KR20210006365A - 구동 종양원성 돌연변이를 갖는 암의 치료 - Google Patents

구동 종양원성 돌연변이를 갖는 암의 치료 Download PDF

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KR20210006365A
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제이 코펠란드 스트럼
대니얼 엠. 프리드
제시카 에이. 소렌티노
존 이. 비시
앤드류 빌렌
패트릭 조셉 로버츠
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쥐원 쎄라퓨틱스, 인크.
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Abstract

CDK4/6 억제제를 추가의 키나제 억제제와 조합하여 투여함으로써 특정 종양원성 구동 돌연변이를 갖는 암을 치료하는 방법 및 조성물이 기재되며, 여기서 특정 조합물은 유리한 또는 상승작용적인 억제 활성을 제공하고/거나, 추가의 키나제 억제제에 대한 후천성 저항성을 지연시키고/거나, 키나제 억제제의 효능을 연장시킨다.

Description

구동 종양원성 돌연변이를 갖는 암의 치료
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 4월 9일에 출원된 미국 가출원 번호 62/655,135, 2018년 4월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 62/657,373, 2019년 1월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 62/788,024, 및 2019년 2월 26일에 출원된 미국 가출원 번호 62/810,802의 이익을 주장한다. 각각의 이들 출원의 전문은 모든 목적상 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 분야
본 발명은 추가의 키나제 억제제와 쌍형성된 CDK4/6 억제제를 사용하여 특정 종양원성 구동 돌연변이를 갖는 암을 치료하는 방법 및 조성물을 제공하며, 여기서 특정 조합물은 유리한 또는 상승작용적인 억제 활성을 제공하고/거나, 추가의 키나제 억제제에 대한 후천성 저항성을 지연시키고/거나, 키나제 억제제의 효능을 연장시킨다.
암은 주로 개체의 수명에 걸쳐 게놈에 축적되는 체세포 돌연변이에 의해 구동되며, 후성적 및 전사체 변경으로 인한 추가의 원인이 존재한다. 이들 체세포 돌연변이는 규모상 단일-뉴클레오티드 변이체 (SNV)로부터, 수개 내지 수십개의 뉴클레오티드의 삽입 및 결실 (indel), 보다 큰 카피수 이상 (CNA), 및 구조적 변이체 (SV)로도 불리는 대형-게놈 재배열의 범위에 이른다 (문헌 [Raphael et al., Identifying driver mutations in sequenced cancer genomes: computational approaches to enable precision medicine. Genome Med. 2014; 6(1): 5] 참조). 종양원성 드라이버 돌연변이는 암의 개시 및 유지 둘 다를 담당하는 돌연변이를 지칭한다 (문헌 [Stratton et al., The cancer genome. Nature 2009, 458(7239):719-724] 참조). 이들 돌연변이는 정상 세포 증식 및 생존을 유지하는데 중요한 신호전달 단백질을 코딩하는 유전자에서 종종 발견된다. 이들 유전자 상의 돌연변이의 존재는 종양발생을 유도하고 지속시키는 돌연변이체 신호전달 단백질의 구성적 활성화로 이어지고, 암 세포에 성장 이점을 부여하여, 종양 진행 동안 그의 선택을 선호하게 한다.
지난 십년에 걸쳐, 암의 하위세트는 다중 종양유전자에서 발생하는 재발성 드라이버 돌연변이에 의해 분자 수준에서 추가로 정의될 수 있음이 명백해졌다. 예를 들어, 비소세포 폐 암종 (NSCLC)에서, AKT1, 역형성 림프종 키나제 (ALK), BRAF, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), ERBB2, KRAS, MEK1, MET, NRAS, PIK3CA, RET, 및 ROS1을 포함한 다수의 드라이버 돌연변이가 확인되었다. 또한, 이들 드라이버 돌연변이의 병리생물학의 보다 깊은 이해는 특정 드라이버 돌연변이를 표적화하는 소분자의 개발로 이어졌다. 암의 많은 하위세트에서, 드라이버 돌연변이는 상호 배타적이다. 예를 들어, EGFR, KRAS, 및 ALK 드라이버 돌연변이는 NSCLC를 갖는 환자에서 상호 배타적이고, 하나의 돌연변이의 존재는 또 다른 것 대신에 표적화된 요법에 대한 반응에 유의하게 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 이들 돌연변이에 대한 시험 및 그에 따른 맞춤 요법은 표준 관례로서 널리 받아들여진다 (Kitai et al., Epithelial-to-Mesenchymal Transition Defines Feedback Activation of Receptor Tyrosine Kinase Signaling Induced by MEK Inhibition in KRAS-Mutant Lung Cancer. Cancer Discov. 2016; 6(7); 754-69).
그럼에도 불구하고, 드라이버 돌연변이체 단백질을 억제하거나 돌연변이체 유전자와의 합성 치사 상호작용을 이용하는 전략이 광범위하게 추구되어 왔지만, 기술적 도전과제를 내포하거나 일관되지 않은 결과를 생성하였다 (예를 들어, 문헌 [Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013;503:548-551; Stephen et al., Dragging ras back in the ring. Cancer cell. 2014;25:272-281; Cox et al., Drugging the undruggable RAS: Mission possible? Nat Rev Drug Discov. 2014;13:828-851] 참조). 드라이버 돌연변이의 성공적인 억제가 달성되는 경우, 효과적인 장기간 요법은 그의 지속된 억제와 연관된 독성 (예를 들어, 문헌 [Lito et al., Tumor adaptation and resistance to RAF inhibitors. Nature medicine. 2013;19:1401-1409; Samatar et al., Targeting RAS-ERK signalling in cancer: promises and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2014;13:928-942] 참조) 또는 빈번하게 적응 저항성을 구동하는 신호전달 경로의 피드백 재활성화와 연관된 문제 (문헌 [Kitai et al., Epithelial-to-Mesenchymal Transition Defines Feedback Activation of Receptor Tyrosine Kinase Signaling Induced by MEK Inhibition in KRAS-Mutant Lung Cancer. Cancer Discov. 2016; 6(7); 754-69; Sun et al., Intrinsic resistance to MEK inhibition in KRAS mutant lung and colon cancer through transcriptional induction of ERBB3. Cell Rep. 2014;7(1):86-93; Manchado et al., A combinatorial strategy for treating KRAS-mutant lung cancer. Nature. 2016;534(7609):647-51] 참조)로 인해 제한되었다.
따라서, 드라이버 돌연변이를 표적화하는 제한된 독성을 갖는 효과적인 치료 전략은 돌연변이체 암을 치료하는데 있어서 주요 도전과제로 남아 있다.
본 발명의 목적은 허용되지 않는 독성 부작용 없이 드라이버 돌연변이를 효과적으로 표적화하는 방법 및 치료를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 장기간 투여될 수 있는 치료 요법으로 드라이버 돌연변이를 표적화하는 키나제 억제제에 대한 후천성 저항성의 발생을 안전하고 효과적으로 감소 또는 지연시키는 것이다.
본 발명은 유효량의 본원에 기재된 선택적 CDK 4/6 억제제를 추가의 키나제 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 규정된 구동 종양원성 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하기 위한 유리한 방법 및 조성물을 제공한다. 본원에 기재된 선택적 CDK 4/6 억제제와 조합된 선택 키나제 억제제의 특정 조합물은 종양 성장 및 진행의 유의한 유리한 또는 상승작용적인 억제를 제공하며, 이는 치료 유효성을 증가시키고 후천성 저항성의 획득을 방지 또는 지연시킨다. 본원에 기재된 선택적 CDK4/6 억제제를 혼입시킴으로써, 선택 조합물은 제한된 독성으로 장기간 투여될 수 있는 효과적인 항암 치료를 제공한다.
본 발명의 한 측면에서,
Figure pct00001
Figure pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택된 선택적 CDK4/6 억제제; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물은, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에서 조성물을 형성하여, 적어도 1종의 추가의 종양 키나제 억제제와 조합되어 또는 교대로, 확인된 드라이버 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체에게 투여된다. 화합물 I-IV는, 예를 들어, WO 2012/061156에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 확인된 드라이버 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체에게 적어도 1종의 추가의 종양 키나제 억제제와 조합되어 또는 교대로 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 화합물 I의 히드로클로라이드 염, 예컨대 모노- 또는 디히드로클로라이드 염이다. 일부 실시양태에서, 화합물 I의 히드로클로라이드 염은 하기 구조를 갖는 디히드로클로라이드 염:
Figure pct00003
또는 그의 제약상 허용되는 조성물 또는 동위원소 유사체이다. 일부 실시양태에서, 화합물 IA는 본원에서 형태 B로 지칭되는 단리된 형체 형태 (화합물 IA 형태 B)이다. 화합물 IA 형태 B는 이전에 국제 특허 공개 WO 2019/006393 (G1 테라퓨틱스, 인크.(G1 Therapeutics, Inc.))에 기재되었다.
일부 실시양태에서, 암은 KRAS, EGFR, BRAF, MET, ERBB2, ALK, RET, NRAS, 또는 PIK3CA의 드라이버 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 CDK4/6-복제 의존성 암이며 - 즉, 복제 또는 증식을 위해 CDK 4/6의 활성을 필요로 하거나, 또는 선택적 CDK 4/6 억제제의 활성을 통해 성장 억제될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 CDK4/6-복제 비의존성 암이며, 이는 복제 또는 증식을 위해 CDK 4/6의 활성을 필요로 하지 않고, 예를 들어 CDK 4/6 억제제 단독의 활성을 통해 성장 억제되지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 대상체의 암이 이전 키나제 억제제 요법에 대해 저항성이 발생한 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
놀랍게도, 본원에 기재된 선택적 CDK4/6 억제제를 종양 키나제 억제제와 조합하여 사용하는 것은, 심지어 CDK4/6-복제 비의존성이고, 즉 복제 또는 증식을 위해 CDK 4/6의 활성을 필요로 하지 않고, 예를 들어 선택적 CDK 4/6 억제제 단독의 활성을 통해 성장 억제되지 않을 수 있는 암에서도 유리한 또는 상승작용적인 항종양 활성을 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 CDK4/6 억제제를 ALK 억제제 또는 ERK 억제제와 조합하여 사용하여 CDK4/6-복제 비의존성 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6-복제 비의존성 암은 망막모세포종 음성 (Rb-음성) 또는 Rb-널 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 일부 실시양태에서, Rb-널 NSCLC는 ALK 재배열을 갖는다. 일부 실시양태에서, ALK 재배열은 EML4-ALK 재배열이다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 화합물 I-IV로부터 선택된 선택적 CDK4/6 억제제, 및 ALK 억제제, 예를 들어 비제한적으로 크리조티닙 또는 알렉티닙이 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다. 실시예 2에 제시된 바와 같이 (도 3), 놀랍게도, EML4-ALK 재배열을 갖는 Rb-널 NSCLC 세포주에서 선택적 CDK4/6 억제제 단독을 사용한 처리는 세포 성장을 유의하게 감소시키지 않지만, CDK4/6 억제제를 ALK 억제제와 조합하여 포함하는 것은 성장의 유리한 또는 상승작용적인 억제를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
일부 실시양태에서, Rb-널 NSCLC는 MET 유전자 돌연변이, 예를 들어 비제한적으로 엑손 14 결실을 갖고, 대상체에게 화합물 I-IV로부터 선택된 선택적 CDK4/6 억제제, 및 ALK 억제제, 예를 들어 비제한적으로 크리조티닙 또는 알렉티닙이 투여된다. 대안적 실시양태에서, MET 유전자 돌연변이를 갖는 Rb-널 NSCLC를 갖는 대상체에게 화합물 I-IV로부터 선택된 선택적 CDK4/6 억제제가 ERK 억제제, 예를 들어 비제한적으로 울리세르티닙과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다. 실시예 2에 제시된 바와 같이 (도 3), 놀랍게도, MET 유전자 돌연변이를 갖는 Rb-널 NSCLC 세포주에서 CDK4/6 억제제 단독을 사용한 처리는 세포 성장을 유의하게 감소시키지 않지만, 선택적 CDK4/6 억제제를 ALK 억제제 또는 ERK 억제제와 조합하여 포함하는 것은 성장의 유리한 또는 상승작용적인 억제를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 CDK4/6 억제제를 BRAF 억제제, MEK 억제제, ERK 억제제, PI3K 억제제, EGFR 억제제, ALK 억제제, 및 RET 억제제로부터 선택된 종양 키나제 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, CDK4/6 복제 비의존성 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 종양 키나제 억제제는 BRAF 억제제, 예를 들어 비제한적으로 다브라페닙이다. 일부 실시양태에서, 종양 키나제 억제제는 MEK 억제제, 예를 들어 비제한적으로 셀루메티닙이다. 일부 실시양태에서, 종양 키나제 억제제는 ERK 억제제, 예를 들어 비제한적으로 울리세르티닙이다. 일부 실시양태에서, 종양 키나제 억제제는 PI3K 억제제, 예를 들어 비제한적으로 닥톨리십이다. 일부 실시양태에서, 종양 키나제 억제제는 EGFR 억제제, 예를 들어 비제한적으로 오시메르티닙 또는 라파티닙이다. 일부 실시양태에서, 종양 키나제 억제제는 ALK 억제제, 예를 들어 비제한적으로 크리조티닙 또는 알렉티닙이다. 일부 실시양태에서, 종양 키나제 억제제는 RET 억제제, 예를 들어 비제한적으로 프랄세티닙 또는 아게라페닙이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다. 놀랍게도, CDK4/6 억제제 단독을 사용한 억제는 성장을 유의하게 억제하지 않지만, 선택적 CDK4/6 억제제를 상기 종양 키나제 억제제 중 1종과 조합하여 포함하는 것은 성장의 유리한 또는 상승작용적인 억제를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDK4/6 억제제를 ALK 억제제, 예를 들어 비제한적으로 크리조티닙 또는 알렉티닙과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, CCDC6-RET 융합을 갖는 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다. 실시예 2에 제시된 바와 같이 (도 3), 놀랍게도, CCDC6-RET 융합을 갖는 NSCLC 세포주에서 선택적 CDK4/6 억제제를 ALK 억제제와 조합하여 포함하는 것은 성장의 유리한 또는 상승작용적인 억제를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDK4/6 억제제를 ALK 억제제, 예를 들어 비제한적으로 크리조티닙 또는 알렉티닙과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, SLC34A2-ROS1 융합을 갖는 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다. 실시예 2에 제시된 바와 같이 (도 3), 놀랍게도, SLC34A2-ROS1 융합을 갖는 NSCLC 세포주에서 선택적 CDK4/6 억제제를 ALK 억제제와 조합하여 포함하는 것은 성장의 유리한 또는 상승작용적인 억제를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDK4/6 억제제를 ALK 억제제, 예를 들어 비제한적으로 크리조티닙과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, MET 증폭을 갖는 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다. 실시예 2에 제시된 바와 같이, 놀랍게도, MET 증폭을 갖는 NSCLC 세포주에서 선택된 CDK4/6 억제제를 ALK 억제제와 조합하여 포함하는 것은 성장의 유리한 또는 상승작용적인 억제를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDK4/6 억제제를 MEK 억제제 또는 PI3K 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, NRAS 돌연변이, 예를 들어 비제한적으로 NRAS Q61K 치환을 갖는 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 MEK 억제제, 예를 들어 셀루메티닙과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 PI3K 억제제, 예를 들어 닥톨리십과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다. 실시예 2에 제시된 바와 같이, 놀랍게도, NRAS Q61K 돌연변이를 갖는 NSCLC 세포주에서 선택된 CDK4/6을 MEK 억제제 또는 PI3K 억제제와 조합하여 포함하는 것은 성장의 유리한 또는 상승작용적인 억제를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDK4/6 억제제를 RET 억제제, 예를 들어 비제한적으로 프랄세티닙 또는 아게라페닙과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, CCDC6-RET 융합을 갖는 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다. 실시예 6 및 7에 제시된 바와 같이, 놀랍게도, CCDC6-RET 융합을 갖는 NSCLC에서 선택적 CDK4/6 억제제를 RET 억제제와 조합하여 포함하는 것은 성장의 유리한 또는 상승작용적인 억제를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 CDK4/6 억제제를 셀루메티닙 및 울리세르티닙과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, KRAS G12S 치환을 갖는 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다. 실시예 4에 제시된 바와 같이, 놀랍게도, KRAS G12S 치환을 갖는 NSCLC에서 선택적 CDK4/6 억제제를 셀루메티닙 및 울리세르티닙과 조합하여 포함하는 것은 성장의 유리한 또는 상승작용적인 억제를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
한 측면에서, 상기 화학식 I-IV의 선택적 CDK 4/6 억제제는 휴약기 없이 또는 심각한 위장 문제 없이 환자의 매일 치료를 가능하게 할 수 있는 방식으로 본원에 기재된 암의 치료를 위해 추가의 키나제 억제제와 조합되어 투여될 수 있다. 추가의 키나제 억제제와 조합하여 사용하기 위한 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제는 비제한적 부작용을 갖고 짧은 반감기 (약 16시간 미만)로 단기-작용하며, 따라서 치료 휴지기의 필요 없이 장기간 치료 요법에 이를 포함시키는 것이 가능하다. 또한, 이들 특정한 CDK 4/6 억제제를 사용함으로써, 다른 CDK4/6 억제제와 연관된 요법-제한 부작용, 예컨대 호중구감소증 및 위장관 합병증이 회피되고, 조합 치료에서 CDK 4/6 억제제를 추가의 키나제 억제제와 조합하는 것과 연관된 잠재적 치료 제한 부작용 축적이 유의하게 감소된다. 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제는, 예를 들어 NSCLC에서의 많은 키나제 억제제 치료에 요구되는 바와 같이, 장기간 치료를 필요로 하면서 CDK4/6 복제 의존성의 건강한 세포, 예컨대 조혈 줄기 세포 및 조혈 전구 세포 (함께 HSPC로 지칭됨)에 대한 CDK4/6 억제 독성의 효과를 최소화하는 치료 요법에서 특히 유용하며, 이는 연속 매일 투여를 허용한다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
특정한 측면에서, 본 발명은 환자에게 유효량의 본원에 기재된 선택적 CDK 4/6 억제제를 유효량의 다브라페닙, 셀루메티닙, 울리세르티닙, 닥톨리십, 크리조티닙, 알렉티닙 또는 라파티닙과 조합하여, 독성 부작용 없이 연속 치료 요법으로 투여함으로써, 다브라페닙, 셀루메티닙, 울리세르티닙, 닥톨리십, 크리조티닙, 알렉티닙, 또는 라파티닙 키나제 억제제 치료에 대해 고유하게 저항성이거나 또는 다브라페닙, 셀루메티닙, 울리세르티닙, 닥톨리십, 크리조티닙, 알렉티닙, 또는 라파티닙 키나제 억제제 치료에 대해 후천성 저항성이 발생한 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 대안적 측면에서, 본 발명은 환자에게 유효량의 본원에 기재된 선택적 CDK 4/6 억제제를 유효량의 엔코라페닙, 베무라페닙, 이델랄리십, 코판리십, 타셀리십, 페리포신, 부파를리십, 두벨리십, 알펠리십, 움브랄리십, 세리티닙, 브리가티닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 로라티닙, 엔트렉티닙 또는 SCH772984와 조합하여, 독성 부작용 없이 연속 치료 요법으로 투여함으로써, 엔코라페닙, 베무라페닙, 이델랄리십, 코판리십, 타셀리십, 페리포신, 부파를리십, 두벨리십, 알펠리십, 움브랄리십, 세리티닙, 브리가티닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 로라티닙, 엔트렉티닙 또는 SCH772984 키나제 억제제 치료에 대해 고유하게 저항성이거나 또는 엔코라페닙, 베무라페닙, 이델랄리십, 코판리십, 타셀리십, 페리포신, 부파를리십, 두벨리십, 알펠리십, 움브랄리십, 세리티닙, 브리가티닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 로라티닙, 엔트렉티닙 또는 SCH772984 키나제 억제제 치료에 대해 후천성 저항성이 발생한 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본원에 기재된 단기-작용 선택적 CDK 4/6 억제제를 이들 키나제 억제제와 조합하여 사용하는 것은 추가의 키나제 억제제의 억제 효과에 대해 돌연변이체 암을 감작화시키는데 효과적일 수 있다. 또한, 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제를 본원에 기재된 추가의 키나제 억제제와 조합하여 투여하는 것은 투여되는 추가의 키나제 억제제에 대한 저항성의 개시를 지연시킬 수 있다. 마지막으로, 본원에 기재된 CDK4/6 억제제를 본원에 기재된 키나제 억제제와 조합하여 혼입시킴으로써 (여기서 돌연변이체 암은 이전에 추가의 키나제 억제제에 대한 후천성 저항성을 가짐), 추가의 키나제 억제제의 억제 효과에 대한 암의 감수성을 재확립시킬 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 방법은 후천성 저항성을 지연시키고, 키나제 억제제의 억제 효과에 대해 이전에 저항성인 종양을 재감작화시키고, 조합물의 유리한 또는 상승작용적인 효과로 인해 치료의 효능을 증가시키는 것 모두에 의해, 초기 키나제 억제제 억제에 대해 반응성인 암 환자의 집단을 현저하게 확장시키고, 돌연변이체 암에 대한 현재 키나제 억제제 치료의 효능을 연장시킨다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
본 발명에 사용하기 위한 투여 요법은 본원에 기재된 키나제 억제제 및 CDK 4/6 억제제 둘 다의 매일 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 키나제 억제제는 CDK 4/6 억제제와 함께 적어도 1일 1회 투여될 수 있다. 대안적으로, 본원에 기재된 키나제 억제제는 1일 1회 투여될 수 있고, CDK 4/6 억제제는 적어도 1일 1회, 예를 들어 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여될 수 있다. 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제는 고도로 허용가능하기 때문에, 치료 요법은 휴약기의 필요 없이 연속적으로 투여될 수 있고, 유익한 조합 효과를 추가로 확장시킬 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제를 본원에 기재된 키나제 억제제와 조합하여 투여하는 것에 의한 치료 방법이 본원에 제공되며, 여기서 조합물은 스케줄링된 휴약기의 필요 없이 연속적으로, 예를 들어 적어도 21일, 적어도 28일, 적어도 35일, 적어도 45일, 적어도 56일, 적어도 70일, 적어도 85일, 적어도 102일, 적어도 120일, 적어도 150일, 적어도 204일, 또는 그 초과로 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
본 발명의 한 측면에서, KRAS 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 셀루메티닙, 닥톨리십, 또는 울리세르티닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 셀루메티닙 및 울리세르티닙과 조합되어 투여된다. 대안적 측면에서, KRAS 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 엔코라페닙, 베무라페닙, 이델랄리십, 코판리십, 타셀리십, 페리포신, 부파를리십, 두벨리십, 알펠리십, 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, SCH772984 또는 움브랄리십 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 G12D 치환, G12C 치환, G12S 치환, Q61K 치환, 또는 G12V 치환을 코딩하고, CDK 4/6 억제제와 조합되어 투여되는 추가의 키나제 억제제는 셀루메티닙이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 G12D 치환, G12C 치환, G12S 치환, Q61K 치환, 또는 G12V 치환을 코딩하고, CDK 4/6 억제제와 조합되어 투여되는 추가의 키나제 억제제는 울리세르티닙이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 G12D 치환, G12C 치환, G12S 치환, Q61K 치환, 또는 G12V 치환을 코딩하고, CDK 4/6 억제제와 조합되어 투여되는 추가의 키나제 억제제는 닥톨리십이다. 일부 실시양태에서, 암은 G12V 치환을 코딩하는 KRAS 돌연변이를 보유하고, 또한 망막모세포종 단백질 (Rb)-음성이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK 4/6 억제제는 화합물 I이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이체 암은 폐암, 췌장암, 결장암, 결장직장암, 자궁암, 위암, 고환암, 또는 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 상피 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 대상체의 암이 이전 키나제 억제제 요법에 대한 저항성이 발생한 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다. 대안적 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 G12A 치환을 코딩한다.
본 발명의 한 측면에서, EGFR 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 닥톨리십 또는 울리세르티닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 닥톨리십 또는 울리세르티닙, 및 추가의 오시메르티닙과 조합되어 투여된다. 대안적 실시양태에서, EGFR 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 이델랄리십, 코판리십, 타셀리십, 페리포신, 부파를리십, 두벨리십, 알펠리십, SCH772984, 또는 움브랄리십, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 돌연변이는 엑손 19 결실, L858 치환, L858/T790M 치환, 또는 엑손 20 삽입이고, CDK 4/6 억제제와 조합되어 투여되는 추가의 키나제 억제제는 울리세르티닙이다. 일부 실시양태에서, EGFR 돌연변이는 엑손 19 결실, L858 치환, L858/T790M 치환, 또는 엑손 20 삽입이고, CDK 4/6 억제제와 조합되어 투여되는 추가의 키나제 억제제는 닥톨리십이다. 일부 실시양태에서, EGFR 돌연변이는 엑손 19 결실이고, 암은 MET 증폭을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK 4/6 억제제는 화합물 I이다. 일부 실시양태에서, EGFR 돌연변이체 암은 방광암, 교모세포종을 포함한 신경교종, 두경부암, 유방암, 자궁경부암, 결장암 및/또는 결장직장암, 위식도암, 폐암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 신장암, 갑상선암, 또는 편평 세포암이다. 일부 실시양태에서, 암은 NSCLC 또는 유방암이다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 대상체의 암이 이전 키나제 억제제 요법에 대한 저항성이 발생한 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
본 발명의 한 측면에서, BRAF 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 다브라페닙, 셀루메티닙, 또는 울리세르티닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 셀루메티닙 및 울리세르티닙과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 다브라페닙 및 트라메티닙과 조합되어 투여된다. 대안적 실시양태에서, BRAF 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 엔코라페닙, SCH772984, 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙 또는 베무라페닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 L597V 치환을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 암은 NRAS Q61K 단백질 치환을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 G466V 치환을 코딩하고, 추가의 키나제 억제제는 다브라페닙이다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 G469A 치환을 코딩하고, CDK 4/6 억제제와 조합되어 투여되는 추가의 키나제 억제제는 울리세르티닙이다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 V600E 치환을 코딩하고, CDK4/6 억제제와 조합되어 투여되는 추가의 키나제 억제제는 다브라페닙이고, 추가로 트라메티닙과 조합된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK 4/6 억제제는 화합물 I이다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이체 암은 갑상선암, 흑색종, 결장직장암, 폐암, 자궁암, 위암, 림프종, 또는 방광암, 난소암, 신경교종 및 위장 기질 종양이다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이체 암은 NSCLC 또는 흑색종이다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 대상체의 암이 이전 키나제 억제제 요법에 대한 저항성이 발생한 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
본 발명의 한 측면에서, MET 증폭 또는 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 울리세르티닙, 닥톨리십, 또는 크리조티닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 대안적 실시양태에서, MET 증폭 또는 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 이델랄리십, 코판리십, 타셀리십, 페리포신, 부파를리십, 두벨리십, 알펠리십, 움브랄리십, 세리티닙, 브리가티닙, SCH772984, 로라티닙, 또는 엔트렉티닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 암은 엑손 14 결실 돌연변이체를 코딩하는 MET 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 엑손 14 결실 돌연변이체를 코딩하는 MET 돌연변이를 갖고, Rb-단백질 음성이다. 일부 실시양태에서, 암은 MET 증폭을 갖고, CDK 4/6 억제제와 조합되어 투여되는 추가의 키나제 억제제는 닥톨리십 또는 크리조티닙이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK 4/6 억제제는 화합물 I이다. 일부 실시양태에서, MET 돌연변이체 암은 신세포 암종, 두경부 편평 세포 암종, 간세포성 암종, NSCLC, 소세포 폐암, 위암, 식도암, 결장직장암, 신경교종, 및 난소암이다. 일부 실시양태에서, MET 돌연변이체 암은 NSCLC 또는 신세포 암종이다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 대상체의 암이 이전 키나제 억제제 요법에 대한 저항성이 발생한 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
본 발명의 한 측면에서, ERBB2 증폭 또는 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 울리세르티닙, 닥톨리십, 또는 라파티닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 암은 ERBB2 증폭을 갖고, CDK 4/6 억제제와 조합되어 투여되는 추가의 키나제 억제제는 라파티닙 또는 울리세르티닙이다. 일부 실시양태에서, 암은 ERBB2 증폭을 갖고, CDK 4/6 억제제와 조합되어 투여되는 추가의 키나제 억제제는 라파티닙이고, 추가로 트라스투주맙과 조합된다. 대안적 실시양태에서, ERBB2 증폭 또는 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 이델랄리십, 코판리십, 타셀리십, 페리포신, 부파를리십, 두벨리십, 알펠리십, SCH772984, 또는 움브랄리십, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, ERBB2 돌연변이는 엑손 20 삽입을 코딩하고, CDK 4/6 억제제와 조합되어 투여되는 추가의 키나제 억제제는 울리세르티닙 또는 닥톨리십이다. 일부 실시양태에서, 암은 난소암, 유방암, 또는 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 대상체의 암이 이전 키나제 억제제 요법에 대한 저항성이 발생한 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
본 발명의 한 측면에서, ALK 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 울리세르티닙, 크리조티닙, 또는 알렉티닙과 조합되어 투여된다. 대안적 실시양태에서, ALK 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 세리티닙, 브리가티닙, SCH772984, 로라티닙 또는 엔트렉티닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 본 발명의 한 측면에서, ALK 융합인 ALK 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법. 일부 실시양태에서, ALK 융합은 EML4-ALK 융합이다. 일부 실시양태에서, ALK 융합은 KIF5B-ALK 융합이다. 일부 실시양태에서, ALK 융합은 TFG-ALK 융합이다. 일부 실시양태에서, 암은 또한 RB-단백질 음성이다. 일부 실시양태에서, 암은 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 대상체의 암이 이전 키나제 억제제 요법에 대한 저항성이 발생한 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
본 발명의 한 측면에서, ROS1 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 크리조티닙과 조합되어 투여된다. 대안적 실시양태에서, ROS1 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 세리티닙, 브리가티닙, 로라티닙 또는 엔트렉티닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 본 발명의 한 측면에서, ROS1 유전자 융합인 ROS1 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법. 일부 실시양태에서, ROS1 융합은 SLC34A2-ROS1이다. 일부 실시양태에서, ROS1 융합은 CD74-ROS1이다. 일부 실시양태에서, ROS1 융합은 EZR-ROS1이다. 일부 실시양태에서, ROS1 융합은 TPM3-ROS1이다. 일부 실시양태에서, ROS1 융합은 SDC4-ROS1이다. 일부 실시양태에서, 암은 NSCLC 또는 담관암종이다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 대상체의 암이 이전 키나제 억제제 요법에 대한 저항성이 발생한 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
본 발명의 한 측면에서, RET 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 알렉티닙, 아그레파닙, 또는 프랄세티닙과 조합되어 투여된다. 대안적 실시양태에서, RET 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 세리티닙, 브리가티닙, 로라티닙 또는 엔트렉티닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 본 발명의 한 측면에서, RET 유전자 융합인 RET 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법. 일부 실시양태에서, RET 융합은 CCDC6-RET 융합이다. 일부 실시양태에서, RET 융합은 KIF5B-RET 융합이다. 일부 실시양태에서, RET 융합은 TRIM33-RET 융합이다. 일부 실시양태에서, RET 융합 암은 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, RET 융합 돌연변이체 암은 갑상선암이다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 대상체의 암이 이전 키나제 억제제 요법에 대한 저항성이 발생한 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
본 발명의 한 측면에서, NRAS 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 닥톨리십과 조합되어 투여된다. 대안적 실시양태에서, NRAS 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 이델랄리십, 코판리십, 타셀리십, 페리포신, 부파를리십, 두벨리십, 알펠리십, 또는 움브랄리십, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 Q61K 치환을 코딩한다. 일부 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 Q61L, Q61R, 또는 Q61H 치환을 코딩한다. 일부 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, 또는 G12D 치환을 코딩한다. 일부 실시양태에서, NRAS 암은 흑색종, 간세포성 암종, 골수성 백혈병, NSCLC, 또는 갑상선 암종이다. 일부 실시양태에서, NRAS 돌연변이체 암은 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 대상체의 암이 이전 키나제 억제제 요법에 대한 저항성이 발생한 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
본 발명의 한 측면에서, PIK3CA 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 다브라페닙, 셀루메티닙, 울리세르티닙, 또는 닥톨리십, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 대안적 실시양태에서, PIK3CA 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 엔코라페닙, 베무라페닙, 이델랄리십, 코판리십, 타셀리십, 페리포신, 부파를리십, 두벨리십, 알펠리십, 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, SCH772984 또는 움브랄리십 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, PIK3CA 유전자 돌연변이는 E542G 치환을 코딩하고, CDK 4/6 억제제와 조합되어 투여되는 키나제 억제제는 다브라페닙, 셀루메티닙, 또는 울리세르티닙, 또는 그의 조합이다. 일부 실시양태에서, PIK3CA 유전자 돌연변이는 H1047R 치환을 코딩하고, CDK 4/6 억제제와 조합되어 투여되는 키나제 억제제는 셀루미티닙 또는 닥톨리십이다. 일부 실시양태에서, PIK3CA 유전자 돌연변이는 G106-R108 결실을 코딩하고, CDK 4/6 억제제와 조합되어 투여되는 키나제 억제제는 닥톨리십이다. 일부 실시양태에서, PIK3CA 돌연변이체 암은 또한 Rb-단백질 음성이다. 일부 실시양태에서, PIK3CA 유전자 돌연변이는 E545Q 또는 H1047L 돌연변이를 코딩한다. 일부 실시양태에서, PIK3CA 돌연변이체 암은 결장암, 신경교종, 위암, 유방암, 자궁내막암, 또는 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 대상체의 암이 이전 키나제 억제제 요법에 대한 저항성이 발생한 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
또한, 다브라페닙, 셀루메티닙, 울리세르티닙, 닥톨리십, 크리조티닙, 알렉티닙, 프랄세티닙, 또는 라파티닙으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 키나제 억제제와 조합된 투여 형태로, 본원에 기재된 CDK4/6 억제제를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
도 1은 화합물 I (100 mg/kg)로 처리한 경우 다양한 유전자 돌연변이를 갖는 다양한 NSCLC PDX 모델에서의 종양 성장의 퍼센트 억제를 보여주는 막대 그래프이다. y축은 퍼센트 단위로 측정된 종양 성장 억제이다. x-축은 NSCLC PDX 모델이다. 점선은 상관관계 분석을 위한 반응자/비-반응자 컷오프 (58% TGI)이다.
도 2는 다양한 종양원성 돌연변이를 갖는 다양한 폐암 세포주에서의 화합물 I의 IC50을 보여주는 막대 그래프이다. y-축은 마이크로몰 농도로 측정된 화합물의 IC50이다. x-축은 특정 폐암 세포 유형이다.
도 3은 다양한 NSCLC 세포주에서의 화합물 I 및 특정 종양원성 드라이버를 표적화하는 다양한 억제제의 상승작용을 보여주는 열 지도이다. y-축은 조합되어 사용된 키나제 억제제이다. 상부 x-축은 세포주이고, 하부 x-축은 그러한 세포주와 연관된 종양원성 돌연변이이다.
도 4a는 A549 NSCLC 세포에서의 화합물 I (0.5 μM), 셀루메티닙 (1 μM), 및/또는 울리세르티닙 (1 μM) 단독의, 또는 pRB1 (S807/811), RB1, 시클린 D1, pErk1/2 (T202/Y204), pRSK (S380), Bim, 및 서바이빈 수준과 조합된 것의 효과를 보여주는 이뮤노블롯이다. 알파-튜불린을 로딩 대조군으로서 사용하였다.
도 4b는 H3122 NSCLC 세포에서의 화합물 1 (0.25 μM) 및/또는 크리조티닙 (1 μM) 단독의, 또는 pRB1 (S807/811), RB1, 시클린 D1, pErk1/2 (T202/Y204), pRSK (S380), Bim, 및 서바이빈 수준과 조합된 것의 효과를 보여주는 이뮤노블롯이다. 알파-튜불린을 로딩 대조군으로서 사용하였다.
도 5a, 도 5b, 및 도 5c는 A549 인간 NSCLC 이종이식편 모델에서의 화합물 I (100 mg/kg), 셀루메티닙 (50 mg/kg), 및/또는 1일 2회 용량의 울리세르티닙 (50 mg/kg)의 효과를 보여주는 산점도이다. y-축은 처리 종료 시의 종양 부피 (mm3)이다. x-축은 제공된 처리이다. 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다. 표적화된 작용제를 표적화된 작용제 + 화합물 1과 비교하는 양측 스튜던트 t 검정을 사용하여 데이터를 분석하였다. *p≤0.05; ***p≤0.001.
도 6a는 H3122 인간 NSCLC 이종이식편 모델에서의 화합물 I (100 mg/kg) 및/또는 크리조티닙 (처음 12일 동안 25 mg/kg, 이어서 50 mg/kg) 단독의 또는 조합된 것의 효과를 보여주는 산점도이다. y-축은 처리 종료 시의 종양 부피 (mm3)이다. x-축은 제공된 처리이다. 오차 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다. 표적화된 작용제를 표적화된 작용제 + 화합물 I과 비교하는 양측 스튜던트 t 검정을 사용하여 데이터를 분석하였다. *p≤0.05; ***p≤0.001.
도 6b는 EML4-ALK NSCLC PDX 종양을 보유하는 마우스에게 투여된 비히클, 화합물 I (50 mg/kg), 크리조티닙 (20 mg/kg), 또는 화합물 I (50 mg/kg) 및 크리조티닙 (20 mg/kg)의 조합물의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 7은 종양원성 RET 융합을 발현하는 LC2/ad 비소세포 폐암 세포에 대한 화합물 1, 프랄세티닙, 및 화합물 1 (0.3 μM) + 프랄세티닙의 효과를 보여주는 그래프이다. x-축은 리터당 몰 단위로 표현된 로그 억제제 농도이다. y-축은 대조군의 %로서 측정된 세포 생존율이다.
도 8은 종양원성 RET 융합을 발현하는 LC2/ad 비소세포 폐암 세포에 대한 화합물 1, 아게라페닙, 및 화합물 1 (0.3 μM) + 아게라페닙의 효과를 보여주는 그래프이다. x-축은 리터당 몰 단위로 표현된 로그 억제제 농도이다. y-축은 대조군의 %로서 측정된 세포 생존율이다.
도 9는 DMSO, 프랄세티닙 300 nM, 화합물 1 300 nM, 또는 프랄세티닙 + 화합물 1로 처리하고 14일 후의 종양원성 RET 융합을 발현하는 LC2/ad 비소세포 폐암 세포를 함유하는 웰 플레이트의 영상을 함유한다. 플레이트를 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다.
도 10은 프랄세티닙 300 nM 또는 프랄세티닙 + 화합물 1 300 nM로 처리하고 21일 및 28일 후의 종양원성 RET 융합을 발현하는 LC2/ad 비소세포 폐암 세포를 함유하는 웰 플레이트의 영상을 함유한다. 플레이트를 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다.
도 11은 14일, 21일, 및 28일 후에 비히클 (DMSO), 화합물 1 300 nM, 프랄세티닙 300 nM, 또는 화합물 1 + 프랄세티닙으로 처리된 LC2/ad 비소세포 폐암 세포에 대한 가용화된 크리스탈 바이올렛 염색의 흡광도를 보여주는 막대 그래프이다. x-축은 시간 (일)을 측정한다. y-축은 562 nm에서 흡광도를 측정하였다. 2원 ANOVA를 사용하여 *p<0.05, ***p = 0.0001, ****p<0.0001.
도 12는 형태 A, 형태 B, 및 형태 C의 XRPD 패턴의 비교이다. 이들 3개의 형태는 실시예 9에 기재되고 표 1-4에 제시된 바와 같은 결정화 및 슬러리 실험으로부터 수득하였다. x-축은 도 단위로 측정된 2세타이고, y-축은 카운트 단위로 측정된 강도이다.
도 13은 형태 D, 형태 E, 및 형태 F의 XRPD 패턴의 비교이다. 이들 3개의 형태는 실시예 9에 기재되고 표 1-4에 제시된 바와 같은 결정화 및 슬러리 실험으로부터 수득하였다. x-축은 도 단위로 측정된 2세타이고, y-축은 카운트 단위로 측정된 강도이다.
도 14는 형태 G 및 형태 H의 XRPD 패턴의 비교이다. 이들 2개의 형태는 실시예 9에 기재되고 표 1-4에 제시된 바와 같은 결정화 및 슬러리 실험으로부터 수득하였다. 형태 G는 무수물이고, 형태 H는 n-PrOH 용매화물이다. x-축은 도 단위로 측정된 2세타이고, y-축은 카운트 단위로 측정된 강도이다.
도 15는 순수한 형태 B에 대한 XRPD 패턴이다. 막대로 표시된 피크는 실시예 10에 열거되어 있다. x-축은 도 단위로 측정된 2세타이고, y-축은 카운트 단위로 측정된 강도이다.
도 16은 형태 I 및 형태 J의 XRPD 패턴이다. x-축은 도 단위로 측정된 2세타이고, y-축은 카운트 단위로 측정된 강도이다.
정의
단수 용어는 양의 제한을 나타내는 것이 아니라, 오히려 언급된 항목 중 적어도 하나의 존재를 나타낸다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 값의 범위에 대한 언급은 본원에 달리 나타내지 않는 한, 단지 상기 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 약칭 방법으로서의 역할을 하는 것으로 의도되며, 각각의 개별 값은 본원에 개별적으로 열거된 것처럼 명세서에 포함된다. 모든 범위의 종점은 상기 범위 내에 포함되며, 독립적으로 조합가능하다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 또는 달리 문맥에 의해 명확히 모순되지 않는 한, 적합한 순서로 수행될 수 있다. 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하도록 의도되며, 달리 청구되지 않는 한, 본 발명의 범주에 대한 제한을 부여하지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물/조합물에 적용되는 용어 "담체"는 본원에 기재된 CDK4/6 억제제와 함께 제공되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다.
"투여 형태"는 활성제의 투여 단위를 의미한다. 투여 형태의 예는 정제, 캡슐, 주사, 현탁액, 액체, 에멀젼, 임플란트, 입자, 구체, 크림, 연고, 좌제, 흡입가능한 형태, 경피 형태, 협측, 설하, 국소, 겔, 점막 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)와 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적 이익/위험 비에 상응하며, 그의 의도된 용도에 효과적인 염, 뿐만 아니라 가능한 경우에, 본원에 개시된 대상 화합물의 쯔비터이온 형태를 지칭한다.
따라서, 용어 "염"은 본원에 개시된 대상 화합물의 비교적 비-독성의 무기 및 유기 산 부가염을 지칭한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서, 또는 그의 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 히드록시드, 또는 유기 아민으로 형성될 수 있다. 양이온으로서 사용되는 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 아민의 예는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 및 프로카인을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
염은 무기 산 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 인 등으로부터 제조될 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 라우릴술포네이트 및 이세티오네이트 염 등을 포함한다. 염은 또한 유기 산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로부터 제조될 수 있다. 대표적인 염은 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속에 기초한 양이온, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등, 뿐만 아니라 비-독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 아민 양이온을 포함할 수 있다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트, 갈락투로네이트 등이 고려된다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 용매 (물 포함)와 용매화물을 형성할 수 있다. 따라서, 하나의 비제한적 실시양태에서, 본 발명은 화합물의 용매화 형태를 포함한다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 용매의 비제한적 예는 물, 에탄올, 디메틸 술폭시드, 아세톤 및 다른 통상의 유기 용매이다. 용어 "수화물"은 본 발명의 화합물 및 물을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다. 용매화물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.
"제약 조성물"은 적어도 1종의 활성제, 및 적어도 1종의 다른 물질, 예컨대 담체를 포함하는 조성물이다. "제약 조합물"은 단일 투여 형태로 조합될 수 있거나, 또는 본원에 기재된 임의의 장애를 치료하기 위해 활성제가 함께 사용되어야 한다는 지침서와 함께 개별 투여 형태로 함께 제공될 수 있는 적어도 2종의 활성제의 조합물이다.
"제약상 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비-독성이고, 숙주, 전형적으로 인간에게 투여하기에 생물학적으로 또는 달리 부적절하지 않은 제약 조성물/조합물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미한다. 일부 실시양태에서, 수의학적 용도에 허용되는 부형제가 사용된다.
일부 실시양태에서, 화합물 I-IV는 원자의 목적하는 동위원소 치환을 동위원소의 천연 존재비를 초과하는 양, 즉 풍부화된 양으로 포함한다. 동위원소는, 원자 번호가 동일하지만 질량수가 상이한, 즉 양성자의 수가 동일하지만 중성자의 수가 상이한 원자이다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H) 및 삼중수소 (3H)는 기재된 구조 내의 어느 곳에서나 사용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 탄소의 동위원소, 예를 들어 13C 및 14C가 사용될 수 있다. 바람직한 동위원소 치환은 약물의 성능을 개선시키기 위한, 분자 상의 1개 이상의 위치에서의 수소의 중수소로의 치환이다. 중수소는 대사 동안 결합 파손 위치에서 (α-중수소 동역학적 동위원소 효과) 또는 결합 파손 부위 다음에 또는 그 근처에서 (β-중수소 동역학적 동위원소 효과) 결합될 수 있다.
동위원소 예컨대 중수소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인해 생성된 특정의 치료 이점, 예컨대, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있다. 대사 파괴 부위에서의 수소의 중수소로의 치환은 그러한 결합에서 대사의 속도를 감소시키거나 또는 대사를 제거할 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는 경수소 (1H), 중수소 (2H) 및 삼중수소 (3H)를 포함한 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 화합물에 대한 본원의 언급은 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 모든 잠재적 동위원소 형태를 포괄한다.
용어 "동위원소-표지된" 유사체는 "중수소화 유사체", "13C-표지된 유사체" 또는 "중수소화/13C-표지된 유사체"인 유사체를 지칭한다. 용어 "중수소화 유사체"는 H-동위원소, 즉 수소/경수소 (1H)가 H-동위원소, 즉 중수소 (2H)로 치환된 본원에 기재된 화합물을 의미한다. 중수소 치환은 부분적이거나 또는 완전할 수 있다. 부분적 중수소 치환은 적어도 1개의 수소가 적어도 1개의 중수소에 의해 치환되는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 동위원소는 임의의 관심 위치에서 동위원소가 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과로 풍부화된다. 일부 실시양태에서, 이는 목적하는 위치에서 90%, 95% 또는 99% 풍부화된 중수소이다.
일반적으로 하기 및 본원의 설명에서, 화합물 I-IV를 지칭하는 용어 중 임의의 것이 사용될 때마다, 달리 언급되지 않는 한 또는 본문과 불일치하지 않는 한, 제약상 허용되는 염 또는 조성물이 포함되는 것으로 간주된다는 것이 이해되어야 한다.
화합물은 표준 명명법을 사용하여 기재된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
치료되는 "환자" 또는 대상체"는 전형적으로 인간 환자이지만, 본원에 기재된 방법은 다른 동물, 예컨대 포유동물에 대해 효과적인 것으로 이해되어야 한다. 보다 특히, 용어 환자는 마우스, 래트, 원숭이, 개, 돼지 및 토끼; 뿐만 아니라 집 돼지 (돼지 및 사육 돼지), 반추동물, 말, 가금류, 고양이, 소, 뮤린, 개 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 전임상 시험에 사용되는 것과 같은 검정에 사용되는 동물을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 화합물과 관련하여 사용된 용어 "선택적 CDK4/6 억제제"는 표준 인산화 검정에서 동일한 정도의 CDK2 활성을 억제하는데 필요한 IC50 몰 농도보다 적어도 약 500, 또는 1000, 또는 1500, 또는 1800, 또는 2000배 더 낮은 IC50 몰 농도에서 CDK4 활성, CDK6 활성, 또는 CDK4 및 CDK6 활성 둘 다를 억제하는 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 용어 "CDK4/6-복제 의존성 암"은 복제 또는 증식을 위해 CDK4/6의 활성을 필요로 하거나, 또는 선택적 CDK4/6 억제제의 활성을 통해 성장 억제될 수 있는 암 또는 세포 증식 장애를 지칭한다. 이러한 유형의 암 및 장애는 기능적 망막모세포종 단백질의 존재를 (예를 들어, 이를 나타내는 세포를 갖는 것을) 특징으로 할 수 있다. 이러한 암 및 장애는 "Rb-양성"인 것으로 분류된다. 본원에 사용된 Rb-양성 비정상적 세포 증식 장애, 및 이러한 용어의 변형은 암을 포함할 수 있는, 기능적 망막모세포종 단백질의 존재를 특징으로 하는 비제어된 또는 비정상적 세포 분열에 의해 유발된 장애 또는 질환을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 용어 "CDK4/6-복제 비의존성 암"은 복제를 위해 CDK4/6의 활성을 유의하게 필요로 하지 않는 암을 지칭한다. 이러한 유형의 암은 종종, 비제한적으로, 시클린-의존성 키나제 1 (CDK1)의 증가된 활성; 시클린-의존성 키나제 2 (CDK2)의 증가된 활성; 망막모세포종 종양 억제 단백질 (Rb)의 손실, 결핍, 또는 부재 (Rb-널); 높은 수준의 p16Ink4a 발현; 높은 수준의 MYC 발현; 시클린 E1, 시클린 E2, 및 시클린 A의 증가된 발현; 및 그의 조합을 (예를 들어 이를 나타내는 세포를 갖는 것을) 특징으로 하지만, 항상 그러한 것은 아니다. 암은 망막모세포종 종양 억제 단백질 또는 망막모세포종 패밀리 구성원 단백질 또는 단백질들 (예컨대, 비제한적으로 p107 및 p130)의 감소된 발현을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시양태에서, CDK4/6-복제 비의존성인 종양 또는 암은 그의 세포 집단이 전체적으로 선택적 CDK4/6 억제제에 노출될 경우 실질적인 G1 세포-주기 정지를 경험하지 않는 종양 또는 암이다. 특정 실시양태에서, CDK4/6-복제 비의존성인 종양 또는 암은 선택적 CDK4/6 억제제에 노출될 경우 그의 세포의 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 미만이 G1 세포-주기 정지를 경험하는 세포 집단을 갖는 종양 또는 암이다.
본원에 사용된, 1차 저항성으로도 공지된, "고유 저항성"은 암이 투여된 치료의 초기 억제 효과에 반응하지 않는 상태를 지칭한다.
본원에 사용된 "후천성 저항성"은 억제제 화합물의 억제 효과에 대해 초기에 감수성이었거나 초기에 감수성인 암이 그러한 화합물의 효과에 대해 시간의 경과에 따라 비-반응성 또는 덜-반응성이 된 상태를 지칭한다. 어떠한 하나의 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 억제제에 대한 후천성 저항성은 억제제 치료의 개시 후에 발생하는 우회로 신호전달에서 1개 이상의 추가의 돌연변이 또는 유전자 변경으로 인해 발생하는 것으로 여겨진다. 특정 실시양태에서, 억제제에 대해 후천성 저항성을 갖는 종양 또는 암은 그의 세포의 50%, 40%, 30% 20%, 15%, 10%, 또는 5% 미만이 억제제를 경험하고 질환 진행으로 이어진 세포 집단을 갖는 종양 또는 암이다.
본원에서, 본원에 개시된 범위의 목적상 고려되는 바와 같은, 본원에 기재된 모든 범위는 확인된 범위 내에서 발생하는 임의의 및 모든 수치를 포함한다. 예를 들어, 본원에서 고려되는 1 내지 10, 또는 1과 10 사이의 범위는 수치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 뿐만 아니라 그의 분수를 포함할 것이다.
화합물은 표준 명명법을 사용하여 기재된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
CDK4/6 억제제
본 발명에 사용하기 위한 CDK4/6 억제제는 화합물 I-IV 또는 그의 제약상 허용되는 염, 조성물, 동위원소 유사체, 또는 전구약물을 포함한다. 화합물 I-IV는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2012/061156에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 I은 디히드로클로라이드 염 (화합물 IA)으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 IA는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2019/006393에 기재된 바와 같은 형태 B 형체 형태 (화합물 IA 형태 B)로 투여된다.
화합물 IA의 단리된 형체 형태 B
화합물 IA 형태 B는 고체 화합물 I의 고도로 안정하고 고도로 결정질인 형태이며, 이는 치료 효능 및 제약 제제의 제조에 유익하다. 형태 B는 7일 동안 60℃의 열 응력 하에 안정하다. 추가적으로, 25℃ 및 60% 상대 습도에서의 장기간 안정성 연구는 단리된 화합물 IA 형태 B가 적어도 1년 동안 안정하다는 것을 밝혀내었다. 한 실시양태에서 단리된 화합물 IA 형태 B는 적어도 약 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개월 동안 안정하다.
Figure pct00004
온도, 냉각 절차, 및 단리 절차를 변경시켜 수많은 결정화 및 슬러리 실험을 수행하였다. 이들 실험으로부터, 11종의 독특한 형태의 화합물 IA가 발견되었지만, 단지 형태 A, 형태 B, 및 형태 D가 평가에 적절하였다. 다른 형태는 약한 결정질 형태, 용매화물, 불안정한 수화물, 또는 무수물을 생성하였다. 3종의 고체 형태 중에서, 형태 B는 치료 투여 형태를 위한 예상외로 뛰어난 고도로 결정질인 안정한 물질인 것으로 발견되었다. 동적 증기 수착 실험에서, 화합물 IA는 90% 상대 습도에 노출된 후 형태 B로 유지되었다.
형태 B는 고체 투여 형태로 활성 제약 성분으로서 사용하기에 유리한 특성을 가지며, 이러한 제제에서 증가된 효능을 가질 수 있다. 형태 B는 하기에 보다 상세히 기재된 바와 같이 HCl 및 아세톤으로부터의 재결정화에 의해 생성될 수 있다. 형태 B는 도 17에 제시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 형태 B는 6.5°±0.2, 9.5±0.2°, 14.0±0.2°, 14.4±0.2°, 18.1±0.2°, 19.7±0.2°, 및 22.4±0.2°로부터 선택된 적어도 3개의 2세타 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 형태 B는 적어도 9.5±0.2°의 2세타 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 단리된 화합물 IA, 형태 B는 4.6±0.2° 2세타에서의 피크 중 적어도 1개의 부재를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 단리된 화합물 IA, 형태 B는 5.0±0.2° 2세타에서의 피크의 부재를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 단리된 형태 B는 열중량측정 적외선 (TG-IR) 분석에서 31 내지 120℃에서 7.5% 중량 손실을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 단리된 형태 B는 약 105±20℃, 약 220±20℃, 및 약 350±20℃, 예를 들어 105℃, 220℃, 및 350℃ 또는 92℃, 219℃, 및 341℃에서 시차 주사 열량측정 (DSC) 개시 흡열을 갖는 것을 특징으로 한다.
화합물 IA 형태 B는, 예를 들어, 화합물 I을 진한 HCl 및 아세톤 중에서 재결정화시킴으로써 생성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 I을 진한 HCl 중에 용해시키고 가열한다. 이어서 아세톤을 첨가하고, 생성물을 냉각 및 여과에 의해 단리한다.
일부 실시양태에서, 화합물 IA 형태 B는 화합물 IA 형태 D의 재결정화에 의해 생성된다. 대안적 실시양태에서, 화합물 IA 형태 B는 반복된 재결정화에 의해 생성된다. 일부 실시양태에서, 순수한 화합물 IA 형태 B는 불순한 화합물 IA 형태 B로부터 물:아세톤 (1:2) (v/v) 슬러리에 의해 정제되고, 이어서 진공 건조된다.
화합물 IA 형태 A는 형태 B보다 낮은 안정성을 갖는다. 형태 A는 MeOH, EtOH, 및 1-BuOH가 단일 용매 결정화에서 용매로서 사용된 경우에 생성되고, 이는 또한 1차 용매로서 물 및 MeOH를 사용한 2원 용매 결정화에서 생성되었다. n-헵탄 및 c-헥산을 사용한 슬러리 실험도 또한 형태 A를 생성하였다.
화합물 IA 형태 D는 형태 B보다 낮은 안정성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 형태 D는 화합물 IA의 슬러리를 실온에서 아세토니트릴 중에서 교반함으로써 생성된다. 또 다른 실시양태에서, 형태 D는 가열 전에 화합물 I을 진한 HCl 중에 용해시킴으로써 생성된다. 이어서, 용액이 냉각되도록 하고, 결정화가 시작되어 침전이 완료되도록 한 후에만 아세톤을 첨가한다. 이어서, 침전물을 여과를 통해 단리한다. 대안적 실시양태에서, 형태 D는 가열 전에 화합물 I을 진한 HCl 중에 용해시킴으로써 생성된다. 이어서, 용액이 냉각되도록 하고, 결정화가 일어났을 때만 아세톤을 첨가하고, 모든 고체는 여과를 통해 수집한다.
대안적 실시양태에서, 화합물 IA의 2종 이상의 형태의 조합물, 예컨대 형태 B 및 D; 형태 B 및 A; 또는 형태 A 및 D가 본원에 기재된 방법에 따라 투여된다. 대안적 실시양태에서, 3종의 형태의 단리된 조합물, 예를 들어 형태 A, B 및 D가 제공된다.
KRAS
KRAS 유전자 (엔트레즈 3845)는 RAS/MAPK 경로로 공지된 신호전달 경로의 일부인 K-Ras를 코딩한다. K-Ras 단백질은 GTPase이며, 이는 GTP로 불리는 분자를 GDP로 불리는 또 다른 분자로 전환시킨다는 것을 의미한다. 이러한 방식으로 K-Ras 단백질은 GTP 및 GDP 분자에 의해 턴 온 및 오프되는 스위치처럼 작용한다. 신호를 전송하기 위해, 이는 GTP의 분자에 부착 (결합)함으로써 턴 온되어야 한다. K-Ras 단백질은 GTP를 GDP로 전환시킬 때 턴 오프된다 (불활성화된다). 단백질이 GDP에 결합되는 경우, 이는 신호를 세포의 핵으로 전달하지 않는다.
단백질의 RAS 패밀리에서의 돌연변이는 암 유형에 걸쳐 빈번하게 관찰된다. 이들 돌연변이의 압도적인 대다수를 차지하는 아미노산 위치는 G12, G13 및 Q61이다. 상이한 단백질 이소형은, 그의 원시적 유사성에도 불구하고, 비-천연 조직 유형에서 발현되는 경우에, 아마도 C-말단 초가변 영역에서의 차이로 인해 또한 매우 상이하게 거동한다. 이소형 발현의 오조절은 암의 구동 사건, 뿐만 아니라 이전에 언급된 3개의 핫스팟에서의 미스센스 돌연변이인 것으로 밝혀졌다. 암에서 고도로 재발성인 한편, 억제제로 이들 RAS 돌연변이체를 표적화하는 시도는 성공적이지 않았고, 아직 임상에서 통상적으로 실시되지 않고 있다. KRAS 돌연변이에 대한 예후 연관성은 암 유형 사이에서 상이하지만, 결장직장암, 비소세포 폐암 등에서 불량한 결과와 연관된 것으로 밝혀졌다.
KRAS 유전자는 종양유전자로서 공지된 유전자의 부류에 속한다. 돌연변이되는 경우에, 종양유전자는 정상 세포가 암성이 되도록 하는 잠재력을 갖는다. KRAS 유전자는 종양유전자의 Ras 패밀리에 속하고, 이는 또한 2개의 다른 유전자: HRAS 및 NRAS를 포함한다. 이들 단백질은 세포 분열, 세포 분화, 및 세포의 자가-파괴 (아폽토시스)에서 중요한 역할을 한다.
일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 셀루메티닙, 닥톨리십, 또는 울리세르티닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 셀루메티닙 및 울리세르티닙과 조합되어 투여된다. 대안적 실시양태에서, KRAS 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 엔코라페닙, 베무라페닙, 이델랄리십, 코판리십, 타셀리십, 페리포신, 부파를리십, 두벨리십, 알펠리십, 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, SCH772984 또는 움브랄리십 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 G12D 치환, G12C 치환, 또는 G12V 치환을 코딩하고, 추가의 키나제 억제제는 셀루메티닙이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 G12S 치환, G12C 치환, Q61K 치환, 또는 G12V 치환을 코딩하고, 추가의 키나제 억제제는 울리세르티닙이다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이는 G12D 치환, G12C 치환, Q61K 치환, 또는 G12V 치환을 코딩하고, 추가의 키나제 억제제는 닥톨리십이다. 일부 실시양태에서, 암은 G12V 치환을 코딩하는 KRAS 돌연변이를 보유하고, 또한 망막모세포종 단백질 (Rb)-음성이다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 대상체의 암이 이전 키나제 억제제 요법에 대한 저항성이 발생한 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이체 암은 췌장 선암종, 결장 선암종, 직장 선암종, 폐 선암종, 자궁체부 자궁내막 암종, 자궁 암육종, 위 선암종, 고환 배세포 종양, 자궁경부 편평 세포 암종, 자궁경내막 선암종, 담관암종, 림프성 신생물 미만성 대 B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 방광 요로상피 암종, 피부 흑색종, 폐 편평 세포 암종, 신장 유두상 신세포 암종, 간세포성 암종, 식도 암종, 난소 장액성 낭선암종, 및 육종으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, KRAS 돌연변이체 암은 폐암, 췌장암, 결장암, 결장직장암, 자궁암, 위암, 고환암, 또는 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 NSCLC이다. 대안적 실시양태에서, G12D 치환을 코딩하는 KRAS 돌연변이를 보유하는 암은 췌장 선암종, 결장 선암종, 직장 선암종, 또는 자궁체부 자궁내막 암종이다. 일부 실시양태에서, G12C 치환을 코딩하는 KRAS 돌연변이를 보유하는 암은 폐 선암종 또는 직장 선암종이다. 일부 실시양태에서, G12V 치환을 코딩하는 KRAS 돌연변이를 보유하는 암은 췌장 선암종, 직장 선암종, 결장 선암종, 폐 선암종, 또는 자궁 암육종이다. 일부 실시양태에서, G12S 치환을 코딩하는 KRAS 돌연변이를 보유하는 암은 직장 선암종 또는 결장 선암종이다. 일부 실시양태에서, Q61K 치환을 코딩하는 KRAS 돌연변이를 보유하는 암은 담관암종 또는 결장 선암종이다.
대안적 실시양태에서, KRAS 돌연변이체 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 아베마시클립, 아비라테론, 아파티닙, 보수티닙, 카보잔티닙, 다사티닙, 에나시데닙, 엔잘루타미드, 에를로티닙, 에베롤리무스, 에르다피티닙, 풀베스트란트, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 이파타세르팁, 라파티닙, 닐로티닙, 니라파립, 올라파립, 올라루투맙, 오시메르티닙, 팔보시클립, 파조파닙, PF7775, 포나티닙, 라무시루맙, 레고라페닙, 리보시클립, 루카파립, 사볼리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 탈라조파립, 트라스투주맙, 트릴라시클립, 또는 비스투세르팁, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
대안적 실시양태에서, KRAS 돌연변이체 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 알렉티닙, 알펠리십, 비니메티닙, 브리가티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 코판리십, 크리조티닙, 다브라페닙, 엔코라페닙, 이델랄리십, 로라티닙, SCH772984, 셀루메티닙, 트라메티닙, 울리세르티닙, 또는 베루마레닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
대안적 실시양태에서, KRAS 돌연변이체 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 RET 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 프랄세티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 아게라페닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 반덴타닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 렌바티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 아파타닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 시트라바티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 LOXO-292이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
EGFR
표피 성장 인자 수용체 유전자 (EGFR) (엔트레즈 1956)는 EGFR/ERBB1, HER2/ERBB2/NEU, HER3/ERBB3, 및 HER4/ERBB4를 포함하는 수용체 티로신 키나제 (RTK) 패밀리에 속하는 단백질을 코딩한다. 리간드, 예컨대 표피 성장 인자 (EGF)의 결합은 수용체 동종- 또는 이종이량체 형성을 용이하게 하는 입체형태적 변화를 유도하여, EGFR 티로신 키나제 활성의 활성화를 유발한다. 이어서, 활성화된 EGFR은 그의 기질을 인산화시켜, 세포 생존에 수반되는 PI3K-AKT-mTOR 경로, 및 세포 증식에 수반되는 RAS-RAF-MEK-ERK 경로를 포함한 세포 내의 다중 하류 경로의 활성화를 유발한다.
미국에서 NSCLC를 갖는 환자의 대략 10% 및 동아시아에서 35%는 종양 연관 EGFR 돌연변이를 갖는다 (Lynch et al. 2004; Paez et al. 2004; Pao et al. 2004). 이들 돌연변이는 EGFR 키나제 도메인의 부분을 코딩하는 EGFR 엑손 18-21 내에서 발생한다. EGFR 돌연변이는 통상적으로 이형접합이며, 돌연변이체 대립유전자는 또한 유전자 증폭을 나타낸다 (Soh et al. 2009). 이들 돌연변이의 대략 90%는 엑손 19 결실 또는 엑손 21 L858R 점 돌연변이이다 (Ladanyi and Pao 2008). 이들 돌연변이는 EGFR의 키나제 활성을 증가시켜, 하류 생존촉진 신호전달 경로의 과다활성화를 일으킨다 (Sordella et al. 2004).
인종에 관계없이, EGFR 돌연변이는 선암종 조직학을 갖는 여성 흡연 미경험자 (환자 평생 100개 미만의 담배로 정의됨)로부터의 종양에서 보다 종종 발견된다 (Lynch et al. 2004; Paez et al. 2004; Pao et al. 2004). 그러나, EGFR 돌연변이는 또한 이전 및 현재 흡연자뿐만 아니라 다른 조직학을 포함한 NSCLC의 다른 하위세트에서도 발견될 수 있다.
대부분의 경우에, EGFR 돌연변이는 NSCLC에서 발견되는 다른 종양원성 돌연변이 (예를 들어, KRAS 돌연변이, ALK 재배열 등)와 비-중첩된다.
일부 실시양태에서, EGFR 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 닥톨리십 또는 울리세르티닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 닥톨리십 또는 울리세르티닙, 및 추가의 오시메르티닙과 조합되어 투여된다. 대안적 실시양태에서, EGFR 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 이델랄리십, 코판리십, 타셀리십, 페리포신, 부파를리십, 두벨리십, 알펠리십, SCH772984, 또는 움브랄리십, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 돌연변이는 엑손 19 결실 또는 엑손 20 삽입이고, 추가의 키나제 억제제는 울리세르티닙이다. 일부 실시양태에서, EGFR 돌연변이는 엑손 19 결실, L858 치환, L858/T790M 치환, 엑손 20 삽입이고, 추가의 키나제 억제제는 닥톨리십이다. 일부 실시양태에서, EGFR 돌연변이는 엑손 19 결실이고, 암은 MET 증폭을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 대상체의 암이 이전 키나제 억제제 요법에 대한 저항성이 발생한 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
일부 실시양태에서, EGFR 돌연변이체 암은 다형성 교모세포종, 폐 선암종, 피부 흑색종, 자궁체부 자궁내막 암종, 뇌 저등급 신경교종, 결장 선암종, 위 선암종, 자궁경부 편평 세포 암종, 자궁경내막 선암종, 난소 장액성 낭선암종, 부신피질 암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 방광 요로상피 암종, 직장 선암종, 간세포성 암종, 유방 침습성 암종, 담관암종, 자궁 암육종, 및 신장 혐색소성으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, EGFR 돌연변이체 암은 방광암, 교모세포종을 포함한 신경교종, 두경부암, 유방암, 자궁경부암, 결장암 및/또는 결장직장암, 위식도암, 폐암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 신장암, 갑상선암, 또는 편평 세포암이다. 일부 실시양태에서, 암은 NSCLC 또는 유방암이다. 대안적 실시양태에서, L858R 치환을 코딩하는 EGFR 돌연변이를 보유하는 암은 폐 선암종이다. 일부 실시양태에서, T790M 치환을 코딩하는 EGFR 돌연변이를 보유하는 암은 폐 선암종이다.
대안적 실시양태에서, EGFR 돌연변이체 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 아베마시클립, 아비라테론, 아파티닙, 보수티닙, 카보잔티닙, 다사티닙, 에나시데닙, 엔잘루타미드, 에를로티닙, 에베롤리무스, 에르다피티닙, 풀베스트란트, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 이파타세르팁, 라파티닙, 닐로티닙, 니라파립, 올라파립, 올라루투맙, 오시메르티닙, 팔보시클립, 파조파닙, PF7775, 포나티닙, 라무시루맙, 레고라페닙, 리보시클립, 루카파립, 사볼리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 탈라조파립, 트라스투주맙, 트릴라시클립, 또는 비스투세르팁, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
대안적 실시양태에서, EGFR 돌연변이체 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 알렉티닙, 알펠리십, 비니메티닙, 브리가티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 코판리십, 크리조티닙, 다브라페닙, 엔코라페닙, 이델랄리십, 로라티닙, SCH772984, 셀루메티닙, 트라메티닙, 울리세르티닙, 또는 베루마레닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
대안적 실시양태에서, EGFR 돌연변이체 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 RET 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 프랄세티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 아게라페닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 반덴타닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 렌바티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 아파타닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 시트라바티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 LOXO-292이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 EGFR 돌연변이, 및 EGFR-TKI에 대한 저항성을 부여하는 적어도 1개의 비-EGFR 돌연변이를 갖는 NSCLC를 갖는다. 일부 실시양태에서, 비-EGFR 돌연변이는 MET 증폭이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 EGFR-TKI에 의한 치료에 의해 유도된 EGFR 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 1개의 EGFR 돌연변이 및 MET 증폭을 갖는 NSCLC를 갖고, 본원에 기재된 CDK4/6 억제제가 오시메르티닙과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다.
BRAF
BRAF 유전자 (엔트레즈 673)는 세린/트레오닌 단백질 키나제의 raf/mil 패밀리에 속하는 단백질 B-Raf를 코딩한다. 이 단백질은 세포 분열, 분화, 및 분비에 영향을 미치는 MAP 키나제/ERK 신호전달 경로를 조절하는 역할을 한다. 이러한 유전자에서의 돌연변이는 비-호지킨 림프종, 결장직장암, 악성 흑색종, 갑상선 암종, 비소세포 폐 암종, 폐의 선암종, 난소암, 신경교종 및 위장 기질 종양을 포함한 다양한 암과 연관되어 있다.
일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 다브라페닙, 셀루메티닙, 또는 울리세르티닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 셀루메티닙 및 울리세르티닙과 조합되어 투여된다. 대안적 실시양태에서, BRAF 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 엔코라페닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, SCH772984, 또는 베무라페닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 L597V 치환을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 암은 NRAS Q61K 단백질 치환을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 G466V 치환을 코딩하고, 추가의 키나제 억제제는 다브라페닙이다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 G469A 치환을 코딩하고, 추가의 키나제 억제제는 울리세르티닙이다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 대상체의 암이 이전 키나제 억제제 요법에 대한 저항성이 발생한 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이체 암은 갑상선 암종, 피부 흑색종, 결장 선암종, 자궁체부 자궁내막 암종, 폐 선암종, 위 선암종, 직장 선암종, 방광 요로상피 암종, 폐 편평 세포 암종, 림프성 신생물 미만성 대 B-세포 림프종, 다형성 교모세포종, 두경부 편평 세포 암종, 담관암종, 신장 유두상 신세포 암종, 자궁 암육종, 자궁경부 편평 세포 암종, 자궁경내막 선암종, 췌장 선암종, 전립선 선암종, 중피종, 및 부신피질 암종으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이체 암은 갑상선암, 흑색종, 결장직장암, 폐암, 자궁암, 위암, 림프종, 또는 방광암, 난소암, 신경교종 및 위장 기질 종양이다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이체 암은 NSCLC 또는 흑색종이다. 대안적 실시양태에서, L597V 치환을 코딩하는 BRAF 돌연변이를 보유하는 암은 결장 선암종이다. 일부 실시양태에서, G469A 치환을 코딩하는 BRAF 돌연변이를 보유하는 암은 크롬친화세포종, 부신경절종 또는 전립선 선암종이다. 일부 실시양태에서, V600E 치환을 코딩하는 BRAF 돌연변이를 보유하는 암은 갑상선 암종, 피부 흑색종, 또는 결장 선암종이다.
대안적 실시양태에서, BRAF 돌연변이체 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 아베마시클립, 아비라테론, 아파티닙, 보수티닙, 카보잔티닙, 다사티닙, 에나시데닙, 엔잘루타미드, 에를로티닙, 에베롤리무스, 에르다피티닙, 풀베스트란트, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 이파타세르팁, 라파티닙, 닐로티닙, 니라파립, 올라파립, 올라루투맙, 오시메르티닙, 팔보시클립, 파조파닙, PF7775, 포나티닙, 라무시루맙, 레고라페닙, 리보시클립, 루카파립, 사볼리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 탈라조파립, 트라스투주맙, 트릴라시클립, 또는 비스투세르팁, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
대안적 실시양태에서, BRAF 돌연변이체 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 알렉티닙, 알펠리십, 비니메티닙, 브리가티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 코판리십, 크리조티닙, 다브라페닙, 엔코라페닙, 이델랄리십, 로라티닙, SCH772984, 셀루메티닙, 트라메티닙, 울리세르티닙, 또는 베루마레닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
대안적 실시양태에서, BRAF 돌연변이체 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 RET 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 프랄세티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 아게라페닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 반덴타닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 렌바티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 아파타닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 시트라바티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 LOXO-292이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
MET
염색체 7 상에 위치하는 MET 유전자 (엔트레즈 4233) (MNNG-HOS 형질전환 유전자; Cooper et al. 1984)는 RTK의 MET/RON 패밀리에 속하는 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 코딩한다. 그의 리간드인 간세포 성장 인자 (HGF; 또한 산란 인자 (SF)로도 불림)의 결합은 수용체 인산화 및 활성화를 용이하게 하는 MET 수용체에서의 입체형태적 변화를 유도한다. 이어서, 활성화된 MET는 그의 기질을 인산화시켜, 세포 생존에 수반되는 PI3K-AKT-mTOR 경로, 및 세포 증식에 수반되는 RAS-RAF-MEK-ERK 경로를 포함한 세포 내의 다중 하류 경로의 활성화를 유발한다. 악성종양과 관련하여, MET 수용체를 통한 이상 신호전달은 성장, 생존, 침습, 이동, 혈관신생 및 전이를 포함한 다면발현성 효과를 촉진한다 (Birchmeier et al. 2003; Peruzzi and Bottaro 2006).
MET 수용체 및/또는 그의 리간드 HGF는 많은 인간 암에서 비정상적으로 활성화되는 것으로 보고되어 있다. MET의 티로신 키나제 도메인에서의 배선 돌연변이는 유전성 유두상 신세포 암종의 100%에서 발생하고, MET에서의 체세포 돌연변이는 산발성 유두상 신세포 암종의 10-15%에서 발견된다 (Schmidt et al. 1997). MET에서의 돌연변이는 두경부 편평 세포 암종 (Di Renzo et al. 2000), 소아기 간세포성 암종 (Park et al. 1999), NSCLC (Kong-Beltran et al. 2006; Ma et al. 2003) 및 소세포 폐암 (Ma et al. 2003)에서 낮은 빈도로 보고되었다. MET의 증폭은 위암 (Nakajima et al. 1999), 식도암 (Miller et al. 2006), 결장직장암 (Umeki, Shiota, and Kawasaki 1999), 신경교종 (Beroukhim et al. 2007), 투명 세포 난소암 (Yamamoto et al. 2011) 및 NSCLC (Bean et al. 2007; Cappuzzo et al. 2009; Chen et al. 2009; Engelman et al. 2007; Kubo et al. 2009; Okuda et al. 2008; Onozato et al. 2009)에서 보고되었다.
일부 실시양태에서, MET 증폭 또는 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 울리세르티닙, 닥톨리십, 또는 크리조티닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 대안적 실시양태에서, MET 증폭 또는 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 이델랄리십, 코판리십, 타셀리십, 페리포신, 부파를리십, 두벨리십, 알펠리십, 움브랄리십, 세리티닙, 브리가티닙, SCH772984, 로라티닙, 또는 엔트렉티닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 암은 엑손 14 결실 돌연변이체를 코딩하는 MET 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 엑손 14 결실 돌연변이체를 코딩하는 MET 돌연변이를 갖고, Rb-단백질 음성이다. 일부 실시양태에서, 암은 MET 증폭을 갖고, 추가의 키나제 억제제는 닥톨리십 또는 크리조티닙이다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 대상체의 암이 이전 키나제 억제제 요법에 대한 저항성이 발생한 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
일부 실시양태에서, MET 돌연변이체 암은 자궁체부 자궁내막 암종, 피부 흑색종, 신장 유두상 신세포 암종, 방광 요로상피 암종, 결장 선암종, 폐 선암종, 자궁 암육종, 다형성 교모세포종, 위 선암종, 림프성 신생물 미만성 대 B-세포 림프종, 육종, 난소 장액성 낭선암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 신장 투명 신세포 암종, 급성 골수성 백혈병, 자궁경부 편평 세포 암종, 자궁경내막 선암종, 유방 침습성 암종, 전립선 선암종, 및 두경부 편평 세포 암종으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, MET 돌연변이체 암은 신세포 암종, 두경부 편평 세포 암종 간세포성 암종, NSCLC, 소세포 폐암, 위암, 식도암, 결장직장암, 신경교종, 및 난소암이다. 일부 실시양태에서, MET 돌연변이체 암은 NSCLC 또는 신세포 암종이다.
대안적 실시양태에서, MET 돌연변이체 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 아베마시클립, 아비라테론, 아파티닙, 보수티닙, 카보잔티닙, 다사티닙, 에나시데닙, 엔잘루타미드, 에를로티닙, 에베롤리무스, 에르다피티닙, 풀베스트란트, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 이파타세르팁, 라파티닙, 닐로티닙, 니라파립, 올라파립, 올라루투맙, 오시메르티닙, 팔보시클립, 파조파닙, PF7775, 포나티닙, 라무시루맙, 레고라페닙, 리보시클립, 루카파립, 사볼리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 탈라조파립, 트라스투주맙, 트릴라시클립, 또는 비스투세르팁, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
대안적 실시양태에서, MET 돌연변이체 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 알렉티닙, 알펠리십, 비니메티닙, 브리가티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 코판리십, 크리조티닙, 다브라페닙, 엔코라페닙, 이델랄리십, 로라티닙, SCH772984, 셀루메티닙, 트라메티닙, 울리세르티닙, 또는 베루마레닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
대안적 실시양태에서, MET 돌연변이체 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 RET 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 프랄세티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 아게라페닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 반덴타닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 렌바티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 아파타닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 시트라바티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 LOXO-292이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
ERBB2
ERBB2 (엔트레즈 2064)는 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 (EGF) 수용체 패밀리의 구성원을 코딩한다. 이러한 단백질은 그 자체의 리간드 결합 도메인을 갖지 않고, 따라서 성장 인자에 결합할 수 없다. 그러나, 이는 다른 리간드-결합된 EGF 수용체 패밀리 구성원에 단단히 결합하여 이종이량체를 형성하고, 리간드 결합을 안정화시키고, 하류 신호전달 경로, 예컨대 미토겐-활성화된 단백질 키나제 및 포스파티딜이노시톨-3 키나제를 수반하는 경로의 키나제-매개된 활성화를 증진시킨다. 이소형 a의 아미노산 위치 654 및 655 (이소형 b의 위치 624 및 625)에서의 대립유전자 변이가 보고되어 있고, 가장 통상적인 대립유전자인 Ile654/Ile655가 여기서 제시된다. 이러한 유전자의 증폭 및/또는 과다발현은 유방 및 난소 종양을 비롯한 수많은 암에서 보고되었다.
일부 실시양태에서, ERBB2 증폭 또는 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 울리세르티닙, 닥톨리십, 또는 라파티닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 대안적 실시양태에서, ERBB2 증폭 또는 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 이델랄리십, 코판리십, 타셀리십, 페리포신, 부파를리십, 두벨리십, 알펠리십, SCH772984, 또는 움브랄리십, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 암은 ERBB2 증폭을 갖고, 투여되는 추가의 키나제 억제제는 라파티닙 또는 울리세르티닙이다. 일부 실시양태에서, ERBB2 돌연변이는 엑손 20 삽입을 코딩하고, 추가의 키나제 억제제는 울리세르티닙 또는 닥톨리십이다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 대상체의 암이 이전 키나제 억제제 요법에 대한 저항성이 발생한 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
일부 실시양태에서, ERBB2 증폭 또는 돌연변이를 갖는 암은 방광 요로상피 암종, 자궁체부 자궁내막 암종, 결장 선암종, 위 선암종, 식도 선암종, 자궁경부 편평 세포 암종, 자궁경내막 선암종, 직장 선암종, 피부 흑색종, 담관암종, 폐 선암종, 유방 침습성 암종, 폐 편평 세포 암종, 다형성 교모세포종, 두경부 편평 세포 암종, 난소 장액성 낭선암종, 신장 유두상 신세포 암종, 자궁 암육종, 흉선종, 급성 골수성 백혈병, 및 신장 투명 신세포 암종으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 난소암, 유방암, 또는 NSCLC이다.
대안적 실시양태에서, ERBB2 돌연변이체 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK4/6 억제제가 아베마시클립, 아비라테론, 아파티닙, 보수티닙, 카보잔티닙, 다사티닙, 에나시데닙, 엔잘루타미드, 에를로티닙, 에베롤리무스, 에르다피티닙, 풀베스트란트, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 이파타세르팁, 라파티닙, 닐로티닙, 니라파립, 올라파립, 올라루투맙, 오시메르티닙, 팔보시클립, 파조파닙, PF7775, 포나티닙, 라무시루맙, 레고라페닙, 리보시클립, 루카파립, 사볼리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 탈라조파립, 트라스투주맙, 트릴라시클립, 또는 비스투세르팁, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
대안적 실시양태에서, ERBB2 돌연변이체 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 알렉티닙, 알펠리십, 비니메티닙, 브리가티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 코판리십, 크리조티닙, 다브라페닙, 엔코라페닙, 이델랄리십, 로라티닙, SCH772984, 셀루메티닙, 트라메티닙, 울리세르티닙, 또는 베루마레닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
대안적 실시양태에서, ERBB2 돌연변이체 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 RET 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 프랄세티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 아게라페닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 반덴타닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 렌바티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 아파타닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 시트라바티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 LOXO-292이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
ALK
폐 종양의 대략 3-7%는 ALK 융합을 보유한다 (Koivunen et al. 2008; Kwak et al. 2010; Shinmura et al. 2008; Soda et al. 2007; Takeuchi et al. 2008; Wong et al. 2009). ALK 융합은 가벼운 흡연자 (<10갑년) 및/또는 흡연-미경험자에서 보다 통상적으로 발견된다 (Inamura et al. 2009; Koivunen et al. 2008; Kwak et al. 2010; Soda et al. 2007; Wong et al. 2009). ALK 융합은 또한 보다 어린 연령 (Inamura et al. 2009; Kwak et al. 2010; Wong et al. 2009) 및 선방 조직학 (Inamura et al. 2009; Wong et al. 2009) 또는 인환 세포 (Kwak et al. 2010)를 갖는 선암종과 연관된다. 임상적으로, EML4-ALK 융합의 존재는 EGFR 티로신 키나제 억제제 (TKI) 저항성과 연관된다 (Shaw et al. 2009).
다수의 상이한 ALK 재배열이 NSCLC에서 기재되어 있다. 이들 ALK 융합 변이체의 대부분은 ALK 유전자와 극피동물 미세관-연관 단백질-유사 4 (EML4) 유전자의 부분으로 구성된다. NSCLC에서 적어도 9개의 상이한 EML4-ALK 융합 변이체가 확인되었다 (Choi et al. 2008; Horn and Pao 2009; Koivunen et al. 2008; Soda et al. 2007; Takeuchi et al. 2008; Takeuchi et al. 2009; Wong et al. 2009). 또한, KIF5B-ALK (Takeuchi et al. 2009) 및 TFG-ALK (Rikova et al. 2007)를 포함한 비-EML4 융합 파트너가 또한 확인되었다. 임상적으로, ALK 재배열의 존재는 ALK 개별 프로브를 사용한 형광 계내 혼성화 (FISH)에 의해 검출된다. FISH 시험은 임상 샘플에서 어떠한 특정한 ALK 융합이 발견되는지 식별할 수 없다.
대부분의 경우에, ALK 재배열은 NSCLC에서 발견되는 다른 종양원성 돌연변이 (예를 들어, EGFR 돌연변이, KRAS 돌연변이 등; Inamura et al. 2009; Kwak et al. 2010; Shinmura et al. 2008; Wong et al. 2009)와 비-중첩된다.
비정상적 EML4-ALK 유전자 융합은, 많은 경우에 암 세포의 악성 거동을 촉진하고 유지시키는 것으로 보이는 단백질 (EML4-ALK)의 생산으로 이어진다 (문헌 [Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. (August 2007). "Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer". Nature. 448 (7153): 561-6] 참조). 형질전환 EML4-ALK 융합 유전자는 2007년에 비소세포 폐 암종 (NSCLC)에서 처음 보고되었다 (문헌 [Sasaki T, Rodig SJ, Chirieac LR, Jaenne PA (July 2010). "The biology and treatment of EML4-ALK non-small cell lung cancer". Eur. J. Cancer. 46 (10): 1773-80] 참조).
일부 실시양태에서, ALK 융합 유전자 돌연변이를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 울리세르티닙, 크리조티닙, 또는 알렉티닙과 조합되어 투여된다. 대안적 실시양태에서, ALK 융합 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 세리티닙, 브리가티닙, SCH772984, 로라티닙 또는 엔트렉티닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, ALK 융합은 EML4-ALK이다. 일부 실시양태에서, 암은 또한 RB-단백질 음성이다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 대상체의 암이 이전 키나제 억제제 요법에 대한 저항성이 발생한 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
일부 실시양태에서, ALK 융합 유전자 돌연변이를 갖는 암은 피부 흑색종, 자궁체부 자궁내막 암종, 결장 선암종, 폐 선암종, 위 선암종, 난소 장액성 낭선암종, 폐 편평 세포 암종, 자궁경부 편평 세포 암종, 자궁경내막 선암종, 방광 요로상피 암종, 식도 암종, 두경부 편평 세포 암종, 직장 선암종, 부신피질 암종, 간세포성 암종, 신장 투명 신세포 암종, 다형성 교모세포종, 자궁 암육종, 유방 침습성 암종, 신장 혐색소성, 및 급성 골수성 백혈병으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 NSCLC이다.
대안적 실시양태에서, ALK 융합 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 아베마시클립, 아비라테론, 아파티닙, 보수티닙, 카보잔티닙, 다사티닙, 에나시데닙, 엔잘루타미드, 에를로티닙, 에베롤리무스, 에르다피티닙, 풀베스트란트, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 이파타세르팁, 라파티닙, 닐로티닙, 니라파립, 올라파립, 올라루투맙, 오시메르티닙, 팔보시클립, 파조파닙, PF7775, 포나티닙, 라무시루맙, 레고라페닙, 리보시클립, 루카파립, 사볼리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 탈라조파립, 트라스투주맙, 트릴라시클립, 또는 비스투세르팁, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
대안적 실시양태에서, ALK 융합 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 알렉티닙, 알펠리십, 비니메티닙, 브리가티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 코판리십, 크리조티닙, 다브라페닙, 엔코라페닙, 이델랄리십, 로라티닙, SCH772984, 셀루메티닙, 트라메티닙, 울리세르티닙, 또는 베루마레닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
대안적 실시양태에서, ALK 융합 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 RET 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 프랄세티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 아게라페닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 반덴타닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 렌바티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 아파타닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 시트라바티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 LOXO-292이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 ALK 재배열을 갖는 NSCLC를 갖고, 크리조티닙과 조합된 CDK4/6 억제제가 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
ROS1 융합
ROS1 유전자 (엔트레즈 6098)는 인슐린 수용체 패밀리의 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 코딩한다. 염색체 6q22 상에 ROS1 유전자를 수반하는 염색체 재배열은 원래 교모세포종에서 기재되었다 (예를 들어, FIG-ROS1; Birchmeier, Sharma, and Wigler 1987; Birchmeier et al. 1990; Charest et al. 2003). 보다 최근에, ROS1 융합은 비소세포 폐암 (Rikova et al. 2007) 및 담관암종 (Gu et al. 2011)에서 잠재적 "드라이버" 돌연변이로서 확인되었다.
ROS1 융합은 무손상 티로신 키나제 도메인을 함유한다. 지금까지, 생물학적으로 시험된 것들은 종양원성 활성을 보유한다 (Charest et al. 2003; Rikova et al. 2007). ROS1 융합의 하류 신호전달은 세포 성장 및 세포 증식에 수반되는 것으로 공지된 세포 경로의 활성화를 유발한다. 폐 종양의 대략 2%는 ROS1 융합을 보유한다 (Bergethon et al. 2012). 여러 상이한 ROS1 재배열이 NSCLC에서 기재되어 있다. 이들은 SLC34A2-ROS1, CD74-ROS1, EZR-ROS1, TPM3-ROS1, 및 SDC4-ROS1을 포함한다 (Davies et al. 2012; Rikova et al. 2007; Takeuchi et al. 2012). ROS1 재배열은 NSCLC에서 발견되는 다른 종양원성 돌연변이 (예를 들어, EGFR 돌연변이, KRAS 돌연변이, ALK 융합 등; Bergethon et al. 2012)와 비-중첩된다.
일부 실시양태에서, ROS1 융합 유전자 돌연변이를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 크리조티닙과 조합되어 투여된다. 대안적 실시양태에서, ROS1 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 세리티닙, 브리가티닙, 로라티닙 또는 엔트렉티닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, ROS1 융합은 SLC34A2-ROS1이다. 일부 실시양태에서, ROS1 융합은 CD74-ROS1이다. 일부 실시양태에서, ROS1 융합은 EZR-ROS1이다. 일부 실시양태에서, ROS1 융합은 TPM3-ROS1이다. 일부 실시양태에서, ROS1 융합은 SDC4-ROS1이다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 대상체의 암이 이전 키나제 억제제 요법에 대한 저항성이 발생한 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
일부 실시양태에서, ROS1 융합을 갖는 암은 피부 흑색종, 자궁체부 자궁내막 암종, 결장 선암종, 폐 편평 세포 암종, 직장 선암종, 위 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 방광 요로상피 암종, 자궁경부 편평 세포 암종, 자궁경내막 선암종, 폐 선암종, 림프성 신생물 미만성 대 B-세포 림프종, 자궁 암육종, 신장 투명 신세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종, 난소 장액성 낭선암종, 유방 침습성 암종, 간세포성 암종, 부신피질 암종, 및 급성 골수성 백혈병으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 NSCLC 또는 담관암종이다.
대안적 실시양태에서, ROS1 융합을 갖는 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 아베마시클립, 아비라테론, 아파티닙, 보수티닙, 카보잔티닙, 다사티닙, 에나시데닙, 엔잘루타미드, 에를로티닙, 에베롤리무스, 에르다피티닙, 풀베스트란트, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 이파타세르팁, 라파티닙, 닐로티닙, 니라파립, 올라파립, 올라루투맙, 오시메르티닙, 팔보시클립, 파조파닙, PF7775, 포나티닙, 라무시루맙, 레고라페닙, 리보시클립, 루카파립, 사볼리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 탈라조파립, 트라스투주맙, 트릴라시클립, 또는 비스투세르팁, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
대안적 실시양태에서, ROS1 융합을 갖는 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 알렉티닙, 알펠리십, 비니메티닙, 브리가티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 코판리십, 크리조티닙, 다브라페닙, 엔코라페닙, 이델랄리십, 로라티닙, SCH772984, 셀루메티닙, 트라메티닙, 울리세르티닙, 또는 베루마레닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
대안적 실시양태에서, ROS1 융합을 갖는 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 RET 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 프랄세티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 아게라페닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 반덴타닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 렌바티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 아파타닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 시트라바티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 LOXO-292이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
RET
RET 유전자 (엔트레즈 5979)는 염색체 10 상에 위치하고, RTK의 RET 패밀리에 속하는 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 코딩한다. 이 유전자는 신경 능선 발생에서 중요한 역할을 한다. 그의 리간드인, 세포외 신호전달 분자의 신경교 세포주 유래 신경영양 인자 (GDNF) 패밀리의 결합 (Airaksinen, Titievsky, and Saarma 1999)은 수용체 인산화 및 활성화를 유도한다. 이어서, 활성화된 RET는 그의 기질을 인산화시켜, 다중 하류 세포 경로의 활성화를 유발한다 (Phay and Shah 2010).
RET에서의 게놈 변경은 여러 상이한 유형의 암에서 발견된다. RET에서의 활성화 점 돌연변이는 유전성 암 증후군, 다발성 내분비 신생물 2 (MEN2; Salvatore et al. 2000)를 발생시킬 수 있다. RET에서의 체세포 점 돌연변이는 또한 산발성 수질성 갑상선암과 연관된다 (Ciampi and Nikiforov 2007; Salvatore et al. 2000). RET 유전자를 수반하는 종양원성 키나제 융합체는 비소세포 폐암의 ~1%에서 발견된다 (Pao and Hutchinson 2012).
평가된 폐 종양의 대략 1.3%는 RET 융합 유전자로 이어지는 염색체 변화를 갖는다 (Ju et al. 2012; Kohno et al. 2012; Takeuchi et al. 2012; Lipson et al. 2012). 이들 유전자 재배열은 선암종 조직학 종양에서 거의 전적으로 발생하는 것으로 보인다. 조직학은 완전히 평가되지 않았지만, RET 융합을 갖는 보고된 폐 종양은 모두 선암종이었다 (선암종 이외의 조직학을 갖는 400개 초과의 폐암이 시험됨). 중첩을 평가하였을 때, RET 융합은 다른 통상적인 드라이버 종양유전자 (예를 들어, EGFR, KRAS, ALK)의 부재 하에 종양에서 발생하는 것으로 밝혀졌다. 3종의 보고된 융합 유전자는 CCDC6-RET, KIF5B-RET 및 TRIM33-RET이다.
일부 실시양태에서, RET 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 알렉티닙과 조합되어 투여된다. 대안적 실시양태에서, RET 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 세리티닙, 브리가티닙, 로라티닙 또는 엔트렉티닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 본 발명의 한 측면에서, RET 유전자 융합인 RET 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법. 일부 실시양태에서, RET 융합은 CCDC6-RET 융합이다. 일부 실시양태에서, RET 융합은 KIF5B-RET 융합이다. 일부 실시양태에서, RET 융합은 TRIM33-RET 융합이다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 대상체의 암이 이전 키나제 억제제 요법에 대한 저항성이 발생한 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
일부 실시양태에서, RET 유전자 돌연변이를 갖는 암은 자궁체부 자궁내막 암종, 피부 흑색종, 결장 선암종, 폐 편평 세포 암종, 직장 선암종, 위 선암종, 식도 암종, 폐 선암종, 담관암종, 크롬친화세포종, 부신경절종, 부신피질 암종, 난소 장액성 낭선암종, 두경부 편평 세포 암종, 방광 요로상피 암종, 자궁경부 편평 세포 암종, 자궁경내막 선암종, 다형성 교모세포종, 뇌 저등급 신경교종, 육종, 포도막 흑색종, 및 중피종으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, RET 융합 암은 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, RET 융합 돌연변이체 암은 갑상선암이다.
대안적 실시양태에서, RET 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 아베마시클립, 아비라테론, 아파티닙, 보수티닙, 카보잔티닙, 다사티닙, 에나시데닙, 엔잘루타미드, 에를로티닙, 에베롤리무스, 에르다피티닙, 풀베스트란트, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 이파타세르팁, 라파티닙, 닐로티닙, 니라파립, 올라파립, 올라루투맙, 오시메르티닙, 팔보시클립, 파조파닙, PF7775, 포나티닙, 라무시루맙, 레고라페닙, 리보시클립, 루카파립, 사볼리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 탈라조파립, 트라스투주맙, 트릴라시클립, 또는 비스투세르팁, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
대안적 실시양태에서, RET 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 알렉티닙, 알펠리십, 비니메티닙, 브리가티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 코판리십, 크리조티닙, 다브라페닙, 엔코라페닙, 이델랄리십, 로라티닙, SCH772984, 셀루메티닙, 트라메티닙, 울리세르티닙, 또는 베루마레닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
대안적 실시양태에서, RET 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 RET 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, RET 유전자 돌연변이는 RET 융합이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 프랄세티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 아게라페닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 반덴타닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 렌바티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 아파타닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 시트라바티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 LOXO-292이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
대안적 실시양태에서, RET 유전자 융합을 갖는 NSCLC를 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 RET 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 프랄세티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 아게라페닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 반덴타닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 렌바티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 아파타닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 시트라바티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 LOXO-292이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
NRAS
3종의 상이한 인간 RAS 유전자가 확인되었다: KRAS (키르스텐 래트 육종 바이러스로부터의 종양유전자와 상동성), HRAS (하비 래트 육종 바이러스로부터의 종양유전자와 상동성), 및 NRAS (인간 신경모세포종으로부터 처음 단리됨). 상이한 RAS 유전자는 고도로 상동성이지만 기능적으로 별개이고; 중복성의 정도는 여전히 임상시험의 주제이다 (문헌 [Pylayeva-Gupta et al. 2011]에서 검토됨). RAS 단백질은 불활성 구아노신 디포스페이트 (GDP)-결합된 형태와 활성 구아노신 트리포스페이트 (GTP)-결합된 형태 사이를 순환하는 소형 GTPase이다. RAS 단백질은 성장 인자 수용체 신호전달의 하류의 중심 매개체이며, 따라서 세포 증식, 생존, 및 분화에 중요하다. RAS는 세포 생존에 수반되는 PI3K-AKT-mTOR 경로, 및 세포 증식에 수반되는 RAS-RAF-MEK-ERK 경로를 포함한 여러 하류 이펙터를 활성화시킬 수 있다.
RAS는 여러 암의 발병기전에 연루되어 있다. RAS 유전자 내의 활성화 돌연변이는 성장 인자 신호전달의 부재 하에서도 RAS GTPase의 구성적 활성화를 발생시킨다. 그 결과는 세포 내에서의 지속적인 증식 신호이다. 특정 RAS 유전자는 상이한 악성종양에서 반복적으로 돌연변이된다. NRAS 돌연변이는 흑색종, 간세포성 암종, 골수성 백혈병, 및 갑상선 암종에서 특히 통상적이다 (검토를 위해 문헌 [Karnoub and Weinberg 2008 and Schubbert, Shannon, and Bollag 2007] 참조).
NRAS에서의 체세포 돌연변이는 모든 NSCLC의 ~1%에서 발견되었다 (Brose et al. 2002; Ding et al. 2008; Ohashi et al. 2013). NRAS 돌연변이는 선암종 조직학을 갖는 폐암 및 흡연 이력을 갖는 폐암에서 보다 통상적으로 발견된다 (Ohashi et al. 2013). 대부분의 경우에, 이들 돌연변이는 위치 61에 아미노산 치환을 도입하는 미스센스 돌연변이이다. 위치 12에서의 돌연변이가 또한 기재되어 있다 (Ohashi et al. 2013). 이들 돌연변이의 결과는 NRAS 신호전달 경로의 구성적 활성화이다.
본 발명의 한 측면에서, NRAS 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 닥톨리십과 조합되어 투여된다. 대안적 실시양태에서, NRAS 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 이델랄리십, 코판리십, 타셀리십, 페리포신, 부파를리십, 두벨리십, 알펠리십, 또는 움브랄리십, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 Q61K 치환을 코딩한다. 일부 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 Q61L, Q61R, 또는 Q61H 치환을 코딩한다. 일부 실시양태에서, NRAS 돌연변이는 G12C, G12R, G12S, G12A, 또는 G12D 치환을 코딩한다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 대상체의 암이 이전 키나제 억제제 요법에 대한 저항성이 발생한 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
일부 실시양태에서, NRAS 유전자 돌연변이를 갖는 암은 피부 흑색종, 직장 선암종, 갑상선 암종, 자궁체부 자궁내막 암종, 급성 골수성 백혈병, 결장 선암종, 고환 배세포 종양, 흉선종, 담관암종, 방광 요로상피 암종, 자궁 암육종, 신장 혐색소성, 자궁경부 편평 세포 암종, 자궁경내막 선암종, 간세포성 암종, 다형성 교모세포종, 폐 편평 세포 암종, 난소 장액성 낭선암종, 부신피질 암종, 위 선암종, 및 폐 선암종으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, NRAS 암은 흑색종, 간세포성 암종, 골수성 백혈병, NSCLC, 또는 갑상선 암종이다. 일부 실시양태에서, NRAS 돌연변이체 암은 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, Q61K 치환을 코딩하는 NRAS 돌연변이를 갖는 암은 피부 흑색종 또는 직장 선암종이다. 일부 실시양태에서, Q61L 치환을 코딩하는 NRAS 돌연변이를 갖는 암은 피부 흑색종 또는 다형성 교모세포종이다. 일부 실시양태에서, Q61R 치환을 코딩하는 NRAS 돌연변이를 갖는 암은 피부 흑색종, 갑상선 암종, 또는 담관암종이다. 일부 실시양태에서, Q61H 치환을 코딩하는 NRAS 돌연변이를 갖는 암은 직장 선암종 또는 피부 흑색종이다. 일부 실시양태에서, G12C 치환을 코딩하는 NRAS 돌연변이를 갖는 암은 직장 선암종 또는 결장 선암종이다. 일부 실시양태에서, G12R 치환을 코딩하는 NRAS 돌연변이를 갖는 암은 피부 흑색종이다. 일부 실시양태에서, G12A 치환을 코딩하는 NRAS 돌연변이를 갖는 암은 결장 선암종 또는 피부 흑색종이다. 일부 실시양태에서, G12S 치환을 코딩하는 NRAS 돌연변이를 갖는 암은 고환 배세포 종양 또는 피부 흑색종이다. 일부 실시양태에서, G12D 치환을 코딩하는 NRAS 돌연변이를 갖는 암은 직장 선암종 또는 급성 골수성 백혈병이다.
대안적 실시양태에서, NRAS 돌연변이체 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 아베마시클립, 아비라테론, 아파티닙, 보수티닙, 카보잔티닙, 다사티닙, 에나시데닙, 엔잘루타미드, 에를로티닙, 에베롤리무스, 에르다피티닙, 풀베스트란트, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 이파타세르팁, 라파티닙, 닐로티닙, 니라파립, 올라파립, 올라루투맙, 오시메르티닙, 팔보시클립, 파조파닙, PF7775, 포나티닙, 라무시루맙, 레고라페닙, 리보시클립, 루카파립, 사볼리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 탈라조파립, 트라스투주맙, 트릴라시클립, 또는 비스투세르팁, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
대안적 실시양태에서, NRAS 돌연변이체 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 알렉티닙, 알펠리십, 비니메티닙, 브리가티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 코판리십, 크리조티닙, 다브라페닙, 엔코라페닙, 이델랄리십, 로라티닙, SCH772984, 셀루메티닙, 트라메티닙, 울리세르티닙, 또는 베루마레닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
대안적 실시양태에서, NRAS 돌연변이체 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 RET 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 프랄세티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 아게라페닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 반덴타닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 렌바티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 아파타닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 시트라바티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 LOXO-292이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
PIK3CA
포스파티딜 3-키나제 (PI3K)는 세포 성장, 증식, 분화, 운동성, 및 생존을 비롯한 많은 세포 과정에 수반되는 지질 키나제의 패밀리이다. PI3K는 2개의 서브유닛-85 kDa 조절 서브유닛 (p85) 및 110 kDa 촉매 서브유닛으로 구성된 이종이량체이다. PIK3CA 유전자는 촉매 서브유닛 중 하나인 p110α를 코딩한다.
PI3K는 세포 막의 내부 소엽 상에서 PI(4,5)P2 [포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트]를 PI(3,4,5)P3 [포스파티딜이노시톨 (3,4,5)-트리포스페이트]으로 전환시킨다. PI(3,4,5)P3은 세포 막에 중요한 하류 신호전달 단백질, 예컨대 AKT를 동원하여 이들 단백질의 활성을 증가시킨다.
돌연변이체 PIK3CA는 결장암, 신경교종, 위암, 유방암, 자궁내막암, 및 폐암을 비롯한 여러 암의 발병기전에 연루되어 있다 (Samuels et al. 2004).
PIK3CA에서의 체세포 돌연변이는 모든 NSCLC의 1-3%에서 발견되었다 (COSMIC; Kawano et al. 2006; Samuels et al. 2004). 이들 돌연변이는 통상적으로 엑손 9 (나선형 도메인) 및 엑손 20 (키나제 도메인) 내의 2개의 "핫스팟" 구역 내에서 발생한다. PIK3CA 돌연변이는 선암종과 비교하여 편평 세포 조직학에서 보다 통상적인 것으로 보이고 (Kawano et al. 2006), 흡연-미경험자 및 흡연 경험자 둘 다에서 발생한다. PIK3CA 돌연변이는 EGFR 돌연변이와 공동-발생할 수 있다 (Kawano et al. 2006; Sun et al. 2010). 또한, PIK3CA 돌연변이는 EGFR TKI 요법에 대해 후천성 저항성을 갖는 EGFR-돌연변이된 폐암에서 적은 백분율 (~5%)로 검출되었다 (Sequist et al. 2011).
일부 실시양태에서, PIK3CA 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 다브라페닙, 셀루메티닙, 울리세르티닙, 또는 닥톨리십, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 대안적 실시양태에서, PIK3CA 유전자 돌연변이를 갖는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 엔코라페닙, 베무라페닙, 이델랄리십, 코판리십, 타셀리십, 페리포신, 부파를리십, 두벨리십, 알펠리십, SCH772984, 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 또는 움브랄리십 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, PIK3CA 유전자 돌연변이는 E542K 치환을 코딩하고, CDK 4/6 억제제와 조합되어 투여되는 키나제 억제제는 다브라페닙, 셀루메티닙, 또는 울리세르티닙, 또는 그의 조합이다. 일부 실시양태에서, PIK3CA 유전자 돌연변이는 H1047R 치환을 코딩하고, CDK 4/6 억제제와 조합되어 투여되는 키나제 억제제는 셀루미티닙 또는 닥톨리십이다. 일부 실시양태에서, PIK3CA 유전자 돌연변이는 G106-R108 결실을 코딩하고, CDK 4/6 억제제와 조합되어 투여되는 키나제 억제제는 닥톨리십이다. 일부 실시양태에서, PIK3CA 돌연변이체 암은 또한 Rb-단백질 음성이다. 일부 실시양태에서, PIK3CA 유전자 돌연변이는 E545Q 또는 H1047L 돌연변이를 코딩한다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 대상체의 암이 이전 키나제 억제제 요법에 대한 저항성이 발생한 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
일부 실시양태에서, PIK3CA 돌연변이체 암은 자궁체부 자궁내막 암종, 자궁 암육종, 유방 침습성 암종, 결장 선암종, 자궁경부 편평 세포 암종, 자궁경내막 선암종, 방광 요로상피 암종, 두경부 편평 세포 암종, 위 선암종, 직장 선암종, 폐 편평 세포 암종, 다형성 교모세포종, 식도 암종, 뇌 저등급 신경교종, 담관암종, 폐 선암종, 난소 장액성 낭선암종, 간세포성 암종, 육종, 피부 흑색종, 췌장 선암종, 전립선 선암종, 및 고환 배세포 종양으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PIK3CA 돌연변이체 암은 결장암, 신경교종, 위암, 유방암, 자궁내막암, 또는 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, E542G 치환을 코딩하는 PI3KCA 돌연변이를 보유하는 암은 결장 선암종 또는 유방 침습성 암종이다. 일부 실시양태에서, H1047R 치환을 코딩하는 PI3KCA 돌연변이를 보유하는 암은 유방 침습성 암종, 자궁 암육종, 또는 자궁체부 자궁내막 암종이다. 일부 실시양태에서, E545Q 치환을 코딩하는 PI3KCA 돌연변이를 보유하는 암은 방광 요로상피 암종 또는 폐 편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, H1047L 치환을 코딩하는 PI3KCA 돌연변이를 보유하는 암은 담관암종, 식도 암종, 또는 자궁체부 자궁내막 암종이다.
대안적 실시양태에서, PI3KCA 돌연변이체 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 아베마시클립, 아비라테론, 아파티닙, 보수티닙, 카보잔티닙, 다사티닙, 에나시데닙, 엔잘루타미드, 에를로티닙, 에베롤리무스, 에르다피티닙, 풀베스트란트, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 이파타세르팁, 라파티닙, 닐로티닙, 니라파립, 올라파립, 올라루투맙, 오시메르티닙, 팔보시클립, 파조파닙, PF7775, 포나티닙, 라무시루맙, 레고라페닙, 리보시클립, 루카파립, 사볼리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 탈라조파립, 트라스투주맙, 트릴라시클립, 또는 비스투세르팁, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
대안적 실시양태에서, PI3KCA 돌연변이체 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 알렉티닙, 알펠리십, 비니메티닙, 브리가티닙, 세리티닙, 코비메티닙, 코판리십, 크리조티닙, 다브라페닙, 엔코라페닙, 이델랄리십, 로라티닙, SCH772984, 셀루메티닙, 트라메티닙, 울리세르티닙, 또는 베루마레닙, 또는 그의 조합과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
대안적 실시양태에서, PI3KCA 돌연변이체 암을 갖는 대상체에게 본원에 기재된 CDK 4/6 억제제가 RET 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 프랄세티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 아게라페닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 반덴타닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 렌바티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 아파타닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 시트라바티닙이다. 일부 실시양태에서, RET 억제제는 LOXO-292이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 I, 화합물 IA, 및 화합물 IA 형태 B로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 CDK4/6 억제제는 화합물 IA 형태 B이다.
대안적 실시양태에서, 대상체는 PIK3R1 돌연변이를 보유하는 암을 갖는다.
키나제 억제제
본원에서 고려되는 바와 같이, 본 발명은 선택적 CDK4/6 억제제를 본원에 기재된 바와 같은 키나제 억제제와 조합하여 또는 교대로 투여함으로써, 확인된 드라이버 돌연변이를 갖는 암을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에 사용하기 위한 키나제 억제제는 다브라페닙, 술레메티닙, 울리세르티닙, 닥톨리십, 크리조티닙, 알렉티닙, 라파티닙, 및 트라메티닙을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 이는 하기에 추가로 기재된다. 대안적 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 키나제 억제제는 엔코라페닙, 베무라페닙, 이델랄리십, 코판리십, 타셀리십, 페리포신, 부파를리십, 두벨리십, 알펠리십, 움브랄리십, 세리티닙, 브리가티닙, 및 엔트렉티닙을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 이는 하기에 추가로 기재된다. 대안적 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 키나제 억제제는 아게라페닙, 프랄세티닙, 반덴타닙, 렌바티닙, 아파타닙, LOXO-292 및 시트라바티닙을 포함하나 이에 제한되지는 않는 RET 억제제를 포함한다.
다브라페닙 (타핀라, GSK2118436)은 BRAF V600-돌연변이된 암의 치료에 사용되는 가역적 ATP-경쟁적 BRAF 억제제이고, 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00005
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셀루메티닙 (AZD6244)은 BRAF 돌연변이를 함유하는 암의 치료를 위해 임상시험 중인 MEK1/MEK2 억제제이고, 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00006
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울리세르티닙 (BVD-523)은 높은 효력 및 ERK1/2 선택성을 갖는, 가역적 ATP-경쟁적 ERK1/2 억제제이다. 울리세르티닙은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00007
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닥톨리십 (NVP-BEZ235)은 하기 화학 구조를 갖는 PI3K/mTOR 억제제이다:
Figure pct00008
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크리조티닙 (잘코리)은 NSCLC에서 악성 표현형을 구동하는 EML4-ALK 융합 단백질의 키나제 활성의 선택적 억제제이다. 크리조티닙은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00009
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알렉티닙 (알레센사)은 EML4-ALK 융합 단백질의 키나제 활성의 선택적 억제제이고, 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00010
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라파티닙 (타이커브 또는 타이버브)은 세포내 인산화 도메인에 결합하여 리간드 결합 시 수용체 자가인산화를 방지하는 이중 HER2/neu 및 EGFR 억제제이다. 라파티닙은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00011
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트라메티닙은 하기 화학 구조를 갖는, BRAF V600E 돌연변이를 보유하는 종양의 치료에 사용되는 MEK1/MEK2 억제제이다:
Figure pct00012
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엔코라페닙 (LGX818)은 하기 화학 구조를 갖는, V600E 돌연변이체 암의 치료를 위해 현재 임상시험 중인 BRAF 억제제이다:
Figure pct00013
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베무라페닙 (젤보라프)은 하기 화학 구조를 갖는, V600E 돌연변이체 암의 치료에 사용되는 BRAF 억제제이다:
Figure pct00014
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이델랄리십 (지델릭)은 하기 화학 구조를 갖는, 특정 혈액 악성종양의 치료에 사용하는 PI3K 억제제이다:
Figure pct00015
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코판리십 (알리코파)은 하기 화학 구조를 갖는, 재발성 여포성 림프종의 치료를 위해 승인된 PI3K 억제제이다:
Figure pct00016
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타셀리십 (GDC-0032)은 하기 화학 구조를 갖는, 전이성 유방암 및 NSCLC의 치료를 위해 개발 중인 실험적 PI3K 억제제이다:
Figure pct00017
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페리포신 (KRX-0401)은 하기 화학 구조를 갖는, PI3K 억제제로서 개발 중인 알킬-인지질이다:
Figure pct00018
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부파를리십 (BKM120)은 하기 화학 구조를 갖는, 진행성 HR+/HER2 내분비-저항성 유방암의 치료를 위해 임상 시험 중인 임상시험 PI3K 억제제이다:
Figure pct00019
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두벨리십 (IPI-145)은 하기 화학 구조를 갖는, 혈액 악성종양의 치료를 위해 임상 개발 중인 PI3K 억제제이다:
Figure pct00020
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알펠리십 (BYL719)은 하기 화학 구조를 갖는, 여러 암의 치료를 위해 개발 중인 PI3K 억제제이다:
Figure pct00021
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움브랄리십 (TGR-1202)은 하기 화학 구조를 갖는, 혈액 악성종양의 치료를 위해 개발 중인 PI3K 억제제이다:
Figure pct00022
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세리티닙 (지카니아)은 하기 화학 구조를 갖는, NSCLC의 치료를 위해 승인된 ALK-양성 억제제이다:
Figure pct00023
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브리가티닙 (알룬브리그)은 하기 화학 구조를 갖는, 임상시험 이중 ALK 및 EGFR 억제제이다:
Figure pct00024
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엔트렉티닙 (RXD-101 및 NMS-E628)은 하기 화학 구조를 갖는, Trk, ROS1, 및 ALK의 임상시험용 억제제이다:
Figure pct00025
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트라메티닙 (메키니스트)은 하기 화학 구조를 갖는, BRAF V600E 돌연변이를 보유하는 전이성 흑색종의 치료에 사용되는 MEK 억제제이다:
Figure pct00026
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코비메티닙 (코텔릭)은 하기 화학 구조를 갖는, BRAF V600E 돌연변이를 보유하는 흑색종을 치료하는데 사용되는 MEK 억제제이다:
Figure pct00027
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비니메티닙 (MEK162 또는 ARRY-162)은 하기 화학 구조를 갖는, BRAF 돌연변이체 흑색종을 치료하기 위해 현재 개발 중인 MEK 억제제이다:
Figure pct00028
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로라티닙 (PF-6463922)은 하기 화학 구조를 갖는, NSCLC의 치료를 위해 임상 개발 중인 실험적 ROS1 및 ALK 억제제이다:
Figure pct00029
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SCH772984는 하기 화학 구조를 갖는, RAS 또는 BRAF 돌연변이체 암 세포의 치료를 위해 개발 중인 ERK1/2 억제제이다:
Figure pct00030
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아게라페닙 (RXDX-105)은 하기 화학 구조를 갖는, 경구로 이용가능한 RET 억제제이다:
Figure pct00031
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프랄세티닙 (BLU-667)은 하기 화학 구조를 갖는, 고도로 강력한 선택적인 RET 억제제이다:
Figure pct00032
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반덴타닙은 하기 화학 구조를 갖는, RET에 대해 억제 활성을 갖는 다중 키나제 억제제이다:
Figure pct00033
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렌바티닙은 하기 화학 구조를 갖는, RET에 대해 억제 활성을 갖는 다중 키나제 억제제이다:
Figure pct00034
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아파타닙은 하기 화학 구조를 갖는, RET에 대해 또한 억제 활성을 나타내는 VEGFR2 억제제이다:
Figure pct00035
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LOXO-292는 하기 화학 구조를 갖는 선택적 RET 억제제이다:
Figure pct00036
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시트라바티닙은 하기 화학 구조를 갖는, RET의 억제 활성을 갖는 다중 키나제 억제제이다:
Figure pct00037
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제약 조성물 및 투여 형태
다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화합물 I, 화합물 IA, 화합물 IA 형태 B, 화합물 II, 화합물 III, 및 화합물 IV로부터 선택된 선택적 CDK4/6 억제제 및 본원에 기재된 추가의 키나제 억제제, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제, 보존제, 가용화제, 유화제, 아주반트, 부형제, 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이다. 이러한 부형제는 액체, 예컨대 물, 염수, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 히알루론산, 에탄올 등을 포함한다.
용어 "제약상 허용되는 담체"는 본 개시내용의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 아주반트, 부형제 또는 담체를 지칭한다. 용어 "유효량" 또는 "제약 유효량"은 목적하는 생물학적 결과를 제공하기 위한 작용제의 비독성이지만 충분한 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 목적하는 변경일 수 있다. 임의의 개별 경우에 적절한 "유효한" 양은 상용 실험을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 치료 용도를 위한 "제약상 허용되는 담체"는 제약 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)]에 기재되어 있다. 예를 들어, 생리학적 pH의 멸균 염수 및 포스페이트-완충 염수가 사용될 수 있다. 보존제, 안정화제, 염료 및 심지어 향미제가 제약 조성물 내에 제공될 수 있다. 예를 들어, 벤조산나트륨, 소르브산 및 p-히드록시벤조산의 에스테르가 보존제로 첨가될 수 있다. Id., 1449. 또한 항산화제 및 현탁화제가 사용될 수 있다. Id.
비-액체 제제를 위한 적합한 부형제가 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 제약상 허용되는 부형제 및 염에 대한 자세한 논의는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)]에서 찾아볼 수 있다.
추가적으로, 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, 생물학적 완충 물질, 계면활성제 등이 이러한 비히클 중에 존재할 수 있다. 생물학적 완충제는 약리학상 허용되며 목적하는 pH, 즉, 생리학상 허용되는 범위의 pH를 갖는 제제를 제공하는 임의의 용액일 수 있다. 완충제 용액의 예는 염수, 포스페이트 완충 염수, 트리스 완충 염수, 행크 완충 염수 등을 포함한다.
의도된 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 고체, 반-고체 또는 액체 투여 형태, 예컨대, 예를 들어, 정제, 좌제, 환제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 크림, 연고, 로션 등의 형태로, 바람직하게는 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 조성물은 유효량의 선택된 약물을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함할 것이고, 또한, 다른 제약 작용제, 아주반트, 희석제, 완충제 등을 포함할 수 있다.
일반적으로, 개시내용의 조성물은 허용되는 투여 방식 중 임의의 것에 의해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 적합한 투여량 범위는 수많은 인자, 예컨대 치료될 질환의 중증도, 환자의 연령 및 관련 건강, 사용되는 화합물의 효력, 투여의 경로 및 형태, 투여가 지시되는 적응증, 및 연루된 의료 진료의의 선호도 및 경험에 좌우된다. 이러한 질환을 치료하는 관련 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 실험 없이, 개인적 지식 및 본 출원의 개시내용에 의존하여, 주어진 질환을 위한 개시내용의 조성물의 치료 유효량을 알아낼 수 있을 것이다.
따라서, 개시내용의 조성물은 경구 (협측 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구 (근육내, 동맥내, 척수강내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태를 포함한 제약 제제로서 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 매일 투여 요법을 사용하는 정맥내 또는 경구 투여이다.
고체 조성물의 경우, 통상적인 비독성 고체 담체는, 예를 들어 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등을 포함한다. 액체 제약상 투여가능한 조성물은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물 및 임의적인 제약 아주반트를 부형제, 예컨대, 예를 들어 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 중에 용해, 분산 등을 시켜 그에 의해 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 원하는 경우에, 투여될 제약 조성물은 또한 미량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등, 예를 들어 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세트산나트륨, 트리에탄올아민 올레에이트 등을 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 이러한 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 분명할 것이며; 예를 들어, 상기 언급된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]을 참조한다.
또 다른 실시양태는 중합체 예컨대 폴리카티온 (키토산 및 그의 4급 암모늄 유도체, 폴리-L-아르기닌, 아미노화 젤라틴); 다가음이온 (N-카르복시메틸 키토산, 폴리-아크릴산); 및, 티올화 중합체 (카르복시메틸 셀룰로스-시스테인, 폴리카르보필-시스테인, 키토산-티오부틸아미딘, 키토산-티오글리콜산, 키토산-글루타티온 접합체)를 포함한 침투 증진제 부형제의 사용이다.
경구 투여의 경우, 조성물은 일반적으로 정제, 캡슐, 연질겔 캡슐의 형태를 취할 것이거나, 또는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 시럽일 수 있다. 정제 및 캡슐이 바람직한 경구 투여 형태이다. 경구 사용을 위한 정제 및 캡슐은 1종 이상의 통상적으로 사용되는 담체, 예컨대 락토스 및 옥수수 전분을 포함할 수 있다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 전형적으로, 개시내용의 조성물은 경구, 비-독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합될 수 있다. 더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
액체 현탁액이 사용되는 경우에, 활성제는 임의의 경구, 비-독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등, 및 유화제 및 현탁화제와 조합될 수 있다. 원하는 경우에, 향미제, 착색제 및/또는 감미제가 또한 첨가될 수 있다. 본원에서 경구 제제 내로의 혼입을 위한 다른 임의적인 성분은 보존제, 현탁화제, 증점제 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비경구 제제는 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전 액체 중의 가용화 또는 현탁에 적합한 고체 형태로서, 또는 에멀젼으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 멸균 주사가능한 현탁액이 적합한 담체, 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화된다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 허용되는 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일, 지방 에스테르 또는 폴리올이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 추가로, 비경구 투여는 투여량의 일정한 수준이 유지되도록 느린 방출 또는 지속 방출 시스템의 사용을 수반할 수 있다.
비경구 투여는 관절내, 정맥내, 근육내, 피내, 복강내 및 피하 경로를 포함하고, 항산화제, 완충제, 정박테리아제 및 의도된 수용자의 혈액과 제제 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 등장성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 특정 비경구 경로를 통한 투여는 멸균 시린지 또는 일부 다른 기계적 장치 예컨대 연속 주입 시스템에 의해 추진되는 바늘 또는 카테터를 통해 본 개시내용의 제제를 환자의 신체 내로 도입하는 것을 수반할 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공된 제제는 비경구 투여를 위한 관련 기술분야에서 인식되는 시린지, 주사기, 펌프 또는 임의의 다른 장치를 사용하여 투여될 수 있다.
바람직하게는, 멸균 주사가능한 현탁액은 적합한 담체, 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화된다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일, 지방 에스테르 또는 폴리올이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 추가로, 비경구 투여는 투여량의 일정한 수준이 유지되도록 느린 방출 또는 지속 방출 시스템의 사용을 수반할 수 있다.
비경구 투여를 위한 개시내용에 따른 제제는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 비-수성 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 및 옥수수 오일, 젤라틴 및 주사가능한 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트이다. 이러한 투여 형태는 또한 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해, 멸균제를 조성물 내로 혼입시킴으로써, 조성물을 조사함으로써, 또는 조성물을 가열함으로써 멸균될 수 있다. 이들은 또한 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질을 사용하여 제조될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 요구량의 개시내용의 화합물 중 1종 이상을 필요에 따라 상기 열거된 다양한 다른 성분을 갖는 적절한 용매 중에 혼입시키고 이어서 여과 멸균시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을, 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내에 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 이전의 멸균-여과된 그의 용액으로부터 활성 성분 플러스 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다. 따라서, 예를 들어, 주사에 의한 투여에 적합한 비경구 조성물은 1.5 중량%의 활성 성분을 10 부피% 프로필렌 글리콜 및 물 중에서 교반함으로써 제조된다. 용액은 염화나트륨을 사용하여 등장성으로 제조되고 멸균된다.
대안적으로, 개시내용의 제약 조성물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 상기 작용제를 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
개시내용의 제약 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제 기술분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 추진제 예컨대 플루오로카본 또는 질소, 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
국소 약물 전달을 위한 바람직한 제제는 연고 및 크림이다. 연고는 전형적으로 페트롤라툼 또는 다른 석유 유도체를 기반으로 하는 반고체 제제이다. 선택된 활성제를 함유하는 크림은 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 수중유 또는 유중수인 점성 액체 또는 반고체 에멀젼이다. 크림 베이스는 물-세척가능하고, 오일 상, 유화제 및 수성 상을 함유한다. 때때로 "내부" 상으로도 또한 불리는 오일 상은 일반적으로 페트롤라툼 및 지방 알콜 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알콜로 구성된다. 수성 상은 통상적으로, 반드시는 아니지만, 부피에 있어서 오일 상을 초과하며, 일반적으로 함습제를 함유한다. 크림 제제 중 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 사용될 특정한 연고 또는 크림 베이스는 최적의 약물 전달을 제공할 것인 것이다. 다른 담체 또는 비히클과 같이, 연고 베이스는 불활성이고 안정하고 비자극성 및 비감작성이어야 한다.
협측 투여를 위한 제제는 정제, 로젠지, 겔 등을 포함한다. 대안적으로, 협측 투여는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 경점막 전달 시스템을 사용하여 수행될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한 통상적인 경피 약물 전달 시스템, 즉 경피 "패치"를 사용하여 피부 또는 점막 조직을 통해 전달될 수 있고, 여기서 작용제는 신체 표면에 부착되는 약물 전달 장치로서 역할을 하는 적층 구조 내부에 전형적으로 함유된다. 이러한 구조에서, 약물 조성물은 전형적으로 상부 백킹 층 밑에 놓인 층 또는 "저장소"에 함유된다. 적층 장치는 단일 저장소를 함유할 수 있거나, 또는 그것은 다중 저장소를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 저장소는 약물 전달 동안 시스템을 피부에 부착시키는 역할을 하는 제약상 허용되는 접촉 접착제 물질의 중합 매트릭스를 포함한다. 적합한 피부 접촉 접착제 물질의 예는 폴리에틸렌, 폴리실록산, 폴리이소부틸렌, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 약물-함유 저장소 및 피부 접촉 접착제는 분리되고 구분되는 층으로서 존재하고, 접착제는 저장소 밑에 놓이며, 이 경우에 이는 상기 기재된 바와 같이 중합 매트릭스일 수 있거나, 그것은 액체 또는 겔 저장소일 수 있거나, 또는 일부 다른 형태를 취할 수 있다. 이들 적층체 중 장치의 상부 표면 역할을 하는 백킹 층은 적층 구조의 주요 구조적 요소로서 기능하고, 장치에 상당한 가요성을 제공한다. 백킹 층으로 선택된 물질은 존재하는 활성제 및 임의의 다른 물질에 실질적으로 불침투성이어야 한다.
개시내용의 조성물은 특히 기도에 대해, 및 비강내 투여를 포함한 에어로졸 투여를 위해 제제화될 수 있다. 화합물은 예를 들어 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들어 대략 5 마이크로미터 이하를 가질 수 있다. 이러한 입자 크기는 관련 기술분야에 공지된 수단에 의해, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제 예컨대 클로로플루오로카본 (CFC) 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 함께 가압 팩 내에 제공된다. 에어로졸은 편리하게 또한 계면활성제 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 제어될 수 있다. 대안적으로 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 중의 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예를 들어 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 젤라틴 또는 블리스터 팩의 예를 들어 캡슐 또는 카트리지 중에 단위 투여 형태로 존재할 수 있다.
제약상 또는 치료 유효량의 조성물이 환자에게 전달될 것이다. 정확한 유효량은 환자마다 달라질 것이고, 종, 연령, 환자의 크기 및 건강, 치료될 상태의 속성 및 정도, 치료하는 의사의 권장사항, 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합물에 좌우될 것이다. 주어진 상황에 대한 유효량은 상용 실험에 의해 결정될 수 있다. 개시내용의 목적상, 치료량은 예를 들어 적어도 하나의 용량에서 약 0.01 mg/kg 내지 약 250 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 범위일 수 있다. 보다 대형의 포유동물에서, 제시되는 1일 투여량은 1일 1회 이상으로 약 1 mg 내지 1500 mg, 보다 바람직하게는 약 10 mg 내지 600 mg의 범위일 수 있다. 환자는 해당 장애의 징후, 증상 또는 원인을 감소 및/또는 완화하거나 또는 생물계의 임의의 다른 목적하는 변경을 초래하는데 요구되는 만큼의 많은 용량으로 투여될 수 있다. 필요한 경우에, 제제는 활성 성분의 지속 또는 제어 방출 투여를 위해 적합화된 장용 코팅을 갖는 것으로 제조될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 활성 화합물의 치료 유효 투여량은 환자의 상태, 크기 및 연령 뿐만 아니라 전달 경로에 따라 건강 관리 진료의에 의해 결정될 것이다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 투여량 약 0.1 내지 약 200 mg/kg이 치료 효능을 가지며, 여기서 모든 중량은 염이 사용되는 경우를 포함하여 활성 화합물의 중량에 기초하여 계산된다. 일부 실시양태에서, 투여량은 활성 화합물의 혈청 농도를 최대 약 10 nM, 50 nM, 100 nM, 200 nM, 300 nM, 400 nM, 500 nM, 600 nM, 700 nM, 800 nM, 900 nM, 1 μM, 5 μM, 10 μM, 20 μM, 30 μM, 또는 40 μM로 제공하는데 필요한 화합물의 양일 수 있다.
특정 실시양태에서 제약 조성물은 단위 투여 형태 내에 활성 화합물을 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg, 및 임의로 추가의 활성제를 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg 함유하는 투여 형태로 존재한다. 투여 형태의 예는 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 또는 750 mg의 활성 화합물, 또는 그의 염을 갖는 것이다. 제약 조성물은 또한 활성 화합물 및 추가의 활성제의 몰비를 목적하는 결과를 달성하는 비로 포함할 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유한 단위 용량으로 하위분할된다. 단위 투여 형태는 패키징된 제제일 수 있고, 패키지는 별개의 양의 제제, 예컨대 패킷된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말을 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카쉐 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 또는 적절한 수의 이들 중 임의의 것의 포장된 형태일 수 있다.
실시예
실시예 1. NSCLC PDX 모델 패널은 화합물 1을 사용한 처리에 대해 다양한 감수성을 입증하였다
NSCLC PDX 모델 (n=60)을 비히클 또는 화합물 1 (100 mg/kg)의 1일 경구 용량으로 최대 28일 동안 처리하였다. 종양이 사전-명시된 종양 부담에 도달했을 때 또는 제28일에 종양 성장 억제 (TGI)를 계산하였다. 사전-처리된 샘플로부터의 유전자 변경을 파운데이션원(FoundationOne)을 사용하여 평가하였다. 상관관계 분석을 위한 반응자/비-반응자 컷오프로서 58% TGI를 사용하였다. 도 1에 제시된 바와 같이, NSCLC PDX 모델의 패널에서 화합물 1과 연관된 다양한 효능이 존재하였다. 특정 유전자 변경, 예컨대 KRAS 및 EGFR은 증가된 감수성을 입증한 반면에, 다른 것, 예컨대 RB1은 저항성을 입증하였다. 선암종에 대한 중앙 TGI는 73%였고, 편평 세포 암종에 대한 중앙 TGI는 66%였다.
실시예 2. 화합물 1은 시험관내에서 특정 종양원성 드라이버를 표적화하는 억제제의 항증식 효과를 증진시킨다
공지된 종양원성 돌연변이를 보유하는 폐암 세포주 (n=40)를 화합물 1 단독 또는 관련 표적화 키나제 억제제 (크라운 바이오사이언스(Crown Bioscience), 중국 타이창)와의 조합에 대한 감수성에 대해 스크리닝하였다. 도 2에 제시된 바와 같이, 화합물 1에 의한 단일-작용제 처리로부터의 절대 IC50 값을 2x 배가 시간 세포 증식 검정 (최소 3일)을 사용하여 계산하고, 조합 처리 검정의 설계를 가이드하는데 이를 사용하였다. 성장 억제제 값을 사용하여 다브라페닙, 셀루메티닙, 울리세르티닙, 닥톨리십, 오시메르티닙, 크리조티닙, 알렉티닙, 또는 라파티닙과 조합된 화합물 1의 상승작용 점수를 로에베 상가작용 모델을 사용하여 계산하였다. NSCLC 세포주의 약물 상승작용 스크리닝을 위해, 명목상 단일-작용제 IC50 값을 중심으로 하는 9x9 조합 행렬을 생성하고, 각각의 조건에 대한 세포 증식을 측정하고, 2회의 집단 배가 시간 후에 비히클 대조군과 비교하였다. 이러한 데이터에 기초하여, 조합에서 <25% 억제를 생성하는 그러한 조건 또는 어느 하나의 연관된 단일-작용제 농도가 >90% 억제를 생성하는 조건은 계산에서 생략하는 배제 기준을 사용하여, 각각의 약물 조합에 대한 평균 로에베 상승작용 점수를 계산하였다. 로에베 상승작용 점수 >5는 상승작용을 나타내고, 스코어 < -5는 길항작용을 나타낸다.
도 3에 입증된 바와 같이, 화합물 1 및 EGFR 돌연변이, ALK 융합, HER2 증폭, 및 MET 엑손 14 결실을 보유하는 키나제 억제제 사이에서 유의한 상승작용이 관찰되었다. 구체적으로, 화합물 1은 EGFR-돌연변이체 NSCLC에서, 심지어 MET 증폭 (NSCLC에서 EGFR 억제제에 대한 저항성의 통상적 메카니즘)의 상황에서도, 오시메르티닙 (EGFR 억제제) 또는 닥톨리십 (PI3K/mTOR 억제제)과 빈번하게 상승작용하였다. 가장 높은 정도의 상승작용은 HER2-증폭된 NSLC 세포에서 화합물 1 및 라파티닙 (HER2 억제제)에 의해 관찰되었고, 로에베 상승작용 점수는 >10이었다. 라파티닙 억제에 대해 저항성인 HER2-돌연변이된 NSCLC 세포주 (H1781)에서, 화합물 1은 울리세르티닙 (ERK 억제제)과 상승작용적이었다. ALK 재배열을 갖는 NSCLC 세포는 또한 화합물 1과 알렉티닙 (ALK 억제제) 또는 크리조티닙 (ALK/MET/ROS1 억제제) 사이에서 높은 정도의 상승작용을 입증하였으며, 이러한 상승작용은 심지어 RB1 음성 세포주 (H2228)에서도 관찰되었다. MET 엑손 14 결실을 보유하는 NSCLC 세포에서, 화합물 1은 크리조티닙 (ALK/MET/ROS1 억제제) 및 울리세르티닙 (ERK 억제제)과 상승작용하였다. 상피 KRAS-돌연변이체 세포주 (H2122)는 화합물 1 및 닥톨리십 (PI3K/mTOR 억제제)의 조합에 대해 11.1의 고도로 상승작용적인 로에베 상승작용 점수를 생성하였다.
실시예 3. 화합물 1과의 조합 처리는 항증식 및 아폽토시스 신호전달 경로를 증대시킨다
A549 (KRASG12S 및 CDKN2A 널) NSCLC 세포를 화합물 1 (0.5 μM), 셀루메티닙 (1 μM), 및/또는 울리세르티닙 (1 μM)으로 48시간 동안 처리하였다. 추가적으로, H3122 (EML4-ALK 융합) NSCLC 세포를 화합물 1 (0.5 μM) 및/또는 크리조티닙 (1 μM)으로 48시간 동안 처리하였다. 모든 세포를 로딩 대조군으로서 사용된 α-튜불린과 함께 이뮤노블롯팅에 적용하였다. 도 4a 및 4b의 이뮤노블롯에 제시된 바와 같이, 화합물 1과의 처리 조합물의 증진된 효능은, 어느 하나의 단일 작용제 처리와 비교하여, 아폽토시스촉진 표현형의 증진과 커플링된 RB 인산화의 현저한 억제로 인한 것일 수 있다.
실시예 4. 화합물 1은 KRASG12S NSCLC 마우스 모델에서 셀루메티닙 및 울리세르티닙 요법의 효능을 증진시킨다
KRASG12S 인간 NSCLC 이종이식편 모델인 A549를 화합물 1 및/또는 ERKi/MEKi로 생체내 처리하였다 (찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories), 노스캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크). 마우스에게 비히클, 화합물 1 (100 mg/kg), 셀루메티닙 (50 mg/kg)의 1일 1회 용량, 또는 울리세르티닙 (50 mg/kg)의 1일 2회 용량을 단독으로 또는 조합하여 30일 동안 경구 위관영양에 의해 제공하였다 (n=7-10). 도 5a, 5b, 및 5c에 제시된 바와 같이, 셀루메티닙과 조합된 화합물 1 및 셀루메티닙 및 울리세르티닙 둘 다와 조합된 화합물 1에 의해 종양 부피에서 유의한 감소가 관찰되었다.
실시예 5. 화합물 1은 EML4-ALK NSCLC 마우스 모델에서 크리조티닙 요법의 효능을 증진시킨다
EML4-ALK 융합 인간 NSCLC 이종이식편 모델인 H3122를 화합물 1 및/또는 ALK 처리로 생체내 처리하였다 (MI 바이오리서치(MI Bioresearch), 미시간주 앤 아버). 마우스에게 비히클, 화합물 1 (100 mg/kg) 또는 크리조티닙 (처음 12일 동안 25 mg/kg, 이어서 50 mg/kg)의 1일 1회 용량을 단독으로 또는 조합하여 28일 동안 경구 위관영양에 의해 제공하였다 (n=13). 도 6a에 제시된 바와 같이, 크리조티닙과 조합된 화합물 1에 의해 종양 부피에서 유의한 감소가 관찰되었다.
EML4-ALK NSCLC PDX 종양을 보유하는 마우스 (챔피온즈 PDX 모델 CTG-0852)를 60일 동안 화합물 I (50 mg/kg), 크리조티닙 (20 mg/kg), 또는 조합물로 1일 1회 경구로 처리하였다. 단일-작용제로서, 화합물 I 및 크리조티닙은 60일 후에 각각 87% 및 63% TGI를 촉진하였다. 도 6b에 제시된 바와 같이, 화합물 I + 크리조티닙에 의한 조합 처리는 항종양 효능의 유의한 증진을 발생시켰다 (60일 후 기준선으로부터 50% 종양 퇴행). 조합 처리는 연장된 투여 기간 (60일)에 걸쳐 잘 허용되었다.
실시예 6. 화합물 1은 RET-재배열된 비소세포 폐암 세포에서 RET 억제제의 효능을 증진시킨다
종양원성 CCDC6-RET 융합을 발현하는 LC2/ad 비소세포 폐암 세포에 증가하는 농도의 화합물 1, 프랄세티닙 (BLU-667) 또는 아게라페닙 (RXDX-105)으로부터 선택된 RET 억제제, 또는 RET 억제제 + 300 nM 화합물 1을 투여하였다. 세포 증식을 6일 후에 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)에 의해 측정하였다. 프랄세티닙의 경우 도 7 및 아게라페닙의 경우 도 8에 제시된 바와 같이, 화합물 1 + RET 억제제의 조합물은 RET 억제제 단독과 비교하여 항증식 효과를 유의하게 증진시켰다.
실시예 7. 화합물 1은 RET-재배열된 비소세포 폐암 세포에서 RET 억제제에 대한 저항성을 지연시킨다
종양원성 CCDC6-RET 융합을 발현하는 LC2/ad 비소세포 폐암 세포를 저밀도로 6-웰 플레이트에 시딩하고, DMSO, 300 nM의 RET 억제제 프랄세티닙 (세포 증식에 대한 IC50보다 >10배), 300 nM 화합물 1, 또는 프랄세티닙 및 화합물 1의 조합물로 처리하였다. 각각의 조건을 각각의 6-웰 플레이트에서 삼중으로 반복하였다. 억제제-함유 배지를 7일마다 리프레시하였다. 14일 후, DMSO 플레이트가 전면생장률에 도달하였고, 그 날 및 그 후 7일마다, 6-웰 플레이트를 수거하고, 크리스탈 바이올렛으로 염색하고, 세포 전면생장률을 영상화하였다 (도 9 및 10 참조). 이어서, 염색을 가용화하고, 흡광도 플레이트 판독기 상에서 562 nm에서 흡광도 강도를 측정함으로써 정량화하였다 (도 11 참조). 화합물 1 및 프랄세티닙에 의한 조합 처리는 프랄세티닙 단독과 비교하여 저항성 세포 콜로니의 생장을 유의하게 지연시키는 것으로 밝혀졌다.
실시예 8. 화합물 1의 그의 HCl 대응물인 화합물 2로의 전환
화합물 IA의 대표적인 합성을 반응식 1에 제공한다.
Figure pct00038
화합물 I (0.9 kg, 1.9 mol, 1 eq)을 22 L 플라스크에 채우고, 수성 2 M 염산 용액 (3.78 L) 중에 용해시켰다. 용액을 50 ± 5℃로 가열하고, 30분 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하여 (대안적으로 용액을 0.45 마이크로미터 인-라인 필터를 통해 여과할 수 있음) 화합물 IA를 수득하였다. 플라스크를 0.1 M 염산 용액으로 헹구어 임의의 추가의 화합물 IA를 수집하였다. 이어서, 아세톤 (6.44 L)을 천천히 첨가하면서 화합물 IA를 50 ± 5℃로 가열하였다. 용액을 50 ± 5℃에서 30분 동안 교반하고, 온도를 20 ± 5℃로 감소시키고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 820.90 g의 화합물 IA (82.1% 수율)를 수득하였다. 한 실시양태에서, 아세톤 대신 에탄올이 사용된다.
실시예 9. 화합물 IA의 형체 형태
다양한 용매를 사용한 결정화 및 슬러리 실험으로부터 화합물 IA의 11개의 독특한 XRPD 패턴 (형태 A-형태 K)을 수득하였다. 이들 결정화 실험에 대한 조건 및 XRPD 결과를 표 1-4에 제공한다. 단일 용매 결정화 (표 1)는 약한 결정질 형태 또는 형태 A를 생성하였다. 1차 용매로서 물 (표 2) 및 MeOH (표 3)를 사용한 이원 용매 결정화는 약한 결정질 형태 및 형태 A, 형태 B, 형태 F, 형태 G, 및 형태 H를 생성하였다. 1 및 7일의 평형 후에 슬러리 실험으로부터 회수된 고체 (표 4)를 XRPD에 의해 분석하여 결정질 형태를 결정하였고, 7일 후에 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D 및 형태 E가 관찰되었다. 도 12는 형태 A, 형태 B, 및 형태 C의 XRPD 패턴을 보여준다. 도 13은 형태 D, 형태 E, 및 형태 F의 XRPD 패턴을 보여준다. 도 14는 형태 G 및 형태 H의 XRPD 패턴을 보여준다.
표 1. 단일 용매 결정화 조건 및 결과
Figure pct00039
표 2. 1차 용매로서 물을 사용한 이원 용매 결정화
Figure pct00040
표 3. 1차 용매로서 MeOH를 사용한 이원 용매 결정화
Figure pct00041
Figure pct00042
표 4. 화합물 2의 슬러리 실험
Figure pct00043
화합물 IA의 모든 단리된 형태의 특징화 데이터의 요약을 표 5에 제공한다. 형태 A, B, 및 D를 고체 상태 형태로서 평가하였다.
표 5. 화합물 IA의 형체 형태의 특징화 데이터
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
한 실시양태에서, 형태 A는 7.4±0.2°, 9.0±0.2°, 또는 12.3±0.2° 2세타에서의 적어도 1개의 XRPD 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 형태 B는 6.4±0.2°, 또는 9.5±0.2° 2세타에서의 적어도 1개의 XRPD 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 형태 C는 5.3±0.2°, 또는 7.2±0.2° 2세타에서의 적어도 1개의 XRPD 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 형태 D는 5.6±0.2°, 또는 8.2±0.2° 2세타에서의 적어도 1개의 XRPD 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 형태 E는 5.5±0.2°, 또는 6.7±0.2° 2세타에서의 적어도 1개의 XRPD 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 형태 E는 5.5±0.2°, 또는 6.7±0.2° 2세타에서의 적어도 1개의 XRPD 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 형태 F는 7.2±0.2° 2세타에서의 XRPD 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 형태 G는 6.7±0.2° 2세타에서의 XRPD 피크를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 형태 H는 6.6±0.2° 2세타에서의 XRPD 피크를 특징으로 한다.
실시예 13. 화합물 2로부터 형태 B를 생성하기 위한 재결정화 절차
크로마토그래피 순도를 개선시키는 절차를 규정하기 위해 재결정화 연구를 수행하였다. 표 6에서의 모든 재결정화 절차는 화합물 IA를 진한 HCl 중에 용해시킨 다음 역용매인 아세톤을 첨가하는 것을 수반하였다. 공정에서의 차이는 미미하지만 그 결과의 측면에서 중요하다.
재결정화 공정 1: 화합물 I을 적절한 크기의 플라스크 또는 반응기에 채우고, 수성 염산 용액 중에 용해시키고, 적어도 55 ± 10℃로 가열하였다. 용액을 약 45분 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 인-라인 필터를 통해 여과하였다. 아세톤을 55 ± 10℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하고, 용액을 추가로 약 1시간 동안 교반하였다. 온도를 약 25 ± 5℃로 감소시키고, 용액을 적어도 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 화합물 IA 형태 B를 수득하였다.
재결정화 공정 2: 화합물 I을 적절한 크기의 플라스크 또는 반응기에 채우고, 수성 염산 용액 중에 용해시키고, 적어도 55 ± 10℃로 가열하였다. 용액을 약 45분 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 인-라인 필터를 통해 여과하였다. 온도를 약 25 ± 5℃로 감소시키고, 용액을 적어도 2시간 동안 교반하였다. 아세톤을 25 ± 5℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하고, 용액을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 화합물 IA 형태 D를 수득하였다.
재결정화 공정 3: 화합물 I을 적절한 크기의 플라스크 또는 반응기에 채우고, 수성 염산 용액 중에 용해시키고, 적어도 55 ± 10℃로 가열하였다. 용액을 약 45분 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 인-라인 필터를 통해 여과하였다. 온도를 약 25 ± 5℃로 감소시키고, 용액을 적어도 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 화합물 IA 형태 D를 수득하였다.
표 6. 화합물 1로부터의 크로마토그래피 불순물의 퍼징에 대한 결정화 절차의 효과
Figure pct00047
표 6에 제시된 실험을 수행하는 동안, 모든 재결정화 공정이 바람직한 고체 상태 형태인 형태 B를 생성하는 것은 아니라는 것을 발견하였다. 구체적으로, 재결정화 공정 2 및 3은 상이한 고체 상태 형태 (추정 형태 D)를 생성하는 반면 재결정화 1은 형태 B를 재현가능하게 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 IA는 재결정화 절차 2 및 3에 의해 형태 D로 전환되고, 형태 D는 재결정화 공정 1에 의해 형태 B로 전환된다.
실시예 14. 화합물 IA, 형체 형태 B의 XRPD 분석
옵틱스(Optix)의 긴 미세-초점 광원을 사용하여 생성된 Cu 방사선의 입사 빔을 사용하여 패널리티컬 엑스퍼트(PANalytical X'Pert) PRO MPD 회절계에 의해 형태 B의 XRPD 패턴을 수집하였다. 타원형 등급 다층 거울을 사용하여 Cu Kα X선을 시편을 통해 검출기 상에 집속시켰다. 분석 전, 규소 시편 (NIST SRM 640e)을 분석하여 Si 111 피크의 관측된 위치가 NIST-인증된 위치와 일치하는지 검증하였다. 샘플을 3-μm-두께의 필름들 사이에 끼우고, 투과 기하학으로 분석하였다. 빔스톱, 짧은 산란방지 확장 및 산란방지 나이프 에지를 사용하여 공기에 의해 생성된 배경을 최소화하였다. 축방향 분기로부터의 확장을 최소화하기 위해 입사 빔 및 회절 빔에 대한 솔러 슬릿을 사용하였다. 시편으로부터 240 mm에 위치한 스캐닝 위치-민감성 검출기 (엑셀러레이터(X'Celerator)) 및 데이터 콜렉터(Data Collector) 소프트웨어 v. 2.2b를 사용하여 회절 패턴을 수집하였다. 거울 앞의 발산 슬릿 (DS)을 포함한, 각각의 패턴에 대한 데이터 획득 파라미터는, 본 보고의 데이터 섹션에서 영상 위에 디스플레이된다.
인덱싱 용액과 함께 순수한 형태 B의 XRPD 패턴을 도 15에 제시한다. 순수한 형태 B XRPD 패턴은 예리한 피크를 나타내었고, 이는 샘플이 결정질 물질로 구성되었다는 것을 나타낸다. XRPD 인덱싱 용액으로부터의 허용된 피크 위치는 6.5, 8.1, 9.4, 9.6, 10.2, 10.6, 11.2, 12.2, 12.9, 13.0, 13.3, 13.4, 14.0, 14.4, 14.6, 15.0, 15.9, 16.2, 16.4, 16.5, 16.8, 18.1, 18.4, 18.5, 18.6, 18.6, 18.9, 19.1, 19.2, 19.3, 19.4, 19.5, 19.6, 19.7, 19.8, 19.9, 20.4, 20.6, 21.3, 21.4, 21.8, 22.0, 22.2, 22.3, 22.4, 22.5, 22.8, 23.0, 23.1, 23.4, 23.8, 24.1, 24.2, 24.3, 24.4, 24.5, 24.6, 25.4, 25.6, 25.7, 25.9, 26.0, 26.1, 26.3, 26.4, 26.5, 26.6, 26.7, 26.8, 26.9, 27.2, 27.3, 27.5, 27.6, 27.7, 27.9, 28.3, 28.4, 28.5, 28.7, 28.9, 29.0, 29.1, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 29.7, 29.8, 29.9, 30.0, 30.3, 30.4, 30.5, 30.6, 30.7, 30.9, 31.2, 31.5, 31.6, 31.7, 31.8, 31.9, 32.0, 32.2, 32.3, 32.4, 32.5, 32.6, 32.7, 32.8, 33.1, 33.2, 33.3, 33.6, 33.7, 33.8, 34.0, 34.1, 34.2, 34.3, 34.6, 34.7, 34.8, 35.0 35.2, 35.3, 35.5, 35.6, 35.9, 36.0, 36.2, 36.5, 36.6, 36.7, 36.8, 36.9, 37.1, 37.2, 37.3, 37.4, 37.5, 37.6, 37.7, 37.8, 37.9, 38.2, 38.3, 38.4, 38.5, 38.6, 38.7, 38.8, 38.9, 39.0, 39.1, 39.2, 39.3, 39.4, 39.5, 39.6, 39.7, 39.8, 39.9, 및 40.0°2θ이다.
예를 들어, 형태 B의 XRPD는 다음과 같이 인덱싱될 수 있다: 6.47, 8.08, 9.42, 9.59, 10.18, 10.62, 11.22, 12.17, 12.91, 12.97, 13.27, 13.37, 14.03, 14.37, 14.63, 15.02, 15.93, 16.20, 16.35, 16.43, 16.47, 16.81, 18.10, 18.35, 18.41, 18.50, 18.55, 18.6,0 18.91, 19.11, 19.15, 19.24, 19.34, 19.43, 19.51, 19.61, 19.65, 19.76, 19.85, 19.90, 20.44, 20.61, 21.34, 21.43, 21.84, 21.95, 22.17, 22.28, 22.30, 22.33, 22.44, 22.54, 22.76, 22.81, 22.97, 23.00, 23.11, 23.42, 23.80, 24.11, 24.22, 24.34, 24.38, 24.40, 24.48, 24.56, 24.57, 25.40, 25.56, 25.57, 25.59, 25.72, 25.74, 25.94, 25.99, 26.11, 26.28, 26.29, 26.37, 26.51, 26.58, 26.61, 26.73, 26.81, 26.92, 27.15, 27.19, 27.23, 27.31, 27.49, 27.57, 27.61, 27.71, 27.88, 27.94, 28.27, 28.41, 28.53, 28.71, 28.74 28.86, 28.94, 28.98, 29.03, 29.06, 29.08, 29.25, 29.30, 29.38, 29.51, 29.57, 29.61, 29.70, 29.73, 29.75, 29.90, 29.95, 30.31, 30.38, 30.42, 30.54, 30.55, 30.66, 30.73, 30.85, 30.87, 30.89, 31.23, 31.51, 31.55, 31.61, 31.70, 31.76, 31.77, 31.80, 31.81, 31.82, 31.82, 31.90, 31.91, 31.95, 32.17, 32.21, 32.23, 32.25, 32.36, 32.37, 32.43, 32.53, 32.54, 32.56, 32.61, 32.73, 32.80, 32.82, 33.05, 33.13, 33.17, 33.22, 33.28, 33.30, 33.60, 33.65, 33.71, 33.76, 33.77, 33.99, 34.01, 34.01, 34.05, 34.10, 34.17, 34.29, 34.55, 34.60, 34.62, 34.63, 34.68, 34.75, 34.76, 35.03, 35.16, 35.19, 35.21, 35.25, 35.31, 35.46, 35.61, 35.63, 35.85, 35.86, 35.90, 35.97, 36.19, 36.45, 36.56, 36.58, 36.67, 36.68, 36.70, 36.71, 36.77, 36.85, 36.87, 36.90, 37.09, 37.19, 37.27, 37.28, 37.29, 37.32, 37.33, 37.37, 37.38, 37.48, 37.48, 37.50, 37.51, 37.54, 37.61, 37.64, 37.65, 37.68, 37.69, 37.71, 37.74, 37.74, 37.76, 37.81, 37.83, 37.93, 37.94, 38.15, 38.19, 38.32, 38.36, 38.39, 38.46, 38.59, 38.63, 38.69, 38.76, 38.79, 38.85, 38.87, 38.88, 38.96, 38.98, 39.02, 39.05, 39.19, 39.27, 39.33, 39.36, 39.39, 39.43, 39.44, 39.53, 39.53, 39.6, 39.61, 39.70, 39.71, 39.72, 39.82, 39.87, 39.9, 및 39.98 °2θ.
형태 B에 대해 관찰된 피크는 9.5±0.2, 18.1±0.2, 19.3±0.2, 22.4±0.2, 26.6±0.2, 및 27.7±0.2, °2θ를 포함한다.
막대로 표시된 허용되는 피크 위치와 관찰된 피크 사이의 일치는 일관된 단위 셀 결정치를 나타내었다. 패턴의 성공적인 인덱싱은 샘플이 주로 단일 결정질 상으로 구성되었다는 것을 나타내었다. 배정된 흡광 기호, 단위 셀 파라미터, 및 유도된 양과 일치하는 공간군을 표 7에 제공한다.
표 7. 화합물 IA, 형태 B의 XRPD의 파라미터
Figure pct00048
일부 실시양태에서, 형태 B는 6.5±0.2°, 9.5±0.2°, 14.0±0.2°, 14.4±0.2°, 18.1±0.2°, 19.9±0.2° 및 22.4±0.2°로부터 선택된 적어도 2개의 2세타 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 형태 B는 6.5±0.2°, 9.5±0.2°, 14.0±0.2°, 14.4±0.2°, 18.1±0.2°, 19.9±0.2° 및 22.4±0.2°로부터 선택된 적어도 3개의 2세타 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 형태 B는 6.5±0.2°, 9.5±0.2°, 14.0±0.2°, 14.4±0.2°, 18.1±0.2°, 19.9±0.2° 및 22.4±0.2°로부터 선택된 적어도 4개의 2세타 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 형태 B는 6.5±0.2°, 9.5±0.2°, 14.0±0.2°, 14.4±0.2°, 18.1±0.2°, 19.9±0.2° 및 22.4±0.2°로부터 선택된 적어도 5개의 2세타 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 형태 B는 6.5±0.2°, 9.5±0.2°, 14.0±0.2°, 14.4±0.2°, 18.1±0.2°, 19.9±0.2° 및 22.4±0.2°로부터 선택된 적어도 6개의 2세타 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 형태 B는 6.5±0.2°, 9.5±0.2°, 14.0±0.2°, 14.4±0.2°, 18.1±0.2°, 19.9±0.2° 및 22.4±0.2°로부터 선택된 2세타 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 형태 B는 적어도 9.5±0.4°의 2세타 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
본 명세서는 본 발명의 실시양태와 관련하여 기재되었다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 청구범위에 제시된 바와 같은 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변형 및 변화가 이루어질 수 있다는 것을 인지한다. 따라서, 본 명세서는 제한적인 의미보다는 예시적인 의미로 간주되어야 하며, 모든 이러한 변형은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (45)

  1. CDK4/6 복제 비의존성 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 대상체에게 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 CDK4/6 억제제:
    Figure pct00049

    Figure pct00050
    ;
    또는 그의 제약상 허용되는 염을, BRAF 억제제, MEK 억제제, ERK 억제제, PI3K 억제제, EGFR 억제제, ALK 억제제, 및 RET 억제제로부터 선택된 종양 키나제 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, CDK4/6 복제 비의존성 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 종양 키나제 억제제가 BRAF 억제제인 방법.
  3. 제2항에 있어서, BRAF 억제제가 다브라페닙인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 종양 키나제 억제제가 MEK 억제제인 방법.
  5. 제4항에 있어서, MEK 억제제가 셀루메티닙인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 종양 키나제 억제제가 ERK 억제제인 방법.
  7. 제6항에 있어서, ERK 억제제가 울리세르티닙인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 종양 키나제 억제제가 PI3K 억제제인 방법.
  9. 제8항에 있어서, PI3K 억제제가 닥톨리십인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 종양 키나제 억제제가 EGFR 억제제인 방법.
  11. 제10항에 있어서, EGFR 억제제가 오시메르티닙인 방법.
  12. 제10항에 있어서, EGFR 억제제가 라파티닙인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 종양 키나제 억제제가 ALK 억제제인 방법.
  14. 제13항에 있어서, ALK 억제제가 크리조티닙인 방법.
  15. 제13항에 있어서, ALK 억제제가 알렉티닙인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 종양 키나제 억제제가 RET 억제제인 방법.
  17. 제16항에 있어서, RET 억제제가 프랄세티닙인 방법.
  18. 제16항에 있어서, RET 억제제가 아게라페닙인 방법.
  19. EML4-ALK 재배열을 갖는 CDK4/6 복제 비의존성 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 대상체에게 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 CDK4/6 억제제:
    Figure pct00051
    ;
    또는 그의 제약상 허용되는 염을 ALK 억제제 또는 ERK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, EML4-ALK 재배열을 갖는 CDK4/6 복제 비의존성 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, ALK 억제제가 크리조티닙인 방법.
  21. 제19항에 있어서, ALK 억제제가 알렉티닙인 방법.
  22. 제19항에 있어서, ERK 억제제가 울리세르티닙인 방법.
  23. MET 엑손 14 결실을 갖는 CDK4/6 복제 비의존성 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 대상체에게 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 CDK4/6 억제제:
    Figure pct00052

    Figure pct00053
    ;
    또는 제약상 허용되는 염을 ALK 억제제 또는 ERK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, MET 엑손 14 결실을 갖는 CDK4/6 복제 비의존성 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, ALK 억제제가 크리조티닙인 방법.
  25. 제23항에 있어서, ALK 억제제가 알렉티닙인 방법.
  26. 제23항에 있어서, ERK 억제제가 울리세르티닙인 방법.
  27. CCDC6-RET 융합을 갖는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 대상체에게 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 CDK4/6 억제제:
    Figure pct00054

    Figure pct00055
    ;
    또는 그의 제약상 허용되는 염을 ALK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, CCDC6-RET 융합을 갖는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, ALK 억제제가 크리조티닙인 방법.
  29. 제27항에 있어서, ALK 억제제가 알렉티닙인 방법.
  30. SLC34A2-ROS1 융합을 갖는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 대상체에게 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 CDK4/6 억제제:
    Figure pct00056
    ;
    또는 그의 제약상 허용되는 염을 ALK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, SLC34A2-ROS1 융합을 갖는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, ALK 억제제가 크리조티닙인 방법.
  32. 제30항에 있어서, ALK 억제제가 알렉티닙인 방법.
  33. MET 증폭을 갖는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 대상체에게 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 CDK4/6 억제제:
    Figure pct00057

    Figure pct00058
    ;
    또는 그의 제약상 허용되는 염을 ALK 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, MET 증폭을 갖는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, ALK 억제제가 크리조티닙인 방법.
  35. NRAS Q61K 치환을 갖는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 대상체에게 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 CDK4/6 억제제:
    Figure pct00059

    Figure pct00060
    ;
    또는 그의 제약상 허용되는 염을 MEK 억제제 또는 PI3K 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, NRAS Q61K 치환을 갖는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, MEK 억제제가 셀루메티닙인 방법.
  37. 제35항에 있어서, PI3K 억제제가 닥톨리십인 방법.
  38. CCDC6-RET 융합을 갖는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 대상체에게 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 CDK4/6 억제제:
    Figure pct00061

    Figure pct00062
    ;
    또는 그의 제약상 허용되는 염을 RET 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, CCDC6-RET 융합을 갖는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, RET 억제제가 프랄세티닙인 방법.
  40. 제38항에 있어서, RET 억제제가 아게라페닙인 방법.
  41. KRAS G12S 치환을 갖는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 대상체에게 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 CDK4/6 억제제:
    Figure pct00063
    ;
    또는 그의 제약상 허용되는 염을 셀루메티닙 및 울리세르티닙과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, KRAS G12S 치환을 갖는 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가
    Figure pct00064

    인 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제가 화합물 IA 형태 B인 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
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