KR20210025122A - Igf-1-암호화 dna 작제물들 및 hgf-암호화 dna 작제물들을 사용한 신경병증 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인간 IGF-l 이형체 및 인간 HGF 이형체를 암호화하는 DNA 작제물들을 투여함으로써 신경병증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 다양한 DNA 작제물, 및 병용요법에 사용될 수 있는, 상기 DNA 작제물들을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 본 발명은 신경병증 환자를 안전하고 효과적으로 치료하는 방식을 제공한다.
Description
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2018년 7월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 62/699,667의 우선권을 주장하며, 이는 참조하는 것으로써 그 전체로 본 명세서에 통합된다.
서열 목록
본 출원은 EFS-Web를 통해서 제출된 서열 목록을 포함하며 및 참조함에 따라 그 전체로서 통합된다. 상기 ASCII 복사본은 2019년 7월 1일에 생성되었고, 37536US_CRF_ sequencelisting.txt로 명명되었으며, 그 크기는 130,163 바이트이다.
본 발명은 IGF-1-암호화 DNA 작제물들 및 HGF-암호화 DNA 작제물들을 사용한 신경병증 치료에 관한 것이다.
신경병증은 신경 손상으로부터 유래한 만성 병리적 상태이다. 신경병증은 당뇨의 공통적 결과이고, 당뇨 환자에서의 신경병증을 특별히 당뇨성 신경병증이라 칭한다. 신경병증은 또한 감염 (예를 들어, 헤르페스, 감염 후 일어나는 관련된 신경병증은 대상포진후 신경통으로 알려져 있다; HIV/AIDS; 라임병: 한센병; 매독; 및 대상포진); 자가면역질환들 (예를 들어, 류마티스 관절염, 전신성 루푸스, 및 길랭-바레 증후군); 유전자 또는 유전성 질환 (예를 들어, 프레드릭 실조증 (Friedreich's ataxia) 및 샤르코-마리-투스 병 (Charcot-Marie-Tooth disease)); 아밀로이드증; 요독증; 독소, 독약, 또는 약물 노출; 외상; 또는 상해에 의해 야기된 신경 손상에 의해서도 또한 일어날 수 있다. 특정의 경우, 상기 원인은 미지일 수 있고, 이 경우 그 신경병증은 특발성 신경병증이라고 한다.
원인에 관계없이, 신경병증은 특징적 증상과 연관되며 이는 부분적으로, 통증 (신경성 동통), 다른 감각 결손 (예를 들어, 감각의 부분적 또는 전체 결손을 포함하는 무감각증; 및 무감각 (numbness), 저림 (tingling), 등을 위시한 감각 이상), 운동 결함 (예를 들어, 무력, 반사소실 (loss of reflexes), 근육 소실(loss of muscle mass), 경련, 손기능 둔화 (loss of dexterity) 등), 및 자율신경 실조증 (예를 들어, 구역질, 구토, 발기부전, 현기증, 변비, 설사 등)와 같이, 신경 손상의 해부학적 위치에 의존한다 (예를 들어, 말초 신경병증, 두개골 신경병증, 자율신경병증, 국소 (focal) 신경병증).
신경병증은 일상적으로는 관련 증상을 대처하는 방식으로 치료하고, 병인이 알려져 있는 경우는 신경병증의 근본적 원인을 치료함으로써 치료한다. 예를 들어, 통증 약물, 또는 당뇨병, 자가변역 질환, 감염, 또는 비타민 부족에 대해서는 의학적 치료를 사용해 왔다. 그러나, 이러한 방법들은 신경 손상 자체를 치료하지 않는다.
따라서, 신경병증과 연관된 신경 손상을 방지하고 수리할 수 있는 효과적인 치료 방법이 필요하다.
다양한 성장 인자들이 신경병증을 치료하는 가능한 제제로서 제시되었고, 케슬러 (Kessler) 및 동료들은 최근 당뇨성 말초 신경병증에서 간세포 성장 인자 (HGF)의 성공적인 이중 맹검, 위약 조절 제2상 인간 임상을 보고하였다. Kessler 등, Annals Clin. Transl. Neurology 2(5):465-478 (2015). 또한 미국 특허 제 9,963,493호 참조, 이는 참조로써 그 내용 전체를 통합한다.
HGF-발현 DNA 작제물들로써 당뇨성 말초 신경병증을 치료하는 데 임상적으로 성공하였음에도 불구하고, 신경병증을 야기하는 넓은 범위의 원인 및 넓은 범위의 신경병증 임상 증상이 있기 때문에, HGF 와 다른 치료제를 사용하는 치료법을 위시한 추가의 치료법이 필요하다.
요약
본 발명은 인간 IGF-1 이형체를 발현할 수 있는 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 인간 HGF 이형체를 발현할 수 있는 HGF-암호화 DNA 작제물을 조합하여 투여하면 신경병증과 연관된 증상을 치료하는 데 효과적이라는 새로운 발견에 기초한다. 상기 두 개 DNA 작제물들의 조합물의 치료 효과는 HGF-암호화 DNA 작제물 자체의 치료 효과보다 더 크다는 것이 증명되었다 (예, VM202 또는 pCK-HGF728). 본 발명은 병용요법에 사용될 수 있는, IGF-1 이형체 또는 HGF 이형체를 암호화하는 다양한 DNA 작제물들을 또한 제공한다. 또한, 생체 내에서, 신경병증과 연관된 증상을 치료하는 데 효과적이라고 증명된, DNA 작제물들을 투여하는 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명은 IGF-1 및 HGF 이형체들을 사용하여 신경병증을 치료하는 신규한 병용 요법을 제공한다.
상세하게는, 일 관점에 있어서, 본 발명은 신경병증을 치료하는 방법으로서, (1) 신경병증을 가지고 있는 대상체에게 인간 IGF-1 이형체를 발현할 수 있는 제 1 IGF-1-암호화 DNA 작제물의 치료적 유효량을 투여하는 단계; 및 (2) 상기 대상체에게 인간 HGF 이형체를 발현할 수 있는 제 1 HGF-암호화 DNA 작제물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 14의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 (Class) I IGF-1 Ea 단백질 또는 서열번호 16의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1 Ec 단백질을 발현할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 18의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 II IGF-1 Ea 단백질 및 서열번호 20의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1 Eb 단백질 둘 다를 발현할 수는 없다.
일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 15의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 방법은 상기 대상체에게 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계를 더 포함하며, 상기 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 서열번호 17의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 17의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 방법은 상기 대상체에게 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계를 더 포함하며, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 15의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 상기 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 동시에 수행된다. 일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 상기 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 순차적으로 수행된다.
일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 하나보다 많은 인간 IGF-1 이형체를 암호화한다. 일 구체예에서, 하나보다 많은 인간 IGF-1 이형체는 서열번호 14의 폴리펩타이드 및 서열번호 16의 폴리펩타이드를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은: 서열번호 1의 제1 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 1, 3, 및 4) 또는 이의 축퇴물; 서열번호 2의 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드 (인트론 4) 또는 이의 단편물; 서열번호 3의 제3 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 5 및 6-1) 또는 이의 축퇴물; 서열번호 4의 제4 IGF 폴리뉴클레오타이드 (인트론 5) 또는 이의 단편물; 및 서열번호 5의 제5 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 6- 2) 또는 이의 축퇴물를 포함하되, 상기 제1 폴리뉴클레오타이드, 상기 제2 폴리뉴클레오타이드, 상기 제3 폴리뉴클레오타이드, 상기 제4 폴리뉴클레오타이드, 및 상기 제5 폴리뉴클레오타이드는 순차적으로 5'에서 3' 순서로 연결된다.
일 구체예에서, 상기 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 6의 폴리뉴클레오타이드이다. 일 구체예에서, 상기 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 7의 폴리뉴클레오타이드이다. 일 구체예에서, 상기 제4 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 8의 폴리뉴클레오타이드이다.
일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 플라스미드 벡터를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 플라스미드 벡터는 pCK이다. 일 구체예에서, 상기 플라스미드 벡터는 pTx이다.
일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 10의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 9의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 대상체에서 통증을 감소시키기에 충분한 양으로 투여된다. 일 구체예에서, 상기 대상체는 당뇨성 신경병증을 가진다.
일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 복수의 근육내 주사로 투여된다.
일 구체예에서, 상기 인간 HGF 이형체는 서열번호 11의 flHGF 또는 서열번호 12의 dHGF이다.
일 구체예에서, 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 하나보다 많은 인간 HGF 이형체들을 암호화한다. 일 구체예에서, 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 두 가지 인간 HGF 이형체들을 암호화하며, 상기 두 가지 인간 HGF 이형체는 서열번호 11의 flHGF 및 서열번호 12의 dHGF이다.
일 구체예에서, 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 플라스미드 벡터를 포함하며, 선택적으로, 상기 플라스미드 벡터는 pCK 벡터 또는 pTx 벡터이다.
일 구체예에서, 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은: 서열번호 22의 엑손 1-4의 제1 HGF 폴리뉴클레오타이드 또는 이의 축퇴물; 서열번호 25의 인트론 4의 제2 HGF 폴리뉴클레오타이드 또는 이의 기능적 단편물; 및 서열번호 23의 엑손 5-18의 제3 HGF 폴리뉴클레오타이드 또는 이의 축퇴물을 포함하되, 상기 제2 HGF 폴리뉴클레오타이드는 상기 제1 HGF 폴리뉴클레오타이드 및 상기 제3 HGF 폴리뉴클레오타이드 사이에 위치하고, 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 두 개 인간 HGF 이형체를 암호화한다.
일 구체예에서, 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 병용 투여된다. 일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 근육내 주사로 병용 투여된다.
일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 분리적으로 수행된다. 일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 적어도 3 주간 간격으로 수행된다.
일 구체예에서, 상기 방법은 서열번호 11의 flHGF 및 서열번호 12의 dHGF로부터 선택된 인간 HGF 이형체를 발현할 수 있는 제2 HGF-암호화 DNA 작제물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함한다.
일 구체예에서, 상기 방법은 신경병증을 가지는 대상체에게 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계; 및 상기 대상체에게 서열번호 10의 폴리뉴클레오타이드 또는 서열번호 9의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계를 포함하는 바, 상기 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 적어도 3 주간 간격으로 수행된다.
일 구체예에서, 상기 방법은 신경병증을 가지는 대상체에게 서열번호 33의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계; 및 상기 대상체에게 서열번호 10의 폴리뉴클레오타이드 또는 서열번호 9의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 적어도 3 주간 간격으로 수행된다.
일 구체예에서, 상기 방법은 신경병증을 가지는 대상체에게 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계; 및 상기 대상체에게 서열번호 15의 폴리뉴클레오타이드를 암호화하는 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 서열번호 17의 폴리뉴클레오타이드를 암호화하는 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 상기 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 적어도 3주간 간격으로 수행된다.
다른 관점에서, 본 발명은: 적어도 하나의 인간 IGF-1 이형체를 발현할 수 있는 IGF-1-암호화 DNA 작제물; 적어도 하나의 인간 HGF 이형체를 발현할 수 있는 HGF-암호화 DNA 작제물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일 구체예에서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 14의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1Ea 단백질 또는 서열번호 16의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1Ec 단백질를 암호화한다.
일 구체예에서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 하나보다 많은 인간 IGF-1 이형체를 암호화한다. 일 구체예에서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 두 개 인간 IGF-1 이형체를 암호화하며, 상기 두 개 인간 IGF-1 이형체는 서열번호 14의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1Ea 단백질 및 서열번호 16의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1Ec 단백질이다.
일 구체예에서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은: 서열번호 1의 제1 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 1, 3, 및 4) 또는 이의 축퇴물; 서열번호 2의 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드 (인트론 4) 또는 이의 단편물; 서열번호 3의 제3 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 5 및 6-1) 또는 이의 축퇴물; 서열번호 4의 제4 IGF 폴리뉴클레오타이드 (인트론 5) 또는 이의 단편물; 및 서열번호 5의 제5 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 6-2) 또는 이의 축퇴물을 포함하며, 상기 제1 폴리뉴클레오타이드, 상기 제2 폴리뉴클레오타이드, 상기 제3 폴리뉴클레오타이드, 상기 제4 폴리뉴클레오타이드, 및 상기 제5 폴리뉴클레오타이드는 순차적으로 5'에서 3' 방향으로 연결되어 있다.
일 구체예에서, 상기 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 6의 폴리뉴클레오타이드이다. 일 구체예에서, 상기 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 7의 폴리뉴클레오타이드이다. 일 구체예에서, 상기 제4 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 8의 폴리뉴클레오타이드이다.
일 구체예에서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 플라스미드 벡터를 더 포함한다. 일 구체예에서, 상기 플라스미드 벡터는 pCK이다. 일 구체예에서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 pCK-IGF-1X6 및 pCK-IGF-1X10로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 상기 플라스미드 벡터는 pTx이다. 일 구체예에서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 pTx-IGF-1X6 및 pTx-IGF-1X10로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 9의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 10의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 적어도 하나의 인간 HGF 이형체는 서열번호 11의 flHGF 또는 서열번호 12의 dHGF이다. 일 구체예에서, 상기 HGF-암호화 DNA 작제물은 서열번호 11의 flHGF 및 서열번호 12의 dHGF 둘 다를 발현할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 HGF-암호화 DNA 작제물은: 서열번호 22의 제1 HGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 1-4) 또는 이의 축퇴물; 서열번호 25의 제2 HGF 폴리뉴클레오타이드 (인트론 4) 또는 이의 기능적 단편물; 및 서열번호 23의 제3 HGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 5-18) 또는 이의 축퇴물을 포함하고, 상기 제2 HGF 폴리뉴클레오타이드는 상기 제1 HGF 폴리뉴클레오타이드와 상기 제3 HGF 폴리뉴클레오타이드 사이에 위치하며, 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 두 개의 인간 HGF 이형체를 암호화한다.
일 구체예에서, 상기 HGF-암호화 DNA 작제물은 서열번호 26-32 및 13 중 임의의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 HGF-암호화 DNA 작제물은 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드 포함한다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드; 및 서열번호 9의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드; 및 서열번호 10의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드; 서열번호 15의 폴리뉴클레오타이드 또는 서열번호 17의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드; 서열번호 15의 폴리뉴클레오타이드 및 서열번호 17의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 서열번호 33의 폴리뉴클레오타이드 및 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 15, 또는 서열번호 17의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
다른 관점에서, 본 발명은 신경병증을 치료하는 키트를 제공하는 바, 상기 키트는: 적어도 하나의 인간 IGF-1 이형체를 발현할 수 있는 IGF-1-암호화 DNA 작제물, 및 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제1 약학 조성물; 및 적어도 하나의 인간 HGF 이형체를 발현할 수 있는 HGF-암호화 DNA 작제물, 및 제2 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제2 약학 조성물을 포함한다.
일 구체예에서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 14의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1Ea 단백질 또는 서열번호 16의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1Ec 단백질을 암호화한다. 일 구체예에서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 하나보다 많은 인간 IGF-1 이형체를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 두 개 인간 IGF-1 이형체를 포함하는 바, 상기 두 개 인간 IGF-1 이형체는 서열번호 14의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1Ea 단백질 및 서열번호 16의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1Ec 단백질이다.
일 구체예에서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은: 서열번호 1의 제1 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 1, 3, 4) 또는 이의 축퇴물; 서열번호 2의 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드 (인트론 4) 또는 이의 단편물; 서열번호 3의 제3 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 5 및 6-1) 또는 이의 축퇴물; 서열번호 4의 제4 IGF 폴리뉴클레오타이드 (인트론 5) 또는 이의 단편물; 및 서열번호 5의 제5 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 6-2) 또는 이의 축퇴물을 포함하는 바, 상기 제1 폴리뉴클레오타이드, 상기 제2 폴리뉴클레오타이드, 상기 제3 폴리뉴클레오타이드, 상기 제4 폴리뉴클레오타이드, 및 상기 제5 폴리뉴클레오타이드는 순차적으로 5'에서 3' 순서로 연결되어 있다.
일 구체예에서, 상기 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 6의 폴리뉴클레오타이드이다. 일 구체예에서, 상기 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 7의 폴리뉴클레오타이드이다. 일 구체예에서, 상기 제4 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 8의 폴리뉴클레오타이드이다.
일 구체예에서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 플라스미드 벡터를 더 포함한다. 일 구체예에서, 상기 플라스미드 벡터는 pCK이다. 일 구체예에서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 pCK-IGF-1X6 또는 pCK-IGF-1X10를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 플라스미드 벡터는 pTx이다. 일 구체예에서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 pTx-IGF-1X6 또는 pTx-IGF-1X10를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 9의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 10의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 적어도 하나의 인간 HGF 이형체는 서열번호 11의 flHGF 또는 서열번호 12의 dHGF이다. 일 구체예에서, 상기 HGF-암호화 DNA 작제물은 서열번호 11의 flHGF 및 서열번호 12의 dHGF 둘 다를 발현할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 HGF-암호화 DNA 작제물은: 서열번호 22의 제1 HGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 1-4) 또는 이의 축퇴물; 서열번호 25의 제2 HGF 폴리뉴클레오타이드 (인트론 4) 또는 이의 기능적 단편물; 및 서열번호 23의 제3 HGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 5-18) 또는 이의 축퇴물을 포함하는 바, 상기 제2 HGF 폴리뉴클레오타이드는 상기 제1 HGF 폴리뉴클레오타이드와 상기 제3 HGF 폴리뉴클레오타이드 사이에 위치하고, 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 두 개의 인간 HGF 이형체를 암호화한다.
일 구체예에서, 상기 HGF-암호화 DNA 작제물은 서열번호 26-32 및 13 중 임의의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 HGF-암호화 DNA 작제물은 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 제1 약학 조성물은 서열번호 9의 폴리뉴클레오타이드를 포함하고; 및 상기 제2 약학 조성물은 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 제1 약학 조성물은 서열번호 10의 폴리뉴클레오타이드를 포함하고; 및 상기 제2 약학 조성물은 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
일 구체예에서, 상가 제1 약학 조성물은 서열번호 15의 폴리뉴클레오타이드 및 서열번호 17의 폴리뉴클레오타이드를 포함하고; 및 상기 제2 약학 조성물은 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 제1 약학 조성물은 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 15, 또는 서열번호 17의 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 및 상기 제2 약학 조성물은 서열번호 33의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
다른 관점에서, 본 개시는, 신경병증을 가지는 대상체에 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물의 치료적 유효량을 투여하는 단계, 및 상기 대상체에 인간 HGF 이형체를 발현할 수 있는 제1 HGF-암호화 DNA 작제물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 신경병증을 치료하는 의학적 방법에 사용하기 위한, 인간 IGF-1 이형체를 발현할 수 있는 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 제공한다.
일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 14의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1Ea 단백질 또는 서열번호 16의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1Ec 단백질을 발현할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 18의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 II IGF-1 Ea 단백질 및 서열번호 20의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1 Eb 단백질 둘 다를 발현할 수 없다.
일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 15의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 의학적 방법은 상기 대상체에 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 방법을 더 포함하는 바, 상기 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 17의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 17의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 의학적 방법은 상기 대상체에 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 방법을 더 포함하는 바, 상기 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 15의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 상기 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 동시에 수행된다. 일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 상기 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 순차적으로 수행된다.
일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 하나보다 많은 인간 IGF-1 이형체를 암호화한다. 일 구체예에서, 상기 하나보다 많은 인간 IGF-1 이형체는 서열번호 14의 폴리펩타이드 및 서열번호 16의 폴리펩타이드를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은: 서열번호 1의 제1 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 1, 3, 4) 또는 이의 축퇴물; 서열번호 2의 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드 (인트론 4) 또는 이의 단편물; 서열번호 3의 제3 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 5 및 6-1) 또는 이의 축퇴물; 서열번호 4의 제4 IGF 폴리뉴클레오타이드 (인트론 5) 또는 이의 단편물; 및 서열번호 5의 제5 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 6-2) 또는 이의 축퇴물을 포함하는 바, 상기 제1 폴리뉴클레오타이드, 상기 제2 폴리뉴클레오타이드, 상기 제3 폴리뉴클레오타이드, 상기 제4 폴리뉴클레오타이드, 및 상기 제5 폴리뉴클레오타이드는 순차적으로 5'에서 3' 순서로 연결되어 있다.
일 구체예에서, 상기 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 6의 폴리뉴클레오타이드이다. 일 구체예에서, 상기 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 7의 폴리뉴클레오타이드이다. 일 구체예에서, 상기 제4 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 8의 폴리뉴클레오타이드이다.
일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 플라스미드 벡터를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 플라스미드 벡터는 pCK이다. 일 구체예에서, 상기 플라스미드 벡터는 pTx이다.
일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 10의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 9의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 상기 대상체에서 통증을 감소시키기에 충분한 양으로 투여된다. 일 구체예에서, 상기 대상체는 당뇨성 신경병증을 가진다. 일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 다중의 근육내 주사로 투여된다.
일 구체예에서, 상기 인간 HGF 이형체는 서열번호 11의 flHGF 또는 서열번호 12의 dHGF이다. 일 구체예에서, 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 하나보다 많은 인간 HGF 이형체를 암호화한다. 일 구체예에서, 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 두 가지 인간 HGF 이형체들을 암호화하는 바, 상기 두 가지 인간 HGF 이형체들은 서열번호 11의 flHGF 및 서열번호 12의 dHGF이다.
일 구체예에서, 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 플라스미드 벡터를 포함하며, 선택적으로 상기 플라스미드 벡터는 pCK 벡터 또는 pTx 벡터이다. 일 구체예에서, 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은: 서열번호 22의 제1 HGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 1-4) 또는 이의 축퇴물; 서열번호 25의 제2 HGF 폴리뉴클레오타이드 (인트론 4) 또는 이의 기능적 단편물; 및 서열번호 23의 제3 HGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 5-18) 또는 이의 축퇴물을 포함하는 바, 상기 제2 HGF 폴리뉴클레오타이드는 상기 제1 HGF 폴리뉴클레오타이드 및 상기 제3 HGF 폴리뉴클레오타이드 사이에 위치하며, 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 두 가지 인간 HGF 이형체를 암호화한다.
일 구체예에서, 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 병용 투여된다. 일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 근육 내 주사로 투여된다. 일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 분리적으로 수행된다. 일 구체예에서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 적어도 3 주간 간격으로 수행된다.
일 구체예에서, 상기 의학적 방법은 상기 대상체에게 서열번호 11의 flHGF 및 서열번호 12의 dHGF로부터 선택된 인간 HGF 이형체를 발현시킬 수 있는 제2 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계를 더 포함한다.
다른 관점에서, 본 개시는 신경병증을 가지는 대상체에게 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물의 치료적 유효량을 투여하는 단계, 및 상기 대상체에게 인간 IGF-1 이형체를 발현할 수 있는 IGF-1-암호화 DNA 작제물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 신경병증을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 인간 HGF 이형체를 발현할 수 있는 제1 HGF-암호화 DNA 작제물을 더 제공한다.
1. 정의
별다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 학술적 용어는 본 발명이 속한 분야의 기술자들에게 공통적으로 이해되는 의미를 가진다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 하기 용어들은, 하기와 같이 그들에 부여된 의미를 가진다.
본 명세서에서 사용되는 바와, 용어, "IGF-1의 이형체,""인간 IGF-1 이형체" 또는 "IGF-1 이형체"은 인간의 자연발생 프리-프로-IGF-1 폴리펩타이드들, 또는 이의 동형 변이체, 스플라이스 변이체, 또는 결손 변이체 중 하나의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드를 지칭하는 것으로서 상호교환적으로 사용된다. 상기 자연발생 프리-프로-IGF-1 폴리펩타이드는 클래스 I, Ec (서열번호 16); 클래스 II, Ea (서열번호 18); 클래스 I, Eb (서열번호 20); 및 클래스 I, Ea 이형체 (서열번호 14)을 포함한다.
용어 "이형체 #1," "클래스 I, Ec 이형체," "클래스 I, IGF-1 Ec 이형체" 또는 "클래스 I, IGF-1 Ec"은 본 명세서에서 서열번호 16의 폴리펩타이드를 지칭하는 것으로서 상호교환적으로 사용된다.
용어 "이형체 #2," "클래스 II, Ea 이형체," "클래스 II, IGF-1 Ea 이형체" 또는 "클래스 II, IGF-1 Ea"은 본 명세서에서 서열번호 18의 폴리펩타이드를 지칭하는 것으로서 상호교환적으로 사용된다.
용어 "이형체 #3," "클래스 I, Eb 이형체," "클래스 I, IGF-1 Eb 이형체" 또는 "클래스 I, IGF-1 Eb"은 본 명세서에서 서열번호 20의 폴리펩타이드를 지칭하는 것으로서 상호교환적으로 사용된다.
용어 "이형체 #4," "클래스 I, Ea 이형체," "클래스 I, IGF-1 Ea 이형체" 또는 "클래스 I, IGF-1 Ea"은 본 명세서에서 서열번호 14의 폴리펩타이드를 지칭하는 것으로서 상호교환적으로 사용된다.
용어 "치료"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, (a) 신경병증 증상의 억제; (b) 신경병증 증상의 개선; 및 (c) 신경병증 증상의 제거라는 모든 행위를 지칭한다. 일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 신경 세포를 성장시키는 것 또는 신경 세포 사멸을 억제하는 것을 통하여 신경병증을 치료할 수 있다.
용어 "VM202"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, pCK-HGF-X7로도 명명되는 플라스미드 DNA를 지칭하는 것으로서, 이는 pCK 벡터 (서열번호 24) 및 상기 pCK 벡터로 클론된 HGF-X7 (서열번호 13)를 포함한다. VM202은 부다페스트 조약 하에서, 한국 미생물 보존센터(KCCM)에 KCCM-10361의 수탁번호로 2002년 3월 12일에 기탁되었다.
용어 "HGF의 이형체"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 인간을 포함한 동물에서 자연발생적 HGF 폴리펩타이드의 아미노산 서열에 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드를 지칭한다. 상기 용어는 임의의 전장 야생형 HGF 폴리펩타이드에 적어도 80% 일치하는 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드를 포함하며, 및 자연발생적 HGF 대립 변이체 (variant), 스플라이스 변이체, 또는 결실 변이체에 적어도 80% 일치하는 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드. 본 발명에 사용하는 데 선호되는 HGF의 이형체는 전장 HGF (flHGF) (fHGF로 동의적으로 사용), 결손된 변이 HGF (dHGF), NK1, NK2, and NK4로 구성되는 군으로부터 선택된 둘 이상의 이형체들을 포함한다. 본 발명의 더 바람직한 구체예에 따라서, 본 명세서에서 설명된 상기 방법에 사용된 HGF의 이형체들은 flHGF (서열번호 11) 및 dHGF (서열번호 12)를 포함한다.
용어 "인간 flHGF", "flHGF" 및 "fHGF"은, 본 명세서에서, 인간 HGF 단백질의 아미노산 1-728으로 구성되는 단백질을 지칭하는 것으로서, 상호교환적으로 사용할 수 있다. flHGF의 서열은 서열번호 11로 제공된다.
용어 "인간 dHGF" 및 "dHGF" 은, 본 명세서에서 인간 HGF 유전자의 선택적 스플라이싱 (alternative splicing)에 의해 생성된 HGF 단백질의 결손 변이체를 지칭하는 것으로서, 상호교환적으로 사용된다. 상세하게는, "인간 dHGF" 또는 "dHGF"는 상기 전장 HGF 서열에서의 알파 사슬의 제1 크링글 도메인 중에서 다섯 개 아미노산 (F, L, P, S, 및 S)의 결손을 가진 인간 HGF 단백질을 지칭한다. 인간 dHGF은 723개 아미노산 길이이다. 인간 dHGF의 아미노산 서열은 서열번호 12로 제공된다.
용어 "치료적 유효 투여량" 또는 "유효량", 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 투여 시 원하는 효과를 생성시키는 투여량 또는 양을 지칭한다. 본 방법의 맥락에서, 치료적 유효량은 신경병증의 증상을 치료하는 데 유효한 양이다. 상기 양은 그 자체 또는 다른 치료제와의 조합으로 신경병증의 증상을 치료하는 데 유효한 양일 수 있다.
용어 "충분한 양"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 원하는 효과를 발생시키기에 충분한 양을 지칭한다. 상기 양은 그 자체 또는 다른 치료제와의 조합으로 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양일 수 있다.
용어 "축퇴 서열", 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 참조 핵산 서열로부터 번역된 서열과 동일한 아미노산 서열을 제공하도록 번역될 수 있는 핵산 서열을 지칭한다.
2. 기타 해석상 규례
본 명세서에서 인용되는 범위는 인용된 종결점을 위시한, 그 범위 내의 모든 값에 대한 약칭으로 이해된다. 예를 들어, 1 내지 50의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 및 50으로 구성되는 군으로부터의 임의의 수, 숫자들의 조합, 또는 부차 범위를 포함하는 것으로 이해된다.
3. 신경병증을 치료하는 방법
제1 관점에서, 신경병증을 치료하는 방법들이 제공된다. 상기 방법들은 신경병증을 가지는 대상체에게 인간 IGF-1 이형체를 발현할 수 있는 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물의 치료적 유효량; 및 인간 HGF 이형체를 발현할 수 있는 제 1 HGF-암호화 DNA 작제물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
3.1. IGF-1-암호화 DNA 작제물들
본 명세서에서 제공되는 방법에서, 인간 IGF-1의 적어도 하나의 이형체를 발현할 수 있는 DNA 작제물을 사용한다.
도 1에 나타난 바와 같이, 상기 인간 IGF-1 유전자는 약 90kb의 게놈성 DNA에 걸쳐 있는 6 개 엑손 (엑손 1, 2, 3, 4, 5, 및 6 (6-1 및 6-2))을 포함한다. 엑손 1 및 2는 상호 배타적 리더 엑손이며, 각각 다양하게 사용되는 다중 프로모터를 가진다. 또한, 상기 IGF-1 유전자는 차별적으로 스플라이싱되어 다중의 전사체 변이체를 생성할 수 있다. 각 전사체 변이체는 가변적 신호 펩타이드 리더 서열을 보유하는 상이한 프리-프로-IGF-1 단백질 ("IGF-1 이형체")을 암호화한다. 모든 상기 전사체 이형체들은 프로세싱 후 동일한 수용체를 사용하는 동일한 성숙한 70-아미노산 IGF-1 펩타이드를 나타낸다.
상기 프리-프로-IGF-1 펩타이드들은 이들의 리더, 또는 신호, 서열 및 카르복시 (C)-말단에서 다르다. 엑손 1 또는 엑손 2을 포함하는 것은 상호 배타적이며, 이들 중 하나는 상기 프리-프로-IGF-1 펩타이드의 리더 서열로서 작용한다; 상기 상이한 리더 엑손들은 상이한 5'-UTR들을 낳는다. 상기 프리-프로-IGF-1 폴리펩타이드들은 전사 후 단백질분해 절단되어 상기 리더 및 상기 E-펩타이드 카르복시-말단을 제거하여, 성숙한 70-아미노산 IGF-1를 생성한다.
엑손 1을 포함하는 전사체는 클래스 1 전사체로 지칭되고 (예를 들어, 도 1에서 클래스 I, Ec; 클래스 I, Eb; 및 클래스 I, Ea) 반면 엑손 2를 포함하는 것들은 클래스 2 전사체로 지칭된다 (예를 들어, 도 1에서 클래스 II, Ea). 거의 모든 프리-프로 펩타이드들은 엑손 3에서 유래한 신호 펩타이드 내 27개 아미노산을 포함하고 나머지 신호 서열들은 엑손 1 또는 2를 포함하는 것으로부터 유래된다. 소수의 전사체들은 22 개 아미노산들의 더 짧은 신호 펩타이드를 생성하는 엑손 3 내의 상이한 전사 개시 부위를 이용한다. 엑손 3 및 4는 불변이고 및 성숙한 IGF-1 펩타이드의 B, C, A, 및 D 도메인을 암호화하고; 엑손 4는 상기 IGF-1 펩타이드의 3분의 2를 암호화한다. 상기 인간 Eb 펩타이드는 엑손 4 및 5으로만 구성되는 반면 Ec는 엑손 4, 5, 및 6을 포함한다 (도 1).
전사의 선택적 스플라이싱 및 상호 배타적 개시는 도 1에 도시되어 있고, 상이한 프리-프로-IGF-1 폴리펩타이드들을 결과한다 (즉, IGF-1 이형체). 상세하게, 적어도 엑손 1, 3/4, 5, 및 6의 단편물을 포함하는, 클래스 I, Ec IGF-1 이형체 (서열번호 16)은 서열번호 17의 서열을 포함하는 전사체로부터 생성된다. 적어도 엑손 2, 3/4, 및 6을 포함하는, 클래스 II, Ea IGF-1 이형체 (서열번호 18)은 서열번호 19의 서열을 포함하는 전사체로부터 생성된다. 적어도 엑손 1, 3/4, 및 5의 단편물을 포함하는 클래스 I, Eb IGF-1 이형체 (서열번호20)은 서열번호2l의 서열을 포함하는 전사체로부터 생성된다. 적어도 엑손 1, 3/4, 및 6의 단편물을 포함하는, 클래스 I, Ea IGF-1 이형체 (서열번호 14)은 서열번호 15의 서열을 포함하는 전사체로부터 생성된다.
비록 상기 다양한 전사체들로부터 유래된 성숙한 상기 IGF-1 단백질이 다르지 않지만, 상기 다양한 전사체 이형체들이 상이한 조절 역할을 가지는 것으로 제시되었다. 상기 변이체 형테들은 상이한 안정성, 결합 파트너, 및 상기 이형체에 대한 중심적인 조절 역할을 나타내는 활성을 보유한다. 비록 엑손 1을 가진 클래스 I 이형체들은 자가분비/주변분피 형태이고 엑손 2를 가진 클래스 II 이형체들은 분비된 내분비 형태라는 가설이 있지만, 상기 이형체들의 생물학적 의미는 여전히 불명확하다. 이는 클래스 II 전사체들이 효율적 분비와 관련된 전형적인 신호 펩타이드 모티프를 포함하는 반면, 클래스 I 전사체들은 분비를 방해할 가능성이 있는 더 긴 신호 펩타이드를 가진다는 발견에 기반한다.
비록 간은 두가지 형태를 다 이용하고, 간 클래스 II 전사체들은 발달 중에 선호적으로 향상된다고 하더라도, 대부분의 조직들은 클래스 I 전사체들을 사용하는 것으로 고려되고 있다. 발달 중에, 상기 IGF-1 전사체 풍부함에서 많은 변화가 있다. 클래스 1, Ea는 활동적 성장기 동안에 가장 풍부하고 및 클래스 1, Eb는, 비록 낮은 수준이지만, 초기 성장기에서 성장 플레이트 전체에 걸쳐 균일하게 발현된다는 것이 발견되었다.
인간 IGF-1의 적어도 하나의 이형체를 발현할 수 있는 DNA 작제물들이 제공된다. 그러한 단일 발현 작제물은 IGF-1 이형체 #1에 대한 코딩 서열을 포함하는 pCK 벡터인 pCK-IGF-1#l; IGF-1 이형체 #2에 대한 코딩 서열을 포함하는 pCK 벡터인 pCK-IGF-l#2; IGF-1 이형체 #3에 대한 코딩 서열을 포함하는 pCK 벡터인 pCK-IGF-1#3; 및 IGF-1 이형체 #4에 대한 코딩 서열을 포함하는 pCK 벡터인 pCK-IGF-1#4을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 구체예에서, 각각 상이한 IGF-1 이형체를 암호화하는 하나보다 많은 DNA 작제물을 사용한다. 예를 들어, 클래스 I, Ec 이형체 (이형체 #1)을 암호화하는 제1 작제물 및 클래스 I, Ea 이형체 (이형체 #4)을 암호화하는 제2 작제물을 함께 사용한다. 예를 들어, pCK-IGF-1#l 및 pCK-IGF-1#4을 같이 사용할 수 있다.
그러한 단일 발현 작제물은, IGF-1 이형체 #1에 대한 코딩 서열을 포함하는 pTx 벡터인 pTx-IGF-1#l; IGF-1 이형체 #2에 대한 코딩 서열을 포함하는 pTx 벡터인 pTx-IGF-1#2; IGF-1 이형체 #3에 대한 코딩 서열을 포함하는 pTx 벡터인 pTx-IGF-l#3; 및 IGF-1 이형체 #4에 대한 코딩 서열을 포함하는 pTx 벡터인 pTx-IGF-1#4를 더 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일 구체예에서, 각각 상이한 IGF-1 이형체를 암호화하는, 하나보다 많은 DNA 작제물들을 사용한다. 예를 들어, 클래스 I, Ec 이형체 (이형체 #1)을 암호화하는 제1 작제물 및 클래스 I, Ea 이형체 (이형체 #4)을 암호화하는 제2 작제물을 함께 사용한다. 예를 들어, pTx-IGF-1#1 및 pTx-IGF-1#4을 함께 사용할 수 있다.
일 구체예에서, 둘 이상의 이형체를 발현하는 DNA 작제물 (즉, "이중 발현 작제물")을 사용한다. 예를 들어, 클래스 I, Ec 이형체 및 클래스 I, Ea 이형체 둘 다를 암호화하는 단일 DNA 작제물을 사용할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 DNA 작제물은 상기 IGF-1 이형체들 중 하나의 코딩 서열을 포함한다. 예를 들어, 상기 DNA 작제물은 클래스 I, Ea (이형체 #4) (서열번호 15); 클래스 I, Eb (이형체 #3) (서열번호2l); 클래스 I, Ec (이형체 #1) (서열번호 17); 또는 클래스 II, Ea (이형체 #2) (서열번호 19)을 암호화하는 서열을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 DNA 작제물은 각 이형체 코딩 서열 (CDS)에 대한 발현 조절 서열을 포함함으로써, 하나보다 많은 IGF-1 이형체들을 발현할 수 있는 DNA 작제물인 이중 발현 작제물이다. 일 구체예에서, 상기 작제물은 두 개의 코딩 서열 사이에 내부 리보솜 결합부위 (internal ribosomal entry site, IRES), 예를 들어, (1) 발현 조절 서열 - (2) 제1 이형체의 코딩 서열- (3) IRES - (4) 제2 이형체의 코딩 서열 - (5) 전사 종결 서열의 순서로 포함한다. IRES는 IRES 서열에서 번역이 개시할 수 있게 하며, 이로써, 단일 전사체로부터 두 가지 단백질 생성물을 발현할 수 있게 한다. 다른 구체예에서, 각각 IGF-1의 단일 이형체를 암호화하는, 다수의 작제물을 같이 사용하여, 투여된 대상체에서 IGF-1의 하나보다 많은 이형체들의 발현을 유도한다.
바람직한 구체예에서, 상기 DNA 작제물은 선택적 스플라이싱 부위를 포함함으로써 두 개 이상의 IGF-1 이형체들 - 예를 들어, (i) 클래스 I, Ec 이형체 (이형체 #1) 및 클래스 II, Ea 이형체 (이형체 #2); (ii) 클래스 I, Ec 이형체 (이형체 #1) 및 클래스 I, Eb 이형체 (이형체 #3); (iii) 클래스 I, Ec 이형체 (이형체 #1) 및 클래스 I, Ea 이형체 (이형체 #4); (iv) 클래스 II, Ea 이형체 (이형체 #2) 및 클래스 I, Eb 이형체 (이형체 #3); (v) 클래스 II, Ea 이형체 (이형체 #2) 및 클래스 I, Ea 이형체 (이형체 #4); (vi) 클래스 I, Eb 이형체 (이형체 #3) 및 클래스 I, Ea 이형체 (이형체 #4)-을 동시에 발현시킬 수 있다.
예를 들어, 상기 DNA 작제물은 (i) 인간 IGF-1 유전자의 엑손 1, 3, 및 4을 포함하는 제1서열 (서열번호 1) 또는 상기 제1 서열의 축퇴 서열; (ii) 상기 인간 IGF-1 유전자의 인트론을 포함하는 제2 서열 (서열번호2) 또는 상기 제2 서열의 단편물; (iii) 상기 인간 IGF-1 유전자의 엑손 5 및 6-1을 포함하는 제3 서열 (서열번호3) 또는 상기 제3 서열의 축퇴 서열; (iv) 상기 인간 IGF-1 유전자의 인트론을 포함하는 제4 서열 (서열번호4) 또는 상기 제2 서열의 단편물; 및 (v) 상기 인간 IGF-1 유전자의 엑손 6-2을 포함하는 제5 서열 (서열번호 5) 또는 상기 제5 서열의 축퇴 서열을 포함할 수 있다. 인트론 4 및 5는 선택적으로 스플라이스 되어, IGF-1의 두 가지 이형체 (예를 들어, 클래스 I, Ec 및 클래스 I, Ea)을 생성하는 결과를 낳는다.
일 구체예에서, 상기 DNA 작제물은 시험관 내에서 시험하고 및/또는 생체 내에서 하나 이상의 IGF-1 이형체를 발현할 수 있는 능력에 관한 것이다. 바람직한 구체예에서, 클래스 I, Ec 및 클래스 I, Ea IGF-1 이형체를 둘 다 발현할 수 있는 DNA 작제물들을 선택한다.
일 구체예에서, 상기 작제물은 인트론 4의 전체 서열 (서열번호2) 또는 이의 단편을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 작제물은 서열번호 6 또는 서열번호 7의 서열을 가지는 인트론 4의 단편을 포함한다.
일 구체예에서, 상기 작제물은 인트론 5의 전체 서열 (서열번호 4), 또는 이의 단편을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 작제물은 서열번호 8의 서열을 가지는 인트론의 단편을 포함한다.
(i) 상기 인간 IGF-1 유전자의 엑손 1-6 및 (ii) 상기 인간 IGF-1 유전자의 인트론 4 및 5 또는 인트론 4 및 5의 다양한 단편에 상응하는 서열들을 포함하는 다양한 DNA 작제물들을 특정 숫자가 뒤에 붙는 "IGF-1X"로 명명한다. 본 출원인에 의해 시험된 IGF-1X 작제물들은 IGF-1X1, IGF-1X2, IGF-1X3, IGF-1X4, IGF-1X5, IGF-1X6, IGF-1X7, IGF-1X8, IGF-1X9 및 IGF-1X10을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. pCK 벡터에 클론된 상기 IGF-1X 작제물들은 pCK-IGF-1Xl, pCK-IGF-1X2, pCK-IGF-1X3, pCK-IGF-1X4, pCK-IGF-1X5, pCK-IGF-1X6, pCK-IGF-1X7, pCK-IGF-1X8, pCK-IGF-1X9 및 pCK-IGF-1X10로 각각 지칭한다. 상기 시험된 작제물들 중에서, pCK-IGF-1X6 및 pCK-IGF-1Xl0은 클래스 I, Ec 및 클래스 I, Ea IGF-1 이형체 둘 다를 발현하는 것으로 확인되었다. pTx 벡터에 클론된 IGF-1X 작제물들은 각각 pTx-IGF-1Xl, pTx-IGF-1X2, pTx-IGF-1X3, pTx-IGF-1X4, pTx-IGF-1X5, pTx-IGF-1X6, pTx-IGF-1X7, pTx-IGF-1X8, pTx-IGF-1X9 및 pTx-IGF-1X10으로 지칭된다. pTx-IGF-1X6 및 pTx-IGF-1Xl0은 클래스 I, Ec 및 클래스 I, Ea IGF-1 이형체 둘 다 발현한다.
바람직한 구체예에서, IGF-1X6 (서열번호9) 또는 IGF-1X10 (서열번호 10)를 사용한다. pCK 벡터 내로 클론된 IGF-1X6 (서열번호9) 및 IGF-1X10 (서열번호 10)는 각각 pCK-IGF-1X6 및 pCK-IGF-1X10로 명명된다. pCK-IGF-1X6로 형질전환된 대장균 (E. coli) ("DH5a_pCK-IGF l X6")을 부다페스트 조약에 따라서 한국생명공학 연구원 생물자원센터 (KCTC, 56212, 대한민국 전라북도 정읍시 입신길 181 한국 생명공한 연구원 (KRIBB)에 수탁번호 KCTC 13539BP로 2018년 5월 30일 기탁하였다. pCK-IGF-1X10 로 형질전환된 대장균 (E. coli) ("DH5a_pCK-IGF l X10") 을 부다페스트 조약에 따라서 한국생명공학 연구원 생물자원센터 (KCTC, 56212, 대한민국 전라북도 정읍시 입신길 181 한국 생명공학 연구원 (KRIBB)에 수탁번호 KCTC 13540BP로 2018년 5월 30일 기탁하였다.
다른 바람직한 구체에에서, pTx 벡터 (서열번호 38)에 클론된 IGF-1X6 (서열번호9) 및 IGF-1X10 (서열번호 10)을 사용한다. 상기 IGF 작제물들은 각각 pTx-IGF-1X6 및 pTx-IGF-1X10 (서열번호 39)로 명명된다.
본 명세서에서 설명된 IGF-1 이형체들 또는 IGF-1 이형체들을 암호화하는 DNA 작제물들은 야생형 인간 IGF-1 이형체들로부터 변형을 포함할 수 있다. 상기 변형된 서열을 야생형 인간 IGF-1 이형체 서열과 최대의 방식으로 정렬할 때, 상기 변형된 서열은 적어도 80% 상동성, 더 바람직하게는 적어도 90% 상동성, 및 가장 바람직하게는 적어도 95% 상동성을 가지는 서열을 포함한다. 비교하기 위한 서열 정렬 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 상세히, 상동성 백분율을 결정하는 데에, 미국 국립생물정보센터 (National Center for Biological Information, 메릴랜드 주 베데스다 소재)의 NCBI Basic Local Alignment Search Tool (BLAST) 웹사이트에 개시되어 있고 및 서열 분석 프로그램 blastp, blasm, blastx, tblastn 및 tblastx과 연계하여 사용되는 정렬 알고리즘을 사용할 수 있다.
3.2. HGF-암호화 DNA 작제물
본 명세서에서 제공되는 방법에 있어서, 인간 HGF의 적어도 하나의 이형체를 발현할 수 있는 DNA 작제물들을 사용한다.
간세포 성장 인자 (HGF)는 산란 인자 또는 헤파토포이에틴-A로 또한 알려진 헤파린-결합 당단백질이다. HGF는 다양한 세포 유형의 체세포 유사분열 유도 (mitogenesis), 세포 이동성 촉진 (motogenesis), 및 형태 형성 (morphogenesis) 과 같은 다중 생물학적 효과를 가진다. HGF는 염색체 7q2l.l에 위치한, 18개 엑손 및 17개 인트론을 포함하는 유전자에 의해 암호화된다.
상기 HGF 유전자는 엑손 4 및 엑손 5 사이에 선택적 스플라이싱에 의해 HGF의 두 개 이형체를 암호화한다- 상기 두 개 이형체는: (1) 하기 도메인들을 가지는, 728개 아미노산 (서열번호 11)을 포함하는 전장 폴리펩타이드 HGF 전구체 ("flHGF"): N-말단 헤어핀 루프-크링글 l- 크링글 2- 크링글 3- 크링글 4-불활성화 세린 단백질 가수분해효소 및 (2) 알파 사슬의 제1 크링글 도메인 내 5 개 아미노산(즉, F, L, P, S 및 S)이 결손된, 723개 아미노산 (서열번호 12)을 포함하는 결손된 변이체 HGF ("dHGF")를 포함한다. flHGF 및 dHGF은 몇 가지 생물학적 기능을 공유하나, 면역학적 특성 및 몇 가지 생물학적 특성에서 상이하다. HGF의 이러한 두 개 이형체들은, 참조하는 것으로써 그 전체가 본 명세서에 통합되는 미국 공개 특허 20140296142에 개시된 바와 같이, 당뇨성 신경병증을 치료하는 데 효과적이라는 것이 증명되었다.
본 발명의 특정 구체예는 HGF의 하나 이상의 동형 단벽질을 암호화하는 투여하는 방법을 제공한다. 일 구체예에서, flHGF 및 dHGF 둘 다를 암호화하는 작제물이 사용된다. 일 구체예에서, flHGF 또는 dHGF를 암호화하는 작제물이 사용된다. 구체적으로, 서열번호 33의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 작제물을 사용할 수 있다. 상기 작제물들은 flHGF, dHGF, 또는 둘 다를 암호화하는 코딩 서열에 작동적으로 연결되어 있는 하나 이상의 조절 서열 (예, 프로모터 또는 인핸서)을 가진 벡터를 포함할 수 있다. 상기 조절 서열은 상기 HGF 이형체의 발현을 조절할 수 있다.
일 구체예에서, 작제물은 각 이형체의 코딩 서열 (CDS)에 대한 발현 조절 서열을 포함함으로써 HGF의 둘 이상의 이형체를 암호화할 수 있다. 대안적으로, 상기 작제물은 두 개 코딩 서열 사이에서 내부 리보솜 결합부위 (internal ribosomal entry site, IRES), 예를 들어, (1) 발현 조절 서열 - (2) 제1 이형체의 코딩 서열- (3) IRES - (4) 제2 이형체의 코딩 서열 - (5) 전사 종결 서열의 순서로 포함한다. IRES는 IRES 서열에서 번역이 개시할 수 있게 하며, 이로써, 단일 작제물로부터 두 가지 단백질 생성물을 발현할 수 있게 한다. 대안적으로, 각각 HGF의 단일 이형체를 암호화하는, 하나 보다 많은 작제물을 같이 사용하여, 타겟에서 HGF의 하나보다 많은 이형체들의 발현을 유도한다.
바람직한 구체예에서, 작제물은 선택적 스플라이싱 부위를 포함함으로써 HGF의 둘 이상의 상이한 이형체 - 즉, flHGF 및 dHGF -을 동시에 발현하는 작제물을 사용한다. HGF의 두 개 이형체 (flHGF 및 dHGF)을 암호화하는 작제물이 HGF의 하나의 이형체 (flHGF 또는 dHGF)를 암호화하는 작제물보다 훨씬 더 높은 (거의 250배 높은) 발현 효율을 가진다는 것이, 참조하는 것으로써 그 전체가 본 명세서에 통합되는 미국 특허 7,812,146호에 이미 증명되었다.
상기 작제물은 인간 HGF의 엑손 1-18 및 인간 HGF 유전자의 인트론 4 또는 이의 단편에 상응하는 cDNA를 포함할 수 있고, 상기 인트론은 상기 cDNA의 엑손 4 및 엑손 5에 삽입되어 있다. 이러한 작제물로부터, HGF의 두 개 이형체 (flHGF 및 dHGF)은 엑손 4 및 엑손 5의 사이의 선택적 스플라이싱에 의해 생성될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 작제물은 인트론 4의 전장 서열 (서열번호25)을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 작제물은 인트론 4의 단편을 포함한다.
인간 HGF의 엑손 1-18 및 인간 HGF 유전자의 인트론 4 또는 이의 단편에 상응하는 cDNA를 포함하는 작제물은 인트론 4 또는 이의 단편에서의 선택적 스플라이싱에 의해 HGF의 두 개 이형체를 암호화할 수 있다. 구체적으로, 상기 작제물은 서열번호 13 및 서열번호 26 내지 서열번호 32로 구성되는 군으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열을 포함할 수 있다. 서열번호 26의 뉴클레오타이드 서열은 71l3bp이며 인트론 4의 전장 서열을 포함하는 작제물에 상응한다. 서열번호 13 및 27-32의 뉴클레오타이드 서열은 인트론 4의 다양한 단편들을 포함하는 작제물들에 상응한다.
인간 HGF의 엑손 1-18 및 인간 HGF 유전자의 인트론 4 또는 이의 작제물에 상응하는 cDNA를 포함하는 다양한 DNA 작제물들은 "HGF-X"로 명명되고 뒤에 특정 번호를 붙인다. 본 발명의 다양한 구체예에 사용될 수 있는 HGF-X는 HGF-X1 (서열번호 26), HGF-X2 (서열번호 27), HGF-X3 (서열번호 28), HGF-X4 (서열번호 29), HGF-X5 (서열번호 30), HGF-X6 (서열번호 31), HGF-X7 (서열번호 13; VM202내 HGF 코딩 서열), 및 HGF-X8 (서열번호 32)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
pCK-HGF-X7 (즉, VM202)는 미국 특허 7,812,146에 개시된 바와 같이, 최고의 발현 효율을 가지는 것으로 증명되었다. 따라서, HGF-X7을 포함하는 DNA 작제물을 본 발명의 바람직한 구체예에서 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 작제물들은 야생형 인간 HGF 이형체들의 서열과 실질적으로 동일한 뉴클레오타이드 서열을 포함할 수 있다. 실질적 상동성은, 야생형 인간 HGF 이형체의 아미노산 서열 또는 뉴클레오타이드 서열을 일 서열과 최대한으로 정렬한 서열 비교 알고리즘 중 하나를 사용하여 측정할 때, 적어도 80% 상동성, 더 바람직하게는 적어도 90% 상동성, 및 가장 바람직하게는 적어도 95% 상동성을 포함한다. 비교하기 위한 서열의 정렬방법은 당해분야에 공지되어 있다. 다양한 프로그램과 정렬 알고리즘들이 하기에 설명되어 있다: Smith and Waterman, Adv. Appl. Math. 2: 482 (1981); Needleman and Wunsch, J. Mol. Bio. 48: 443 (1970); Pearson and Lipman, Methods in Mol. Biol. 24: 307-31 (1988); Higgins and Sharp, Gene 73: 15 237-44 (1988); Higgins and Sharp, CABIOS 5: 151-3 (1989) Corpet et al., Nuc. Acids Res. 16: 10881-90 (1988); Huang et al., Comp. Appl. BioSci. 8: 155-65 (1992); and Pearson et al., Meth. Mol. Biol. 24: 307-31 (1994). The NCBI Basic Local Alignment Search Tool (BLAST) [Altschul 20 et al., J. Mol. Biol. 215: 403-10 (1990) J 는 미국 국립생물정보센터 (National Center for Biological Information, 메릴랜드 주 베데스다 소재)를 위시한 몇 개 소스로부터 및 인터넷 상에서 이용가능하고, 서열 분석 프로그램 blastp, blasm, blastx, tblastn 및 tblastx과 연계하여 사용될 수 있다.
3.3. 벡터
본 명세서에서 설명된 방법에서 사용되는 IGF-1 이형체 또는 HGF 이형체를 암호화하는 DNA 작제물들은 일반적으로 상기 발현된 서열에 작동적으로 연결된 하나 이상의 조절 서열 (예, 프로모터 또는 인핸서)를 가지는 백터를 포함한다. 상기 조절 서열은 IGF-1의 이형체들 또는 HGF의 이형체들의 발현을 조절한다.
하나 이상의 IGF-1 이형체 또는 HGF 이형체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 발현 작제물에서 프로모터와 작동적으로 연결되어 있는 것이 바람직하다. 용어 "작동적으로 연결"은 핵산 발현 조절 서열 (프로모터, 신호 서열, 또는 일련의 전사 인자 결합 부위와 같은) 및 제2 핵산 서열 사이의 기능적 연결을 지칭하며, 여기서, 상기 발현 조절 서열은 상기 제2 서열에 상응하는 핵산의 전사 및/또는 번역에 영향을 끼친다.
일 구체예에서, 상기 폴리뉴클레오타이드에 연결된 프로모터는 바람직하게는, 동물, 더욱 바람직하게는, 포유동물 세포에서 작동가능하여 폴리뉴클레오타이드의 전사를 조절하며, 포유동물 세포의 게놈으로부터 유래된 프로모터 또는 포유동물 바이러스, 예를 들어, CMV (거대세포바이러스) 프로모터, 아데노바이러스 후기 (late) 프로모터, 백시니아 바이러스 7.5K 프로모터, SV40 프로모터, HSV tk 프로모터, RSV 프로모터, EF1 알파 프로모터, 메탈로티오네인 프로모터, 베타-액틴 프로모터, 인간 IL- 2 유전자 프로모터, 인간 IFN 유전자 프로모터, 인간 IL-4 유전자 프로모터, 인간 림프독소 유전자 프로모터, 및 인간 GM-CSF 유전자 프로모터를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 더욱 바람직하게는, 본 발명에서 유용한 프로모터는 인간 CMV (hCMV)의 IE (immediately early) 유전자로부터 유래된 프로모터 또는 EF1 알파 프로모터이고, 가장 바람직하게는 hCMV IE 유전자-유래 프로모터/인핸서 및 엑손 1의 전장 서열 및 ATG 개시 코돈 직전의 서열에 결쳐있는 엑손 2 서열을 포함하는 5'-UTR (비번역 부위)이다.
본 발명에서 사용되는 발현 카세트는 폴리아데닐화 서열, 예를 들어, 소 성장 호르몬 종결자 (bovine growth hormone terminator) (Gimmi, E. R., et al., Nucleic Acids Res. 17:6983-6998 (1989)), SV40- 유래 폴리아데닐화 서열 (Schek, N, et al., Mol. Cell Biol. 12:5386-5393 (1992)), HIV-l polyA (Klasens, B. I. F., et al., 핵산s Res. 26: 1870-1876 (1998)), b-globin polyA (Gil, A., et al, Cell 49:399-406 (1987)), HSV TK polyA (Cole, C. N. and T. P. Stacy, Mol. Cell. 5 Biol. 5: 2104-2113 (1985)) 또는 폴리오마(polyoma) 바이러스 polyA (Batt, D. Band G. G. Carmichael, Mol. Cell. Biol. 15:4783-4790 (1995))를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
3.3.I. 비바이러스성 벡터
일 구체예에서, 인간 IGF-1 이형체를 발현할 수 있는 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및/또는 인간 HGF 이형체를 발현할 수 있는 HGF-암호화 DNA 작제물은 IGF-1 이형체 또는 하나 이상의 HGF 이형체를 발현할 수 있는 비바이러스성 벡터이다.
일 구체예에서, 상기 비바이러스성 벡터는 플라스미드이다. 현재 바람직한 구체예에서, 상기 플라스미드는 pCK, pCP, pVAXl, pTx 또는 pCY이다. 특히 바람직한 구체예에서, 상기 플라스미드는 pCK이고, 이의 상세 내용은 WO 2000/040737 및 Lee et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 272:230-235 (2000)에 기재되어 있고, 이 둘은 참조하는 것으로써 그 전체가 본 명세서에 통합된다. pCK (ToplO-pCK)로 형질전환된 E. coli를 부다페스트 조약 하에서, 한국 미생물 보존센터(KCCM)에 2003년 3월 21일에 기탁하였다 (수탁번호: KCCM-10476). pCK-VEGFl65 (즉, VEGF 코딩 서열을 가진 pCK 벡터 - Topl0-pCK/VEGFl65')를 사용하여 형질전환된 E. coli를 부다페스트 조약 하에서, 한국 미생물 보존센터(KCCM)에 1999년 12월 27일에 기탁하였다 (수탁번호: KCCM-10179).
Lee et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 272: 230 (2000); 및 WO 2000/040737에서 상세히 개시된 바와 같이 상기 pCK 벡터는 유전자, 예를 들어, IGF-1 유전자 또는 HGF 유전자의 발현이 인간 거대분자바이러스 (HCMV)의 인핸서/프로모터 하에서 제어되도록 제작되며, 상기 참조문헌은 참조하는 것으로써 통합된다. pCK 벡터는 인체에 임상 시험해 왔고, 그 안정성과 효율은 확인되었다 (Henry et al., Gene Ther. 18:788 (2011)).
바람직한 구체예에서, 상기 pCK 플라스미드는 클래스 I, Ec IGF-1 이형체 및/또는 클래스 I, Ea IGF-1 이형체에 대한 코딩 서열을 포함한다. 특히 바람직한 구체예에서, 상기 pCK 플라스미드는 IGF-1X6 (즉, pCK-IGF-1X6) 또는 IGF-1 X10 (즉, pCK-IGF-1X10)를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 상기 pCK 플라스미드는 flHGF 및/또는 dHGF 이형체에 대한 코딩 서열을 포함한다. 특히 바람직한 구체예에서, 상기 pCK 플라스미드는 HGF-X7 (즉, pCK-HGF-X7 또는 VM202)를 포함한다.
다른 바람직한 구체예에서, 상기 플라스미드는 pCK로부터 유래된 플라스미드 벡터인 pTx (서열번호 38)이다. pTx는 pCK를 두 번 연속 돌연변이 유발함으로 의해 생성된다. 상기 제1 결손 돌연변이 유발을 수행하여 pCK의 카나마이신 내성 유전자 및 ColEl 사이의 불필요한 서열을 제거하였다. 구체적으로, 제1 프라이머 쌍 (서열번호 34 및 35)을 사용하여 결손 돌연변이 유발 PCR를 수행하였다. 상기 플라스미드를 시퀀싱함으로써 카나마이신 내성 및 ColEl 사이의 228개 염기 쌍을 확인하였다. 다음, 제2 프라이머 쌍 (서열번호 36 및 37)을 사용하여 상기 제2 결손 돌연변이 유발 PCR를 수행하여 HCMV 인트론 서열의 크기를 최적화하였다. IE1 엑손 1 및 엑손 2 사이의 HCMV 인트론 서열 (421개 염기 쌍)을 결손시키고 및 상기 결손은 시퀀싱으로 확인하였다.
특정 구체예에서, 상기 pTx 플라스미드는 IGF-1X6 (즉, pTx-IGF-1X6) 또는 IGF-1X10 (즉, pTx-IGF-1X10)를 포함한다. 예를 들어, ClaI 효소로 5'에서 및 Sal1 효소로 3'에서 절단한 pTx에서 IGF-1X10를 결찰함으로써 pTx-1X10 (서열번호 39)를 생성하였다.
3.3.2. 바이러스성 벡터
다른 구체예에서, 당해 분야에서 공지된 다양한 바이러스성 벡터를 사용하여 본 발명의 하나 이상의 IGF-1 이형체 및/또는 하나 이상의 HGF 이형체들을 전달하고 발현시킬 수 있다. 예를 들어, 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스, 또는 아데노-연관 바이러스를 사용하여 개발된 벡터를 본 발명의 특정 구체예에 대하여 사용하였다.
(a) 레트로바이러스
상대적으로 큰 외인성 유전자를 전달할 수 있는 레트로바이러스들은 그의 게놈을 숙주 게놈에 통합시킨다는 점에서, 바이러스 성 유전자 전달 벡터로서 사용되어 왔고, 폭 넓은 숙주 범위를 가진다.
레트로바이러스성 벡터를 만들기 위해, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드 (예, 하나 이상의 IGF-1 이형체의 코딩 서열)를 특정 바이러스성 서열의 자리에 바이러스성 게놈에 삽입하여 복제-결함 바이러스를 생성한다. 바이러스 입자 (virion)를 생성하기 위해, gag, pol 및 env 유전자들을 포함하나, LTR (long terminal repeat) 및 W 성분들을 가지지 않는 패킹 세포주를 제작하였다 (Mann et al., Cell, 33: 153-159 (1983)). 본 발명의 폴리뉴클레오타이드, LTR 및 W를 포함하는 재조합 플라스미드가 상기 세포주에 도입될 때, 상기 W 서열은 상기 재조합 플라스미드의 RNA 전사체가 바이러스 입자내로 패킹될 수 있게 하며, 이 후 상기 입자들을 배양 배지 내로 분비시킨다 (Nicolas and Rubinstein "Retroviral vectors," In: Vectors: A survey of molecular cloning vectors and their uses, Rodriguez and Denhardt (eds.), Stoneham: Butterworth, 494-513(1988)). 상기 재조합 레트로바이러스들을 포함하는 배지를 수확하고, 선택적으로 농축하고, 및 유전자 전달에 대하여 사용하였다.
제2 세대 레트로바이러스성 벡터를 사용하여 성공적인 유전자 전달이 보고되어 있다. Kasahara 등 (Science, 266: 1373-1376 (1994))은 몰로니 생쥐 백혈병 (moloney murine leukemia) 바이러스의 변이체를 제조하였고, 여기서 EPO (에리스로포이에틴) 서열이 엔벨로프 부위에 삽입되어, 결과적으로, 새로운 결합 특성을 가지는 키메릭 단백질을 생성한다. 유사하게, 본 유전자 전달 시스템을 제2 세대 레트로바이러스성 벡터에 대한 제조 전략에 따라서 제조할 수 있다.
(b) 렌티바이러스
렌티바이러스를 또한 본 발명의 일 구체예에서 사용할 수 있다. 렌티바이러스는 레트로바이러스의 서브클래스이다. 그러나, 렌티바이러스는 분열하지 않고 있는 세포의 게놈에 통합될 수 있지만, 레트로바이러스는 오직 분열하는 세포에만 감염된다.
렌티 바이러스성 벡터는 통상, 몇 가지 플라스미드로 형질전환된 패킹 세포주, 보통 HEK293로부터 생성된다. 상기 플라스미드는 (1) 캡시드 및 역전사효소와 같은 비리온 단백질을 암호화하는 패킹 플라스미드, 및 (2)타겟에 전달될 외인성 유전자 (예를 들어, 하나 이상의 IGF-1 이형체 또는 하나 이상의 HGF 이형체의 코딩 서열)을 포함하는 플라스미드를 포함한다.
바이러스가 세포로 들어갈 때, RNA 형태의 바이러스 게놈이 역전사되어 DNA를 생성하고, 이는 이후 바이러스 인터그레이즈 효소에 의해서 게놈으로 삽입된다. 따라서, 상기바이러스성 벡터로 전달된 외인성 DNA는 상기 게놈에 남을 수 있고 세포가 분열될 때 세포의 후손으로 전달된다.
(c) 아데노바이러스
아데노바이러스는 중간 크기 게놈, 조작의 용이성, 고역가성, 넓은 타겟 세포 범위, 및 고 감염능으로 인하여, 유전자 전달 시스템으로 통상 사용되었다. 상기 바이러스 게놈의 양 말단은 100-200 bp ITRs (inverted terminal repeats)를 포함하며, 이들은 바이러스 DNA 복제 및 패킹에 필요한 시스 요소 (cis-element)이다. El 부위는 (E1A 및 E1B) 바이러스성 게놈 및 몇 가지 세포성 유전자의 전사를 조절하는 데 필요한 단백질을 암호화한다. E2 부위 (E2A 및 E2B)가 발현되어 바이러스성 DNA 복제를 위한 단백질들을 합성하게 된다.
이때까지 개발된 아데노바이러스성 벡터 중에서, 결손된 E1 부위를 가지는 복제 불능 아데노바이러스를 통상 사용한다. 바이러스성 벡터 내에서의 결손된 E3 부위는 전이유전자에 삽입 장소를 제공할 수 있다 (Thimmappaya, B. et al., Cell, 31 :543-551(1982); and Riordan, J. R. et al., Science, 245: 1066-1073 (1989)). 따라서, 데코린 (decorin)-암호화 뉴클레오타이드 서열을 상기 결손된 El 부위 (E1A 부위 및/또는 E1B 5 부위, 바람직하게는, E1B 부위) 또는 상기 결손된 E3 부위 내로 삽입하는 것이 바람직하다. 본 발명의 폴리뉴클레오타이드를 상기 결손된 E4 부위에 삽입할 수 있다. 바이러스 게놈 서열과 관련하여 용어 "결손"은 전체 결손 및 부분 결손 또한 포함한다. 자연적으로, 아데노바이러스는 야생형 게놈의 약 105%를 패킹할 수 있고, 약 2 kb의 DNA에 대한 잉여 수용력(extra capacity)을 제공한다 (Ghosh-Choudhury et al., EMBO J. 6: 1733- 1 739 (1987)). 이와 관련해서, 아데노바이러스에 삽입된 상기 설명된 외부 서열을 아데노바이러스 야생형 게놈에 더 삽입할 수 있다.
상기 아데노바이러스는 공지된 혈청형 또는 서브그룹 A-F 중 임의의 것일 수 있다. 서브그룹 C의 아데노바이러스 유형 5는 본 발명의 아데노바이러스 유전자 전달 시스템을 제조하기 위한 가장 바람직한 출발 물질이다. 아데노바이러스 유형 5에 대한 많은 생화학적 및 유전적 정보가 공지되어 있다. 아데노바이러스성 유전자 전달 시스템에 의해 전달된 외부 유전자는 숙주 세포에 대해 에피솜성(episomal), 및 유전독소성이다. 따라서, 아데노바이러스 유전자 전달 시스템을 사용하는 유전자 요법은 상당히 안전하다.
(d) 아데노-연관 바이러스 (AAV)
아데노-연관 바이러스들은 비분열 세포 및 다양한 유형의 세포를 감염시킬 수 있고, 이로써 이들을 본 발명의 유전자 전달 시스템을 제조하는 데 유용하게 만든다. AAV 벡터의 사용과 제조에 대한 상세한 설명은 미국 특허 10,308,958; 10,301,650; 10,301,648; 10,266,846; 10,265,417; 10,208,107; 10,167,454; 10,155,931; 10,149,873; 10,144,770; 10,138,295; 10,137,176; 10,113,182; 10,041,090; 9,890,365; 9,790,472; 9,770,011; 9,738,688; 9,737,618; 9,719,106; 9,677,089; 9,617,561; 9,597,363; 9,593,346; 9,587,250; 9,567,607; 9,493,788; 9,382,551; 9,359,618; 9,217,159; 9,206,238; 9,163,260; 9,133,483; 8,962,332에 개시되어 있고, 이의 내용은 참조하는 것으로써 그 전체가 본 명세서에 통합되며, 및 미국 특허 5,139,941 및 4,797,368에 개시되며, 이의 내용은 참조하는 것으로써 그 전체가 본 명세서에 통합된다.
유전자 전달 시스템으로서 AAV에 대한 연구 결과는 LaFace et al., Viology, 162: 483486 (1988), Zhou et al., Exp. Hematol. (NY), 21 :928-933(1993), Walsh et al., J. Clin. Invest., 94: 1440-1448(1994) and Flotte et al., Gene Therapy, 2:29-37(1995). 일반적으로, 재조합 AAV 바이러스는 두 개 AAV 말단 반복체(terminal repeat) (McLaughlin et al., 1988; Samulski et al., 1989)가 측면에 붙은 목적 유전자(즉, 전달될 목적 뉴클레오타이드 서열, 예를 들어, IGF-1 이형체의 코딩 서열) 를 포함하는 플라스미드 및 말단 반복체가 없는 야생형 AAV 코딩 서열을 포함하는 발현 플라스미드 (McCarty et al., J. Viral., 65:2936-2945 (1991))를 병행 감염시킴으로써 만들어진다.
(e) 기타 바이러스성 벡터
기타 바이러스성 벡터를 본 발명의 유전자 전달 시스템으로서 사용할 수 있다. 백시니아 바이러스 (Puhlmann M. et al., Human Gene Therapy 10:649-657(1999); Ridgeway, "Mammalian expression vectors," In: Vectors: A survey of molecular cloning vectors and their uses. Rodriguez and Denhardt, eds. Stoneham: Butterworth, 467-492 (1988); Baichwal and Sugden, "Vectors for gene transfer derived from animal DNA viruses: Transient and stable expression of transferred genes," In: Kucherlapati R, ed. gene transfer. New York: Plenum Press, 117-148 (1986) and Coupar et al., Gene, 68: 1-10(1988)), 렌티바이러스 (Wang G. et al., J. Clin. Invest. 104 (11): RS 5-62 (1999)) 및 단순포진 바이러스 (Chamber R., et al., Proc. Natl. 10 15 Acad. Sci USA 92: 1411-1415(1995))와 같은 바이러스로부터 유래한 벡터들을 본 발명의 폴리뉴클레오타이드를 세포로 전달하는 전달 시스템에 사용할 수 있다.
3.4. 투여 방법
다양한 방법을 사용하여 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 상기 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여할 수 있다.
3.4.1.1. 주사
일 구체예에서, 상기 DNA 작제물은 액체 약학 조성물을 주사함으로써 투여된다. 일 구체예에서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 상기HGF-암호화 DNA 작제물은 일회 주사로 같이 투여된다. 일 구체예에서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 상기 HGF-암호화 DNA 작제물을 다중 주사에 의해 같이 투여된다. 일 구체예에서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 상기 HGF-암호화 DNA 작제물은 복수회의 주사에 의해 개별적으로 투여된다.
바람직한 구체예에서, 상기 DNA 작제물은 근육내 주사로 투여된다. 일반적으로, 상기 DNA 작제물은 신경 손상 부위, 통증 부위나 통증의 환자 인식 부위, 또는 신경병증 질환과 연관된 다른 증상의 부위와 가까운 근육내 주사로 투여된다. 일 구체예에서, 상기 DNA 작제물은 상기 대상체의 손, 발, 다리, 또는 팔의 근육에 투여된다.
일 구체예에서, 상기 작제물은 피하내 또는 피부내 주사된다. 일 구체예에서, 상기 DNA 작제물을 혈관내 전달로 투여한다. 특정 구체예에서, 상기 작제물을 역행성 정맥내 주사로 주사한다.
3.4.1.2. 전기천공법
플라스미드 DNA의 세포로의 형질전환 효율은 특정 경우에는, 주사 후 전기천공법으로 향상될 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 상기 DNA 작제물은 주사 후 전기천공함으로써 투여된다. 특정 구체예에서, TriGrid?? 전달 시스템 (Ichor Medical Systems, Inc., San Diego, USA)을 사용하여 전기천공한다.
3.4.1.3. 초음파 천공법
일 구체예에서, 초음파 천공법을 사용하여 본 발명의 DNA 작제물의 형질전환 효율을 향상시킨다. 초음파 천공법은 초음파를 사용하여 세포막을 일시적으로 투과성으로 만들어 DNA를 세포로 유입하게 한다. DNA 작제물을 미세버블에 포함시키고 체순환에 투여한 후, 초음파를 외부 적용한다. 상기 초음파는 타겟 조직 내에서 상기 미세버블의 공동현상을 유도하여 작제물을 배출하고 형질주입한다.
3.4.1.4. 자성형질감염법(Magnetofection)
일 구체예에서, 자성형질감염법을 사용하여 본 발명의 DNA 작제물의 형질전환 효율을 향상시킨다. 상기 작제물을 자성 입자에 결합한 후 투여한다. 높은 구배의 외부 자기장을 적용하면 상기 복합체를 포획하고 타겟에 붙잡아 둔다. 상기 DNA 작제물은 가교 분자를 효소적 절단, 전하 상호작용하거나, 또는 상기 매트릭스를 붕해함으로써 배출될 수 있다.
3.4.1.5. 리포좀
일 구체예에서, 본 발명의 DNA 작제물은 리포좀에 의해 전달될 수 있다. 인지질을 과량의 수성 매질에 현탁시킬 때 리포좀은 자연적으로 형성된다. 리포좀-매개 DNA 전달은 Dos Santos Rodrigues et al., Int. J. Pharm. 566:717-730 (2019); Rasoulianboroujeni et al., Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 75: 191-197 (2017); Xiong et al., Pharmazie 66(3): l58-l64 (2011); Nicolau and Sene, Biochim. Biophys. Acta, 721: 185-190 (1982) and Nicolau et al., Methods Enzymol., 149: 157-176 (1987)에 설명된 바와 같이 성공적이었다. 리포좀을 사용하여 동물 세포를 형질감염시키는 데 상업적인 시약의 예는 Lipofectamine (Gibco BRL)을 포함한다. 본 발명의 DNA 작제물을 포집하고 있는 리포좀은 내포작용, 흡착, 및 융합과 같은 기작에 의해 세포와 상호작용하고 그 후 상기 서열을 세포 내로 전달한다.
3.4.1.6. 형질감염법
바이러스성 벡터를 사용하여 IGF-1-암호화 DNA 작제물이나 HGF-암호화 DNA 작제물을 전달할 때, 당해 분야에 공지된 다양한 바이러스성 감염 방법으로 상기 작제물을 전달할 수 있다. 바이러스성 벡터를 사용하여 숙주 세포를 감염시키는 것이 당해분야에 공지되어 있다.
본 발명의 약학 조성물을 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 정맥내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 피하 주사, 또는 국소 주사를 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물을 역행성 정맥내 주사로 주사할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물을 근육으로 투여할 수 있다. 일 구체예에서, 신경병증 (예, 신경성 동통 또는 다른 증상)으로 영향을 받는 근육을 표적화하여 투여한다.
3.5. 투여량
상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 상기 HGF-암호화 DNA 작제물을 치료적 유효량으로 투여한다. 본 명세서에서 설명된 방법에서, DNA 작제물의 치료적 유효량, 또는 투여량은 자체적으로, DNA 작제물과 조합하여, 또는 다른 치료제와 조합하여서 상기 대상체에서 신경병증을 치료하는 데 효과적인 투여량이다.
본 명세서에서 설명된 방법의 일 구체예에서, 상기 DNA 작제물들 (IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 HGF-암호화 DNA 작제물) 각각은 1 μg 내지 200 mg, l mg 내지 200 mg, l mg 내지 l00 mg, l mg 내지 50 mg, l mg 내지 20 mg, 2 mg 내지 l0 mg, 16 mg, 8 mg, 4 mg 또는 2 mg의 총 투여량으로 투여될 수 있다.
일 구체예에서, 대상체에 투여되는 IGF-1-암호화 DNA 작제물의 총 투여량 및 HGF-암호화 DNA 작제물의 총 투여량은 동일하다. 특정 구체예에서, IGF-1-암호화 DNA 작제물의 총 투여량 및 HGF-암호화 DNA 작제물의 총 투여량은 다르다. 일 구체예에서, IGF-1-암호화 DNA 작제물의 총 투여량은 HGF-암호화 DNA 작제물의 총 투여량에 따라서 조절된다. 일 구체예에서, HGF-암호화 DNA 작제물의 총 투여량은 IGF-1-암호화 DNA 작제물의 총 투여량에 따라서 조절된다.
일 구체예에서, 각 DNA 작제물의 총 투여량은 다중의 개별 주사량으로 분할된다. 일 구체예에서, 상기 총 투여량은 동일한 주사량으로 복수 개 분할된다. 일 구체예에서, 상기 총 투여량은 불균등 주사량으로 분할된다.
다양한 분할된 투여량에서, 각 DNA 작제물의 총 투여량은 4, 8, 16, 24, 32 또는 64개 상이한 주사 부위에 투여된다.
일 구체예에서, 주사당 각 DNA 작제물의 주사량은 0.1 및 20 mg 사이, 1 및 10 mg 사이, 2 및 8 mg 사이, 또는 3 및 8 mg 사이에 있다. 특정 구체예에서, 주사당 각 DNA 작제물의 투여량은 0.1 mg, 0.15 mg, 0.2 mg, 0.25 mg, 0.3 mg, 0.35 mg, 0.4 mg, 0.45 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg, 또는 32 mg이다.
일 구체예에서, IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 HGF-암호화 DNA 작제물은 함께 투여된다. 이 경우, 조합된 두 DNA 작제물들의 투여량은 주사당 0.1 및 20 mg, 1 및 10 mg, 2 및 8 mg, 또는 3 및 8 mg 사이에 있다. 특정 구체예에서, 조합된 두 DNA 작제물들의 투여량은 주사당 0.1 mg, 0.15 mg, 0.2 mg, 0.25 mg, 0.3 mg, 0.35 mg, 0.4 mg, 0.45 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg, 또는 32 mg이다.
각 DNA 작제물, 또는 조합된 DNA 작제물들의 총 투여량은 한 번 방문 또는 두 번 이상의 방문으로 투여될 수 있다.
일반적인 분할 투여량의 구체예에서, 복수 개 주사량 모두는 상호 1 시간 내로 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 복수 개 주사량 모두는 상호 1.5, 2, 2.5 또는 3 시간 내로 투여될 수 있다.
상기 방법의 다양한 구체예에서, 각 DNA 작제물의 총 투여량 또는 조합된 두 DNA 작제물들의 총 투여량은, 단일 일원화된 투입량으로 또는 복수의 주사량으로 나누든지 간에, 상기 대상체에 한 번만 투여된다.
일 구체예에서, 각 DNA 작제물 또는 조합된 두 DNA 작제물들의 총 투여량을 한 번, 두 번, 세 번, 또는 네 번의 방문에 걸쳐 복수개의 주입 부위로 투여하는 것이 단일 주기일 수 있다. 예를 들어, 64 mg, 32 mg, 16 mg, 8 mg, 4 mg 또는 2 mg의 각 DNA 작제물을 두 번의 방문에 걸쳐 복수 개 주사 부위로 투여하는 것은 단일 주기일 수 있다. 상기 두 번의 방문은 3, 5, 7, 14, 21 또는 28일 간격일 수 있다.
일 구체예에서, 한 번, 두 번, 세 번, 또는 네 번의 방문에 걸쳐 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 HGF-암호화 DNA 작제물을 복 수개 주사 부위로 투여하는 것은 단일 주기일 수 있다. 예를 들어, 두 번의 방문에 걸쳐64 mg, 32 mg, 16 mg, 8 mg, 4 mg 또는 2 mg의 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 복수 개 주사 부위로 투여하는 것 및 64 mg, 32 mg, 16 mg, 8 mg, 4 mg 또는 2 mg의 HGF-암호화 DNA 작제물을 복수 개 주사부위로 투여하는 것은 단일 주기일 수 있다. 상기 두 번의 방문은 3, 5, 7, 14, 21 또는 28일 간격일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 주기는 반복될 수 있다. 상기 주기는 두 번, 세 번, 네 번, 다섯 번, 여섯 번, 또는 그 이상일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 주기는 선행 주기 시행 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 그 이상의 개월 동안 반복될 수 있다.
일 구체예에서, 후속 주기에서의 총 투여량은 이전 주기의 총 투여량과 동일하다. 일 구체예에서, 후속 주기에서의 총 투여량은 이전 주기에서의 총 투여량과 상이하다.
바람직한 구체예에서, 상기 DNA 작제물 (IGF-1-암호화 DNA 작제물 또는 HGF-암호화 DNA 작제물)은 병든 지체 당 8 mg의 투여량으로, 동등하게 나눠진 복수개의 근육내 주사 및 복수개의 방문으로, 투여되며, 여기서 임의의 단일 방문에서의 상기 복수개의 주사 각각을 별도의 주사 부위에서 수행한다. 특정 구체예에서, 상기 DNA 작제물 (IGF-1-암호화 DNA 작제물 또는 HGF-암호화 DNA 작제물)을 병든 지체당 8 mg의 투여량으로, 당일 (제 0일)에 지체당 4 mg의 제1 투여량으로 제14일에 지체당 4 mg의 제2 투여량으로 균등하게 나눠서 투여하며, 여기서 제1 및 제2 투여량 각각을 복수 개의 주사량으로 균등하게 분할한다.
일 구체예에서, IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 HGF-암호화 DNA 작제물을 동시에 또는 개별적으로, 영향을 받은 지체 당(per affected limb) 16 mg의 총 투여량으로, 복수 개의 근육내 주사 및 복수 개의 방문으로 균등하게 나눠서, 투여되며, 임의의 단일 방문에서의 복수개 주사 각각은 개별 주사 부위에서 수행된다. 일 구체예에서, IGF-1-암호화 DNA 작제물을 병든 지체당 8 mg의 투여량 투여 및 HGF-암호화 DNA 작제물을 병든 지체당 8 mg의 투여량 투여는 하나의 주기를 구성한다. 상기 주기는 한 번, 두 번, 세 번 이상으로 반복될 수 있다.
실제 투여량, 속도, 및 투여의 시간 과정은 치료되는 신경병증의 특성 및 위중도에 의존한다. 일 구체예에서, 하나 이상의 DNA 작제물들을 신경병증, 예를 들어, 신경성 동통의 증상을 감소시키는 데 유효한 양으로 투여된다. 일 구체예에서, 상기 양은 투여 1주일 내로 신경병증의 증상을 감소시키는 데 유효하다. 일 구체예에서, 상기 양은 투여 후 2 주, 3 주, 또는 4 주 내에 신경병증의 증상을 감소시키는 데 유효하다.
일 구체예에서, 두 가지 상이한 유형의 IGF-1-암호화 DNA 작제물들 또는 두 가지 상이한 유형의 HGF-암호화 DNA 작제물들을 같이 투여한다. 일 구체예에서, 이중 발현 작제물을 전달하여 두 가지 IGF-1의 이형체들 또는 HGF의 발현을 유도한다.
당해 분야의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 따라서, 상기 약학 조성물을 전술한 바와 같이 약학적 허용 담체 및/또는 부형제와 제형화되여, 최종적으로 몇 가지 형태, 단위 투여형태 및 다중 투여 형태를 제공한다. 상기 제형의 비제한적 예는 용액, 유성 또는 수성 매질 내 현탁액 또는 유탁액, 추출액, 엘릭서, 분말, 과립, 정제 및 캡슐을 포함하나 이에 제한되지 않고, 및 분산제 또는 안정화제를 더 포함할 수 있다.
생체 내 및/또는 시험관 내 분석법을 사용하여 최적 투여 범위를 확인하는 데 도울 수 있다. 상기 제형에 사용될 정밀한 투여량은 또한, 투여 경로 및 상태의 심각도에 또한 의존하고, 및 주치의의 판단과 대상체의 상태에 따라 결정되어야 한다. 유효량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 투여량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
상기 DNA 작제물들을 그 자체로 또는 다른 치료와 조합하여, 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
3.6. 신경병증 환자
본 명세서에서 설명된 방법에 있어서, 치료에 대해 선택된 환자는 신경병증을 가진다. 상기 환자는 말초 신경병증, 두개골 신경병증, 자가분비 신경병증 또는 국소 신경병증을 가질 수 있다. 상기 신경병증은 질환, 상해, 감염, 또는 비타민 결핍 상태에 의해 야기될 수 있다. 예를 들어, 상기 신경병증은 당뇨병, 비타민 결핍증, 자가면역 질환, 유전자 또는 유전성 질환, 아밀로이드증, 요독증, 독소나 독약, 외상이나 상해, 종양에 의해 야기될 수 있고, 또는 특발성일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 환자는 당뇨성 말초 신경병증을 가진다.
상기 환자는 통증 (신경성 동통), 다른 감각 결손 (예를 들어, 감각의 결손, 무감각 (numbness), 저림 (tingling), 등), 운동 결함 (예를 들어, 무력, 반사소실 (loss of reflexes), 근육 소실(loss of muscle mass), 경련, 손기능 둔화 (loss of dexterity) 등), 및 자율신경 실조증 (예를 들어, 구역질, 구토, 발기부전, 현기증, 변비, 설사 등)와 같은, 신경병증과 연계된 하나 이상의 증상을 가질 수 있다.
상기 환자는 본 명세서에서 제공된 치료 방법에 더하여 당해 분야에 공지된 하나 이상의 치료 방법에 의해 치료될 수 있다.
본 발명의 치료 방법을 사용하여 신경병증을 가지는 인간 환자 또는 동물을 치료할 수 있다.
3.7. 투여 순서
본 명세서에서 설명된 방법은 인간 IGF-1 이형체를 발현할 수 있는 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물의 치료적 유효량을 투여하고 및 인간 HGF 이형체를 발현할 수 있는 제1 HGF-암호화 DNA 작제물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 치료적 유효량은 상기 질병을 조합적으로 또는 개별적으로 치료하는 데 유효한 양이다.
제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 제1 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 동시에 또는 순차적으로 수행될 수 있다. 일 구체예에서, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물의 투여 및 제1 HGF-암호화 DNA 작제물의 투여는 개별적으로, 적어도 수 분 간격, 수 시간 간격, 하루 간격, 이틀 간격, 삼일 간격, 일 주 간격, 이 주 간격, 삼 주 간격, 한 달 간격, 두 달 간격, 세 달 간격, 또는 여섯 달 간격으로 수행된다. 일 구체예에서, 제1 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물의 단계 전에 수행된다. 일 구체예에서, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 제1 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 전에 수행된다.
일 구체예에서, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계, 제1 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계, 또는 이 둘 다가 반복된다. 일 구체예에서, 상기 단계는 두 번, 또는 세 번 이상 반복된다.
상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 본 명세서에서 제공되는 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물들 또는 이의 변형물 중 임의의 것일 수 있다. 이는 하나 이상의 IGF-1 이형체를 발현시킬 수 있다. 이것은 하나의 IGF-1 이형체, 클래스 I, Ec (서열번호 16); 클래스 II, Ea (서열번호 18); 클래스 I, Eb (서열번호 20); 또는 클래스 I, Ea 이형체 (서열번호 14)을 암호화하는 DNA 작제물일 수 있다. 이는 두 개 IGF-1 이형체들을 암호화하는 이중 발현 DNA 작제물일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 DNA 작제물은 클래스 I, Ec (서열번호 16) 및 클래스 I, Ea 이형체s (서열번호 14)을 암호화할 수 있다.
상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 본 명세서에서 제공된 HGF-암호화 DNA 작제물들 또는 이의 변형물 중 임의의 것일 수 있다. 이는 하나 이상의 HGF 이형체들을 발현할 수 있다. 이것은 하나의 HGF 이형체, flHGF (서열번호 11) 또는 dHGF (서열번호 12)를 암호화하는 DNA 작제물일 수 있다. 이것은 두 개 HGF 이형체를 암호화하는 이중 발현 DNA 작제물일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 상기 DNA 작제물은 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 이는 VM202일 수 있다.
상기 방법은 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물과 동일하거나 다를 수 있다. 상기 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 본 명세서에서 제공된 IGF-1-암호화 DNA 작제물 또는 이의 변형물 중 임의의 것일 수 있다. 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 동시에 또는 순차적으로 수행될 수 있다. 특정 구체예에서, 클래스 I, Ec (서열번호 16)을 발현시킬 수 있는 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 클래스 I, Ea 이형체 (서열번호 14)을 발현시킬 수 있는 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 동시에 투여한다. 일 구체예에서, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물의 투여 및 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물의 투여는 개별적으로, 적어도 수 분 간격, 수 시간 간격, 하루 간격, 이틀 간격, 삼일 간격, 일 주 간격, 이 주 간격, 삼 주 간격, 한 달 간격, 두 달 간격, 세 달 간격, 또는 여섯 달 간격으로 수행된다.
상기 방법은 제2 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 제2 HGF-암호화 DNA 작제물은 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물과 같거나 다를 수 있다. 상기 제2 HGF-암호화 DNA 작제물은 본 명세서에서 제공된 HGF-암호화 DNA 작제물 또는 이의 변형물 중 임의의 것일 수 있다. 제1 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 제2 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 동시에 또는 순차적으로 수행될 수 있다. 예를 들어, flHGF (서열번호 11)을 발현시킬 수 있는 제1 HGF-암호화 DNA 작제물 및 dHGF (서열번호 12)을 발현시킬 수 있는 제2 HGF-암호화 DNA 작제물은 동시에 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 제1 HGF-암호화 DNA 작제물의 투여 및 제2 HGF-암호화 DNA 작제물의 투여는 개별적으로, 적어도 수 분 간격, 수 시간 간격, 하루 간격, 이틀 간격, 삼일 간격, 일 주 간격, 이 주 간격, 삼 주 간격, 한 달 간격, 두 달 간격, 세 달 간격, 또는 여섯 달 간격으로 수행된다.
일 구체예에서, 상기 방법은 VM202를 pCK-IGF-1X6 또는 pCK-IGF-1X10와 같이 투여하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 방법은 다른HGF-암호화 DNA 작제물 (예, 서열번호 33의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 작제물)을 pCK-IGF-1X6 또는 pCK-IGF-1X10와 함께 투여하는 것을 포함한다.
일 구체예에서, 상기 방법은 VM202을 pTx-IGF-1X6 또는 pTx-IGF-1X10와 함께 투여하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 방법은 다른 HGF-암호화 DNA 작제물 (예를 들어, 서열번호 33의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 작제물)을 pTx-IGF-1X6 또는 pTx-IGF-1X10와 함께 투여하는 것을 포함한다.
일 구체예에서, 상기 방법은 VM202을 투여한 후 pCK-IGF-1X6 또는 pCK-IGF-1X10을 투여하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 방법은 다른 HGF-암호화 DNA 작제물 (예를 들어, 서열번호 33의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 작제물인 pCK-HGF728)을 투여한 후, pCK-IGF-1X6 또는 pCK-IGF-1X10을 투여하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 방법은 pCK-IGF-1X6 또는 pCK-IGF-1X10의 투여 후 VM202 또는 다른 HGF-암호화 DNA 작제물 (예를 들어, pCK-HGF728)을 투여하는 것을 포함한다.
일 구체예에서, 상기 방법은 VM202의 투여 후 pTx-IGF-1X6 또는 pTx-IGF-1X10을 투여하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 방법은 다른 HGF-암호화 DNA 작제물 (예를 들어, 서열번호 33의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 작제물인 pCK-HGF728)의 투여 후 pTx-IGF-1X6 또는 pTx-IGF-1X10을 투여하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 방법은 pTx-IGF-1X6 또는 pTx-IGF-1X10의 투여 후, VM202 또는 다른 HGF-암호화 DNA 작제물 (예를 들어, pCK-HGF728)을 투여하는 것을 포함한다.
4. IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 HGF-1 암호화 DNA 작제물을 포함하는 약학 조성물
다른 관점에서, IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 HGF-암호화 DNA 작제물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
4.1. 약학 조성물 및 주사용 단위 투약 제형
정맥 내, 근육 내, 피부내, 또는 피하 주사용으로 사용하기 위해, 상기 DNA 작제물들은 비경구적으로 허용된, 발열인자가 없고 적절한 pH, 등장성, 및 안정성을 가진 수용액의 형태일 수 있다. 당해 분야의 관련자들은 염화 나트륨 주사액, 링거액, 젖산화 링거 주사액과 같이, 등장성 부형제를 사용하는 적절한 용액을 또한 제조할 수 있다. 방부제, 안정화제, 완충제, 항산화제 및/또는 다른 첨가제를 필요시 사용할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 하나의 IGF-1 이형체를 암호화하는 DNA 작제물을 포함한다. 예를 들어, 상기 DNA 작제물은 클래스 I, Ec 이형체 (이형체 #1); 클래스 II, Ea 이형체 (이형체 #2); 클래스 I, Eb 이형체 (이형체 #3); 또는 클래스 I, Ea 이형체 (이형체 #4)을 발현할 수 있다. 상기 DNA 작제물들은 pCK-IGF-1#l, pCK-IGF-1#2, pCK-IGF-1#3, 또는 pCK-IGF-1#4일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 DNA 작제물들은 pTx-IGF-1#l, pTx-IGF-1#2, pTx-IGF-1#3, 또는 pTx-IGF-1#4일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은, 각각 IGF-1 이형체를 암호화하는 하나보다 많은 DNA 작제물을 포함한다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은 (i) 클래스 I, Ec 이형체 (이형체 #1)을 암호화하는 제1 DNA 작제물 및 클래스 II, Ea 이형체 (이형체 #2)을 암호화하는 제2 DNA 작제물; (ii) 클래스 I, Ec 이형체 (이형체 #1)을 암호화하는 제1 DNA 작제물 및 클래스 I, Eb 이형체 (이형체 #3)을 암호화하는 제2 DNA 작제물; (iii) 클래스 I, Ec 이형체 (이형체 #1)을 암호화하는 제1 DNA 작제물 및 클래스 I, Ea 이형체 (이형체 #4)을 암호화하는 제2 DNA 작제물; (iv) 클래스 II, Ea 이형체 (이형체 #2)을 암호화하는 제1 DNA 작제물 및 클래스 I, Eb 이형체 (이형체 #3)을 암호화하는 제2 DNA 작제물; (v) 클래스 II, Ea 이형체 (이형체 #2)을 암호화하는 제1 DNA 작제물 및 클래스 I, Ea 이형체 (이형체 #4)을 암호화하는 제2 DNA 작제물; (vi) 클래스 I, Eb 이형체 (이형체 #3)을 암호화하는 제1 DNA 작제물 및 클래스 I, Ea 이형체 (이형체 #4)을 암호화하는 제2 DNA 작제물을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 하나보다 많은 IGF-1 이형체들을 발현할 수 있는 DNA 작제물인 이중 발현 작제물을 포함한다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은 (i) 클래스 I, Ec 이형체 (이형체 #1) 및 클래스 II, Ea 이형체 (이형체 #2); (ii) 클래스 I, Ec 이형체 (이형체 #1) 및 클래스 I, Eb 이형체 (이형체 #3); (iii) 클래스 I, Ec 이형체 (이형체 #1) 및 클래스 I, Ea 이형체 (이형체 #4); (iv) 클래스 II, Ea 이형체 (이형체 #2) 및 클래스 I, Eb 이형체 (이형체 #3); (v) 클래스 II, Ea 이형체 (이형체 #2) 및 클래스 I, Ea 이형체 (이형체 #4); (vi) 클래스 I, Eb 이형체 (이형체 #3) 및 클래스 I, Ea 이형체 (이형체 #4)을 발현할 수 있는 이중 발현 작제물을 포함한다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 이중 발현 작제물인, pCK-IGF-1X6 또는 pCK-IGF-1X10을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 이중 발현 작제물인 pTx-IGF-1X6 또는 pTx-IGF-1X10을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 예를 들어, pCK-IGF-1X6 및 pCK-IGF-1X10 둘 다를 포함하는 두 개의 이중 발현 작제물들을 포함한다 일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 예를 들어, pTx-IGF-1X6 및 pTx-IGF-1X10 둘 다를 포함하는 두 개 이중 발현 작제물들을 포함한다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 하나의 HGF 이형체를 암호화하는 DNA 작제물을 더 포함한다. 예를 들어, 상기 DNA 작제물은 flHGF 또는 dHGF을 발현할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 약학 조성물 각각 하나의 HGF 이형체를 암호화하는, 하나보다 많은 DNA 작제물들을 포함한다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은 flHGF을 암호화하는 제1 DNA 작제물 및 dHGF을 암호화하는 제2 DNA 작제물을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 하나보다 많은 HGF 이형체들을 발현할 수 있는 DNA 작제물인 이중 발현 작제물을 포함한다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은 flHGF 및 dHGF 둘 다를 발현할 수 있는 이중 발현 작제물을 포함할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 상기 약학 조성물은 이중 발현 작제물인 pCK-HGF-X7 (VM202)를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 각각 flHGF 또는 dHGF을 암호화하는 두 개 HGF-암호화 DNA 작제물들을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 flHGF (pCK-HGF728)을 발현할 수 있는 하나의 HGF-암호화 DNA 작제물을 포함한다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 다른 치료제를 더 포함한다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은 신경병증을 치료하는 데 효과적인 다른 치료제를 더 포함할 수 있다.
다른 다양한 구체예에서, 하나 이상의 DNA 작제물들은 개별적으로 또는 조합하여 0.01 mg/ml, 0.05 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.25 mg/ml, 0.45 mg/ml, 0.5 mg/ml, 또는 1 mg/ml의 농도의 액체 조성물로 존재한다. 일 구체예에서, 상기 단위 투약 제형은 하나 이상의 DNA 작제물들을 개별적 또는 조합하여 0.01 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 또는 l mg/ml의 농도로 가지는 상기 약학 조성물의 2 ml을 함유하는 바이알이다. 일 구체예에서, 상기 단위 투약 제형은 하나 이상의 DNA 작제물들 개별적 또는 조합하여 0.01 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 또는 l mg/ml의 농도로 가지는 약학 조성물의 1 ml을 포함하는 바이알이다. 일 구체예에서, 상기 단위 투약 제형은 하나 이상의 DNA 작제물들을 개별적 또는 조합하여 0.01 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.5 mg/ml, 또는 l mg/ml의 농도로 가지는 상기 약학 조성물의 1 ml 미만으로 포함하는 바이알이다.
일 구체예에서, 상기 단위 투약 제형은 바이알, 앰풀, 병, 또는 프리필드 주사기이다. 일 구체예에서, 상기 단위 투약 제형은 본 발명의 하나 이상의 DNA 작제물들의 0.01 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 8mg, 10 mg, 12.5 mg, 16 mg, 24 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 또는 200 mg을 함유한다.
일 구체예에서, 단위 투약 제형 내 상기 약학 조성물은 액체 형태이다. 다양한 구체예에서, 상기 단위 투약 제형은 상기 약학 조성물을0.1 ml 내지 50 ml 포함한다. 일 구체예에서, 상기 단위 투약 제형은 약학 조성물을 0.25 ml, 0.5 ml, 1 ml, 2.5 ml, 5 ml, 7.5 ml, 10 ml, 25 ml, 또는 50 ml을 함유한다.
특정 구체예에서, 상기 단위 투약 제형은 상기 약학 조성물을 단위 투약 제형으로 0.5 ml, 1 ml, 1.5 ml 또는 2 ml을 함유하는 바이알이다. 피하, 피부내, 또는 근육내 투여에 적합한 구체예는 미리 채워진 주사기, 자동 주입기, 및 자동 주입 펜을 포함하며, 각각은 전술한 상기 약학 조성물의 기설정된 양을 함유한다.
다양한 구체예에서, 상기 단위 투약 제형은 주사기 및 상기 약학 조성물의 기설정된 양을 포함하는, 미리 채워진 (preloaded) 주사기이다. 특정 미리 채워진 주사기 구체예에서, 상기 주사기는 피하 투여에 적응된 것이다. 특정 구체예에서, 상기 주사기는 자기 투여에 적합하다. 특정 구체예에서, 상기 미리 채워진 주사기는 단회 주사기이다.
다양한 구체예에서, 상기 미리 채워진 주사기는 상기 약학 조성물을 약 0.1 mL 내지 약 0.5 mL을 함유한다. 특정 구체예에서, 상기 주사기는 약학 조성물을 약 0.5 mL 함유한다. 특정 구체예에서, 상기 주사기는 상기 약학 조성물을 1.0 mL 함유한다. 특정 구체예에서, 상기 주사기는 상기 약학 조성물를 약 2.0 mL 함유한다.
특정 구체예에서, 상기 단위 투약 제형은 자동 주입 펜이다. 상기 자동-주입 펜은 명세서에서 사용된 바와 같이, 약학 조성물을 함유하는 자동-주입 펜을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 자동-주입 펜은 기 설정된 부피의 약학 조성물을 전달한다. 다른 구체예에서, 상기 자동-주입 펜은 사용자에 의해 설정된 일정 부피의 약학 조성물을 전달하도록 구성된다.
다양한 구체예에서, 상기 자동-주입 펜은 상기 약학 조성물을 약 0.1 mL 내지 약 5.0 mL 함유한다. 특정 구체예에서, 상기 자동-주입 펜은 상기 약학 조성물을 약 0.5 mL 함유한다. 특정 구체예에서, 상기 자동-주입 펜은 상기 약학 조성물을 약 1.0 mL 함유한다. 다른 구체예에서, 상기 자동-주입 펜은 상기 약학 조성물을 약 5.0 mL 함유한다.
4.2. 동결건조된 DNA 제형
일 구체예에서, 본 발명의 DNA 작제물들은 동결건조된 조성물로서 제형화된다. 특정 구체예에서, DNA 작제물들은 미국 특허 8,389,492에서 개시되어 있는 바와 같이 동결건조되며, 상기 특허는 참조하는 것으로써 그 전체가 본 명세서가 통합된다.
일 구체예에서, DNA 작제물들은 특정 부형제, 예를 들어, 탄수화물 및 염을 사용하여 제형화되고 그 후 동결건조된다. 진단적 또는 치료적 제제로서 이용될 상기 DNA 작제물의 안정성은, 동결건조 전에, 안정화 양의 탄수화물을 포함하는 수용액을 사용하여 상기 DNA 작제물을 제형화함으로써 증가될 수 있다.
상기 탄수화물은 수크로스, 글루코스, 락토스, 트레할로스, 아라비노스, 펜토스, 리보스, 자일로스, 갈락토스, 헥소스, 아이도스, 만노스, 탈로스, 헵토스, 프럭토스, 글루콘산, 소르비톨, 만니톨, 메틸 a-글루코피라노스, 말토스, 이소아스코브산, 아스코브산, 락톤, 소르보스, 글루카르산, 에리스로스, 트레오스, 알로스, 알트로스, 굴로스, 에리트룰로스, 리불로스, 자일루로스, 사이코스, 타가토스, 글루쿠론산, 갈락투론산, 만누론산, 글루코사민, 갈락토사민, 뉴라민산, 아라비난류, 프럭탄류, 푸칸류, 갈락탄류, 갈락투로난류, 글루칸류, 만난류, 자일란류, 레반, 푸코이단, 카라키난, 갈락토카롤로스, 펙틴류, 펙트산류, 아밀로스, 풀룰란, 글리코겐, 아밀로펙틴, 셀룰로스, 덱스트란, 시클로덱스트린, 푸스툴란, 키틴, 아가로스, 케라틴, 콘드로이틴, 데르마탄, 히알루론산, 알긴산, 잔탄검, 또는 전분과 같은, 단-, 이-, 또는 다당류일 수 있다.
일련의 구체예에서, 상기 탄수화물은 만니톨 또는 수크로스이다.
동결건조 전의 탄수화물 용액은 물 단독만으로 탄수화물을 함유한 것과 상응하거나, 또는 완충액이 포함될 수 있다. 그러한 완충액의 예는 PBS, HEPES, TRIS 또는 TRIS/EDTA을 포함한다. 통상적으로 상기 탄수화물 용액은 상기 DNA 작제물과 약 0.05% 내지 약 30% 수크로스, 통상적으로 0.1% 내지 약 15% 수크로스, 예를 들어 0.2% 내지 약 5%, 10% 또는 15% 수크로스, 바람직하게는 약 0.5% 내지 10% 수크로스, 1% 내지 5% 수크로스, 1% 내지 3% 수크로스, 및 가장 바람직하게는 약 1.1% 수크로스의 최종 농도까지 조합하였다.
본 발명의 DNA 제형은 또한 염, 예를 들어, NaCl 또는 KCl을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 염은 NaCl이다. 일 구체예에서, DNA 제형의 염은 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 5%, 약 0.1% 내지 4%, 약 0.5% 내지 2%, 약 0.8% 내지 1.5%, 약 0.8% 내지 1.2% w/v으로 구성되는 군으로부터 선택되는 양일 수 있다. 특정 구체예에서, DNA 제형의 염은 약 0.9% w/v의 양이다.
동결건조된 제형으로부터 재구성된 액체 조성물 내의 하나 이상의 DNA 작제물들의 최종 농도는 약 1 ng/mL 내지 약 30 mg/mL일 수 있다. 예를 들어, 상기 최종 농도는 개별적으로 또는 조합적으로 약 1 ng/mL, 약 5 ng/mL, 약 10 ng/mL, 약 50 ng/mL, 약 100 ng/mL, 약 200 ng/mL, 약 500 ng/mL, 약 1 μg/mL, 약 5 μg/mL, 약 10 μg/mL, 약 50 μg/mL, 약 100 μg/mL, 약 200 μg/mL, 약 400 μg/mL, 약 500 μg/mL, 약 600 μg/mL, 약 800 μg/mL, 약 1 mg/mL, 약 2 mg/mL, 약 2.5 mg/mL, 약 3 mg/mL, 약 3.5 mg/mL, 약 4 mg/mL, 약 4.5 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 5.5 mg/mL, 약 6 mg/mL, 약 7 mg/mL, 약 8 mg/mL, 약 9 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 20 mg/mL, 또는 약 30 mg/mL일 수 있다. 본 발명의 특정 구체예에서, 하나 이상의 DNA 작제물들의 최종 농도는 개별적으로 또는 조합적으로 약 100 μg/mL 내지 약 2.5 mg/mL이다. 본 발명의 특정 구체예에서, 하나 이상의 DNA 작제물의 최종 농도는 개별적 또는 조합적으로 약 0.5 mg/mL 내지 1 mg/mL이다.
본 발명의 DNA 제형은 당해 분야에 공지된 표준 조건하에서 동결건조된다. 본 발명의 DNA 제형을 동결건조시키는 방법은 (a) 용기 (예를 들어, 바이알)에, DNA 제형 (예를 들어, 본 발명의 하나 이상의 DNA 작제물들을 포함하는 DNA 제형), 염 및 탄수화물을 적재하고 동결건조기에 넣는 것으로서, 상기 동결건조기는 약 5°C 내지 약 -50°C의 출발 온도를 가지는 것; (b) 상기 DNA 제형을 0도 이하의 온도 (예를 들어, -10°C 내지 -50°C)로 냉각시키는 것; 및 (c) 상기 DNA 제형을 실질적으로 건조시키는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 DNA 제형의 동결건조에 대한 조건, 예를 들어, 온도 및 기간은, 당해 분야의 숙련자가 동결건조 변수, 예를 들어, 사용하는 동결건조 기계의 유형, 사용된 DNA의 양, 및 사용된 용기의 크기를 고려하여, 조절할 수 있다.
이 후, 상기 동결건조된 DNA 제형을 유지하는 상기 용기를 밀봉하고 다양한 온도 (예를 들어, 실온 내지 약 -180°C, 바람직하게는 약 2-8°C 내지 약 -80°C, 더욱 바람직하게는 약 -20°C 내지 약 -80°C, 및 가장 바람직하게는 약 -20°C)에서 일정 기간동안 보관하였다. 특정 관점에서, 상기 동결건조된 DNA 제형은 바람직하게는 약 2-8°C 내지 약 -80°C의 범위 내에서 적어도 6 개월의 기간동안 유의미한 활성의 손실없이 안정하다. 안정한 보관 플라스미드 DNA 제형은 또한 연구 또는 플라스미드-기반 요법과 같은 사용 전에 오랜 기간동안 안정한 형태로 플라스미드 DNA를 보관하는 것에 상응한다. 보관 시간은 수 개월, 1 년, 5 년, 10 년, 15 년, 또는 20 년까지 일 수 있다. 바람직하게는, 상기 제조물은 적어도 약 3 년간 안정하다.
5. 병용 요법용 키트
다른 관점에서, 본 발명은 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 HGF-암호화 DNA 작제물을 사용하는 병용 요법용 키트를 제공한다.
상기 키트는 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 포함하는 제1 약학 조성물 및 HGF-암호화 DNA 작제물을 포함하는 제2 약학 조성물을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 제1 약학 조성물 및 상기 제2 약학 조성물은 단일 용기에 함유된 동일 약학 조성물이다. 일 구체예에서, 상기 제1 약학 조성물 및 상기 제2 약학 조성물은 둘 이상의 별개의 용기내에 함유된 별도의 약학 조성물이다.
상기 제1 약학 조성물은 본 명세서에서 제공된 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 하나의 IGF-1 이형체를 발현시킬 수 있는 단일 발현 DNA 작제물, 또는 두 가지 IGF-1 이형체를 발현하는 이중 발현 DNA 작제물일 수 있다. 상기 제2 약학 조성물은 본 명세서에서 제공된 HGF-암호화 DNA 작제물 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 HGF-암호화 DNA 작제물은 하나의 HGF 이형체를 발현할 수 있는 단일 발현 DNA 작제물, 또는 두 가지 HGF 이형체를 발현하는 이중 발현 DNA 작제물일 수 있다.
상기 키트는 IGF-1-암호화 DNA 작제물, HGF-암호화 DNA 작제물 또는 둘 다의 하나 이상의 단위 투약량을 포함할 수 있다.
상기 키트는 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물, HGF-암호화 DNA 작제물 또는 둘 다를 투여하는 방법을 설명하는 지침서를 더 포함할 수 있다. 상기 방법은 본 명세서에서 제공되는 투여 방법들 중 임의의 것일 수 있다.
도 1은 전사 개시 부위 및 선택적 스플라이싱 부위를 포함하는 인간 IGF-1 유전자를 도식적으로 나타낸다. 상기 IGF-1 유전자로부터 자연적으로 생성된 IGF-1 이형체들은 클래스 I Ec (이형체 #1); 클래스 II Ea (이형체 #2); 클래스 I Eb (이형체 #3); 및 클래스 I Ea (이형체 #4)을 포함한다.
도 2A는 HGF-암호화 DNA 작제물 (VM202) 및 단일 IGF-1 이형체를 암호화하는 DNA 작제물을 만성 수축성 손상 (chronic constriction injury (CCI)) 모델에 동시에 투여하는 치료 효능을 시험하는 실험 방식을 개괄적으로 나타낸다.
도 2B는 도 2A에서 설명된 실험에 있어서 CCI 생쥐에서 또는 샴 생쥐에서 측정된 발빼기의 빈도(%)를 나타내는 그래프이다. 상기 CCI 생쥐에게 DNA 작제물 - (i) pCK 벡터 ("pCK"), (ii) VM202 ("VM202"), 또는 (iii) VM202 plus (+) IGF-1-암호화 DNA 작제물 - VM202 및 pCK-IGF-1 #1 ("1"), VM202 and pCK-IGF-1#2 ("2"), VM202 and pCK-IGF-1#3 ("3"), 또는 VM202 및 pCK-IGF-1#4 ("4")를 주사하였다.
도 3A는 만성 수축성 손상(CCI) 모델에서, HGF-암호화 DNA 작제물 (VM202) 및 단일 IGF-1 이형체를 암호화하는 하나 또는 두개 DNA 작제물의 동시 투여에 대한 치료 효능을 시험하는 실험 방식을 개괄적으로 나타낸다.
도 3B는 도 3A에서 설명된 실험에 있어서 CCI 생쥐에서 또는 샴 생쥐에서 측정된 발빼기의 빈도(%)를 나타내는 그래프이다. 상기 CCI 생쥐에게 DNA 작제물 - (i) pCK 벡터 ("pCK"), (ii) VM202 ("VM202"), 또는 (iii) VM202 및 IGF-1-암호화 DNA 작제물 - VM202 및 pCK-IGF-1#l ("1"), VM202 및 pCK-IGF-1#4 ("4") 또는 VM202, pCK-IGF-1#l 및 pCK-IGF-1#4 ("1+4")를 주사하였다.
도 4A 만성 수축성 손상(CCI) 모델에서, HGF-암호화 DNA 작제물 (VM202) 및 두 개 IGF-1-암호화 DNA 작제물, pCK-IGF-1#l 및 pCK-IGF-1#4의 순차 투여에 대한 치료 효능을 시험하는 실험 방식을 개괄적으로 나타낸다.
도 4B는 도 4A에서 설명된 실험에 있어서 CCI 생쥐에서 측정된 발빼기의 빈도(%)를 나타내는 그래프이다. 상기 CCI 생쥐에게 하나 이상의 DNA 작제물 - (i) 제1 주사에서 pCK 벡터 및 제2 주사에서 pCK 벡터 ("pCK"), (ii) 제1 주사에서 pCK-IGF-1#l 및 pCK-IGF-1#4 및 제2 주사에서 pCK-IGF-1#l 및 pCK-IGF-1#4 ("IGF-1 -> IGF-1"), (iii) 제1 주사에서 VM202 및 제2 주사에서 pCK 벡터 ("VM202 -> pCK"), (iv) 제1 주사에서 pCK-IGF-1#l 및 pCK-IGF-1#4 및 제2 주사에서 pCK 벡터 ("IGF-1 -> pCK"), (v) 제1 주사에서 pCK-IGF-1#l 및 pCK-IGF-1#4 및 제2 주사에서 VM202 ("IGF-1 -> VM202"), (vi) 제1 주사에서 VM202 및 제2 주사에서 VM202 ("VM202 -> VM202"), 또는 (vii) 제1 주사에서 VM202 및 제2 주사에서 pCK-IGF-1#l 및 pCK-IGF-1#4 ("VM202 -> IGF-1 이형체")을 두 번 주사하였다.
도 5A는 다양한 DNA 작제물들로부터 IGF-1 이형체들의 생체 내 발현을 평가하기 위해 실시예 3에 사용된 실험 방식을 개괄적으로 나타낸다.
도 5B는 하기를 암호화하는 DNA 작제물을 주사한 후 발현된 총 인간 IGF-1 이형체들의 양을 측정한 ELISA의 결과를 나타낸다: (벡터 단독, "pCK"); pCK-IGF-1#l ("1"); pCK-IGF-1 #4 ("4"); pCK-IGF-1 #1 및 pCK-IGF-1 #4 ("1+4"); 및 이중 발현 작제물 pCK-IGF-1X6 ("X6") 및 pCK-IGF-1X10 ("X10").
도 6A는 IGF-1 이형체 #1 (클래스 I Ec 이형체) 및 #4 (클래스 I Ea 이형체)의 발현을 구별하기 위해 RT-PCR에서 사용된 순방향 ("F") 및 역방향 ("R") 프라이머의 위치를 나타낸다.
도 6B는 RT-PCR 생성물의 아가로스 젤 전기영동을 나타내는 것으로서, 이중 발현 작제물 pCK-IGF-1X6 및 pCK-IGF-1X10으로부터 이형체 #1 및 #4의 발현을 보여준다. pCK-IGF-1X6 및 pCK-IGF-1X10 둘 다는 양쪽 단백질의 발현을 고수준에서 유도하였다.
도 7A는 293 T 세포에서 IGF-1-암호화 DNA 작제물들로부터 단백질 발현을 시험관 내에서 평가하는 실시예 3에 사용된 방식을 개괄적으로 설명한다.
도 7B는 (i) pCK-IGF-1 #1 ("1"), (ii) pCK-IGF-1 #4 ("4"), (iii) 두 개 단일 발현 작제물, pCK-IGF-1 #1 및 pCK-IGF-1 #4 ("1+4"), (iv) 이중 발현 작제물 pCK-IGF-1X6 ("X6"), 또는 (v) 이중 발현 작제물 pCK-IGF-1X10 ("X10")을 시험관 내 형질 감염시킨 후 IGF-1 이형체 #1 및/또는 #4의 발현을 증명하는 웨스턴 블랏팅 결과를 나타낸다.
도 8A는 CCI 동물 모델에서 기계적 이질통증을 감소시키는 데 있어서, HGF-암호화 작제물, VM202, 및 다양한 IGF-1-암호화 DNA 작제물들의 동시 투여에 대한 효능을 시험하기 위해 실시예 4에 사용된 실험 방식을 개괄적으로 나타낸다.
도 8B는 도 8 A에 설명된 실험에 있어서, 샴 생쥐 또는 CCI 생쥐에서 측정된 발 빼기의 빈도를 나타내는 그래프이다. 상기 CCI 생쥐에게 하나 이상의 DNA 작제물들 - (i) pCK 벡터 ("pCK"), (ii) VM202 ("VM202"), (iii) VM202, pCK-IGF-1 #1, and pCK-IGF-1 #4 ("IGF-1 #1 + #4"), (iv) VM202 및 pCK-IGF-1X6 ("IGF-1 X6") 및 (v) VM202 및 pCK-IGF-1X10 ("IGF-1 X10")을 주사하였다.
도 9A는 CCI 동물 모델에서 기계적 이질통증을 감소시키는 데 있어서, HGF728을 발현하는 작제물 및 다양한 IGF-1-암호화 DNA 작제물들의 동시 투여에 대한 효능을 시험하기 위해 실시예 5에 사용된 실험 방식을 개괄적으로 나타낸다.
도 9B는 도9A에 설명된 실험에서, 샴 생쥐 또는 CCI생쥐에서 측정된 발 빼기의 빈도를 나타내는 그래프이다.
도 9C는 도 9A에서 설명된 실험에서, 샴 생쥐 또는 CCI생쥐에서 측정된 발 빼기의 역치를 나타내는 그래프이다. 상기 CCI 생쥐에게 하나 이상의 하기 DNA 작제물을 주사하였다 - 벡터 단독 ("CCI-pCK"), 또는 (i) pCK-HGF728 ("CCI-HGF728"), (ii) pCK-HGF728 및 pCK-IGF-1 #1 ("CCI-HGF728+IGF-1#l"), (iii) pCK-HGF728 및 pCK-IGF-1 #4 ("CCI-HGF728+IGF-1#4"), 또는 (iv) pCK-HGF728 및 pCK-IGF-1X10 ("CCI-HGF728+IGF-1X10").
도면은 본 발명의 다양한 구체예를 설명하기 위한 목적으로만 도시하고 있다. 당해 분야의 기술자는 본 명세서에서 설명된 구조와 방법에 대한 구체예가 명세서에서 설명된 발명의 원리로부터 벗어나지 않고 사용될 수 있다는 것을 하기 논의에서 용이하게 인식할 것이다.
도 2A는 HGF-암호화 DNA 작제물 (VM202) 및 단일 IGF-1 이형체를 암호화하는 DNA 작제물을 만성 수축성 손상 (chronic constriction injury (CCI)) 모델에 동시에 투여하는 치료 효능을 시험하는 실험 방식을 개괄적으로 나타낸다.
도 2B는 도 2A에서 설명된 실험에 있어서 CCI 생쥐에서 또는 샴 생쥐에서 측정된 발빼기의 빈도(%)를 나타내는 그래프이다. 상기 CCI 생쥐에게 DNA 작제물 - (i) pCK 벡터 ("pCK"), (ii) VM202 ("VM202"), 또는 (iii) VM202 plus (+) IGF-1-암호화 DNA 작제물 - VM202 및 pCK-IGF-1 #1 ("1"), VM202 and pCK-IGF-1#2 ("2"), VM202 and pCK-IGF-1#3 ("3"), 또는 VM202 및 pCK-IGF-1#4 ("4")를 주사하였다.
도 3A는 만성 수축성 손상(CCI) 모델에서, HGF-암호화 DNA 작제물 (VM202) 및 단일 IGF-1 이형체를 암호화하는 하나 또는 두개 DNA 작제물의 동시 투여에 대한 치료 효능을 시험하는 실험 방식을 개괄적으로 나타낸다.
도 3B는 도 3A에서 설명된 실험에 있어서 CCI 생쥐에서 또는 샴 생쥐에서 측정된 발빼기의 빈도(%)를 나타내는 그래프이다. 상기 CCI 생쥐에게 DNA 작제물 - (i) pCK 벡터 ("pCK"), (ii) VM202 ("VM202"), 또는 (iii) VM202 및 IGF-1-암호화 DNA 작제물 - VM202 및 pCK-IGF-1#l ("1"), VM202 및 pCK-IGF-1#4 ("4") 또는 VM202, pCK-IGF-1#l 및 pCK-IGF-1#4 ("1+4")를 주사하였다.
도 4A 만성 수축성 손상(CCI) 모델에서, HGF-암호화 DNA 작제물 (VM202) 및 두 개 IGF-1-암호화 DNA 작제물, pCK-IGF-1#l 및 pCK-IGF-1#4의 순차 투여에 대한 치료 효능을 시험하는 실험 방식을 개괄적으로 나타낸다.
도 4B는 도 4A에서 설명된 실험에 있어서 CCI 생쥐에서 측정된 발빼기의 빈도(%)를 나타내는 그래프이다. 상기 CCI 생쥐에게 하나 이상의 DNA 작제물 - (i) 제1 주사에서 pCK 벡터 및 제2 주사에서 pCK 벡터 ("pCK"), (ii) 제1 주사에서 pCK-IGF-1#l 및 pCK-IGF-1#4 및 제2 주사에서 pCK-IGF-1#l 및 pCK-IGF-1#4 ("IGF-1 -> IGF-1"), (iii) 제1 주사에서 VM202 및 제2 주사에서 pCK 벡터 ("VM202 -> pCK"), (iv) 제1 주사에서 pCK-IGF-1#l 및 pCK-IGF-1#4 및 제2 주사에서 pCK 벡터 ("IGF-1 -> pCK"), (v) 제1 주사에서 pCK-IGF-1#l 및 pCK-IGF-1#4 및 제2 주사에서 VM202 ("IGF-1 -> VM202"), (vi) 제1 주사에서 VM202 및 제2 주사에서 VM202 ("VM202 -> VM202"), 또는 (vii) 제1 주사에서 VM202 및 제2 주사에서 pCK-IGF-1#l 및 pCK-IGF-1#4 ("VM202 -> IGF-1 이형체")을 두 번 주사하였다.
도 5A는 다양한 DNA 작제물들로부터 IGF-1 이형체들의 생체 내 발현을 평가하기 위해 실시예 3에 사용된 실험 방식을 개괄적으로 나타낸다.
도 5B는 하기를 암호화하는 DNA 작제물을 주사한 후 발현된 총 인간 IGF-1 이형체들의 양을 측정한 ELISA의 결과를 나타낸다: (벡터 단독, "pCK"); pCK-IGF-1#l ("1"); pCK-IGF-1 #4 ("4"); pCK-IGF-1 #1 및 pCK-IGF-1 #4 ("1+4"); 및 이중 발현 작제물 pCK-IGF-1X6 ("X6") 및 pCK-IGF-1X10 ("X10").
도 6A는 IGF-1 이형체 #1 (클래스 I Ec 이형체) 및 #4 (클래스 I Ea 이형체)의 발현을 구별하기 위해 RT-PCR에서 사용된 순방향 ("F") 및 역방향 ("R") 프라이머의 위치를 나타낸다.
도 6B는 RT-PCR 생성물의 아가로스 젤 전기영동을 나타내는 것으로서, 이중 발현 작제물 pCK-IGF-1X6 및 pCK-IGF-1X10으로부터 이형체 #1 및 #4의 발현을 보여준다. pCK-IGF-1X6 및 pCK-IGF-1X10 둘 다는 양쪽 단백질의 발현을 고수준에서 유도하였다.
도 7A는 293 T 세포에서 IGF-1-암호화 DNA 작제물들로부터 단백질 발현을 시험관 내에서 평가하는 실시예 3에 사용된 방식을 개괄적으로 설명한다.
도 7B는 (i) pCK-IGF-1 #1 ("1"), (ii) pCK-IGF-1 #4 ("4"), (iii) 두 개 단일 발현 작제물, pCK-IGF-1 #1 및 pCK-IGF-1 #4 ("1+4"), (iv) 이중 발현 작제물 pCK-IGF-1X6 ("X6"), 또는 (v) 이중 발현 작제물 pCK-IGF-1X10 ("X10")을 시험관 내 형질 감염시킨 후 IGF-1 이형체 #1 및/또는 #4의 발현을 증명하는 웨스턴 블랏팅 결과를 나타낸다.
도 8A는 CCI 동물 모델에서 기계적 이질통증을 감소시키는 데 있어서, HGF-암호화 작제물, VM202, 및 다양한 IGF-1-암호화 DNA 작제물들의 동시 투여에 대한 효능을 시험하기 위해 실시예 4에 사용된 실험 방식을 개괄적으로 나타낸다.
도 8B는 도 8 A에 설명된 실험에 있어서, 샴 생쥐 또는 CCI 생쥐에서 측정된 발 빼기의 빈도를 나타내는 그래프이다. 상기 CCI 생쥐에게 하나 이상의 DNA 작제물들 - (i) pCK 벡터 ("pCK"), (ii) VM202 ("VM202"), (iii) VM202, pCK-IGF-1 #1, and pCK-IGF-1 #4 ("IGF-1 #1 + #4"), (iv) VM202 및 pCK-IGF-1X6 ("IGF-1 X6") 및 (v) VM202 및 pCK-IGF-1X10 ("IGF-1 X10")을 주사하였다.
도 9A는 CCI 동물 모델에서 기계적 이질통증을 감소시키는 데 있어서, HGF728을 발현하는 작제물 및 다양한 IGF-1-암호화 DNA 작제물들의 동시 투여에 대한 효능을 시험하기 위해 실시예 5에 사용된 실험 방식을 개괄적으로 나타낸다.
도 9B는 도9A에 설명된 실험에서, 샴 생쥐 또는 CCI생쥐에서 측정된 발 빼기의 빈도를 나타내는 그래프이다.
도 9C는 도 9A에서 설명된 실험에서, 샴 생쥐 또는 CCI생쥐에서 측정된 발 빼기의 역치를 나타내는 그래프이다. 상기 CCI 생쥐에게 하나 이상의 하기 DNA 작제물을 주사하였다 - 벡터 단독 ("CCI-pCK"), 또는 (i) pCK-HGF728 ("CCI-HGF728"), (ii) pCK-HGF728 및 pCK-IGF-1 #1 ("CCI-HGF728+IGF-1#l"), (iii) pCK-HGF728 및 pCK-IGF-1 #4 ("CCI-HGF728+IGF-1#4"), 또는 (iv) pCK-HGF728 및 pCK-IGF-1X10 ("CCI-HGF728+IGF-1X10").
도면은 본 발명의 다양한 구체예를 설명하기 위한 목적으로만 도시하고 있다. 당해 분야의 기술자는 본 명세서에서 설명된 구조와 방법에 대한 구체예가 명세서에서 설명된 발명의 원리로부터 벗어나지 않고 사용될 수 있다는 것을 하기 논의에서 용이하게 인식할 것이다.
실시예
하기 실시예는 통상의 기술자에게 본 발명을 어떻게 만들고 이용하는지에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 설정된 것이고 본 발명자들이 그 발명으로서 간주하는 것의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 하기 실험이 수행된 모든 실험이거나 그 실험만이라는 것을 표시한 것으로 의도하지 않는다. 사용된 수(예를 들어, 양, 온도, 등)에 대하여 정확성을 담보하기 위한 노력을 기울였지만, 특정 실험적 오차와 편차가 고려될 수 있다. 별다르게 지시하지 않는 한, 부는 중량부, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨이고, 및 압력은 기압이다. 표준 약어, 예를 들어, bp, 염기쌍(s); kb, 킬로베이스(s); pl, 피코리터(s); s 또는 sec, 초(s); min, 분(s); h 또는 hr, 시간(s); aa, 아미노산(s); nt, 뉴클레오타이드(s); 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 실시는, 별다르게 지시하지 않는 한, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약학을 당해 분야의 기술 내에서 사용할 것이다.
실시예 1: 쥐 CCI 신경병증 모델에서, IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 HGF-암호화 DNA 작제물의 병용 투여의 치료 효능
IGF-1-암호화 작제물 및 HGF-암호화 작제물의 병용 투여의 치료적 효과를, 신경병증을 연구하는 데 널리 인정된 모델인 생쥐의 만성 수축성 손상 모델 (CCI)에서 시험하였다. CCI 생쥐 모델은 말초에서 만성 신경 손상을 결과하는 몇 가지 과정을 개시하는 것으로 알려진 좌골 신경의 만성 수축성 손상으로 생성하였다. CCI 생쥐들은 또한 신경성 동통을 가지는 것으로 알려져 있다.
상세하게는, 생후 4 주 수컷 ICR 생쥐 (몸무게 24 내지 26g)를 구입하고 CCI 모델을 만들고 및 상기 효과를 시험하는 데 사용하였다. 모든 외과적 및 시험적 과정은 서울대학교 동물실험윤리위원회의 승인을 득하였다. 생쥐에서 CCI를 수행하기 위해, 약 l-cm 길이로 둔적 박리(blunt dissection)하여, 통상 둔근과 및 대퇴이두근 사이에 있는, 우측 좌골신경을 노출시켰다. 일단 세 갈래 부위에 인접한 좌골 신경이 노출되면, 이를 6-0 실크 (Ethicon) 봉합사를 사용하여 0.5 mm 간격으로 세 번 느슨하게 결찰하였다. 우측 뒷다리가 현저하게 경련할 때까지 상기 결찰 부위를 약간 조였다. 샴 수술 (Sham-operated) 생쥐에게는 우측 넓적다리에 동일한 박리를 하나, 좌골 신경에서의 결찰을 하지 않았다.
총 200 μg의 DNA 작제물을 CCI 당일에 근육 내 주사하였고, 및 기계적 자극을 향한 통증 민감도를 폰 프레이 필라멘트 (Von Frey's filament)로 측정하였다. 각 군에 주사된 DNA 작제물의 유형과 양을 아래 표 1에 정리하였다.
| 표 1 | |||
| 그룹 ID | IGF-1-암호화 DNA 작제물 | HGF-암호화 DNA 작제물 | 기타 DNA 작제물 |
| pCK | 없음 | 200 μg VM202 | 없음 |
| VM202+IGF-1#1 | 100 μg pCK-IGF-1#1 | 100 μg VM202 | 없음 |
| VM202+IGF-1#2 | 100 μg pCK-IGF-1#2 | 100 μg VM202 | 없음 |
| VM202+IGF-1#3 | 100 μg pCK-IGF-1#3 | 100 μg VM202 | 없음 |
| VM202+IGF-1#4 | 100 μg pCK-IGF-1#4 | 100 μg VM202 | 없음 |
| VM202+IGF-1#1+4 | 50 μg pCK-IGF-1#1 + 50 μg pCK-IGF-1#4 | 100 μg VM202 | 없음 |
각 군은 6 마리 생쥐로 구성되었고 및 2회 이상의 독립적 실험을 수행하였다(평균 ± SEM; *,p<0.05;**, p<0.0l; ***, p<0.00l).[0252] 표 1에서, pCK-IGF-1 #1, pCK-IGF-1 #2, pCK-IGF-1 #3, 및 pCK-IGF-1 #4는 pCK 벡터에 클론된 개별 인간 IGF-1 이형체를 암호화하는 DNA 작제물들이다. 상기 DNA 작제물들은 표준 분자 클로닝 기술을 사용하여 pCK 벡터에서 제작되었다. 상세하게는, 네 개 폴리뉴클레오타이드 (서열번호 15, 17, 19 및 21)를 Bioneer (한국)에서 공급된 맞춤용 DNA 합성 공정으로 수득하였다. 이러한 폴리뉴클레오타이드들을 5' 링커, Cla I 및 3' 링커, Sal I를 가지는 것으로 합성하였다. pCK 벡터 및 상기 폴리뉴클레오타이드들을 Cla I 및 Sal I으로 처리하였다. 클래스 I, Ec 이형체의 코딩 서열이고 및 IGF-1 유전자의 엑손 1, 3/4, 5 및 6의 적어도 일부를 포함하는 서열번호 17의 폴리뉴클레오타이드를 pCK 벡터의 클로닝 부위에 삽입함으로써 클래스 I, Ec (이형체 #1)을 암호화하는 IGF-1 #1를 생성하였다. 클래스 II, Ea 이형체의 코딩 서열이고 및 IGF-1 유전자의 엑손 2, 3/4 및 6의 적어도 일부를 포함하는 서열번호 19의 폴리뉴클레오타이드를 pCK 벡터의 클로닝 부위에 삽입함으로써 클래스 II, Ea (이형체이형체 #2)를 암호화하는 IGF-1 #2를 생성하였다. 클래스 I, Eb 이형체의 코딩 서열이고 및 IGF-1 유전자의 엑손 1, 3/4 및 5의 적어도 일부를 포함하는 서열번호 21의 폴리뉴클레오타이드를 pCK 벡터의 클로닝 부위에 삽입함으로써 클래스 I, Eb (이형체 #3)을 암호화하는 IGF-1 #3을 생성하였다. 클래스 I, Ea 이형체의 코딩 서열이고 및 IGF-1 유전자의 엑손 1, 3/4 및 6의 적어도 일부를 포함하는 서열번호 15의 폴리뉴클레오타이드를 pCK 벡터의 클로닝 부위에 삽입함으로써 클래스 I, Ea (이형체 #4)를 암호화하는 IGF-1 #4를 생성하였다. 각 플라스미드로부터 각 IGF-1 이형체의 발현을 시험관 내 및 생체 내 둘 다 시험하고 확인하였다.
CCI 수술 및 상기 DNA 작제물 투여 일주일 후, 폰 프레이 필라멘트를 사용하여 기계적 이질통증의 발달을 평가하였고, 및 통증 증상을 매주 측정하여 도 도 2A에 나타냈다. 폰 프레이 필라멘트 시험을 수행하여 생쥐의 기계적 민감도를 측정하였다. 간략히, 금속 망 플로어의 상부에 있는 실린더 내에 넣고 적응시켰다. 일정한 두께의 필라멘트(0.16 g)를 사용하여 뒷발을 자극함으로써 생쥐의 기계적 민감도의 빈도를 측정하였다.
도 2B는 도 2A에서 설명된 CCI 실험에서 측정된 발을 빼는 빈도(%)를 요약한 그래프이다. 도 2B의 빈도 (%)는 CCI 수술 후 1 주 내지 4 주에서 측정된 수치의 평균이다. 상기 결과는 VM202 단독, 또는 VM202와 다양한 IGF-1-암호화 DNA 작제물들과의 조합을 주사한 것이 벡터 (pCK)만을 주사했을 때와 비교하여 발을 빼는 빈도에서 유의하게 감소된 것을 증명하고 있다. 또한, VM202을 pCK-IGF-l#l 또는 pCK-IGF-1#4 (즉, IGF-1 이형체 #1 또는 IGF-1 이형체 #4을 발현할 수 있는 DNA 작제물)과 조합하여 주사하면 VM202 단독 또는 VM202과 IGF-l#2 또는 IGF-1#3의 조합 주사보다 더 유의하게 감소시켰다. 이러한 데이터는 IGF 이형체 #1 (클래스 I, Ec) 및 IGF 이형체 #4 (클래스 I, Ea)이 VM202과 같이 투여될 때, 신경병증을 치료하는 데 특히 효과적이라는 것을 제시한다.
도 2B에 제공된 데이터에서 가장 효과적이라고 나타나는IGF-1#l 및 IGF-1#4를 이들의 효과가 병행 투여 시 향상될 수 있는 가에 대하여 시험하였다. 상세하게는, 50 μg의 IGF-1#1 및 50 μg의 IGF-1#4를 VM202와 같이 CCI 생쥐에 투여하고, 및 발을 빼는 빈도수를 도 3A에서 요약된 바와 같이 측정하였다. 도 3B에 제공된 결과(1주 내지 4 주간의 평균)는 VM202을 pCK-IGF-1#l 및 pCK-IGF-1#4 둘 다와 같이 주사하면 VM202와 pCK-IGF-1#1의 조합 또는 VM202와 pCK-IGF-1#4의 조합에 비하여 발을 빼는 빈도에서 훨씬 더 유의한 감소를 나타낸다는 것을 증명하고 있다. 이러한 데이터는 IGF 이형체 #1 (클래스 I, Ec) 및 IGF 이형체 #4 (클래스 I, Ea)의 조합을 VM202와 같이 투여 시 훨씬 더 큰 치료 효능을 가진다는 것을 제시한다.
실시예 2: 생쥐 CCI 신경병증 모델에서, IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 HGF-암호화 DNA 작제물의 순차적 투여의 치료 효능
CCI 신경병증 생쥐는 실시예 1에서와 같이 생성하고 이를 표 2와 같이 7 개 군으로 분할하였다. 총 200 μg의 DNA 작제물들을 CCI 생쥐에 CCI 수술 당일 근육 내 주사하고 (제1 주사), 및 3 주에 주사를 다시 실시하였다 (제2 주사). 각 군에 대하여 제1 주사 및 제2 주사에서 투여된 DNA 작제물들을 하기 표 2에 요약하였다. 각 군은 6 마리 생쥐로 구성되었고, 2회 이상의 독립적 실험을 수행하였다 (평균 ± SEM; *,p<0.05;**, p<0.0l; ***, p<0.00l).
| 표 2 | ||
| 그룹 ID | 제1 주사 (0주차) | 제2 주사 (3주차) |
| pCK | 100 μg pCK | 100 μg pCK |
| IGF-1 ->IGF-1 | 50 μg pCK-IGF-1#1 + 50 μg pCK-IGF-1#4 | 50 μg pCK-IGF-1#1 + 50 μg pCK-IGF-1#4 |
| VM202 -> pCK | 100 μg VM202 | 100 μg pCK |
| IGF-1 -> pCK | 50 μg pCK-IGF-1#1 + 50 μg pCK-IGF-1#4 | 100 μg pCK |
| IGF-1 -> VM202 | 50 μg pCK-IGF-1#1 + 50 μg pCK-IGF-1#4 | 100 μg VM202 |
| VM202-> VM202 | 100 μg VM202 | 100 μg VM202 |
| VM202-> IGF-1 이형체들 | 100 μg VM202 | 50 μg pCK-IGF-1#1 + 50 μg pCK-IGF-1#4 |
실험을 통틀어, 폰 프레이 필라멘트 시험에 의한 주간 기반으로 기계적 이질통증을 측정함으로써, 상기 주사물의 치료적 효과를 시험하였다. 실험 과정은 도 4A에 요약되어 있다. 간략히, 금속 망 플로어의 상부에 있는 실린더 내에 동물을 개별적으로 넣고 적응시켰다. 일정한 두께의 필라멘트(0.16 g)를 사용하여 뒷발을 자극함으로써 생쥐의 기계적 민감도의 빈도를 평가하였다. 이 후 시험을 매주 반복하였다.
결과가 도 4B에 요약되어 있고, 주간 기준으로 각 군에서 측정된 발 빼는 빈도(%)를 나타낸다. 이 결과는 IGF-1-암호화 DNA 작제물 (즉, IGF-1#1 및 IGF-1#4)의 주사 또는 HGF-암호화 DNA 작제물 (즉, VM202)의 주사는 벡터 (pCK)에 비하여 발 빼는 빈도가 유의하게 감소하는 것을 확인하고 있다. 또한, HGF-암호화 DNA 작제물 (즉, VM202)을 주사한 후 IGF-1-암호화 DNA 작제물(즉, IGF-1#1 및 IGF-1#4)을 주사하면 (VM202 -> IGF-이형체) 발 빼는 빈도를 더 감소시키는 것이 증명되었다. 이러한 제2 주사에 의한 추가적인 감소는 IGF-1#l 및 IGF-1#4이 VM202의 제2 주사 전에 주사된 (IGF-1 이형체 -> VM202) 또는 VM202이 VM202의 제2 주사 전에 주사된 (VM202 -> VM202) 군에서는 관측되지 않았다. 따라서, VM202 주사 후 IGF-1#l 및 IGF-l#4를 주사하면 (VM202 -> IGF-1 이형체) 발 빼는 빈도가 가장 유의하게 감소되었다.
실시예 3: IGF-1 이형체 #1 (클래스 I Ec) 및 이형체 #4 (클래스 I Ea)을 둘 다 발현할 수 있는 DNA 작제물
IGF-1 클래스 I Ec을 발현하는 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물 (IGF-1 #1) 및 클래스 I Ea를 암호화하는 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물 (IGF-1 #4)은 같이, 상기 설명된 행동 실험에서 기계적 이질통증을 감소시키는 데 통계적으로 유의하게 더 큰 능력을 가지기 때문에, 본 발명자들은 RNA 전사체의 선택적 스플라이싱을 통해서 IGF-1 클래스 I Ec (이형체 #1) 및 클래스 I Ea (이형체 #4) 두 개의 이형체를 동시에 발현하도록 설계된 몇 개 플라스미드를 제작하였다. 특히, IGF-1 유전자의 엑손 1, 3/4, 5 및 6 및 인트론들의 서열 또는 이들의 단편을 포함하는 DNA 작제물들을 생성하였다. 상이한 변이를 포함하는 몇 가지 DNA 작제물들을 만들어 IGF-1 클래스 I Ec 이형체 (이형체 #1) 및 클래스 I Ea 이형체 (이형체 #4)둘 다를 발현하는 능력에 대하여 시험하였다.
각 플라스미드는, pCK를 플라스미드 기초로 하여 pCK 발현 조절 서열에 작동가능하게 연결된 삽입체를 포함하도록 제작하였다. 상기 삽입체는, (1) 인간 IGF-1 엑손 1, 3, 및 4를 암호화하는 제1 폴리뉴클레오타이드 (서열번호 1); (2) 제2 폴리뉴클레오타이드로서 IGF-1 인트론 4 (서열번호 2) 또는 이의 단편물; (3) 엑손 5 및 6-1을 암호화하는 제3 폴리뉴클레오타이드 (서열번호 3); (4) 제4 폴리뉴클레오타이드로서, 인트론 5 (서열번호 4) 또는 이의 단편물; 및 (5) 엑손 6-2을 암호화하는 제5 폴리뉴클레오타이드 (서열번호 5)을 연쇄 연결시키는 바, 상기 제1 폴리뉴클레오타이드, 상기 제2 폴리뉴클레오타이드, 상기 제3 폴리뉴클레오타이드, 상기 제4 폴리뉴클레오타이드 및 상기 제5 폴리뉴클레오타이드를 순차적으로 5'에서 3' 방향으로 연결시킴으로써 생성되었다. 상기 플라스미드들은 인트론 4 및/또는 인트론 5의 단편 크기에서 상이하다. 특히, 서열번호 6은 벡터 pCK-IGF-1X6에 사용된 인트론 4 단편의 뉴클레오타이드 서열을 제공하고, 및 서열번호 7은 벡터 pCK-IGF-1-Xl0에 사용된 인트론 4 단편의 뉴클레오타이드 서열을 제공한다. 서열번호 8은 벡터 pCK-IGF-1X6 및 pCK-IGFlXl0에 사용된 인트론 5 단편의 뉴클레오타이드 서열을 제공한다.
다양한 작제물들로부터의 이형체 #1 (클래스 I, Ec) 및 이형체 #4 (클래스 I, Ea)의 생체 내 발현을 시험하기 위해, 9 주령 수컷 C57BL/6 수컷 생쥐에게 50 μg 플라스미드을 T.A. 근(tibialis anterior, 전경골근)으로 주사하였다. 주사 5일 후에, T.A. 골격근을 수득하였다. 다음, 단백질 분해효소 저해체, 포스파타제 저해제 칵테일 (Roche Diagnostic Ltd.), 및 PMSF (Sigma)을 함유하는 용해 완충액에서, 폴리프로필렌 막자(Bel-Art Scienceware)를 사용하여 골격근을 균질화하였다. 샘플들을 12,000에서 rpm 15 분간 4°C에서 원심분리하고, 및 인간 IGF-1 ELISA (R&D Systems)를 제조사 방식대로 설정하여, 총 단백질을 함유하는 상등액을 분석하였다. 검출된 IGF-1 수준은 BCA 단백질 분석 키트 (Thermo, IL, USA)로 측정하여 조직으로부터 얻은 단백질 추출물의 총량에 정규화하였다. 실험 과정은 도 5 A에 요약되어 있다.
도 5B에 나타난 바와 같이, 생쥐 T.A.근에서의 인간 IGF-1 단백질의 총 발현량을 ELISA로 결정하였다. 상기 생쥐가 단일 이형체 ("1" (클래스 I, Ec) 또는 "4" (클래스 I, Ea))을 발현하는 작제물 50 μg, 이형체 #1 (클래스 I, Ec)을 발현하는 제1 작제물 25 μg 더하기 이형체 #4 (클래스 I, Ea)을 발현하는 제2 작제물 25 μg ("1+4"), 또는 양쪽 이형체를 발현하는 작제물, pCK-IGF-1X6 ("X6") 또는 pCK-IGF-1X10 ("X10") 50 μg을 수납했는지에 관계없이, 인간 IGF-1 단백질의 총 발현량은 유사하였다.
본 발명자들은 RT-PCR을 사용하여 상기 작제물들이 이형체 #1 및 이형체 #4 둘 다에 대한 성숙한 전사체들을 동시에 발현하였는 지를 결정하였다. RT-PCR 반응은 엑손 3/4와 결합하는 순방향 프라이머 (F) 및 엑손 6와 결합하는 역방향 프라이머 (R)를 사용하여 수행되었다. 도 6A에서 더 설명된 바와 같이, 이형체 #1 (클래스 I, Ec)에 대한 전사체를 RT-PCR하면 두 개의 증폭체 (amplicon) - 178 bp 증폭체 및 259 bp 증폭체를 생성하는 반면, 이형체 #4 (클래스 I, Ea)에 대한 전사체를 RT-PCR하면 129 bp의 단일 증폭체를 생성하게 된다.
RT-PCR를 위해, 골격근을 수집하고, 폴리프로필렌 막자 (Bel-Art Scienceware)를 이용하여 기계적으로 균질화하고, 및 RNAiso plus (Takara)에서 추출하였다. 나노드롭 (nanodrop) 기기를 사용하여 RNA를 정량하였다. 역전사효소 XL (AMV) (Takara)를 사용하여 동일량의 RNA에서 cDNA를 합성하고, 및 도 6A에 지시된 순방향 (TGA TCT AAG GAG GCT GGA) (서열번호 40) 및 역방향 (CTA CTT GCG TTC TTC AAA TG) (SEQ ID. NO: 41) 프라이머들을 사용하여 PCT을 수행하였다.
도 6B에 설명된 바와 같이, pCK-IGF-1X6 및 pCK-IGF-1X10은 이형체 #1 (l78bp 및 259bp 밴드) 및 이형체 #4 (l29bp 밴드) 둘 다에 대한 성숙한 전사체들을 발현하였다. 이형체 #1 및 이형체 #4에 대한 성숙한 전사체의 발현은 pCK-IGF-1X6 및 pCK-IGF-1X10외 다른 작제물로부터 검출되지 않았고, 이에 대한 데이터는 본 명세서에서 제공되지 않는다.
상기 두 개 이형체 전사체 양쪽 다 단백질로 효과적으로 번역되는 것을 확인하기 위해, 본 발명자들은 도 7A에 설명된 바와 같이, 293 T 세포에 pCK-IGF-1X6 또는 pCK-IGF-1X10를 형질감염시켰다. 면역블랏팅을 위해, 플라스미드 DNA를 형질감염 2일 (48시간) 후에, 세포를 수집하고, 단백질 분해효소 및 포스파타제 저해체 칵테일 (Roche Diagnostic Ltd.)을 함유한 RIPA 완충액을 사용하여 용해하였다. 동량의 단백질들을 10% SDS-폴리아크릴아미드 겔 상에서 분리하고, 및 웨스턴 막(PVDF)으로 전이시켰다. 상기 막을 BSA (Invitrogen-Gibco)를 함유한 TBST (20 mM Tris-HCl, pH 7.4, 0.9% NaCl, 및 0.1% Tween20)로 1 시간 블록킹하고 및 블록킹 용액에 희석된 일차 항체로 4°C 밤새 탐침 처리하였다. IGF-1 이형체 1 및 이형체 4의 수준을 조사하는 데 사용된 일차 항체들은 Abclon (한국)에 의해 제공되었고, 및 IGF-1 및 β-액틴에 대한 항체들은 Abcam (UK) 및 Sigma-Aldrich (US)로부터 구입하였다. TBST로 세척 후, 막을 HRP-접합 염소 항-마우스 또는 토끼 IgG 이차항체 (Sigma)로 실온에서 1 시간 처리하였다. 다음 블랏들을 TBST로 세 번 세척하고, 및 상기 단백질 밴드들을 향상된 화학발광 시스템 (Millipore)을 사용하여 시각화시켰다. β-액틴을 로딩 대조군으로 사용하였다.
도 7B에 나타난 웨스턴 블랏팅 데이터로부터 pCK-IGF-1X6 및 pCK-IGF-1X10 플라스미드들이 IGF-1의 이형체 둘 다를 단백질 수준에서 발현한다는 것이 확인된다.
실시예 4: 생쥐 CCI 신경병증 모델에서, HGF-암호화 DNA 작제물 (VM202) 및 IGF-1 이형체 #1 (클래스 I Ec) 및 이형체 #4 (클래스 I Ea) 둘 다를 발현하는 IGF-1-암호화 DNA 작제물의 병행 투여에 따른 치료 효능
상기 실시예 1 및 2에서 논의된 바와 같이, VM202 및 IGF-1-암호화 DNA 작제물들 -pCK-IGF-1#l 및 pCK-IGF-1#4, (즉, IGF-1 이형체 #1 또는 IGF-1 이형체 #4을 발현시킬 수 있는 IGF-1-암호화 DNA 작제물)-을 동시 또는 순차 투여하면 신경병증의 생쥐 CCI 모델에서 기계적 이질통증을 유의미하게 감소시켰다.
본 발명자들은 실시예 3에서 제조한, IGF-1 이형체 #1 및 IGF-1 이형체 #4 둘 다를 발현할 수 있는 이중 발현 DNA 작제물을 사용하여 동일한 효과를 제공할 수 있는 지를 시험하였다. 구체적으로, pCK-IGF-1X6 및 pCK-IGF-1X10를 VM202와 함께 신경병증의 생쥐 CCI 모델에서 시험하였다.
| 표 3 | |||
| 그룹 ID | IGF-1-암호화 DNA 작제물 | HGF-암호화 DNA 작제물 | 기타 DNA 작제물 |
| pCK | 없음 | 없음 | 200 μg pCK |
| VM202 | 없음 | 200 μg VM202 | 없음 |
| VM202+IGF-1#1+4 | 50 μg pCK-IGF-1#1 + 50 μg pCK-IGF-1#4 | 100 μg VM202 | 없음 |
| VM202+IGF-1X6 | 100 μg pCK-IGF-1X6 | 100 μg VM202 | 없음 |
| VM202+IGF-1X10 | 100 μg pCK-IGF-1X10 | 100 μg VM202 | 없음 |
CCI 생쥐를 5 개 군으로 나누고 및 CCI 당일 총 200 μg의 DNA 작제물 (표 3에 제공되는)을 근육 내 주사로 투여하였다. 기계적 자극을 향한 통증 민감도를 폰 프레이 필라멘트를 사용하여 적절한 시간에 측정하였다. 각 군은 6 마리 생쥐로 구성되었고, 및 2회 이상의 독립적 실험을 수행하였다 (평균 ± SEM; *, p<0.05;**, p<0.0l; ***, p<0.00l). CCI 수술 1주일 후, 기계적 이질통증의 발달을 폰 프레이 필라멘트를 사용하여 평가하였고, 및 통증 증상을 매주 평가하였다. 실험 과정이 도 8A에 요약되어 있다.
CCI 수술 후 일주간 측정한 발 빼는 빈도는 도 8B에 제공되어 있다. 이 데이터는 VM202 및 IGF-1 이형체 #1 및 #4를 암호화하는 작제물들 (즉, IGF-1 #1 및 IGF-1 #4; IGF-1X6 및 IGF-1X10)을 동시 근육 내 주사한 후 기계적 이질통증이 통계적으로 유의미하게 감소된다는 것을 증명한다. 특히, 상기 생쥐에 각각 IGF-1 이형체 #1 또는 #4를 암호화하는 두 개 IGF-1-암호화 DNA 작제물들과, 또는 상기 이중 발현 작제물 pCK-IGF-1X10과 동시에 투여할 때, 기계적 이질통증에 대한 효과가 더 나았다. 이러한 효과는 CCI 수술 4 주 후의 마지막 측정 때까지 일관적으로 관측되었다.
실시예 5: 생쥐 CCI 신경병증 모델에서, HGF-암호화 DNA 작제물들 (HGF
728
) 및 IGF-1 이형체 #1 (클래스 I Ec) 및 이형체 #4 (클래스 I Ea) 둘 다를 발현하는 IGF-1-암호화 DNA 작제물의 병행 투여의 치료적 효능
상기 실시예 1-4에서 논의된 바와 같이, VM202 및 IGF-1-암호화 DNA 작제물들을 동시 또는 순차적으로 투여하면 신경병증의 생쥐 CCI 모델에서 기계적 이질통증이 유의하게 감소되었다. IGF-1-암호화 DNA 작제물들과 조합된 다른 HGF-암호화 DNA 작제물, HGF728의 치료 효과를 더 시험하였다.
상세하게, CCI 신경병증 생쥐를 실시예 1에서와 같이 생성하고, 5개 군으로 나눴다. 도 9A에 도식된 바와 같이, 총 200 μg의 플라스미드 DNA를 CCI 수술 당일에 근육 내 주사하였다. 각 군에 투여된 DNA 작제물들이 표 4에 요약되어 있다.
| 표 4 | |||
| 그룹 ID | IGF-1-암호화 DNA 작제물 | HGF-암호화 DNA 작제물 | 기타 DNA 작제물 |
| CCI-pCK | 없음 | 없음 | 200 μg pCK |
| CCI-HGF728 | 없음 | 200 μg pCK-HGF728 | 없음 |
| CCI-HGF728 + IGF-1#1 | 100 μg pCK-IGF-1#1 | 100 μg pCK-HGF728 | 없음 |
| CCI-HGF728 + IGF-1#4 | 100 μg pCK-IGF-1#4 | 100 μg pCK- HGF728 | 없음 |
| CCI-HGF728 + IGF-1X10 | 100 μg pCK-IGF-1X10 | 100 μg pCK- HGF728 | 없음 |
CCI 수술 1주일 후, 기계적 이질통증의 발달을 폰 프레이 필라멘트 시험법을 사용하여 평가하였다. 간략히, 동물을 금속 망 플로어의 상부에 있는 실린더 내에 개별적으로 넣고 적응시켰다. 일정한 두께의 필라멘트(0.16 g)를 사용하여 뒷발을 자극함으로써 생쥐의 기계적 민감도의 빈도를 측정하였다. 기계적 역치에 대하여, 생쥐를 다양한 두께의 필라멘트 (0.04 ~ 2.0 g)로 자극하였다. 이 후 시험을 매주 반복하였다.
CCI 수술 1주일 후에 측정된 발 빼기 빈도 및 기계적 역치가 도 9B-9C에 제공되어 있고, 도 9B는 빈도(%)를 도 9C는 발 빼기의 역치를 나타낸다. 모든 수치는 세 번의 독립적인 실험치로부터 얻은 평균 ± 평균 표준 오차 (SEM)로 표시된다. 수치 간의 차이는 일원 분산 분석 (one-way ANOVA) 후, 사후 검정 분석 (Tukey's post-hoc test) 또는 다중 비교 (Bonferroni's multiple comparison test)로 결정하였다.
이러한 데이터에 따르면, pCK-HGF728을 주사하면 발 빼기 빈도 및 발 빼기 역치를 유의미하게 감소시킨다는 것을 나타낸다. 동물들이 pCK-HGF728 및 pCK-IGF-1X10로 처리될 때, 발빼기 빈도가 더 크게 감소하고 기계적 민감도의 역치가 더 크게 증가한 것이 관찰되었고, 이는 통계적으로 유의미하였다. 이러한 결과는 pCK-HGF728의 치료 효과는 또한 pCK-IGF-1X10의 병행 투여에 의해 향상될 수 있다는 것을 나타낸다. 이러한 효과들은 CCI 수술 2 주 후 마지막 측정시까지 일관되게 관찰되었다.
참조에 의한 통합
본 출원에 인용된 모든 출판물, 특허, 특허 출원, 및 다른 문서들은, 각 개별 출판물, 특허, 특허 출원, 또는 다른 문서들이 개별적으로 모든 목적에 대하여 참조하여 통합되는 것으로 지칭되는 것과 같은 정도로, 참조하는 것만으로써 모든 목적을 대해 그들 전체가 본 명세서에 통합된다.
등가물
다양한 특정 구체예들이 실증되고 설명되었으나, 상기 명세서는 제한적이지 않다. 다양한 변화가 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않고 가능하다는 것이 이해될 것이다. 많은 변형이 본 명세서를 검토할 때 당해분야의 기술자에게 분명하게 될 것이다.
서열목록
<110> HELIXMITH CO., LTD.
<120> TREATMENT OF NEUROPATHY WITH IGF-1-ENCODING DNA CONSTRUCTS AND
HGF-ENCODING DNA CONSTRUCTS
<130> PP190030
<150> 62/699,667
<151> 2018-07-17
<160> 41
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 402
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
atgggaaaaa tcagcagtct tccaacccaa ttatttaagt gctgcttttg tgatttcttg 60
aaggtgaaga tgcacaccat gtcctcctcg catctcttct acctggcgct gtgcctgctc 120
accttcacca gctctgccac ggctggaccg gagacgctct gcggggctga gctggtggat 180
gctcttcagt tcgtgtgtgg agacaggggc ttttatttca acaagcccac agggtatggc 240
tccagcagtc ggagggcgcc tcagacaggc atcgtggatg agtgctgctt ccggagctgt 300
gatctaagga ggctggagat gtattgcgca cccctcaagc ctgccaagtc agctcgctct 360
gtccgtgccc agcgccacac cgacatgccc aagacccaga ag 402
<210> 2
<211> 1505
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
gtaagcccac ctgggtggga tccagccatc ctcaagtggt ctctctcttg tgcatgtggg 60
tgggccaagc agaaatcctg ccccatagtc tcctggctta caagtcagaa aagctccttt 120
gcaccaaagg gatggattac atccccatct ctttggtcac tctgcattgc aaatttcccc 180
tcccaccgct atggacgatg tgatgattgg aagatgttac aaaacagtgg ctaaacaaac 240
atgggctttg gtgtcagaca aaagtgaagt cctggctttc tcacacacca gcttagagcc 300
cttggcaaat aatgtgatgt acccaagcct cagtttcatc agtaacattg ggataataat 360
aatatctacc acatcagttt gttgtcaaaa ttaagtagct catgcatata ctttgagatg 420
cttttcacat gcctgcataa agtaattgtt ggaccatcgt taatgtctgc cataattgca 480
cttaataaca aagcttgtaa cctttcaagt tctgagattc tacaatcttc caaagaaaat 540
aaaaggctaa tgggaactat tcaaaattca tattcagtag caagcataat taaacatgaa 600
acattaaaaa tagaaatttc tgtttggcta taagaatgcc tagacatttg taatgatcaa 660
aatctgcagg catcattttc taagagctag actgtaaaca aacctcagag gtaccaacta 720
tgccatcagt agtacataaa acatctgatg cacatttagt cacttgatcg atttctcttg 780
aatgagtgaa cgaatgaaca aatgaatata agagattaaa attttagcca ttaagtagaa 840
agaataagaa ctaaagagaa ggtaaaggag gaaaaagaga aggcaaggaa gttgagtaag 900
ggaagaaata gctctcgttt aagtattttg gggactctgt tgaaaaaaga aatgccaaca 960
tgtggtttta atctttggag ctagaactaa taatattgtg caaaagcaca agatgagaga 1020
tcaagaagtt caccatgaca ccttcgctgc ttcctggtct taaacctcag ctgaggctgg 1080
aagaggacca tggtggctta ttggagatgt gaccccaggg agcccctctg aaggatggaa 1140
ggggactggg caagacccaa cacacacaga acacagtagc cactggccag gcaggaagca 1200
aggatctcag aaaagacttt taggtgaatg tggcaggaaa gcgtgcttgc tggggcaaag 1260
gcagattcat tctttctctt cccaggtgac ccagcgcctc ttggtttcta actggggagg 1320
gggtaggtgt caagagatga gtcccaaagt tctggaatgg tgggtcttgt gactgaggtc 1380
tagacccctc tccagcatga gtgctgtctc ctgcatcata tggagcctgg gcattctgag 1440
ctcattcaaa gggacaccat gggaaccact tgttctcaat gcaattattt ttgtgatgtt 1500
tacag 1505
<210> 3
<211> 75
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
tatcagcccc catctaccaa caagaacacg aagtctcaga gaaggaaagg aagtacattt 60
gaagaacgca agtag 75
<210> 4
<211> 15250
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4
aggacaggag gattaaacag acagaggcaa ggatgatgag agaggagcag acagcaagaa 60
tgaaaagcag aaaatacaat agaggaaatg aagaaaagta ggcctgctgg agctagatga 120
tgatgtgatg gaaatagaag taacctttta gagaatctcg ctaagaaaca tggagaaaac 180
ggaaaagaaa aatgtaatgc cctagaaagc gcaaagaaag acagtggcaa aaatgaaaaa 240
aaaaaataaa aattataaaa gaggcaaaaa aagacacact attctctgcc tctaaaacac 300
aattaaataa aagaatttaa ataaaaatta aggcttctat atgcattttt aaattttgta 360
tgaatctgtt atggaagaat tgcctatgtc aatatatgtt cagagttaaa tattagcccc 420
aaatgctcag caagactgaa ttgtgtcata gaagttccca gattcccttt tcccgcaatg 480
tcattggagg ctgcatttct tagtcaagtc cagggtttag gccaaagggc atccggtatt 540
gcctaaaacc ctgtgaggtc tgtgaggtaa cttttgagaa gaggtcactg cactcttcat 600
cttttttgca ctttggaatc agatataaaa gatgtataag tttgctaggg ctgccataac 660
aaagtatcat aggctaggta gtttaaacca cagaaattga ttttttcata gttctgggag 720
ttgaaagtcc aaaatcaaag tatcagccct tgcaagggcc ttagagaagg ctctgtcatg 780
ggctcctccc ctcggcttgt aggtggcctc cttcttctcc ccctgtgtct tcacttcatc 840
ttccctccat acatatctct gtgtctaaac atcctctgtg tgaaacaaca ccagccaggt 900
tggatttggg cccaccccac tgacctcatt ttaacttaat tatctctgta aagactctgt 960
ctccaaatac agtcatattt tgacgtactg ggagttaggg cttcaacaca tgaatttgga 1020
cacaattcag ccagtgacag aagacttctg atctctgatg ataaccactg cattttgatt 1080
acagctccta gaaaacactc ccctccacca ccccaccaca gatctatttt tatatctgaa 1140
accctgagtt tctgctccat gagaacccca ggaacatact atgttagatc tggaagaagc 1200
ctcagaaatc cccttatttt gaagactagg acactgagat ccagaagtgg gtaaagatgt 1260
gcttgggttc taagctgctc ttcttttggc caggagacaa cagcacataa tcaaagtggg 1320
tcaactaaga aagaattcca gaaggaaaag agagggcaga aatgaaggga gagaatgaga 1380
gcaaaagtgc tggatttccc tgagggtgaa gaaaagttaa atagaatcac agaattcaga 1440
ttttagagat cttctccttc agatcccttg gtttaatcag taggattggg gtcttcatag 1500
ataataaagc aaaaactctc gccatcctcc aagttgtgaa ttagaagagc tgagaaaggg 1560
tacaagacgg aagttctcta ccaaacaaat ggtgacattt tggggtaaga atatgactaa 1620
cccagaagtg aagcatttca tccaagtagt ctattttgaa gatgtcatgg tataaaggaa 1680
cctcctttct gcctggtcct ccatgcctct gccatgcttt ttactccagg atcacccttt 1740
ctagtggttc actgaaaacc caggattact taaatatgat ggacatgttc acggctcaat 1800
ccaggaggaa aaggtcgaac tgaaagcatg ccaaagcccc acatgggagc caagccactg 1860
ctgctgtggt tgcaaagtgg atcctggctt atcagagcag agagaagcca ggctcgtgcc 1920
ttagcccaag tggccagtca ccttattcag gagatactaa gttctccagc taagacatcc 1980
atgctttggg accagctgca gacagaagcc aattcctact acaaccatca ccttagagta 2040
gcatatagac acagatggct cttcaaagga ccacagttcc atggaataac taagaattca 2100
tgtcctgtgg aaaggtttga ataaactata attataccca atcataaatt tcattcaaga 2160
agaactaaag caaaggcaaa gacagagaga agaaggaagg aaggagggag ggagggaggg 2220
aaggaaggaa ggaaggaagg aaggaaggaa ggaaggaagg aaggaaggaa ggaaagggaa 2280
ggaagaacaa aaagactttc tagttaaaga atgcttaact agcaaactat gtactataag 2340
acagttcttt tcggaatgag ttttatcaac tctaaagcaa ttatcttgaa tgcctacatg 2400
tgattactga ataatatgaa ccaagaaaac agaaagaatc tatattatct ttccatttcc 2460
ttctttccag tatcaatacc caagcctcta gtgatacatg gcatataatg ttggatggat 2520
ggatggatgg atggatggat ggatggatgg atggatggat gaatggatgg ttggatggac 2580
aaatgagtaa cataggctga tgaatagtgg tagaaagaca caccataaaa acaagtggca 2640
cttctgagat gaaatgattc ctattctcct acacaagaca gtgaggcaag tacagagtaa 2700
aaaaggaaag gcataggagc tatgcttata caagtattgt atgtttggaa tttccttcgc 2760
tggccaaatt gaaattgttc aaggacctat tgctacaggt ggcaactggc taagaatttc 2820
atagtgaata ttatacacct attactcccc ttaatgtttc tttgaagtaa gcagaatatt 2880
aataatcatt taaaattcca gtgtttcaac ttcaattgtt tcctagggca aattgataat 2940
tgtgtgtaaa actaattgga atatgtatgg aataatcatc ctgaaataaa attggtgaaa 3000
agtatttgtt attgggcatc tacaatgtgc aaacctctgt actaggcatg aacaagagtt 3060
ataagcattg gagaggctaa aatatagtcc ttaaggctgg gcacagtggc tcatgcctgt 3120
aatcctagca ctttgggagg ccaaggcggg cagattgcct gagctcagga gttcaagacc 3180
agcctgggca acatagcgaa accccatctc tactaaaaat acaaaaaaat tacctgggca 3240
tggtggcacg cacctgtaat cccagctact caggaggctg aggcatgaga attccttgaa 3300
cctgggaggc agaggttgca gcgagccgag atcctgccgc tgcatcccag cttgggtgac 3360
agagtgagac tctgtctcaa aaaaaaatta aataataaat aaatagtaaa atacagtcat 3420
taagagtaca aaatgtagat tcagactacc tgggttcaaa tcttggctct tacttgcatt 3480
gtggctttgg gcagatcatg taacttatgt gtgcctcagt ttcctcatct gttaaatagg 3540
ggcaacaact gaatctacct tattcagttg ttgtgagggt ttattgagat tgtgtgtgtg 3600
tatgtgtgtg agtgtagtgt gtgcatgtgt gtgtctgtgc aaggagtggg aggtgtatat 3660
tcagagacac atattacagc acttaaaatg gtatctagca cttagtaagc attattcaag 3720
ttttagttaa cattatttta cttacctctg aaaattggag ctatgtgaaa aagaagttgg 3780
tctcctgaag tagaagccag tcttgtgtca ccaaaaactt caagcccaag cttgccaacg 3840
cttttccatg atgtggtagt agagtttcaa gcatgtggta ggataagaga actcaatgac 3900
ctaagaacca ttccaaccca gagaacccct ggttctatga ataattccaa cttaaatagg 3960
tagcttggct ctcccaagtg agagccattg cttctgtttc cgggtcatat aatgaacttt 4020
cagaaaacca ccatttttct caaccagtta aaattaagtg taatacgtgc tttcatttca 4080
tggtgcctgg ggaaaattta attgtagtat gaactccagt tattggtagt cttaagtaaa 4140
attgccaaaa taaatagaaa tgcaggatat ttctgggctc acacagcttc cgggacactt 4200
tagtttcttg ggctgccaat ccagtgcctt tcacaagcat ttgatctttt ttcaaacatc 4260
tcttgaaaac aaacaaaacc tcacacagct tctaatgtgt gcactgttcg aatgtaaggg 4320
tggaaaagga ggcaaagaaa tgagctccca aagagcaatt ccccttctct cgcctccatc 4380
ccttgacgac ctccctccca ctaaagggaa acattgtttt cttaggtaat aaattctgca 4440
atttctcaag tccattaaca tccactgggc aagatgagat ctattctttt tatttgccca 4500
taggaaaaga atagtgcttt tttgcaatat tcactagata acacagagtt gacttttaat 4560
ccaagggcaa cattgatagt ctctagttaa aggggaagcc ttcaggagca atgaaaagat 4620
taatagtttt agatgaagca gaatccaaat ccctttttat gagttttgaa atatccagtt 4680
tgtatgctca cctcaatact taaagcccag ttactgattc ctttggccta agcaagacag 4740
gtcaattttt aaagagggag tagctgaggt tagcaaaaat tctccaggtc cacaaaactt 4800
ccagacctgc aaggtgaaaa tcagcttttc tgtcatccct aaaggcctaa ctggaatcag 4860
aacttttccc tgatgcccac atatttggag gtcctttttt aatgggactc cttaatgcct 4920
ttagtgccat cccattttca tccagtgtcc aaaagaaatg atttaaaaat ataaacgtat 4980
gtttaaattc cagaagagag aaatggagat tgagaacaat agggaaatga tgagagctat 5040
gggaaaagag gtttatgagt ccatgtctga ttcttccaga gagcccctaa gaaagttctt 5100
atcataccag gaactcaatt ataactttca ttgcctattg ttagatgagt aacaggagct 5160
agaaaacatt ttggaaattc ccatctttat ttttttaact aatatgatta tagttttaag 5220
aaccattggt caagaagcta actttttaaa aagtggaagt atgatggtta gaaataagaa 5280
tgctaaaggt gcatcaagct gattttaatt ctaaatgtcc ttggcagcaa tttagaatct 5340
gtaataaact acaccaaaca gttttgaggg gaaggggatt agtttctccc cttccttcgt 5400
gtgtgtgtgt gcgcgtgtgt gtgtgtgcac ctttgtgttc tagcattgtt gcacccatta 5460
cagagctggg gggaactatt ttccaaaatt ataggtgaga acagtttctt ggattgtctt 5520
tcagtgaagg taaattcctc tgtaaaaact aaccatcatt cagtaaaaac tgcaggattc 5580
ctttgtcttc tcaaaagcct gtttctcatc ctaaattaaa aattattcag gaaatagaga 5640
ggacattatt ggaggggtgg aaataagttg gttttctttt tattgtatct tttgaggatc 5700
cagggacttc taccatttcc catctaacat acagagaagg attctctagg tccctgtcta 5760
tagactgcag taactttcct atagaaccaa tttgcaattt tagaaatttc taggtctaat 5820
tattgaccca ttacaaccaa aggtcaatgc atccagccaa tcttccttct atcatcccct 5880
gcccttactt ctattaggga ctgggattac aggcaaaacc catcaaatgc ctcttctacc 5940
actttcccat ttcttaacca ttagcctcta acttcctcta ttcagtttct catatgcttt 6000
catgcccatt gggtcagata aaggaacatt catttatttg agtaggcatc tgttatgatc 6060
actccggaaa aaagatgaca atgggttacc ttgtcctcct gggcttctct aactgacatg 6120
gtcaaaatgc ccatatgaag ataagatgtt aagagcaaga tttatgaaaa gctgagtatg 6180
atggcagctc ttgtctcata aaataactcg aaagttccca gtgaaagacc aagaaatttt 6240
acatcaaacc caaaccggcc aaatggtcca agcttccaag ctgggatcca tggctaaagt 6300
ttctacaaaa ttctgggtac aatgtataaa cattcacttg gggctttctg tctagccagc 6360
accaagaggt caagtaatca aggaccaact agccctgcca tctgtgaaaa tatgtgctat 6420
tttcacggct ttagttcaca attatggcaa gacaaaagtt ccaaataatt aggagcaaga 6480
ccatggcagg ttgacggttg agtaaggttc tcaatcagcc gacaattgta gagttgggga 6540
tgtgcaatgt ttatgtcatg gtgtaagtat gtggcatgct tgactagctt gtgaggcact 6600
ggaagactag aaggaatgaa aaatatgaat gaatcaataa atgcatagta taattactgt 6660
tattttgtca gtattgtttt acctaggtca ctattgaatg ctctgatttg tctctttata 6720
aataataata tgttttcttc ttcaaaagaa cactaggatg aaggtagagg tgcttttggc 6780
acaatgccac aattctgatt tttttaaaac tgtatgcatg cataaaatgt tcttgagcca 6840
ttctctgcct tggaatagca ctggctggca ttctgcatgt ttacttttat atgctgaagg 6900
cccccatcaa cctcaaacag aggcaaatca atttaacttc tcatagtgtt attttgttca 6960
tcctaaaagt tcaagagagc cttccaaact tccaaaattt ctctcaattc agtgaggagg 7020
aaaattcaga acacagcatt tgaatgttct gcccagattt gtcacacaca caaggaatga 7080
gtgaaagagg gcaacaccct ttcctcctaa ccctgtgaac tcatcactat tgcattgaaa 7140
tgacaccaaa aggtaaaaac cctaggcctc acatctccca agaacactgc aataggagtt 7200
actgcataca ccagtttaag taactctagc ataaattgta tgtcagatga aacaatggca 7260
ttttggaggc ttaagagaaa aagaataatc aaatccagtt tttaggtact aatgtgctga 7320
atctttagca catagcagca aaattgctag aatctggtgt ttcacttttt aaaataccac 7380
atttgaacct ttcagcaatt ccaaaatcaa ctccctctgc gaaagataat aagcttaaac 7440
attttttaaa tttaaaaatg taacacaaac aaacagctaa gcaaacaagc tgcccataaa 7500
atcaacagtc tggggagccc tgatcctgaa gtattttaca acatccttca tgactattaa 7560
aggcaacata aacacctctt gtcagcaagg gaaactaccc ttggcatttt tttttctttg 7620
ttccccaggc ttttaaacca ttttgataga gattttttac atcacaggca gaaatatttg 7680
aaatagagtc aggtggtagt ctttaaaaga gtaagaaagt tgctaagtca agataatctt 7740
ggaataaagt cctctgattc ctggggattc ctagggatgc cccagtcact agaaaacaga 7800
gctgtaagtc cactctccca gcactcaacg gagctccgga aaccaaggag ctagctactg 7860
tttccccaca ttcagccaga gaaagggcag cactctagca tgcaaactgc tttgacaata 7920
gtaacaatta aaaagtaaat taaaaagaat cataatagct gatattgatt aggtacttgc 7980
cctgtggcaa gagctatagg gaatcacctc atttaatctt cacatgaagc ttgcagagtg 8040
agtaccacaa ttatcactat tgtatagaca ggaaaactca ggctgagtat ggctaagtgt 8100
cttgccaacg tcttgggcta acaagcggtc aagcagaatc caaacccgag atagatagac 8160
cacagtgtgc taatcaagca ctgcactctc tcctgcattt cttagttgat atttaccata 8220
tacaatctgt cacttgtatg agatggcagg gggttctgtg ctatttgtcc ttgtagagaa 8280
taccacagga agaaagtaag cagccatgca atatttgctg ttgacctgaa ctccattcca 8340
tcattcctgc aggaaattcg catccattaa atgagcattt cctggtttgc cactttgctc 8400
aaacactttg cttggatctg gagaggatat agaagtgaag gaaatatgct acctgctctc 8460
aaggaactta tgttttagtg gagagacaaa catgcagaat ttactctaca gaacatcaat 8520
gcttgagcaa atgtagaccc agagagggct cttacagcac acaagccaga acagactgat 8580
ggtgctaaca attaggttca aggtttttct aaacagtaga ctctcctgca tacaactata 8640
ccgcatgcca ggtaaatgac tgagggttat tacatccaat tataacacca ctgtgatgta 8700
ggtgctctta ccccacactt tcattttaca gaagaggaaa ttgaggacag cacaatgtag 8760
tgattatcaa aggtcacacg actactgtgt gggagagcta ggatttaaac cagatgcata 8820
agatgaggtc ctccaagaaa cagaagatga gaaggtgtta aatgagcagg ggttttatta 8880
gggggaatta atgtgtgaac agaaataggg gaggataggc aaagccatca gattgcaagg 8940
caagcctaac cccaagggaa ggagagagag agagtagatt ggttggaaac atttttggtg 9000
ggtctatggt ctaaggaaag ttcagcaaag tcatcatgga gtttttgagc caaagttggg 9060
caatacagtt gcccaacaaa tttctgtgtt tctcagaaat aggtctgcct caatgtcccc 9120
accatacttg gtcactggct cttgggaggg gcctgccctg ttccaatcca ctagagccaa 9180
agaagagccg ttgtactggc agggggtggg ggaattccta caaccacata aaaagtgggg 9240
tgaggtttcc agaaaaaaac gtgatgctgg gctaaccaaa actgtgtcca gtaagtacat 9300
atccctcact ctgttaaaga agcagccaca taaacaagga gtacacgttt ctcaaaatgt 9360
gcaccttgtt ctttggtttt gaagtcacat cccaaagtgc tgagtagatc gcatgaccct 9420
cgctttgcct ggctgccaga gaggaaaggc tgatccaact ctcctggaat ttgaacttgt 9480
gattccctga agtaaagaga tatcaaagtt gatactgaga catctaaatc atcctccacc 9540
atttcacatg tccccaggcc aagccagcaa aattgctata gcacatccct ttcaacaggt 9600
aaagggctga tatctgagcc ctctttccaa tcatccactg ctcttttctt ctcattttgc 9660
cctttttggg agcaggtcaa tgctgagtta gtactttatg ctgtacaata agctgctgat 9720
attccatgct ggacagaatt ttcccagtat tttttataga gtgccaggct tttcctagac 9780
ttcatgtcat acaatactta acttgtttgg agtgggtgga gatggaaaca tagtctattg 9840
aaaacatcac tgcttcctcc ctgaagttta aagagcctat ttttatcctt ttagattcta 9900
tctctcaggc aaaatctcat aaagataagt ggggaggaaa aaaagggggt tataatacct 9960
agggagtttg cttttgctaa ttgaatactg tgctcctaga cttctataaa taccattaca 10020
aatgggtccc agcttgtggt aatactcacc ctcctcattg agtcttctgt cccatggcac 10080
agcctttccc tccaaactag catctacccc catctggaag catgggcagc tcatgatatt 10140
atcaactatt gctattggaa agtgatttgg acttgaaagc actagatatt ttttacctct 10200
tggggaggca gtttagcaga gtggttaact ggtgagctcc agaatcagaa ggaataggtc 10260
caaattccaa ccactattac atctccatca taagaaatta ggcaagttgt ttatcctaag 10320
tttcagattc cttaaagata aaacagtcaa gacagtagta cttatccctg agagaagtat 10380
aggaaacaag aaaatatatg caatttacat acatactaca atccccagca catgacaaat 10440
gttcaagtaa tgggaactgt tattatttta gccctttgtc tatcagtttg ttcctctgtg 10500
acctcaagca cattactaaa tgttagcgag cttcagcttg tacgtgggac tgacaggaat 10560
aacaccgcat cacctcatgt ggtgattgta aggattcagt gatattattt tgtaaactgt 10620
aaagcctttg caaatgttaa gcaagattat tattattgcc gttgttatta gtcctcagtg 10680
atcttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt ttggagacag agttttactc 10740
tgtcgccaag gctggaatgc agtggcacaa tctcagctca ctgcaacctc cgcctcctgg 10800
gttcaagcaa ttttcctgcc tcagcctcct gagtagctga aactacaggc acacgccacc 10860
acaccaggct aattttttgt atttttagta gagacggggt ttcaccatgt tggccaggct 10920
ggtctccagc tcctgacctc aagtgatctg cccacctcgg cctcccaaag tgctgggatt 10980
acaggtgtga gccaccacac ctggcacagt aatcttaatt gaaaagtctg tggatagctt 11040
tccaaaggaa agcttggagc ttggataaga accaagagat aatgggagaa ggtgaatggc 11100
ctcttcaggg ccttttctag caccctaaat atgcgtgtct gtccataatg ggtaatcata 11160
tatatcacaa atcaaaccct ccacaaactt atttcctaat gtgtttgtta acctttcctt 11220
ctaaagggta aacttcttta accaacccca gtgagctgga ggatcaatgt tttcttaata 11280
gtcttacctt cgttggtgtc aataggaaac agtatttact cactactgtt ttccttttaa 11340
aaatctgtct agttgcatac tagaaacagt ttcagctggt ttgtttgtat tggacaagct 11400
gctgaagtga aaagtttttg cttgactgaa tgtgagacag tttcataact cttcaagaag 11460
tgcaccaaag gtgggtgcca gctctgatga cggctgcttc taacatgcct ccacttgccg 11520
cccattgtca agggtggctg gcgtaattaa gttaagacaa tgagcaaagc aacagatgca 11580
actgagacct agtccctgag tgcttttgtt ttgtcactgt cattgtctgc aacaaagaag 11640
tcacatgtga cagcctggga agagagccaa atgcaaacca gacgatatcc cagctggttt 11700
gaatggcctc caccgtgcac gtgtgtgcat gggaatcatg ctacttggta cagcatctgc 11760
ttcactcaag tgagtttcag cccatggctt tgctgtgatg ctgagacaga cccagaagaa 11820
acagaccagg gaatccctcc gctcagactt tacactttat accttgtgct ttgagagaaa 11880
agaaaaagaa tctctctatt ggagacaaaa aataggatgt atgtggttgg tcaatctaac 11940
ctcaattctt tttgctatag ccccccgcta atttaaagag tgaagcatag atggtatctt 12000
aatgttttct tgtagaaatt tgggattaat ttggcttgag aggaagaatg gagattaaac 12060
gctttatgag gctttctttt aatttgttcc catttcattc ctgaatattt tcttagtttg 12120
ggcattgcag atgtttaaag aacttcttat tttgagctgg tatgcctctt aaacagaaaa 12180
acaaaaggta aaattcaaat tagtgtgttt ctccgcctgt taattaattt ggttagtagt 12240
taggcagaga gatggcatcc ttaataatat ctattttgcg ggtttgatca gctacagacc 12300
atcaacagtg ttgattgaga attgaacaaa aacatttcaa ggagtttggg aacattaggg 12360
atgctattct gtggccccat gtgtccttct ctcatttttc tagagaactc ctataagaaa 12420
gcagaacacg gccaggcatg atggctcatg cctgtaatcc cagcacttca ggaggctgag 12480
gcaggcagat cacctgaggt caggagttca agaccagcct ggccaacatg gtgaaaccct 12540
atctctatta aaaatacaaa aaattagctg ggcatgatgg cgcgtgcctg taatcccagc 12600
tacttgggag gctgaggcag gagaatcact tgaactggga ggcaaaggtt gcagtgagcc 12660
tagatcacac cactgcactc cagcctgggt gacagagtga gactccaact caaaaaaaag 12720
aaagaaagaa agaaagaaag cagaacccaa tggaagatta agaacacaca tttagcttac 12780
gcctgtaata ccagcacttt gggaggccaa ggcgggtgga tcacaaggtc agaagttcga 12840
gaccaacctg gccaatatgg tgaaacccca tctctactaa aaagtacaaa aattagccat 12900
gcatggtggc aggcgtctgt aatcccagct actacagagg ctgaggcagg agaatcactt 12960
gaacccggga ggcagaggtt gcagtgagct gagaacgcgc cactgcactc cagcctgggt 13020
gacagagcga gactccatct caaaaaaaaa aaacaacaaa aaaaaacaaa acacaagttt 13080
actgggaact tagcagtaga tgctttgcac cacaacaaat gtatcttaag tggtcttttg 13140
tgatatttga gggaaagtgc cagaatttaa aacaaatggc atttcaagtt attctataca 13200
aatgcccagt ttctttctac catctttttt tcctttttgc agtggtcact gagctatttt 13260
agtgaatgtt tttacacaat gatgccatct tccttctact cagtcagtac aagatgttga 13320
ccatcgactc ataaaacact agctaccttt catgaaggac ttggtgataa ctctcatgtt 13380
ccaagtagaa ccggaaaaca tgtgtaagaa aacctgccga tccctatggg ccttggccaa 13440
taggtattat tcccaagggg tggcagttta tctttttccc cagccttcat attaaaacct 13500
ctcaccttct ccaggtctca ggtctgtgta atctcaaatg tgctttagct cctcacaata 13560
ttgtaactgt gtgggtgttc attaccttag ccagaagaca gtttacagat tccaggtctc 13620
atggagagaa cttttgtttt tggttatgaa cctcactgta taccaataat tatccattac 13680
atccttctgt agagggctct ctggctagag ataaaaccaa aaaaagaagt acctcaggtt 13740
tatgcatata aatgccagtt cctccttgat tttatttcaa aactcctgtc tacatacttt 13800
gcaatttaaa tacattcaag gataaagtaa taactgtagg aaaagtatta taatataatg 13860
acttagttct gcacatcaca agggggtccc tcatactcat tcattcattt cactcatttt 13920
acagatattt attgagcacc tgcaataacc tgcacactgc tctagacact gggactataa 13980
cagtaaacag acagatacat ctctggtctc acagggcttc tattctaagc aaaactcaat 14040
atccaggccg ggtgcagtgg ctcatgcctg gaatgccagc actttgggag accaaggcca 14100
ggcagatcac ctgagcccac tagttgaaga ccagcctggg caatatagca aaaccccgtc 14160
tctacaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaattgtcaa ggcatggtgg catgcgcctg 14220
tggtcccagc tacttaggag gctgaggcag gaggattgtg taagcctggg aggcagaggt 14280
tgcagtgacc tgagatggca ccaccacact ccagcctggg caacagagtg agaccctgtc 14340
caaaaaaaaa aaaccctcac tatccttaag ataacatcat tgcttgttga tgagtgaatg 14400
ttaacaccaa attaggaacc caggactttt agtcttggca tggttacttt ccaataaaga 14460
tgacaatact aagaagagaa aaatgattta ataatgataa tagtggctaa tacttatgta 14520
gtgcttacca tgtgccaggt ctattgtaag tacttttata tatattaatt atttaatctt 14580
tgatcctata aggtagatat tattgttacc ctagtttata gatgaagaaa cggaaacaca 14640
agagattgcc actcatacaa gtttacacag ccagaaaata gaaaagctac gagttgagct 14700
cagcccagta tgtctatgat tttacagact caaaattaat tataagattt cctaatcttc 14760
gatttctgaa actctgcctt gctctagagg aaaacaagaa aaacaatgaa aaataaatgt 14820
ctctttttta caaaaattaa aacagaacaa actgcaataa aacaacagag gatgaatcca 14880
gaatgtgatt gatttttttt cttactagga aaggatctag aggccagaag gctggatttt 14940
tcaggatctc ctttcaatca atgaatctgt gatagaagca gatgaatcaa atctcatctt 15000
tgtgtgatta taaagctgtc tgtggtattc acgccaccag gggtacatag aagatgcctg 15060
agtgaggttt ggcaaaagta ctaagggcct gtccacctat acatgccctt ctcaggaaaa 15120
ccaaggttca agctctctat tagctcaact ggtaaggcgt aagacatgga aggttgaggc 15180
ccaatgttag aaatagatgg atacataaaa cttcatcaag ttaatgtcac tttttctcct 15240
ttatttatag 15250
<210> 5
<211> 60
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 5
gaagtacatt tgaagaacgc aagtagaggg agtgcaggaa acaagaacta caggatgtag 60
60
<210> 6
<211> 375
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 6
gtaagcccac ctgggtggga tccagccatc ctcaagtggt ctctctcttg tgcatgtggg 60
tgggccaagc agaaatcctg ccccatagtc tcctggctta caagtcagaa aagctccttt 120
gcaccaaagg gatggattac atccccatct ctttggtcac tctgcattgc aaatttcccc 180
tcccaccgct atggacgatg tgatgattgg aagatgttac aaaacagtgg ctaaacaaac 240
atgggctttg gtgtcagaca aaagtgaagt cctggctttc tcacacacca gcttagagag 300
aaaagacttt taggtgaatg tggcaggaaa gcgtgcttgc tggggcaaag gcagattcat 360
tctttctctt cccag 375
<210> 7
<211> 300
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 7
gtaagcccac ctgggtggga tccagccatc ctcaagtggt ctctctcttg tgcatgtggg 60
tgggccaagc agaaatcctg ccccatagtc tcctggctta caagtcagaa aagctccttt 120
gcaccaaagg gatggattac atccccatct ctttgctaaa caaacatggg ctttggtgtc 180
agacaaaagt gaagtcctgg ctttctcaca caccagctta gagagaaaag acttttaggt 240
gaatgtggca ggaaagcgtg cttgctgggg caaaggcaga ttcattcttt ctcttcccag 300
300
<210> 8
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 8
ctttttctcc tttatttata g 21
<210> 9
<211> 933
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 9
atgggaaaaa tcagcagtct tccaacccaa ttatttaagt gctgcttttg tgatttcttg 60
aaggtgaaga tgcacaccat gtcctcctcg catctcttct acctggcgct gtgcctgctc 120
accttcacca gctctgccac ggctggaccg gagacgctct gcggggctga gctggtggat 180
gctcttcagt tcgtgtgtgg agacaggggc ttttatttca acaagcccac agggtatggc 240
tccagcagtc ggagggcgcc tcagacaggc atcgtggatg agtgctgctt ccggagctgt 300
gatctaagga ggctggagat gtattgcgca cccctcaagc ctgccaagtc agctcgctct 360
gtccgtgccc agcgccacac cgacatgccc aagacccaga aggtaagccc acctgggtgg 420
gatccagcca tcctcaagtg gtctctctct tgtgcatgtg ggtgggccaa gcagaaatcc 480
tgccccatag tctcctggct tacaagtcag aaaagctcct ttgcaccaaa gggatggatt 540
acatccccat ctctttggtc actctgcatt gcaaatttcc cctcccaccg ctatggacga 600
tgtgatgatt ggaagatgtt acaaaacagt ggctaaacaa acatgggctt tggtgtcaga 660
caaaagtgaa gtcctggctt tctcacacac cagcttagag agaaaagact tttaggtgaa 720
tgtggcagga aagcgtgctt gctggggcaa aggcagattc attctttctc ttcccagtat 780
cagcccccat ctaccaacaa gaacacgaag tctcagagaa ggaaaggaag tacatttgaa 840
gaacgcaagt agctttttct cctttattta taggaagtac atttgaagaa cgcaagtaga 900
gggagtgcag gaaacaagaa ctacaggatg tag 933
<210> 10
<211> 858
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 10
atgggaaaaa tcagcagtct tccaacccaa ttatttaagt gctgcttttg tgatttcttg 60
aaggtgaaga tgcacaccat gtcctcctcg catctcttct acctggcgct gtgcctgctc 120
accttcacca gctctgccac ggctggaccg gagacgctct gcggggctga gctggtggat 180
gctcttcagt tcgtgtgtgg agacaggggc ttttatttca acaagcccac agggtatggc 240
tccagcagtc ggagggcgcc tcagacaggc atcgtggatg agtgctgctt ccggagctgt 300
gatctaagga ggctggagat gtattgcgca cccctcaagc ctgccaagtc agctcgctct 360
gtccgtgccc agcgccacac cgacatgccc aagacccaga aggtaagccc acctgggtgg 420
gatccagcca tcctcaagtg gtctctctct tgtgcatgtg ggtgggccaa gcagaaatcc 480
tgccccatag tctcctggct tacaagtcag aaaagctcct ttgcaccaaa gggatggatt 540
acatccccat ctctttgcta aacaaacatg ggctttggtg tcagacaaaa gtgaagtcct 600
ggctttctca cacaccagct tagagagaaa agacttttag gtgaatgtgg caggaaagcg 660
tgcttgctgg ggcaaaggca gattcattct ttctcttccc agtatcagcc cccatctacc 720
aacaagaaca cgaagtctca gagaaggaaa ggaagtacat ttgaagaacg caagtagctt 780
tttctccttt atttatagga agtacatttg aagaacgcaa gtagagggag tgcaggaaac 840
aagaactaca ggatgtag 858
<210> 11
<211> 728
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Met Trp Val Thr Lys Leu Leu Pro Ala Leu Leu Leu Gln His Val Leu
1 5 10 15
Leu His Leu Leu Leu Leu Pro Ile Ala Ile Pro Tyr Ala Glu Gly Gln
20 25 30
Arg Lys Arg Arg Asn Thr Ile His Glu Phe Lys Lys Ser Ala Lys Thr
35 40 45
Thr Leu Ile Lys Ile Asp Pro Ala Leu Lys Ile Lys Thr Lys Lys Val
50 55 60
Asn Thr Ala Asp Gln Cys Ala Asn Arg Cys Thr Arg Asn Lys Gly Leu
65 70 75 80
Pro Phe Thr Cys Lys Ala Phe Val Phe Asp Lys Ala Arg Lys Gln Cys
85 90 95
Leu Trp Phe Pro Phe Asn Ser Met Ser Ser Gly Val Lys Lys Glu Phe
100 105 110
Gly His Glu Phe Asp Leu Tyr Glu Asn Lys Asp Tyr Ile Arg Asn Cys
115 120 125
Ile Ile Gly Lys Gly Arg Ser Tyr Lys Gly Thr Val Ser Ile Thr Lys
130 135 140
Ser Gly Ile Lys Cys Gln Pro Trp Ser Ser Met Ile Pro His Glu His
145 150 155 160
Ser Phe Leu Pro Ser Ser Tyr Arg Gly Lys Asp Leu Gln Glu Asn Tyr
165 170 175
Cys Arg Asn Pro Arg Gly Glu Glu Gly Gly Pro Trp Cys Phe Thr Ser
180 185 190
Asn Pro Glu Val Arg Tyr Glu Val Cys Asp Ile Pro Gln Cys Ser Glu
195 200 205
Val Glu Cys Met Thr Cys Asn Gly Glu Ser Tyr Arg Gly Leu Met Asp
210 215 220
His Thr Glu Ser Gly Lys Ile Cys Gln Arg Trp Asp His Gln Thr Pro
225 230 235 240
His Arg His Lys Phe Leu Pro Glu Arg Tyr Pro Asp Lys Gly Phe Asp
245 250 255
Asp Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Gly Gln Pro Arg Pro Trp Cys Tyr
260 265 270
Thr Leu Asp Pro His Thr Arg Trp Glu Tyr Cys Ala Ile Lys Thr Cys
275 280 285
Ala Asp Asn Thr Met Asn Asp Thr Asp Val Pro Leu Glu Thr Thr Glu
290 295 300
Cys Ile Gln Gly Gln Gly Glu Gly Tyr Arg Gly Thr Val Asn Thr Ile
305 310 315 320
Trp Asn Gly Ile Pro Cys Gln Arg Trp Asp Ser Gln Tyr Pro His Glu
325 330 335
His Asp Met Thr Pro Glu Asn Phe Lys Cys Lys Asp Leu Arg Glu Asn
340 345 350
Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Gly Ser Glu Ser Pro Trp Cys Phe Thr Thr
355 360 365
Asp Pro Asn Ile Arg Val Gly Tyr Cys Ser Gln Ile Pro Asn Cys Asp
370 375 380
Met Ser His Gly Gln Asp Cys Tyr Arg Gly Asn Gly Lys Asn Tyr Met
385 390 395 400
Gly Asn Leu Ser Gln Thr Arg Ser Gly Leu Thr Cys Ser Met Trp Asp
405 410 415
Lys Asn Met Glu Asp Leu His Arg His Ile Phe Trp Glu Pro Asp Ala
420 425 430
Ser Lys Leu Asn Glu Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asp Asp Ala His
435 440 445
Gly Pro Trp Cys Tyr Thr Gly Asn Pro Leu Ile Pro Trp Asp Tyr Cys
450 455 460
Pro Ile Ser Arg Cys Glu Gly Asp Thr Thr Pro Thr Ile Val Asn Leu
465 470 475 480
Asp His Pro Val Ile Ser Cys Ala Lys Thr Lys Gln Leu Arg Val Val
485 490 495
Asn Gly Ile Pro Thr Arg Thr Asn Ile Gly Trp Met Val Ser Leu Arg
500 505 510
Tyr Arg Asn Lys His Ile Cys Gly Gly Ser Leu Ile Lys Glu Ser Trp
515 520 525
Val Leu Thr Ala Arg Gln Cys Phe Pro Ser Arg Asp Leu Lys Asp Tyr
530 535 540
Glu Ala Trp Leu Gly Ile His Asp Val His Gly Arg Gly Asp Glu Lys
545 550 555 560
Cys Lys Gln Val Leu Asn Val Ser Gln Leu Val Tyr Gly Pro Glu Gly
565 570 575
Ser Asp Leu Val Leu Met Lys Leu Ala Arg Pro Ala Val Leu Asp Asp
580 585 590
Phe Val Ser Thr Ile Asp Leu Pro Asn Tyr Gly Cys Thr Ile Pro Glu
595 600 605
Lys Thr Ser Cys Ser Val Tyr Gly Trp Gly Tyr Thr Gly Leu Ile Asn
610 615 620
Tyr Asp Gly Leu Leu Arg Val Ala His Leu Tyr Ile Met Gly Asn Glu
625 630 635 640
Lys Cys Ser Gln His His Arg Gly Lys Val Thr Leu Asn Glu Ser Glu
645 650 655
Ile Cys Ala Gly Ala Glu Lys Ile Gly Ser Gly Pro Cys Glu Gly Asp
660 665 670
Tyr Gly Gly Pro Leu Val Cys Glu Gln His Lys Met Arg Met Val Leu
675 680 685
Gly Val Ile Val Pro Gly Arg Gly Cys Ala Ile Pro Asn Arg Pro Gly
690 695 700
Ile Phe Val Arg Val Ala Tyr Tyr Ala Lys Trp Ile His Lys Ile Ile
705 710 715 720
Leu Thr Tyr Lys Val Pro Gln Ser
725
<210> 12
<211> 723
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Met Trp Val Thr Lys Leu Leu Pro Ala Leu Leu Leu Gln His Val Leu
1 5 10 15
Leu His Leu Leu Leu Leu Pro Ile Ala Ile Pro Tyr Ala Glu Gly Gln
20 25 30
Arg Lys Arg Arg Asn Thr Ile His Glu Phe Lys Lys Ser Ala Lys Thr
35 40 45
Thr Leu Ile Lys Ile Asp Pro Ala Leu Lys Ile Lys Thr Lys Lys Val
50 55 60
Asn Thr Ala Asp Gln Cys Ala Asn Arg Cys Thr Arg Asn Lys Gly Leu
65 70 75 80
Pro Phe Thr Cys Lys Ala Phe Val Phe Asp Lys Ala Arg Lys Gln Cys
85 90 95
Leu Trp Phe Pro Phe Asn Ser Met Ser Ser Gly Val Lys Lys Glu Phe
100 105 110
Gly His Glu Phe Asp Leu Tyr Glu Asn Lys Asp Tyr Ile Arg Asn Cys
115 120 125
Ile Ile Gly Lys Gly Arg Ser Tyr Lys Gly Thr Val Ser Ile Thr Lys
130 135 140
Ser Gly Ile Lys Cys Gln Pro Trp Ser Ser Met Ile Pro His Glu His
145 150 155 160
Ser Tyr Arg Gly Lys Asp Leu Gln Glu Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Arg
165 170 175
Gly Glu Glu Gly Gly Pro Trp Cys Phe Thr Ser Asn Pro Glu Val Arg
180 185 190
Tyr Glu Val Cys Asp Ile Pro Gln Cys Ser Glu Val Glu Cys Met Thr
195 200 205
Cys Asn Gly Glu Ser Tyr Arg Gly Leu Met Asp His Thr Glu Ser Gly
210 215 220
Lys Ile Cys Gln Arg Trp Asp His Gln Thr Pro His Arg His Lys Phe
225 230 235 240
Leu Pro Glu Arg Tyr Pro Asp Lys Gly Phe Asp Asp Asn Tyr Cys Arg
245 250 255
Asn Pro Asp Gly Gln Pro Arg Pro Trp Cys Tyr Thr Leu Asp Pro His
260 265 270
Thr Arg Trp Glu Tyr Cys Ala Ile Lys Thr Cys Ala Asp Asn Thr Met
275 280 285
Asn Asp Thr Asp Val Pro Leu Glu Thr Thr Glu Cys Ile Gln Gly Gln
290 295 300
Gly Glu Gly Tyr Arg Gly Thr Val Asn Thr Ile Trp Asn Gly Ile Pro
305 310 315 320
Cys Gln Arg Trp Asp Ser Gln Tyr Pro His Glu His Asp Met Thr Pro
325 330 335
Glu Asn Phe Lys Cys Lys Asp Leu Arg Glu Asn Tyr Cys Arg Asn Pro
340 345 350
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370 375 380
Asp Cys Tyr Arg Gly Asn Gly Lys Asn Tyr Met Gly Asn Leu Ser Gln
385 390 395 400
Thr Arg Ser Gly Leu Thr Cys Ser Met Trp Asp Lys Asn Met Glu Asp
405 410 415
Leu His Arg His Ile Phe Trp Glu Pro Asp Ala Ser Lys Leu Asn Glu
420 425 430
Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asp Asp Ala His Gly Pro Trp Cys Tyr
435 440 445
Thr Gly Asn Pro Leu Ile Pro Trp Asp Tyr Cys Pro Ile Ser Arg Cys
450 455 460
Glu Gly Asp Thr Thr Pro Thr Ile Val Asn Leu Asp His Pro Val Ile
465 470 475 480
Ser Cys Ala Lys Thr Lys Gln Leu Arg Val Val Asn Gly Ile Pro Thr
485 490 495
Arg Thr Asn Ile Gly Trp Met Val Ser Leu Arg Tyr Arg Asn Lys His
500 505 510
Ile Cys Gly Gly Ser Leu Ile Lys Glu Ser Trp Val Leu Thr Ala Arg
515 520 525
Gln Cys Phe Pro Ser Arg Asp Leu Lys Asp Tyr Glu Ala Trp Leu Gly
530 535 540
Ile His Asp Val His Gly Arg Gly Asp Glu Lys Cys Lys Gln Val Leu
545 550 555 560
Asn Val Ser Gln Leu Val Tyr Gly Pro Glu Gly Ser Asp Leu Val Leu
565 570 575
Met Lys Leu Ala Arg Pro Ala Val Leu Asp Asp Phe Val Ser Thr Ile
580 585 590
Asp Leu Pro Asn Tyr Gly Cys Thr Ile Pro Glu Lys Thr Ser Cys Ser
595 600 605
Val Tyr Gly Trp Gly Tyr Thr Gly Leu Ile Asn Tyr Asp Gly Leu Leu
610 615 620
Arg Val Ala His Leu Tyr Ile Met Gly Asn Glu Lys Cys Ser Gln His
625 630 635 640
His Arg Gly Lys Val Thr Leu Asn Glu Ser Glu Ile Cys Ala Gly Ala
645 650 655
Glu Lys Ile Gly Ser Gly Pro Cys Glu Gly Asp Tyr Gly Gly Pro Leu
660 665 670
Val Cys Glu Gln His Lys Met Arg Met Val Leu Gly Val Ile Val Pro
675 680 685
Gly Arg Gly Cys Ala Ile Pro Asn Arg Pro Gly Ile Phe Val Arg Val
690 695 700
Ala Tyr Tyr Ala Lys Trp Ile His Lys Ile Ile Leu Thr Tyr Lys Val
705 710 715 720
Pro Gln Ser
<210> 13
<211> 3679
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 13
atgtgggtga ccaaactcct gccagccctg ctgctgcagc atgtcctcct gcatctcctc 60
ctgctcccca tcgccatccc ctatgcagag ggacaaagga aaagaagaaa tacaattcat 120
gaattcaaaa aatcagcaaa gactacccta atcaaaatag atccagcact gaagataaaa 180
accaaaaaag tgaatactgc agaccaatgt gctaatagat gtactaggaa taaaggactt 240
ccattcactt gcaaggcttt tgtttttgat aaagcaagaa aacaatgcct ctggttcccc 300
ttcaatagca tgtcaagtgg agtgaaaaaa gaatttggcc atgaatttga cctctatgaa 360
aacaaagact acattagaaa ctgcatcatt ggtaaaggac gcagctacaa gggaacagta 420
tctatcacta agagtggcat caaatgtcag ccctggagtt ccatgatacc acacgaacac 480
aggtaagaac agtatgaaga aaagagatga agcctctgtc ttttttacat gttaacagtc 540
tcatattagt ccttcagaat aattctacaa tcctaaaata acttagccaa cttgctgaat 600
tgtattacgg caaggtttat atgaattcat gactgatatt tagcaaatga ttaattaata 660
tgttaataaa atgtagccaa aacaatatct taccttaatg cctcaatttg tagatctcgg 720
tatttgtgga tcctgggtag gaaacacatt tgaatggtat ttactaagat actaaaatcc 780
ttggacttca ctctaatttt agtgccattt agaactcaag gtctcagtaa aagtagaaat 840
aaagcctgtt aacaaaacac aaactgaata ttaaaaatgt aactggattt tcaaagaaat 900
gtttactggt attacctgta gatgtatatt ctttattatg atcttttgtg taaagtctgg 960
cagacaaatg caatatctaa ttgttgagtc caatatcaca agcagtacaa aagtataaaa 1020
aagacttggc cttttctaat gtgttaaaat actttatgct ggtaataaca ctaagagtag 1080
ggcactagaa attttaagtg aagataatgt gttgcagtta ctgcactcaa tggcttacta 1140
ttataaacca aaactgggat cactaagctc cagtcagtca aaatgatcaa aattattgaa 1200
gagaataagc aattctgttc tttattagga cacagtagat acagactaca aagtggagtg 1260
tgcttaataa gaggtagcat ttgttaagtg tcaattactc tattatccct tggagcttct 1320
caaaataacc atataaggtg taagatgtta aaggttatgg ttacactcag tgcacaggta 1380
agctaatagg ctgagagaag ctaaattact tactggggtc tcacagtaag aaagtgagct 1440
gaagtttcag cccagattta actggattct gggctcttta ttcatgttac ttcatgaatc 1500
tgtttctcaa ttgtgcagaa aaaagggggc tatttataag aaaagcaata aacaaacaag 1560
taatgatctc aaataagtaa tgcaagaaat agtgagattt caaaatcagt ggcagcgatt 1620
tctcagttct gtcctaagtg gccttgctca atcacctgct atcttttagt ggagctttga 1680
aattatgttt cagacaactt cgattcagtt ctagaatgtt tgactcagca aattcacagg 1740
ctcatctttc taacttgatg gtgaatatgg aaattcagct aaatggatgt taataaaatt 1800
caaacgtttt aaggacagat ggaaatgaca gaattttaag gtaaaatata tgaaggaata 1860
taagataaag gatttttcta ccttcagcaa aaacataccc actaattagt aaaattaata 1920
ggcgaaaaaa agttgcatgc tcttatactg taatgattat cattttaaaa ctagcttttt 1980
gccttcgagc tatcggggta aagacctaca ggaaaactac tgtcgaaatc ctcgagggga 2040
agaaggggga ccctggtgtt tcacaagcaa tccagaggta cgctacgaag tctgtgacat 2100
tcctcagtgt tcagaagttg aatgcatgac ctgcaatggg gagagttatc gaggtctcat 2160
ggatcataca gaatcaggca agatttgtca gcgctgggat catcagacac cacaccggca 2220
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cgatggccag ccgaggccat ggtgctatac tcttgaccct cacacccgct gggagtactg 2340
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taaggtacca cagtcatag 3679
<210> 14
<211> 153
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Met Gly Lys Ile Ser Ser Leu Pro Thr Gln Leu Phe Lys Cys Cys Phe
1 5 10 15
Cys Asp Phe Leu Lys Val Lys Met His Thr Met Ser Ser Ser His Leu
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Phe Tyr Leu Ala Leu Cys Leu Leu Thr Phe Thr Ser Ser Ala Thr Ala
35 40 45
Gly Pro Glu Thr Leu Cys Gly Ala Glu Leu Val Asp Ala Leu Gln Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Lys Pro Ala Lys Ser Ala Arg Ser Val Arg Ala Gln Arg His Thr Asp
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Met Pro Lys Thr Gln Lys Glu Val His Leu Lys Asn Ala Ser Arg Gly
130 135 140
Ser Ala Gly Asn Lys Asn Tyr Arg Met
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<210> 15
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 15
atgggaaaaa tcagcagtct tccaacccaa ttatttaagt gctgcttttg tgatttcttg 60
aaggtgaaga tgcacaccat gtcctcctcg catctcttct acctggcgct gtgcctgctc 120
accttcacca gctctgccac ggctggaccg gagacgctct gcggggctga gctggtggat 180
gctcttcagt tcgtgtgtgg agacaggggc ttttatttca acaagcccac agggtatggc 240
tccagcagtc ggagggcgcc tcagacaggc atcgtggatg agtgctgctt ccggagctgt 300
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gcaagtagag ggagtgcagg aaacaagaac tacaggatgt ag 462
<210> 16
<211> 158
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Met Gly Lys Ile Ser Ser Leu Pro Thr Gln Leu Phe Lys Cys Cys Phe
1 5 10 15
Cys Asp Phe Leu Lys Val Lys Met His Thr Met Ser Ser Ser His Leu
20 25 30
Phe Tyr Leu Ala Leu Cys Leu Leu Thr Phe Thr Ser Ser Ala Thr Ala
35 40 45
Gly Pro Glu Thr Leu Cys Gly Ala Glu Leu Val Asp Ala Leu Gln Phe
50 55 60
Val Cys Gly Asp Arg Gly Phe Tyr Phe Asn Lys Pro Thr Gly Tyr Gly
65 70 75 80
Ser Ser Ser Arg Arg Ala Pro Gln Thr Gly Ile Val Asp Glu Cys Cys
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Phe Arg Ser Cys Asp Leu Arg Arg Leu Glu Met Tyr Cys Ala Pro Leu
100 105 110
Lys Pro Ala Lys Ser Ala Arg Ser Val Arg Ala Gln Arg His Thr Asp
115 120 125
Met Pro Lys Thr Gln Lys Tyr Gln Pro Pro Ser Thr Asn Lys Asn Thr
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Lys Ser Gln Arg Arg Lys Gly Ser Thr Phe Glu Glu Arg Lys
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<210> 17
<211> 477
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 17
atgggaaaaa tcagcagtct tccaacccaa ttatttaagt gctgcttttg tgatttcttg 60
aaggtgaaga tgcacaccat gtcctcctcg catctcttct acctggcgct gtgcctgctc 120
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gctcttcagt tcgtgtgtgg agacaggggc ttttatttca acaagcccac agggtatggc 240
tccagcagtc ggagggcgcc tcagacaggc atcgtggatg agtgctgctt ccggagctgt 300
gatctaagga ggctggagat gtattgcgca cccctcaagc ctgccaagtc agctcgctct 360
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aacaagaaca cgaagtctca gagaaggaaa ggaagtacat ttgaagaacg caagtag 477
<210> 18
<211> 137
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Met Ile Thr Pro Thr Val Lys Met His Thr Met Ser Ser Ser His Leu
1 5 10 15
Phe Tyr Leu Ala Leu Cys Leu Leu Thr Phe Thr Ser Ser Ala Thr Ala
20 25 30
Gly Pro Glu Thr Leu Cys Gly Ala Glu Leu Val Asp Ala Leu Gln Phe
35 40 45
Val Cys Gly Asp Arg Gly Phe Tyr Phe Asn Lys Pro Thr Gly Tyr Gly
50 55 60
Ser Ser Ser Arg Arg Ala Pro Gln Thr Gly Ile Val Asp Glu Cys Cys
65 70 75 80
Phe Arg Ser Cys Asp Leu Arg Arg Leu Glu Met Tyr Cys Ala Pro Leu
85 90 95
Lys Pro Ala Lys Ser Ala Arg Ser Val Arg Ala Gln Arg His Thr Asp
100 105 110
Met Pro Lys Thr Gln Lys Glu Val His Leu Lys Asn Ala Ser Arg Gly
115 120 125
Ser Ala Gly Asn Lys Asn Tyr Arg Met
130 135
<210> 19
<211> 414
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 19
atgattacac ctacagtgaa gatgcacacc atgtcctcct cgcatctctt ctacctggcg 60
ctgtgcctgc tcaccttcac cagctctgcc acggctggac cggagacgct ctgcggggct 120
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catttgaaga acgcaagtag agggagtgca ggaaacaaga actacaggat gtag 414
<210> 20
<211> 195
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Met Gly Lys Ile Ser Ser Leu Pro Thr Gln Leu Phe Lys Cys Cys Phe
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Cys Asp Phe Leu Lys Val Lys Met His Thr Met Ser Ser Ser His Leu
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35 40 45
Gly Pro Glu Thr Leu Cys Gly Ala Glu Leu Val Asp Ala Leu Gln Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Ser Ser Ser Arg Arg Ala Pro Gln Thr Gly Ile Val Asp Glu Cys Cys
85 90 95
Phe Arg Ser Cys Asp Leu Arg Arg Leu Glu Met Tyr Cys Ala Pro Leu
100 105 110
Lys Pro Ala Lys Ser Ala Arg Ser Val Arg Ala Gln Arg His Thr Asp
115 120 125
Met Pro Lys Thr Gln Lys Tyr Gln Pro Pro Ser Thr Asn Lys Asn Thr
130 135 140
Lys Ser Gln Arg Arg Lys Gly Trp Pro Lys Thr His Pro Gly Gly Glu
145 150 155 160
Gln Lys Glu Gly Thr Glu Ala Ser Leu Gln Ile Arg Gly Lys Lys Lys
165 170 175
Glu Gln Arg Arg Glu Ile Gly Ser Arg Asn Ala Glu Cys Arg Gly Lys
180 185 190
Lys Gly Lys
195
<210> 21
<211> 588
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 21
atgggaaaaa tcagcagtct tccaacccaa ttatttaagt gctgcttttg tgatttcttg 60
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<210> 22
<211> 482
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 22
atgtgggtga ccaaactcct gccagccctg ctgctgcagc atgtcctcct gcatctcctc 60
ctgctcccca tcgccatccc ctatgcagag ggacaaagga aaagaagaaa tacaattcat 120
gaattcaaaa aatcagcaaa gactacccta atcaaaatag atccagcact gaagataaaa 180
accaaaaaag tgaatactgc agaccaatgt gctaatagat gtactaggaa taaaggactt 240
ccattcactt gcaaggcttt tgtttttgat aaagcaagaa aacaatgcct ctggttcccc 300
ttcaatagca tgtcaagtgg agtgaaaaaa gaatttggcc atgaatttga cctctatgaa 360
aacaaagact acattagaaa ctgcatcatt ggtaaaggac gcagctacaa gggaacagta 420
tctatcacta agagtggcat caaatgtcag ccctggagtt ccatgatacc acacgaacac 480
ag 482
<210> 23
<211> 1675
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 23
cctacaggaa aactactgtc gaaatcctcg aggggaagaa gggggaccct ggtgtttcac 60
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catgacctgc aatggggaga gttatcgagg tctcatggat catacagaat caggcaagat 180
ttgtcagcgc tgggatcatc agacaccaca ccggcacaaa ttcttgcctg aaagatatcc 240
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ttatcgtggg aatggcaaaa attatatggg caacttatcc caaacaagat ctggactaac 720
atgttcaatg tgggacaaga acatggaaga cttacatcgt catatcttct gggaaccaga 780
tgcaagtaag ctgaatgaga attactgccg aaatccagat gatgatgctc atggaccctg 840
gtgctacacg ggaaatccac tcattccttg ggattattgc cctatttctc gttgtgaagg 900
tgataccaca cctacaatag tcaatttaga ccatcccgta atatcttgtg ccaaaacgaa 960
acaattgcga gttgtaaatg ggattccaac acgaacaaac ataggatgga tggttagttt 1020
gagatacaga aataaacata tctgcggagg atcattgata aaggagagtt gggttcttac 1080
tgcacgacag tgtttccctt ctcgagactt gaaagattat gaagcttggc ttggaattca 1140
tgatgtccac ggaagaggag atgagaaatg caaacaggtt ctcaatgttt cccagctggt 1200
atatggccct gaaggatcag atctggtttt aatgaagctt gccaggcctg ctgtcctgga 1260
tgattttgtt agtacgattg atttacctaa ttatggatgc acaattcctg aaaagaccag 1320
ttgcagtgtt tatggctggg gctacactgg attgatcaac tatgatggcc tattacgagt 1380
ggcacatctc tatataatgg gaaatgagaa atgcagccag catcatcgag ggaaggtgac 1440
tctgaatgag tctgaaatat gtgctggggc tgaaaagatt ggatcaggac catgtgaggg 1500
ggattatggt ggcccacttg tttgtgagca acataaaatg agaatggttc ttggtgtcat 1560
tgttcctggt cgtggatgtg ccattccaaa tcgtcctggt atttttgtcc gagtagcata 1620
ttatgcaaaa tggatacaca aaattatttt aacatataag gtaccacagt catag 1675
<210> 24
<211> 3756
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 24
cgcgttgaca ttgattattg actagttatt aatagtaatc aattacgggg tcattagttc 60
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tagggacttt ccattgacgt caatgggtgg agtatttacg gtaaactgcc cacttggcag 240
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acgtattagt catcgctatt accatggtga tgcggttttg gcagtacacc aatgggcgtg 420
gatagcggtt tgactcacgg ggatttccaa gtctccaccc cattgacgtc aatgggagtt 480
tgttttggca ccaaaatcaa cgggactttc caaaatgtcg taataacccc gccccgttga 540
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accgtcagat cgcctggaga cgccatccac gctgttttga cctccataga agacaccggg 660
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<210> 25
<211> 4956
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 25
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<210> 26
<211> 7113
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 26
atgtgggtga ccaaactcct gccagccctg ctgctgcagc atgtcctcct gcatctcctc 60
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tcatattagt ccttcagaat aattctacaa tcctaaaata acttagccaa cttgctgaat 600
tgtattacgg caaggtttat atgaattcat gactgatatt tagcaaatga ttaattaata 660
tgttaataaa atgtagccaa aacaatatct taccttaatg cctcaatttg tagatctcgg 720
tatttgtgaa ataataacgt aaacttcgtt taaaaggatt cttcttcctg tctttgagaa 780
agtacggcac tgtgcagggg gagaggttga ttgtgaaaaa tcagaggtag atgagaatct 840
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cacctgctgc aagcccttga cgaatcttac ttagaagatg acaacacaga acaattaaat 960
cagaatctct ggggagaata gggcaccagt attttttgag ctcccaccat gattccaaag 1020
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ctcataaaca cttgttgaat gaacacacat aagtgaaaga gcatggctag gcttcatccc 2880
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gagctatagt attctttgct taaataaatt tgattagtgc atgacttctt gaaaacatat 3660
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 30
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atttggaatg gaattccatg tcagcgttgg gattctcagt atcctcacga gcatgacatg 1560
actcctgaaa atttcaagtg caaggaccta cgagaaaatt actgccgaaa tccagatggg 1620
tctgaatcac cctggtgttt taccactgat ccaaacatcc gagttggcta ctgctcccaa 1680
attccaaact gtgatatgtc acatggacaa gattgttatc gtgggaatgg caaaaattat 1740
atgggcaact tatcccaaac aagatctgga ctaacatgtt caatgtggga caagaacatg 1800
gaagacttac atcgtcatat cttctgggaa ccagatgcaa gtaagctgaa tgagaattac 1860
tgccgaaatc cagatgatga tgctcatgga ccctggtgct acacgggaaa tccactcatt 1920
ccttgggatt attgccctat ttctcgttgt gaaggtgata ccacacctac aatagtcaat 1980
ttagaccatc ccgtaatatc ttgtgccaaa acgaaacaat tgcgagttgt aaatgggatt 2040
ccaacacgaa caaacatagg atggatggtt agtttgagat acagaaataa acatatctgc 2100
ggaggatcat tgataaagga gagttgggtt cttactgcac gacagtgttt cccttctcga 2160
gacttgaaag attatgaagc ttggcttgga attcatgatg tccacggaag aggagatgag 2220
aaatgcaaac aggttctcaa tgtttcccag ctggtatatg gccctgaagg atcagatctg 2280
gttttaatga agcttgccag gcctgctgtc ctggatgatt ttgttagtac gattgattta 2340
cctaattatg gatgcacaat tcctgaaaag accagttgca gtgtttatgg ctggggctac 2400
actggattga tcaactatga tggcctatta cgagtggcac atctctatat aatgggaaat 2460
gagaaatgca gccagcatca tcgagggaag gtgactctga atgagtctga aatatgtgct 2520
ggggctgaaa agattggatc aggaccatgt gagggggatt atggtggccc acttgtttgt 2580
gagcaacata aaatgagaat ggttcttggt gtcattgttc ctggtcgtgg atgtgccatt 2640
ccaaatcgtc ctggtatttt tgtccgagta gcatattatg caaaatggat acacaaaatt 2700
attttaacat ataaggtacc acagtcatag 2730
<210> 33
<211> 2187
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 33
atgtgggtga ccaaactcct gccagccctg ctgctgcagc atgtcctcct gcatctcctc 60
ctgctcccca tcgccatccc ctatgcagag ggacaaagga aaagaagaaa tacaattcat 120
gaattcaaaa aatcagcaaa gactacccta atcaaaatag atccagcact gaagataaaa 180
accaaaaaag tgaatactgc agaccaatgt gctaatagat gtactaggaa taaaggactt 240
ccattcactt gcaaggcttt tgtttttgat aaagcaagaa aacaatgcct ctggttcccc 300
ttcaatagca tgtcaagtgg agtgaaaaaa gaatttggcc atgaatttga cctctatgaa 360
aacaaagact acattagaaa ctgcatcatt ggtaaaggac gcagctacaa gggaacagta 420
tctatcacta agagtggcat caaatgtcag ccctggagtt ccatgatacc acacgaacac 480
agctttttgc cttcgagcta tcggggtaaa gacctacagg aaaactactg tcgaaatcct 540
cgaggggaag aagggggacc ctggtgtttc acaagcaatc cagaggtacg ctacgaagtc 600
tgtgacattc ctcagtgttc agaagttgaa tgcatgacct gcaatgggga gagttatcga 660
ggtctcatgg atcatacaga atcaggcaag atttgtcagc gctgggatca tcagacacca 720
caccggcaca aattcttgcc tgaaagatat cccgacaagg gctttgatga taattattgc 780
cgcaatcccg atggccagcc gaggccatgg tgctatactc ttgaccctca cacccgctgg 840
gagtactgtg caattaaaac atgcgctgac aatactatga atgacactga tgttcctttg 900
gaaacaactg aatgcatcca aggtcaagga gaaggctaca ggggcactgt caataccatt 960
tggaatggaa ttccatgtca gcgttgggat tctcagtatc ctcacgagca tgacatgact 1020
cctgaaaatt tcaagtgcaa ggacctacga gaaaattact gccgaaatcc agatgggtct 1080
gaatcaccct ggtgttttac cactgatcca aacatccgag ttggctactg ctcccaaatt 1140
ccaaactgtg atatgtcaca tggacaagat tgttatcgtg ggaatggcaa aaattatatg 1200
ggcaacttat cccaaacaag atctggacta acatgttcaa tgtgggacaa gaacatggaa 1260
gacttacatc gtcatatctt ctgggaacca gatgcaagta agctgaatga gaattactgc 1320
cgaaatccag atgatgatgc tcatggaccc tggtgctaca cgggaaatcc actcattcct 1380
tgggattatt gccctatttc tcgttgtgaa ggtgatacca cacctacaat agtcaattta 1440
gaccatcccg taatatcttg tgccaaaacg aaacaattgc gagttgtaaa tgggattcca 1500
acacgaacaa acataggatg gatggttagt ttgagataca gaaataaaca tatctgcgga 1560
ggatcattga taaaggagag ttgggttctt actgcacgac agtgtttccc ttctcgagac 1620
ttgaaagatt atgaagcttg gcttggaatt catgatgtcc acggaagagg agatgagaaa 1680
tgcaaacagg ttctcaatgt ttcccagctg gtatatggcc ctgaaggatc agatctggtt 1740
ttaatgaagc ttgccaggcc tgctgtcctg gatgattttg ttagtacgat tgatttacct 1800
aattatggat gcacaattcc tgaaaagacc agttgcagtg tttatggctg gggctacact 1860
ggattgatca actatgatgg cctattacga gtggcacatc tctatataat gggaaatgag 1920
aaatgcagcc agcatcatcg agggaaggtg actctgaatg agtctgaaat atgtgctggg 1980
gctgaaaaga ttggatcagg accatgtgag ggggattatg gtggcccact tgtttgtgag 2040
caacataaaa tgagaatggt tcttggtgtc attgttcctg gtcgtggatg tgccattcca 2100
aatcgtcctg gtatttttgt ccgagtagca tattatgcaa aatggataca caaaattatt 2160
ttaacatata aggtaccaca gtcatag 2187
<210> 34
<211> 40
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 34
agctggcaat tccggttcgc ttgctgcgtc agaccccgta 40
<210> 35
<211> 40
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 35
tacggggtct gacgcagcaa gcgaaccgga attgccagct 40
<210> 36
<211> 40
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 36
ctaatccata acatggctct agacttaagg cagcggcaga 40
<210> 37
<211> 40
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 37
tctgccgctg ccttaagtct agagccatgt tatggattag 40
<210> 38
<211> 3250
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 38
cagggtcgga acaggagagc gcacgaggga gcttccaggg ggaaacgcct ggtatcttta 60
tagtcctgtc gggtttcgcc acctctgact tgagcgtcga tttttgtgat gctcgtcagg 120
ggggcggagc ctatggaaaa acgccagcaa cgcggccttt ttacggttcc tggccttttg 180
ctggcctttt gctcacatgc gcgttgacat tgattattga ctagttatta atagtaatca 240
attacggggt cattagttca tagcccatat atggagttcc gcgttacata acttacggta 300
aatggcccgc ctggctgacc gcccaacgac ccccgcccat tgacgtcaat aatgacgtat 360
gttcccatag taacgccaat agggactttc cattgacgtc aatgggtgga gtatttacgg 420
taaactgccc acttggcagt acatcaagtg tatcatatgc caagtccgcc ccctattgac 480
gtcaatgacg gtaaatggcc cgcctggcat tatgcccagt acatgacctt acgggacttt 540
cctacttggc agtacatcta cgtattagtc atcgctatta ccatggtgat gcggttttgg 600
cagtacacca atgggcgtgg atagcggttt gactcacggg gatttccaag tctccacccc 660
attgacgtca atgggagttt gttttggcac caaaatcaac gggactttcc aaaatgtcgt 720
aataaccccg ccccgttgac gcaaatgggc ggtaggcgtg tacggtggga ggtctatata 780
agcagagctc gtttagtgaa ccgtcagatc gcctggagac gccatccacg ctgttttgac 840
ctccatagaa gacaccggga ccgatccagc ctccgcggcc gggaacggtg cattggaacg 900
cggattcccc gtgccaagag tgacgtaagt accgcctata gactctatag gcacacccct 960
ttggctctta tgcatgctat actgtttttg gcttggggcc tatacacccc cgcttcctta 1020
tgctataggt gatggtatag cttagcctat aggtgtgggt tattgaccat tattgaccac 1080
tcccctattg gtgacgatac tttccattac taatccataa catggctcta gacttaaggc 1140
agcggcagaa gaagatgtag gcagctgagt tgttgtattc tgataagagt cagaggtaac 1200
tcccgttgcg gtgctgttaa cggtggaggg cagtgtagtc tgagcagtac tcgttgctgc 1260
cgcgcgcgcc accagacata atagctgaca gactaacaga ctgttccttt ccatgggtct 1320
tttctgcagt caccgtcctt gacacgaagc ttatcgatgt cgacctcgag tctagagggc 1380
ccgtttaaac ccgctgatca gcctcgactg tgccttctag ttgccagcca tctgttgttt 1440
gcccctcccc cgtgccttcc ttgaccctgg aaggtgccac tcccactgtc ctttcctaat 1500
aaaatgagga aattgcatcg cattgtctga gtaggtgtca ttctattctg gggggtgggg 1560
tggggcagga cagcaagggg gaggattggg aagacaatag caggcatgct ggggagtcga 1620
aattcagaag aactcgtcaa gaaggcgata gaaggcgatg cgctgcgaat cgggagcggc 1680
gataccgtaa agcacgagga agcggtcagc ccattcgccg ccaagctctt cagcaatatc 1740
acgggtagcc aacgctatgt cctgatagcg gtccgccaca cccagccggc cacagtcgat 1800
gaatccagaa aagcggccat tttccaccat gatattcggc aagcaggcat cgccatgggt 1860
cacgacgaga tcctcgccgt cgggcatgct cgccttgagc ctggcgaaca gttcggctgg 1920
cgcgagcccc tgatgctctt cgtccagatc atcctgatcg acaagaccgg cttccatccg 1980
agtacgtgct cgctcgatgc gatgtttcgc ttggtggtcg aatgggcagg tagccggatc 2040
aagcgtatgc agccgccgca ttgcatcagc catgatggat actttctcgg caggagcaag 2100
gtgagatgac aggagatcct gccccggcac ttcgcccaat agcagccagt cccttcccgc 2160
ttcagtgaca acgtcgagca cagctgcgca aggaacgccc gtcgtggcca gccacgatag 2220
ccgcgctgcc tcgtcttgca gttcattcag ggcaccggac aggtcggtct tgacaaaaag 2280
aaccgggcgc ccctgcgctg acagccggaa cacggcggca tcagagcagc cgattgtctg 2340
ttgtgcccag tcatagccga atagcctctc cacccaagcg gccggagaac ctgcgtgcaa 2400
tccatcttgt tcaatcatgc gaaacgatcc tcatcctgtc tcttgatcag atcttgatcc 2460
cctgcgccat cagatccttg gcggcaagaa agccatccag tttactttgc agggcttccc 2520
aaccttacca gagggcgccc cagctggcaa ttccggttcg cttgctgcgt cagaccccgt 2580
agaaaagatc aaaggatctt cttgagatcc tttttttctg cgcgtaatct gctgcttgca 2640
aacaaaaaaa ccaccgctac cagcggtggt ttgtttgccg gatcaagagc taccaactct 2700
ttttccgaag gtaactggct tcagcagagc gcagatacca aatactgttc ttctagtgta 2760
gccgtagtta ggccaccact tcaagaactc tgtagcaccg cctacatacc tcgctctgct 2820
aatcctgtta ccagtggctg ctgccagtgg cgataagtcg tgtcttaccg ggttggactc 2880
aagacgatag ttaccggata aggcgcagcg gtcgggctga acggggggtt cgtgcacaca 2940
gcccagcttg gagcgaacga cctacaccga actgagatac ctacagcgtg agctatgaga 3000
aagcgccacg cttcccgaag ggagaaaggc ggacaggtat ccggtaagcg gcagggtcgg 3060
aacaggagag cgcacgaggg agcttccagg gggaaacgcc tggtatcttt atagtcctgt 3120
cgggtttcgc cacctctgac ttgagcgtcg atttttgtga tgctcgtcag gggggcggag 3180
cctatggaaa aacgccagca acgcggcctt tttacggttc ctggcctttt gctggccttt 3240
tgctcacatg 3250
<210> 39
<211> 4108
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 39
cagggtcgga acaggagagc gcacgaggga gcttccaggg ggaaacgcct ggtatcttta 60
tagtcctgtc gggtttcgcc acctctgact tgagcgtcga tttttgtgat gctcgtcagg 120
ggggcggagc ctatggaaaa acgccagcaa cgcggccttt ttacggttcc tggccttttg 180
ctggcctttt gctcacatgc gcgttgacat tgattattga ctagttatta atagtaatca 240
attacggggt cattagttca tagcccatat atggagttcc gcgttacata acttacggta 300
aatggcccgc ctggctgacc gcccaacgac ccccgcccat tgacgtcaat aatgacgtat 360
gttcccatag taacgccaat agggactttc cattgacgtc aatgggtgga gtatttacgg 420
taaactgccc acttggcagt acatcaagtg tatcatatgc caagtccgcc ccctattgac 480
gtcaatgacg gtaaatggcc cgcctggcat tatgcccagt acatgacctt acgggacttt 540
cctacttggc agtacatcta cgtattagtc atcgctatta ccatggtgat gcggttttgg 600
cagtacacca atgggcgtgg atagcggttt gactcacggg gatttccaag tctccacccc 660
attgacgtca atgggagttt gttttggcac caaaatcaac gggactttcc aaaatgtcgt 720
aataaccccg ccccgttgac gcaaatgggc ggtaggcgtg tacggtggga ggtctatata 780
agcagagctc gtttagtgaa ccgtcagatc gcctggagac gccatccacg ctgttttgac 840
ctccatagaa gacaccggga ccgatccagc ctccgcggcc gggaacggtg cattggaacg 900
cggattcccc gtgccaagag tgacgtaagt accgcctata gactctatag gcacacccct 960
ttggctctta tgcatgctat actgtttttg gcttggggcc tatacacccc cgcttcctta 1020
tgctataggt gatggtatag cttagcctat aggtgtgggt tattgaccat tattgaccac 1080
tcccctattg gtgacgatac tttccattac taatccataa catggctcta gacttaaggc 1140
agcggcagaa gaagatgtag gcagctgagt tgttgtattc tgataagagt cagaggtaac 1200
tcccgttgcg gtgctgttaa cggtggaggg cagtgtagtc tgagcagtac tcgttgctgc 1260
cgcgcgcgcc accagacata atagctgaca gactaacaga ctgttccttt ccatgggtct 1320
tttctgcagt caccgtcctt gacacgaagc ttatcgatat gggaaaaatc agcagtcttc 1380
caacccaatt atttaagtgc tgcttttgtg atttcttgaa ggtgaagatg cacaccatgt 1440
cctcctcgca tctcttctac ctggcgctgt gcctgctcac cttcaccagc tctgccacgg 1500
ctggaccgga gacgctctgc ggggctgagc tggtggatgc tcttcagttc gtgtgtggag 1560
acaggggctt ttatttcaac aagcccacag ggtatggctc cagcagtcgg agggcgcctc 1620
agacaggcat cgtggatgag tgctgcttcc ggagctgtga tctaaggagg ctggagatgt 1680
attgcgcacc cctcaagcct gccaagtcag ctcgctctgt ccgtgcccag cgccacaccg 1740
acatgcccaa gacccagaag gtaagcccac ctgggtggga tccagccatc ctcaagtggt 1800
ctctctcttg tgcatgtggg tgggccaagc agaaatcctg ccccatagtc tcctggctta 1860
caagtcagaa aagctccttt gcaccaaagg gatggattac atccccatct ctttgctaaa 1920
caaacatggg ctttggtgtc agacaaaagt gaagtcctgg ctttctcaca caccagctta 1980
gagagaaaag acttttaggt gaatgtggca ggaaagcgtg cttgctgggg caaaggcaga 2040
ttcattcttt ctcttcccag tatcagcccc catctaccaa caagaacacg aagtctcaga 2100
gaaggaaagg aagtacattt gaagaacgca agtagctttt tctcctttat ttataggaag 2160
tacatttgaa gaacgcaagt agagggagtg caggaaacaa gaactacagg atgtaggtcg 2220
acctcgagtc tagagggccc gtttaaaccc gctgatcagc ctcgactgtg ccttctagtt 2280
gccagccatc tgttgtttgc ccctcccccg tgccttcctt gaccctggaa ggtgccactc 2340
ccactgtcct ttcctaataa aatgaggaaa ttgcatcgca ttgtctgagt aggtgtcatt 2400
ctattctggg gggtggggtg gggcaggaca gcaaggggga ggattgggaa gacaatagca 2460
ggcatgctgg ggagtcgaaa ttcagaagaa ctcgtcaaga aggcgataga aggcgatgcg 2520
ctgcgaatcg ggagcggcga taccgtaaag cacgaggaag cggtcagccc attcgccgcc 2580
aagctcttca gcaatatcac gggtagccaa cgctatgtcc tgatagcggt ccgccacacc 2640
cagccggcca cagtcgatga atccagaaaa gcggccattt tccaccatga tattcggcaa 2700
gcaggcatcg ccatgggtca cgacgagatc ctcgccgtcg ggcatgctcg ccttgagcct 2760
ggcgaacagt tcggctggcg cgagcccctg atgctcttcg tccagatcat cctgatcgac 2820
aagaccggct tccatccgag tacgtgctcg ctcgatgcga tgtttcgctt ggtggtcgaa 2880
tgggcaggta gccggatcaa gcgtatgcag ccgccgcatt gcatcagcca tgatggatac 2940
tttctcggca ggagcaaggt gagatgacag gagatcctgc cccggcactt cgcccaatag 3000
cagccagtcc cttcccgctt cagtgacaac gtcgagcaca gctgcgcaag gaacgcccgt 3060
cgtggccagc cacgatagcc gcgctgcctc gtcttgcagt tcattcaggg caccggacag 3120
gtcggtcttg acaaaaagaa ccgggcgccc ctgcgctgac agccggaaca cggcggcatc 3180
agagcagccg attgtctgtt gtgcccagtc atagccgaat agcctctcca cccaagcggc 3240
cggagaacct gcgtgcaatc catcttgttc aatcatgcga aacgatcctc atcctgtctc 3300
ttgatcagat cttgatcccc tgcgccatca gatccttggc ggcaagaaag ccatccagtt 3360
tactttgcag ggcttcccaa ccttaccaga gggcgcccca gctggcaatt ccggttcgct 3420
tgctgcgtca gaccccgtag aaaagatcaa aggatcttct tgagatcctt tttttctgcg 3480
cgtaatctgc tgcttgcaaa caaaaaaacc accgctacca gcggtggttt gtttgccgga 3540
tcaagagcta ccaactcttt ttccgaaggt aactggcttc agcagagcgc agataccaaa 3600
tactgttctt ctagtgtagc cgtagttagg ccaccacttc aagaactctg tagcaccgcc 3660
tacatacctc gctctgctaa tcctgttacc agtggctgct gccagtggcg ataagtcgtg 3720
tcttaccggg ttggactcaa gacgatagtt accggataag gcgcagcggt cgggctgaac 3780
ggggggttcg tgcacacagc ccagcttgga gcgaacgacc tacaccgaac tgagatacct 3840
acagcgtgag ctatgagaaa gcgccacgct tcccgaaggg agaaaggcgg acaggtatcc 3900
ggtaagcggc agggtcggaa caggagagcg cacgagggag cttccagggg gaaacgcctg 3960
gtatctttat agtcctgtcg ggtttcgcca cctctgactt gagcgtcgat ttttgtgatg 4020
ctcgtcaggg gggcggagcc tatggaaaaa cgccagcaac gcggcctttt tacggttcct 4080
ggccttttgc tggccttttg ctcacatg 4108
<210> 40
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 40
tgatctaagg aggctgga 18
<210> 41
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer
<400> 41
ctacttgcgt tcttcaaatg 20
Claims (121)
- 신경병증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은:
신경병증을 가지고 있는 대상체에게 인간 IGF-1 이형체를 발현할 수 있는 제 1 IGF-1-암호화 DNA 작제물의 치료적 유효량을 투여하는 단계; 및
상기 대상체에게 인간 HGF 이형체를 발현할 수 있는 제 1 HGF-암호화 DNA 작제물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 14의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1Ea 단백질 또는 서열번호 16의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1Ec 단백질를 발현할 수 있는 것인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 18의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 II IGF-1 Ea 단백질 및 서열번호 20의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1Eb 단백질 둘 다를 발현할 수는 없는 것인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 15의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 대상체에 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계를 더 포함하며, 상기 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 17의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 17의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 대상체에 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계를 더 포함하며, 상기 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 15의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제5항 또는 제7항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 상기 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 동시에 수행되는 것인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제5항 또는 제7항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 상기 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 순차적으로 수행되는 것인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 하나보다 많은 인간 IGF-1 이형체를 암호화하는 것인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 하나보다 많은 인간 IGF-1 이형체는 서열번호 14의 폴리펩타이드 및 서열번호 16의 폴리펩타이드를 포함하는 것인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은:
서열번호 1의 제1 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 1, 3, 4) 또는 이의 축퇴물;
서열번호 2의 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드 (인트론 4) 또는 이의 단편물;
서열번호 3의 제3 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 5 및 6-1) 또는 이의 축퇴물;
서열번호 4의 제4 IGF 폴리뉴클레오타이드 (인트론 5) 또는 이의 단편물; 및
서열번호 5의 제5 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 6-2) 또는 이의 축퇴물을 포함하며,
상기 제1 폴리뉴클레오타이드, 상기 제2 폴리뉴클레오타이드, 상기 제3 폴리뉴클레오타이드, 상기 제4 폴리뉴클레오타이드 및 상기 제5 폴리뉴클레오타이드는 순차적으로 5'에서 3' 순서로 연결된, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 6의 폴리뉴클레오타이드인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 7의 폴리뉴클레오타이드인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 제4 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 8의 폴리뉴클레오타이드인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 플라스미드 벡터를 포함하는 것인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 플라스미드 벡터는 pCK인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 플라스미드 벡터는 pTx인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 10의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 9의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물을 상기 대상체에서 통증을 감소시키기에 충분한 양으로 투여하는, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 당뇨성 신경병증를 가지는, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물을 다중의 근육내 주사에 의해 투여하는, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 HGF 이형체는 서열번호 11의 flHGF 또는 서열번호 12의 Dhgf인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 1 이상의 인간 HGF 이형체를 암호화하는, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 두 가지 인간 HGF 이형체를 암호화하며, 상기 두 가지 인간 HGF 이형체는 서열번호 11의 flHGF 및 서열번호 12의 dHGF인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 플라스미드 벡터를 포함하며, 선택적으로 상기 플라스미드 벡터는 pCK 벡터 또는 pTx 벡터인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은:
서열번호 22의 제1 HGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 1-4) 또는 이의 축퇴물;
서열번호 25의 제2 HGF 폴리뉴클레오타이드 (인트론 4) 또는 이의 기능적 단편물; 및
서열번호 23의 제3 HGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 5-18) 또는 이의 축퇴물을 포함하며, 상기 제2 HGF 폴리뉴클레오타이드는 상기 제1 HGF 폴리뉴클레오타이드 및 상기 제3 HGF 폴리뉴클레오타이드 사이에 위치하며, 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 두 가지 인간 HGF 이형체를 암호화하는 것인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 병행 투여되는 것인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 근육내 주사로 병행 투여되는 것인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 분리적으로 수행되는 것인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 방법 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 적어도 3 주 간격으로 수행되는 것인, 신경병증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 서열번호 11의 flHGF 및 서열번호 12의 dHGF으로부터 선택된 인간 HGF 이형체를 발현할 수 있는 제2 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계를 더 포함하는, 신경병증을 치료하는 방법.
- 신경병증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은:
신경병증을 가지는 대상체에게 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계; 및
상기 대상체에게 서열번호 10의 폴리뉴클레오타이드 또는 서열번호 9의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계를 포함하며,
상기 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 적어도 3 주간 간격으로 수행되는, 신경병증 치료 방법.
- 신경병증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은:
신경병증을 가지는 대상체에게 서열번호 33의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계; 및
상기 대상체에게 서열번호 10의 폴리뉴클레오타이드 또는 서열번호 9의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계를 포함하며,
상기 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 적어도 3 주간 간격으로 수행되는, 신경병증 치료 방법.
- 신경병증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은:
신경병증을 가지는 대상체에게 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계; 및
상기 대상체에게 서열번호 15의 폴리뉴클레오타이드를 암호화하는 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 서열번호 17의 폴리뉴클레오타이드를 암호화하는 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계를 포함하며,
상기 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 상기 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 적어도 3 주간 간격으로 수행되는, 신경병증 치료 방법.
- 다음을 포함하는 약학 조성물:
적어도 하나의 인간 IGF-1 이형체를 발현할 수 있는 IGF-1-암호화 DNA 작제물;
적어도 하나의 인간 HGF 이형체를 발현할 수 있는 HGF-암호화 DNA 작제물, 및
약학적 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학 조성물.
- 제38항에 있어서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 14의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1Ea 단백질 또는 서열번호 16의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1Ec 단백질을 암호화하는 것인, 약학 조성물.
- 제38항 또는 제39항에 있어서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 1 이상의 인간 IGF-1 이형체를 암호화하는 것인, 약학 조성물.
- 제40항에 있어서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 두 가지 인간 IGF-1 이형체를 암호화하며, 상기 두 가지 인간 IGF-1 이형체는 서열번호 14의 폴리펩타이드 및 서열번호 16의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1Ec 단백질인, 약학 조성물.
- 제41항에 있어서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은:
서열번호 1의 제1 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 1, 3, 4) 또는 이의 축퇴물;
서열번호 2의 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드 (인트론 4) 또는 이의 단편물;
서열번호 3의 제3 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 5 및 6-1) 또는 이의 축퇴물;
서열번호 4의 제4 IGF 폴리뉴클레오타이드 (인트론 5) 또는 이의 단편물; 및
서열번호 5의 제5 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 6-2) 또는 이의 축퇴물을 포함하며,
상기 제1 폴리뉴클레오타이드, 상기 제2 폴리뉴클레오타이드, 상기 제3 폴리뉴클레오타이드, 상기 제4 폴리뉴클레오타이드 및 상기 제5 폴리뉴클레오타이드는 순차적으로 5'에서 3' 순서로 연결된, 약학 조성물.
- 제42항에 있어서, 상기 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 6의 폴리뉴클레오타이드인, 약학 조성물.
- 제42항에 있어서, 상기 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 7의 폴리뉴클레오타이드인, 약학 조성물.
- 제42항에 있어서, 상기 제4 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 8의 폴리뉴클레오타이드인, 약학 조성물.
- 제42항에 있어서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 플라스미드 벡터를 더 포함하는 것인, 약학 조성물.
- 제46항에 있어서, 상기 플라스미드 벡터는 pCK인, 약학 조성물.
- 제47항에 있어서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 pCK-IGF-1X6 및 pCK-IGF-1X10로 구성되는 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
- 제46항에 있어서, 상기 플라스미드 벡터는 pTx인, 약학 조성물.
- 제49항에 있어서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 pTx-IGF-1X6 및 pTx-IGF-1X10으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
- 제48항 또는 제50항에 있어서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 9의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 약학 조성물.
- 제48항 또는 제50항에 있어서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 10의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 약학 조성물.
- 제38항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 인간 HGF 이형체는 서열번호 11의 flHGF 또는 서열번호 12의 dHGF인, 약학 조성물.
- 제53항에 있어서, 상기 HGF-암호화 DNA 작제물은 서열번호 11의 flHGF 및 서열번호 12의 dHGF 둘 다를 발현할 수 있는 것인, 약학 조성물.
- 제54항에 있어서, 상기 HGF-암호화 DNA 작제물은:
서열번호 22의 제1 HGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 1-4) 또는 이의 축퇴물;
서열번호 25의 제2 HGF 폴리뉴클레오타이드 (인트론 4) 또는 이의 기능적 단편물; 및
서열번호 23의 제3 HGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 5-18) 또는 이의 축퇴물을 포함하며,
상기 제2 HGF 폴리뉴클레오타이드는 상기 제1 HGF 폴리뉴클레오타이드 및 상기 제3 HGF 폴리뉴클레오타이드 사이에 위치하고, 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 두 가지 인간 HGF 이형체를 암호화하는 것인, 약학조성물.
- 제38항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HGF-암호화 DNA 작제물은 서열번호 26-32 및 13중 임의의 서열번호의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인, 약학 조성물.
- 제56항에 있어서, 상기 HGF-암호화 DNA 작제물은 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인, 약학 조성물.
- 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드; 및 서열번호 9의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 약학 조성물.
- 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드; 및 서열번호 10의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 약학 조성물.
- 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드; 및 서열번호 15의 폴리뉴클레오타이드 또는 서열번호 17의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 약학 조성물.
- 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드; 서열번호 15의 폴리뉴클레오타이드, 및 서열번호 17의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 약학 조성물.
- 서열번호 33의 폴리뉴클레오타이드 및 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 15, 서열번호 17, 또는 서열번호 39의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 약학 조성물.
- 신경병증 치료용 키트로서, 상기 키트는:
적어도 하나의 인간 IGF-1 이형체를 발현할 수 있는 IGF-1-암호화 DNA 작제물, 및 제1 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제1 약학 조성물; 및
적어도 하나의 인간 HGF 이형체를 발현할 수 있는 HGF-암호화 DNA 작제물, 및 a 제2 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제2 약학 조성물을 포함하는, 신경병증 치료용 키트.
- 제63항에 있어서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 14의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1Ea 단백질 또는 서열번호 16의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1Ec 단백질을 암호화하는 것인, 신경병증 치료용 키트.
- 제63항 또는 제64항에 있어서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 하나보다 많은 인간 IGF-1 이형체를 암호화하는 것인, 신경병증 치료용 키트.
- 제65항에 있어서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 두 가지 인간 IGF-1 이형체를 암호화하고, 상기 두 가지 인간 IGF-1 이형체는 서열번호 14의 폴리펩타이드 및 서열번호 16의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1Ec 단백질인, 신경병증 치료용 키트.
- 제66항에 있어서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은:
서열번호 1의 제1 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 1, 3, 4) 또는 이의 축퇴물;
서열번호 2의 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드 (인트론 4) 또는 이의 단편물;
서열번호 3의 제3 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 5 및 6-1) 또는 이의 축퇴물;
서열번호 4의 제4 IGF 폴리뉴클레오타이드 (인트론 5) 또는 이의 단편물; 및
서열번호 5의 제5 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 6-2) 또는 이의 축퇴물을 포함하고, 상기 제1 폴리뉴클레오타이드, 상기 제2 폴리뉴클레오타이드, 상기 제3 폴리뉴클레오타이드, 상기 제4 폴리뉴클레오타이드 및 상기 제5 폴리뉴클레오타이드는 순차적으로 5'에서 3' 순서로 연결된, 신경병증 치료용 키트.
- 제67항에 있어서, 상기 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 6의 폴리뉴클레오타이드인, 신경병증 치료용 키트.
- 제67항에 있어서, 상기 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 7의 폴리뉴클레오타이드인, 신경병증 치료용 키트.
- 제67항에 있어서, 상기 제4 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 8의 폴리뉴클레오타이드인, 신경병증 치료용 키트.
- 제63항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 플라스미드 벡터를 더 포함하는 것인, 신경병증 치료용 키트.
- 제71항에 있어서, 상기 플라스미드 벡터는 pCK인, 신경병증 치료용 키트.
- 제72항에 있어서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 pCK-IGF-X6 또는 pCK-IGF-1X10을 포함하는 것인, 신경병증 치료용 키트.
- 제71항에 있어서, 상기 플라스미드 벡터는 pTx인, 신경병증 치료용 키트.
- 제74항에 있어서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 pTx-IGF-1X6 또는 pTx-IGF-1X10을 포함하는 것인, 신경병증 치료용 키트.
- 제73항 또는 제75항에 있어서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 9의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인, 신경병증 치료용 키트.
- 제73항 또는 75항에 있어서, 상기 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 10의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인, 신경병증 치료용 키트.
- 제63항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 인간 HGF 이형체는 서열번호 11의 flHGF 또는 서열번호 12의 dHGF인, 신경병증 치료용 키트.
- 제78항에 있어서, 상기 HGF-암호화 DNA 작제물은 서열번호 11의 flHGF 및 서열번호 12의 dHGF 둘 다를 발현할 수 있는, 신경병증 치료용 키트.
- 제79항에 있어서, 상기 HGF-암호화 DNA 작제물은:
서열번호 22의 제1 HGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 1-4) 또는 이의 축퇴물;
서열번호 25의 제2 HGF 폴리뉴클레오타이드 (인트론 4) 또는 이의 기능적 단편물; 및
서열번호 23의 제3 HGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 5-18) 또는 이의 축퇴물을 포함하고,
상기 제2 HGF 폴리뉴클레오타이드는 상기 제1 HGF 폴리뉴클레오타이드 및 상기 제3 HGF 폴리뉴클레오타이드 사이에 위치하고, 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 두 가지 인간 HGF 이형체를 암호화하는 것인, 신경병증 치료용 키트.
- 제63항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HGF-암호화 DNA 작제물은 서열번호 26-32 및 13 중 임의의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인, 신경병증 치료용 키트.
- 제81항에 있어서, 상기 HGF-암호화 DNA 작제물은 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인, 신경병증 치료용 키트.
- 제63항에 있어서, 상기 제1 약학 조성물은 서열번호 9의 폴리뉴클레오타이드를 포함하고; 및 상기 제2 약학 조성물은 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 신경병증 치료용 키트.
- 제63항에 있어서, 상기 제1 약학 조성물은 서열번호 10의 폴리뉴클레오타이드를 포함하고; 및 상기 제2 약학 조성물은 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 신경병증 치료용 키트.
- 제63항에 있어서, 상기 제1 약학 조성물은 서열번호 15의 폴리뉴클레오타이드 및 서열번호 17의 폴리뉴클레오타이드를 포함하고; 및 상기 제2 약학 조성물은 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 신경병증 치료용 키트.
- 제63항에 있어서, 상기 제1 약학 조성물은 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 15, 또는 서열번호 17의 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 및 상기 제2 약학 조성물은 서열번호 33의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 신경병증 치료용 키트.
- 신경병증을 치료하는 의료 방법의 용도에 사용하기 위한, 인간 IGF-1 이형체를 발현할 수 있는 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물에 있어서, 상기 의료 방법은:
신경병증을 가지는 대상체에 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물의 치료적 유효량을 투여하는 단계, 및
상기 대상체에게 인간 HGF 이형체를 발현할 수 있는 제1 HGF-암호화 DNA 작제물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것인, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제87항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 14의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1Ea 단백질 또는 서열번호 16의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1Ec 단백질을 발현할 수 있는 것인, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제87항 또는 제88항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 18의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 II IGF-1 Ea 단백질 및 서열번호 20의 폴리펩타이드를 포함하는 클래스 I IGF-1Eb 단백질 둘 다를 발현할 수는 없는 것인, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 15의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제90항에 있어서, 상기 의료 방법은:
상기 대상체에 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계를 더 포함하고, 상기 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 17의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 17의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제92항에 있어서, 상기 의료 방법은:
상기 대상체에게 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계를 더 포함하고, 상기 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 15의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제91항 또는 제93항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 상기 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 동시에 수행되는, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제91항 또는 제93항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 상기 제2 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 순차적으로 수행되는, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제87항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 1 이상의 인간 IGF-1 이형체를 암호화하는, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제96항에 있어서, 상기 1 이상의 인간 IGF-1 이형체는 서열번호 14의 폴리펩타이드 및 서열번호 16의 폴리펩타이드를 포함하는 것인, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제96항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은:
서열번호 1의 제1 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 1, 3, 4) 또는 이의 축퇴물;
서열번호 2의 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드 (인트론 4) 또는 이의 단편물;
서열번호 3의 제3 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 5 및 6-1) 또는 이의 축퇴물;
서열번호 4의 제4 IGF 폴리뉴클레오타이드 (인트론 5) 또는 이의 단편물; 및
서열번호 5의 제5 IGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 6-2) 또는 이의 축퇴물을 포함하고,
상기 제1 폴리뉴클레오타이드, 상기 제2 폴리뉴클레오타이드, 상기 제3 폴리뉴클레오타이드, 상기 제4 폴리뉴클레오타이드 및 상기 제5 폴리뉴클레오타이드는 순차적으로 5'에서 3' 순서로 연결된 것인, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제98항에 있어서, 상기 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 6의 폴리뉴클레오타이드인, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제98항에 있어서, 상기 제2 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 7의 폴리뉴클레오타이드인, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제98항에 있어서, 상기 제4 IGF 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 8의 폴리뉴클레오타이드인, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제87항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 플라스미드 벡터를 포함하는, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제102항에 있어서, 상기 플라스미드 벡터는 pCK인, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제102항에 있어서, 상기 플라스미드 벡터는 pTx인, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제87항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 10의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제87항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물은 서열번호 9의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제87항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 상기 대상체에서 통증을 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 것인, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제87항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 당뇨성 신경병증을 가지는, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제87항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 복수 회의 근육내 주사로 투여되는, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제87항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 HGF 이형체는 서열번호 11의 flHGF 또는 서열번호 12의 dHGF인, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제110항에 있어서, 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물 1 이상의 인간 HGF 이형체를 암호화하는, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제111항에 있어서, 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 두 가지 인간 HGF 이형체를 암호화하며, 상기 두 가지 인간 HGF 이형체는 서열번호 11의 flHGF 및 서열번호 12의 dHGF인, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제87항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 플라스미드 벡터를 포함하며, 선택적으로 상기 플라스미드 벡터는 pCK 벡터 또는 pTx 벡터인, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제87항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은:
서열번호 22의 제1 HGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 1-4) 또는 이의 축퇴물;
서열번호 25의 제2 HGF 폴리뉴클레오타이드 (인트론 4) 또는 이의 기능적 단편물; 및
서열번호 23의 제3 HGF 폴리뉴클레오타이드 (엑손 5-18) 또는 이의 축퇴물를 포함하며,
상기 제2 HGF 폴리뉴클레오타이드는 상기 제1 HGF 폴리뉴클레오타이드 및 상기 제3 HGF 폴리뉴클레오타이드 사이에 위치하고, 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 두 가지 인간 HGF 이형체를 암호화하는, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제114항에 있어서, 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 서열번호 13의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제87항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 병행 투여되는, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제116항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물은 근육내 주사로 병행 투여되는, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제87항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 별도로 수행되는 것인, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제118항에 있어서, 상기 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계 및 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계는 적어도 3 주 간격으로 수행되는 것인, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 제87항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의료 방법은 상기 대상체에게 서열번호 11의 flHGF 및 서열번호 12의 dHGF에서 선택된 인간 HGF 이형체를 발현할 수 있는 제2 HGF-암호화 DNA 작제물을 투여하는 단계를 더 포함하는 것인, 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물.
- 신경병증을 치료하는 의료 방법의 용도에 사용하기 위한, 인간 HGF 이형체를 발현할 수 있는 제1 HGF-암호화 DNA 작제물에 있어서, 상기 의료 방법은:
신경병증을 가지는 대상체에 상기 제1 HGF-암호화 DNA 작제물의 치료적 유효량을 투여하는 단계, 및
상기 대상체에게 인간 HGF 이형체를 발현할 수 있는 제1 IGF-1-암호화 DNA 작제물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것인, 제1 HGF-암호화 DNA 작제물.
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