KR20210010518A - Il-4r 억제제를 투여하여 아토피성 피부염을 치료하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 중등도 내지 중증 또는 중증 아토피성 피부염 (AD)을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 항-IL-4R 항체와 같은 인터루킨-4 수용체 (IL-4R) 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 1회 이상의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다.

Description

IL-4R 억제제를 투여하여 아토피성 피부염을 치료하는 방법

본 출원은 2019년 5월 10일자로 PCT 국제 특허 출원으로서 출원되어 있으며, 2018년 5월 13일자로 출원된 미국 가출원 US 62/670,824; 및 2019년 4월 30일자로 출원된 62/670,824호; 및 2019년 4월 30일 화요일에 출원된 미국 가출원 US 62/840,493에 대한 우선권의 이익을 주장하고, 이들 각각의 개시 내용은 그 전문이 본 출원에 참조로 포함된다.

본 발명은 아토피성 피부염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 인터루킨-4 수용체 (interleukin-36 receptor: IL-4R) 억제제의 투여에 관한 것이다.

아토피성 피부염 (atopic dermatitis: AD)은 심한 소양증 (즉, 가려움), 건조증 (피부 건조), 및 홍반, 침윤/구진형성, 가피 동반 진물, 찰과상 및 태선화를 포함하는 특징을 갖는 습진성 병변을 특징으로 하는 만성/재발 염증성 피부 질환이다. 이것은 종종 알러지성 비염 및 천식과 같은 다른 아토피성 장애와 관련이 있다. 중증 질환은, 높은 사회 경제적 비용으로 이어지는, 심각한 심리적 문제, 상당한 수면 손실 및 삶의 질 (quality of life: QOL) 저하와 같은 여러 요인으로 인해 극도로 장애를 초래할 수 있다. 성인 중 약 2% 내지 10%가 AD에 의해 영향을 받는다 (문헌 [Bieber 2008, N. Engl. J. Med. 358:1483-94]).

AD의 병태 생리학은 염증, 환경 요인, 유전학 및 피부 장벽 기능 장애 사이의 복잡한 상호 작용에 의해 영향을 받는다.

AD는 아동기에 가장 흔한 염증성 피부 질환이다 (문헌 [Illi et al 2004, J. Allergy Clin. Immunol. 113: 925-31]). 이러한 질병은 일반적으로 초기 유아기 및 아동기에 나타나지만, 성인기에 지속되거나 시작될 수 있다 (문헌 [Kay et al 1994, J. Am. Acad. Dermatol. 30: 35-9]). 이러한 질병은 선진국에서 아동 중 15 내지 30%와 성인 중 2 내지 10%에 영향을 미친다 (문헌 [Bieber 2008, N. Engl. J. Med. 358: 1483-94]). 아동기의 천식 및 알러지에 관한 국제 연구의 1 단계는 호주, 영국 및 스칸디나비아에서 20%의 높은 1년간 유병률을 나타냈다 (문헌 [Williams et al 1999, J. Allergy Clin. Immunol. 103: 125-38]). 종종, AD는 아토피 행진 (한 아토피 질병에서 다른 질병으로의 진행)의 제1 단계를 구성한다. AD 환자 중 약 60% 이하는 천식 또는 알러지성 비염 또는 음식 알러지를 수반한다 (문헌 [Hong et al 2012, Envt. Health Toxicol. 27: e2012006]).

AD의 임상 패턴은 연령에 따라 다르다. 유아는 전형적으로 뺨, 이마 또는 두피 상에 홍반성 구진 및 소포가 있으며, 이들은 삼출성이며 심한 소양증을 일으킨다. 아동기 단계는 전형적으로 2세 연령부터 사춘기까지 발생한다. 아동은 유아기의 삼출성 병변을 가질 가능성이 적은 대신에, 손, 발, 손목, 발목, 및 전주와 및 슬와 부위와 관련되는 보다 많은 만성 질환을 나타내는 보다 많은 태선화된 구진 및 플라크를 나타낸다. AD의 성인 단계는 사춘기에 시작하고 빈번하게 성인기에 계속된다. 주요 관련 부위로는 굴곡 주름, 얼굴과 목, 상완과 등, 및 손, 발, 손가락 및 발가락의 등쪽이 포함된다. 발진은 마른 낙설 (scaling) 홍반성 구진 및 플라크, 및 병변 만성성으로 인한 대형 태선화된 플라크의 형성을 특징으로 한다.

이러한 질병은 건선 및 여드름과 같은 다른 흔한 피부 장애에서 보이는 것 보다 더 큰 환자의 삶의 질 (QOL)에 현저한 영향을 미치는 것으로 나타났다 (문헌 [Lewis-Jones et al 1995, Brit. J. Dermatol. 132: 942-9]). 종종, 중증 소양증은 AD에서 보편적인 소견이며, 종종 병에 걸린 환자와 가족 구성원 모두에 대해 수면 방해, 과민성 및 전신 스트레스를 유발한다 (문헌 [Kim et al 2012, J. Kor. Med. Sci. 27: 1327-32]). 불편, 수면 손실 및 심리 사회적 문제를 유발하는 것에 추가하여, AD는 직접 의료, 가정 숙박 시설 및 결근으로 인해 가족에게 심각한 재정 부담을 지울 수 있다 (문헌 [Su et al 1997, Arch. Dis. Child. 76: 159-62]; [Verboom et al 2002, Brit. J. Dermatol. 147: 716-24]; [Williams 2005, New Engl. J. Med. 352: 2314-24]).

국소 스테로이드 크림과 같은 청소년 환자를 위한 현재 치료 옵션은 피부를 멍들게 하고 찢어지게 할 수 있다. 환경적 조절 조치 (예를 들어, 항원 및 피부 자극제의 회피) 및 피부 관리 조치 (예를 들어, 피부 연화제 사용을 통한 피부 보습의 유지)를 포함하는 AD의 비약리학적 관리는 특히 중등도 내지 중증 질병 아동에서 도움이 되는 역할을 한다. 아동에서 AD의 약리학적 관리는 주로 국소 코르티코스테로이드 (topical corticosteroid: TCS) 및 국소 칼시뉴린 억제제 (topical calcineurin inhibitor: TCI)에 의한 국소 요법으로 제한된다. 국소 코르티코스테로이드는 염증 및 소양증을 감소시키며, 급성 발적을 조절하는데 유용하다. 그러나, 돌이킬 수 없는 피부 위축증의 위험, 색소 침착 이상, 여드름 모양 발진, 및 전신 흡수와 관련된 위험 (예를 들어, 성장 지연, 시상하부 뇌하수체 축 효과 등) 때문에, 아동에서의 TCS의 장기간 사용은 권장되지 않는다. 타크롤리무스 및 피메크롤리무스와 같은 국소 칼시뉴린 억제제는 또한 TCS에 대한 대체물로서 또는 이와 조합하여 AD에서 수회 사용된다. 그러나, TCI의 사용은 종종 피부 자극과 관련이 있다. 또한, 악성 종양 (림프종 및 피부암)의 위험 증가 가능성은 TCI으로 유명하였다 (제품의 미국 처방 정보 참조).

현재까지, 아동에서 AD의 치료를 위해 승인된 유일한 전신 제제는 전신 코르티코스테로이드이다. 다른 전신 제제 (사이클로스포린, 메토트렉세이트, 아자티오프린 및 마이코페놀레이트 모페틸)는 라벨 없이 사용되며 사용 근거에 대한 확실한 증거가 부족하다. 경구 스테로이드와 비스테로이드성 면역 억제제는 나중에 환자의 건강을 해칠 수 있다. 이러한 전신 제제 모두는 성장 저해, 당뇨병, 고혈압, 골다공증 (코르티코스테로이드), 골수 억제 및 간독성 (메토트렉세이트), 신독성 및 고혈압 (사이클로스포린), 및 위장 장애 및 백혈구 감소증 (아자티오프린)을 비롯하여 상당한 부작용을 갖는다. 더욱이, 질병이 전신 제제에 의해 초기에 조절되는 환자 중 높은 비율은 치료가 중단된 직후 재발을 겪는다 (문헌 [Granlund et al 1995, Br. J. Dermatol. 132: 106-112]; [Schmitt et al 2009, Br. J. Dermatol. 162: 661-8]).

따라서, 아동에서 AD에 대해 안전하고 효과적인 요법에 대한 높은 충족되지 않은 의료 요구가 존재한다.

발명의 간단한 요약

본 발명의 특정 양태에 따르면, ≥12세 및 <18세 연령의 환자에서 중등도 내지 중증 아토피성 피부염 (AD) 또는 중증 AD를 비롯하여 AD 증상의 중증도를 치료, 예방 및/또는 감소시키는 방법이 제공되며, 여기서, 상기 환자는 국소 약물로 적절하게 조절될 수 없거나 국소 치료가 (예를 들어, 불내성, 불리한 부작용 또는 안전 위험으로 인해) 권장되지 않는 질병을 갖는다. 하나의 실시 형태에서, 상기 환자는 중등도 내지 중증 AD 및 전신 요법 (예를 들어, 사이클로스포린 A, 메토트렉세이트, 아자티오스포린, 경구 코르티코스테로이드)에 대한 부적절한 반응, 불내성 또는 금기 사항의 병력을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 전신 치료제에 의한 치료에도 불구하고 조절되지 않는 중증 AD를 갖는 ≥12세 및 <18세 연령의 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 전신 치료제 (예를 들어, 전신 면역 억제제)에 의한 치료가 의학적으로 권장되지 않는 중증 AD를 갖는 ≥12세 및 <18세 연령의 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은 치료학적 유효량의 인터루킨-4 수용체 (IL-4R) 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 1회 이상의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제는 단일 요법으로서 투여된다. 다른 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제는 국소 요법 (예를 들어, 국소 코르티코스테로이드 또는 국소 칼시뉴린 억제제)과 조합하여 투여된다. 하나의 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 하나의 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 IL-4R 억제제를 400 mg 포함하는 초기 용량에 이어서 상기 IL-4R 억제제를 200 mg을 포함하는 1회 이상의 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 환자의 체중은 <60 kg이다. 하나의 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 IL-4R 억제제를 600 mg 포함하는 초기 용량에 이어서 상기 IL-4R 억제제를 300 mg을 포함하는 1회 이상의 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 환자의 체중은 ≥60 kg이다.

본 발명의 특정 양태에 따르면, ≥6세 및 <12세 연령의 환자에서 중등도 내지 중증 아토피성 피부염 (AD) 또는 중증 AD를 비롯하여 AD 증상의 중증도를 치료, 예방 및/또는 감소시키는 방법이 제공되며, 여기서, 상기 환자는 국소 약물로 적절하게 조절될 수 없거나 국소 치료가 (예를 들어, 불내성, 불리한 부작용 또는 안전 위험으로 인해) 권장되지 않는 질병을 갖는다. 하나의 실시 형태에서, 상기 환자는 중등도 내지 중증 AD 및 전신 요법 (예를 들어, 사이클로스포린 A, 메토트렉세이트, 아자티오스포린 등)에 대한 부적절한 반응, 불내성 또는 금기 사항의 병력을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 전신 치료제에 의한 치료에도 불구하고 조절되지 않는 중증 AD를 갖는 ≥6세 및 <12세 연령의 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 전신 치료제 (예를 들어, 전신 면역 억제제)에 의한 치료가 의학적으로 권장되지 않는 중증 AD를 갖는 ≥6세 및 <12세 연령의 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은 치료학적 유효량의 인터루킨-4 수용체 (IL-4R) 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 1회 이상의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제는 단일 요법으로서 투여된다. 다른 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제는 국소 요법 (예를 들어, 국소 코르티코스테로이드 또는 국소 칼시뉴린 억제제)과 조합하여 투여된다. 하나의 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제는 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.

특정 실시 형태에서, 본 발명은 6 내지 18세 연령의 환자에서 중등도 내지 중증 AD를 치료하거나 적어도 하나의 AD 관련 파라미터를 개선시키는 방법을 포함하며, 여기서, 상기 방법은 IL-4R에 결합하는 치료학적 유효량의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계 및 AD 관련 파라미터의 개선을 결정하는 단계를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 환자는 중등도 내지 중증 AD 및 전신 요법 (예를 들어, 사이클로스포린 A, 메토트렉세이트, 아자티오스포린 등)에 대한 부적절한 반응, 불내성 또는 금기 사항의 병력을 갖는다. 특정 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제의 투여는 본 출원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 연구자 종합 평가 (Investigators Global Assessment: IGA); 아토피성 피부염의 체표면적 관여 (Body Surface Area Involvement of Atopic Dermatitis: BSA); 습진 중증도 평가 지수 (Eczema Area and Severity Index: EASI); 아토피성 피부염 중증도 지수 (Scoring atopic dermatitis: SCORAD); 5-D 소양증 척도 (Pruritus Scale); 및 소양증 수치 등급 척도 (Pruritus Numeric Rating Scale: NRS)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 AD 관련 파라미터의 개선을 초래한다. 특정 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제의 투여는 본 출원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 종합 개별 징후 점수 (Global Individual Signs Score: GISS), 환자 중심 습진 측정 (Patient Oriented Eczema Measure: POEM), 환자 평가 병원 불안 및 우울 척도 (Hospital Anxiety and Depression Scale: HADS) 및 환자 보고 피부 삶의 질 지수 (Dermatology Life Quality Index: DLQI)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 환자 관련 결과의 개선을 초래한다.

특정 양태에 따르면, 본 발명은 중등도 내지 중증 AD 환자를 치료하거나 소양증을 감소시키거나 중등도 내지 중증 AD 환자에서 적어도 하나의 AD 관련 파라미터를 개선시키는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 환자는 국소 약물로 적절하게 조절될 수 없거나 국소 치료가 (예를 들어, 불내성, 불리한 부작용 또는 안전 위험으로 인해) 권장되지 않는 질병을 갖는다. 하나의 실시 형태에서, 상기 환자는 중등도 내지 중증 AD 및 전신 요법 (예를 들어, 사이클로스포린 A, 메토트렉세이트, 아자티오스포린, 경구 코르티코스테로이드)에 대한 부적절한 반응, 불내성 또는 금기 사항의 병력을 갖는다. 하나의 실시 형태에서, 상기 환자는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 속성에 기초하여 선택된다: (i) 상기 환자가 4의 기준선 IGA 점수를 가짐; (ii) 상기 환자가 ≥3의 기준선 IGA 점수를 가짐; (iii) 상기 환자가 ≥12세 및 <18세 연령임; (iv) 상기 환자의 체중이 <60 kg임; (v) 상기 환자의 체중이 ≥60 kg임; (vi) 상기 환자가 전신 요법에 대한 후보임; (vii) 상기 환자가 국소 AD 요법에 의해 조절되지 않는 질병을 가짐; (viii) 상기 환자가 국소 AD 요법에 대한 부적절한 반응의 문서화된 병력을 갖고 있거나, 국소 요법이 불리한 부작용 또는 안전 위험으로 인해 권장되지 않음; (ix) 상기 환자가 중등도 내지 중증 AD 및 전신 요법에 대한 부적절한 반응, 불내성 또는 금기 사항의 병력을 가짐; (x) 상기 환자가 국소 코르티코스테로이드, 국소 칼시뉴린 억제제, 항히스타민, 피부 연화제, 피부과학적 치료제, 전신 글루코코르티코이드, 비스테로이드성 전신 면역 억제제, 사이클로스포린 A, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트, UV 광 요법 및 광선 요법으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약물 또는 시술로 이전에 치료를 받은 적이 있음; 및 (xi) 상기 환자가 음식 알러지, 천식, 계절성 알러지, 알러지성 결막염, 알러지성 비염, 만성 비부비동염, 비강 폴립, 집 먼지 알러지, 두드러기 및 호산구 증가성 식도염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동반 질병 또는 장애를 가짐. 본 양태에 따른 방법은 치료학적 유효량의 IL-4R 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 1회 이상의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 상기 투여는 다음 효과들 중 하나 이상을 초래한다: (a) EASI 점수의 기준선 대비 60% 초과 감소; (b) 1차 용량의 투여 후 4 주차까지 소양증 NRS의 기준선 대비 35% 초과 감소; (c) 1차 용량의 투여 후 빠르면 3 주차에 소양증 NRS의 기준선 대비 ≥4점 감소; 및 (d) 환자가 0 내지 4의 IGA 척도에서 기준선 대비 ≥2점 감소와 함께 0 또는 1의 IGA ("깨끗함" 또는 "거의 깨끗함")를 달성함; (e) 환자의 삶의 질의 개선. 특정 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제는 단일 요법으로서 투여된다. 다른 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제는 국소 요법 (예를 들어, 국소 코르티코스테로이드 또는 국소 칼시뉴린 억제제)과 조합하여 투여된다. 하나의 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 IL-4R 억제제를 400 mg 포함하는 초기 용량에 이어서 상기 IL-4R 억제제를 200 mg을 포함하는 1회 이상의 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 환자의 체중은 <60 kg이다. 하나의 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 IL-4R 억제제를 600 mg 포함하는 초기 용량에 이어서 상기 IL-4R 억제제를 300 mg을 포함하는 1회 이상의 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 환자의 체중은 ≥60 kg이다.

특정 실시 형태에서, 본 발명은 중등도 내지 중증 AD 환자에서 국소 코르티코스테로이드 (TCS)에 대한 의존성을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서, 상기 환자는 6 내지 18세 연령이고, 상기 환자는 국소 약물로 적절하게 조절될 수 없거나 국소 치료가 (예를 들어, 불내성, 불리한 부작용 또는 안전 위험으로 인해) 권장되지 않는 질병을 갖거나, 상기 환자는 중등도 내지 중증 AD 및 전신 요법 (예를 들어, 사이클로스포린 A, 메토트렉세이트, 아자티오스포린 등)에 대한 부적절한 반응, 불내성 또는 금기 사항의 병력을 가지며, 상기 방법은 IL-4R 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 1회 이상의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 특정한 추가의 실시 형태에서, 중간 효능 또는 높은 효능의 TCS는 IL-4R 억제제에 부수적으로 (concomitantly) 투여된다. 하나의 추가의 실시 형태에서, TCS의 양은 상기 IL-4R 억제제의 1차 용량의 투여시 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50%까지 점진적으로 감소한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 IL-4R 억제제를 400 mg 포함하는 초기 용량에 이어서 상기 IL-4R 억제제를 200 mg을 포함하는 1회 이상의 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 환자의 체중은 <60 kg이다. 하나의 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 IL-4R 억제제를 600mg 포함하는 초기 용량에 이어서 상기 IL-4R 억제제를 300 mg을 포함하는 1회 이상의 용량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 환자의 체중은 ≥60 kg이다.

특정 양태에 따르면, 본 발명은 발적 또는 AD 악화를 감소시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 중등도 내지 중증 또는 중증 AD 환자를 선택하되, 여기서, 상기 환자가 6 내지 18세 연령이고, 상기 환자가 국소 약물로 적절하게 조절될 수 없거나 국소 치료가 (예를 들어, 불내성, 불리한 부작용 또는 안전 위험으로 인해) 권장되지 않는 질병을 갖거나, 상기 환자가 중등도 내지 중증 AD 및 전신 요법 (예를 들어, 사이클로스포린 A, 메토트렉세이트, 아자티오스포린 등)에 대한 부적절한 반응, 불내성 또는 금기 사항의 병력을 갖는 단계, 및 IL-4R 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 1회 이상의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 상기 환자는 불응성 AD를 갖고 있거나 전신 치료제 (예를 들어, 전신 면역 억제제)에 의한 요법 후 재발을 갖는다.

특정 양태에 따르면, 본 발명은 AD를 치료하거나 소양증을 감소시키거나 AD 관련 파라미터를 개선시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 중등도 내지 중증 또는 중증 AD 환자를 선택하되, 여기서, 상기 환자가 6 내지 18세 연령이고, 5주 초과 전에, 8주 초과 전에, 13주 초과 전에 또는 20주 초과 전에 IL-4R 억제제 (예를 들어, 두필루맙과 같은 항-IL-4R 항체)로 치료를 받은 적이 있는 단계, 및 1회 이상의 용량의 IL-4R 억제제로 이를 필요로 하는 환자를 재치료하되, 여기서, 상기 재치료가 EASI 점수의 기준선 대비 70% 초과 감소, 소양증 NRS의 기준선 대비 50% 초과 감소, 소양증 NRS의 기준선 대비 ≥4점 감소 및/또는 0 내지 4의 IGA 척도에서 기준선 대비 ≥2점 감소를 초래하는 단계를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제의 각각의 용량은 약 50~600 mg을 차지하며, 직전 용량 이후 1, 2, 3 또는 4 주차에 투여된다.

특정 실시 형태에 따르면, 본 발명의 방법은 IL-4R 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 1회 이상의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 초기 용량에 이어서 1회 이상의 2차 용량으로서 약 10 mg 내지 약 600 mg의 IL-4R 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 각각의 2차 용량은 25 내지 400 mg의 IL-4R 억제제를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 상기 초기 용량 및 상기 1회 이상의 2차 용량은 상기 IL-4R 억제제를 각각 약 10 mg 내지 약 600 mg 포함한다. 특정 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제는 600 mg의 초기 용량에 이어서 1회 이상의 2차 용량으로 투여되며, 여기서, 각각의 2차 용량은 300 mg을 포함한다. 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 상기 IL-4R 억제제는, 예를 들어, 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회 또는 4주마다 1회의 투여 빈도로 대상체에게 투여될 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 각각의 2차 용량은 직전 선행 투여 후 1 주차에 투여된다. 하나의 실시 형태에서, 각각의 2차 용량은 직전 선행 투여 후 2 주차에 투여된다. 하나의 실시 형태에서, 각각의 2차 용량은 직전 선행 투여 후 4 주차에 투여된다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 IL-4R 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 IL-4R 억제제는 상기 대상체의 체중 kg 당 약 1 내지 10 mg을 차지한다. 특정 실시 형태에서, 상기 이를 필요로 하는 대상체는 상기 IL-4R 억제제를 1회 이상의 용량으로 투여 받으며, 여기서, 각각의 용량은 상기 대상체의 체중 kg 당 1, 2, 4, 5 또는 10 mg을 포함하고, 각각의 용량은 직전 용량 이후 1~4 주차에 투여된다.

특정 실시 형태에서, 본 발명은 중등도 내지 중증 아토피성 피부염 (AD)을 치료하거나 AD 관련 파라미터를 개선시키는 방법으로서, 상기 방법은 (a) 중등도 내지 중증 AD 환자를 선택하되, 여기서, 상기 환자가 국소 AD 약물로 적절하게 조절될 수 없거나 국소 치료가 의학적으로 권장되지 않는 질병을 갖고, 상기 환자가 ≥12세 및 <18세 연령이고/이거나, 상기 환자가 중등도 내지 중증 AD 및 전신 요법 (예를 들어, 사이클로스포린 A, 메토트렉세이트, 아자티오스포린 등)에 대한 부적절한 반응, 불내성 또는 금기 사항의 병력을 갖는 단계; 및 (b) 치료학적 유효량의 인터루킨-4 수용체 (IL-4R) 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 초기 용량에 이어서 1회 이상의 2차 용량으로 투여하되, 여기서, 상기 환자의 체중이 <60 kg인 경우, 상기 초기 용량이 상기 IL-4R 억제제를 400 mg 포함하고, 각각의 2차 용량이 상기 IL-4R 억제제를 200 mg 포함하는 단계를 포함한다.

특정 실시 형태에서, 본 발명은 중등도 내지 중증 아토피성 피부염 (AD)을 치료하거나 AD 관련 파라미터를 개선시키는 방법으로서, 상기 방법은 (a) 중등도 내지 중증 AD 환자를 선택하되, 여기서, 상기 환자가 국소 AD 약물로 적절하게 조절될 수 없거나 국소 치료가 의학적으로 권장되지 않는 질병을 갖고, 상기 환자가 ≥12세 및 <18세 연령이고/이거나, 상기 환자가 중등도 내지 중증 AD 및 전신 요법에 대한 부적절한 반응, 불내성 또는 금기 사항의 병력을 갖는 단계; 및 (b) 치료학적 유효량의 인터루킨-4 수용체 (IL-4R) 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 초기 용량에 이어서 1회 이상의 2차 용량으로 투여하되, 여기서, 상기 환자의 체중이 ≥60 kg인 경우, 상기 초기 용량이 상기 IL-4R 억제제를 600 mg 포함하고, 각각의 2차 용량이 상기 IL-4R 억제제를 300 mg 포함하는 단계를 포함한다.

본 발명의 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 IL-4R 억제제는, 예를 들어, IL-4R 또는 이의 리간드 (IL-4 및/또는 IL-13)의 소분자 화학적 억제제, 또는 IL-4R 또는 이의 리간드를 포전화하는 생물학적 제제를 포함한다. 특정 실시 형태에 따르면, 상기 IL-4R 억제제는 IL-4Rα 쇄에 결합하고 IL-4, IL-13, 또는 IL-4와 IL-13 둘 다에 의한 신호 전달을 차단하는 항원 결합 단백질 (예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편)이다. 하나의 실시 형태에서, IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 1/2의 중쇄 가변 영역 (heavy chain variable region: HCVR)/경쇄 가변 영역 (light chain variable region: LCVR) 서열 쌍에 상보성 결정 영역 (complementarity determining region: CDR)을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 3의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR (HCDR1), 서열 번호 4의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3, 서열 번호 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR (LCDR1), 서열 번호 7의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함한다. 본 발명의 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 이러한 유형의 항원 결합 단백질 중 하나는 두필루맙과 같은 항-IL-4Rα 항체이다.

일부 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제는 대상체에게 피하로, 정맥내로 또는 복강내로 투여된다. 하나의 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제는 유리 바이알, 주사기, 예비 충전 주사기, 자동 주사기 및 마이크로 주입기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용기 내에 함유된다. 하나의 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제는 예비 충전 주사기 내에 함유된다. 하나의 실시 형태에서, 상기 예비 충전 주사기는 단일 용량의 예비 충전 주사기이다. 하나의 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제는 자동 주사기 내에 함유된다. 하나의 실시 형태에서, 상기 자동 주사기는 예비 충전 주사기를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제는 1.15 mL의 부피로 함유된다. 하나의 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제는 2.25 mL의 부피로 함유된다.

특정 실시 형태에서, 본 발명은 중등도 내지 중증 또는 중증 AD를 치료하거나 6 내지 18세 연령의 환자에서 소양증을 감소시키기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 IL-4R 억제제의 용도를 제공하며, 여기서, 상기 환자는 국소 요법으로 조절될 수 없거나 국소 치료가 (예를 들어, 불내성, 다른 중요한 부작용 또는 안전 위험으로 인해) 의학적으로 권장되지 않는 질병을 갖는다. 특정 실시 형태에서, 상기 환자는 전신 요법에 대해 내성 또는 불내성이 있거나, 전신 요법이 최적 이하의 효능과 결합된 안전성 및 건강 위험으로 인해 권장되지 않는다. 특정 실시 형태에서, 본 발명은 중등도 내지 중증 AD 환자에서 국소 코르티코스테로이드에 대한 의존성을 감소시키기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 IL-4R 억제제의 용도를 제공한다. 특정 실시 형태에서, 본 발명은 중등도 내지 중증 AD를 치료하거나 중등도 내지 중증 AD 환자에서 소양증을 감소시키는 방법에서 IL-4R 억제제의 용도를 제공하며, 여기서, 상기 IL-4R 억제제는 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되며, 상기 환자는 국소 요법으로 조절될 수 없거나 국소 치료가 (예를 들어, 불내성, 다른 중요한 부작용 또는 안전 위험으로 인해) 의학적으로 권장되지 않는 질병을 갖고/갖거나, 상기 환자는 중등도 내지 중증 AD 및 전신 요법 (예를 들어, 사이클로스포린 A, 메토트렉세이트, 아자티오스포린 등)에 대한 부적절한 반응, 불내성 또는 금기 사항의 병력을 갖는다. 특정 실시 형태에서, 본 발명은 중등도 내지 중증 AD 대상체에서 국소 코르티코스테로이드에 대한 의존성을 감소시키는 방법에서 IL-4R 억제제의 용도를 제공하며, 여기서, 상기 IL-4R 억제제는 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 하나의 실시 형태에서, 상기 환자는 ≥12세 내지 <18세 연령이며, 체중이 <60 kg이다. 하나의 실시 형태에서, 상기 환자는 ≥12세 내지 <18세 연령이며, 체중이 ≥60 kg이다. 하나의 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제의 1회 이상의 용량이 상기 환자에게 투여되며, 여기서, 각각의 용량은 상기 IL-4R 억제제를 50~600 mg 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 IL-4R 억제제의 400 mg의 초기 용량에 이어서 상기 IL-4R 억제제를 200 mg을 포함하는 1회 이상의 용량을, ≥12세 내지 <18세 연령이고 체중이 <60 kg인 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제는 IL-4R에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 하나의 실시 형태에서, 상기 항-IL-4R 항체는 서열 번호 1/2의 HCVR/LCVR을 포함한다.

본 발명의 다른 실시 형태들은 하기의 상세한 설명의 검토로부터 자명해질 것이다.

본 발명을 설명하기 전에, 본 발명은 설명된 특정 방법들과 실험 조건들에 한정되지 않는데, 이는 이러한 방법들과 조건들이 달라질 수 있기 때문이라는 것을 이해해야 한다. 본 출원에서 사용된 용어는 단지 특정 실시 형태들을 설명하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 첨부된 청구범위에 의해서만 한정될 것이기 때문에 한정적인 것으로 의도되지 않는다는 것을 또한 이해해야 한다.

달리 정의되지 않는다면, 본 출원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 출원에서 사용되는 "약"이라는 용어는, 특별한 인용된 수치 값에 관하여 사용될 때, 당해 값이 당해 인용된 값과 1% 초과로 달라지지 않는다는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 출원에서 사용되는 "약 100"이라는 표현은 99 및 101, 및 이들 사이의 모든 값 (예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다. 본 출원에서 사용되는 "치료하다", "치료하는" 등의 용어는 증상을 완화하거나, 일시적으로 또는 영구적으로 증상의 원인을 제거하거나, 명명된 장애 또는 병태의 증상의 출현을 예방하거나 늦추는 것을 의미한다.

본 출원에서 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법들 및 물질들이 본 발명의 실시에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법들 및 재료들은 이하에서 기재될 것이다. 본 출원에서 언급된 모든 간행물들은 그 전문을 기술하기 위해 본 출원에 참조로 포함된다.

청소년 및 아동에서 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 치료하는 방법

본 발명은 IL-4R 억제제를 포함하는 치료학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 본 출원에서 사용되는 "이를 필요로 하는 대상체"라는 표현은 아토피성 피부염의 하나 이상의 증상 또는 징후를 나타내고/내거나 아토피성 피부염으로 진단된 사람 또는 비-사람 동물을 의미한다.

본 출원에서 사용되는 "아토피성 피부염" (AD)은 심한 소양증 (예를 들어, 심각한 가려움) 및 낙설 및 마른 습진성 병변을 특징으로 하는 염증성 피부 질환을 의미한다. "아토피성 피부염"이라는 용어는 표피 장벽 기증 장애, 알러지 (예를 들어, 특정 음식, 꽃가루, 곰팡이, 먼지 진드기, 동물 등에 대한 알러지), 방사선 노출 및/또는 천식에 기인하거나 이들과 관련된 AD를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 중등도 내지 중증 또는 중증 AD 환자를 치료하는 방법들을 포함한다. 본 출원에서 사용되는 "중등도 내지 중증 AD"는 내성 세균, 바이러스 또는 진균 감염에 의해 종종 복잡해지는 심한 소양증의 광범위한 피부 병변을 특징으로 한다. 중등도 내지 중증 AD는 또한 환자의 만성 AD를 포함한다. 다수의 경우, 상기의 만성 병변은 두꺼워진 피부 플라크, 태선화 및 섬유성 구진을 포함한다. 중등도 내지 중증 AD 영향 환자들은 또한 일반적으로 신체 피부 면적의 20% 초과가 영향을 받거나, 눈, 손 및 신체 주름의 관여에 추가하여 피부 면적의 10% 초과가 영향을 받는다. 중등도 내지 중증 AD는 또한 국소 코르티코스테로이드에 의한 빈번한 치료를 필요로 하는 환자에서 존재하는 것으로 간주된다. 환자가 국소 코르티코스테로이드 또는 칼시뉴린 억제제에 의한 치료에 내성 또는 불응성이 있을 때, 당해 환자는 중등도 내지 중증 AD를 갖는다고 할 수 있다.

특정한 바람직한 실시 형태에서, "이를 필요로 하는 대상체"라는 용어는 중등도 내지 중증 AD 환자를 지칭하며, 여기서, 상기 환자는 ≥12세 및 <18세 연령 (청소년)이다. 다른 바람직한 실시 형태에서, "이를 필요로 하는 대상체"라는 용어는 중등도 내지 중증 AD 환자를 지칭하며, 여기서, 상기 환자는 ≥6세 및 <12세 연령 (아동)이다. 본 출원에서 사용되는 "중등도 내지 중증 AD"는 중간 효능 및 높은 효능의 TCS 및/또는 면역 억제 요법에 의한 치료에 불응성인 만성 재발성 AD를 지칭한다. 중등도 내지 중증 AD는 또한 체표면적의 20% 초과에 영향을 미치는 만성의 심한 소양증 병변을 특징으로 한다. 특정 실시 형태에서, 이러한 용어는 강력한 국소 코르티코스테로이드 (TCS)에 의한 치료가 명시되어 있는 Eichenfield 기준 (문헌 [Eichenfield et al 2014, J. Am. Acad. Dermatol. 70: 338-351])에 따른 만성 AD를 지칭한다. 특정 실시 형태에서, 이러한 용어는 국소 코르티코스테로이드로 빈번하게 치료되고/되거나 전신 치료제로 선행 치료를 받았고/거나 전신 코르티코스테로이드 및/또는 비스테로이드성 면역 억제제에 의한 치료에 내성이 있을 수 있는 만성 AD 환자를 포함한다. 중등도 내지 중증 AD 환자는 또한 질병의 빈번한 악화 또는 발적을 나타낼 수 있다. 특정 실시 형태에서, "중등도 내지 중증 AD"라는 용어는 ≥3의 연구자 종합 평가 (IGA) 점수를 갖는 환자를 지칭한다. 특정 실시 형태에서, "이를 필요로 하는 대상체"라는 용어는 국소 코르티코스테로이드 또는 국소 칼시뉴린 억제제를 비롯한 국소 요법에 의한 치료시 하나 이상의 AD 관련 파라미터의 개선을 나타내지 않는 6 내지 18세 연령의 환자를 포함한다. AD 관련 파라미터의 예는 본 출원의 다른 곳에서 기재되어 있다. 예를 들어, 국소 요법에 의한 치료는 소양증 또는 습진 중증도 평가 지수 (EASI) 점수 또는 체표면적 (Body Surface Area: BSA) 점수의 감소를 초래하지 않을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 이러한 용어는 국소 요법 및/또는 전신 치료제로 치료를 받았지만 이후 재발되고/되거나 증가된 AD 악화 또는 발적을 나타내는 중등도 내지 중증 AD 환자를 지칭한다. 특정 실시 형태에서, 이러한 용어는 국소 요법이 최적 이하의 효능과 결합된 환자에 대한 안전성 및 건강 위험으로 인해 권장되지 않는 중등도 내지 중증 또는 중증 AD를 갖는 6 내지 18세 연령의 환자를 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 본 발명은 1 개월 이상 동안 전신 치료제로 조기에 치료되었고 하나 이상의 AD 관련 파라미터의 감소를 나타내지 않는 환자에서 중등도 내지 중증 AD 또는 중증 AD를 치료하는 방법을 포함한다 . 예를 들어, 본 방법은 전신 치료제로 치료를 받았고 ≥10%의 체표면적 (BSA) 점수 또는 ≥3의 연구자 종합 평가 (IGA)를 받는 만성 재발 AD 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.

"악화"로도 또한 언급되는 본 출원에서 사용되는 "발적"은 면역 억제 요법 (예를 들어, 사이클로스포린 A)의 용량 증가, 보다 높은 효능 클래스의 TCS로의 전환 또는 또 다른 경구 면역 억제 약물의 개시일 수 있는 요법의 단계적 상승으로 이어지는 징후 및/또는 증상의 증가를 지칭한다. 특정 실시 형태에서, 본 발명은 중증 AD 환자에서 발적 또는 악화의 수를 감소시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 IL-4R 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

특정 실시 형태에서, "이를 필요로 하는 대상체"라는 용어는 6 내지 18세 연령이고 전신 요법으로 선행 치료를 받은 중등도 내지 중증 또는 중증 AD 환자를 포함한다. 본 출원에서 사용되는 "전신 요법"이라는 용어는 전신으로 투여되는 치료제 (예를 들어, 경구로 투여되는 코르티코스테로이드)를 지칭한다. 이러한 용어는 전신 면역 억제제 또는 면역 조절제를 포함한다. 본 발명의 맥락에서, "전신 면역 억제제"라는 용어는 사이클로스포린 A, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 전신 또는 경구 코르티코스테로이드 및 인터페론-감마를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 특정 실시 형태에서, 이러한 용어는 또한 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) 억제제 (예를 들어, 인플릭시맙과 같은 항-TNFα 항체), CD11a 억제제 (예를 들어, 에팔리주맙과 같은 항-CD11a 항체), IgE 억제제 (예를 들어, 오말리주맙), CD20 억제제 (예를 들어, 리툭시맙)와 같은 면역 생물 제제를 포함한다. 전신 면역 억제제를 비롯한 전신 요법은 발적의 단기 치료에 사용되거나 질병을 제어하기 위한 임시 조치로서 사용될 수 있지만, 이들의 사용은 상당한 부작용, 예를 들어, 아동의 성장 지연, 쿠싱 증후군, 고혈압, 글루코오스 불내성, 근병증, 골 괴사증, 녹내장 및 백내장에 의해 제한된다. 전신 면역 억제제의 사용은 또한 반동 현상의 위험을 수반하며, 여기서, 질병의 증상은 치료의 중단 후 상당히 악화될 수 있다. 특정 실시 형태에서, "전신 요법", "전신 치료제" 및 "전신 면역 억제제"라는 용어는 본 개시 내용 전체에 걸쳐 상호 교환적으로 사용되었다.

특정 실시 형태에서, "이를 필요로 하는 대상체"라는 용어는, 임의로 면역 억제제에 의한 주기적 치료에 추가하여, 6 개월 초과, 1년 초과, 2년 초과, 약 5년 초과, 약 7년 초과 또는 약 10년 초과 동안 하나 이상의 TCS를 투여 받은 중등도 내지 중증 또는 중증 AD 환자 (청소년 또는 아동)를 포함한다. 특정 실시 형태에서, "이를 필요로 하는 대상체"라는 용어는 사이클로스포린 A, IgE 억제제, TNF 알파 억제제, CD11a 억제제, CD20 억제제, IL-4R 억제제 (예를 들어, 두필루맙과 같은 항-IL-4R 항체), 항생제, 전신 면역 억제제, 국소 코르티코스테로이드, 경구 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제 및 광선 요법으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료제로 이전에 치료를 받은 중등도 내지 중증 또는 중증 AD 환자를 포함한다. 상기 환자는 TCS 및/또는 면역 억제제의 불리한 부작용을 최소화하거나 회피하려고 할 수 있다. 본 발명은 환자에서 중등도 내지 중증 또는 중증 AD를 치료하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 TCS에 부수적으로 IL-4R 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 투약량은 TCS의 불리한 부작용을 최소화하거나 예방하도록 조정된다. 특정 실시 형태에서, 본 발명은 중등도 내지 중증 또는 중증 AD 환자에서 TCS에 대한 의존성을 감소시키는 방법을 포함하고; 상기 방법은 치료학적 유효량의 IL-4R 억제제를 강력한 TCS에 부수적으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 환자에게 사용되는 TCS의 양은 상기 IL-4R 억제제를 투여 받지 않은 환자와 비교하여 약 50%까지 감소한다. 특정 실시 형태에서, 본 발명은 중등도 내지 중증 또는 중증 AD 환자에서 TCS에 대한 의존성을 감소시키는 방법을 포함하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 IL-4R 억제제를 강력한 TCS에 부수적으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 환자에게 사용되는 TCS의 양은 상기 IL-4R 억제제에 의한 치료 전의 환자에게 사용되는 양과 비교하여 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50%까지 감소한다. 특정 실시 형태에서, IL-4R 억제제 및 TCS의 투여는 단일 요법과 비교하여 AD 치료에서 상가 혹은 상승 활성을 초래한다.

본 출원에서 사용되는 "TCS"이라는 용어는 그룹 I, 그룹 II, 그룹 III 및 그룹 IV 국소 코르티코스테로이드를 포함한다. 세계 보건 기구의 해부학적 치료학적 분류 체계 (Anatomical Therapeutic Classification System)에 따르면, 상기 코르티코스테로이드는 하이드로코르티손과 비교한 활성에 근거하여 약함 (그룹 I), 중간 (그룹 II), 강력 (그룹 III) 및 매우 강력 (그룹 IV)으로 분류된다. 그룹 IV TCS (매우 강력)는 하이드로코르티손 보다 최대 600배 강력하며, 클로베타솔 프로피오네이트 및 할시노나이드를 포함한다. 그룹 III TCS (강력)는 하이드로코르티손 보다 50 내지 100배 강력하며, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 디플루코르톨론 발레레이트, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 모메타손 푸로에이트 및 메틸프레드니솔론 아세포네이트를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 그룹 II TCS (중간 강력)는 하이드로코르티손 보다 2 내지 25배 강력하며, 클로베타손 부티레이트 및 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 그룹 I TCS (약함)는 하이드로코르티손을 포함한다.

중등도 내지 중증 또는 중증 AD 환자는 종종 AD의 치료를 위해 중간 효능 또는 높은 효능의 TCS를 처방 받는다. 이러한 치료는, 예를 들어, 2 개월 초과, 3 개월 초과, 4 개월 초과, 5 개월 초과 또는 6 개월 초과일 수 있다. TCS에 의한 치료가 불리한 부작용을 초래한다는 것은 종래 기술에 공지되어 있다. 특정 양태에서, 본 발명은 중증 AD 환자에서 TCS의 사용 또는 TCS에 대한 의존성을 감소시키고/거나 TCS의 불리한 부작용을 감소시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 1회 이상의 용량의 IL-4R 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제는 중간 효능 또는 높은 효능의 TCS와 조합하여 투여되며, 여기서, 투여되는 TCS의 양은 상기 환자의 중증 AD가 치료되고/되거나 하나 이상의 AD 관련 파라미터가 유의하게 개선되고 TCS로 인한 부작용 및 독성이 최소화 또는 예방되도록 점진적으로 감소한다. 특정 실시 형태에서, 본 발명은 TCS 또는 면역 억제제 감소 또는 중단시 반동의 위험을 감소 또는 제거하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 배경 요법으로 조절되지 않는 중증 AD 환자를 선택하는 단계 및 1회 이상의 용량의 IL-4R 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정한 추가의 실시 형태에서, 상기 환자는 초기에 부수적으로 투여되는 배경 요법과 조합하여 1회 이상의 용량의 IL-4R 억제제를 투여 받은 후, 상기 배경 요법이 점진적으로 감소한다. 특정 실시 형태에서, 상기 배경 요법은 TCS, 칼시뉴린 억제제, 전신 면역 억제제 및 피부 연화제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료제를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 중증 AD 환자는 전신 면역 억제제로 조기에 치료를 받으며, 여기서, 상기 전신 면역 억제제는 사이클로스포린 A이다. 특정 실시 형태에서, 상기 배경 요법의 양은 IL-4R 억제제를 투여 받지 않은 환자와 비교하여 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50%까지 감소한다.

본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 하나 이상의 아토피성 피부염 (AD) 관련 파라미터를 개선시켜 중등도 내지 중증 AD를 치료하는 방법을 포함하며, 여기서, 상기 방법은 중등도 내지 중증 AD 환자를 선택하되, 여기서, 상기 환자가 6 내지 18세 연령이고, 상기 환자가 국소 요법으로 적절하게 조절될 수 없거나 국소 치료가 권장되지 않는 질병을 갖는 단계; 및 치료학적 유효량의 IL-4R 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 1회 이상의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, IL-4R 억제제를 포함하는 약제학적 조성물은 강력한 TCS와 조합하여 투여된다.

"AD 관련 파라미터"의 예로는 다음이 포함된다: (a) 연구자 종합 평가 (IGA); (b) 아토피성 피부염의 체표면적 관여 (BSA); (c) 습진 중증도 평가 지수 (EASI); (d) SCORAD; (e) 5-D 소양증 척도; 및 (f) 소양증 수치 등급 척도 (NRS). "AD 관련 파라미터의 개선"은 IGA, BSA, EASI, SCORAD, 5-D 소양증 척도 또는 NRS 중 하나 이상의 기준선 대비 감소를 의미한다. AD 관련 파라미터와 관련하여 본 출원에서 사용되는 "기준선"이라는 용어는 본 발명의 약제학적 조성물의 투여 전 또는 투여시 대상체에 대한 AD 관련 파라미터의 수치 값을 의미한다.

AD 관련 파라미터가 "개선되었는지"를 결정하기 위해, 상기 파라미터는 기준선에서 및 본 발명의 약제학적 조성물의 투여 후 1회 이상의 시점에서 정량화된다. 예를 들어, AD 관련 파라미터는 본 발명의 약제학적 조성물에 의한 초기 치료 후 1 일차, 2 일차, 3 일차, 4 일차, 5 일차, 6 일차, 7 일차, 8 일차, 9 일차, 10 일차, 11 일차, 12 일차, 14 일차, 15 일차, 22 일차, 25 일차, 29 일차, 36 일차, 43 일차, 50 일차, 57 일차, 64 일차, 71 일차, 85 일차에; 또는 1 주차, 2 주차, 3 주차, 4 주차, 5 주차, 6 주차, 7 주차, 8 주차, 9 주차, 10 주차, 11 주차, 12 주차, 13 주차, 14 주차, 15 주차, 16 주차, 17 주차, 18 주차, 19 주차, 20 주차, 21 주차, 22 주차, 23 주차, 24 주차의 말에 또는 그 이상의 기간 후에 측정될 수 있다. 치료 개시 후 특정 시점의 파라미터 값과 기준선 시점의 파라미터 값 사이의 차이는 AD 관련 파라미터에서 "개선" (예를 들어, 감소)이 있는지 여부를 확립하기 위해 사용된다. AD 관련 파라미터는 그 전문이 본 출원에 포함되는 미국 출원공개 US 2014/0072583에 기재되어 있다. 본 발명의 맥락에서, "이를 필요로 하는 대상체"는, 예를 들어, 치료 전에 하나 이상의 AD 관련 파라미터, 예를 들어, 상승된 IGA, BSA, EASI, SCORAD, 5D-소양증 및/또는 NRS 점수를 나타내는 (나타낸) 환자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 IGA≥3 또는 ≥4; 또는 10% 초과의 BSA를 갖는 환자에게 IL-4R 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.

하나의 양태에 따르면, 본 발명은 중등도 내지 중증 또는 중증 AD를 치료하거나 소양증을 감소시키거나 AD 관련 파라미터를 개선시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (1) 중등도 내지 중증 AD 환자를 선택하되, 여기서, 상기 환자가 (a) 환자가 국소 코르티코스테로이드 또는 국소 칼시뉴린 억제제를 비롯한 국소 요법에 대한 부적절한 반응 또는 불내성의 문서화된 병력을 가짐; (b) 환자가 ≥4의 기준선 피크 소양증 NRS를 가짐; (c) 환자가 ≥3의 기준선 IGA 점수를 가짐; (d) 환자가 4의 기준선 IGA 점수를 가짐; 및 (e) 환자가 천식, 알러지성 비염, 음식 알러지, 알러지성 결막염, 두드러기, 환경 알러지원에 대한 알러지로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동반 질병 또는 장애를 가짐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 속성을 갖는 단계; 및 (2) 치료학적 유효량의 IL-4R 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 1회 이상의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제의 투여는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 효과를 초래한다: (i) EASI의 기준선 대비 60% 초과 감소; (ii) 상기 IL-4R 억제제의 1차 용량의 투여 후 2 주차까지 EASI의 기준선 대비 약 75% 감소; (iii) 상기 IL-4R 억제제의 1차 용량의 투여 후 16 주차까지 소양증 NRS의 기준선 대비 45% 초과 감소; (iv) 상기 IL-4R 억제제의 1차 용량의 투여 후 2 주차까지 피크 소양증 NRS의 ≥4점 개선; (v) 상기 IL-4R 억제제의 1차 용량의 투여 후 16 주차까지 IGA 점수의 2점 개선; (vi) 상기 IL-4R 억제제의 1차 용량의 투여 후 16 주차까지 0 또는 1의 IGA 점수를 달성하기 위한 IGA의 기준선 대비 감소; (vii) 발적 또는 악화의 수의 감소; 및 (viii) 피부 염증의 발생률의 감소; 및 (vii) 예를 들어, 피부 삶의 질 지수 (DLQI) 또는 본 출원에서 개시된 임의의 다른 환자 보고 결과에 의한 결정시 삶의 질의 개선. 특정 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제는 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (예를 들어, 두필루맙)이다. 특정 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제는 제2 치료제와 조합하여 투여된다. 특정 실시 형태에서, 상기 제2 치료제는 국소 코르티코스테로이드 및 국소 칼시뉴린 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제의 각각의 용량은 50~600 mg을 차지하며, 각각의 용량은 직전 용량 이후 1 주차 또는 2 주차에 투여된다. 하나의 실시 형태에서, 상기 항-IL-4R 항체의 각각의 용량은 300 mg을 차지하며, 여기서, 각각의 용량은 매주 1회 또는 2주마다 1회 투여된다. 특정한 구체적인 실시 형태에서, 상기 1회 이상의 용량은 600 mg을 포함하는 1차 용량에 이어서 1회 이상의 2차 용량을 포함하며, 여기서, 각각의 2차 용량은 300 mg을 포함하고, 각각의 2차 용량은 직전 용량 이후 1 주차 또는 2 주차에 투여된다. 특정한 구체적인 실시 형태에서, 상기 1회 이상의 용량은 400 mg을 포함하는 1차 용량에 이어서 1회 이상의 2차 용량을 포함하며, 여기서, 각각의 2차 용량은 200 mg을 포함하고, 각각의 2차 용량은 직전 용량 이후 1 주차 또는 2 주차에 투여된다. 특정한 구체적인 실시 형태에서, 상기 1회 이상의 용량은 600 mg을 포함하는 1차 용량에 이어서 1회 이상의 2차 용량을 포함하며, 여기서, 각각의 2차 용량은 300 mg을 포함하고, 각각의 2차 용량은 직전 용량 이후 4 주차에 투여된다.

하나의 양태에 따르면, 본 발명은 중등도 내지 중증 또는 중증 AD 환자에서 AD를 치료하거나 소양증을 감소시키거나 AD 관련 파라미터를 개선시키는 방법을 포함하며, 여기서, 상기 환자는 IL-4R 억제제 (예를 들어, 두필루맙과 같은 항-IL-4R 항체)로 이전에 치료를 받은 적이 있다. 특정 실시 형태에서, 상기 환자는 4주 초과 전, 8주 초과 전, 12주 초과 전 또는 20주 초과 전에 두필루맙으로 이전에 치료를 받은 적이 있다. 특정 실시 양태에서, 본 발명은 IL-4R 억제제에 의한 선행 치료가 4주 초과 전, 8주 초과 전 또는 12주 초과 전에 중단된 환자에서 중등도 내지 중증 또는 중증 AD를 치료하는 방법을 포함한다. 이러한 양태에 따른 방법은 IL-4R 억제제로 이를 필요로 하는 환자를 재치료하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 재치료는 상기 환자의 질병이 치료되거나 적어도 하나의 AD 관련 파라미터가 개선되도록 상기 IL-4R 억제제를 1회 이상의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 상기 환자의 재치료는 상기 IL-4R 억제제의 투여시 EASI 점수의 기준선 대비 70% 초과 감소 및/또는 소양증 NRS 점수의 기준선 대비 50% 초과 감소를 초래한다.

특정 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 하나 이상의 AD 관련 바이오 마커 (예를 들어, IgE)의 상승된 수준을 나타내는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. AD 관련 바이오 마커는 그 전문이 본 출원에 포함되는 미국 출원공개 US 2014/0072583에 기재되어 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 IgE 또는 TARC 또는 페리오스틴의 상승된 수준을 갖는 환자에게 IL-4R 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 맥락에서, "이를 필요로 하는 환자"는, 예를 들어, 치료 전에 하나 이상의 AD 관련 바이오 마커, 예를 들어, IgE 및/또는 TARC의 상승된 수준을 나타내는 (또는 나타낸) 대상체를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, "이를 필요로 하는 대상체"는 AD에 더 걸리기 쉽거나 AD 관련 바이오 마커의 상승된 수준을 나타낼 수 있는 집단의 서브 세트를 포함할 수 있다.

특정 양태에 따르면, 본 발명은 중등도 내지 중증 또는 중증 아토피성 피부염 (AD)을 치료하거나 AD 관련 파라미터를 개선시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 (a) 중등도 내지 중증 또는 중증 AD 환자를 선택하되, 여기서, 상기 환자가 (i) 상기 환자가 4의 기준선 IGA 점수를 가짐; (ii) 상기 환자가 ≥3의 기준선 IGA 점수를 가짐; (iii) 상기 환자가 6 내지 18세 연령임; (iv) 상기 환자가 국소 AD 요법에 의해 조절되지 않는 질병을 가짐; (v) 상기 환자가 국소 AD 요법에 대한 부적절한 반응의 문서화된 병력을 갖고 있거나, 국소 요법이 불리한 부작용 또는 안전 위험으로 인해 권장되지 않음; (vi) 상기 환자가 국소 코르티코스테로이드, 국소 칼시뉴린 억제제, 항히스타민, 피부 연화제, 피부과학적 치료제, 전신 글루코코르티코이드, 비스테로이드성 전신 면역 억제제, 사이클로스포린 A, 아자티오프린, UV (자외선) 광 요법 및 광선 요법으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약물 또는 시술로 이전에 치료를 받은 적이 있음; 및 (vii) 상기 환자가 음식 알러지, 천식, 계절성 알러지, 알러지성 비염, 집 먼지 알러지 및 알러지성 결막염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동반 질병 또는 장애를 가짐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 속성을 갖는 단계; 및 (b) 치료학적 유효량의 IL-4R 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 1회 이상의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 상기 환자는 중등도 내지 중증 AD 및 전신 요법 (예를 들어, 사이클로스포린 A, 메토트렉세이트, 아자티오스포린 등)에 대한 부적절한 반응, 불내성 또는 금기 사항의 병력을 갖는다. 특정 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제의 투여는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 효과를 초래한다: (i) 상기 IL-4R 억제제의 1차 용량의 투여 후 2 주차까지 EASI 점수의 기준선 대비 30% 초과 감소; (ii) 소양증 NRS의 기준선 대비 50% 초과 감소; 및 (iii) 상기 IL-4R 억제제의 1차 용량의 투여 후 12 주차까지 0 또는 1의 IGA 점수를 달성하기 위한 IGA 점수의 기준선 대비 감소. 특정 실시 형태에서, 상기 IL-4R 억제제는 국소 코르티코스테로이드, 국소 칼시뉴린 억제제, 항히스타민, 피부 연화제, 항균 치료제, 및 폐쇄성 기도 질환, 폐 장애 및/또는 알러지 반응을 위한 치료제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 치료제와 조합하여 투여된다.

인터루킨-4 수용체 억제제

본 발명의 방법은 인터루킨-4 수용체 (IL-4R) 억제제를 포함하는 치료학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 출원에서 사용되는 "IL-4R 억제제" (본 출원에서 "IL-4R 억제제", "IL-4Rα 길항제", "IL-4R 차단제", "IL-4Rα 차단제" 등으로도 또한 지칭됨)는 IL-4Rα 또는 IL-4R 리간드에 결합하거나 이와 상호 작용하고 정상적인 생물학적 신호 전달 기능인 1형 및/또는 2형 IL-4 수용체를 억제하거나 약화시키는 임의의 제제이다. 사람 IL-4Rα는 서열 번호 11의 아미노산 서열을 갖는다. 1형 IL-4 수용체는 IL-4Rα 쇄 및 γc 쇄를 포함하는 이량체 수용체이다. 2형 IL-4 수용체는 IL-4Rα 쇄 및 IL-13Rα1 쇄를 포함하는 이량체 수용체이다. 1형 IL-4 수용체는 IL-4와 상호 작용하고 이에 의해 자극되는 반면, 2형 IL-4 수용체는 IL-4와 IL-13 둘 다와 상호 작용하고 이들에 의해 자극된다. 따라서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 IL-4R 억제제는 IL-4 매개성 신호 전달, IL-13 매개성 신호 전달, 또는 IL-4-매개성 신호 전달과 IL-13 매개성 신호 전달 둘 다를 차단함으로써 기능할 수 있다. 따라서, 본 발명의 IL-4R 억제제는 IL-4 및/또는 IL-13과 1형 또는 2형 수용체의 상호 작용을 방지할 수 있다.

IL-4R 억제제의 범주의 비제한적인 예로는 IL-4 뮤테인 (예를 들어, 피트라킨라), 소분자 IL-4R 억제제, 항-IL-4R 압타머, 펩타이드 기반 IL-4R 억제제 (예를 들어, "펩티바디" 분자 ), "수용체-바디" (예를 들어, IL-4R 성분의 리간드 결합 도메인을 포함하는 조작된 분자), 및 사람 IL-4Rα에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체의 항원 결합 단편이 포함된다. 본 출원에서 사용되는 IL-4R 억제제는 또한 IL-4 및/또는 IL-13에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질을 포함한다.

본 개시 내용의 맥락에서 사용될 수 있는 적합한 IL-4R 억제제의 다른 비제한적인 예로는, 예를 들어, 피트라킨라 (AER-001; BAY-16-9996), 에어로덤 (AER-003), 및 두필루맙, AMG-317, CBP-201, MEDI9314 및 MEDI2045로서 언급되고 당해 분야에 공지되어 있는 항체가 포함된다.

항-IL-4Rα 항체 및 이의 항원 결합 단편

본 발명의 특정한 예시적인 실시 형태에 따르면, 상기 IL-4R 억제제는 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 본 출원에서 사용되는 "항체"라는 용어는 이황화 결합에 의해 서로 연결된 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)인 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 면역글로불린 분자 뿐만 아니라 이의 다량체 (예를 들어, IgM)를 포함한다. 대표적인 항체에서, 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본 출원에서 HCVR 또는 V_H로서 약기됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 상기 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, C_H1, C_H2 및 C_H3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본 출원에서 LCVR 또는 V_L로서 약기됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 상기 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인 (C_L1)을 포함한다. 상기 V_H 및 V_L 영역은 프레임워크 영역 (framework region: FR)이라 불리는 보다 잘 보존되는 영역과 함께 배치된, 상보성 결정 영역 (CDR)이라 불리는 초가변 영역으로 추가로 세분화될 수 있다. 각각의 V_H 및 V_L은 아미노-말단으로부터 카복시-말단으로 다음 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 상기 항-IL-4R 항체 (또는 이의 항원 결합 부분)의 FR은 사람 생식 세포 서열과 동일할 수 있거나, 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 공통 서열은 2개 이상의 CDR의 병렬 분석 (side-by-side analysis)을 기반으로 정의될 수 있다.

본 출원에서 사용되는 "항체"라는 용어는 또한 전장 항체 분자의 항원 결합 단편을 포함한다. 본 출원에서 사용되는 항체의 "항원 결합 부분", 항체의 "항원 결합 단편" 등의 용어는, 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 자연 발생되거나 효소에 의해 수득 가능하거나 합성 또는 유전적으로 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원 결합 단편은, 예를 들어, 단백질 가수분해와 같은 임의의 적합한 표준 기술, 또는 항체 가변 및 임의로 불변 도메인을 인코딩하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 재조합 유전자 공학 기술을 사용하여 완전한 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는 공지되어 있고/있거나, 예를 들어, 상업적 공급원, DNA 라이브러리 (예를 들어, 파지-항체 라이브러리 포함)로부터 용이하게 이용 가능하거나 합성될 수 있다. 상기 DNA는, 예를 들어, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 구성으로 배열하기 위해, 또는 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산을 변형시키거나, 추가하거나 결실시키는 등을 위해, 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용하여 서열 분석 및 조작될 수 있다.

항원 결합 단편의 비제한적인 예로는 다음이 포함된다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')₂ 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일 쇄 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 제한된 (constrained) FR3-CDR3-FR4 펩타이드 또는 항체의 초가변 영역 (예를 들어, CDR3 펩타이드와 같은 단리된 상보성 결정 영역 (CDR))을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인지 단위. 　도메인 특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인 결실된 항체, 키메라 항체, CDR 이식된 항체, 디아바디 (diabody), 트리아바디 (triabody), 테트라바디 (tetrabody), 미니바디 (minibody), 나노바디 (nanobody) (예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈식 면역 약물 (small modular immunopharmaceutical: SMIP) 및 샤크 가변 IgNAR 도메인과 같은 다른 조작된 분자들도 또한 본 출원에서 사용되는 "항원 결합 단편"이라는 표현 내에 포함된다.

항체의 항원 결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 이러한 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성을 가질 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 이와 함께 프레임을 이루는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. V_L 도메인과 결합된 V_H 도메인을 갖는 항원 결합 단편에서, 상기 V_H 및 V_L 도메인은 서로에 대해 임의의 적합한 배열로 위치할 수 있다. 예를 들어, 상기 가변 영역은 이량체일 수 있으며, V_H-V_H, V_H-V_L 또는 V_L-V_L 이량체를 포함할 수 있다. 대안으로, 항체의 항원 결합 단편은 단량체성 V_H 또는 V_L 도메인을 포함할 수 있다.

특정 실시 형태에서, 항체의 항원 결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유적으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원 결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적인 예시적 배열 형태는 다음을 포함한다: (i) V_H-C_H1; (ii) V_H-C_H2; (iii) V_H-C_H3; (iv) V_H-C_H1-C_H2; (v) V_H-C_H1-C_H2-C_H3; (vi) V_H-C_H2-C_H3; (vii) V_H-C_L; (viii) V_L-C_H1; (ix) V_L-C_H2; (x) V_L-C_H3; (xi) V_L-C_H1-C_H2; (xii) V_L-C_H1-C_H2-C_H3; (xiii) V_L-C_H2-C_H3; 및 (xiv) V_L-C_L. 상기에서 열거된 임의의 예시적인 배열 형태를 비롯한 가변 및 불변 도메인의 임의의 배열 형태에서, 상기 가변 및 불변 도메인은 서로 직접 연결될 수 있거나, 전체 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 적어도 2개 (예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 또는 그 이상)의 아미노산으로 이루어질 수 있으며, 이러한 아미노산은 단일 폴리펩타이드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인들 사이에서 가요성 또는 반가요성 연결을 생성한다. 또한, 본 발명의 항체의 항원 결합 단편은 서로 및/또는 하나 이상의 단량체성 V_H 또는 V_L 도메인과의 비공유 결합으로 (예를 들어, 이황화 결합(들)에 의해) 상기에서 열거된 임의의 가변 및 불변 도메인 배열 형태의 동종 이량체 또는 이종 이량체 (또는 기타 다량체)를 포함할 수 있다.

본 출원에서 사용되는 "항체"라는 용어는 또한 다중 특이적 (예를 들어, 이중 특이적) 항체를 포함한다. 항체의 다중 특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 전형적으로는 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이며, 여기서, 각각의 가변 도메인은 별개의 항원 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 임의의 다중 특이적 항체 형식은 당해 분야에서 이용 가능한 일상적인 기술을 사용하여 본 발명의 항체 또는 항체의 항원 결합 단편의 맥락에서 사용을 위해 개조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 이중 특이적 항체의 사용을 포함하는 방법을 포함하며, 여기서, 면역글로불린의 한 아암 (arm)은 IL-4Rα 또는 이의 단편에 대해 특이적이고, 면역글로불린의 다른 아암은 제2 치료학적 표적에 대해 특이적이거나 치료학적 모이어티 (moiety)와 컨쥬게이트된다. 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 이중 특이적 형식으로는, 예를 들어, scFv 기반 또는 디아바디 이중 특이적 형식, IgG-scFv 융합체, 이중 가변 도메인 (dual variable domain: DVD)-Ig, 콰드로마 (Quadroma), 놉-인투-홀 (knob-into-hole), 공통 경쇄 (예를 들어, 놉-인투-홀을 갖는 공통 경쇄 등), CrossMab, CrossFab, (SEED) 바디, 류신 지퍼, 듀오바디 (Duobody), IgG1/IgG2, 이중 작용성 Fab (dual acting Fab: DAF)-IgG 및 Mab² 이중 특이적 형식이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다 (상술한 형식들의 검토를 위해, 예를 들어, 문헌 [Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11] 및 이 문헌에 인용된 참고 문헌 참조). 이중 특이적 항체는 또한 펩타이드/핵산 컨쥬게이션을 사용하여 작제될 수 있으며, 예를 들어, 직교 화학 반응성을 갖는 비천연 아미노산은 부위 특이적 항체-올리고뉴클레오타이드 컨쥬게이트를 생성하는데 사용되며, 이러한 컨쥬게이트는 이후에 한정된 조성, 원자가 및 기하학적 구조를 갖는 다량체성 복합체로 자가 조립된다. (예를 들어, 문헌 [Kazane et al., J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec. 4, 2012]]을 참조한다).

본 발명의 방법에 사용되는 항체는 사람 항체일 수 있다. 본 출원에서 사용되는 "사람 항체"라는 용어는 사람 생식 세포 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 그렇더라도, 본 발명의 사람 항체는, 예를 들어, CDR, 특히, CDR3에서 사람 생식 세포 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않은 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내의 랜덤 또는 부위 특이적 돌연변이 유발에 의해 또는 생체내의 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본 출원에서 사용되는 "사람 항체"라는 용어는, 또 다른 포유 동물 종, 예를 들어, 마우스의 생식 세포로부터 유래된 CDR 서열이 사람 프레임워크 서열에 이식된 항체를 포함하도록 의도되지 않는다.

본 발명의 방법에서 사용되는 항체는 재조합 사람 항체일 수 있다. 본 출원에서 사용되는 "재조합 사람 항체"라는 용어는 숙주 세포 내로 형질 감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체와 같은 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리되는 모든 사람 항체 (하기에서 추가로 기재됨), 재조합 조합적 (combinatorial) 사람 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 (하기에서 추가로 기재됨), 사람 면역글로불린 유전자에 대해 형질 전환된 동물 (예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체 (예를 들어, 문헌 [Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295] 참조) 또는 다른 DNA 서열로의 사람 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리되는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합 사람 항체는 사람 생식 세포 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나, 특정 실시 형태에서, 이러한 재조합 사람 항체는 시험관내 돌연변이 유발 (또는 사람 Ig 서열에 대해 형질 전환된 동물이 사용될 때, 생체내 체세포 돌연변이)을 겪고, 따라서, 재조합 항체의 V_H 및 V_L 영역의 아미노산 서열은, 사람 생식 세포 V_H 및 V_L 서열로부터 유래되고 이에 관련되지만 생체내 사람 항체 생식 세포 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.

특정 실시 형태에 따르면, 본 발명의 방법에서 사용되는 항체는 IL-4Rα에 특이적으로 결합한다. "특이적으로 결합한다" 등의 용어는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 생리학적 조건하에 비교적 안정한 항원과 복합체를 형성한다는 것을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지 여부를 측정하는 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 평형 투석, 표면 플라스몬 공명 등을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 맥락에서 사용되는 IL-4Rα에 "특이적으로 결합하는" 항체로는 표면 플라스몬 공명 분석으로 측정시 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 0.5 nM 미만, 약 0.25 nM 미만, 약 0.1 nM 미만 또는 약 0.05 nM 미만의 K_D로 IL-4Rα 또는 이의 부분에 결합하는 항체가 포함된다. 그러나, 사람 IL-4Rα에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예를 들어, 다른 (비-사람) 종 유래의 IL-4Rα 분자에 대한 교차 반응성을 가질 수 있다.

본 발명의 특정한 예시적인 실시 형태에 따르면, 상기 IL-4R 억제제는 미국 특허 US 7,608,693에 제시된 바와 같은 항-IL-4R 항체의 임의의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR), 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및/또는 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정한 예시적인 실시 형태에서, 본 발명의 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역 (heavy chain complementarity determining region: HCDR) 및 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (lLCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역 (light chain complementarity determining region: LCDR)을 포함한다. 특정 실시 형태에 따르면, 상기 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 3개의 HCDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하며, 여기서, 상기 HCDR1은 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 HCDR2는 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 HCDR3은 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR2는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR3은 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 1을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 2를 포함하는 LCVR을 포함한다. 특정한 예시적인 실시 형태에 따르면, 본 발명의 방법은 서열 번호 3-4-5-6-7-8의 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-IL-4R 또는 이의 생물학적 등가물의 사용을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 항-IL-4R 항체의 사용을 포함하며, 여기서, 상기 항체는 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 항-IL-4R 항체는 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 예시적인 항체는 "두필루맙"으로서 언급되고 당해 분야에 공지된 완전한 사람 항-IL-4R 항체이다. 특정한 예시적인 실시 형태에 따르면, 본 발명의 방법은 두필루맙 또는 이의 생물학적 등가물의 사용을 포함한다. 본 출원에서 사용되는 "생물학적 등가물"이라는 용어는, 유사한 실험 조건하에 단일 용량 또는 다중 용량으로 동일한 몰 용량으로 투여될 때 흡수율 및/또는 흡수 정도가 두필루맙과 유의차를 나타내지 않는 약제학적 등가물 또는 약제학적 대체물인 항-IL-4R 항체 또는 IL-4R 결합 단백질 또는 이의 단편을 지칭한다. 본 발명의 맥락에서, 이러한 용어는 안전성, 순도 및/또는 효능에서 두필루맙과 임상적으로 의미있는 차이를 갖지 않는 IL-4R에 결합하는 항원 결합 단백질을 지칭한다.

본 발명의 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 다른 항-IL-4Rα 항체로는, 예를 들어, AMG317 (문헌 [Corren et al., 2010, Am J Respir Crit Care Med., 181(8):788-796])로서 언급되고 당해 분야에서 공지된 항체, MEDI 9314, CBP-201, 또는 미국 특허 US 7,186,809, US 7,605,237, US 7,638,606, US 8,092,804, US 8,679,487, US 8,877,189 또는 국제공개공보 WO 2017/211319에 제시된 바와 같은 임의의 항-IL-4Rα 항체가 포함된다.

본 발명의 방법의 맥락에서 사용되는 항-IL-4Rα 항체는 pH 의존적 결합 특성을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 항-IL-4Rα 항체는 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 IL-4Rα에 대한 감소된 결합을 나타낼 수 있다. 대안으로, 본 발명의 항-IL-4Rα 항체는 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 이의 항원에 대한 증진된 결합을 나타낼 수 있다. "산성 pH"라는 표현은 약 6.2 미만, 예를 들어, 약 6.0, 5.95, 5.9, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0 또는 그 이하의 pH 값을 포함한다. 본 출원에서 사용되는 "중성 pH"라는 표현은 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. "중성 pH"라는 표현은 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35 및 7.4의 pH 값을 포함한다.

특정 예에서, "중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 IL-4Rα에 대한 감소된 결합"은 중성 pH에서 IL-4Rα에 결합하는 항체의 K_D 값에 대한 산성 pH에서 IL-4Rα에 결합하는 항체의 K_D 값의 비율로 표현된다 (또는 그 반대도 마찬가지이다). 예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 약 3.0 이상의 산성/중성 K_D 비율을 나타내는 경우, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본 발명의 목적상 "중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 IL-4Rα에 대한 감소된 결합"을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 특정한 예시적인 실시 형태에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 대한 산성/중성 K_D 비율은 약 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 20.0, 25.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0, 70.0, 100.0 또는 그 이상일 수 있다.

pH 의존적 결합 특성을 갖는 항체는, 예를 들어, 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 특정 항원에 대한 감소된 (또는 증진된) 결합에 대해 항체 집단을 스크리닝함으로써 수득될 수 있다. 추가로, 아미노산 수준의 항원 결합 도메인 변형은 pH 의존적 특성을 갖는 항체를 생성할 수 있다. 예를 들어, 항원 결합 도메인 (예를 들어, CDR 내)의 하나 이상의 아미노산을 히스티딘 잔기로 치환함으로써, 중성 pH에 비해 산성 pH에서 감소된 항원 결합을 갖는 항체가 수득될 수 있다. 본 출원에서 사용되는 "산성 pH"라는 표현은 6.0 이하의 pH를 의미한다.

약제학적 조성물 및 투여

본 발명은 IL-4R 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함하며, 여기서, 상기 IL-4R 억제제는 약제학적 조성물 내에 함유되어 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 적합한 담체, 부형제, 및 적합한 이동, 전달, 내성 등을 제공하는 기타 제제와 함께 제형화된다. 다수의 적절한 제형들은 모든 약사들에게 공지된 처방집 (formulary)에서 발견될 수 있다: 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]. 이러한 제형으로는, 예를 들어, 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질 (양이온성 또는 음이온성) 함유 소포 (예를 들어, LIPOFECTIN™), DNA 컨쥬게이트, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카보왁스 (다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고체 겔, 및 카보왁스 함유 반고체 혼합물이 포함된다. 문헌 [Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311]을 또한 참조한다.

본 발명의 방법에 따라 환자에 투여되는 항체의 용량은 환자의 연령 및 신장, 증상, 병태 및 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 이러한 용량은 전형적으로 체중 또는 체표면적에 따라 계산된다. 병태의 중증도에 따라, 치료의 빈도 및 지속 기간은 조정될 수 있다. 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하기 위한 유효 투약량 및 일정은 경험적으로 결정될 수 있으며; 예들 들어, 환자의 진행 상황은 주기적 평가에 의해 모니터링될 수 있으며, 용량은 이에 따라 조정될 수 있다. 또한, 투약량의 종간 (interspecies) 범위 조정 (scaling)은 당해 분야에 널리 공지된 방법들을 사용해서 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351] 참조). 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 항-IL4R 항체의 구체적인 예시적 투약량 및 이와 관련된 투여 요법들은 본 출원의 다른 곳에서 개시되어 있다.

각종 전달 시스템, 예를 들어, 주사기, 예비 충전 주사기, 자동 주사기, 마이크로 주입기, 유리 바이알, 리포솜 내의 캡슐화, 미세 입자, 미세 캡슐, 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개성 엔도사이토시스가 공지되어 있으며, IL-4R 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는데 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432] 참조). 투여 방법으로는 진피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 상기 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막 피부 내막 (예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있으며, 다른 생물학적 활성제들과 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 표준 바늘 및 주사기에 의해 피하로 또는 정맥내로 전달될 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 상기 주사기는 예비 충전 주사기이다. 이러한 예비 충전 주사기는 단일 용량이다. 하나의 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 자동 주사기에 의해 피하로 또는 정맥내로 전달될 수 있으며, 여기서, 상기 자동 주사기는 예비 충전 주사기를 포함할 수 있다. 또한, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 장치 (pen delivery device)는 본 발명의 약제학적 조성물을 전달하는데 있어서 용이하게 적용된다. 이러한 펜 전달 장치는 재사용 가능하거나 일회용일 수 있다. 재사용 가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 교체 가능한 카트리지를 이용한다. 일단 카트리지 내의 모든 약제학적 조성물이 투여되어 카트리지가 비게 되면, 빈 카트리지는 용이하게 폐기되고 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 교체될 수 있다. 이어서, 상기 펜 전달 장치는 재사용될 수 있다. 일회용 펜 전달 장치에서, 교체 가능한 카트리지는 없다. 오히려, 상기 일회용 펜 전달 장치는 해당 장치 내의 저장소에 보유된 약제학적 조성물로 예비 충전된다. 일단 저장소의 약제학적 조성물이 비게 되면, 전체 장치는 폐기된다.

다수의 재사용 가능한 주사기, 펜 및 자동 주사기 전달 장치는 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에서 적용된다. 그 예로는, 몇 가지만 예로 들면, AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ 펜 (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜 (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II 및 III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ 펜 (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ 및 OPTICLIK™ (Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germany)이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에서 적용되는 일회용 펜 전달 장치의 예로는, 몇 가지만 예로 들면, SOLOSTAR™ 펜 (Sanofi-Aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk) 및 KWIKPEN™ (Eli Lilly), SURECLICK™ 자동 주사기 (Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN (Dey, L.P.) 및 HUMIRA™ 펜 (Abbott Labs, Abbott Park, IL)이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

특정 상황에서, 약제학적 조성물은 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 펌프가 사용될 수 있다 (문헌 [Langer, 상기 기재], [Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201] 참조). 또 다른 실시 형태에서, 중합체성 재료가 사용될 수 있으며; 문헌 [Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida]을 참조한다. 더 또 다른 실시 형태에서, 제어 방출 시스템이 상기 조성물의 표적 부근에 위치됨으로써 전신 용량의 분획만이 요구될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138] 참조). 다른 제어 방출 시스템은 문헌 [Langer, 1990, Science 249:1527-1533]에 논의되어 있다.

주사 가능한 제제들은 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여 형태 (dosage form)를 포함할 수 있다. 이러한 주사 가능한 제제들은 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 주사 가능한 제제들은, 예를 들어, 주사제에 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질 중에 상기에서 기재된 항체 또는 이의 염을 용해, 현탁 또는 유화시켜 제조될 수 있다. 주사제용 수성 매질로서, 예를 들어, 생리 식염수, 글루코오스 및 기타 보조제를 함유하는 등장액 등이 있으며, 이들은 적절한 가용화제, 예를 들어, 알코올 (예를 들어, 에탄올), 다가 알코올 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면 활성제 [예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50 (수소 첨가 피마자유의 폴리옥시에틸렌 (50 mol) 부가물)] 등과 조합하여 사용될 수 있다. 유성 매질로서, 예를 들어, 참기름, 대두유 등이 사용되며, 이들은 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 이렇게 제조된 주사제는 적절한 앰플에 충전될 수 있다.

유리하게는, 상기에서 기재된 경구 또는 비경구 사용을 위한 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량에 맞도록 조정된 단위 용량의 투여 형태로 제조된다. 이러한 단위 용량의 투여 형태로는, 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐, 주사제 (앰플), 좌제 등이 포함된다.

본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 항-IL-4R 항체를 포함하는 예시적인 약제학적 조성물은, 예를 들어, 미국 특허 US 8,945,559에 개시되어 있다.

투여 요법

본 발명은 IL-4R 억제제를 매주 약 4회, 매주 2회, 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 8주마다 1회, 12주마다 1회의 투여 빈도로, 또는 치료학적 반응이 달성되는 한 보다 덜 빈번하게 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 항-IL-4R 항체의 투여와 관련된 특정 실시 형태에서, 약 25 mg, 50 mg, 150 mg, 200 mg 또는 300 mg의 양의 매주 1회 투여가 사용될 수 있다. 항-IL-4R 항체의 투여와 관련된 특정 실시 형태에서, 약 25 mg, 50 mg, 150 mg, 200 mg 또는 300 mg의 양의 2주마다 1회 투여가 사용될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 부하 용량은 매주 1회 또는 매주 2회 투여 전에 투여되며, 여기서, 상기 부하 용량은 후속 용량으로 투여되는 항체의 양의 2배 (2x)를 포함한다.

본 발명의 특정 실시 형태에 따르면, 다중 용량의 IL-4R 억제제는 정해진 시간 경과에 걸쳐 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 이러한 양태에 따른 방법은 다중 용량의 IL-4R 억제제를 대상체에게 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 출원에서 사용되는 "순차적으로 투여하는"은, 각각의 용량의 IL-4R 억제제가 상이한 시점에서, 예를 들어, 소정의 간격 (예를 들어, 수시간, 수일, 수주 또는 수개월)으로 분리된 상이한 날에 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다. 본 발명은 단일 초기 용량의 IL-4R 억제제에 이어서 1회 이상의 2차 용량의 IL-4R 억제제 및 임의로 후속적으로 1회 이상의 3차 용량의 IL-4R 억제제를 환자에게 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.

"초기 용량", "2차 용량" 및 "3차 용량"이라는 용어는 IL-4R 억제제의 투여의 시간 순서를 지칭한다. 따라서, "초기 용량"은 치료 요법의 시작시 투여되는 용량 ("기준 용량"으로도 또한 지칭됨)이고; "2차 용량"은 초기 용량 이후에 투여되는 용량이며; "3차 용량"은 2차 용량 이후에 투여되는 용량이다. 이러한 초기, 2차 및 3차 용량은 모두 동일한 양의 IL-4R 억제제를 함유할 수 있으나, 일반적으로 투여 빈도의 관점에서는 서로 상이할 수 있다. 그러나, 특정 실시 형태에서, 이러한 초기, 2차 및/또는 3차 용량에 함유된 IL-4R 억제제의 양은 치료 과정 동안 서로 달라진다 (예를 들어, 적절하게 상향 또는 하향 조절된다). 특정 실시 형태에서, 상기 초기 용량은 제1 양의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하며, 상기 1회 이상의 2차 용량은 각각 제2 양의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 이의 단편의 제1 양은 1.5x, 2x, 2.5x, 3x, 3.5x, 4x 또는 5x 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 제2 양이다. 특정 실시 형태에서, 1회 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5회)의 용량은 치료 요법의 초기에 "부하 용량"에 이어서 보다 적은 빈도로 투여되는 후속 용량 (예를 들어, "유지 용량")으로 투여된다. 예를 들어, IL-4R 억제제는 이를 필요로 하는 환자에게 약 400 mg 또는 약 600 mg의 부하 용량으로 투여된 후 약 25 mg 내지 약 400 mg의 1회 이상의 유지 용량이 뒤따를 수 있다. 하나의 실시 형태에서, 상기 초기 용량 및 1회 이상의 2차 용량은 각각 10 mg 내지 600 mg의 IL-4R 억제제, 예를 들어 100 mg 내지 400 mg의 IL-4R 억제제, 예를 들어, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg 또는 500 mg의 IL-4R 억제제를 포함한다.

본 발명의 하나의 예시적인 실시 형태에서, 각각의 2차 및/또는 3차 용량은 직전 용량 이후 1 내지 14 (예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½ 또는 그 이상) 주차에 투여된다. 본 출원에서 사용되는 "직전 용량"이라는 문구는, 다중 투여의 순서에서, 개입 용량 (intervening dose) 없이 순서상 바로 다음 용량의 투여 전에 환자에게 투여되는 IL-4R 억제제의 용량을 의미한다.

본 발명의 이러한 양태에 따른 방법은 다수의 2차 및/또는 3차 용량의 IL-4R 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시 형태에서는 단일 2차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 실시 형태에서, 2회 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 또는 그 이상)의 2차 용량이 환자에게 투여된다. 마찬가지로, 특정 실시형태에서는 단일 3차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 2회 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 또는 그 이상)의 3차 용량이 환자에게 투여된다.

다중 2차 용량과 관련된 실시 형태에서, 각각의 2차 용량은 다른 2차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 2차 용량은 직전 용량 이후 1 내지 6 주차에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다중 3차 용량과 관련된 실시 형태에서는 각각의 3차 용량이 다른 3차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 3차 용량은 직전 용량 이후 2 내지 4 주차에 환자에게 투여될 수 있다. 대안으로, 2차 및/또는 3차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 요법의 과정에 걸쳐 달라질 수 있다.

특정 실시 형태에 따른 본 발명의 방법은 IL-4R 억제제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)와 조합하여 국소 코르티코스테로이드 (TCS)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 출원에서 사용되는 "~와 조합하여"라는 표현은, TCS가 IL-4R 억제제 이전, 이후 또는 동시에 투여된다는 것을 의미한다. "~와 조합하여"라는 용어는 또한 IL-4R 억제제 및 TCS의 순차적 투여 또는 동시적 투여를 포함한다.

예를 들어, 상기 IL-4R 억제제 "이전에" 투여될 때, 상기 TCS는 상기 IL-4R 억제제의 투여 전 72 시간 초과에서, 약 72 시간, 약 60 시간, 약 48 시간, 약 36 시간, 약 24 시간, 약 12 시간, 약 10 시간, 약 8 시간, 약 6 시간, 약 4 시간, 약 2 시간, 약 1 시간, 약 30분, 약 15분 또는 약 10분에서 투여될 수 있다. 상기 IL-4R 억제제 "이후에" 투여될 때, 상기 TCS는 상기 IL-4R 억제제의 투여 후 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 4 시간, 약 6 시간, 약 8 시간, 약 10 시간, 약 12 시간, 약 24 시간, 약 36 시간, 약 48 시간, 약 60 시간, 약 72 시간에서 또는 72 시간 초과에서 투여될 수 있다. IL-4R 억제제와의 "동시" 투여는, TCS가 IL-4R 억제제의 투여의 5분 미만 내에 (이전, 이후 또는 동시에) 별개의 투여 형태로 대상체에게 투여되거나, TCS와 IL-4R 억제제 둘 다를 포함하는 단일 조합 투여 제형으로 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다.

투약량

본 발명의 방법에 따라 대상체에게 투여되는 IL-4R 억제제 (예를 들어, 항-IL-4R 항체)의 양은 일반적으로 치료학적 유효량이다. 본 출원에서 사용되는 "치료학적 유효량"이라는 문구는 다음 중 하나 이상을 초래하는 IL-4R 억제제의 양을 의미한다: (a) an improvement in 하나 이상의 AD 관련 파라미터 (본 출원의 다른 곳에서 언급된 바와 같음)의 개선; 및/또는 (b) 아토피성 피부염의 하나 이상의 증상 또는 징후의 검출 가능한 개선. 본 출원의 맥락에서, "치료학적 유효량"은 다음 중 하나 이상을 초래하는 IL-4R 억제제의 양을 의미한다: (a) EASI의 기준선 대비 적어도 60% 감소; (b) 소양증의 적어도 30%까지 감소; (c) IGA의 기준선 대비 ≥2점 감소; (d) NRS의 기준선 대비 ≥4점 감소; (e) 스태필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus)의 피부 콜로니화의 감소; (f) IgE 또는 TARC와 같은 AD 관련 바이오 마커의 수준의 감소; (g) TCS의 적어도 20%까지 사용의 감소; 및/또는 (h) 발적 또는 AD 악화의 수의 감소.

항-IL-4R 항체의 경우, 면역학적 유효량은 상기 항-IL-4R 항체의 약 0.05 mg 내지 약 600 mg, 예를 들어, 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg 또는 약 600 mg일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 150 mg 또는 300 mg의 항-IL-4R 항체가 대상체에게 투여된다.

개별 용량 내에 함유된 IL-4R 억제제의 양은 대상체 체중 킬로그램 당 항체 밀리그램 (즉, mg/kg)으로 표현될 수 있다. 예를 들어, 상기 IL-4R 억제제는 대상체 체중 kg 당 약 0.0001 내지 약 100 mg의 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다.

실시예

하기 실시예들은, 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 내용 및 설명을 당해 분야의 통상의 기술자들에게 제공하기 위해 제시되는 것이며, 본 발명자들이 본 발명으로 간주하는 것의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 사용된 수치 (예를 들어, 양, 온도 등)에 관하여 정확성을 보장하기 위해 노력하였으나, 일부 실험적 오차와 편차들을 설명해야 한다. 달리 명시되지 않는다면, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 그 부근이다.

실시예 1: 중등도 내지 중증 또는 중증 AD 소아 집단에서 두필루맙의 약동학, 안전성 및 효능: 2a 상 임상 시험의 결과

본 실시예는 국소 약물로 조절되지 않는 중등도 내지 중증 AD 청소년 (12~17세) 및 중증 AD 아동 (6~11세)을 포함하는 2a 상, 다기관, 개방 라벨, 상승 용량, 순차적 코호트 연구 (NCT02407756)를 기재한다. 환자는 2 mg/kg 또는 4 mg/kg 단일 용량의 피하 두필루맙을 투여 받고 8주 점검 (follow-up)을 받고, 이어서 2 mg/kg 또는 4 mg/kg 용량을 4주 동안 매주 1회 투여 받았다.

연구 목적

연구의 1차 목적은 중등도 내지 중증 AD (≥12세 내지 <18세 연령의 청소년의 경우) 또는 중증 AD (≥6세 내지 <12세 연령의 아동의 경우) 소아 환자에서 두필루맙의 안전성과 PK를 특성화하는 것이었다. 연구의 2차 목적은 중등도 내지 중증 AD (≥12세 내지 <18세 연령의 청소년의 경우) 또는 중증 AD (≥6세 내지 <12세 연령의 아동의 경우) 소아 환자에서 두필루맙의 면역원성과 효능을 탐색하는 것이었다.

연구 디자인

이것은 국소 치료로 적절하게 조절되지 않은 중등도 내지 중증 AD (≥12세 내지 <18세 연령의 청소년의 경우) 또는 중증 AD (≥6세 내지 <12세 연령의 아동의 경우) 소아 환자에서 단일 용량 및 반복 용량의 피하로 (subcutaneously: SC) 투여되는 두필루맙의 안전성, 내약성, 약동학 (PK), 면역원성 및 효능을 조사하는 2a 상, 다기관, 개방 라벨, 상승 용량, 순차적 코호트 연구로 수행되었다.

2개의 순차적 상승 SC 용량 코호트를 다음과 같이 계획하였다: 300 mg의 최대 용량까지의 용량 코호트 1 (2 mg/kg) 및 용량 코호트 2 (4 mg/kg). 각각의 용량 코호트 내에서, 약 36 내지 40명의 환자를 다음과 같은 2개의 연령 서브 세트에 등록하도록 계획하였다: 서브 세트 A (≥12세 내지 <18세 연령의 청소년) 및 서브 세트 B (≥6세 내지 <12세 연령의 아동). 등록 및 연구 투여는 코호트 1A (2 mg/kg, 청소년 연령 서브 세트), 코호트 1B (2 mg/kg, ≥6세 내지 <12세 연령의 아동 서브 세트), 코호트 2A (4 mg/kg, 청소년 연령 서브 세트) 및 코호트 2B (4 mg/kg, ≥6세 내지 <12세 연령의 아동 서브 세트)로 시작하고; 다음 코호트로 진행하기 전에 이전 코호트(들)로부터의 데이터의 안전성 검토를 수행하였다.

연구는 스크리닝 기간 (-35일차 내지 -1일차), 기준선 방문, 파트 A (단일 용량 치료에 이어서 8주 후 반-밀집 (semi-dense) PK 샘플링 기간 포함) 및 파트 B (4주 반복 용량 치료 기간 [4주 동안 매주 1회 용량]에 이어서 8주 점검 기간 포함)로 이루어졌다.

환자는 연구 치료를 계속하면서 필요에 따라 동시 약물 (금지 약물 제외)을 투여 받았다. 사용 빈도 및 치료 유형을 문서화하였다. 의학적으로 필요한 경우, 환자를 연구하기 위해 구제 치료를 제공하였다. 구제 치료는 의학적으로 적절한 경우 구제를 전신 약물로 증량하기 전에 보다 집중적인 국소 치료 (약물 및/또는 시술)를 포함하였다. 파트 A (단일 용량 치료 및 8주 반-밀집 PK 샘플링 기간) 동안 전신 코르티코스테로이드 또는 전신 비스테로이드 면역 억제 약물 (예를 들어, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트-모페틸, 아자티오프린 등)으로 구제를 받은 환자들은 파트 B의 시작 전 (즉, 연구 치료의 반복 용량의 투여 시작 전) 적어도 2주에 중단된

이러한 구제 치료를 가질 필요가 있었으며; 반복 용량 치료 기간 동안 임의의 이러한 구제 치료를 받은 환자들은 연구 약물을 중단하였다.

용량 증량: 투여는 코호트 1A로 시작하였다. 코호트 1A에 등록된 초기 8명의 환자 모두를 적어도 2주 동안 관찰하고 2주차 (15일차) 안전성 평가를 완료하고 데이터를 검토하면, 다음 코호트 (1B)로의 진행이 일어났다. 코호트 1A 및/또는 1B에 등록된 초기 20명의 환자 모두를 적어도 2주 동안 관찰하고 2주차 (15일차) 안전성 평가를 완료하고 데이터를 검토하면, 투여가 코호트 2A로 증량되었다. 코호트 2A에 등록된 초기 8명의 환자 모두를 적어도 2주 동안 관찰하고 2주차 (15일차) 안전성 평가를 완료하고 데이터를 검토하면, 다음 코호트 (2B)로의 진행이 일어났다.

연구 집단

연구 집단은 국소 약물로 적절하게 조절되지 않은 중등도 내지 중증 AD (기준선의 시점에서 ≥12세 내지 <18세 연령의 청소년의 경우) 또는 중증 AD (기준선의 시점에서 ≥6세 내지 <12세 연령의 아동의 경우) 소아 환자를 포함하였다.

포함 기준: 환자는 연구에 포함될 자격을 갖기 위해 다음 기준을 충족해야 했다: (1) 기준선의 시점에 ≥6세 내지 <18세 연령의 남성 또는 여성; (2) 스크리닝의 적어도 1년 전에 확립된 미국 피부과학회 (American Academy of Dermatology) 기준 (문헌 [Eichenfield et al 2014, J. Am. Acad. Dermatol. 70: 338-51])에 따른 AD의 진단; (3) 국소 AD 약물(들)에 의한 외래 환자 치료의 충분한 과정에 대한 부적절한 반응의 문서화된 최근 병력 (스크리닝 방문 전 6 개월 이내)을 갖고 있거나, 국소 AD 요법이 (예를 들어, 부작용 또는 안전 위험 때문에) 달리 권장되지 않는 환자. 주의: 본 개시 내용의 목적상, 부적절한 반응은 중간 내지 높은 효능의 TCS (적절한 경우 ±TCI)의 요법에 의한 적어도 28일 동안 치료에도 불구하고 관해 또는 낮은 질병 활성 상태 (0 (=깨끗함) 내지 2 (= 경미함)의 연구자 종합 평가 [IGA]에 필적함)를 달성하고 유지하는데 실패하였다는 것을 나타낸다. 잠재적인 치료 이익을 능가할 수 있는 부작용 또는 안전 위험은 치료 불내성, 과민성 반응, 심각한 피부 위축, 및 전신 흡수와 관련된 부작용을 포함하였다. 허용 가능한 문서화는 TCI 처방 및 치료 결과의 존재 유무하에 TCS를 기록한 동시 차트 메모 또는 환자의 치료 의사와의 의사 소통에 기초한 연구자 문서화를 포함하였다. 문서화가 불충분 한 경우, 잠재적 환자는 환자가 상기에서 언급한 처방된 치료 기간 동안 중간 내지 높은 효능의 TCS (± TCI)에 실패한 것으로 나타난 후에 다시 스크리닝되었을 수 있다. (4) 기준선에서의 IGA: a. IGA = ≥12세 내지 <18세 연령의 청소년에서 3 또는 4; b. IGA = ≥6세 내지 <12세 연령의 아동에서 4; (5) 기준선에서 AD 병변에 의해 영향을 받은 적어도 10% 체표면적 (BSA). 주의: 이러한 포함 기준은 AD 영향 BSA가 기준선에서 수행된 평가에 기초해야 한다는 것을 명확히 하기 위해 원래 기준에서 수정되었다. (6) 병원 방문 및 연구 관련 절차를 기꺼이 준수하고 준수할 수 있어야 하고; (7) 부모/보호자 또는 법정 후견인과 함께 연구 요구 사항을 이해할 수 있어야 하고; (8) 부모 또는 법정 후견인은 서명된 사전 동의를 제공해야 한다. ≥7세 연령의 환자 (또는 현지 규정 및 요구 사항에 따라 IRB/IEC에 의해 결정된 연령 이상)는 또한 연구에 등록하기 위한 사전 승낙을 제공해야 하며, 별도의 IAF 또는 ICF에 서명하고 날짜를 기입해야 하고; (9) 부모 또는 법정 후견인/환자는 적절한 경우 연구 관련 설문지를 이해하고 완성할 수 있어야 한다.

제외 기준: 다음 기준 중 어느 하나를 충족하는 환자는 연구에서 제외되었다: (1) 기준선 방문 전에 8주 이내 또는 5회 반감기 (공지된 경우) 이내 중 더 긴 기간 내에 연구 약물에 의한 치료; (2) 기준선 방문 전 2주 이내에 다음과 같은 치료: a. 전신 코르티코스테로이드, b. 면역 억제/면역 조절 약물 (예를 들어, 사이클로스포린, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론-감마, 야누스 키나아제 억제제, 아자티오프린 또는 메토트렉세이트), c. AD에 대한 광선 요법; (3) 다음과 같은 생물 제제에 의한 치료: a. 리툭시맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 모든 세포 고갈 제제, 기준선 방문 전 6 개월 이내 또는 림프구가 정상으로 회복될 때까지 중 더 긴 기간 내, b. 기타 생물 제제, 5회 반감기 (공지된 경우) 또는 기준선 방문 전 4 개월 이내 중 더 긴 기간 내; (4) 연구 치료 동안 임의의 금지된 약물 및 시술의 사용 계획 또는 예상; (5) 기준선 방문 전 3 개월 이내에 (약독화) 생백신에 의한 치료; (6) 기준선 방문 전 4 주 이내에 전신 항생제, 항바이러스제, 항원충제 또는 항진균제에 의한 치료를 필요로 하는 활성 만성 또는 급성 감염, 또는 기준선 방문 전 1주 이내에 표면 피부 감염; (7) 감염 해소에도 불구하고 침습성 기회 감염 (예를 들어, 결핵, 히스토플라스마증, 리스테리아증, 콕시디오이데스진균증, 폐포자충증, 아스페르길루스증)의 병력, 또는 그렇지 않으면 면역 손상 상태를 시사하는 비정상적인 빈도 또는 장기간 지속의 재발성 감염을 비롯하여 공지되거나 의심되는 면역 결핍; (8) 사람 면역 결핍 바이러스 감염의 공지된 병력; (9) 스크리닝에서 B형 또는 C형 간염에 의한 활성 감염, 또는 스크리닝 시점에 보고된 바와 같은 B형 또는 C형 간염에 의한 활성 감염의 이전 병력; (10) 스크리닝 기간 동안 정상 상한선 (upper limit of normal: ULN) 보다 3배 이상의 지속적인 (≥2주의 간격으로 반복 테스트로 확인됨) 트랜스아미나아제 (알라닌 아미노트랜스퍼라아제 [alanine aminotransferase: ALT] 및/또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제 [aspartate aminotransferase: AST]) 상승; (11) 기준선에서, 연구 치료 중단의 기준으로 열거된 임의의 조건의 존재; (12) 연구 평가를 방해하였을 수 있는 피부 동반이환의 존재; (13) 기준선 방문 전 5년 이내의 악성 종양의 병력, 단 완치된 자궁 경부의 제자리 암종 및 완치되고 해소된 피부의 비전이성 편평 세포 또는 기저 세포 암종은 제외함; (14) 기준선 방문 전 12 개월 이내의 임상적 내부 기생충증 (즉, 연충 감염)의 병력, 또는 연충 감염의 높은 위험, 예를 들어, 내부 기생충증이 만연한 지역 내의 거주 또는 최근 여행 (기준선 방문 전 12 개월 이내), 상황이 기생충 노출과 일치하는 경우 (예를 들어, 장기 체류, 시골 또는 빈민가 지역, 상수도 부족, 익히지 않거나 덜 익히거나 오염 가능성이 있는 음식의 섭취, 보균자 및 매개체와의 밀접 접촉 등), 후속 의료 평가 (예를 들어, 대변 검사, 혈액 테스트 등)가 기생충 감염/체내 침입의 가능성을 배제하지 않은 경우; (15) 스크리닝 방문 전 2년 이내에 알코올 또는 약물 남용의 병력; (16) 환자의 연구 참여에 불리하게 영향을 미치는 중증 동반 질병(들). 그 예로는 짧은 기대 수명 환자, 조절되지 않는 당뇨 환자 (헤모글로빈 A1c ≥9%), 심혈관 질환 환자 (예를 들어, 뉴욕 심장학회 (New York Heart Association) 분류에 따른 III기 또는 IV기 심부전), 중증 신장 병태 (예를 들어, 투석 환자), 간담도 병태 (예를 들어, 차일드 푸 분류 (Child-Puig class) B 또는 C), 신경계 병태 (예를 들어, 탈수초성 질환), 활성 주요 자가 면역 질환 (예를 들어, 루프스, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염 등) 및 기타 중증 내분비, 위장, 대사성, 폐 또는 림프성 질환이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니며; (17) 스크리닝에서 관련 실험실 이상을 비롯한 임의의 다른 의학적 또는 심리학적 병태로서, 신규 및/또는 충분히 이해되지 않은 질환을 시사하였거나, 본 임상 시험의 참여 결과로서 연구 환자에게 불합리한 위험을 나타낼 수 있었거나, 환자의 참여를 신뢰할 수 없게 만들 수 있었거나, 연구 평가를 방해할 수 있었던 경우; (18) 환자의 본 연구 참여 동안 주요 외과 수술 계획; (19) 환자가 연구 팀의 구성원이었거나 구성원의 직계 가족인 경우; (20) 연구 동안 임신 중이었거나 모유 수유 중이었거나 임신 또는 모유 수유를 계획 중이었던 여성 환자, 또는 연구 기간 전체에 걸쳐 및 연구 약물의 마지막 투여 후 120일 동안 적절한 피임 방법을 사용하려고 하지 않은 가임 가능 여성 환자.

연구 치료

멸균 두필루맙 완제 의약품 150 mg/mL를 수성 완충 비히클, pH 5.0에 제공하였다. 2.0 mL의 인출 가능 부피 또는 300 mg의 두필루맙을 갖는 2.5 mL (150 mg/mL)를 함유하는 5 mL 바이알로 공급하였다. 연구자 또는 다른 자격을 갖춘 연구 인원에 의해 연구 약물을 하기 용량 및 투여 일정으로 SC 투여하였다:

● 용량 코호트 1의 경우: 파트 A에서 단일 용량으로서 1 일차에 2 mg/kg, 이어서, 파트 B에서 반복 용량으로서 1 일차 내지 3 주차에 매주

● 용량 코호트 2의 경우: 파트 A에서 단일 용량으로서 1 일차에 4 mg/kg, 이어서, 파트 B에서 반복 용량으로서 1 일차 내지 3 주차에 매주

연구 약물의 피하 주사 부위는 동일 부위에 2주 연속 주사하지 않도록 복부의 상이한 사분면 (배꼽 및 허리 부위 제외), 상부 허벅지 및 상완 사이에서 번갈아 선택되었다. 가능한 주사 부위 반응에 대한 적절한 평가를 가능하게 하기 위해, 연구 약물을 정상적으로 보이는 피부의 부위에만 투여해야 했다.

1차 및 2차 엔드포인트

1차 목표는 ≥6세 내지 <18세 연령의 소아 AD 환자에서 두필루맙의 PK 프로파일을 특성화하는 것이었다. 2차 엔드포인트는 다음과 같다:

● TEAE의 발생률

● 습진 중증도 평가 지수 (EASI)의 기준선 대비 변화 %

● 아토피성 피부염 중증도 지수 (SCORAD) 점수의 기준선 대비 변화 %

● 소양증 수치 등급 척도 (NRS)의 기준선 대비 변화 %

● 0 또는 1의 IGA 점수를 갖는 환자의 백분율

● AD 영향 BSA %의 기준선 대비 변화

연구 변수 및 시술

안전성과 내약성을 활력 징후, 신체 검사, 임상 실험실 테스트 및 임상 평가로 평가하였다. 환자에게 사전 동의/승낙 시점부터 마지막 연구 방문까지 경험한 모든 유해 사례 (adverse event: AE)를 모니터링하도록 요청하였다. 두필루맙 수준의 분석을 위해 혈청 샘플을 수집하고, 두필루맙 농도 데이터를 사용하여 PK 파라미터를 계산하였다. ADA 분석 및 탐색 분석을 위해 혈청 샘플을 수집하였다. AD의 정도 및 중증도를 측정하는 소양증 NRS, SCORAD 및 EASI와, AD의 전체 중증도를 평가하는 IGA를 사용하여, 효능을 지정 병원 방문에서 연구 동안 평가하였다.

결과

(A) 기준선 질병 특성

본 연구에는 중등도 내지 중증 AD (3 또는 4의 기준선 IGA 점수)를 갖는 ≥12세 내지 <18세 연령의 청소년 환자와 중증 AD (4의 기준선 IGA 점수; 각 연령 그룹에 대한 포함 기준 참조)를 갖는 ≥6세 내지 <12세 연령의 아동을 등록시켰다. 따라서, 기준선에서의 질병 특성은 2개의 연령 그룹 사이에서 상이하였다.

≥12세 내지 <18세 연령의 청소년 환자: 지정 연령 범위 내에서 AD로 진단된 청소년 환자의 비율은 일반적으로 용량 코호트간에 유사하였으며, 각각의 용량 코호트에서의 대부분의 환자는 5세 이전에 진단되었다 (표 1). AD의 평균 지속 기간도 또한 용량 코호트간에 유사하였다. 예상대로, 각각의 용량 코호트 내의 더 많은 연령 서브 세트의 환자는 더 어린 환자 보다 더 긴 AD의 지속 기간을 나타냈다. 모든 AD 평가에 대한 평균 기준선 값은 중등도 내지 중증 AD와 일치하였다. 기준선에서 평균 EASI 점수, 평균 소양증 NRS 점수, 평균 BSA 및 SCORAD 점수의 차이는 경미하고 무작위로 배정되지 않은 그룹에서 예상되는 것과 일치하였다 (표 5). 전반적으로, 기준선 질병 특성은 2개의 용량 코호트간에 비슷하였다.

≥6세 내지 <12세 연령의 환자: 지정 연령 범위 내에서 AD로 진단된 ≥6세 내지 <12세 연령의 환자의 비율은 일반적으로 용량 코호트간에 유사하였으며, 각각의 용량 코호트에서의 대부분의 환자는 5세 이전에 진단되었다 (표 2). AD의 평균 지속 기간도 또한 용량 코호트간에 유사하였다. 예상대로, 각각의 용량 코호트 내의 더 많은 연령 서브 세트의 환자는 더 어린 환자 보다 더 긴 AD의 지속 기간을 나타냈다. 모든 AD 평가에 대한 평균 기준선 값은 중증/중등도 AD와 일치하였다. 기준선에서 평균 EASI 점수, 평균 소양증 NRS 점수, 평균 BSA 및 SCORAD 점수의 차이는 경미하고 무작위로 배정되지 않은 그룹에서 예상되는 것과 일치하였다 (표 6). 전반적으로, 기준선 질병 특성은 2개의 용량 코호트간에 비슷하였다.

(B) 병력

일반 설문지를 사용하여 병력을 평가하고, 광범위한 아토피 병력을 도출하는 표적 설문지를 사용하여 특정 아토피성 질환의 병력을 수집하였다.

≥12세 내지 <18세 연령의 청소년 환자: 모든 청소년 환자 (100%)는 일반 설문지를 사용하여 적어도 1개의 병력 소견을 나타냈다. 전체 환자의 ≥30%에서 보고된 가장 흔한 비-AD MedDRA PTs는 음식 알러지 (45.0%), 천식 (45.0%), 집 먼지 알러지 (35.0%), 계절성 알러지 (35.0%), 알러지성 비염 (35.0%) 및 및 동물 알러지 (30.0%)이었다. 알러지성 결막염의 병력이 11명 (27.5%)의 환자에서 있었다.

특정 아토피성 질환 설문지에 기초하여, 아토피성/알러지성 병태의 가족력을 갖는 환자의 비율은 2개의 용량 코호트간에 유사하였다. 환자 가족력에서 가장 흔한 아토피성/알러지성 병태는 AD (전체 37.5%)이었다. 2 mg/kg 용량 코호트에서는 환자 가족력에서 가장 흔한 아토피성/알러지성 병태가 AD (50.0%)이었으며, 4 mg/kg 용량 코호트에서는 기타 알러지 (30.0%)이었다. AD 이외의 가장 흔한 현재 아토피성/알러지성 병태는 기타 알러지 (전체 60.0%; 2 mg/kg 용량 코호트에서는 55.0%, 4 mg/kg 용량 코호트에서는 65.0%)이었다. 전체적으로, 모든 환자 중 30.0%는 알러지성 결막염의 현재 병력을 나타냈고, 37.5%는 천식의 현재 병력을 나타냈고, 이들 둘 다는 4 mg/kg 용량 코호트에서 더 높은 비율의 환자에서 보고되었다. 모든 환자 중 5%는 현재 해소된 아토피성/알러지성 병태를 나타냈다. 현재 해소된 가장 흔한 아토피성/알러지성 병태는 천식이며, 이는 2개의 용량 코호트에서 유사한 빈도로 보고되었다.

≥6세 내지 <12세 연령의 환자: ≥6세 내지 <12세 연령의 모든 환자 (100%)는 일반 설문지를 사용하여 적어도 1개의 병력 소견을 나타냈다. 전체 환자의 ≥30%에서 보고된 가장 흔한 비-AD MedDRA PTs는 음식 알러지 (67.6%), 알러지성 비염 (51.4%), 집 먼지 알러지 (48.6%), 천식 (43.2%) 및 계절성 알러지 (35.1%)이었다. 알러지성 결막염의 병력이 9명 (24.3%)의 환자에서 있었다. 일반적으로, 병력은 용량 코호트간에 유사하였다. 용량 코호트간의 차이는 각각 2 mg/kg 용량 코호트에서 보다 4 mg/kg 용량 코호트에서 더 높은 음식 알러지 (73.7%, 61.1%), 우유 알러지 (15.8%, 5.6%) 및 알러지성 결막염 (31.6%, 16.7%)의 발생률을 포함하였다. 동물 알러지 (38.9%, 5.3%), 진균성 알러지 (16.7%, 5.3%) 및 알러지성 비염 (61.1%, 42.1%)의 발생률은 각각 4 mg/kg 용량 코호트에서 보다 2 mg/kg 용량 코호트에서 더 높았다.

특정 아토피성 질환 설문지에 기초하여, 아토피성/알러지성 병태의 가족력을 갖는 환자의 비율은 2 mg/kg 용량 코호트에서 보다 4 mg/kg 용량 코호트에서 더 높았다. 환자 가족력에서 가장 흔한 아토피성/알러지성 병태는 AD (전체 32.4%)이었다. 2 mg/kg 용량 코호트에서는 환자 가족력에서 가장 흔한 아토피성/알러지성 병태가 알러지성 비염 (33.3%)인 반면, 4 mg/kg 용량 코호트에서는 AD (36.8%)이었다. AD 이외의 가장 흔한 현재 아토피성/알러지성 병태는 기타 알러지 및 음식 알러지 (각각 전체 64.9%)이었다. 현재 음식 알러지의 발생률은 2 mg/kg 용량 코호트 (55.6%)에서 보다 4 mg/kg 용량 코호트 (73.7%)에서 더 높았다. 전체적으로, 모든 환자 중 21.6%는 알러지성 결막염의 현재 병력을 나타냈고, 43.2%는 천식의 현재 병력을 나타냈고, 이들 둘 다는 4 mg/kg 용량 코호트에서 더 높은 비율의 환자에서 보고되었다.

(C) 이전 약물/시술

이전 약물/시술을 연구 약물의 제1 투여 전에 복용된 약물 또는 수행된 시술로 정의하였다.

≥12세 내지 <18세 연령의 청소년 환자: 모든 청소년 환자는 적어도 1개의 이전 약물을 투여받았다. 치료학적 클래스에 의한 가장 흔히 사용되는 (전체 환자 중 ≥50%) 이전 약물은 코르티코스테로이드 피부과학적 제제 (97.5%), 전신 사용을 위한 항히스타민 (67.5%) 및 기타 피부과학적 제제 (67.5%)이었다. 이전 약물 사용은 일반적으로 2개의 용량 코호트간에 유사하였다. 코르티코스테로이드의 피부과학적 제제는 강력 (그룹 III; 전체 환자 중 87.5%), 약함 (그룹 I; 전체 환자 중 35.0%), 중간 강력 (그룹 II; 전체 환자 중 27.5%) 및 매우 강력 (그룹 IV; 12.5%)을 포함하였다. 총 7명 (17.5%)의 청소년 환자는 전신 글루코코르티코이드 사용의 이력을 나타냈다. 13명의 환자는 사이클로스포린 및 아자티오프린을 비롯한 비스테로이드성 전신 면역 억제제의 이전 사용을 보고하였다. 9명 (22.5%)의 청소년 환자는 적어도 1회의 이전 시술을 보고하였다. >1명의 환자에서 가장 흔히 보고된 이전 시술은 자외선 (UV) 광 요법 (전체 환자 중 7.5%) 및 광선 요법 (전체 환자 중 5.0%)이었다.

≥6세 내지 <12세 연령의 환자: ≥6세 내지 <12세 연령의 모든 환자는 적어도 1회의 이전 약물을 투여 받았다. 치료학적 클래스에 의한 가장 흔히 사용되는 (모든 환자 중 ≥50%) 이전 약물은 코르티코스테로이드 피부과학적 제제 (97.3%), 전신 사용을 위한 항히스타민 (91.9%), 피부 연화제 및 보호제 (70.3%), 및 기타 피부과학적 제제 (70.3%)이었다. 이전 약물 사용은 일반적으로 2개의 용량 코호트간에 유사하였다. 코르티코스테로이드의 피부과학적 제제는 강력 (그룹 III; 전체 환자 중 83.8%), 중간 강력 (그룹 II; 전체 환자 중 43.2%), 약함 (그룹 I; 전체 환자 중 29.7%) 및 매우 강력 (그룹 IV; 10.8%)을 포함하였다. 이전 전신 글루코코르티코이드 사용은 11명 (29.7%)의 환자에 의해 보고되었다. 10명의 환자는 사이클로스포린 및 아자티오프린을 비롯한 비스테로이드성 전신 면역 억제제의 이전 사용을 보고하였다. 7명 (18.9%)의 환자는 적어도 1회의 이전 시술을 보고하였다. 전체 환자 중 >1명에 의해 보고된 이전 시술은 UV 광 요법 (전체 환자 중 10.8%) 및 광선 요법 (전체 환자 중 5.4%)을 포함하였다.

(D) 동시 약물 및 시술

≥12세 내지 <18세 연령의 청소년 환자: 대부분의 청소년 환자 (97.5%)는 전체 연구 동안 적어도 1개의 동시 약물을 투여 받았다. 전체 연구에 걸쳐 치료학적 클래스에 의한 가장 흔히 (전체 환자 중 ≥25%) 사용되는 동시 약물은 코르티코스테로이드 피부과학적 제제 (75.0%), 전신 사용을 위한 항히스타민 (67.5%), 피부 연화제 및 보호제 (45.0%), 기타 피부과학적 제제 (42.5%) 및 폐쇄성 기도 질환 약물 (27.5%)이었다. 전체적으로, 2 mg/kg 용량 코호트 환자 중 85.0% 및 4 mg/kg 용량 코호트 환자 중 70.0%를 비롯하여, 환자 중 77.5%가 연구 동안 AD에 대해 동시 치료를 사용하였다. 모든 TCS의 사용은 4 mg/kg 용량 코호트에서 보다 2 mg/kg 용량 코호트에서 더 높았다. 두 용량 코호트에서 가장 흔히 사용되는 TCS는 강력한 (그룹 III) TCS이었다. TCI의 사용은 또한 4 mg/kg 용량 코호트에서 보다 2 mg/kg 용량 코호트에서 더 높았다. 타크롤리무스는 두 용량 코호트에서 가장 흔히사용되는 TCI이었다. 임의의 동시 AD 약물을 사용하는 청소년 환자의 수는 파트 B 기간 (11 [27.5%]) 동안 보다 파트 A 기간 (31 [77.5%]) 동안 더 높았다. 청소년에서의 TCS 및 TCI 사용은 파트 B 기간과 비교하여 파트 A 기간 동안 두 용량 코호트에서 더 높았다. 전신 코르티코스테로이드 사용은 낮았으며, 파트 A와 파트 B 사이에 비슷하였다.

≥6세 내지 <12세 연령의 환자: ≥6세 내지 <12세 연령의 환자 대부분 (97.3%)은 전체 연구 동안 적어도 1개의 동시 약물을 투여 받았다. 전체 연구에 걸쳐 치료학적 클래스에 의한 가장 흔히 (전체 환자 중 ≥25%) 사용되는 동시 약물은 전신 사용을 위한 항히스타민 (89.2%), 코르티코스테로이드 피부과학적 제제 (89.2%), 피부 연화제 및 보호제 (75.7%), 기타 피부과학적 제제 (48.6%), 동반이환으로서 천식과의 중복을 나타낼 수 있는 폐쇄성 기도 질환 약물 (40.5%), 및 전신 사용을 위한 항균제 (27.0%)이었다. 전체적으로, 2 mg/kg 용량 코호트 환자 중 88.9% 및 4 mg/kg 용량 코호트 환자 중 94.7%를 비롯하여, ≥6세 내지 <12세 연령의 환자 중 91.9%가 연구 동안 AD에 대해 동시 치료를 사용하였다. 모든 TCS의 사용은 용량 코호트간에 유사하였으며, 두 용량 코호트에서 가장 흔히 사용되는 TCS는 강력한 (그룹 III) TCS이었다. TCI의 사용은 4 mg/kg 용량 코호트에서 보다 2 mg/kg 용량 코호트에서 더 높았다. 타크롤리무스는 두 용량 코호트에서 가장 흔히사용되는 TCI이었다. 임의의 동시 AD 약물의 사용을 필요로 하는 ≥6세 내지 <12세 연령의 환자의 수는 파트 B 기간 (10 [27%]) 동안 보다 파트 A 기간 (33 [89.2%]) 동안 더 높았다. TCS 및 TCI의 사용은 또한 두 용량 코호트에 대해 파트 B 기간 동안 보다 파트 A 기간 동안 더 높았다. 어떠한 전신 면역 억제제 사용도 ≥6세 내지 <12세 연령의 그룹에서 파트 A 또는 파트 B 동안 필요하지 않았다.

(E) 효능

40명의 청소년/38명의 아동 (평균 습진 중증도 평가 지수 [EASI]±SD=31.7±16.00/35.9±17.22)을 등록시켰으며; 22.5%의 청소년/16.2%의 아동은 ≥1회의 이전 전신 치료에 반응하지 않았다. 두필루맙의 약동학적 프로파일은 성인과 유사하였다 (표적 매개성 약물 배치). 어떠한 새로운 안전 신호도 성인과 비교하여 탐지되지 않았다.

청소년 환자 그룹에서, 2 mg/kg 또는 4 mg/kg의 단일 용량으로서 투여된 두필루맙은 2 주차에 환자의 질병 활성의 유의하고 신속한 감소를 유도하였다 (각각 2 mg/kg 및 4 mg/kg 용량에 대해 EASI 점수의 기준선 대비 34% 및 51% 감소). 두필루맙의 매주 반복 투여는 두 용량 코호트 환자에서 질병 중증도의 추가의 개선을 초래하였다. 12 주차에, 2 mg/4 mg 코호트 청소년에서, 기준선 EASI는 66.4%/69.7%까지, 피크 소양증 수치 등급 척도 (NRS)는 30.8%/37.6%까지 유의하게 개선시켰으며; 10%/35%는 0~1의 연구자 종합 평가 (IGA)을 달성하였다.

2 mg/kg 또는 4 mg/kg의 단일 용량으로서 투여된 두필루맙은 2 주차에 환자의 질병 활성의 유의하고 신속한 감소를 유도하였다 (각각 2 mg/kg 및 4 mg/kg 용량에 대해 EASI 점수의 기준선 대비 37% 및 33% 감소). 두필루맙의 매주 반복 투여는 두 용량 코호트 환자에서 질병 중증도의 추가의 개선을 초래하였다. 12 주차에, 2 mg/4 mg 코호트 아동에서, 기준선 EASI는 76.2%/63.4%까지, 피크 소양증 NRS는 41.6%/39.6%까지 유의하게 개선시켰으며; 16.7%/21.1%는 0~1의 IGA를 달성하였다.

전반적으로, 연구된 두 용량 요법은 두 소아 연령 그룹에서 유의한 임상 이점을 나타냈다. 2 mg/kg 및 4 mg/kg 두필루맙의 단일 용량은 두 연령 그룹에서 AD의 징후 및 증상을 신속한 감소를 초래하였다. 매주 반복 용량은 두 연령 그룹에서 단일 용량 보다 개선되고 더 지속적인 반응을 제공하였다. 이러한 임상 반응은 기준선에서 높은 질병 활성을 갖고 있으며 질병에 대해 승인된 모든 요법에 실패한 환자에서 나타났다.

결론

4주 동안 2 mg/kg 및 4 mg/kg의 단일 및 매주 반복 용량으로서 투여된 두필루맙은 일반적으로 본 연구에 포함된 두 소아 연령 그룹에서 안전하고 양호한 내약성을 가졌다. AD 소아 환자에서, 두필루맙 약동학적 프로파일은 성인과 일치하였으며; 두필루맙은 유사한 안전성 프로파일을 갖는 성인 임상 시험에서 관찰된 속도 보다 빠른 임상 이점 (가려움 개선 포함)을 제공하였다.

실시예 2: 중등도 내지 중증 아토피성 피부염 (AD)을 갖는 ≥12세 내지 <18세 연령의 환자에서 두필루맙 단일 요법의 안전성 및 효능을 조사하기 위한 임상 연구

연구 목적

연구의 1차 목적은 중등도 내지 중증 아토피성 피부염 (AD)을 갖는 ≥12세 내지 <18세 연령의 환자에서 단일 요법으로서 두필루맙의 효능을 입증하는 것이었다. 연구의 2차 목적은 중등도 내지 중증 아토피성 피부염 (AD)을 갖는 ≥12세 내지 <18세 연령의 환자에서 단일 요법으로서 두필루맙의 안전성을 평가하는 것이었다.

연구 디자인

이것은 중등도 내지 중증 AD 소아 환자에서 두필루맙 단일 요법의 효능 및 안전성을 조사하기 위한 무작위, 이중 맹검, 위약 조절, 병렬 그룹 연구이었다. 연구 집단은 질병이 국소 약물로 적절하게 조절되지 않거나 국소 치료가 (예를 들어, 불내성, 다른 중요한 부작용 또는 안전 위험으로 인해) 의학적으로 권장되지 않는 중등도 내지 중증 AD를 갖는 ≥12세 내지 <18세 연령의 환자를 포함하였다. 환자를 하기 치료 그룹 중 하나에 무작위로 배정하였다:

● 2주마다 두필루맙 (Q2W) 치료 그룹: 200 mg Q2W (환자 <60 kg) 또는 300 mg Q2W (환자 ≥60 kg)

● 4주마다 두필루맙 (Q4W) 치료 그룹: 체중과 관계 없이 300 mg Q4W

● 위약 그룹

연구는 다음 3개의 기간으로 이루어졌다: 최대 5주의 스크리닝, 16주의 치료 기간 및 12주의 점검.

부모 또는 법정 후견인/환자가 사전 동의 및 사전 승낙 (적절한 경우)를 제공한 후, 스크리닝 방문에서 환자를 연구 적격성에 대해 평가하였다. 스크리닝 기간 동안, 경우에 따라, 적격성 요구 사항에 따라 AD에 대한 전신 및 국소 치료제를 세척 제거하였다. 스크리닝 실패에 대한 이유가 질병 중증도 포함 기준의 실패와 관련되지 않는다면, 환자는 우발적인 일시적 조건과 관련된 이유로 스크리닝 평가에 실패한 경우에는 한 번 재검사를 받았다. 환자는 무작위 배정 전 적어도 7일 동안 매일 2회 보습제를 도포하고 연구 전체에 걸쳐 계속하도록 요구 받았다.

기준선에서 적격성 기준을 충족한 환자에게 1 일차/기준선 평가를 수행하고, 다음과 같이 기준선 체중 그룹 (<60 kg 및 ≥60 kg) 및 기준선 질환 중증도 (중등도 [연구자 종합 평가 (IGA=3)] 대 중증 [IGA=4] AD)에 의해 계층화된 1:1:1 비율로 무작위 배정하였다: □ 두필루맙 Q2W 치료 그룹: <60 kg의 기준선 체중 환자는 1 일차에 400 mg의 부하 용량 후 200 mg 두필루맙의 Q2W 피하 (SC) 주사를 투여 받았다. ≥60 kg의 기준선 체중 환자는 1 일차에 600 mg의 부하 용량 후 300 mg 두필루맙의 Q2W SC 주사를 투여 받았다. □ 두필루맙 Q4W 치료 그룹: 환자는 1 일차에 600 mg의 부하 용량 후 300 mg 두필루맙의 Q4W SC 주사를 투여 받았다. □ 위약 치료 그룹: 환자는 두필루맙 Q2W와 일치하는 위약 (부하 용량과 일치하도록 1 일차에 위약의 양을 두 배로 늘리는 것을 포함함)을 투여 받았다. 연구를 위한 맹검을 유지하기 위해, <60 kg의 체중 계층 환자는 200 mg 두필루맙과 일치하는 위약 (부하 용량과 일치하도록 1 일차에 위약의 양을 두 배로 늘리는 것을 포함함) 또는 300 mg 두필루맙과 일치하는 위약 (부하 용량과 일치하도록 1 일차에 위약의 양을 두 배로 늘리는 것을 포함함)을, 1:1 비율로 투여 받았다. ≥60 kg의 체중 계층에서, 위약 그룹에 무작위 배정된 환자는 300 mg 두필루맙과 일치하는 위약 (부하 용량과 일치하도록 1 일차에 위약의 양을 두 배로 늘리는 것을 포함함)을 투여 받았다.

맹검을 유지하기 위해, 모든 환자는 1 일차부터 14 주차까지 Q2W 주사를 투여 받았다. 환자들은 두필루맙을 투여하지 않은 주에 위약 주사를 투여 받았다.

각각의 환자에 대한 연구 지속 기간은 스크리닝 기간을 제외하고 약 28주이었다. 치료 기간 동안, 환자는 4 주차까지 매주 원내 방문을 하고, 16 주차까지 4주마다 원내 방문을 하고, 원내 방문 사이에 매주 전화 방문을 하였다. 환자 및/또는 부모/보호자 (환자의 연령에 기초하여 적절한 것으로 간주됨)는 원내 방문 2 (1 일차)에서 방문 6 (4 주차)까지 연구 약물 주사에 대해 교육을 받았다. 원내 방문이 예정되지 않은 주 동안, 환자는 연구 약물을 자가 주사하거나, 부모/보호자가 환자에게 연구 약물을 투여하였다. 환자가 자가 주사를 원하지 않고 부모/보호자가 환자에게 연구 약물을 투여하기를 원하지 않는 경우, 환자는 병원에서 병원 직원에게 모든 연구 약물 주사를 투여하도록 하였다. 안전, 실험실 및 임상 평가를 지정 병원 방문에서 수행하였다. 치료 기간 방문의 종료는 연구 약물의 마지막 용량 후 2주인 16 주차에 발생하였다. 공동 1차 엔드포인트를 이번 방문에서 평가하였다.

연구 집단

연구 집단은 국소 AD 약물로 적절하게 조절되지 않거나 국소 치료가 (예를 들어, 불내성, 다른 중요한 부작용 또는 안전 위험으로 인해) 의학적으로 권장되지 않는 중등도 내지 중증 AD를 갖는 소아 환자 (기준선 시점에 12세 내지 <18세 연령)를 포함하였다.

포함 기준: 환자는 연구에 포함될 자격을 갖기 위해 하기 기준을 충족해야 했다:

1) 스크리닝 방문 시점에 ≥12세 내지 <18세 연령의 남성 또는 여성.

2) 스크리닝 방문에서 미국 피부과학회 합의 기준 (문헌 [Eichenfield et al 2014, J. Am. Acad. Dermatol. 70: 338-51])에 따른 AD의 진단.

3) 스크리닝 방문의 적어도 1년 전에 진단된 만성 AD.

4) 스크리닝 및 기준선 방문에서 IGA ≥3.

5) 스크리닝 및 기준선 방문에서 EASI ≥16.

6) 최대 가려움 강도에 대한 기준선 소양증 수치 등급 척도 (NRS) 평균 점수 ≥4.

주의: 최대 가려움 강도에 대한 기준선 소양증 NRS 평균 점수는 무작위 배정 직전 7일 동안 최대 가려움 강도에 대한 일일 NRS 점수 (일일 점수는 0 내지 10의 범위임)의 평균에 기초하여 결정된다. 기준선 평균 점수를 계산하기 위해서는 7일 중 최소 4개의 일일 점수가 필요하다. 무작위 배정 계획일 직전 7일 동안 보고된 적어도 4개의 일일 점수를 갖지 않은 환자의 경우, 이러한 요구 조건이 충족될 때까지 무작위 배정을 연기해야 하지만, 스크리닝에 대한 최대 지속 기간은 35일을 초과하지 않아야 한다.

7) 스크리닝 및 기준선 방문에서 AD 관여의 ≥10%의 체표면적 (BSA).

8) 국소 AD 약물(들)에 대한 부적절한 반응의 문서화된 최근 병력 (스크리닝 방문 전 6 개월 이내)을 갖고 있거나, 국소 치료가 (예를 들어, 불내성, 중요한 부작용 또는 안전 위험 때문에) 의학적으로 권장되지 않는 경우.

주의:

● 부적절한 반응은 적어도 28일 동안 또는 제품 처방 정보에 의해 권장된 최대 지속 기간 (예를 들어, 초 강력한 TCS의 경우 14일) 동안 중 더 짧은 기간 동안 적용되는 중간 내지 높은 효능의 TCS (적절한 경우 ±TCI)의 일일 요법에 의한 치료에도 불구하고 관해 또는 낮은 질병 활성 상태 [0 (= 깨끗함) 내지 2 (= 경미함)의 IGA에 필적함)를 달성하고 유지하는데 실패한 것으로 정의된다.

● 지난 6 개월 동안 AD에 대해 문서화된 전신 치료 (사이클로스포린, 메토트렉세이트, 코르티코스테로이드 등과 같은 전신 면역 억제제)를 받은 환자도 또한 국소 치료에 대한 부적절한 응답자로 간주되며 잠재적으로 적절한 세척 제거 후 두필루맙에 의한 치료를 받을 자격이 있다.

● 중요한 부작용 또는 안전 위험은 잠재적인 치료 이익을 능가하고 연구자 또는 환자의 치료 의사에 의해 평가되는 치료 불내성, 과민성 반응, 심각한 피부 위축 및 전신 효과를 포함하는 것들이다.

● 허용 가능한 문서화는 국소 약물 처방 및 치료 결과를 기록하는 동시 차트 메모 또는 환자의 치료 의사와의 의사 소통에 기초한 연구자 문서화를 포함한다. 문서화가 불충분 한 경우, 잠재적 환자는 적어도 28일 동안, 스크리닝 기간 동안, 또는 제품 처방 정보에 의해 권장된 최대 지속 기간 동안 중 더 짧은 기간 동안 적용되는 중간 또는 높은 효능의 TCS (적절한 경우 ±TCI)의 일일 요법에 의한 치료의 과정을 제공 받을 수 있다. 상기에서 정의된 바와 같이 이러한 기간 동안 부적절한 반응을 나타내는 환자는 적절한 세척 후 연구에 포함될 자격을 가질 것이다.

9) 기준선 방문 직전 적어도 연속 7일 동안 매일 2회 안정한 용량의 국소 피부 연화제 (보습제)를 도포한 경우.

10) 모든 병원 방문 및 연구 관련 절차를 기꺼이 준수하고 준수할 수 있는 경우.

11) 연구 관련 설문지를 이해하고 완성할 수 있는 경우.

12) 부모 또는 법정 후견인은 서명된 사전 동의를 제공해야 한다. 환자는 또한 연구에 등록하기 위한 별도의 사전 승낙을 제공해야 하며, 부모/법정 후견인에 의해 서명된 별도의 사전 승낙서 (informed assent form: IAF) 또는 사전 동의서 (informed consent form: ICF)에 서명하고 날짜를 기입해야 한다 (적절한 경우, 지역 규제 및 요구 조건에 기초함).

제외 기준: 다음 기준 중 어느 하나를 충족하는 환자는 연구에서 제외되었다: 1. 이전 두필루맙 임상 연구의 참여. 2. 기준선 방문 전 전신 조사 약물에 의한 치료. 3. 기준선 방문 전 4주 이내 또는 5회 반감기 (공지된 경우) 이내 중 더 긴 기간 내에 국소 조사 제제에 의한 치료. 4. 기준선 방문 전 2주 이내에 TCS 또는 TCI에 의한 치료 (환자는 다시 스크리닝될 수 있다). 5. 기준선 방문 전 4주 이내에 다음 치료 중 어느 하나를 사용하였거나, 연구자의 의견으로는 연구 치료의 첫 4주 동안 이러한 치료를 필요로 할 가능성이 있는 임의의 병태를 갖는 경우: a. 면역 억제/면역 조절 약물 (예를 들어, 전신 코르티코스테로이드, 사이클로스포린, 마이코페놀레이트-모페틸, 인터페론 감마, 야누스 키나아제 억제제, 아자티오프린, 메토트렉세이트 등), b. AD에 대한 광선 요법. 6. 다음과 같은 생물 제제에 의한 치료: a. 리툭시맙을 포함하지만 이에 한정되지 않는 모든 세포 고갈 제제: 기준선 방문 전 6 개월 이내 또는 림프구 및 CD 19+ 림프구가 정상으로 회복 될 때까지 중 더 긴 기간 내, b. 기타 생물 제제: 5회 반감기 (공지된 경우) 또는 기준선 방문 전 16주 이내 중 더 긴 기간 내. 7. 기준선 방문 전 4주 이내에 (약독화) 생백신에 의한 치료. 주의: 연구 과정 동안 계획된 약독화 생백신 (국가 백신 접종 일정/지역 가이드라인에 근거)으로 백신 접종을 받는 환자의 경우, 소아과 의사와의 상담 후, 환자의 건강을 해치지 않고 백신의 투여를 연구 종료 후까지 연기하거나 연구 시작 전에 미리 실시할 수 있는지 여부가 결정될 것이다: □ (약독화) 생백신의 투여가 안전하게 연기될 수 있는 환자는 연구에 등록할 자격이 있을 것이다. □ 백신 접종을 미리 실시한 환자는 백신의 투여 후 4주의 간격 후에만 연구에 등록할 수 있다. 8. 연구 치료 동안 임의의 금지된 약물 및 시술의 사용 계획 또는 예상. 9. 기준선 방문 전 2주 이내에 크리사보롤에 의한 치료. 10. 기준선에서 <30 kg의 체중. 11. 스크리닝 기간 동안 처방 보습제 또는 세라마이드, 히알루론산, 요소 또는 필라그린 분해 생성물과 같은 첨가제를 함유하는 보습제에 의한 AD 치료의 개시 (스크리닝 방문 전에 개시된 경우, 환자는 안정한 용량의 이러한 보습제를 계속 사용할 수 있다). 12. 기준선 방문 후 4주 이내에 태닝 부스 (tanning booth)/시술실의 정기 사용 (주 당 2회 초과 방문). 13. 기준선 방문 전 2주 이내에 전신 항생제, 항바이러스제, 항원충제 또는 항진균제에 의한 치료를 필요로 하는 활성 만성 또는 급성 감염. 주의: 감염이 해소된 후, 환자를 다시 스크리닝할 수 있다. 14. 연구자에 의해 판단될 때, 감염 해소에도 불구하고 침습성 기회 감염 (예를 들어, 결핵, 히스토플라스마증, 리스테리아증, 콕시디오이데스진균증, 폐포자충증, 아스페르길루스증)의 병력, 또는 그렇지 않으면 면역 손상 상태를 시사하는 비정상적인 빈도 또는 장기간 지속의 재발성 감염을 비롯하여 공지되거나 의심되는 면역 결핍. 15. 스크리닝 방문에서 사람 면역 결핍 바이러스 (human immunodeficiency virus: HIV) 감염 또는 HIV 혈청 양성의 공지된 병력. 16. 스크리닝 시점에 B형 간염 바이러스 감염의 진단이 확정되거나 스크리닝 시점에 B형 간염 표면 항원 (hepatitis B surface antigen: HBsAg) 또는 B형 간염 핵심 항체 (hepatitis B core antibody: HBcAb)에 대해 양성인 경우. 주의: 백신 접종 후 B형 간염 바이러스 감염에 대한 면역력을 획득한 환자 (HBsAg 음성, B형 간염 표면 항체 [HBsAb] 양성 및 HBcAb 음성인 환자)는 연구 자격이 있다. 이러한 환자들은 연구에 등록하는 것이 허용되지만, 일상적인 임상 및 간 기능 테스트를 사용하여 점검될 것이다. 17. 스크리닝 시점에서 C형 간염 바이러스 감염의 진단이 확정되거나 스크리닝 방문에서 C형 간염 항체에 대해 양성인 경우. 18. 급성 또는 만성 간염, 간경화 또는 간부전을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 간 질환에 대해 현재 치료 중이거나, 스크리닝 기간 동안 정상 상한선 (ULN) 보다 3배 이상의 지속적인 (≥2주의 간격으로 반복 테스트로 확인됨) 트랜스아미나아제 (알라닌 아미노트랜스퍼라아제 [ALT] 및/또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제 [AST]) 상승에 의해 나타난 바와 같은 간 질환의 증거를 갖는 경우. 19. 스크리닝에서 실험실 테스트 결과에 다음과 같은 이상 중 임의의 1개 이상의 존재: ● 혈소판 ≤100× 103/μL ● 호중구 <1.5× 103/μL ● 크레아틴 포스포키나아제 (creatine phosphokinase: CPK) >5× ULN ● 혈청 크레아티닌 >1.5× ULN. 주의: 비정상 값이 스크리닝에서 탐지되면, 반복 테스트를 수행하여 이상을 확인해야 한다. 반복 테스트에서 이상이 확인된 경우에만, 환자를 스크리닝 실패로서 분류한다.20. 연구 평가를 방해할 수 있는 피부 동반이환의 존재. 21. 기준선 방문 전 악성 종양의 병력. 22. 진단된 활성 내부 기생충 감염; 병원 및 (필요한 경우) 실험실 평가가 무작위 배정 전에 활성 감염을 제외하지 않는다면, 내부 기생충 감염의 의심되거나 높은 위험. 23. 스크리닝 방문 전 2년 이내에 알코올 또는 약물 남용의 병력, 또는 스크리닝 방문에서 수행된 알코올 및/또는 약물 패널에 대한 실험실 테스트의 양성 결과에 의해 문서화된 이러한 남용의 증거. 주의: 환자가 의학적 이유로 사용된 처방약에 대해 양성 약물 테스트를 나타내는 경우, 환자는 여전히 등록할 자격이 있다. 이러한 경우, 진료소는 치료 의사와 함께 의학적 사용 이유를 확인할 필요가 있다.24. 연구자의 판단에 따라 환자의 연구 참여에 불리하게 영향을 미치는 중증 동반 질병(들). 그 예로는 짧은 기대 수명 환자, 조절되지 않는 당뇨 환자 (헤모글로빈 A1c ≥9%), 심혈관 질환 환자 (예를 들어, 뉴욕 심장학회 분류에 따른 III기 또는 IV기 심부전), 중증 신장 병태 (예를 들어, 투석 환자), 간담도 병태 (예를 들어, 차일드 푸 분류 B 또는 C), 신경계 병태 (예를 들어, 탈수초성 질환), 활성 주요 자가 면역 질환 (예를 들어, 루프스, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염 등) 및 기타 중증 내분비, 위장, 대사성, 폐 또는 림프성 질환이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 이러한 기준하에 제외된 환자에 대한 구체적인 사유는 연구 문서 (차트 메모, 사례 보고서 [case report form: CRF] 등)에 언급될 것이다. 25. 스크리닝에서 관련 실험실 이상을 비롯한 임의의 다른 의학적 또는 심리학적 병태로서, 연구자의 의견으로, 신규 및/또는 충분히 이해되지 않은 질환을 시사하거나, 본 임상 시험의 참여 결과로서 연구 환자에게 불합리한 위험을 나타낼 수 있거나, 환자의 참여를 신뢰할 수 없게 만들 수 있거나, 연구 평가를 방해할 수 있는 경우. 이러한 기준하에 제외된 환자에 대한 구체적인 사유는 연구 문서 (차트 메모, CRF 등)에 언급될 것이다. 26. 사법 또는 행정 당국에서 발행된 명령에 의해 기관에 수감되는 환자는 본 연구에서 제외된다. 27. 환자의 본 연구 참여 동안 주요 외과 수술 계획. 28. 환자 또는 직계 가족은 두필루맙 연구 팀의 구성원이다. 29. 환자는 연구 동안 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 임신 또는 모유 수유를 계획 중인 여성이다. 30. 환자는 연구 기간 전체에 걸쳐 및 연구 약물의 마지막 투여 후 120일 동안 적절한 피임 방법**을 사용하려고 하는 가임 가능* 여성이다.

연구 치료

연구 약물: 두필루맙을 격주로 또는 4주마다 제공하였다:

● 두필루맙 Q2W 치료:

두필루맙의 SC 주사, 1 일차에 400 mg 부하 용량, 이어서 2 주차부터 14 주차까지 200 mg Q2W, 또는

두필루맙의 SC 주사, 1 일차에 600 mg 부하 용량, 이어서 2 주차부터 14 주차까지 300 mg Q2W.

● 두필루맙 Q4W 치료: 두필루맙의 SC 주사, 1 일차에 600 mg 부하 용량, 이어서 4 주차부터 12 주차까지 300 mg Q4W; 맹검을 유지하기 위해, 2 주차 내지 14 주차 투여 기간 동안 두필루맙 용량 사이에 위약의 SC 주사가 있었으므로, 주사 빈도는 다른 2개 그룹과 일치하였다.

위약: 위약의 일치화

두필루맙 Q2W와 일치하는 위약의 SC 주사 (부하 용량과 일치하도록 1 일차에 위약의 양을 두 배로 늘리는 것을 포함함). 연구를 위한 맹검을 유지하기 위해, 위약 그룹에 무작위 배정된 <60 kg의 체중 계층 환자는 200 mg 두필루맙과 일치하는 위약 (부하 용량과 일치하도록 1 일차에 위약의 양을 두 배로 늘리는 것을 포함함) 또는 300 mg 두필루맙과 일치하는 위약 (부하 용량과 일치하도록 1 일차에 위약의 양을 두 배로 늘리는 것을 포함함)을, 1:1 비율로 투여 받았다.

배경 치료: 모든 환자에게 무작위 배정 직전 적어도 연속 7일 동안 적어도 매일 2회 보습제 (피부 연화제)를 도포하도록 요청하였다. 무작위 배정 후, 환자에게 연구 전체에 걸쳐 (해당되는 경우, 28주 모두) 보습제를 계속 도폭하도록 요청하였다. 그러나, 피부 건조의 적절한 평가를 가능하도록 하기 위해, 각각의 병원 방문 전 적어도 8 시간 동안 이러한 평가를 위해 지정된 비병변성 피부의 부위(들)에 보습제를 도포하지 않도록 하였다. 모든 유형의 보습제가 허용되었지만, 환자는 스크리닝 기간 동안 또는 연구 동안 처방 보습제 또는 첨가제 함유 보습제에 의한 치료를 개시할 수 없었다. 환자는 스크리닝 방문 전에 개시된 경우 안정한 용량의 이러한 보습제를 계속 사용할 수 있다.

구제 치료: 의학적으로 필요한 경우 (즉, 견딜 수 없는 AD 증상을 조절하기 위해), 연구 환자에게 AD에 대한 구제 치료를 제공하였다. 가능한 경우, 연구자들은 국소 치료 (예를 들어, 중간/높은 효능의 TCS)로 처음에 구제를 고려하고 적어도 7일의 국소 치료 후 적절하게 반응하지 않은 환자에 대해서만 전신 약물로 증량하도록 권장 받았다. 국소 칼시뉴린 억제제는 구제를 위해 단독으로 또는 TCS와 조합하여 사용될 수 있지만, TCI의 사용은 문제 부위 (예를 들어, 얼굴, 목, 간찰 및 생식기 부위 등)에만 이루어져야 했다. 연구자는 또한 크리사보롤에 의한 구제를 고려할 수 있었다. 이러한 국소 요법에 대한 구제 치료는 처방 정보 및 지역 가이드라인에 따라 사용되어야 했다. 구제가 국소 약물로 이루어진 경우, 환자는 연구 치료를 계속할 수 있었다. 연구 동안 구제 약물로서 전신 코르티코스테로이드 또는 전신 비스테로이드성 면역 억제 약물 (예를 들어, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트-모페틸, 아자티오프린 등)을 투여 받은 환자는 연구 약물로부터 영구적으로 중단되었다.

연구 엔트포인트

1차 엔드포인트는 16 주차에 0 내지 1의 IGA (5점 척도) 환자의 비율이었다. 공동 1차 엔드포인트는 16 주차에 습진 중증도 평가 지수 (EASI) - 75 (기준선 대비 ≥75% 개선)를 갖는 환자의 비율과 16 주차에 0~1의 IGA (5점 척도)를 갖는 환자의 비율이었다.

주요 2차 엔드포인트는 다음을 포함하였다: ● 16 주차까지 EASI 점수의 기준선 대비 변화 % ● 16 주차까지 일일 피크 소양증 NRS의 주간 평균의 기준선 대비 변화 % ● 16 주차까지 일일 피크 소양증 NRS의 주간 평균의 기준선 대비 ≥3 개선 (감소) 환자의 비율 ● 16 주차까지 일일 피크 소양증 NRS의 주간 평균의 기준선 대비 ≥4 개선 (감소) 환자의 비율.

기타 2차 엔드포인트는 다음을 포함하였다: ● 16 주차에 EASI-50 환자의 비율 ● 16 주차에 EASI-90 환자의 비율 ● 16주 치료 기간 동안 소양증에 대한 효과의 발생까지의 시간 (피크 소양증 NRS의 주간 평균의 기준선 대비 ≥3점 감소) ● 16주 치료 기간 동안 소양증에 대한 효과의 발생까지의 시간 (피크 소양증 NRS의 주간 평균의 기준선 대비 ≥4점 감소) ● 16 주차까지 AD 영향 체표면적 (BSA) %의 기준선 대비 변화 ● 16 주차까지 아토피성 피부염 중증도 지수 (SCORAD)의 기준선 대비 변화 %, 16 주차까지 소아의 피부 삶의 질 지수 (CDLQI)의 기준선 대비 변화 ● 16 주차까지 환자 중심 습진 측정 (POEM)의 기준선 대비 변화 ● 16 주차까지 일일 피크 소양증 NRS의 주간 평균의 기준선 대비 변화 ● 4 주차까지 일일 피크 소양증 NRS의 주간 평균의 기준선 대비 변화 % ● 16 주차까지 병원 불안 및 우울 척도 (HADS)의 기준선 대비 변화 ● 4 주차까지 일일 피크 소양증 NRS의 주간 평균의 ≥4 감소 (개선)을 갖는 환자의 비율, 16 주차까지 피부 감염 치료 - 신생 유해 사례 (TEAE) (헤르페스 감염 제외)의 발생 ● 16 주차까지 중증 TEAE의 발생.

절차 및 평가

연구자 보고 평가 (AD의 전체 중증도를 평가하는 IGA, AD의 정도와 중증도를 측정하는 EASI, SCORAD, AD 영향 BSA, 및 GISS 포함)를 사용하여 지정 병원 방문에서 연구 동안 효능을 평가하였다. 또한, 환자 보고 평가 (소양증 NRS, 소양증 PCS, 질병의 환자 종합 평가, 치료의 환자 종합 평가, CDLQI, POEM, HADS, 천식 조절 설문지 (Asthma Control Questionnaire: ACQ)의 5 가지 질문 버전 [ACQ-5], 총 비 증상 점수 [Total Nasal Symptom Score: TNSS], 시각 아날로그 척도 [Visual Analogue Scale: VAS]를 사용하는 주사 통증의 환자 평가, 및 학교 결석 일수의 환자 평가 [학교에 등록한 환자의 경우])를 사용하여 자신의 관련 엔드포인트를 평가하였다. 안전성을 활력 징후, 신체 검사, 임상 실험실 테스트, 12-유도 심전도 검사 및 임상 평가로 평가하였다. 환자에게 사전 동의/승낙 시점부터 마지막 연구 방문까지 경험한 모든 유해 사례 (adverse event: AE)를 모니터링하도록 요청하였다.

수치 등급 척도를 사용하는 소양증의 환자 평가: 소양증 NRS는 환자가 24 시간 리콜 기간 동안 소양증 (가려움)의 강도를 보고하는데 사용하는 간단한 평가 도구이다. 환자는 다음과 같은 질문을 받는다: 최대 가려움 강도의 경우: "0 내지 10의 척도에서, 0은 '가려움 없음'이고 10은 '상상할 수 있는 최악의 가려움'을 나타내며, 이전 24 시간 동안 최악의 순간에 자신의 가려움을 어떻게 평가하는가?" 환자는 스크리닝 및 기준선 방문에서 자신의 소양증 NRS 점수를 기록하기 위해 환자 일기를 사용하도록 지시 받았다. 환자는 전체 연구 (스크리닝 기간, 치료 기간 및 점검 기간)에 걸쳐 매일 등급 척도를 완성한다.

소양증 범주형 척도 (Pruritus Categorical Scale)를 사용하는 소양증의 환자 평가: 소양증 범주형 척도는 AD의 이전 임상 연구에서 사용된 증상을 평가하는데 사용되는 4점 척도이며, 환자가 5점 척도에서 보다 "평균" 반응을 제공하는 경향이 적다 (문헌 [Kaufmann et al 2006, Allergy 61: 375-81]). 척도는 다음과 같이 평가된다: 0 = 소양증 없음; 1 = 경증 소양증 (가끔 약간의 가려움/긁음); 2 = 중등도 소양증 (수면을 방해하지 않는 지속적 또는 간헐적 가려움/긁음); 및 3 = 중증 소양증 (수면을 방해하는 불쾌한 가려움/긁음). 환자는 스크리닝 및 기준선 방문에서 자신의 소양증 범주형 척도를 기록하기 위해 환자 일기를 사용하도록 지시 받았다. 환자는 전체 연구 (스크리닝 기간, 치료 기간 및 점검 기간)에 걸쳐 매일 등급 척도를 완성하였다.

질병의 환자 종합 평가: 환자는 다음과 같이 5 수준 척도에 기초하여 자신의 질병을 평가하였다: 전반적으로, 현재 자신의 습진 증상을 어떻게 평가하는가? ● 증상 없음 ● 경증 증상 ● 중등도 증상 ● 중증 증상 ● 매우 중증 증상. 환자는 스크리닝, 기준선, 및 15, 29, 57, 85, 113, 141, 169 및 197 일차 (연구 종료)에 또는 조기 종료시 이러한 평가를 받았다.

치료의 환자 종합 평가: 환자는 다음과 같이 5 수준 척도에 기초하여 다음 질문에 대해 응답하였다: 연구를 시작하기 전과 비교하여, 지금 자신의 습진 증상을 어떻게 평가하는가? ● 훨씬 나음 ● 약간 나음 ● 차이 없음 ● 약간 나쁨 ● 훨씬 나쁨. 환자는 15, 29, 57, 85, 113, 141, 169 및 197 일차에 또는 조기 종료시 이러한 평가를 받았다.

아동의 피부 삶의 질 지수: CDLQI는 아동에서 QOL에 대한 피부 질환의 영향을 측정하기 위해 고안된 검증 설문지이다 (문헌 [Lewis-Jones et al 1995, Brit. J. Dermatol. 132: 942-9]). 설문지의 목적은 환자의 피부 문제가 지난주의 리콜 기간에 걸쳐 환자에게 얼마나 영향을 미쳤는지를 측정하는 것이었다. 설문지를 완성하기 위해, 환자는 10 가지 질문에 대한 응답을 제공해야 한다 (질문은 증상, 질병과 관련된 감정, 여가, 수업 또는 휴일, 대인 관계, 수면에 대한 질병의 영향, 및 피부 질환에 대한 치료의 부작용과 같은 영역에 중점을 둔다). 도구의 리콜 기간은 7일이다. 10 가지의 질문 중 9 가지는 다음과 같이 채점된다: ● 매우 많음 = 3 ● 꽤 많음 = 2 ● 조금만 = 1 ● 전혀 = 0 ● 질문 미답변 = 0. 질문 7은 3의 점수로 할당된 추가의 가능한 응답 (예방 수업)을 갖는다. 환자에 대한 CDLQI는 최대 30 및 최소 0을 갖는 각각의 질문의 점수의 합계이다. 점수가 높을수록, QOL에 대한 영향은 더 크다. CDLQI는 또는 가능한 최대 점수 30의 백분율로 표현될 수 있다. 환자는 스크리닝, 기준선, 및 15, 29, 57, 85, 113, 141, 69 및 197 일차에 또는 조기 종료시 이러한 평가를 받았다.

환자 중심 습진 측정: POEM은 아동 및 성인에서 질병 증상을 평가하기 위해 임상 실습 및 임상 시험에 사용되는 7개 항목의 검증된 설문지이다 (문헌 [Charman et al 2004, Arch. Dermatol. 140: 1513-9]). 이러한 형식은 지난주 동안 이러한 질병 증상의 빈도 (즉, 0 = 없음, 1 = 1~2일, 2 = 3~4일, 3 = 5~6일, 및 4 = 모든 날)를 기준으로 하여 7개 항목 (건조, 가려움, 벗겨짐, 갈라짐, 수면 손실, 출혈 및 울음)에 대한 응답이고, 점수 부여 시스템은 0~28이며; 총 점수는 질병 관련 이환율을 반영한다. 설문지는 스크리닝, 기준선, 및 15, 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 일차에 또는 조기 종료시에 시행되었다.

환자 평가 병원 불안 및 우울 척도: HADS는 비정신과적 집단의 불안 및 우울을 스크리닝하기 위한 도구이며; 반복 투여는 또한 환자의 감정 상태 변화에 대한 정보를 제공한다 (문헌 [Zigmond and Snaith 1983, Acta Psychiatr. Scand 67: 361-70]; [Herrmann 1997, J. Psychosom. Res. 42: 17-41]). HADS는 14개 항목으로 이루어지고, 불안 및 우울 증상에 대해 각각 7개이며; 가능한 점수는 각 하위 척도에 대해 0 내지 21의 범위이다. 다음 컷오프 점수는 두 하위 척도 모두에 대해 권장된다: 존재 가능성에 대해서는 7 내지 8, 존재 개연성에 대해서는 10 내지 11, 중증 불안 또는 우울에 대해서는 14 내지 15. 설문지는 스크리닝, 기준선, 및 15, 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 일차에 또는 조기 종료시에, 설문지가 (참여 국가에서 검증된 번역의 이용 가능성에 기초하여) 제시된 언어를 유창하게 구사하는 환자의 서브 세트에게만 시행되었다.

Juniper 천식 조절 설문지-5: Juniper 천식 조절 설문지 (ACQ)의 5 가지 질문 버전은 천식 조절을 평가하기 위한 검증된 설문지이다. 설문지는 스크리닝, 기준선, 및 113 및 197 일차에 또는 조기 종료시에, 설문지가 (참여 국가에서 검증된 번역의 이용 가능성에 기초하여) 제시된 언어를 유창하게 구사하고 천식이 진행 중인 환자의 서브 세트에게만 시행되었다.

총 비 증상 점수: 총 비 증상 점수 (TNSS)는 알러지성 비염의 증상에 대한 연구 약물의 효과를 평가하는데 사용된다. 합산 점수는 콧물, 코 막힘, 코 가려움, 재채기, 수면 곤란과 같은 5 가지 증상을 포함하며, 각 증상은 0 내지 3의 중증도 척도로 평가된다. 이러한 도구는 알러지성 비염 환자에서 수행된 이전 실험에서 광범위하게 사용되었다 (문헌 [Berger et al 2015, Am. J. Rhinol. Allergy 29: 273-82]; [Benninger et al 2010, Ann. Allergy Asthma Immunol. 104: 13-29]). 설문지는 설문지가 (참여 국가에서 번역의 이용 가능성에 기초하여) 제시된 언어를 유창하게 구사하는 알러지성 비염의 병력을 갖는 환자의 서브 세트에게만 시행되었다. 환자는 스크리닝 기간 (기준선의 적어도 7일 전/1 일차) 전체에 걸쳐 및 방문 6, 방문 18 및 방문 21 전 7일 동안만 자신의 TNSS를 기록하기 위해 환자 일기를 사용하도록 지시 받았다.

주사 부위 통증 시각 아날로그 척도: 환자는 시각 아날로그 척도 (VAS)를 사용하여 연구 약물의 주사 동안 경험한 통증의 평가를 제공하도록 요청 받았다. 이러한 평가는 15, 29, 57 및 85 일차의 특정 원내 방문에서 연구 약물의 주사 후 수행되었다.

연구자 종합 평가: IGA는 0 (깨끗함) 내지 4 (중증) 범위의 5점 척도에 기초하여 AD의 중증도를 종합적으로 평가하기 위해 임상 연구에서 사용되는 평가 도구이다. IGA 점수는 스크리닝, 기준선, 및 8, 15, 22, 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 일차 (연구 종료)에 또는 조기 종료시에 평가되었다.

습진 중증도 평가 지수: EASI는 AD의 중증도 및 정도를 평가하기 위해 임상 실습 및 임상 시험에서 사용되는 검증된 측정이다 (문헌 [Hanifin et al 2001, Exp. Dermatol. 10: 11-18]). EASI는 0 내지 72 범위의 점수를 갖는 복합 지수이다. 4 가지 AD 질환 특성 (홍반, 두께 [경화, 구진 형성, 부종], 긁음 [찰과상] 및 태선화)은 각각 "0" (없음) 내지 "3" (중증)의 척도로 연구자 또는 피지명자에 의해 중증도에 대해 평가된다. 또한, AD 관여의 면적을 머리, 몸통, 상지 및 하지의 신체 면적에 의해 백분율로 평가하고, 0 내지 6 점으로 환산한다. 각 신체 부위에서, 면적은 0, 1 (1% 내지 9%), 2 (10% 내지 29%), 3 (30% 내지 49%), 4 (50% 내지 69%), 5 (70% 내지 89%) 또는 6 (90% 내지 100%)으로서 표현된다. EASI는 스크리닝, 기준선, 및 8, 15, 22, 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 일차 (연구 종료)에 또는 조기 종료시에 수집되었다.

종합 개별 징후 점수: AD 병변의 개별 구성 요소 (홍반, 침윤/구진 형성, 찰과상 및 태선화)는 EASI 중증도 등급 기준을 사용하여 4점 척도 (0 = 없음 내지 3 = 중증)로 종합적으로 평가된다 (즉, 해부학적 부위가 아닌 전신에 대해 각각 평가된다). 종합 개별 징후 점수 (GISS)는 스크리닝, 기준선, 및 8, 15, 22, 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 일차 (연구 종료)에 또는 조기 종료시에 평가되었다.

아토피성 피부염 중증도 지수: 아토피성 피부염 중증도 지수 (SCORAD)는 AD의 정도 및 중증도의 평가를 표준화하기 위해 개발된 임상 연구 및 임상 실습에 사용되는 검증된 도구이다 (문헌 [European Task Force on Atopic Dermatitis 1993, Dermatol. 186: 23-31]). 평가에는 다음 3 가지 구성 요소가 있다: A = 정도 또는 영향 받는 BSA, B = 중증도, 및 C = 주관적인 증상. AD의 범위는 정의된 각 신체 부위의 백분율로서 평가되고 모든 부위의 합계로서 보고되며, 최대 점수는 100%이다 (전체 SCORAD 계산에서 "A"로서 지정됨). AD의 6 가지 특정 증상 (발적, 부기, 진물/가피, 찰과상, 피부 비후/태선화 및 건조)의 중증도는 다음 척도를 사용하여 평가된다: 없음 (0), 경증 (1), 중등도 (2) 또는 중증 (3) (최대 총점 18의 경우, 전체 SCORAD 계산에서 "B"로서 지정됨). 가려움과 불면의 주관적인 평가는 환자 또는 친척에 의해 각 증상에 대해 시각 아날로그 척도로 기록되며, 여기서, 0은 가려움 (또는 불면) 없고, 10은 상상할 수 있는 최악의 가려움 (또는 불면)이며, 가능한 최대 점수는 20이다. 이러한 파라미터는 전체 SCORAD 계산에서 "C"로서 지정된다. SCORAD는 다음과 같이 계산된다: A/5 + 7B/2 + C, 여기서, 최대는 103이다. 환자는 스크리닝, 기준선, 및 8, 15, 22, 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 일차 (연구 종료)에 또는 조기 종료시에 이러한 평가를 받는다.

아토피성 피부염의 체표면적 관여: 9의 법칙을 사용하여 AD 영향 체표면적을 신체의 각 부분에 대해 평가한다 (각각의 부위에 대한 가능한 최고 점수는 머리와 목 [9%], 앞 몸통 [18%], 등 [18%], 상지 [18%], 하지 [36%] 및 생식기 [1%])이며, 모든 주요 신체 부분을 합한 백분율로서 보고된다). 환자는 스크리닝, 기준선, 및 8, 15, 22, 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 일차 (연구 종료)에 또는 조기 종료시에 이러한 평가를 받는다.

학교 결석 일수의 평가: 학교에 등록한 환자는 마지막 연구 평가 이후 학교 결석 일수를 보고하도록 요청 받는다. 환자는 기준선, 및 29, 57, 85, 113, 141, 169, 197 일차 (연구 종료)에 또는 조기 종료시에 이러한 평가를 받는다.

안전성 평가

유해 사례 및 중대한 이상 사례 (Serious Adverse Event)를 모니터링함으로써 안전성을 연구 전체에 걸쳐 평가하였다.

유해 사례 (AE)는 약제학적 제품을 투여 받은 대상체 또는 임상 연구 대상체에서 발생하는 임의의 예기치 않은 의료 사고 (medical occurrence)이다. 따라서, AE는 (연구) 의약품과 관련이 있는 것으로 간주되는지 여부에 관계 없이 의약품의 사용과 일시적으로 관련된 임의의 불리하고 의도하지 않은 징후 (비정상적인 실험실 소견 포함), 증상 또는 질병일 수 있다. AE는 또한 다음을 포함한다: 연구 약물의 사용과 일시적으로 관련되는 기존 병태의 임의의 악화 (즉, 빈도 및/또는 강도의 임상적으로 유의한 임의의 변화); 연구자에 의해 임상적으로 유의한 것으로 간주되는 비정상적인 실험실 소견; 및 임의의 예기치 않은 의료 사고.

중대한 이상 사례 (Serious Adverse Event: SAE)는 임의의 용량에서 사망을 초래하거나; 생명 위협적이거나; 입원 환자 입원 기간 (in-patient hospitalization) 또는 기존 입원 기간의 연장을 필요로 하거나; 지속적이거나 심각한 장애/불능 상태를 초래하거나; 선천성 이상/선천성 장애이거나; 중요한 의료 사건을 초래하는 임의의 예기치 않은 의료 사고이다.

결과

기준선 특성

기준선 인구 통계 및 질병 특징은 표 7에 요약되어 있다.

기준선 인구 통계는 3개의 치료 그룹 전체에 걸쳐 비슷하였다. 기준선 질병 중증도는 초기 임상 연구에서 성인과 비교하여 청소년에서 약간 더 높았다.

본 연구의 환자는 14.5세의 평균 연령을 가지며, 긴 질병 지속 기간을 가졌다 (평균 12.2년). 대다수 (92%)는 적어도 하나의 알러지성 동반이환을 가지며, 42.4%는 이전 전신 약물을 사용하였다. AD 영향 평균 BSA는 22.1%이고; 45%는 IGA 4 (중증 질병)를 나타낸 반면, 평균 EASI 및 SCORAD 점수는 각각 31.9 및 65.9이었다. 평균 피크 소양증 NRS 및 SCORAD VAS 수면 손실 점수는 각각 7.2/10 및 4.9/10이었다. 평균 POEM 점수는 20.7/28이고; 18.3%, 52.2% 및 28.3%의 환자는 POEM 점수 밴드를 기준으로 각각 중등도, 중증 및 매우 중증 증상을 보고하였다. PGADS 분류에 기초하여, 환자 중 32.3%, 42.2% 및 15.1%는 각각 '중등도', '중증', '매우 중증' 증상을 경험하였다. 평균적으로, 환자는 삶의 질에 대한 매우 큰 영향을 보고하였다 (평균 CDLQI, 13.3/30). 불안 및 우울의 증상은 각각 ≥8의 HADS-A/HADS-D 점수로 정의될 때 환자 중 50.6% 및 17.5%에서 보고되었다 (표 8).

효능

표 9~11은 두필루맙 치료 환자에서 다양한 AD 관련 파라미터의 개선을 요약한다.

두필루맙 q2w/두필루맙 q4w/위약 그룹에 대한 기준선에서 일일 피크 소양증 NRS의 주간 평균에 대한 평균 (표준 편차) 값은 각각 7.5 (1.52)/7.5 (1.84)/7.7 (1.62)이었으며, 중증 소양증과 일치하였다. 두필루맙에 의한 소양증의 유의미한 개선은 위약에 비해 빠르면 두필루맙 q2w에 대해 5 일차에, 두필루맙 q4w 요법에 대해 6 일차에 나타났다. 5 일차에, 두필루맙 q2w/q4w에 대한 일일 피크 소양증 NRS 점수의 기준선 (표준 오차) 대비 최소 제곱 평균 변화 백분율은 위약에 비해 -12.5 (2.43)/-8.8 (2.41) 대 -4.9 (2.39)이었으며; P<0.05/유의하지 않음. 6 일차 값은 다음과 같았다: -13.0 (2.28)/-12.9 (2.27) 대 4.5 (2.24); 둘 다에 대해 P<0.01. 가려움 점수의 개선은 15 일차까지 다음과 같이 계속되었다: -25.3 (2.68)/-21.8 (2.69) 대 -5.7 (2.64); 둘 다에 대해 P<0.0001. 두필루맙 q2w 그룹에서 더 높은 비율의 환자는 빠르면 13 일차에 위약 그룹에 비해 일일 피크 소양증 NRS 점수의 임상적으로 유의미한 반응 (≥3점 개선)을 나타냈다 (P<0.05). 15 일차까지, 두 두필루맙 그룹에서 상당히 높은 비율의 환자가 다음과 같이 기준선으로부터 임상적으로 유의미한 개선을 달성하였다: 각각 두필루맙 q2w/두필루맙 q4w 대 위약에 대해 25.6%/25.3% 대 9.4%; 둘 다에 대해 P<0.01.

위약 조정 반응은 일반적으로 성인 환자에서 나타나는 반응과 비슷하였다. 16 주차에 1차 엔드포인트 IGA (0,1) 및 공동 1차 엔드포인트 EASI-75는 Q2W 및 Q4W 용량 요법 모두에 대해 충족되었다. 미리 지정된 모든 주요 효능 엔드포인트는 두 용량 모두에 대해 충족되었다. 두 두필루맙 치료 그룹은 위약과 비교하여 빠르면 1 주차에 EASI의 감소 %를 나타냈다. IGA의 경우, 두필루맙 효과는 위약과 비교하여 두 용량 요법 모두에 대해 빠르면 4 주차에 나타났다. Q2W 및 Q4W 치료 그룹은 연속 엔드포인트에 대해 유사한 효능을 나타냈다. 그러나, Q2W 용량 그룹은 IGA (0,1), NRS >4 및 EASI-50에 대해 수치적으로 우수한 효과를 나타냈다. 두 치료 그룹 모두는 (부하 용량 효과로 인해) 치료의 8 주차까지 비슷한 효과를 나타냈지만, Q2W는 후속 시점에서 수치적으로 우수한 효과를 나타냈다. Q2W 부문은 중증 질환 환자 (기준선 IGA = 4)에서 Q4W와 비교하여 보다 높은 반응을 나타냈으며; 두 치료 그룹 모두는 위약을 능가하였다.

두 체중 하위 그룹 모두에서, 두필루맙 치료 그룹은 위약을 능가하였다. <60 kg 환자에서, 두필루맙 200 mg Q2W는 두필루맙 300 mg Q4W 보다 수치적으로 우수하였다. ≥60 kg 환자에서, 두필루맙 300 mg Q2W는 두필루맙 300 mg Q4W와 비슷하였다.

84명 중 69명, 82명 중 62명, 및 85명 중 83명 환자는 각각 q4w/q2w/위약 그룹에서 16 주차에 IGA 0/1을 달성하지 못하였다. 이러한 환자들 중에서, 위약 그룹에 비해 q4w/q2w에서 기준선 대비 유의하게 보다 큰 개선 (최소 제곱 [LS] 평균 변화 %)이 습진 중증도 평가 지수 (EASI) (각각 -58.4%/-55.0% 대 -20.7%; P<0.0001 (두 비교 모두에 대해 P<0.0001), 소양증 수치 등급 척도 (NRS; -41.2%/-44.2% 대 -17.4%; 둘 다에 대해 P<0.0001), 환자 중심 습진 측정 (POEM; -8.4%/-8.5)% 대 -3.5%; 둘 다에 대해 P<0.0001) 및 아동의 피부 삶의 질 지수 점수 (LS 평균 변화, -8.46/-8.44 대 -5.61; 둘 다에 대해 P=0.002)에서 나타났다. 위약에 비해 보다 많은 두필루맙 치료 환자는 EASI의 기준선 대비 ≥50% 개선 (44.9%/48.4% 대 10.8%; 둘 다에 대해 P<0.0001), 소양증 NRS의 ≥3점 개선 (30.4%/43.5% 대 7.2%, P=0.0001/P<0.0001), POEM 점수의 ≥6점 감소 (39.1%/53.2% 대 8.5%; 둘 다에 대해 P<0.0001), AD 영향 체표면적의 개선 (LS 평균 변화, -31.32/-24.53 대 -10.78; P<0.0001/P=0.0002)을 달성하였다.

Q4W 그룹에서 보다 높은 비율의 환자는 Q2W 부문과 비교하여 구제 약물의 사용이 필요하였다 (표 11). 그러나, 두필루맙 효과는 구제 약물의 사용과 관계 없이 치료 과정에 걸쳐 위약과 비교하여 강력하고 우수하다. 구제 약물의 사용은 반응률 증가에 최소한의 영향을 미쳤다. 전반적으로, 보다 높은 비율의 청소년 환자는 성인 환자와 비교하여 구제 약물이 필요하였으며, 이는 청소년의 질병 중증도를 강조한다 1차 분석의 경우, 구제 약물 복용 환자는 무응답자로 간주되며, 데이터는 검열되었다.

청소년 환자는 동반 알러지성 병태의 높은 발생률을 나타냈다 (표 12).

표 13은 환자가 사용한 이전 전신 약물을 나타낸다.

높은 비율의 환자가 이전 전신 약물을 사용하였다. 전신 약물은 제한된 효능 증거에 근거하여 라벨 없이 처방되었으며, 심각한 독성과 관련이 있는 것으로 공지되어 있었다. 전신 약물의 이전 사용 및 이에 따른 효능 부족은 연구에서 질병의 기준선 중증도에 의해 확인된다.

16 주까지 지속된 두필루맙 치료는 빠르면 1 주차에 위약에 비해 수면의 유의한 개선을 나타냈다 (표 14).

안전성

어떠한 새롭거나 예상치 못한 부작용도 성인 환자의 시험에서 나타난 것들과 비교하여 시험에서 관찰되지 않았다. 16주 치료 기간 동안, 전체 유해 사례 비율은 두필루맙 그룹과 위약 사이에 비슷하였다 (2주마다 두필루맙에 대해 72%, 4주마다 두필루맙에 대해 64%, 위약에 대해 69%). 어떠한 중대한 이상 사례 또는 치료 중단으로 이어지는 사례도 두필루맙 치료 그룹 모두에서 없었다. 성인 환자의 시험에서 볼 수 있듯이, 피부 감염 (헤르페스 감염 포함 판정)은 또한 위약 그룹에서 수치적으로 보다 높았다 (위약에 대한 20%와 비교하여, 2주마다 두필루맙에 대해 11%, 4주마다 두필루맙에 대해 13.3%). 두필루맙에 의해 보다 높은 비율로 관찰된 유해 사례는 주사 부위 반응 HLT (위약에 대한 3.5%와 비교하여, 2주마다 두필루맙에 대해 8.5%, 4주마다 두필루맙에 대해 6%) 및 결막염 CMQ (위약에 대한 4.7%와 비교하여, 2주마다 두필루맙에 대해 9.8%, 4주마다 두필루맙에 대해 10.8%)를 포함하였다.

임상 약리학

노출은 성인 PK 연구로부터 예측된 노출과 비교하여 청소년에서 약간 낮았다. 200 mg Q2W (<60 kg)와 300 mg Q2W (>60 kg) 사이의 혈청 최저 농도로 측정된 노출은 비슷하였다. 300 mg Q4W에 대한 노출은 두 체중 그룹 모두에서 유의하게 낮았다. 보다 높은 노출은 EASI %에서 수치적으로 보다 높은 응답률과 관련이 있다. 어떠한 높은 역가 항-약물 항체 (anti-drug antibody: ADA)도 관찰되지 않았다. 낮은 지속적 ADA 비율은 성인과 유사한 모든 치료 그룹 및 위약에서 관찰되었다.

기준선에서, 치료 그룹은 유사한 임상 및 실험실 특성을 나타냈다. 평균 호산구 수 (x10⁹/L)는 정상 범위 내에 있었다. 기준선 대비 일시적 증가가 두 두필루맙 그룹 모두에서 관찰되었으며, 8 주차에 최고 평균 증가가 관찰되었다 (q4w 0.177; q2w 0.189; 위약 -0.086). 이러한 증가는 임상 결과가 없었으며, 16 주차에 기준선으로 복귀하였다. 다른 혈액학적 파라미터에서 16 주차까지의 기준선 대비 평균 변화는 그룹간에 유의미하게 다르지 않지만, 다음과 같다: 백혈구 (x10⁹/L, q4w 7.61; q2w 8.01; 위약 7.55); 헤모글로빈 (g/L, q4w -0.8; q2w -1.2; 위약 -0.8); 혈소판 (x10⁹/L, q4w -15.4; q2w -17.6; 위약 -8.1). 전해질 및 신장 기능 파라미터의 평균 변화는 또한 칼륨 (mmol/L, q4w <0.1; q2w -0.01; 위약 0.04) 및 크레아티닌 (μmol/L, q4w <0.1; q2w -1.3; 위약 -1.1)을 비롯하여 그룹 간에도 유사하였다. 어떠한 유의미한 차이도 알칼리성 포스파타아제 (U/L, q4w 5.3; q2w 12.4; 위약 -5.7) 및 빌리루빈 (μmol/L, q4w -0.149; q2w 0.432; 위약 0.212)에 대해 발견되지 않았다.

결론

중등도 내지 중증 AD 청소년 환자는 AD 징후, 환자 보고 증상 및 삶의 질에 대한 영향으로 평가될 때 상당한 다차원적 질병 부담을 갖는다.

두필루맙은 징후, 증상 및 삶의 질을 비롯하여 청소년에서 AD의 다양한 영역에 걸쳐 임상적으로 유의미하고 통계상으로 유의한 개선을 나타냈다. Q2W 및 Q4W 요법은 대부분의 엔드포인트에서 비슷하였으며; Q2W 요법은 특정 범주형 엔드포인트 (categorical endpoint) (예를 들어, NRS>4, IGA (0,1), EASI-50)에 대해 Q4W 보다 수치적으로 우수하였다. 두필루맙 치료는 위약에 비해 빠르면 5 일차에 중등도 내지 중증 AD 청소년에서 가려움증의 신속한 개선을 나타내고, 13 일차까지 임상적으로 유의미한 개선을 나타냈다. 구제 약물이 필요한 환자의 비율은 Q4W 부문에서 보다 높았다. 두필루맙은 일반적으로 AD 청소년에서 안전하고 양호한 내약성을 갖는다. 유해 사례 프로파일은 성인에서 나타나는 것과 유사하였다. 어떠한 새로운 청소년 특이적 안전 신호도 연구에서 발견되지 않았다. 영구적인 치료 중단으로 이어지는 SAE 및 AE의 발생률과 흔히 나타나는 ADR은 성인과 비교하여 청소년에서 약간 낮았다. 두 요법 모두는 동등하게 양호한 내약성을 가졌다. 주사 부위 반응을 제외하고, 어떠한 용량 의존적 독성도 관찰되지 않았다. PK 노출은 Q2W 요법과 비교하여 Q4W에서 보다 낮았다. 어떠한 ADA의 임상적으로 유의미한 영향도 효능 또는 안전성에 대해 관찰되지 않았다. 어떠한 실험실 파라미터의 임상적으로 유의미한 변화도 중등도 내지 중증 AD 청소년에서 두필루맙 치료로 발생하지 않았다.

16 주차에 IGA 0/1을 달성하지 못한 청소년 환자에서, 두필루맙은 위약과 비교하여 다른 AD 징후, 증상 및 QoL의 통계상으로 유의하고 임상적으로 유의미한 개선을 초래하였다.

요약하면, 단일 요법으로서의 두필루맙에 의한 치료는 전반적인 질병 중증도, 피부 클리어링 (skin clearing), 가려움 및 삶의 질 측정의 척도를 유의하게 개선시켰다.

실시예 3: 중등도 내지 중증 아토피성 피부염 및 사이클로스포린 A에 대한 부적절한 반응, 불내성 또는 금기 사항의 병력을 갖는 청소년 환자의 두필루맙: 16주 시험 결과

본 실시예는 두필루맙 (DPL)의 3상 시험 (NCT03054428)에서 사이클로스포린 A (CsA)에 대한 부적절한 반응, 불내성 또는 금기 사항를 갖는 청소년의 서브 세트의 결과를 기술한다.

환자 (≥12~17세)를 16주 (Wk) 동안 2주마다 (q2w; 기준선 [BL] 체중 <60 kg: 200 mg; BL 체중 ≥60 kg: 300 mg); 4주마다 (q4w; 300 mg) 피하 두필루맙 또는 위약 (PBO) q2w에 무작위 배정하였다. 이러한 분석은 CsA에 대한 부적절한 반응, 불내성 또는 금기 사항을 갖는 pts에서 DPL 대 PBO의 Wk16 효능을 비교한다.

41/251 pts (PBO n=14; DPL q4w n=13; DPL q2w n=14)은 분석에 대한 포함 기준을 충족하였다. DPL은 연구자 종합 평가 점수 0/1 (q2w/q4w 대 PBO 14.3%/7.7% 대 0%; P=0.1761/0.3173)를 갖는 pts 및 습진 중증도 평가 지수 (EASI) 점수의 ≥75% 감소 (28.6%/30.8% 대 7.1%; P=0.1800/0.1495)를 갖는 pts의 수치치적으로 보다 높은 비율을 초래하였다. DPL은 EASI 점수에서 수치 개선을 나타냈다 (변화 %: -51.5/-58.2 대 -12.7; P=0.0769/0.0521), 및 피크 소양증 수치 등급 척도 대 PBO ([PP-NRS]; -4.03/-3.83 대 -2.67; P=0.6437/0.5086). PBO에 비해 보다 많은 DPL pts는 PP-NRS의 ≥3점 및 ≥4점 개선을 달성하였다 (57.1%/33.3% 대 7.1%; P=0.0036/0.1214 및 42.9%/16.7% 대 0%; P=0.0088/0.1343). DPL은 BL에서 ≥2의 SCORAD 수면 손실 VAS를 갖는 pts에서 AD 중증도 지수 (SCORAD) 수면 손실 시각 아날로그 척도 (VAS) 점수 (q2w/q4w 대 PBO: -5.01/-6.37 대 -3.91; P=0.3525/0.0417); 수면 곤란 빈도를 평가하는 환자 중심 습진 측정 (POEM) 질문 #2 (q2w/q4w 대 PBO: -1.26/-2.57 대 -0.74; P=0.4022/0.0032); 및 수면 영향을 평가하는 아동의 피부 삶의 질 지수 (CDLQI) 질문 #9 (2w/q4w 대 PBO: -1.59/-2.08 대 -1.12; P=0.2100/0.0114)를 개선시켰다. DPL은 PBO에 비해 POEM 점수를 개선시켰다 (q2w/q4w 대 PBO: -7.17/-11.51 대 -2.12; P=0.1579/0.0128). 수치 개선은 CDLQI에서 DPL 대 PBO로 나타났다 (q2w/q4w 대 PBO: -9.34/-12.25 대 -7.87; P=0.4559/0.0590). PBO에 비해 보다 많은 DPL pts는 POEM 및 CDLQI의 유의미한 사람내 변화 (≥6점 개선)를 나타냈다 (50.0%/46.2% 대 14.3%; P=0.0296/P=0.1037; 및 64.3%/45.5% 대 15.4%; P=0.0221/0.1246). DPL은 일반적으로 전체 집단에서 양호한 내약성을 가졌다.

두필루맙 단일 요법은 중등도 내지 중증 AD 및 CsA에 대한 부적절한 반응, 불내성 또는 금기 사항의 병력을 갖는 청소년의 이러한 작은 서브 세트에서 피부 병변, 증상 및 삶의 질을 개선시킨다.

본 발명은 본 출원에서 기재된 특정 실시형태들에 의해 범위가 한정되지는 않는다. 실제로, 본 출원에서 기재된 변형들을 비롯한 본 발명의 다양한 변형들은 상기 설명 및 첨부된 도면으로부터 당해 분야의 통상의 기술자들에게 명백해질 것이다. 이러한 변형들은 첨부된 청구범위내에 포함되는 것으로 의도된다.

<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc. <120> Methods for Treating Atopic Dermatitis by Administering an IL-4R Inhibitor <130> 10456WO01 <160> 11 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCVR <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 <210> 2 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCVR <400> 2 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR1 <400> 3 Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Ala 1 5 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR2 <400> 4 Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr 1 5 <210> 5 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR3 <400> 5 Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu 1 5 10 15 Asp Val <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR1 <400> 6 Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ile Gly Tyr Asn Tyr 1 5 10 <210> 7 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR2 <400> 7 Leu Gly Ser 1 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR3 <400> 8 Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 9 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HC <400> 9 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser 130 135 140 Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 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Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Leu Gly 450 <210> 10 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LC <400> 10 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 11 <211> 207 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hIL-4Ralpha <400> 11 Met Lys Val Leu Gln Glu Pro Thr Cys Val Ser Asp Tyr Met Ser Ile 1 5 10 15 Ser Thr Cys Glu Trp Lys Met Asn Gly Pro Thr Asn Cys Ser Thr Glu 20 25 30 Leu Arg Leu Leu Tyr Gln Leu Val Phe Leu Leu Ser Glu Ala His Thr 35 40 45 Cys Ile Pro Glu Asn Asn Gly Gly Ala Gly Cys Val Cys His Leu Leu 50 55 60 Met Asp Asp Val Val Ser Ala Asp Asn Tyr Thr Leu Asp Leu Trp Ala 65 70 75 80 Gly Gln Gln Leu Leu Trp Lys Gly Ser Phe Lys Pro Ser Glu His Val 85 90 95 Lys Pro Arg Ala Pro Gly Asn Leu Thr Val His Thr Asn Val Ser Asp 100 105 110 Thr Leu Leu Leu Thr Trp Ser Asn Pro Tyr Pro Pro Asp Asn Tyr Leu 115 120 125 Tyr Asn His Leu Thr Tyr Ala Val Asn Ile Trp Ser Glu Asn Asp Pro 130 135 140 Ala Asp Phe Arg Ile Tyr Asn Val Thr Tyr Leu Glu Pro Ser Leu Arg 145 150 155 160 Ile Ala Ala Ser Thr Leu Lys Ser Gly Ile Ser Tyr Arg Ala Arg Val 165 170 175 Arg Ala Trp Ala Gln Cys Tyr Asn Thr Thr Trp Ser Glu Trp Ser Pro 180 185 190 Ser Thr Lys Trp His Asn Ser Tyr Arg Glu Pro Phe Glu Gln His 195 200 205

Claims (40)

1. 중등도 내지 중증 아토피성 피부염 (atopic dermatitis: AD)을 치료하거나 AD 관련 파라미터를 개선시키는 방법으로서, 상기 방법이
   (a) 국소 AD 약물로 적절하게 조절될 수 없거나 국소 치료가 의학적으로 권장되지 않는 중등도 내지 중증 AD 환자를 선택하되, 여기서, 상기 환자가 ≥12세 및 <18세의 연령인 단계; 및
   (b) 1회 이상의 용량의 치료학적 유효량의 인터루킨-4 수용체 (IL-4R) 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계
   를 포함하는, 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 환자가 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 속성에 기초하여 선택되는, 방법:
   (i) 상기 환자가 4의 기준선 IGA 점수를 가짐;
   (ii) 상기 환자가 ≥3의 기준선 IGA 점수를 가짐;
   (iii) 상기 환자의 체중이 <60 kg임;
   (iv) 상기 환자의 체중이 ≥60 kg임;
   (v) 상기 환자가 국소 AD 요법에 대한 부적절한 반응의 문서화된 병력을 갖고 있거나, 국소 요법이 불리한 부작용 또는 안전 위험으로 인해 권장되지 않음;
   (vi) 상기 환자가 전신 요법에 대한 부적절한 반응, 불내성 또는 금기 사항의 병력을 가짐;
   (vii) 상기 환자가 국소 코르티코스테로이드, 국소 칼시뉴린 억제제, 항히스타민, 피부 연화제, 피부과학적 치료제, 전신 글루코코르티코이드, 비스테로이드성 전신 면역 억제제, 사이클로스포린 A, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트, UV 광 요법 및 광선 요법으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약물 또는 시술로 이전에 치료를 받은 적이 있음; 및
   (viii) 상기 환자가 음식 알러지, 천식, 계절성 알러지, 알러지성 결막염, 알러지성 비염, 만성 비부비동염, 비강 폴립, 집 먼지 알러지, 두드러기 및 호산구 증가성 식도염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동반 질병 또는 장애를 가짐.
3. 제2항에 있어서, 상기 환자의 체중이 <60 kg인, 방법.
4. 제2항에 있어서, 상기 환자의 체중이 ≥60 kg인, 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 용량이 상기 IL-4R 억제제를 20~600 mg 포함하는, 방법.
7. 제2항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 초기 용량에 이어서 1회 이상의 2차 용량으로 투여되고, 여기서, 각각의 2차 용량이 직전 선행 투여 후 1 내지 4 주차에 투여되는, 방법.
8. 제7항에 있어서, 상기 초기 용량이 상기 IL-4R 억제제를 50~600 mg 포함하는, 방법.
9. 제8항에 있어서, 각각의 2차 용량이 상기 IL-4R 억제제를 25~400 mg 포함하는, 방법.
10. 제7항에 있어서, 상기 초기 용량이 상기 IL-4R 억제제를 400 mg 포함하고, 각각의 2차 용량이 상기 IL-4R 억제제를 200 mg 포함하는, 방법.
11. 제7항에 있어서, 상기 초기 용량이 상기 IL-4R 억제제를 600 mg 포함하고, 각각의 2차 용량이 상기 IL-4R 억제제를 300 mg 포함하는, 방법.
12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 각각의 2차 용량이 직전 선행 투여 후 1 주차에 투여되는, 방법.
13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 각각의 2차 용량이 직전 선행 투여 후 2 주차에 투여되는, 방법.
14. 제10항 또는 제11항에 있어서, 각각의 2차 용량이 직전 선행 투여 후 4 주차에 투여되는, 방법.
15. 중등도 내지 중증 아토피성 피부염 (AD)을 치료하거나 AD 관련 파라미터를 개선시키는 방법으로서, 상기 방법이
    (a) 중등도 내지 중증 AD 환자를 선택하되, 여기서, 상기 환자가 국소 AD 약물로 적절하게 조절될 수 없거나 국소 치료가 의학적으로 권장되지 않는 질병을 갖고, 상기 환자가 ≥12세 및 <18세의 연령이고, 상기 환자의 체중이 <60 kg인 단계; 및
    (b) 치료학적 유효량의 인터루킨-4 수용체 (IL-4R) 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 초기 용량에 이어서 1회 이상의 2차 용량으로 투여하되, 여기서, 상기 초기 용량이 상기 IL-4R 억제제를 400 mg 포함하고, 각각의 2차 용량이 상기 IL-4R 억제제를 200 mg 포함하는 단계
    를 포함하는, 방법.
16. 중등도 내지 중증 아토피성 피부염 (AD)을 치료하거나 AD 관련 파라미터를 개선시키는 방법으로서, 상기 방법이
    (a) 중등도 내지 중증 AD 환자를 선택하되, 여기서, 상기 환자가 국소 AD 약물로 적절하게 조절될 수 없거나 국소 치료가 의학적으로 권장되지 않는 질병을 갖고, 상기 환자가 ≥12세 및 <18세의 연령이고, 상기 환자의 체중이 ≥60 kg인 단계; 및
    (b) 치료학적 유효량의 인터루킨-4 수용체 (IL-4R) 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 초기 용량에 이어서 1회 이상의 2차 용량으로 투여하되, 여기서, 상기 초기 용량이 상기 IL-4R 억제제를 600 mg 포함하고, 각각의 2차 용량이 상기 IL-4R 억제제를 300 mg 포함하는 단계
    를 포함하는, 방법.
17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 환자가 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 속성에 기초하여 선택되는, 방법:
    (i) 상기 환자가 4의 기준선 IGA 점수를 가짐;
    (ii) 상기 환자가 ≥3의 기준선 IGA 점수를 가짐;
    (iii) 상기 환자의 체중이 <60 kg임;
    (iv) 상기 환자의 체중이 ≥60 kg임;
    (v) 상기 환자가 국소 AD 요법에 대한 부적절한 반응의 문서화된 병력을 갖고 있거나, 국소 요법이 불리한 부작용 또는 안전 위험으로 인해 권장되지 않음;
    (vi) 상기 환자가 전신 요법에 대한 부적절한 반응, 불내성 또는 금기 사항의 병력을 가짐;
    (vii) 상기 환자가 국소 코르티코스테로이드, 국소 칼시뉴린 억제제, 항히스타민, 피부 연화제, 피부과학적 치료제, 전신 글루코코르티코이드, 비스테로이드성 전신 면역 억제제, 사이클로스포린 A, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트, UV 광 요법 및 광선 요법으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약물 또는 시술로 이전에 치료를 받은 적이 있음; 및
    (viii) 상기 환자가 음식 알러지, 천식, 계절성 알러지, 알러지성 결막염, 알러지성 비염, 만성 비부비동염, 비강 폴립, 집 먼지 알러지, 두드러기 및 호산구 증가성 식도염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동반 질병 또는 장애를 가짐.
18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 IL-4R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 방법.
19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 2차 용량이 직전 선행 투여 후 1 내지 4 주차에 투여되는, 방법.
20. 제19항에 있어서, 각각의 2차 용량이 직전 선행 투여 후 1 주차에 투여되는, 방법.
21. 제19항에 있어서, 각각의 2차 용량이 직전 선행 투여 후 2 주차에 투여되는, 방법.
22. 제19항에 있어서, 각각의 2차 용량이 직전 선행 투여 후 4 주차에 투여되는, 방법.
23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제의 투여가 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 효과를 초래하는, 방법: (i) 상기 IL-4R 억제제의 1차 용량의 투여 후 2 주차까지 EASI 점수의 기준선 대비 30% 초과 감소; (ii) 소양증 NRS의 기준선 대비 45% 초과 감소; 및 (iii) 상기 IL-4R 억제제의 1차 용량의 투여 후 16 주차까지 0 또는 1의 IGA 점수를 달성하기 위한 IGA 점수의 기준선 대비 감소.
24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 국소 코르티코스테로이드, 국소 칼시뉴린 억제제, 항히스타민, 피부 연화제, 항균 치료제 및 폐쇄성 기도 질환 치료제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 치료제와 조합하여 투여되는, 방법.
25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가, IL-4Rα에 결합하고 IL-4 및/또는 IL-13과 1형 또는 2형 IL-4 수용체의 상호 작용을 방지하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 방법.
26. 제25항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 IL-4와 1형 및 2형 IL-4 수용체 둘 다의 상호 작용을 방지하는, 방법.
27. 제26항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (heavy chain variable region: HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역 (heavy chain complementarity determining region: HCDR) 및 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (light chain variable region: LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역 (light chain complementarity determining region: LCDR)을 포함하는, 방법.
28. 제26항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 3개의 HCDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고, 여기서, 상기 HCDR1이 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 HCDR2가 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 HCDR3이 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR1이 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR2가 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 LCDR3이 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
29. 제28항에 있어서, 상기 HCVR이 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCVR이 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
30. 제29항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 두필루맙 또는 이의 생물학적 등가물인, 방법.
32. 제25항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 AMG317 또는 MEDI9314인, 방법.
33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 피하로 투여되는, 방법.
34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 유리 바이알, 주사기, 예비 충전 주사기, 자동 주사기 및 마이크로 주입기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용기 내에 함유되는, 방법.
35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 예비 충전 주사기 내에 함유되는, 방법.
36. 제35항에 있어서, 상기 예비 충전 주사기가 단일 용량의 예비 충전 주사기인, 방법.
37. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 자동 주사기 내에 함유되는, 방법.
38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 1.15 mL의 부피로 함유되는, 방법.
39. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4R 억제제가 2.25 mL의 부피로 함유되는, 방법.
40. 제37항에 있어서, 상기 자동 주사기가 예비 충전 주사기를 포함하는, 방법.