSB 1.0%) by the comparative dissolution test method based on drug equivalence criteria. Dissolution test method of 50rpm, pH 6.8 50rpm, pH 6.8 100rpm and commercial tablets pH 7.8 It was carried out under the conditions of 100rpm. The results are shown in the following tables.
상기 용출시험 결과, 본 발명의 서방출형 제제는 각 용출액과 시간별로 약물의 방출이 제어되는 것을 확인할 수 있었다. 그러나, 비교예에 따른 제제는 빠른 시간 내에 제제 중 주약이 방출되는 것을 보여주고 있다. 이와 같은 실험을 통하여 각 실시예에 따른 제제는 양호한 서방출성을 보이는 것을 확인할 수 있었다. As a result of the dissolution test, the sustained release formulation of the present invention was confirmed that the release of the drug by each eluate and time controlled. However, the preparation according to the comparative example shows that the main drug is released in the preparation in a short time. Through such experiments, it was confirmed that the formulations according to each example showed good sustained release.
본 발명의 아세클로페낙 서방출형 제제 조성물은 유효성분인 아세클로페낙을 24시간 동안 방출속도를 일정하게 유지시켜 1일 1회 투여함으로써 약물의 유효혈중농도를 장시간 일정하게 유지할 수 있고, 1일 1회 복용을 가능하게 함으로써 24시간 동안 일정한 유효혈중농도를 유지할 수 있도록 하였고, 이에 따라 환자의 복용 편리성을 증대시켰다. 뿐만 아니라, 방출제어형 제제에서 주로 사용되는 유동층코팅기를 사용하여 주성분인 아세클로페낙을 서방성 첨가제로 분말 코팅하는 기술에 비해, 제제를 제조하는 데 유동층코팅기와 같은 고가의 장비가 필요하지 않고, 일반적인 습식 및 건식 공정을 통해 간편한 방법으로 빠른 시간에 제조가 가능하게 하여 효율적으로 실제 생산에 이용이 가능하다.The aceclofenac sustained release formulation composition of the present invention can maintain the effective blood concentration of the drug for a long time by maintaining a constant release rate of the active ingredient aceclofenac for 24 hours once a day, taking once a day By enabling it to maintain a constant effective blood concentration for 24 hours, thereby increasing the convenience of the patient taking. In addition, compared to the technique of powder coating the main ingredient, aceclofenac with sustained-release additives, using the fluidized bed coater which is mainly used in controlled release formulations, it is not necessary to use expensive equipment such as a fluidized bed coater to prepare the formulation. The dry process allows for quick manufacturing in a simple way and can be used efficiently in production.
도 1은 실시예 1 내지 4 및 비교예에서 제조된 제제를 이용하여 pH 6.8 에서 바스켓 법을 이용하여 100rpm으로 용출 시험을 한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.Figure 1 is a graph showing the results of the dissolution test at 100rpm using the basket method at pH 6.8 using the formulations prepared in Examples 1 to 4 and Comparative Examples.
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